Способ получения макролидного антибиотика тилозина

Авторы патента:

C07H17/08 - гетероциклические кольца из восьми или более атомов, например эритромицины

Владельцы патента RU 2250908:

Открытое Акционерное Общество "Акционерное Курганское общество медицинских препаратов и изделий "Синтез" (RU)

Изобретение относится к способу получения макролидного антибиотика широкого спектра действия - тилозина. Способ включает осаждение тилозина из органического концентрата тилозина основания с использованием органического растворителя - гексана. Осаждение осуществляют добавлением органического концентрата тилозина основания к органическому растворителю - гексану. Скорость приливания органического концентрата составляет от 3 до 5 мл в минуту на каждые 50 мл концентрата. Технический результат - получение тилозина основания в виде гранул, однородных по составу. 1 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к области биотехнологии и касается способа получения макролидного антибиотика - тилозина, обладающего широким антибактериальным спектром действия и низкой токсичностью. Тилозин используется для лечения микоплазмов, дизентерии, атрофического ринита и других заболеваний у сельскохозяйственных животных и птиц.

Известен способ получения тилозина основания /Патент US 4568740, С 07 Н 17/08 Е 33/ - аналог, согласно которому для осаждения тилозина основания используют органический растворитель, в котором тилозин не растворяется, в частности циклогексан, и осуществляют осаждение путем приливания циклогексана к хлористометиленовому концентрату тилозина основания.

Данный способ имеет следующие недостатки.

1. При приливании осадителя - циклогексана к хлористометиленовому концентрату тилозина основания происходит осмоление, в результате чего получается смолообразная, мелкодисперсная суспензия тилозина, что затрудняет процессы фильтрации полученной смолообразной, мелкодисперсной массы и сушки готового препарата.

2. Тилозина основание получается в виде аморфного порошка с размером частиц от 20 до 40 мкм с вкраплениями смолы, содержание активного вещества составляет 95%.

По способу прототипа /Тадеуш Кожыбски, Антибиотики, т.1, Варшава, 1969, с, 58/ к органическому хлороформенному концентрату тилозина основания при перемешивании медленно добавляют гексан с получением сырца тилозина основания, который подвергают дальнейшей очистке, заключающейся в растворении полученного препарата в ацетоне и постепенном добавлении к полученному ацетоновому концентрату 10 объемов воды для кристаллизации тилозина основания.

Способ по прототипу имеет следующие недостатки.

1. При приливании осадителя - гексана к хлороформенному концентрату тилозина основания происходит осмоление, в результате чего получается смолообразная, мелкодисперсная суспензия тилозина, что затрудняет процессы фильтрации полученной смолообразной массы и сушки препарата.

2. Тилозина основание получается в виде аморфного порошка с вкраплениями смолы.

3. Для получения однородного по составу препарата, без вкрапления смолы, проводят водно-ацетоновую перекристаллизацию, что сопряжено с дополнительными затратами на ацетон и его регенерацию и приводит к дополнительным потерям целевого препарата. В результате перекристаллизации получают препарат с размером частиц от 30 до 60 мкм, содержание активного вещества 96%.

Целью заявляемого способа является получение препарата в виде гранул, однородных по составу.

Поставленная цель достигается тем, что предлагается измененный порядок смешения компонентов среды при осаждении, заключающийся в приливании органического концентрата тилозина основания к осадителю - гексану со скоростью приливания от 3 до 5 мл в минуту на каждые 50 мл органического концентрата тилозина основания.

По ходу приливания органического концентрата тилозина основания к осадителю - гексану происходит быстрое образование гранул тилозина основания, без захватывания органического растворителя (хлороформа, бутилацетата, хлористого метилена) внутрь гранул, что позволяет предотвратить осмоление и получить препарат в виде гранул, однородных по составу.

Органический концентрат представляет собой тилозина основание в растворенном виде в среде ряда органических растворителей, не смешивающихся с водой (бутилацетат, хлороформ, хлористый метилен), с активностью от 50000 до 100000 ЕД/мл. По заявляемому способу органический концентрат тилозина основания получают следующим образом.

1. Первая экстракция из нативного раствора (отфильтрованная культуральная жидкость) органическим растворителем (бутилацетат, хлороформ, хлористый метилен) с получением органического экстракта тилозина основания с активностью от 10000 до 20000 ЕД/мл.

2. Реэкстракция раствором винной кислоты с получением виннокислого реэкстракта с активностью от 20000 до 40000 ЕД/мл.

3. Вторая экстракция органическим растворителем (бутилацетат, хлороформ, хлористый метилен) из полученного винно-кислого реэкстракта с получением органического концентрата тилозина основания с активностью от 50000 до 100000 ЕД/мл.

Возможно получение органического концентрата тилозина основания следующим образом.

1. Как описано в примерах 1 и 4 патента US 4568740 с использованием ионообменной смолы и концентрирования хлористометиленового экстракта в вакууме.

2. По способу прототипа путем концентрирования хлороформенного экстракта на колонке с активированным углем.

Отличительные признаки заявляемого способа

1. Осаждение тилозина основания осуществляют путем приливания органического концентрата тилозина основания к осадителю - гексану.

2. Скорость приливания органического концентрата тилозина основания составляет от 3 до 5 мл в минуту на каждые 50 мл концентрата.

3. Тилозина основание получается в виде гранул, однородных по составу, размером от 90 до 100 мкм.

Заявляемый способ обеспечивает

1. Получение тилозина основания в виде гранул, однородных по составу, размером от 90 до 100 мкм, что обеспечивает:

1.1 Удовлетворительную фильтруемость суспензии тилозина без “проскока” препарата через фильтрующую перегородку за счет отсутствия мелких частиц и смолы.

1.2 Удовлетворительный процесс сушки препарата.

2. Снижение себестоимости препарата за счет исключения стадии водно-ацетоновой перекристаллизации.

Примеры осуществления способа

Пример 1

К 150 мл гексана при перемешивании добавляют 50 мл бутилацетатного концентрата тилозина основания с активностью 50000 ЕД/мл со скоростью 5 мл в минуту. Реакционную смесь выдерживают при температуре от 10 до 15°С в течение 3 часов, после чего осадок тилозина основания отделяют фильтрацией, промывают его гексаном и высушивают в вакууме при 40°С в течение 4 часов. Получают 4,75 г тилозина основания в виде однородных гранул размером от 90 до 100 мкм, содержание активного вещества 98%.

Пример 2

К 150 мл гексана при перемешивании добавляют 50 мл хлористометиленового концентрата тилозина основания с активностью 100000 ЕД/мл со скоростью 5 мл в минуту. Реакционную смесь выдерживают при температуре от 10 до 15°С в течение 3 часов, после чего осадок отделяют фильтрацией, промывают его гексаном и высушивают в вакууме при температуре 40°С в течение 4 часов. Получают 4,8 г тилозина основания в виде однородных гранул размером от 90 до 100 мкм, содержание основного вещества 98,5%.

Пример 3

К 150 мл гексана при перемешивании добавляют 50 мл хлороформенного концентрата тилозина основания с активностью 75000 ЕД/мл со скоростью 5 мл в минуту. Реакционную смесь выдерживают при температуре от 10 до 15°С в течение 3 часов, после чего осадок отделяют фильтрацией, промывают его гексаном и высушивают в вакууме при температуре 40°С в течение 4 часов. Получают 4,9 г тилозина основания в виде однородных гранул размером от 90 до 100 мкм, содержание активного вещества 98%.

Пример 4

Аналогичен примеру 1, но скорость приливания бутилацетатного концентрата тилозина основания составляет 3 мл в минуту.

Пример 5

Аналогичен примеру 2, но скорость приливания хлористометиленового концентрата тилозина основания составляет 3 мл в минуту.

Пример 6

Аналогичен примеру 3, но скорость приливания хлороформенного концентрата тилозина основания составляет 3 мл в минуту.

1. Способ получения тилозина основания, включающий осаждение тилозина из органического концентрата тилозина основания с использованием для осаждения тилозина основания органического растворителя - гексана, отличающийся тем, что осаждение осуществляют добавлением органического концентрата тилозина основания к органическому растворителю - гексану.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что скорость приливания органического концентрата тилозина основания к гексану составляет от 3 до 5 мл в минуту на каждые 50 мл концентрата.

Изобретение относится к способу получения фумаратной соли соединения формулы (II), где R1 представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, и R2 представляет собой низшую алкильную группу, который включает в себя взаимодействие соединения формулы (I), где R1 представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, с хлорформиатом.

Макролиды и фармацевтический состав на их основе // 2243230

Изобретение относится к 3’-Дездиметиламино-9-оксиимино макролидам формулы (I): в которой R представляет собой водород или метил; R 1 и R2 оба представляют собой водород или вместе образуют химическую связь; R3 представляет собой водород или линейную, или разветвленную C1-C5 алильную группу, или цепь формулы где А представляет собой водород или фенильную группу, или 5 или 6-членный гетероцикл, насыщенный или ненасыщенный и содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из C1-C5 алкильных групп или фенильных групп, Х и Y, одинаковые или различные, представляют собой О или NR4, где R4 – водород, линейная или разветвленная C1-C5 алкильная группа, бензилоксикарбонильная группа; r - целое число от 1 до 6; m - целое число от 1 до 8; n - целое число от 0 до 2; и их фармацевтически приемлемые соли; за исключением соединений оксима 3’-дездиметиламино-3’,4’-дегидроэритромицина А и 9-O-метилоксим 3’-дездиметиламино-3’4’-дегидроэритромицина А.

Способ получения макроциклического лактона // 2234511

Изобретение относится к органической химии, в частности к способам получения соединения формулы (I): в которой m означает 0, 1 или 2; n означает 0, 1, 2 или 3 и А обозначает двойную связь, В обозначает двойную или простую связь, С обозначает двойную связь, D обозначает простую связь, Е и F обозначают двойную связь; r1 обозначает Н или С1-С8алкил; r2 обозначает Н, С1-С8алкил или ОН; R3 и R4 каждый независимо друг от друга обозначают H или С1-С8алкил; R5 обозначает Н или С1-С8алкил; R6 обозначает Н; R7 обозначает ОН; R8 и R9 независимо друг от друга обозначают Н или С1-С10алкил; в свободной форме или в виде соли, заключающийся в том, что соединение формулы (II): вводят в контакт с биокатализатором, который способен избирательно окислять спирт в положении 4", с получением соединения формулы (III): в которых R1-R7, m, n, А, В, С, D, Е и F имеют те же значения, что и указанные выше для формулы (I), и соединение формулы (III) подвергают взаимодействию в присутствии восстановителя с известным амином формулы HN(R8)R9, в которой R8 и R9 имеют те же значения, что и указанные для формулы (I), с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Способ лечения млекопитающего, нуждающегося в противораковом лечении и способ получения производных 13- дезоксиантрациклина // 2233165

Изобретение относится к медицине, в частности к онкологии, и касается лечения рака у млекопитающего. .

Способ получения кларитромицина в виде кристаллов формы ii // 2230748

Изобретение относится к способу получения кларитромицина в виде кристаллов формы II, а также к новым промежуточным соединениям, используемым в указанном способе. .

Способ получения кларитромицина // 2225413

Изобретение относится к способу получения кларитромицина формулы (I), включающему взаимодействие N-оксида эритромицина А формулы (II) с метилирующим агентом с получением N-оксида 6-О-метил-эритромицина А формулы (III) и обработку N-оксида 6-О-метилэритромицина А восстановителем.

12,13-дигидроксипроизводные тилозина, способ их получения // 2220149

Изобретение относится к 12,13-дигидроксипроизводным тилозина общей формулы I, где R - О, R1 - CHO, CH=NOH, CH(OCH3)2; R2 - H, микарозил; R3 - N(CH3)2, NO(CH3)2; - двойная или простая связь, новым полусинтетическим соединениям из макролидного класса и к способу их получения.

Производные 11-ацетил-12,13-диоксабицикло [8.2.1] тридеценона, способ их получения и содержащие эти соединения лекарственные средства // 2218346

Изобретение относится к производным (2R, 3S, 4S, 5R, 6R, 10R,11R)-2,4,6,8,10-пентаметил-11-ацетил-12,13-диоксабицикло[8.2.1] тридец-8-ен-1-она общей формулы (I), где R1 обозначает водород или метил и R2 обозначает водород или (низш.

Антибактериальное средство в виде мази и способ его получения // 2217147

Изобретение относится к области медицины. .

Новые кетоазолиды и способ их получения // 2211222

Изобретение относится к соединениям, представленным общей формулой (I) где A представляет NH-группу и В при этом С=О-группа или А - С=О-группа и В при этом NH-группа, R1 - ОН-группа, L-кладинозильная группа формулы (II) или вместе с R2 представляет собой кетон; R2 - водород или вместе с R1 представляет кетон; R3 - водород или С1-С4-алканоильная группа, и фармацевтически приемлемым солям присоединения органических и неорганических кислот.

Кислотно-аддитивные нитратные соли соединений и фармацевтическая композиция // 2254330

Изобретение относится к новым кислотно-аддитивным нитратным солям соединений, выбранных из сальбутамола, цетиризина, лоратадина терфенадина, эмедастина, кетотифена, недокромила, амброксола, декстрометорфана, декстрорфана, изониазида, эритромицина, пиразинамида, сальбутамола, цетиризина, лоратадина

Способ получения оксима эритромицина // 2256665

Изобретение относится к способу получения оксима эритромицина в гомогенных условиях оксимилированием эритромицина А гидроксиламином солянокислым в сухом метаноле с использованием в качестве основания триэтиламина

Производное эритромицина, имеющее новые кристаллические структуры, и способы их получения // 2264408

Изобретение относится к кристаллической форме Е фумаратной соли производного эритромицина, представленного формулой (I), и способу ее получения

Способы получения кристаллических форм a, c и d фумарата производного эритромицина, сами формы и способы получения промежуточных соединений // 2266295

Азитромицин в форме моногидрата и способ его получения // 2279439

Макролидные соединения, обладающие противовоспалительной активностью // 2330856

Производные авермектина в1 и моносахарида авермектина в1, имеющие алкоксиметильный заместитель в положении 4"- или 4'- // 2330857

Новые соединения, составы и способы лечения воспалительных заболеваний и состояний // 2330858

Новые нестероидные противовоспалительные вещества, составы и способы их применения // 2342398

Кристаллический моногидрат l-малата азитромицина и содержащая его фармацевтическая композиция // 2348644

Изобретение относится к кристаллическому моногидрату L-малата азитромицина формулы (I), обладающему высокой устойчивостью, растворимостью и негигроскопичностью