Способ получения гидрохлорида пирлиндола

Изобретение относится к усовершенствованному способу синтеза гидрохлорида пирлиндола формулы (I)

характеризующийся тем, что гидрохлорид 6-метил-1-(2-хлорэтил-имино)-1,2,3,4-тетрагидрокарбазола формулы (IV)

циклизуют при температуре 80-140°С с помощью щелочного агента в присутствии катализатора переноса фаз с получением 1,2,5,6-тетрагидро-8-метил-пиразин [3,2,1-j,k]-4Н-карбазола формулы (VI)

который подвергают восстановлению при температуре 80-120°С. Способ обеспечивает получение соединения I с выходом около 70% и со степенью чистоты выше 99% при уменьшенных количествах щелочного агента и катализатора переноса фаз реакции внутри молекулярной циклизации. 6 з.п. ф-лы.

 

Область техники

Данное изобретение относится к усовершенствованному способу получения гидрохлорида пирлиндола.

Предпосылки к созданию изобретения

Гидрохлорид пирлиндола (1,10-триметилен-8-метил-1,2,3,4-тетрагидропиразин[1,2-а]индола) формулы (I)

является антидепрессантом, который действует и на возвращение к норме норадреналина, и в качестве ингибитора МАО (моноаминоксидазы) ("Drug of the future". Vol. V, No. 1, pp.39-41, 1980).

Описаны различные способы синтеза этой молекулы, и большинство из них исходны из 6-метил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-1-она формулы (II)

Например, патент Франции 2132514 (на имя Всероссийского научно-исследовательского химико-фармацевтического института имени Серго Орджоникидзе) иллюстрирует способ, исходящий непосредственно из соединения формулы (II), которое, когда его подвергают реакции с щелочным агентом, таким как метоксид или этоксид натрия, и затем с хлор-ацетонитрилом, дает 9-цианометил-6-метил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-1-он, который путем каталитического гидрирования предпочтительно с никелем Реннея или катализатором Адамса (оксид платины) и последующего осаждения из спиртового или эфирного раствора хлороводородной кислоты приводит к желательному продукту. Очевидно, что указанный способ как по причинам безопасности (хлор-ацетонитрил является чрезвычайно токсичным веществом; никель Реннея является легковзрывчатым веществом), так и по экономическим причинам (катализатор Адамса является исключительно дорогим) не является легким для применения в промышленном масштабе.

Иванов П.Ю. и др., Хим.-Фарм. Ж. (1987), 21(1), стр.71-75 (здесь далее "Иванов и др.") описывает способ, в котором нет этих недостатков. Он также исходит из 6-метил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-1-она формулы (II), который, когда его подвергают реакции с этаноламином, дает 6-метил-1-(2-гидрокси-имино)-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол формулы (III)

Его вначале превращают в соль с помощью раствора хлороводородной кислоты в этаноле, затем обрабатывают ионилхлоридом, чтобы получить гидрохлорид 6-метил-1-(2-хлорэтил-имино)-1,2,3,4-тетрагидрокарбазола формулы (IV)

который при восстановлении боргидридом натрия дает гидрохлорид 6-метил-1-(2-хлорэтил-амино)-1,2,3,4-тетрагидрокарбазола формулы (V)

Данное промежуточное соединение подвергают реакции внутримолекулярной циклизации, чтобы получить желаемое соединение. Указанную циклизацию проводят с помощью щелочного агента в водном растворе, например гидроксида натрия, в присутствии катализатора переноса фаз, используя бензол в качестве растворителя для реакции.

Щелочной агент используют в большом избытке: в примере, приведенном в этой статье, сообщается об использовании 50%-ного водного раствора, полученного, исходя из 15 г гидроксида натрия (2,8 моль) по отношению к 9,07 г производного формулы (V) (30 ммоль).

Тот же пример дает количество катализатора фазового переноса 10 мас.% по отношению к тому же производному формулы (V).

Выход конечного продукта этого способа равен 68,4% в расчете на то же промежуточное соединение формулы (IV).

Краткое описание изобретения

В настоящее время найден способ синтеза гидрохлорида пирлиндола, который не только представляет собой промышленно применимую альтернативу известным ранее способам, но также имеет преимущества по отношению к способу, предложенному Ивановым и др., в том, что в нем используют меньшие количества реагентов, все еще достигая того же выхода.

Подробное описание изобретения

Следовательно, данное изобретение относится к процессу синтеза гидрохлорида пирлиндола формулы (I)

характеризующемуся тем, что гидрохлорид 6-метил-1-(2-хлорэтилимино)-1,2,3,4-тетрагидрокарбазола формулы (IV)

циклизуется, давая 1,2,5,6-тетрагидро-8-метил-пиразин[3,2,1-j,k]-4Н-карбазола формулы (VI)

который подвергают восстановлению.

Более конкретно данное изобретение относится к способу, по которому соединение формулы (IV) циклизуют путем обработки щелочным агентом в молярном отношении от 1,5:1 до 3:1 в присутствии катализатора фазового переноса в количестве 3 мас.%, получая соединение формулы (VI), которое затем восстанавливают с получением соединения формулы (1).

Щелочным агентом является карбонат щелочного металла, такой как карбонат натрия или калия, предпочтительно карбонат калия.

Предпочтительно молярное отношение между щелочным агентом и соединением формулы (IV) составляет 2,4:1,1.

Катализатор переноса фаз выбирают из группы, включающей бромид тетрабутиламмония и гидрофосфат тетрабутиламмония. По чисто практическим причинам предпочтительно применение бромида тетрабутиламмония.

Реакция циклизации происходит при температуре между 80 и 140°С, предпочтительно при 120°С, в течение периода приблизительно 3 часов.

Реакция восстановления происходит при температуре между 80 и 120°С, предпочтительно при 100°С, в течение периода приблизительно 5 часов.

Соединение формулы (VI) восстанавливают боргидридом натрия.

Весь процесс изобретения проводят в диметилформамиде, диметилацетамиде или простом монометиловом эфире этиленгликоля, причем предпочитается диметилформамид.

Выход в способ, который составляет предмет данного изобретения, эквивалентен выходу способа Иванова и др., а именно около 70% по отношению к соединению формулы (IV). Конечный продукт получают со степенью чистоты выше, чем 99%.

Как уже было сказано выше, способ данного изобретения предоставляет преимущество, касающееся использования очень уменьшенных количеств и щелочного агента и катализатора переноса фаз реакции внутримолекулярной циклизации, достигая, тем не менее, того же выхода конечного продукта. Более конкретно, количество катализатора переноса фаз составляет более чем вдвое меньше, чем количество, используемое Ивановым и др., в то время как количество щелочного агента, по меньшей мере, в три раза ниже, чем в указанном способе.

Факт уменьшения количества реагентов представляет выгоду не только с экономической точки зрения, но также в отношении условий работы, которые становятся более удобными за счет уменьшения реакционных объемов.

Дальнейшее преимущество данного способа по отношению к способу Иванова и др. заключается в факте замены бензола, растворителя, который является сильно канцерогенным и поэтому проблематичным для применения помимо всего в фармацевтической области по сравнению с диметилформамидом или одним из других растворителей, перечисленных выше. Переход от бензола к диметилформамиду, диметилацетамиду или монометиловому эфиру этиленгликоля не является общепринятым. Обычно наиболее общеизвестной альтернативой бензолу является толуол, поскольку оба растворителя являются высокоаполярными, чего нет в случае с растворителями, которые могут применяться в способе данного изобретения.

Чтобы лучше проиллюстрировать изобретение, ниже даны следующие примеры.

Пример 1

Синтез 1,2,5,6-тетрагидро-8-метил-пиразин[3,2,1-j,k]-4H-карбазола

Гидрохлорид 6-метил-1-(2-хлорэтил-имино)-1,2,3,4-тетрагидрокарбазола (29,7 г, 0,1 моль) растворяют в диметилформамиде (59,4 г), затем добавляют карбонат калия (29,7 г, 0,21 моль) и бромид тетрабутиламмония (0,9 г). Реакционную смесь нагревают до 120-125°С в течение приблизительно 2 часов до тех пор, пока не исчезнет исходный продукт (определение посредством ТСХ). Соли, образовавшиеся в реакционной смеси, отделяют путем фильтрования и полученный раствор используют таким, как он есть в последующей стадии.

Пример 2

Синтез гидрохлорида пирлиндола

К раствору, полученному в примере 1, добавляют боргидрид натрия (3,8 г, 0,1 моль) при 25-30°С и позволяют температуре подняться вплоть до 90-100°С, затем выдерживают при этих величинах до тех пор, пока не исчезнет исходный продукт. При добавлении хлороводородной кислоты образуются кристаллы, которые отделяют путем фильтрования и охлаждают. Полученное твердое вещество подвергают перекристаллизации из смеси вода/втор.-бутанол, получая 18,1 г указанного в заголовке соединения (выход, рассчитанный на гидрохлорид 6-метил-1-(2-хлорэтил-имино)-1,2,3,4-тетрагидрокарбазола: 69,1%). Чистота >99,8% (ЖХВР).

1. Способ синтеза гидрохлорида пирлиндола формулы (I)

с использованием гидрохлорида 6-метил-1-(2-хлорэтил-имино)-1,2,3,4-тетрагидрокарбазола, отличающийся тем, что гидрохлорид 6-метил-1-(2-хлорэтил-имино)-1,2,3,4-тетрагидрокарбазола формулы (IV)

циклизуют при температуре 80-140°C с помощью щелочного агента в присутствии катализатора переноса фаз с получением 1,2,5,6-тетрагидро-8-метил-пиразин[3,2,1-j,k]-4Н-карбазола формулы (VI)

который подвергают восстановлению при температуре 80-120°С.

2. Способ по п.1, в котором щелочной агент присутствует в молярном соотношении от 1,5:1 до 3:1 с соединением формулы (IV), катализатор переноса фаз в количестве 3 мас.%.

3. Способ по п.2, в котором щелочным агентом является щелочной карбонат, выбранный из группы, включающей карбонат калия и карбонат натрия.

4. Способ по п.2, в котором щелочной агент используют в соотношении 2,4:1,1 с соединением формулы (IV).

5. Способ по п.1, в котором продукт формулы (VI) восстанавливают боргидридом натрия.

6. Способ по п.1, который проводят в растворителе, выбранном из группы, состоящей из диметилформамида, диметилацетамида и монометилового эфира этиленгликоля.

7. Способ по п.6, в котором растворителем является диметилформамид.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новому производному бициклического гетероароматического соединения общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли обладающему агонистической активностью в отношении лютеинизирующего гормона (LH).

Изобретение относится к органической химии, конкретно к производным бензодиазепина. .

Изобретение относится к производным имидазола формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли. .

Изобретение относится к органической химии и может найти применение в медицине. .

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям с замещенной фенильной группировкой формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, в которой R1 представляет собой C1-С6алкил; R2 представляет собой C1-С6алкил; R 3 представляет собой Н или галоген и представляет собой замещенный гетероцикл, как определено в п.1 формулы изобретения; и Х представляет собой NH или O.

Изобретение относится к органической химии и может найти применение в медицине. .

Изобретение относится к улучшенному способу получения 5-[2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)-фенил]-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразол[4,3-d]пиримидин-7-она формулы (I) и его фармацевтически приемлемых солей путем взаимодействием соединения формулы (II), где R1 и R2 означает водород или R1 означает водород и R2 означает метил, со смесью муравьиной кислоты и формальдегида в присутствии тетрабутиламмоний бромида, причем соотношение тетрабутиламмоний бромида к исходному соединению составляет от 1:60 до 1:130, предпочтительно 1:100.

Изобретение относится к органической химии и к области сельского хозяйства. .

Изобретение относится к органической химии и к области сельского хозяйства. .

Изобретение относится к соединениям формулы I в которой R1, R2 в каждом случае независимо друг от друга представляют собой Н, А, ОН, ОА или Hal,R1 и R2 совместно также представляют собой алкилен, имеющий 3-5 атомов С, -О-СН2-СН 2-, -СН2-О-СН2-, -O-CH2 -O- или -О-СН2-СН2-О-,R3 , R4 в каждом случае независимо друг от друга представляют собой Н или А,Х представляет собой R5, R 6 или R7, монозамещенный R8, R5 представляет собой линейный или разветвленный алкилен, имеющий 1-10 атомов С, в которой одна или две СН2 группы могут быть замещены -СН=СН-группами, О, S или SO, R6 представляет собой циклоалкил или циклоалкилалкилен, имеющий 5-12 атомов С,R7 представляет собой фенил или фенилметил,R8 представляет собой СООН, СООА, CONH2, CONHA, CON(А)2 или CN, А представляет собой алкил, имеющий от 1 до 6 атомов С, иHal представляет собой F, Cl, Br или I,а также их физиологически приемлемые соли и сольваты

Изобретение относится к новым азагетероциклам, включающим фрагмент пиперидин-2-ила-, общей формулы 1 в виде отдельных энантиомеров или смесей энантиомеров или их фармацевтически приемлемые соли, оксиды или гидраты, в которых R1 представляет собой атом водорода, инертный заместитель или NH-защитный заместитель; W представляет собой необязательно замещенный азагетероциклил, такой как: пиридин-3-ил, пиразоло[1,5-а]пиридин-6-ил, 3,4-дигидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-7-ил, 3,4-дигидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-9-ил,имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил, имидазо[1,2-а]пиримидин-8-ил или [1,8]нафтиридин-3-ил

Изобретение относится к пиридинам и пиридазинам, обладающим способностью ингибировать ангиогенез и представляемые обобщенной структурной формулой (I), где цикл, содержащий A, B, D, E и L, означает фенил или азотсодержащий гетероцикл; группы X и Y могут представлять собой одно из множества определенных связывающих звеньев; R1 и R2 могут независимо представлять собой определенные заместители или совместно представлять собой образующий цикл мостик; цикл J может означать арильную, пиридильную или циклоалкильную группы и группы G могут представлять собой любой из множества определенных заместителей

Изобретение относится к новым азотсодержащим бициклическим соединениям с биологической активностью, в частности к 2-фенилзамещенным имидазотриазинонам, способу их получения и лекарственному средству на их основе, обладающему свойствами ингибитора фосфодиэстеразы I, II и V

Изобретение относится к новым производным пирролпиримидинона формулы (1) и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами селективного ингибитора специфической фосфодиэстеразы циклического гуанозин-3',5'-монофосфата (специфического ФДЭ цГМФ(ФДЭ V), которые могут найти применение при лечении импотенции, половой дисфункции женщин, стойкой, нестойкой и вариантной (Prinzmetal) стенокардии и др
Наверх