Способ лечения воспаления или связанного с воспалением заболевания у собак
Изобретение относится к области ветеринарии. Способ заключается в том, что собаке вводят 4-[3-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-метоксифенил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль в суточной дозе от около 0,1 мг/кг до 10 мг/кг массы тела. 4 з.п. ф-лы, 12 табл.
Область изобретения
Это изобретение относится к области способов лечения воспаления и связанных с воспалением заболеваний (нарушений), таких как артрит, у животных.
Предшествующий уровень техники
Существует немного лекарственных средств, которые можно успешно использовать в ветеринарной медицине для лечения воспаления [Compendium of Veterinary Products (K. Bennet 2d ed., 1993)]. См. также The Merck Veterinary Manual, 1504-1509 (7 th ed., 1991).
Простагландины играют главную роль в воспалительном процессе, и ингибирование продуцирования простагландинов, особенно продуцирования PGG2, PGH2 и PGE2, является обычной целью создания противовоспалительного лекарственного средства. Однако обычные нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НСПВЛС, NSAIDs), которые активны в уменьшении вызываемых простагландином боли и отека, связанных с процессом воспаления, также активны в воздействии на другие регулируемые простагландинами процессы, не связанные с воспалительным процессом. Так, использование высоких доз наиболее обычных НСПВЛС может продуцировать серьезные побочные эффекты, включая угрожающие жизни язвы, что ограничивает их терапевтический потенциал [С.MacAllister et al., JAVMA, 202, 71 (1993)]. Альтернатива НСПВЛС состоит в использовании кортикостероидов, которые имеют даже более сильнодействующие побочные эффекты, особенно когда их используют при длительной терапии [R. McDonald and V. Langston, Use of Corticosteroids and Non-steroidal Anti-inflammatory Agents, in Textbook of Veterinary Internal Medicine, 284 (Ettinger and Feldman 4 th ed., 1995)].
Карпрофен описан для лечения остеоартрита у собак [Р. Vasseur et al., JAVMA, 206, 807 (1995)]. Пироксикам используют при лечении карциномы у собак [D. Knapp et al., J. of Vet. Int. Med., 8, 273 (1994)].
Было обнаружено, что более ранние НСПВЛС предотвращают продуцирование простагландинов путем ингибирования ферментов в арахидоновая кислота/простагландин пути у человека, включая фермент-циклооксигеназу (СОХ) [S. Rubin and М. Papich, Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs, in Current Veterinary Therapy, X, 47-54 (1989)]. Недавнее открытие индуцируемого фермента, связанного с воспалением (названного "циклооксигеназа II (СОХ II)" или "простагландин G/H синтаза IF"), обеспечивает жизнеспособную мишень ингибирования, которая более эффективно уменьшает воспаление и дает меньше побочных эффектов и менее сильнодействующие побочные эффекты.
Пиразолы были описаны для использования в лечении воспаления. В Пат. США №5134142 Matsuo et al. описывает 1,5-диарил-пиразолы и, в частности 1-(4-фторфенил)-5-[4-(метилсульфонил)фенил]-3-трифторметил-пиразол, как имеющие противовоспалительную активность.
В Пат. США №3940418 R. Hamilton описывает трициклические 4,5-дигидробенз[g]индазолы в качестве противовоспалительных средств. Кроме того, R. Hamilton [J. Heterocyclic Chem., 13, 545 (1976)] описывает трициклические 4,5-дигидробенз[g]индазолы в качестве противовоспалительных средств. В Пат. США №5134155 описываются конденсированные трициклические пиразолы, имеющие насыщенное кольцо, связывающее с помощью мостиковой связи пиразол и фенильный радикал, в качестве HMG-CoA ингибиторов редуктазы. В публикации ЕР 477 049, опубликованной 25 марта 1992 г., описываются [4,5-дигидро-1-фенил-1Н-бенз[g]индазол-3-ил]амиды как имеющие противопсихотическую активность. В публикации ЕР 347 773, опубликованной 27 декабря 1989 г., описываются [4,5-дигидро-1-фенил-1Н-бенз[g]индазол-3-ил]пропанамиды как иммуностимуляторы. М. Hashem et al. [J. Med. Chem., 19, 229 (1976)] описывает конденсированные трициклические пиразолы, имеющие насыщенное кольцо, связывающее с помощью мостиковой связи пиразол и фенильный радикал, в качестве антибиотиков.
В литературе описаны некоторые замещенные пиразолилбензолсульфонамиды в качестве синтетических полупродуктов. В частности, 4-[5-(4-хлорфенил)-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид получают из соединения пиразолина в качестве полупродукта для соединений, имеющих гипогликемическую активность [R.Soliman et al., J. Pharm. Sci., 76, 626 (1987)]. 4-[5-[2-(4-Бромфенил)-2Н-1,2,3-триазол-4-ил]-3-метил-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид получают из соединения пиразолина, и он описан как потенциально имеющий гипогликемическую активность [Н. Mokhtar, Pak. J. Sci. Ind. Res., 31, 762 (1988)]. Аналогичным образом получают 4-[4-бром-5-[2-(4-хлорфенил)-2Н-1,2,3-триазол-4-ил]-3-метил-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид [Н. Mokhtar, Pak. J. Sci. Ind. Res., 34, 9 (1991)].
Фитотоксичность производных пиразола описана [М. Соссо et аl., Il. Farmaco-Ed. Sci., 40, 272 (1985)], в частности, для 1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-фенил-1Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты.
Использование стирилпиразоловых сложных эфиров для противодиабетических лекарственных средств описано [Н. Mokhtar, Pharmazie, 33, 649-651 (1978)]. Использование стирилпиразолкарбоновых кислот для противодиабетических лекарственных средств описано [R.Soliman et al., Pharmazie, 33, 184-5 (1978)]. Описано использование 4-[3,4,5-тризамещенный пиразол-1-ил]бензолсульфонамидов в качестве полупродуктов для противодиабетических средств на основе сульфонилмочевины, и в частности, 1-[4-(аминосульфонил)фенил]-3-метил-5-фенил-1H-пиразол-4-дикарбоновая кислота [R. Soliman et al., J. Pharm. Sci., 72, 1004 (1983)]. Был получен ряд 4-[3-замещенный метил-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамидов в качестве полупродуктов для противодиабетических средств, и более конкретно 4-[3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид [Feid-Allah., H., Pharmazie, 36, 754 (1981)]. Кроме того, 1-(4-[аминосульфонил]фенил-5-фенилпиразол-3-карбоновая кислота была получена из описанного выше 4-[3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамидного соединения [R.Soliman et al., J. Pharm. Sci., 70, 602 (1981)].
Однако пиразолил бензолсульфонамидные соединения ранее не были описаны в качестве ветеринарных средств.
WO 95/15316 описывает использование пиразолил бензол-сульфонамидов для лечения воспаления или воспалительных заболеваний. WO 95/15318 описывает использование пиразолильных соединений для лечения воспаления и воспалительных заболеваний. ЕР-А 0554829 описывает применение 1,5-диарилпиразолильных соединений для лечения воспаления и воспалительных заболеваний.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Класс соединений, используемых при лечении ветеринарных заболеваний, связанных с воспалением, определяется формулой I:
где R1 выбран из арила и гетероарила, где R1 замещен в положении, способном к замещению, одним или несколькими радикалами, выбранными из сульфамила, галогена, алкила, алкокси, гидроксила, галогеналкила и
где R2 выбран из гидридо, галогена, алкила, галогеналкила, циано, нитро, формила, карбоксила, алкокси, аминокарбонила, алкоксикарбонила, карбоксиалкила, алкоксикарбонилалкила, амидино, цианоамидино, цианоалкила, алкоксикарбонилцианоалкенила, аминокарбонилалкила, N-алкиламинокарбонила, N-ариламинокарбонила, N,N-диалкиламинокарбонила, N-алкил-N-ариламинокарбонила, циклоалкиламинокарбонила, гетероцикламинокарбонила, карбоксиалкиламинокарбонила, аралкоксикарбонилалкиламинокарбонила, алкилкарбонила, алкилкарбонилалкила, гидроксиалкила, галогенаралкила, карбоксигалогеналкила, алкоксикарбонилгалогеналкила, аминокарбонилгалогеналкила, алкиламинокарбонилгалогеналкила, N-алкиламино, N,N-диалкиламино, N-ариламино, N-аралкиламино, N-алкил-N-аралкиламино, N-алкил-N-ариламино, аминоалкила, N-алкиламиноалкила, N,N-диалкиламиноалкила, N-ариламиноалкила, N-аралкиламиноалкила, N-алкил-N-аралкиламиноалкила, N-алкил-N-ариламиноалкила, арилокси, аралкокси, арилтио, аралкилтио, алкилтио, алкилсульфинила, алкилсульфонила, N-алкиламиносульфонила, N-ариламиносульфонила, арилсульфонила, N,N-диалкиламиносульфонила, N-алкил-N-ариламиносульфонила, гетероцикла,
где R3 выбран из гидридо, алкила, галогена, галогеналкила, циано, нитро, формила, карбоксила, алкоксикарбонила, карбоксиалкила, алкоксикарбонилалкила, амидино, цианоамидино, аминокарбонила, алкокси, N-алкиламино, N,N-диалкиламино, аминокарбонилалкила, N-алкиламинокарбонила, N-ариламинокарбонила, N,N-диалкиламинокарбонила, N-алкил-N-ариламинокарбонила, алкилкарбонила, алкилкарбонилалкила, гидроксиалкила, алкилтио, алкилсульфинила, алкилсульфонила, N-алкиламиносульфонила, N-ариламиносульфонила, арилсульфонила, N,N-диалкиламиносульфонила, N-aлкил-N-apилaминocyльфoнилa, циклоалкила, гетероцикла, гетероциклалкила и аралкила;
где R4 выбран из аралкенила, арила, циклоалкила, циклоалкенила и гетероцикла; где R4 необязательно замещен в положении, способном к замещению, одним или несколькими радикалами, выбранными из галогена, алкилтио, алкилсульфинила, алкила, алкенила, алкилсульфонила, циано, карбоксила, алкоксикарбонила, аминокарбонила, N-алкиламинокарбонила, N-ариламинокарбонила, N,N-диалкиламинокарбонила, N-алкил-N-ариламинокарбонила, галогеналкила, гидроксила, алкокси, гидроксиалкила, галогеналкокси, сульфамила, N-алкиламиносульфонила, амино, N-алкиламино, N,N-диалкиламино, гетероцикла, циклоалкилалкила, нитро, ациламино,
или где R3 и R4 вместе образуют
где m равно от 1 до 3 включительно;
где А выбран из фенила и пяти- или шестичленного гетероарила;
где R5 является алкилом;
где R6 представляет один или несколько радикалов, выбранных из галогена, алкилтио, алкилсульфинила, алкилсульфонила, циано, карбоксила, алкоксикарбонила, аминокарбонила, N-алкиламинокарбонила, N-ариламинокарбонила, алкила, алкенила, N,N-диалкиламинокарбонила, N-алкил-N-ариламинокарбонила, галогеналкила, гидридо, гидроксила, алкокси, гидроксиалкила, галогеналкокси, сульфамила, N-алкиламиносульфонила, амино, N-алкиламино, N,N-диалкиламино, гетероцикла, циклоалкилалкила, нитро и ациламино; и
где R7 выбран из гидридо, алкила, арила и аралкила; или их фармацевтически приемлемая соль.
Соединения формулы I можно использовать, но этим не ограничиваясь, для лечения воспаления у животного или для лечения других связанных с воспалением заболеваний (расстройств), в качестве анальгетика при лечении боли или в качестве жаропонижающего средства для лечения лихорадочного состояния. Например, соединения формулы I можно использовать для лечения воспаления скелетно-мышечной системы, включая хроническое воспаление твердой и мягкой ткани, заболевание суставов и травматическое повреждение. Соединения формулы I могут быть полезными для лечения артрита, включая, но не ограничиваясь ревматоидным артритом, подагрическим артритом и остеоартритом, миозитом и тендинитом. Такие соединения формулы I могут быть полезными в лечении колик у лошадей, мастита, перитонита и связанных с кожей состояний, таких как ожоги и дерматит. Соединения формулы I могут использоваться для лечения желудочно-кишечных состояний, таких как гастрит и неспецифический язвенный колит, вирусные и бактериальные инфекции ЖК (GI) тракта, и для предотвращения злокачественных новообразований, включая колоректальную злокачественную опухоль.
Соединения формулы I могут использоваться при лечении воспаления при таких болезнях, как васкулярные заболевания, гингивит, гиперчувствительность, конъюктивит и другие воспаления глаза, отек, происходящий после повреждения или хирургического вмешательства, миокардиальная ишемия и т.п. Соединения полезны как противовоспалительные средства, как, например, для лечения артрита, причем дополнительная польза заключается в проявлении существенно меньших вредных побочных действий.
Эти соединения используют в лечении стадных (companion) животных, экзотических животных и животных на фермах, включая млекопитающих и т.п. Более предпочтительными животными являются лошади, собаки и кошки.
Данное изобретение предпочтительно включает соединения, которые селективно ингибируют циклооксигеназу II по сравнению с циклооксигеназой I. Предпочтительно соединения имеют IC50 циклооксигеназы II меньше, чем приблизительно 0,2 мкМ, и, кроме того, имеют коэффициент селективности (selectivity ratio) ингибирования циклооксигеназы II в сравнении с ингибированием циклооксигеназы I, по крайней мере, 50 и более предпочтительно, по крайней мере, 100. Еще более предпочтительно соединения имеют IC50 циклооксигеназы I больше, чем приблизительно 1 мкМ, и более предпочтительно больше, чем 10 мкМ. Такая предпочтительная селективность может указывать на их способность уменьшить сферу действия (распространение) побочных эффектов, вызванных обычными НСПВЛС.
Предпочтительный класс соединений состоит из таких соединений формулы I, где R1 выбран из арила, выбранного из фенила, нафтила и бифенила, и пяти или шестичленного гетероарила, где R1 замещен в положении, способном к замещению, одним или несколькими радикалами, выбранными из сульфамила, галогена, низшего алкила, низшего алкокси, гидроксила, низшего галогеналкила и
где R2 выбран из гидридо, галогена, низшего алкила, низшего галогеналкила, циано, нитро, формила, карбоксила, низшего алкоксикарбонила, низшего карбоксиалкила, низшего алкоксикарбонилалкила, амидино, цианоамидино, низшего цианоалкила, низшего алкоксикарбонилцианоалкенила, аминокарбонила, низшего алкокси, низшего арилокси, низшего аралкокси, низшего аминокарбонилалкила, низшего N-алкиламинокарбонила, N-ариламинокарбонила, низшего N,N-диалкиламинокарбонила, низшего N-алкил-N-ариламинокарбонила, низшего циклоалкиламинокарбонила, низшего гетероцикламинокарбонила, низшего карбоксиалкиламинокарбонила, низшего аралкоксикарбонилалкиламинокарбонила, низшего галогенаралкила, низшего карбоксигалогеналкила, низшего алкоксикарбонилгалогеналкила, низшего аминокарбонилгалогеналкила, низшего алкиламинокарбонилгалогеналкила, низшего алкилкарбонила, низшего алкилкарбонилалкила, низшего алкиламино, низшего N,N-диалкиламино, N-ариламино, низшего N-аралкиламино, низшего N-алкил-N-аралкиламино, низшего N-алкил-N-ариламино, низшего аминоалкила, низшего N-алкиламиноалкила, низшего N,N-диалкиламиноалкила, низшего N-ариламиноалкила, низшего N-аралкиламиноалкила, низшего N-алкил-N-аралкиламиноалкила, низшего N-алкил-N-ариламиноалкила, арилтио, низшего аралкилтио, низшего гидроксиалкила, низшего алкилтио, низшего алкилсульфинила, низшего алкилсульфонила, низшего N-алкиламиносульфонила, N-ариламиносульфонила, арилсульфонила, низшего N,N-диалкиламиносульфонила, низшего N-алкил-N-ариламиносульфонила, гетероцикла,
где R3 выбран из гидридо, низшего алкила, галогена, низшего галогеналкила, циано, нитро, формила, карбоксила, низшего алкоксикарбонила, низшего карбоксиалкила, низшего алкоксикарбонилалкила, амидино, цианоамидино, аминокарбонила, низшего алкокси, низшего N-алкиламино, низшего N,N-диалкиламино, низшего аминокарбонилалкила, низшего N-алкиламинокарбонила, низшего N-ариламинокарбонила, низшего N,N-диалкиламинокарбонила, низшего N-алкил-N-ариламинокарбонила, низшего алкилкарбонила, низшего алкилкарбонилалкила, низшего гидроксиалкила, низшего алкилтио, низшего алкилсульфинила, низшего алкилсульфонила, низшего N-алкиламиносульфонила, N-ариламиносульфонила, арилсульфонила, низшего N,N-диалкиламиносульфонила, низшего N-алкил-N-ариламиносульфонила, низшего циклоалкила, гетероцикла, низшего гетероциклалкила и низшего аралкила; где R4 выбран из низшего аралкенила, арила, низшего циклоалкила, низшего циклоалкенила и от пяти- до десятичленного гетероцикла; где R4 необязательно замещен в положении, способном к замещению, одним или несколькими радикалами, выбранными из галогена, низшего алкилтио, низшего алкилсульфинила, низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкилсульфонила, циано, карбоксила, низшего алкоксикарбонила, аминокарбонила, низшего N-алкиламинокарбонила, N-ариламинокарбонила, низшего N,N-диалкиламинокарбонила, низшего N-алкил-N-ариламинокарбонила, низшего галогеналкила, гидроксила, низшего алкокси, низшего гидроксиалкила, низшего галогеналкокси, сульфамила, низшего N-алкиламиносульфонила, амино, низшего N-алкиламино, низшего N,N-диалкиламино, пяти- или шестичленного гетероцикла, низшего циклоалкилалкила, нитро, ациламино, 
или где R3 и R4 вместе образуют
где m равно от 1 до 3 включительно; где А выбран из фенила и пяти- или шестичленного гетероарила; где R5 является низшим алкилом; где R6 представляет один или несколько радикалов, выбранных из галогена, низшего алкилтио, низшего алкилсульфинила, низшего алкилсульфонила, циано, карбоксила, низшего алкоксикарбонила, аминокарбонила, низшего N-алкиламинокарбонила, низшего N-ариламинокарбонила, низшего алкила, низшего алкенила, низшего N,N-диалкиламинокарбонила, низшего N-алкил-N-ариламинокарбонила, низшего галогеналкила, гидридо, гидроксила, низшего алкокси, низшего гидроксиалкила, низшего галогеналкокси, сульфамила, низшего N-алкиламиносульфонила, амино, низшего N-алкиламино, низшего N,N-диалкиламино, пяти- или шестичленного гетероцикла, низшего циклоалкилалкила, нитро и ациламино; и где R7 выбран из гидридо, низшего алкила, арила и низшего аралкила; или их фармацевтически приемлемой соли.
Более предпочтительный класс соединений состоит из таких соединений формулы I, где R1 представляет фенил, где R1 замещен в положении, способном к замещению, одним или несколькими радикалами, выбранными из сульфамила, галогена, низшего алкила, низшего алкокси, гидроксила, низшего галогеналкила и
где R2 выбран из гидридо, низшего алкила, низшего галогеналкила, циано, карбоксила, низшего алкоксикарбонила, низшего карбоксиалкила, низшего цианоалкила, низшего алкоксикарбонилцианоалкенила, низшего галогенаралкила, низшего карбоксигалогеналкила, низшего алкоксикарбонилгалогеналкила, низшего аминокарбонилгалогеналкила, низшего алкиламинокарбонилгалогеналкила, низшего N-алкиламино, низшего N,N-диалкиламино, N-ариламино, низшего N-аралкиламино, низшего N-алкил-N-аралкиламино, низшего N-алкил-N-ариламино, низшего аминоалкила, низшего N-алкиламиноалкила, низшего N,N-диалкиламино-алкила, низшего N-ариламиноалкила, низшего N-аралкиламиноалкила, низшего N-алкил-N-аралкиламиноалкила, низшего N-алкил-N-ариламинокарбонила, арилокси, низшего аралкокси, низшего алкокси, низшего алкилтио, арилтио, низшего аралкилтио, аминокарбонила, низшего аминокарбонилалкила, низшего N-алкиламинокарбонила, N-ариламинокарбонила, низшего N,N-диалкиламинокарбонила, низшего N-алкил-N-ариламинокарбонила, низшего циклоалкиламинокарбонила, низшего карбоксиалкиламинокарбонила, низшего аралкоксикарбонилалкиламинокарбонила, низшего гидроксиалкила,
где R3 выбран из гидридо, низшего алкила, галогена, циано, низшего гидроксиалкила, низшего алкилтио, низшего алкилсульфинила, низшего алкилсульфонила, низшего алкокси, низшего N-алкиламино, низшего N,N-диалкиламино, низшего N-алкиламиносульфонила, N-ариламиносульфонила, арилсульфонила, низшего N,N-диалкиламиносульфонила, низшего N-алкил-N-ариламиносульфонила и низшего циклоалкила; где R4 выбран из низшего аралкенила, арила, низшего циклоалкила, низшего циклоалкенила и от пяти- до десятичленного гетероцикла; где R4 необязательно замещен в положении, способном к замещению, одним или несколькими радикалами, выбранными из галогена, низшего алкилтио, низшего алкилсульфинила, низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкилсульфонила, циано, карбоксила, низшего алкоксикарбонила, аминокарбонила, низшего галогеналкила, гидроксила, низшего алкокси, низшего гидроксиалкила, низшего галогеналкокси, сульфамила, низшего алкиламиносульфонила, амино, низшего N-алкиламино, низшего N,N-диалкиламино, пяти- или шестичленного гетероцикла, низшего циклоалкилалкила, нитро,
или где R3 и R4 вместе образуют
где m равно 2; где А выбран из фенила и пяти- или шестичленного гетероарила; где R5 является низшим алкилом; где R6 представляет один или несколько радикалов, выбранных из галогена, низшего алкилтио, низшего алкилсульфинила, низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкилсульфонила, циано, карбоксила, низшего алкоксикарбонила, аминокарбонила, низшего галогеналкила, гидроксила, низшего алкокси, низшего гидроксиалкила, низшего галогеналкокси, сульфамила, низшего N-алкиламино, низшего N,N-диалкиламино, низшего циклоалкилалкила и нитро; и где R7 выбран из гидридо, низшего алкила, арила и низшего аралкила; или их фармацевтически приемлемой соли.
Еще более предпочтительный класс соединений состоит из таких соединений формулы I, где R1 представляет фенил, где R1 замещен в положении, способном к замещению, одним или несколькими радикалами, выбранными из сульфамила, галогена, низшего алкила, низшего алкокси и
где R2 выбран из гидридо, низшего алкила, низшего галогеналкила, циано, карбоксила, низшего алкоксикарбонила, низшего карбоксиалкила, низшего цианоалкила, низшего алкоксикарбонилцианоалкенила, низшего галогенаралкила, низшего карбоксигалогеналкила, низшего алкоксикарбонилгалогеналкила, низшего аминокарбонилгалогеналкила, низшего алкиламинокарбонилгалогеналкила, низшего N-алкиламино, низшего N,N-диалкиламино, N-ариламино, низшего N-аралкиламино, низшего N-алкил-N-аралкиламино, низшего N-алкил-N-ариламино, низшего аминоалкила, низшего N-алкиламиноалкила, низшего N,N-диалкиламиноалкила, низшего N-ариламиноалкила, низшего N-аралкиламиноалкила, низшего N-алкил-N-ариламиноалкила, низшего N-алкил-N-ариламиноалкила, низшего алкокси, арилокси, низшего аралкокси, низшего алкилтио, арилтио, низшего аралкилтио, аминокарбонила, низшего аминокарбонилалкила, низшего N-алкиламинокарбонила, N-ариламинокарбонила, низшего N,N-диалкиламинокарбонила, низшего N-алкил-N-ариламинокарбонила, низшего циклоалкиламинокарбонила, низшего карбоксиалкиламинокарбонила, низшего гетероцикламинокарбонила, низшего аралкоксикарбонилалкиламинокарбонила, низшего гидроксиалкила,
где R3 выбран из гидридо, низшего алкила, галогена, циано, низшего гидроксиалкила, низшего алкокси, низшего N-алкиламино, низшего N,N-диалкиламино, низшего алкилтио, низшего алкилсульфонила и низшего циклоалкила; где R4 выбран из низшего аралкенила, арила, низшего циклоалкила, низшего циклоалкенила и от пяти- до десятичленного гетероцикла; где R4 необязательно замещен в положении, способном к замещению, одним или несколькими радикалами, выбранными из галогена, низшего алкилтио, низшего алкилсульфинила, низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкилсульфонила, циано, карбоксила, низшего алкоксикарбонила, аминокарбонила, низшего галогеналкила, гидроксила, низшего алкокси, низшего гидроксиалкила, низшего галогеналкокси, сульфамила, амино, низшего N-алкиламино, низшего N,N-диалкиламино, пяти- или шестичленного гетероцикла, низшего циклоалкилалкила, нитро,
или где R3 и R4 вместе образуют
где m равно 2; где А выбран из фенила и пятичленного гетероарила; где R5 является низшим алкилом; где R6 представляет один или несколько радикалов, выбранных из галогена, низшего алкила, низшего алкилсульфонила, низшего галогеналкила, низшего алкокси, сульфамила, амино или нитро; и где R7 выбран из гидридо, низшего алкила, арила и низшего аралкила; или их фармацевтически приемлемой соли.
Внутри формулы I существует подкласс соединений, который состоит из соединений, где R1 представляет фенил, замещенный в положении, способном к замещению, одним или несколькими радикалами, выбранными из галогена, низшего алкила, сульфамила и
где R2 выбран из гидридо, низшего алкила, низшего галогеналкила, циано, карбоксила, низшего алкоксикарбонила, низшего карбоксиалкила, низшего цианоалкила, низшего алкоксикарбонилцианоалкенила, низшего галогенаралкила, низшего карбоксигалогеналкила, низшего алкоксикарбонилгалогеналкила, низшего аминокарбонилгалогеналкила, низшего алкиламинокарбонилгалогеналкила, низшего N-алкиламино, низшего N,N-диалкиламино, N-ариламино, низшего N-аралкиламино, низшего N-алкил-N-аралкиламино, низшего N-алкил-N-ариламино, низшего аминоалкила, низшего N-алкиламиноалкила, низшего N,N-диалкиламиноалкила, низшего N-ариламиноалкила, низшего N-аралкиламиноалкила, низшего N-алкил-N-аралкиламиноалкила, низшего N-алкил-N-ариламиноалкила, низшего алкокси, арилокси, низшего аралкокси, низшего алкилтио, арилтио, низшего аралкилтио, аминокарбонила, низшего аминокарбонилалкила, низшего N-алкиламинокарбонила, N-ариламинокарбонила, низшего N,N-диалкиламинокарбонила, низшего N-алкил-N-ариламинокарбонила, низшего циклоалкиламинокарбонила, низшего карбоксиалкиламинокарбонила, низшего аралкоксикарбонилалкиламинокарбонила, низшего гидроксиалкила,
где R3 выбран из гидридо, низшего алкила, галогена, циано, низшего гидроксиалкила, низшего алкокси, низшего алкилтио, низшего N-алкиламино, низшего N,N-диалкиламино, низшего алкилсульфонила и низшего циклоалкила; где R4 выбран из низшего аралкенила, арила, низшего циклоалкила, низшего циклоалкенила и от пяти- до десятичленного гетероцикла; где R4 необязательно замещен в положении, способном к замещению, одним или несколькими радикалами, выбранными из галогена, низшего алкилтио, низшего алкилсульфинила, низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкилсульфонила, циано, карбоксила, низшего алкоксикарбонила, аминокарбонила, низшего галогеналкила, гидроксила, низшего алкокси, низшего гидроксиалкила, низшего галогеналкокси, сульфамила, низшего алкиламинокарбонила, амино, низшего N-алкиламино, низшего N,N-диалкиламино, пяти- или шестичленного гетероцикла, низшего циклоалкилалкила, нитро,
где R5 является низшим алкилом; и где R7 выбран из гидридо, низшего алкила, арила и низшего аралкила; или их фармацевтически приемлемой соли.
Класс соединений, представляющий особый интерес, состоит из таких соединений формулы I, где R1 представляет фенил, замещенный в положении, способном к замещению, одним или несколькими радикалами, выбранными из фтора, хлора, метила, сульфамила, и
где R2 выбран из гидридо, метила, этила, изопропила, трет-бутила, изобутила, гексила, фторметила, дифторметила, трифторметила, хлорметила, дихлорметила, трихлорметила, пентафторэтила, гептафторпропила, дифторхлорметила, дихлорфторметила, дифторэтила, дифторпропила, дихлорэтила, дихлорпропила, циано, карбоксила, метоксикарбонила, этоксикарбонила, изопропоксикарбонила, трет-бутоксикарбонила, пропоксикарбонила, бутоксикарбонила, изобутоксикарбонила, пентоксикарбонила, ацетила, пропионила, бутирила, изобутирила, валерила, изовалерила, пивалоила, гексаноила, трифторацетила, цианометила, этоксикарбонилцианоэтенила, 1,1-дифтор-1-фенилметила, 1,1-дифтор-1-фенилэтила, дифторацетила, метоксикарбонилдифторметила, дифторацетамидила, N,N-диметилдифторацетамидила, N-фенилдифторацетамидила, N-этиламино, N-метиламино, N,N-диметиламино, N,N-диэтиламино, N-фениламино, N-бензиламино, N-фенилэтиламино, N-метил-N-бензиламино, N-этил-N-фениламино, N-мeтил-N-фeнилaминo, аминометила, N-метиламинометила, N,N-димeтилaминoмeтилa, N-фениламинометила, N-бензиламинометила, N-метил-N-бензиламинометила, N-метил-N-фениламинометила, метокси, этокси, фенокси, бензилокси, метилтио, фенилтио, бензилтио, N-метилмочевины, N-метилтиомочевины, N-метилацетамидила, мочевины, метилмочевины, тиомочевины, метилтиомочевины, ацетамидила, N-фенилметилтиомочевины, N-бензилметилтиомочевины, N-метилметилтиомочевины, N-фенилметилмочевины, N-бензилметилмочевины, N-метилметилмочевины, N-фенилацетамидилметила, N-бензилацетамидилметила, N-метилацетамидилметила, аминокарбонила, аминокарбонилметила, N-метиламинокарбонила, N-этиламинокарбонила, N-изопропиламинокарбонила, N-пропиламинокарбонила, N-бутиламинокарбонила, N-изобутиламинокарбонила, N-трет-бутиламинокарбонила, N-пентиламинокарбонила, N-фениламинокарбонила, N,N-диметиламинокарбонила, N-метил-N-этиламинокарбонила, N-(3-фторфенил)аминокарбонила, N-(4-метилфенил)аминокарбонила, N-(3-хлорфенил)аминокарбонила, N-метил-N-(3-хлорфенил)аминокарбонила, N-(4-метоксифенил)аминокарбонила, N-метил-N-фениламинокарбонила, циклопентиламинокарбонила, циклогексиламинокарбонила, карбоксиметиламинокарбонила, бензилоксикарбонилметиламинокарбонила, гидроксипропила, гидроксиметила и гидроксипропила; где R3 выбран из гидридо, метила, этила, изопропила, трет-бутила, изобутила, гексила, фтора, хлора, брома, циано, метокси, метилтио, метилсульфонила, N-метиламино, N-этиламино, N,N-диметиламино, N,N-диэтиламино, циклопропила, циклопентила, гидроксипропила, гидроксиметила и гидроксиэтила; и
где R4 выбран из фенилэтенила, фенила, нафтила, бифенила, циклогексила, циклопентила, циклогептила, 1-циклогексенила, 2-циклогексенила, 3-циклогексенила, 4-циклогексенила, 1-циклопентенила, 4-циклопентенила, бензофурила, 2,3-дигидробензофурила, 1,2,3,4-тетрагидронафтила, бензотиенила, инденила, инданила, индолила, дигидроиндолила, хроманила, бензопирана, тиохроманила, бензотиопирана, бензодиоксолила, бензодиоксанила, пиридила, тиенила, тиазолила, оксазолила, фурила и пиразинила; где R4 необязательно замещен в положение, способное к замещению, одним или несколькими радикалами, выбранными из фтора, хлора, брома, метилтио, метилсульфинила, метила, этила, пропила, изопропила, трет-бутила, изобутила, гексила, этиленила, пропенила, метилсульфонила, циано, карбоксила, метоксикарбонила, этоксикарбонила, изопропоксикарбонила, трет-бутоксикарбонила, пропоксикарбонила, бутоксикарбонила, изобутоксикарбонила, пентоксикарбонила, аминокарбонила, фторметила, дифторметила, трифторметила, хлорметила, дихлорметила, трихлорметила, пентафторэтила, гептафторпропила, бромдифторметила, дифторхлорметила, дихлорфторметила, дифторэтила, дифторпропила, дихлорэтила, дихлорпропила, гидроксила, метокси, метилендиокси, этокси, пропокси, н-бутокси, сульфамила, метиламиносульфонила, гидроксипропила, гидроксиизопропила, гидроксиметила, гидроксиэтила, трифторметокси, амино, N-метиламино, N-этиламино, N-этил-N-метиламино, N,N-диметиламино, N,N-диэтиламино, формиламино, метилкарбониламино, трифторацетамино, пиперадинила, пиперазинила, морфолино, циклогексилметила, циклопропилметила, циклопентилметила, нитро,
и где R7 выбран из гидридо, метила, этила, фенила и бензила; или их фармацевтически приемлемой соли.
В объем формулы I входит второй подкласс соединений, представляющий значительный интерес, где R1 представляет фенил, замещенный в положении, способном к замещению, сульфамилом; где R2 выбран из низшего галогеналкила, циано, карбоксила, низшего алкоксикарбоксила, низшего карбоксиалкила, аминокарбонила, низшего N-алкиламинокарбонила, N-ариламинокарбонила, низшего N,N-диалкиламинокарбонила, низшего N-алкил-N-ариламинокарбонила, низшего циклоалкиламинокарбонила и низшего гидроксиалкила, где R3 и R4 вместе образуют
где m равно 2; где А выбран из фенила и пятичленного гетероарила; и где R6 представляет один или несколько радикалов, выбранных из галогена, низшего алкила, низшего алкилсульфонила, низшего галогеналкила, низшего алкокси, амино или нитро; или их фармацевтически приемлемой соли.
Класс соединений, представляющий особый интерес, состоит из таких соединений формулы I, где R2 выбран из фторметила, дифторметила, трифторметила, хлорметила, дихлорметила, трихлорметила, пентафторэтила, гептафторпропила, дифторхлорметила, дихлорфторметила, дифторэтила, дифторпропила, дихлорэтила, дихлорпропила, циано, карбоксила, метоксикарбонила, этоксикарбонила, изопропоксикарбонила, трет-бутоксикарбонила, пропоксикарбонила, бутоксикарбонила, изобутоксикарбонила, пентоксикарбонила, ацетила, пропионила, бутирила, изобутирила, валерила, изовалерила, пивалоила, гексаноила, трифторацетила, аминокарбонила, N-метиламинокарбонила, N-этиламинокарбонила, N-изопропиламинокарбонила, N-пропиламинокарбонила, N-бутиламинокарбонила, N-изобутиламинокарбонила, N-трет-бутиламинокарбонила, N-пентиламинокарбонила, N-фениламинокарбонила, N,N-диметиламинокарбонила, N-метил-N-этиламинокарбонила, N-(3-фторфенил)аминокарбонила, N-(4-метилфенил)аминокарбонила, N-(3-хлорфенил)аминокарбонила, N-(4-метоксифенил)аминокарбонила, N-метил-N-фениламинокарбонила, циклогексиламинокарбонила, гидроксипропила, гидроксиметила и гидроксиэтила; где А выбран из фенила, фурила и тиенила; и где R6 представляет один или несколько радикалов, выбранных из фтора, хлора, брома, метилсульфонила, метила, этила, изопропила, трет-бутила, изобутила, фторметила, дифторметила, трифторметила, хлорметила, дихлорметила, трихлорметила, пентафторэтила, гептафторпропила, дифторхлорметила, дихлорфторметила, дифторэтила, дифторпропила, дихлорэтила, дихлорпропила, метокси, метилендиокси, этокси, пропокси, н-бутокси, амино или нитро; или их фармацевтически приемлемой соли.
В объем формулы I входит третий подкласс соединений, представляющий значительный интерес, где R1 выбран из фенила, нафтила, бифенила и пяти- или шестичленного гетероарила, где R1 замещен в замещаемом положении одним или несколькими радикалами, выбранными из галогена, низшего алкила, низшего алкокси, гидроксила и низшего галогеналкила; где R2 выбран из низшего галогеналкила; где R3 представляет гидридо; и где R4 представляет арил, замещенный в положении, способном к замещению, сульфамилом; или их фармацевтически приемлемой соли.
Класс соединений, представляющий особый интерес, состоит из таких соединений формулы I, где R1 выбран из фенила, нафтила, бензофурила, бензотиенила, индолила, бензодиоксолила, бензодиоксанила, пиридила, тиенила, тиазолила, оксазолила, фурила и пиразинила; где R1 замещен в положении, способном к замещению, одним или несколькими радикалами, выбранными из фтора, хлора, брома, фторметила, дифторметила, трифторметила, хлорметила, дихлорметила, трихлорметила, пентафторэтила, гептафторпропила, дифторхлорметила, дихлорпропила, дихлорфторметила, дифторэтила, дифторпропила, дихлорэтила, метила, этила, пропила, гидроксила, метокси, этокси, пропокси и н-бутокси; где R2 выбран из фторметила, дифторметила, трифторметила, хлорметила, дихлорметила, трихлорметила, пентафторэтила, гептафторпропила, дифторхлорметила, дифторэтила, дихлорфторметила, дифторпропила, дихлорэтила и дихлорпропила; где R3 представляет гидридо; и где R4 представляет фенил, замещенный в положении, способном к замещению, сульфамилом; или их фармацевтически приемлемой соли.
В объем формулы I входит подкласс соединений, представляющих особый интерес, представленных формулой II:
где R2 выбран из гидридо, алкила, галогеналкила, алкоксикарбонила, циано, цианоалкила, карбоксила, аминокарбонила, алкиламинокарбонила, циклоалкиламинокарбонила, ариламинокарбонила, карбоксиалкиламинокарбонила, карбоксиалкила, аралкоксикарбонилалкиламинокарбонила, аминокарбонилалкила, алкоксикарбонилцианоалкенила и гидроксиалкила; где R3 выбран из гидридо, алкила, циано, гидроксиалкила, циклоалкила, алкилсульфонила и галогена; и где R4 выбран из аралкенила, арила, циклоалкила, циклоалкенила и гетероцикла; где R4 необязательно замещен в положении, способном к замещению, одним или несколькими радикалами, выбранными из галогена, алкилтио, алкилсульфонила, циано, нитро, галогеналкила, алкила, гидроксила, алкенила, гидроксиалкила, карбоксила, циклоалкила, алкиламино, диалкиламино, алкоксикарбонила, аминокарбонила, алкокси, галогеналкокси, сульфамила, гетероцикла и амино; при условии, что R2 и R3, оба, не являются гидридо; кроме того, при условии, что R2 не является карбоксилом или метилом, когда R3 является гидридо, и когда R4 является фенилом; кроме того, при условии, что R4 не является триазолилом, когда R2 представляет метил; кроме того, при условии, что R4 не является аралкенилом, когда R2 представляет карбоксил, аминокарбонил или этоксикарбонил; кроме того, при условии, что R4 не является фенилом, когда R2 представляет метил и R3 представляет карбоксил; и кроме того, при условии, что R4 не является незамещенным тиенилом, когда R2 представляет трифторметил; или их фармацевтически приемлемой соли.
Класс соединений, представляющий особый интерес, состоит из таких соединений формулы II, где R2 выбран из гидридо, низшего алкила, низшего галогеналкила, низшего алкоксикарбонила, циано, низшего цианоалкила, карбоксила, аминокарбонила, низшего алкиламинокарбонила, низшего циклоалкиламинокарбонила, ариламинокарбонила, низшего карбоксиалкиламинокарбонила, низшего аралкоксикарбонилалкиламинокарбонила, низшего аминокарбонилалкила, низшего карбоксиалкила, низшего алкоксикарбонилцианоалкенила и низшего гидроксиалкила; где R3 выбран из гидридо, низшего алкила, циано, низшего гидроксиалкила, низшего циклоалкила, низшего алкилсульфонила и галогена; и где R4 выбран из аралкенила, арила, циклоалкила, циклоалкенила и гетероцикла; где R4 необязательно замещен в положение, способное к замещению, одним или несколькими радикалами, выбранными из галогена, низшего алкилтио, низшего алкилсульфонила, циано, нитро, низшего галогеналкила, низшего алкила, гидроксила, низшего алкенила, низшего гидроксиалкила, карбоксила, низшего циклоалкила, низшего алкиламино, низшего диалкиламино, низшего алкоксикарбонила, аминокарбонила, низшего алкокси, низшего галогеналкокси, сульфамила, пяти- или шестичленного гетероцикла и амино; или их фармацевтически приемлемой соли.
Семейство конкретных соединений, представляющих особый интерес, формулы I состоит из соединений и их фармацевтически приемлемых солей, представленных ниже:
4-[5-(4-(N-этиламино)фенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(4-(N-этил-N-метиламино)фенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(3-фтор-4-(N-метиламино)фенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(3-хлор-4-(N-метиламино)фенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(3-метил-4-(N-метиламино)фенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(4-(N,N-диметиламино)-3-фторфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(3-хлор-4-(N,N-диметиламино)фенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(4-(N,N-диметиламино)-3-метилфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(4-(N-этил-N-метиламино)-3-фторфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(3-хлор-4-(N-этил-N-метиламино)фенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(4-(N-этил-N-метиламино)-3-метилфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(4-(N,N-диэтиламино)-3-фторфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(4-(3-хлор-4-(N,N-диэтиламино)фенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(4-(N,N-диэтиламино)-3-метилфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
N-[4-[1-[4-(аминосульфонил)фенил]-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил]-3-фторфенил]-N-метилацетамид;
N-[4-[1-[4-(аминосульфонил)фенил]-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил]-3-хлорфенил]-N-метилацетамид;
N-[4-[1-[4-(аминосульфонил)фенил]-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил]-3-метилфенил]-N-метилацетамид;
N-[4-[1-[4-(аминосульфонил)фенил]-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил]-3-фторфенил]-N-метилмочевина;
N-[4-[1-[4-(аминосульфонил)фенил]-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил]-3-хлорфенил]-N-метилмочевина;
N-[4-[1-[4-(аминосульфонил)фенил]-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил]-3-метилфенил]-N-метилмочевина;
N-[4-[1-[4-(аминосульфонил)фенил]-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил]-3-фторфенил]-N-метилтиомочевина;
N-[4-[1-[4-(аминосульфонил)фенил]-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил]-3-хлорфенил]-N-метилтиомочевина;
N-[4-[1-[4-(аминосульфонил)фенил]-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил]-3-метилфенил]-N-метилтиомочевина;
4-[5-(3-(N,N-диметиламино)фенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(3-(N-этил-N-метиламино)фенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(4-хлор-3-(N-метиламино)фенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(4-метил-3-(N-метиламино)фенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
N-[3-[1-[4-(аминосульфонил)фенил]-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил]фенил]-N-метилацетамид;
N-[3-[1-[4-(аминосульфонил)фенил]-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил]-4-фторфенил]-N-метилацетамид;
N-[3-[1-[4-(аминосульфонил)фенил]-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил]-4-метилфенил]-N-метилмочевина;
N-[3-[1-[4-(аминосульфонил)фенил]-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил]-4-фторфенил]-N-метилтиомочевина;
4-[5-(2-(N-этил-N-метиламино)-4-метилфенил)-3-(трифторметил)1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
N-[2-[1-[4-(аминосульфонил)фенил]-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил]-4-метилфенил]-N-метилмочевина;
N-[2-[1-[4-(аминосульфонил)фенил]-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил]-4-фторфенил]-N-метилтиомочевина;
4-[5-(1Н-индол-5-ил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(7-фтор-1Н-индол-5-ил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(1-этил-1Н-индол-5-ил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(7-метил-1Н-индол-5-ил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(7-хлор-1-метил-1Н-индол-5-ил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(7-фтор-1-метил-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[3-аминометил-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[3-(N-метиламино)метил-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[3-(N,N-диметиламино)метил-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-фенил-3-(N-фениламино)метил-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[3-(N-бензиламино)метил-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[3-(N-бензил-N-метиламино)метил-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[3-(N-метил-N-фениламино)метил-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
N-[[1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-фенил-1Н-пиразол-3-ил]метил]ацетамид;
N-[[1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-фенил-1Н-пиразол-3-ил]метил]-N-метилацетамид;
N-[[1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-фенил-1Н-пиразол-3-ил]метил]-N-фенилацетамид;
N-[[1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-фенил-1Н-пиразол-3-ил]метил]-N-бензилацетамид;
N-[[1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-фенил-1Н-пиразол-3-ил]метил]мочевина;
N-[[1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-фенил-1Н-пиразол-3-ил]метил]-N-метилмочевина;
N-[[1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-фенил-1Н-пиразол-3-ил]метил]-N-фенилмочевина;
N-[[1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-фенил-1Н-пиразол-3-ил]метил]-N-бензилмочевина;
N-[[1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-фенил-1Н-пиразол-3-ил]метил]тиомочевина;
N-[[1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-фенил-1Н-пиразол-3-ил]метил]-N-метилтиомочевина;
N-[[1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-фенил-1Н-пиразол-3-ил]метил]-N-фенилтиомочевина;
N-[[1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-фенил-1Н-пиразол-3-ил]метил]-N-бензилтиомочевина;
4-[4-метокси-5-фенил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[4-метилтио-5-фенил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[4-(N-метиламино)-5-фенил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[4-(N,N-диметиламино)-5-фенил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[3-метокси-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[3-этокси-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[3-фенокси-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[3-бензилокси-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[3-метилтио-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[3-бензилтио-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[3-(N-метиламино)-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[3-(N,N-диметиламино)-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[3-(N-бензил-N-метиламино)-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
N-[1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-фенил-1Н-пиразол-3-ил]ацетамид;
N-[1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-фенил-1Н-пиразол-3-ил]-N-метилацетамид;
N-[1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-фенил-1Н-пиразол-3-ил]-N-бензилацетамид;
N-[1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-фенил-1Н-пиразол-3-ил]мочевина;
N-[1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-фенил-1Н-пиразол-3-ил]-N-метилмочевина;
N-[1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-фенил-1Н-пиразол-3-ил]-N-бензилмочевина;
N-[1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-фенил-1Н-пиразол-3-ил]тиомочевина;
N-[1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-фенил-1Н-пиразол-3-ил]-N-метилтиомочевина;
N-[1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-фенил-1Н-пиразол-3-ил]-N-бензилтиомочевина;
4-[5-фенил-3-(1,1-дифтор-1-фенилметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-фенил-3-(1,1-дифтор-2-фенилэтил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-фенил-1Н-пиразол-3-дифторуксусная кислота;
метил 1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-фенил-1Н-пиразол-3-дифторацетат;
1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-фенил-1Н-пиразол-3-дифторацетамид;
N,N-диметил-1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-фенил-1Н-пиразол-3-дифторацетамид;
N-фенил-1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-фенил-1Н-пиразол-3-дифторацетамид;
1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-фенил-1Н-пиразол-3-уксусная кислота;
1-[4-(аминосульфонил)фенил]-4-хлор-5-фенил-1Н-пиразол-3-дифторуксусная кислота;
1-[4-(аминосульфонил)фенил]-4-бром-5-фенил-1Н-пиразол-3-дифторуксусная кислота;
1-[4-(аминосульфонил)фенил]-4-хлор-5-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-3-уксусная кислота;
1-[4-(аминосульфонил)фенил]-4-бром-5-фенил-1H-пиразол-3-уксусная кислота;
(R)-2-[1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-фенил-1Н-пиразол-3-ил]пропановая кислота;
(S)-2-[1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-фенил-1Н-пиразол-3-ил]пропановая кислота;
(R)-2-[1-[4-(аминосульфонил)фенил]-4-хлор-5-фенил-1Н-пиразол-3-ил]пропановая кислота;
(S)-2-[1-[4-(аминосульфонил)фенил]-4-хлор-5-фенил-1Н-пиразол-3-ил]пропановая кислота;
(R)-2-[1-[4-(аминосульфонил)фенил]-4-бром-5-фенил-1Н-пиразол-3-ил]пропановая кислота;
(S)-2-[1-[4-(аминосульфонил)фенил]-4-бром-5-фенил-1Н-пиразол-3-ил]пропановая кислота;
2-[1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-фенил-3-Н-пиразол-3-ил]-2-метилпропановая кислота;
2-[1-[4-(аминосульфонил)фенил]-4-хлор-5-фенил-1Н-пиразол-3-ил]-2-метилпропановая кислота;
2-[1-[4-(аминосульфонил)фенил]-4-бром-5-фенил-1Н-пиразол-3-ил]-2-метилпропановая кислота;
2-фтор-4-[5-фенил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
3-фтор-4-[5-фенил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
2-метил-4-[5-фенил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
3-метил-4-[5-фенил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
этил 1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-3-карбоксилат;
этил 1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-(4-метилфенил)-1H-пиразол-3-карбоксилат;
изопропил 1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-3-карбоксилат;
метил 1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-(4-аминофенил)-1Н-пиразол-3-карбоксилат;
1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-3-карбоновая кислота;
трет-бутил 1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-3-карбоксилат;
пропил 1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-3-карбоксилат;
бутил 1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-3-карбоксилат;
изобутил 1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-3-карбоксилат;
пентил 1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-3-карбоксилат;
метил 1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-3-карбоксилат;
метил 1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-(4-метилфенил)-1Н-пиразол-3-карбоксилат;
метил 1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-карбоксилат;
метил 1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-(4-бромфенил)-1H-пиразол-3-карбоксилат;
метил 1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-(4-нитрофенил)-1Н-пиразол-3-карбоксилат;
метил 1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-(4-фторфенил)-1H-пиразол-3-карбоксилат;
метил 1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-(3,5-дихлор-4-метоксифенил)-1H-пиразол-3-карбоксилат;
метил 1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-(3,5-дифтор-4-метоксифенил)-1H-пиразол-3-карбоксилат;
N-[4-метилфенил]-1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-(4-фторфенил)-1H-пиразол-3-карбоксамид;
N-[3-хлорфенил]-1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-(4-фторфенил)-1H-пиразол-3-карбоксамид;
N-[3-фторфенил]-1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-(4-фторфенил)-1H-пиразол-3-карбоксамид;
N-[3-фторфенил]-1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-3-карбоксамид;
фенилметил N-[[1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-3-ил]карбонил]глицинат;
1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-(4-бромфенил)-1H-пиразол-3-карбоксамид;
1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-3-карбоксамид;
N-фенил-1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид;
N-(4-метоксифенил)-1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-(4-фторфенил)-1H-пиразол-3-карбоксамид;
N-(4-метилфенил)-1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-3-карбоксамид;
N,N-диметил-1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид;
N-метил-1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид;
N-метил-N-этил-1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-3-карбоксамид;
N-фенил-1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид;
N-метил-N-фенил-1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-3-карбоксамид;
N-этил-1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид;
N-изопропил-1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид;
N-пропил-1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид;
N-бутил-1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид;
N-изобутил-1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид;
N-трет-бутил-1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид;
N-пентил-1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид;
N-циклогексил-1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид;
N-циклопентил-1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид;
4-[5-(4-хлорфенил)-3-(пирролидинокарбоксамид)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(4-хлорфенил)-3-(пиперидинокарбоксамид)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
N-(3-хлорфенил)-1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-3-карбоксамид;
N-(2-пиридил)-1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид;
N-метил-N-(3-хлорфенил)-1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-3-карбоксамид;
1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-(4-нитрофенил)-1H-пиразол-3-карбоксамид;
1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-(4-фторфенил)-1H-пиразол-3-карбоксамид;
1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-фенил-1Н-пиразол-3-карбоксамид;
1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-(3-хлор-4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид;
1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-(4-метилтиофенил)-1H-пиразол-3-карбоксамид;
1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-(4-метоксифенил)-1H-пиразол-3-карбоксамид;
1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-(4-метилфенил)-1H-пиразол-3-карбоксамид;
N-метил 1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид;
N-[[1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-3-ил]карбонил]глицин;
1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-(3-бром-4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид;
1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-(3,5-дихлор-4-метоксифенил)-1H-пиразол-3-карбоксамид;
4-[5-(4-бромфенил)-3-циано-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[3-циано-5-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(4-хлорфенил)-3-циано-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[3-циано-5-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[3-циано-5-(4-метилфенил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[3-циано-5-(4-метилтиофенил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(3-хлор-4-метоксифенил)-3-циано-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(3,5-дихлор-4-метоксифенил)-3-циано-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(3-бром-4-метоксифенил)-3-циано-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[3-циано-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(4-нитрофенил)-3-(циано)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[4-хлор-5-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[4-хлор-5-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[4-бром-5-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[4-хлор-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[4-хлор-5-(3,5-дихлор-4-метоксифенил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[4-бром-5-(4-метилфенил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[4-хлор-5-(4-метилфенил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[4-хлор-5-(3-хлор-4-метоксифенил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[4-хлор-5-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[4-бром-5-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[4-циано-5-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[4-хлор-5-(3,5-дифтор-4-метоксифенил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[4-метил-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[4-фтор-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(4-хлорфенил)-4-метилсульфонил-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[4-хлор-5-(4-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[4-этил-5-фенил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[4-метил-5-фенил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(4-метоксифенил)-4-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(4-хлорфенил)-4-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(4-хлорфенил)-4-этил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[4-этил-5-(4-метилфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[4-этил-5-(4-метокси-3-метилфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[4-этил-5-(4-метоксифенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[4-циклопропил-5-фенил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[4-этил-5-(3-фтор-4-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[4-гидроксиметил-5-фенил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(4-фторфенил)-4-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[4-метил-5-(4-метилфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[4-фтор-5-фенил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[4-бром-5-(4-хлорфенил)-3-(дифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[4-хлор-5-(3,5-дихлор-4-метоксифенил)-3-(дифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[4-хлор-3-(дифторметил)-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[4-бром-3-(дифторметил)-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[4-хлор-3-(дифторметил)-5-(4-метоксифенил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[4-хлор-3-циано-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[4-хлор-5-(4-хлорфенил)-3-циано-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[4-хлор-3-циано-5-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[4-бром-3-циано-5-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[4-бром-3-циано-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
этил [1-(4-аминосульфонилфенил)-4-бром-5-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-3-ил]карбоксилат;
метил [1-(4-аминосульфонилфенил)-4-хлор-5-фенил-1Н-пиразол-3-ил]карбоксилат;
метил [1-(4-аминосульфонилфенил)-4-хлор-5-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-3-ил]карбоксилат;
этил [1-(4-аминосульфонилфенил)-4-хлор-5-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-3-ил]карбоксилат;
метил [1-(4-аминосульфонилфенил)-4-хлор-5-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-3-ил]карбоксилат;
метил [1-(4-аминосульфонилфенил)-4-бром-5-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-3-ил]карбоксилат;
метил [1-(4-аминосульфонилфенил)-4-хлор-5-(3-хлор-4-метоксифенил)-1H-пиразол-3-ил]карбоксилат;
метил [1-(4-аминосульфонилфенил)-4-хлор-5-(3,5-дихлор-4-метоксифенил)-1H-пиразол-3-ил]карбоксилат;
метил [1-(4-аминосульфонилфенил)-5-(3-бром-4-метоксифенил)-4-хлор-1H-пиразол-3-ил]карбоксилат;
[1-(4-аминосульфонилфенил)-4-хлор-5-фенил-1Н-пиразол-3-ил]карбоксамид;
[1-(4-аминосульфонилфенил)-4-хлор-5-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-3-ил]карбоксамид;
[1-(4-аминосульфонилфенил)-4-хлор-5-(4-фторфенил)-1H-пиразол-3-ил]карбоксамид;
[1-(4-аминосульфонилфенил)-4-бром-5-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-3-ил]карбоксамид;
[1-(4-аминосульфонилфенил)-4-бром-5-фенил-1Н-пиразол-3-ил]карбоксамид;
[1-(4-аминосульфонилфенил)-4-хлор-5-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-
3-ил]карбоновая кислота;
[1-(4-аминосульфонилфенил)-4-хлор-5-фенил-1Н-пиразол-3-ил]карбоновая кислота;
[1-(4-аминосульфонилфенил)-4-хлор-5-(3,5-дихлор-4-метоксифенил)-1H-пиразол-3-ил]карбоновая кислота;
4-[4-хлор-3-изопропил-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[4-хлор-3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[4-хлор-3-гидроксиметил-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[4-хлор-5-(4-хлорфенил)-3-гидроксиметил-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
[1-(4-аминосульфонилфенил)-4-хлор-5-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-3-ил]пропановая кислота;
4-[5-(4-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-фенил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(4-фторфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(4-цианофенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-[2,4-дифторфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(2,6-дифторфенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(4-метоксифенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(3,4-дихлорфенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(4-бромфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(2,4-дихлорфенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(3-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(4-метилфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(4-трифторметилфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(4-трифторметоксифенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(4-нитрофенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(2-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(2-фторфенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(4-аминофенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(2-метилфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(3-метилфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(4-этоксифенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(3,5-диметил-4-метоксифенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(3-фторфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(3-фтор-4-метоксифенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(4-метилтиофенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(4-хлор-3-метилфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(4-этилфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(2,4-диметилфенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(2-метоксифенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(4-метокси-3-метилфенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(3-бром-4-метилтиофенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(4-гидрокси-3-метилфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(3-хлор-4-метилфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(3,4-диметоксифенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(3-хлор-4-метоксифенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(3-хлор-4-метокси-5-метилфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(3-этил-4-метоксифенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(4-фтор-2-метоксифенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(4-гидроксиметилфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(4-метокси-3-(1-пропенил)фенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(3,5-дихлор-4-метоксифенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(2,4-диметоксифенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(4-метокси-3-пропилфенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(3,5-дифтор-4-метоксифенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(3-фтор-4-метилтиофенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(3-циклопропилметил-4-метоксифенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[1-[4-(аминосульфонил)фенил]-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил]бензойная кислота;
4-[5-(3-метил-4-метилтиофенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(3-хлор-4-метилтиофенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(4-(N,N-диметиламино)фенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(4-метил-3-нитрофенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(4-(N-метиламино)фенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(3-амино-4-метилфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
метил 4-[1-[4-(аминосульфонил)фенил]-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил]бензоат;
4-[1-[4-(аминосульфонил)фенил]-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил]бензамид;
4-[5-(3,5-дифторфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(2,4,6-трифторфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-[2,6-дихлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(2,4,6-трихлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(3-метоксифенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(3,4-диметилфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(2-фтор-4-метоксифенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(2-хлор-4-метоксифенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(4-хлор-2-метоксифенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(2-метилтиофенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(3-метилтиофенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(2-метилсульфинилфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(3-метилсульфинилфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(4-метилсульфинилфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(2-фтор-4-метилфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(4-фтор-3-метилфенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(2-хлор-4-метилфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(4-хлор-2-метилфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(4-гидроксифенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(3,4-дигидроксифенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(4-изопропилфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
N-[4-[1-[4-(аминосульфонил)фенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил]фенил]ацетамид;
N-[4-[1-[4-(аминосульфонил)фенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил]фенил]формамид;
N-[4-[1-[4-(аминосульфонил)фенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил]фенил]трифторацетамид;
4-[5-(4-[N-метиламиносульфонил]фенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(2,5-дихлорфенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(4-н-бутоксифенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(4-[аминосульфонил]фенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(2,3-дифторфенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(2,5-дифторфенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(2,3,4-трифторфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(3,4,5-трифторфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(2,4,5-трифторфенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-[2,5,6-трифторфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(2,3,4,5-тетрафторфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(2,3,4,6-тетрафторфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(2,3,5,6-тетрафторфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(пентафторфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(2,3,4-трихлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(3,4,5-трихлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(2,4,5-трихлорфенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(2,5,6-трихлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(2,3,4,5-тетрахлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(1,2,4,6-тетрахлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(2,3,5,6-тетрахлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(2,3,4,5,6-пентахлорфенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(4-трет-бутилфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(4-изобутилфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(4-хлорфенил)-3-(дифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(4-трифторметилфенил)-3-(дифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(4-метилтиофенил)-3-(дифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(4-(1-морфолино)фенил)-3-(дифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(4-метилфенил)-3-(дифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-фенил-3-(дифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(4-метоксифенил)-3-(дифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(3,4-диметилфенил)-3-(дифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(3-фтор-4-метоксифенил)-3-(дифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[1-[4-(аминосульфонил)фенил]-3-(дифторметил)-1Н-пиразол-5-ил]бензойная кислота;
метил 4-[1-[4-(аминосульфонил)фенил]-3-(дифторметил)-1Н-пиразол-5-ил]бензоат;
4-[1-[4-(аминосульфонилфенил]-3-(дифторметил)-1Н-пиразол-5-ил]бензамид;
4-[5-(2-фтор-4-метоксифенил)-3-(дифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(4-цианофенил)-3-(дифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(3-хлор-4-метилфенил)-3-(дифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(3-хлор-4-метоксифенил)-3-(дифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(4-хлор-3-метилфенил)-3-(дифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(3,4-диметоксифенил)-3-(дифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(3,5-дихлор-4-метоксифенил)-3-(дифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(3,5-дифтор-4-метоксифенил)-3-(дифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(2-метоксифенил)-3-(дифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(3-бром-4-метоксифенил)-3-(дифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(4-метилсульфонилфенил)-3-(дифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(5-бром-2-тиенил)-3-(дифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(5-хлор-2-тиенил)-3-(дифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(1-циклогексенил)-3-(дифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(циклогексил)-3-(дифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(бифенил)-3-(дифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(1,4-бензодиоксан-6-ил)-3-(дифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[3-(дифторметил)-5-(4-метилциклогексил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(метил-1-циклогексенил)-3-(дифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(2-метил-1-циклопентенил)-3-(дифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(бензофуран-2-ил)-3-(дифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-(дифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(2-пиразинил)-3-(дифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(4-(морфолино)фенил)-3-(дифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(2,5-диметил-3-фурил)-3-(дифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(5-метил-2-фурил)-3-(дифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(1-хлор-1-метил-4-циклогексил)-3-(дифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(3,4-дибром-4-метилциклогексил)-3-(дифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(2-метоксициклогексил)-3-(дифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(2-тиенил)-3-(дифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(2,4-диметил-3-тиенил)-3-(дифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(2,5-дихлор-3-тиенил)-3-(дифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(бензофуран-5-ил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(5-бром-2-тиенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(5-хлор-2-тиенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(5-инданил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(5-метил-2-тиенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(1-циклогексенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(5-бензотиенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-6-ил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(3,4-дигидро-2Н-1-бензотиопиран-6-ил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(2-фенилэтенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(4-метил-1,3-бензодиоксол-6-ил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(4-метил-1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(2-пиразинил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(бифенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(1,2,3,4-тетрагидронафт-6-ил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(2-нафтил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(2-тиазолил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(2-оксазолил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(циклогексил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(циклопентил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(циклогептил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(1-циклопентенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(2-фурил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(2-пиридил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(3-пиридил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(6-метил-3-пиридил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(4-пиридил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(3-циклогексенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(4-циклогексенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(4-метилциклогекс-4-ен-1-ил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(5-хлор-2-фурил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(5-бром-2-фурил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(6-метокси-2-нафтил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(4-хлорфенил)-3-(гептафторпропил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(4-хлорфенил)-3-(хлордифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(4-хлорфенил)-3-(пентафторэтил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(3-хлор-4-метоксифенил)-3-(хлорметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[3-(хлордифторметил)-5-(3-фтор-4-метоксифенил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(фенил)-3-(фторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[3-(дихлорметил)-5-(3-фтор-4-метоксифенил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[3-(бромдифторметил)-5-(3-фтор-4-метоксифенил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(4-хлорфенил)-3-(фторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(4-хлорфенил)-3-(хлорметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(4-хлорфенил)-3-(дихлорметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(4-хлорфенил)-3-(дихлорфторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(4-фторфенил)-3-(трихлорметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(4-хлорфенил)-3-(1,1-дифторэтил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(4-хлорфенил)-3-(1,1-дифторпропил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(4-хлорфенил)-3-(1,1-дихлорэтил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(4-хлорфенил)-3-(1,1-дихлорпропил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(4-хлорфенил)-3-нитро-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(4-хлорфенил)-3-(амидино)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(4-хлорфенил)-3-(метилсульфонил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(4-хлорфенил)-3-(N-метил-аминосульфонил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(4-фторфенил)-3-(имидазолил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(4-фторфенил)-3-(2-пиридил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(4-хлорфенил)-3-(N-цианоамидино)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(4-хлорфенил)-3-(тетразолил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(4-хлорфенил)-3-(фенилсульфонил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(4-хлорфенил)-3-(N-фениламиносульфонил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(4-хлорфенил)-3-(N,N-диметиламиносульфонил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(4-хлорфенил)-3-(N-метил-N-фениламиносульфонил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(4-хлорфенил)-3-(N-этиламиносульфонил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(4-хлорфенил)-3-(N-изопропиламиносульфонил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(4-хлорфенил)-3-(N-метил-N-этиламиносульфонил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(4-хлорфенил)-3-(N-метил-N-(3-хлорфенил)аминосульфонил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(4-хлорфенил)-3-(N-метил-N-(2-пиридил)аминосульфонил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[3-изобутил-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[3-(3-гидроксипропил)-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(4-фторфенил)-3-(3-гидроксипропил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(3,5-дихлор-4-метоксифенил)-3-(3-гидроксипропил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(4-метилфенил)-3-(2-гидроксиизопропил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-(4-фторфенил)-1H-пиразол-3-пропановая кислота;
1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-3-пропановая кислота;
1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-3-пропанамид;
метил 1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-(4-фторфенил)-1H-пиразол-3-пропаноат;
4-[3-(3-гидроксиметил)-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(4-хлорфенил)-3-(3-гидроксиметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[3-(3-гидроксиметил)-5-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(3,5-дихлор-4-метоксифенил)-3-(3-гидроксиметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(3-хлор-4-метоксифенил)-3-(3-гидроксиметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
этил 3-[1-(4-аминосульфонилфенил)-5-(фенил)-1H-пиразол-3-ил]-2-циано-2-пропеноат;
4-[5-(4-хлорфенил)-3-(хлор)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(4-хлорфенил)-3-(бром)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(4-хлорфенил)-3-(фтор)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[3-(дифторметил)-4,5-дигидро-7-метокси-1Н-бенз[g]индазол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[3-(дифторметил)-4,5-дигидро-7-метил-1H-бенз[g]индазол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[4,5-дигидро-7-метокси-3-(трифторметил)-1H-бенз[g]индазол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[4,5-дигидро-3-(трифторметил)-1H-бенз[g]индазол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[4,5-дигидро-7-метил-3-(трифторметил)-1H-бенз[g]индазол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[4,5-дигидро-6,8-диметил-3-(трифторметил)-1Н-бенз[g]индазол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[4,5-дигидро-6,8-диметокси-3-(трифторметил)-1Н-бенз[g]индазол-1-ил]бензолсульфонамид;
метил [1-(4-аминосульфонилфенил)-4,5-дигидро-7-метокси-1Н-бенз[g]индазол-3-ил]карбоксилат;
4-[4,5-дигидро-3-трифторметил-1H-тиено[3,2,g]индазол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[1-фенил-3-(дифторметил)-1H-пиразол-5-ил]бензолсульфонамид;
4-[1-(4-хлорфенил)-3-(дифторметил)-1Н-пиразол-5-ил]бензолсульфонамид;
4-[1-(4-фторфенил)-3-(дифторметил)-1Н-пиразол-5-ил]бензолсульфонамид;
4-[1-(4-метоксифенил)-3-(дифторметил)-1Н-пиразол-5-ил]бензолсульфонамид;
4-[1-фенил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил]бензолсульфонамид;
4-[1-(4-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил]бензолсульфонамид;
4-[1-(4-фторфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил]бензолсульфонамид и
4-[1-(4-метоксифенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил]бензолсульфонамид.
Семейство конкретных соединений, представляющих особый интерес в пределах формулы II, состоит из соединений и их фармацевтически приемлемых солей, представленных ниже:
4-[5-(4-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-фенил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(4-фторфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(4-метоксифенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(4-хлорфенил)-3-(дифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(4-метилфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[4-хлор-5-(4-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[3-(дифторметил)-5-(4-метилфенил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[3-(дифторметил)-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[3-(дифторметил)-5-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[3-циано-5-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[3-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-метоксифенил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(3-фтор-4-метоксифенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[4-хлор-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;
4-[5-(4-хлорфенил)-3-(гидроксиметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид и
4-[5-(4-(N,N-диметиламино)фенил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид.
Термин "гидридо" означает одиночный атом водорода (Н). Этот гидридорадикал может быть присоединен, например, к атому кислорода с образованием гидроксильного радикала или два гидридорадикала могут быть присоединены к углеродному атому с образованием метиленового (-СН2-)радикала.
Когда термин "алкил" используют либо один, либо в пределах других терминов, таких как "галогеналкил" и "алкилсульфонил", то он охватывает линейные или разветвленные радикалы, имеющие от одного до приблизительно двадцати атомов углерода или предпочтительно от одного до приблизительно двенадцати атомов углерода. Более предпочтительными алкильными радикалами являются "низшие алкильные" радикалы, имеющие от одного до приблизительно десяти атомов углерода. Наиболее предпочтительными являются низшие алкильные радикалы, имеющие от одного до приблизительно шести атомов углерода. Примеры таких радикалов включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изоамил, гексил и т.п. Термин "алкенил" охватывает линейные или разветвленные радикалы, имеющие, по крайней мере, одну углерод-углеродную двойную связь и имеющие от двух до приблизительно двадцати атомов углерода или предпочтительно от двух до приблизительно двенадцати атомов углерода. Более предпочтительными алкильными радикалами являются "низшие алкенильные" радикалы, имеющие от двух до приблизительно шести атомов углерода. Примеры таких радикалов включают этенил, н-пропенил, бутенил и т.п. Термин "галоген" означает галогены, такие как атомы фтора, хлора, брома или иода. Термин "галогеналкил" охватывает радикалы, где любой один или несколько из атомов (водорода) алкила замещены определенным выше галогеном. В частности, охватываются моногалоген-, ди- галоген- и полигалогеналкильные радикалы. Моногалогеналкильный радикал, например, может иметь либо атом иода, брома, хлора, либо атом фтора внутри радикала. Дигалоген- и полигалогеналкильные радикалы могут иметь два или несколько тех же самых атомов галогенов, либо комбинацию различных атомов галогенов. "Низший галогеналкил" охватывает радикалы, имеющие 1-6 атомов углерода. Примеры галогеналкильных радикалов включают фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафторэтил, гептафторпропил, дифторхлорметил, дихлорфторметил, дифторэтил, дифторпропил, дихлорэтил и дихлорпропил. Термин "гидроксиалкил" охватывает линейные или разветвленные алкильные радикалы, имеющие от одного до приблизительно десяти атомов углерода, любой один из которых может быть замещен одним или несколькими гидроксильными радикалами. Более предпочтительными гидроксиалкильными радикалами являются "низшие гидроксиалкильные" радикалы, имеющие от одного до шести атомов углерода и один или несколько гидроксильных радикалов. Примеры таких радикалов включают гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, гидроксибутил и гидроксигексил. Термины "алкокси" и "алкоксиалкил" охватывают линейные или разветвленные оксисодержащие радикалы, причем каждый имеет алкильные части с числом атомов углерода от одного до приблизительно десяти, такой как метоксирадикал. Более предпочтительными алкокси радикалами являются "низшие алкокси" радикалы, имеющие от одного до шести атомов углерода. Примеры таких радикалов включают метокси, этокси, пропокси, бутокси и трет-бутокси. Термин "алкоксиалкил" также охватывает алкильные радикалы, имеющие два или более алкоксирадикалов, связанных с алкильным радикалом, т.е., образуя моноалкоксиалкильные и диалкоксиалкильные радикалы. Более предпочтительными алкоксиалкильными радикалами являются "низшие алкоксиалкильные" радикалы, имеющие от одного до шести атомов углерода и один или два алкоксирадикала. Примеры таких радикалов включают метоксиметил, метоксиэтил, этоксиэтил, метоксибутил и метоксипропил. "Алкокси" или "алкоксиалкил" радикалы могут быть, кроме того, замещены одним или несколькими атомами галогенов, такими как фтор, хлор или бром, с получением "галогеналкокси" или "галогеналкоксиалкил" радикалов. Примеры таких радикалов включают фторметокси, хлорметокси, трифторметокси, трифторэтокси, фторэтокси и фторпропокси. Термин "арил", один или в комбинации, означает карбоциклическую ароматическую систему, содержащую одно, два или три кольца, где такие кольца могут быть связаны вместе как боковые подвески или могут быть конденсированы. Термин "арил" охватывает ароматические радикалы, такие как фенил, нафтил, тетрагидронафтил, индан и бифенил. Термин "гетероцикл" охватывает насыщенные, частично насыщенные и ненасыщенные гетероатомсодержащие радикалы в форме кольца, где гетероатомы могут быть выбраны из азота, серы и кислорода. Примеры насыщенных гетероциклических радикалов включают насыщенную (3-6)-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую от 1 до 4 атомов азота [например, пирролидинил, имидазолидинил, пиперидин, пиперазинил и т.д.]; насыщенную (3-6)-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую от 1 до 2 кислородных атома и от 1 до 3 атомов азота [например, морфолинил]; насыщенную (3-6)-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую от 1 до 2 атомов серы и от 1 до 3 атомов азота (например, тиазолидинил и т.д.]. Примеры частично насыщенных гетероциклических радикалов включают дигидротиофен, дигидропиран, дигидрофуран и дигидротиазол. Термин "гетероарил" охватывает ненасыщенные гетероциклические радикалы. Примеры ненасыщенных гетероциклических радикалов, также называемых термином "гетероарил" радикалы, включают ненасыщенную (5-6)-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую от 1 до 4 атомов азота, например пирролил, пирролинил, имидазолил, пиразолил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, триазолил [например, 4Н-1,2,4-триазолил, 1Н-1,2,3-триазолил, 2Н-1,2,3-триазолил и т.д.], тетразолил [например, 1H-тетразолил, 2Н-тетразолил и т.д.] и т.д.; ненасыщенную конденсированную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 5 атомов азота, например индолил, изоиндолил, индолизинил, бензимидазолил, хинолил, изохинолил, индазолил, бензотриазолил, тетразолопиридазинил [например, тетразоло [1,5-b]пиридазинил и т.д.] и т.д.; ненасыщенную (3-6)-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую атом кислорода, например пиранил, 2-фурил, 3-фурил и т.д.; ненасыщенную (5-6)-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую атом серы, например 2-тиенил, 3-тиенил и т.д.; ненасыщенную (5-6)-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую от 1 до 2 атомов кислорода и от 1 до 3 атомов азота, например оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил [например, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил и т.д.] и т.д.; ненасыщенную конденсированную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 2 атомов кислорода и от 1 до 3 атомов азота [например, бензоксазолил, бензоксадиазолил и т.д.]; ненасыщенную (5-6)-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую от 1 до 2 атомов серы и от 1 до 3 атомов азота, например тиазолил, тиадиазолил [например, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил и т.д.] и т.д.; ненасыщенную конденсированную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 2 атомов серы и от 1 до 3 атомов азота [например, бензотиазолил, бензотиадиазолил и т.д.] и т.п. Термин также охватывает радикалы, где гетероциклические радикалы конденсированы с арильными радикалами. Примеры таких конденсированных бициклических радикалов включают бензофуран, бензотиофен и т.п. Указанная "гетероциклическая группа" может иметь от 1 до 3 заместителей, таких как низший алкил, гидрокси, оксо, амино и низшая алкиламино. Предпочтительные гетероциклические радикалы включают от пяти- до десятичленных конденсированных или неконденсированных радикалов. Более предпочтительные примеры гетероарильных радикалов включают бензофурил, 2,3-дигидробензофурил, бензотиенил, индолил, дигидроиндолил, хроманил, бензопиран, тиохроманил, бензотиопиран, бензодиоксолил, бензодиоксанил, пиридил, тиенил, тиазолил, оксазолил, фурил и пиразинил. Термин "сульфонил", используется или один или связан с другими терминами, такими как алкилсульфонил, обозначает соответственно двухвалентные радикалы -SO2-. "Алкилсульфонил" охватывает алкильные радикалы, связанные с сульфонильным радикалом, где алкил такой, как определено выше. Более предпочтительными алкилсульфонильными радикалами являются "низшие алкилсульфенил" радикалы, имеющие от одного до шести атомов углерода. Примеры таких низших алкилсульфонильных радикалов включают метилсульфонил, этилсульфонил и пропилсульфонил. Термин "арилсульфонил" охватывает определенные выше арильные радикалы, связанные с сульфонильным радикалом. Примеры таких радикалов включают фенилсульфонил. Термины "сульфамид", "аминосульфонил" и "сульфонамидил", используемые либо как таковые, либо с терминами, такими как "N-алкиламиносульфонил", "N-ариламиносульфонил", "N,N-диалкиламиносульфонил" и "N-алкил-N-ариламиносульфонил", обозначают сульфонильный радикал, замещенный аминорадикалом, образуя сульфонамид (-SO2NH2). Термины "N-алкиламиносульфонил" и "N,N-диалкиламиносульфонил" обозначают сульфамильные радикалы, замещенные соответственно одним алкильным радикалом или двумя алкильными радикалами. Более предпочтительными алкиламиносульфонильными радикалами являются "низшие алкиламиносульфонил" радикалы, имеющие от одного до шести атомов углерода. Примеры таких низших алкиламиносульфонильных радикалов включают N-метиламиносульфонил, N-этиламиносульфонил и N-метил-N-этиламиносульфонил. Термины "N-ариламиносульфонил" и "N-алкил-N-ариламиносульфонил" обозначают сульфамильные радикалы, замещенные, соответственно, одним арильным радикалом или одним алкильным и одним арильным радикалом. Более предпочтительными N-алкил-N-ариламиносульфонильными радикалами являются "низшие N-алкил-N-арилсульфонил" радикалы, имеющие алкильные радикалы с одним до шести углеродных атомов. Примеры таких низших N-алкил-N-ариламиносульфонильных радикалов включают N-метил-фениламиносульфонил и N-этил-фениламиносульфонил. Термины "карбокси" или "карбоксил", используемые или одни или с другими терминами, такими как "карбоксиалкил", обозначают -СO2Н. Термины "алканоил" или "карбоксиалкил" охватывают радикалы, имеющие определенный выше карбоксирадикал, связанный с алкильным радикалом. Алканоильные радикалы могут быть замещенными или незамещенными, такие как формил, ацетил, пропионил (пропаноил), бутаноил (бутирил), изобутаноил (изобутирил), валерил (пентаноил), изовалерил, пивалоил, гексаноил или т.п. Термин "карбонил", используемый или один или с другими терминами, такими как "алкилкарбонил", обозначает -(С=O)-. Термин "алкилкарбонил" охватывает радикалы, имеющие карбонильный радикал, замещенный алкильным радикалом. Более предпочтительными алкилкарбонильными радикалами являются "низшие алкилкарбонил" радикалы, имеющие от одного до шести атомов углерода. Примеры таких радикалов включают метилкарбонил и этилкарбонил. Термин "алкилкарбонилалкил" обозначает алкильный радикал, замещенный "алкилкарбонил" радикалом. Термин "алкоксикарбонил" означает радикал, содержащий алкоксирадикал, определенный выше, связанный посредством атома кислорода с карбонильным радикалом. Предпочтительно "низший алкоксикарбонил" охватывает алкоксирадикалы, имеющие от одного до шести углеродных атомов. Примеры таких "низших алкоксикарбонил" сложноэфирных радикалов включают замещенный или незамещенный метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, бутоксикарбонил и гексилоксикарбонил. Термин "алкоксикарбонилалкил" охватывает радикалы, имеющие "алкоксикарбонил", определенный выше, замещенный алкильным радикалом. Более предпочтительными алкоксикарбонилалкильными радикалами являются "низшие алкоксикарбонилалкил" радикалы, имеющие определенные выше низшие алкоксикарбонильные радикалы, связанные с одним до шести углеродными атомами. Примеры таких низших алкоксикарбонилалкильных радикалов включают метоксикарбонилметил, трет-бутоксикарбонилэтил и метоксикарбонилэтил. Термин "аминокарбонил" при использовании самого по себе или с другими терминами, такими как аминокарбонилалкил", "N-алкиламинокарбонил", "N-ариламинокарбонил", "N,N-диалкиламинокарбонил", "N-алкил-N-ариламинокарбонил", "N-алкил-N-гидроксиаминокарбонил" и "N-алкил-N-гидроксиаминокарбонилалкил", обозначает амидную группу формулы -C(=O)NH2. Термины "N-алкиламинокарбонил" и "N,N-диалкиламинокарбонил" обозначают аминокарбонильные радикалы, которые замещены одним алкильным радикалом и двумя алкильными радикалами соответственно. Более предпочтительны "низшие алкиламинокарбонил" радикалы, имеющие низшие алкильные радикалы, описанные выше, связанные с аминокарбонильным радикалом. Термины "N-ариламинокарбонил" и "N-алкил-N-ариламинокарбонил" обозначают аминокарбонильные радикалы, замещенные, соответственно, одним арильным радикалом или одним алкильным и одним арильным радикалом. Термин "аминокарбонилалкил" охватывает алкильные радикалы, замещенные аминокарбонильными радикалами. Термин "N-циклоалкиламинокарбонил" обозначает аминокарбонильные радикалы, которые замещены, по крайней мере, одним циклоалкильным радикалом. Более предпочтительны "низшие циклоалкиламинокарбонил" радикалы, имеющие низшие циклоалкильные радикалы с тремя до семи атомами углерода, связанные с аминокарбонильным радикалом. Термин "аминоалкил" охватывает алкильные радикалы, замещенные аминорадикалами. Термин "алкиламиноалкил" охватывает аминоалкильные радикалы, имеющие атом азота, замещенный алкильным радикалом. Термин "амидино" обозначает -C(=NH)-NH2 радикал. Термин "цианоамидино" обозначает -С(=N-CN)-NH2 радикал. Термин "гетероциклалкил" охватывает гетероциклзамещенные алкильные радикалы. Более предпочтительными гетероциклалкильными радикалами являются "низшие гетероциклалкил" радикалы, имеющие от одного до шести углеродных атомов и гетероциклрадикал. Примеры включают такие радикалы, как пирролидинилметил, пиридилметил и тиенилметил. Термин "аралкил" охватывает арилзамещенные алкильные радикалы. Предпочтительными аралкильными радикалами являются "низшие аралкил" радикалы, имеющие арильные радикалы, связанные с алкильными радикалами, имеющими от одного до шести атомов углерода. Примеры таких радикалов включают бензил, дифенилметил, трифенилметил, фенилэтил и дифенилэтил. Арил в указанном аралкиле может быть дополнительно замещен галогеном, алкилом, алкокси, галогеналкилом и галогеналкокси. Термины бензил и фенилметил взаимозаменяемы. Термин "циклоалкил" охватывает радикалы, имеющие от трех до десяти атомов углерода. Более предпочтительными циклоалкильными радикалами являются "низшие циклоалкил" радикалы, имеющие от трех до семи атомов углерода. Примеры включают радикалы, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Термин "циклоалкенил" охватывает ненасыщенные циклические радикалы, имеющие от трех до десяти атомов углерода, такие как циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил и циклогептенил. Термин "алкилтио" охватывает радикалы, содержащие линейный или разветвленный алкильный радикал, с одним до десяти атомов углерода, связанный с двухвалентным атомом серы. Примером "алкилтио" является метилтио, (СН3-S-). Термин "алкилсульфинил" охватывает радикалы, содержащие линейный или разветвленный алкильный радикал, с одним до десяти атомов углерода, связанный с двухвалентным -S(=O)- атомом. Термин "аминоалкил" охватывает алкильные радикалы, замещенные аминорадикалами. Более предпочтительными аминоалкильными радикалами являются "низшие аминоалкил" (радикалы), имеющие от одного до шести атомов углерода. Примеры включают аминометил, аминоэтил и аминобутил. Термин "алкиламиноалкил" охватывает аминоалкильные радикалы, имеющие атом азота, замещенные, по крайней мере, одним алкильным радикалом. Более предпочтительными алкиламиноалкильными радикалами являются "низшие алкиламиноалкил" (радикалы), имеющие от одного до шести атомов углерода, связанные с низшим аминоалкильным радикалом, описанным выше. Термины "N-алкиламино" и "N,N-диалкиламино" обозначают аминогруппы, которые замещены одним алкильным радикалом и двумя алкильными радикалами соответственно. Более предпочтительными алкиламинорадикалами являются "низшие алкиламино", имеющие один или два алкильных радикала с одним до шести атомов углерода, связанные с атомом азота. Подходящим "алкиламино" может быть моно или диалкиламино, такой как N-метиламино, N-этиламино, N,N-диметиламино, N,N-диэтиламино или т.п. Термин "ариламино" обозначает аминогруппы, которые замещены одним или двумя арильными радикалами, такой как N-фениламино. "Ариламино" радикалы могут быть дополнительно замещены на арильной части кольца радикала. Термин "аралкиламино" обозначает аминогруппы, которые замещены одним или двумя аралкильными радикалами, такой как N-бензиламино. "Аралкиламино" радикалы могут быть дополнительно замещены на арильной части кольца радикала. Термины "N-алкил-N-ариламино" и "N-аралкил-N-алкиламино" обозначают аминогруппы, которые замещены одним аралкильным и одним алкильным радикалом или одним арильным и одним алкильным радикалом соответственно на аминогруппе. Термины "N-ариламиноалкил" и "N-аралкиламиноалкил" обозначают аминогруппы, которые замещены одним арильным радикалом или одним аралкильным радикалом соответственно и имеющие аминогруппу, связанную с алкильным радикалом. Более предпочтительными ариламиноалкильными радикалами являются "низший ариламиноалкил" (радикалы), имеющие ариламинорадикал, связанный с алкильным радикалом, имеющим от одного до шести углеродных атомов. Примеры таких радикалов включают N-фениламинометил и N-фенил-N-метиламинометил. Термины "N-алкил-М-ариламиноалкил" и "N-аралкил-N-алкиламиноалкил" обозначают N-алкил-N-ариламино и N-аралкил-N-алкиламиногруппы соответственно, и имеющие аминогруппу, связанную с алкильными радикалами. Термин "ацил", используемый или один, или внутри термина, таким как "ациламино", обозначает радикал, являющийся остатком после удаления гидроксила от органической кислоты. Термин "ациламино" охватывает аминорадикал, замещенный ацильной группой. Примерами "ациламино" радикала являются ацетиламино или ацетамидо (СН3С(=O)-NH-), где амин может быть дополнительно замещен алкилом, арилом или аралкилом. Термин "арилтио" охватывает арильные радикалы с шестью до десяти углеродными атомами, связанные с двухвалентным атомом серы. Примером "арилтио" является фенилтио. Термин "аралкилтио" охватывает определенные выше аралкильные радикалы, связанные с двухвалентым атомом серы. Примером "аралкилтио" является бензилтио. Термин "арилокси" охватывает определенные выше арильные радикалы, связанные в атомом кислорода. Примеры таких радикалов включают фенокси. Термин "аралкокси" охватывает оксисодержащие аралкильные радикалы, связанные через атом кислорода с другими радикалами. Более предпочтительными аралкоксирадикалами являются "низшие аралкокси" радикалы, имеющие фенильные радикалы, связанные с низшим описанным выше алкоксирадикалом. Термин "галогенаралкил" охватывает определенные выше арильные радикалы, связанные с галогеналкильными радикалами. Термин "карбоксигалогеналкил" охватывает определенные выше карбоксиалкильные радикалы, имеющие галогенные радикалы, связанные с алкильной частью. Термин "алкоксикарбонилгалогеналкил" охватывает определенные выше алкоксикарбонильные радикалы, замещенные галогеналкильным радикалом. Термин "аминокарбонилгалогеналкил" охватывает определенные выше аминокарбонильные радикалы, замещенные галогеналкильным радикалом. Термин "алкиламинокарбонилгалогеналкил" охватывает определенные выше алкиламинокарбонильные радикалы, замещенные галогеналкильным радикалом. Термин "алкоксикарбонилцианоалкенил" охватывает определенные выше алкоксикарбонильные радикалы и цианорадикал, оба замещенные алкенильным радикалом. Термин "карбоксилалкиламинокарбонил" охватывает аминокарбонильные радикалы, замещенные карбоксиалкильными радикалами, как определено выше. Термин "аралкоксикарбонилалкиламинокарбонил" охватывает аминокарбонильные радикалы, замещенные арилзамещенными алкоксикарбонильными радикалами, как определено выше. Термин "циклоалкилалкил" охватывает циклоалкильные радикалы, имеющие от трех до десяти углеродных атомов, соединенные с алкильным радикалом, как определено выше. Более предпочтительными циклоалкилалкильными радикалами являются "низшие циклоалкилалкильные" радикалы, имеющие циклоалкильные радикалы, связанные с низшими алкильными радикалами, как определено выше. Примеры включают радикалы, такие как циклопропилметил, циклобутилметил и циклогексилэтил. Термин "аралкенил" охватывает арильные радикалы, связанные с алкенильными радикалами, имеющими от двух до десяти углеродных атомов, такие как фенилбутенил и фенилэтенил или стирил.
Кроме того, в семейство соединений формулы I включены их фармацевтически приемлемые соли. Термин "фармацевтически приемлемые соли" охватывает соли, обычно используемые для получения солей щелочных металлов и для получения солей присоединения свободных кислот или свободных оснований. Природа соли не имеет существенного значения при условии, что она фармацевтически приемлема. Подходящие фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты соединений формулы I могут быть получены из неорганической кислоты или из органической кислоты. Примерами таких неорганических кислот являются хлористоводородная, бромистоводородная, иодистоводородная, азотная, угольная, серная и фосфорная кислоты. Соответствующие органические кислоты могут быть выбраны из алифатического, циклоалифатического, ароматического, аралифатического, гетероциклического, карбонового и сульфонового классов органических кислот, примерами которых являются муравьиная, уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, глюконовая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, глюкуроновая, малеиновая, фумаровая, пировиноградная, аспарагиновая, глутаминовая, бензойная, антраниловая, мезиловая, салициловая, 4-гидроксибензойная, фенилуксусная, миндальная, эмбониевая (памовая), метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, пантотеновая, 2-гидроксиэтансульфоновая, толуолсульфоновая, сульфаниловая, циклогексиламиносульфоновая, стеариновая, альгеновая, β -гидроксимасляная (β -гидроксибутировая), галактаровая и галактуроновая кислоты. Подходящие фармацевтически приемлемые соли присоединения основания соединений формулы I включают металлические соли, полученные из алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия и цинка, или органические соли, полученные из N,N’-дибензилэтилендиамина, хлорпрокаина, холина, диэтаноламина, этилендиамина, меглумина (N-метилглюкамина) и прокаина. Все эти соли могут быть получены обычным способом из соответствующего соединения формулы I путем взаимодействия, например, соответствующей кислоты или основания с соединением формулы I.
ОБЩИЕ СПОСОБЫ СИНТЕЗА
Соединения данного изобретения могут быть синтезированы в соответствии со способами, представленными на Схемах I-VIII, где R1-R7 заместители являются такими, как определены выше для формулы I, за исключением того, где это отмечается дополнительно.
Схема I
На Схеме I представлено получение тетразамещенных пиразолов из исходного вещества 1. На стадии 1 Схемы синтеза I, фенилметилкетон (1) подвергают взаимодействию с основанием и алкилирующим реагентом (R3X, где Х представляет отщепляемую группу, такую как тозил), получая замещенный кетон (2). На стадии 2 замещенный кетон (2) подвергают взаимодействию с основанием, таким как метилат натрия, и ацилирующим реагентом, таким как сложный эфир (R2CO2CH3), или эквивалентом сложного эфира (R2CО-имидазол), получая промежуточный продукт-дикетон (3) по способу, аналогичному способу, разработанному Reid and Calvin, J. Amer. Chem. Soc., 72, 2948-2952 (1950). На стадии 3 дикетон (3) подвергают взаимодействию с замещенным гидразином в уксусной кислоте или спиртовом растворителе, получая смесь пиразолов (4) и (5). Выделения требуемого пиразола (4) можно достигнуть с помощью хроматографии или перекристаллизации.
Схема II
На схеме синтеза II представлено получение соединений, охватываемых формулой I, где R3 является атомом водорода. На стадии 1 кетон (1) подвергают взаимодействию с основанием, предпочтительно NaOMe или NaH, и сложным эфиром или эквивалентом сложного эфира с получением промежуточного дикетона (6), который используют без дальнейшей очистки. На стадии 2 дикетон (6) в безводном протонном растворителе, таком как абсолютный этанол или уксусная кислота, подвергают взаимодействию с солью хлористоводородной кислоты или свободным основанием замещенного гидразина, при температуре кипения с обратным холодильником в течение от 10 до 24 часов, получая смесь пиразолов (7) и (8). Перекристаллизация из смеси диэтиловый эфир/гексан или хроматография дает (7) обычно в виде светло-желтого или желтовато-коричневого твердого вещества.
Схема III
Схема синтеза III демонстрирует способ получения соединений 4,5-дигидробенз[g]индазола, охватываемых формулой I. На стадии 1 этилтрифторацетат подвергают взаимодействию с основанием, таким как 25% метилат натрия, в протонном растворителе, таком как метанол, и производным 1-тетралона (9), получая промежуточный дикетон (10). На стадии 2 дикетон (10) в безводном протонном растворителе, таком как абсолютный этанол или уксусная кислота, подвергают взаимодействию со свободным основанием или солью хлористоводородной кислоты замещенного гидразина при температуре кипения с обратным холодильником в течение 24 часов, получая смесь пиразолов (11) и (12). Перекристаллизация дает 4,5-дигидробенз[g]индазолилбензолсульфонамид (11).
Схема IV
Схема синтеза IV демонстрирует получение соединений пиразола (13), где R3 является хлором, из доступных соединений пиразола (7), где R3 представляет водород. Хлорирование является следствием пропускания тока газа-хлора при комнатной температуре через раствор, содержащий (7).
Схема V
Схема синтеза V демонстрирует получение замещенных кетонов 18, которые не являются коммерчески доступными для использования в Схеме I. Кетоны могут быть получены путем стандартного ацилирования по Фриделю-Крафтсу исходных замещенных бензолов 14 хлоридами или ангидридами кислот 15. Альтернативно кетоны можно получить из фенилкарбонитрилов 16 с помощью известных металлоорганических технологий, где М представляет металлы, такие как литий, магний и т.п. Альтернативным металлоорганическим путем может служить путь получения из альдегида 17, где М представляет металлы, такие как литий, магний и т.п. Окисление подходящим окисляющим агентом, таким как СrО3, ведет к получению кетонов.
Схема VI
Схема синтеза VI демонстрирует альтернативный селективный способ получения пиразола 21. Коммерчески доступные еноны 19 можно эпоксидировать, чтобы получить эпоксикетоны 20, которые подвергают взаимодействию с 4-сульфонамидофенилгидразин гидрохлоридом, получая пиразол 21.
Схема VII
Схема синтеза VII демонстрирует получение пиразолов 23 (где R4 представляет 3-амино-4-замещенный фенил) из исходного вещества 22. Соответствующие 5-(4-звмещенный арил)пиразолы могут быть нитрированы в положение, соседнее с R-группой, в условиях, стандартных для нитрования, и нитрогруппа может быть восстановлена до аминогруппы предпочтительно гидразином и Pd/C. С аминосоединениями в дальнейшем можно манипулировать, алкилируя аминогруппу.
Схема VIII
На Схеме VIII показано получение пиразолов 26 из сложных эфиров 24. Восстановление сложного эфира 24 до спирта, предпочтительно литий-алюминий гидридом (LAH), с последующим окислением, предпочтительно MnO2, дает альдегид 25. Различные нуклеофилы (такие как гидроксаматы и 1,3-дикарбонильные соединения) могут быть конденсированы с альдегидом с получением требуемых оксимов или олефинов 26.
Следующие примеры содержат детальные описания способов получения соединений формул 1-11. Эти детальные описания попадают в объем изобретения и служат для иллюстрации вышеописанных Общих Способов Синтеза, которые образуют часть данного изобретения.
Все части являются весовыми, и температуры даны в градусах Цельсия, если не оговорено особо. ВРМС (HRMS) представляет аббревиатуру масс-спектроскопии высокого разрешения. В нижеследующих Таблицах "ND" означает "не определено".
Пример 1
4-[5-(4-Хлорфенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид
Стадия 1: Получение 4,4,4-трифтор-1-[4-(хлор)фенил]-бутан-1,3-диона
Этилтрифторацетат (23,52 г, 166 ммоль) помещают в 500 мл трехгорлую круглодонную колбу и растворяют в метил-трет-бутиловом эфире (75 мл). К перемешиваемому раствору добавляют 25% метилат натрия (40 мл, 177 ммоль) с помощью капельной воронки на протяжении 2-минутного периода. Затем 4’-хлорацетофенон (23,21 г, 150 ммоль) растворяют в метил-трет-бутиловом эфире (20 мл) и добавляют в реакционную смесь по каплям на протяжении 5 минут. После перемешивания на протяжении ночи (15,75 часов) добавляют 3N НСl (70 мл). Органический слой собирают, промывают рассолом (75 мл), сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая 35,09 г желто-оранжевого твердого вещества. Твердое вещество перекристаллизовывают из изооктана, получая 31,96 г (85%) диона: т.пл. 66-67° С.
Стадия 2: Получение 4-[5-(4-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамида
4-Сульфонамидофенилгидразин гидрохлорид (982 мг, 4,4 ммоль 1,1 эквивалент) добавляют к перемешиваемому раствору 4,4,4-трифтор-1-[4-(хлор)фенил]бутан-1,3-диона из Стадии 1 (1,00 г, 4,0 ммоль) в этаноле (50 мл). Реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником и перемешивают в течение 20 часов. (ВЭЖХ-процент площади показывает 96:3 отношение 4-[5-(4-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамида к его региональному изомеру (regioisomer) (4-[3-(4-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамиду). После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток поглощают этилацетатом, промывают водой и рассолом, сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая светло-коричневое твердое вещество, которое перекристаллизовывают из этилацетата и изооктана, получая пиразол (1,28 г, 80%, т.пл. 143-145° С). ВЭЖХ (HPLC) показывает, что очищенное вещество представляет собой 99,5:0,5 смесь 4-[5-(4-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамида к его региональному изомеру. 1H ЯМР (CDCl3/CD3OD 10/1)d 5,2 (с, 2Н), 6,8 (с, 1 Н), 7,16 (д, J=8,5 Гц, 2 Н), 7,35 (д, J=8,5 Гц, 2 Н), 7,44 (д, J=8, 66, 2 Н), 7,91 (д, J=8,66, 2 H);
13С-ЯМР (CDCl3/CD3OD 10/1)d 106,42 (д, J=0,03 Гц), 121,0 (к, J=276 Гц), 125,5, 126,9, 127,3, 129,2, 130,1, 135,7, 141,5, 143,0, 143,9 (к, J=37 Гц), 144,0; 19F-ЯМР (CDCl3/CD3OD 10/1)d-62,9. ЭИ (EI)ГХ-МС (GX-MS)M+ = 401.
Пример 2
4-[5-(4-Метилфенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид
Стадия 1: Получение 1-(4-метилфенил)-4,4,4-трифторбутан-1,3-диона
4’-Метилацетофенон (5,26 г, 39,2 ммоль) растворяют в 25 мл метанола под аргоном и добавляют 12 мл (52,5 ммоль) метилата натрия в метанола (25%). Смесь перемешивают в течение 5 минут и добавляют 5,5 мл (46,2 ммоль) этилтрифторацетата. После кипячения с обратным холодильником в течение 24 часов смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют. Добавляют 100 мл 10% НСl и смесь экстрагируют 4× 75 мл этилацетатом. Экстракты сушат над МgSO4, фильтруют и концентрируют, получая 8,47 г (94%) коричневого масла, которое используют далее без дополнительной очистки.
Стадия 2: Получение 4-[5-(4-метилфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамида
К диону из Стадии 1 (4,14 г, 18,0 ммоль) в 75 мл абсолютного этанола добавляют 4,26 г (19,0 ммоль) 4-сульфонамидофенилгидразин гидрохлорида. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником под аргоном в течение 24 часов. После охлаждения до комнатной температуры и фильтрования реакционную смесь концентрируют, получая 6,13 г оранжевого твердого вещества. Твердое вещество перекристаллизовывают из смеси метиленхлорид/гексан, получая 3,11 г (8,2 ммоль, 46%) продукта в виде бледно-желтого твердого вещества: т.пл. 157-159° С;
Элементный анализ: Вычислено для C17H14N3O2SF3: С, 53,54; Н, 3,70; N, 11,02. Найдено: С, 53,17; Н, 3,81; N, 10,90.
Пример 3
4-[5-(3,5-Дихлор-4-метоксифенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид
Стадия 1: Получение 3,5-дихлор-4-метоксиацетофенона
К охлажденному раствору (0° С) 7,44 г (55,8 ммоль) АlСl3 в 25 мл CH2Cl2 под аргоном добавляют по каплям 2,5 мл ангидрида уксусной кислоты. После перемешивания в течение 0,5 часов по каплям добавляют 4,18 г (23,6 ммоль) 2,6-дихлоранизола. Реакционную смесь перемешивают при 0° С в течение 1 часа, нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 12 часов. Реакционную смесь выливают в смесь 6 мл конц. хлористоводородной кислоты/80 мл ледяной воды. Водную фазу экстрагируют этилацетатом (3× 75 мл). Объединенные органические промывные воды сушат над МgSO4, фильтруют и выпаривают, получая неочищенный продукт в виде желтого масла. ЯМР анализ показывает, что ацилирование происходит только в пара-положении к метокси (группе). Неочищенное масло используют без дальнейшей очистки.
Стадии 2 и 3: Получение 4-[5-(3,5-дихлор-4-метоксифенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамида
Названное соединение получают таким же способом, как в Примере 2, стадии 1 и 2, и очищают на преп. пластине, элюируя смесью 10/1 гексан/этилацетат, получая желтое твердое вещество: Элементный анализ: Вычислено для С17Н12N3О3SF3Сl2·Н2О: С, 42,16; Н, 2,91; N, 8,68. Найдено: С, 42,03; Н, 2,54; N, 8,45.
Пример 4
4-[5-(3-Этил-4-метоксифенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид
Стадия 1: Получение 3-этил-4-метоксиацетофенона
АlСl3 (4,9 г, 36,8 ммоль)добавляют к раствору 2-этиланизола (2,5 г, 18,4 ммоль) в метиленхлориде (50 мл). Ацетилхлорид (1,3 мл, 18,4 ммоль) добавляют по каплям к реакционной смеси, которую затем перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 0,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливают поверх раздробленного льда и затем подвергают экстракции смесью метиленхлорид/вода. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт хроматографируют на 4000-микронной хроматотроновой пластине смесью 10% этилацетат/90% гексан в качестве элюента, получая 2,3 г требуемого вещества.
Стадии 2 и 3: Получение 4-[5-(3-Этил-4-метоксифенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамида
Названное соединение получают, используя способ, описанный в Примере 2, стадии 1 и 2: Элементный анализ: Вычислено для С19Н18N3О3SF3: С, 53,64; Н, 4,26; N, 9,88. Найдено: С, 53,69; Н, 4,36; N, 9,88.
Пример 5
4-[5-(3-Метил-4-метилтиофенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид
Стадия 1: Получение 2-метилтиоанизола
Метилиодид (0,5 мл, 8,1 ммоль) и карбонат калия (1,1 г, 8,1 ммоль) добавляют в раствор о-тиокрезола (1,0 г, 8,1 ммоль) в 10 мл ДМФ (DMF). Реакционную смесь перемешивают при 50° С в течение 4 часов и выливают в гексан и воду. Органический слой отделяют, сушат над сульфатом магния и концентрируют, получая 1,1 г требуемого вещества.
Стадии 2, 3 и 4: Получение 4-[5-(3-метил-4-метилтиофенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамида
Названное соединение получают, используя методики, представленные в Примере 4, Стадии 1, 2 и 3: Элементный анализ: Вычислено для С18Н16N3O2S2F3: С, 50,58; Н, 3,77; N, 9,83. Найдено: С, 50,84; Н, 3,62; N, 9,62.
Пример 6
4-[5-(3-(3-Пропенил)-4-метоксифенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид
Стадия 1: Получение 3-аллил-4-метоксиацетофенона
Гидроксид калия (3,2 г, 56,8 ммоль) добавляют в раствор 3-аллил-4-гидроксиацетофенона (10 г, 56,8 ммоль) в 125 мл ТГФ (THF). Добавляют диметилсульфат (избыток) и реакционную смесь перемешивают при 50° С в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждают, концентрируют и выливают в EtOAc и воду. Органический слой отделяют и промывают разбавленным гидроксидом натрия, чтобы освободиться от непрореагировавшего исходного вещества. Этилацетатный слой сушат и концентрируют, получая 9,2 г 3-аллил-4-метоксиацетофенона.
Стадии 2 и 3: Получение 4-[5-(3-(3-пропенил)-4-метоксифенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамида
Названное соединение получают, используя методики, описанные в Примере 2, Стадии 1 и 2: Элементный анализ: Вычислено для С20Н18N3F3О3S: С, 54,92; Н, 4,15; N, 9,61. Найдено: С, 54,70; Н, 4,12; N, 9,43.
Пример 7
4-[5-(3-Пропил-4-метоксифенил)-3-(трифторметил)-1Н-
пиразол-1-ил]бензолсульфонамид
Стадия 1: Получение 3-н-пропил-4-метоксиацетофенона
К раствору продукта в Примере 6, Стадия 1 (3 г, 17,0 ммоль) в 50 мл этанола добавляют каталитическое количество 4% Pd/C. Реакционную смесь перемешивают в Parr вибраторе при комнатной температуре при давлении водорода 0,352 кг/см2 (5 psi) в течение 0,5 часов. Реакционную смесь фильтруют и концентрируют, получая 4 г чистого 3-пропил-4-метоксиацетофенона.
Стадии 2 и 3: Получение 4-[5-(3-н-пропил-4-метоксифенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамида
Названное соединение получают, используя методики, описанные в Примере 2, Стадии 1 и 2: Элементный анализ: Вычислено для C20H20N3F3O3S: С, 54,66; Н, 4,59; N, 9,56. Найдено: С, 54,84; Н, 4,65; N, 9,52.
Пример 8
4-[5-(3-Циклопропилметил-4-метоксифенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид
Стадия 1: Получение 3-циклопропилметил-4-метоксиацетофенона
К раствору продукта в Примере 6, Стадия 1 (3 г, 17,0 ммоль) каталитического количества Pd(OAc)2 в 20 мл Et2O добавляют эфирный диазометан до тех пор, пока исходное вещество не израсходуется. Реакционную смесь фильтруют, концентрируют и хроматографируют на 4000-микронной хроматотроновой пластине (20% ЭА(ЕА)/80% гексан в качестве элюента), получая 2,5 г требуемого кетона.
Стадии 2 и 3: Получение 4-[5-(3-циклопропилметил-4-метоксифенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамида
Названное соединение получают, используя методики, описанные в Примере 2, Стадии 1 и 2: Элементный анализ: Вычислено для С21Н20N3F3SО3: С, 55,87; Н, 4,47; N, 9,31. Найдено: С, 55,85; Н, 4,27; N, 9,30.
Пример 9
4-[4-Метил-3-нитрофенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид
К раствору продукта Примера 2 (500 мг, 1,31 ммоль) в 5 мл серной кислоты добавляют азотную кислоту (0,6 мл, 1,31 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 часов. Смесь выливают на лед, твердый осадок отфильтровывают и хроматографируют на 4000-микронной пластине (20% EtOAc/80% гексан в качестве элюента), получая 410 мг требуемого вещества: Элементный анализ: Вычислено для C17H13N4O4SF3: С, 47,89; Н, 3,07; N, 13,14. Найдено: С, 47,86; Н, 2,81; N, 13,15.
Пример 10
4-[5-(3-Амино-4-метилфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид
Каталитическое количество 10% Pd/C добавляют в раствор гидрата гидразина (0,022 мл, 0,7 ммоль) в 10 мл этанола. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 15 минут до введения соединения из Примера 9 (100 мг, 0,23 ммоль) и полученную реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение еще 2 часов. Реакционную смесь охлаждают, фильтруют через целит и концентрируют, получая 100 мг названного соединения: Элементный анализ: Вычислено для C17H15N4O2SF3·0,5 CO2: С, 50,24; Н, 3,61; N, 13,39. Найдено: С, 50,49; Н, 3,44; N, 13,37.
Пример 11
4-[5-(4-Гидроксиметилфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид
Стадия 1: Получение 4-[5-(4-бромметилфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамида
Продукт из Примера 2 (1,13 г, 3,0 ммоль) и N-бромсукцинимид (NBS) (0,64 г, 3,6 ммоль) растворяют в 40 мл бензола и облучают УФ-лампой в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в 50 мл H2O. Органическую фазу отделяют, промывают рассолом и сушат над МgSO4. Неочищенный пиразол получают в виде янтарного масла. Масло очищают с помощью круговой (радиальной) хроматографии, элюируя смесью 30% этилацетат/70% гексан, получая 4-бромметил соединение в виде желтого масла, которое кристаллизуется при стоянии.
Стадия 2: Получение 4-[5-(4-гидроксиметилфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамида
Бромметил соединение из Стадии 1 растворяют в 30 мл ацетон/4 мл H2O и кипятят с обратным холодильником в течение 120 часов. Реакционную смесь концентрируют и остаток растворяют в 50 мл этилацетата и сушат над МgSO4. Неочищенный продукт получают в виде янтарного масла. Масло очищают с помощью круговой (радиальной) хроматографии, элюируя смесью 30% этилацетат/70% гексан, получая названное соединение в виде желтого твердого вещества: Элементный анализ: Вычислено для С17Н14N3О3SF3: С, 51,38; Н, 3,55; N, 10,57. Найдено: С, 57,28; Н, 3,59; N, 10,31.
Пример 12
4-[1-(4-(Аминосульфонил)фенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил]бензойная кислота
К продукту из Примера 11 в 2 мл ацетона добавляют 1,33 М Jones реагента до тех пор, пока оранжевая окраска не исчезнет. Реакционную смесь выливают в 20 мл этилацетата и 20 мл H2O и органический слой отделяют, промывают насыщенным бисульфитом натрия и сушат над МgSO4. Неочищенный продукт фильтруют через силикагель/целит, получая названное соединение в виде желтого твердого вещества. ВРМС (HRMS) м/з 411,0507 (вычислено для C17H12N3O4SF3, 411,0500).
Нижеследующие соединения в Таблице I получают согласно способам, аналогичным способам, иллюстрируемым в Примерах 1-12, с замещением соответствующего ацетофенона.
Пример 55
4-[5-(4-Гидрокси-3-метилфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид
К раствору продукта Примера 41 (240 мг, 0,58 ммоль) в ДМФ (DMF) (3 мл) добавляют NaSMe (205 мг, 2,9 ммоль) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. Смесь охлаждают, выливают в 0,1N HCl и экстрагируют EtOAC (3х). Объединенные экстракты сушат над МgSO4 и концентрируют. Флэш-хроматография с использованием 1:1 смеси гексан/этилацетат дает 31 мг названного соединения: Элементный анализ: Вычислено для С17Н14N3О3SF3·0,25 H2O: С, 50,80; Н, 3,64; N, 10,45. Найдено: С, 50,71; Н, 3/47; N, 10,39.
Пример 56
4-[5-(4-(N-Метиламино)фенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид
К раствору продукта из Примера 53 (431 мг, 1,0 ммоль) в 10 мл метанола добавляют 36 мг (0,17 ммоль) гидрата хлорида рутения (III), а затем 1,5 мл 30% перекиси водорода (14,7 ммоль) на протяжении 2 часов. Реакцию гасят 25 мл 1М КОН в метаноле и концентрируют, получая 1,24 г коричневого твердого вещества. Твердое вещество очищают на преп. пластине, элюируя смесью 2/97/1 метанол/метиленхлорид/хлорид аммония, получая 52 мг (0,14 ммоль, 12%) продукта в виде желтого твердого вещества.
Пример 57
N-[4-[1-[4-(Аминосульфонил)фенил]-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил]фенил]-N-метилацетамид
19 мг (0,051 ммоль) продукта из Примера 56 обрабатывают 0,03 мл уксусного ангидрида (0,32 ммоль) и 0,03 мл триэтил-амина (0,22 ммоль)в 3 мл метиленхлорида при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционную смесь концентрируют и остаток растворяют в 10 мл этилацетата. После промывания рассолом (2× 10 мл), раствор сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют, получая названное соединение (18,4 мг, 74%) в виде желтого твердого вещества: ВРМС (HRMS) м/з 438,0976 (вычислено для С19Н17N4O3SF3, 438,0974).
Пример 58
4-[5-(4-Хлорфенил)-3-(дифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид
Стадия 1: Получение 4,4-дифтор-1-[4-(хлор)фенил]-бутан-1,3-диона
Этилдифторацетат (24,82 г, 200 ммоль) помещают в 500 мл трехгорлую круглодонную колбу и растворяют в диэтиловом эфире (200 мл). К перемешиваемому раствору добавляют 25% метилат натрия в метаноле (48 мл, 210 ммоль) с помощью капельной воронки на протяжении 2-минутного периода. Затем 4’-хлорацетофенон (25,94 г, 200 ммоль) растворяют в диэтиловом эфире (50 мл) и добавляют к реакционной смеси по каплям на протяжении 5 минут. После перемешивания на протяжении ночи (18 часов), добавляют 1N HCl (250 мл) и эфир (250 мл). Органический слой собирают, промывают рассолом (250 мл), сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая 46,3 г желтого твердого вещества. Твердое вещество перекристаллизовывают из метиленхлорида и изооктана, получая 31,96 г (69%) диона: т.пл. 65-66,5° С.
Стадия 2: Получение 4-[5-(4-хлорфенил)-3-(дифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамида
4-Сульфонамидофенилгидразин гидрохлорид (1,45 г, 6,5 ммоль 1/3 эквивалент) и 4,4-дифтор-1-[4-(хлор)фенил]бутан-1,3-дион из Стадии 1 (1,16 г, 5 ммоль) растворяют в этаноле (10 мл). Реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником и перемешивают в течение 20 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток поглощают этилацетатом (100 мл), промывают водой (100 мл) и рассолом (100 мл), сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая 1,97 г светло-коричневого твердого вещества, которое перекристаллизовывают из этанола и воды, получая 4-[5-(4-хлорфенил)-3-(дифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид (1,6 г, 83%); т.пл. 185-186° С.
Пример 59
4-[5-(3-Фтор-4-метоксифенил)-3-(дифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид
Стадия 1: Получение 3’-фтор-4’-метоксиацетофенона
Хлорид алюминия (80,0 г, 0,6 моль) и хлороформ (750 мл) помещают в 2 л трехгорлую круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой, и охлаждают при помощи ледяной бани. К перемешиваемому раствору добавляют по каплям ацетилхлорид (51,0 г, 0,65 моль), поддерживая температуру между 5-10° С. Смесь перемешивают в течение 10 минут при 5° С до добавления по каплям при 5-10° С 2-фторанизола (62,6 г, 0,5 моль). Смесь перемешивают при 0-10° С в течение 1 часа и выливают на лед (1 л). Полученные слои разделяют и водный слой экстрагируют дихлорметаном (2× 250 мл). Объединенные органические слои промывают водой (2× 150 мл), сушат над безводным MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме до объема 300 мл. Добавляют гексаны, и образуется белое твердое вещество, которое выделяют фильтрацией и сушат на воздухе. Это вещество перекристаллизовывают из смеси дихлорметана и гексанов, получая (77,22 г, 92%) вещества, пригодного для использования на следующей стадии: т.пл. 92-94° С; 1H ЯМР (DMSO-d6) 7,8 (м, 2 Н), 7,3 (т, 1 Н), 3,9 (с, 3 Н), 2,5 (с, 3Н).
Стадия 2: Получение 4,4-дифтор-1-(3-фтор-4-метоксифенил)-бутан-1,3-диона
Этилдифторацетат (4,06 г, 32,7 ммоль) помещают в 250 мл колбу Эрленмейера и растворяют в метил трет-бутиловом эфире (50 мл). К перемешиваемому раствору добавляют 25% метилат натрия (7,07 г, 32,7 ммоль), а затем 3’-фтор-4’-метоксиацетофенон из Стадии 1 (5,0 г, 29,7 ммоль). После перемешивания в течение 16 часов добавляют 1N HCl (50 мл). Органический слой собирают, промывают водой (2× 50 мл), сушат над безводным MgSO4, фильтруют и добавляют в гексаны, осаждая желтовато-коричневое твердое вещество (7,0 г, 96%): т.пл. 70-72° С; 1H ЯМР (DMSO-d6) 8,0 (м, 3 Н), 7,3 (т, 1 Н), 6,9 (с, 1 Н), 6,5 (т, 1 Н), 3,9 (с, 3 Н).
Стадия 3: Получение 4-[5-(3-фтор-4-метоксифенил)-3-(дифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамида
4,4-Дифтор-1-(3-фтор-4-метоксифенил)-бутан-1,3-дион из Стадии 2 (7,0 г, 28,4 ммоль) растворяют в этаноле (150 мл). К перемешиваемой смеси добавляют 4-сульфонамидо-фенилгидразин гидрохлорид (7,4 г, 33 ммоль) и перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником в течение ночи (16 часов). Смесь охлаждают и добавляют воду до тех пор, пока постепенно не появятся кристаллы. Продукт отделяют фильтрацией и сушат на воздухе, получая требуемый продукт в виде светлого желтовато-коричневого твердого вещества (9,8 г, 87%): т.пл. 159-161° С; 1H ЯМР (DMSO-d6) 7,85 (д, 2Н), 7,5 (м, 6 Н), 7,3-6,9 (м, 5 Н), 3,8 (с, 3 Н). Вычислено для С17Н14N3SО3F3: С, 51,38; Н, 3,55; N, 10,57. Найдено: С, 51,46; Н, 3,52; N, 10,63.
Пример 60
4-[3-Дифторметил-5-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид
Стадия 1: Получение 4,4,4-трифторметил-1-(4-метоксифенил)-бутан-1,3-диона
К перемешиваемому раствору 4-метоксиацетофенона (11,43 г, 76,11 ммоль) и этилдифторацетата (8,4 мл, 10,4 г, 83,72 ммоль)в диэтиловом эфире (300 мл) в 500 мл круглодонной колбе добавляют метилат натрия в метаноле (18,2 мл 25% раствора, 79,91 ммоль). Раствор в течение тридцати минут становится темно-лавандовым и затем в течение 1,5 часов принимает вид серой суспензии. Реакционную смесь перемешивают в течение 60 часов. Добавляют диэтиловый эфир (300 мл) и смесь подкисляют (рН 2) 1N HCl. Смесь переносят в делительную воронку, перемешивают и разделяют. Эфирную фазу промывают водой, сушат над сульфатом магния и фильтруют. Добавляют гексан, вызывая осаждения оранжевого твердого вещества (5,25 г) 4,4,4-трифторметил-1-(4-метоксифенил)бутан-1,3-диона. Дополнительные 3,43 г продукта получают перекристаллизацией концентрированного маточного раствора из гексана: 1H ЯМР (CDCl3) 400 МГц (15,58 шс, 1Н), 7,94 (д, J=8,87 Гц, 2Н), 6,98 (д, J=8,87 Гц, 2Н), 6,49 (С, 1Н), 6,00 (т, J=54,55 Гц, 1 Н), 3,89 (с, 3 Н).
Стадия 2: Получение 4-[5-(4-метоксифенил)-3-дифторметил-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамида
Смесь 4,4,4-трифторметил-1-(4-метоксифенил)бутан-1,3-диона из Стадии 1 (2,006 г, 8,79 ммоль) и 4-сульфонамидофенилгидразин гидрохлоридной соли (2,065 г, 9,23 ммоль), растворенных в этаноле (25 мл), нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, концентрируют и перекристаллизовывают из метанола, получая 4-[5-(4-метоксифенил)-3-дифторметил-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид в виде пушистых желтовато-коричневых крсталлов (1,49 г, 45%): т.пл. 133-135° С; 1H ЯМР (CDCl3) 300 МГц 7,90 (д, J=8,863 Гц, 2Н), 7,45 (д, J=8,863 Гц, 2Н), 7,14 (д, J=8,863 Гц, 2 Н), 6,88 (д, J=8,863 Гц, 2Н), 6,77 (т, J=56, 47 Гц, 1 Н), 6,68 (с, 1 Н), 4,96 (шс, 2Н), 3,83 (с, 3Н); 19ЯМР (СDСl3) 300 МГц-112,70 (д, J=57,9 Гц). Масс-спектр высокого разрешения: Вычислено для С17Н15F2N3О3S: 379,0802. Найдено: 379,0839. Элементный анализ: Вычислено для С17Н15F2N3О3S: С, 53,82; Н, 3,99; N, 11,08. Найдено: С, 53,75; Н, 3,99; N, 11,04.
Нижеследующие соединения в Таблице II получают согласно способам, аналогичным способам, иллюстрируемым в Примерах 58-60, с замещением соответствующего ацетофенона.
Пример 82
4-[5-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-3-(дифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид
Стадия 1: Получение 1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4,4-дифторбутан-1, 3-диона
Этилдифторацетат (1,72 г, 11 ммоль) растворяют в эфире (25 мл). К перемешиваемому раствору добавляют 25% метилат натрия (2,38 г, 11 ммоль), а затем 3’,4’-(метилендиокси) ацетофенон (1,64 г, 10 ммоль). После перемешивания 16 часов, добавляют 1N HCl (25 мл). Органический слой собирают и промывают водой (2× 25 мл), сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Полученный неочищенный дион используют в следующей стадии без дополнительной очистки и исследования (определенным методом).
Стадия 2: Получение 5-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-[3-(дифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамида
1-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-4,4-дифторбутан-1,3-дион из Стадии 1 (2,4 г, 10 ммоль) растворяют в этаноле (100 мл). К перемешиваемой смеси добавляют 4-сульфонамидофенилгидразин гидрохлорид (2,46 г, 11 ммоль) и нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 16 часов. Смесь охлаждают и добавляют воду до тех пор, пока не появятся кристаллы. С помощью фильтрации получают светлое желтовато-коричневое твердое вещество (3,3 г, 84%): т.пл. 214-218° С; 1H ЯМР (DMSO-d6): 7,86 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,51 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,49 (шс, 2Н), 7,3-6,7 (м, 5 Н), 6,06 (с, 2 Н). Элементный анализ: Вычислено для C17H13N3SO4F2: С, 51,91; Н, 3,33; N, 10,68. Найдено: С, 51,90; Н, 3,25; N, 10,65.
Пример 83
4-[4-(Аминосульфонил)фенил]-5-(4-хлорфенил)-1-Н-пиразол-3-карбоновая кислота
Стадия 1: Получение метил 4-[4-(хлор)фенил]-2,4-диоксобутаноата
Диметилоксалат (23,6 г, 200 ммоль) помещают в 500 мл трехгорлую круглодонную колбу и растворяют в диэтиловом эфире (200 мл). К перемешиваемому раствору добавляют 25% метилат натрия в метаноле (48 мл, 210 ммоль) с помощью капельной воронки на протяжении 2-минутного периода. Затем 4’-хлорацетофенон (25,94 г, 200 мл) растворяют в диэтиловом эфире (50 мл) и добавляют в реакционную смесь по каплям на протяжении 3 минут. После перемешивания на протяжении ночи (18 часов) добавляют 1N HCl (400 мл) и этилацетат (750 мл). Органический слой собирают, промывают рассолом (350 мл), сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая 45,7 г желтого твердого вещества. Твердое вещество перекристаллизовывают из этилацетата и изооктана, получая 23 г (48%) диона: т.пл. 108,5-110,5° С.
Стадия 2: Получение 4-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-(4-хлорфенил)-1-Н-пиразол-3-карбоновой кислоты
4-Сульфонамидофенилгидразин гидрохлорид (1,45 г, 6,5 ммоль, 1,3 эквивалент) и метил 4-[4-(хлор)фенил]-2,4-диоксобутаноат (1,2 г, 5 ммоль) растворяют в этаноле (50 мл). Реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником и перемешивают в течение 20 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток поглощают этилацетатом (200 мл) и промывают водой (100 мл) и рассолом (100 мл), сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая 1,7 г светло-коричневого твердого вещества, которое перекристаллизовывают из метанола и воды, получая 1,6 г (85%) белого твердого вещества. Это вещество растворяют в метаноле (150 мл) и 3N NaOH (75 мл) и перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3 часов. Метанол удаляют в вакууме и водный раствор подкисляют концентрированной HCl. Продукт экстрагируют этилацетатом (200 мл), который промывают рассолом (100 мл), сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая 4-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-(4-хлорфенил)-1-Н-пиразол-3-карбоновую кислоту, 1,4 г (74%): т.пл. 135° С (разл.).
Пример 84
Метил 1-(4-аминосульфонилфенил)-5-(3,5-дифтор-4-метоксифенил)-1-Н-пиразол-3-карбоксилат
Стадия 1: Получение 3,5-дифтор-4-метоксиацетофенона
К перемешиваемой суспензии АlСl3 (24,05 г, 180,40 ммоль) в хлороформе (300 мл, осушенный путем пропускания через оксид алюминия) при 4° С (ледяная баня) под азотом добавляют ацетилхлорид (11,0 мл, 152,65 ммоль) на протяжении 20 минут. Эту охлажденную суспензию перемешивают при 0° С в течение 30 минут и по каплям добавляют 2,6-дифторанизол на протяжении 30 минут. Полученную суспензию нагревают до комнатной температуры и перемешивают на протяжении ночи. Реакцию гасят, медленно выливая реакционную смесь в быстро перемешиваемую смесь лед/вода. Водный слой экстрагируют метиленхлоридом (2× 50 мл) и органические фазы объединяют и концентрируют в вакууме, получая прозрачное подвижное масло. В 50 мл круглодонную колбу добавляют вышеупомянутое прозрачное масло, ДМФ (DMF) (25 мл), К2СО3 (15 г). Добавляют метилиодид (6 мл) и суспензию перемешивают при 45° С под азотом на протяжении ночи. Добавляют воду (1 мл) и смесь нагревают в течение еще 14 часов. Неочищенную реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой (250 мл) и экстрагируют диэтиловым эфиром (3× 100 мл). Эфирную фазу промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, бисульфатом калия (1,1 N раствор), сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая прозрачную подвижную жидкость. Эту жидкость перегоняют (30° С, 1 мм), получая 12,5 г прозрачной жидкости, которая представляет собой смесь 3,5-дифтор-4-метоксиацетофенона и 3,5-дифтор-4-ацетоксиацетофенона при соотношении 85:15. Выход, исходя из этого соотношения, составляет 41%. Этот кетон используют как таковой.
Стадия 2: Получение метил 1-(4-аминосульфонилфенил)-5-(3,5-дифтор-4-метоксифенил)-1H-пиразол-3-карбоксилата
К перемешиваемому раствору 3,5-дифтор-4-метоксиацетофенона из Стадии 1 (6,46 г, 34,70 ммоль) и диметилоксалата (6,15 г, 52,05 ммоль) в метаноле (80 мл) добавляют раствор метилата натрия (13,4 мл 25% раствор, 58,99 ммоль) одной порцией и реакционную смесь перемешивают на протяжении ночи. Неочищенную реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом, промывают бисульфатом калия (1,1 N раствор), рассолом, сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая метил 4-(3,5-дифтор-4-метоксифенил)-2,4-диоксобутаноат в виде беловатого кристаллического твердого вещества, которое используют как таковое. Смесь 4-(3,5-дифтор-4-метоксифенил)-2,4-диоксобутаноата и 4-сульфонамидофенилгидразин гидрохлоридной соли (7,76 г, 34,70 ммоль), растворенных в метаноле, нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 9 часов. После охлаждения прозрачного раствора до комнатной температуры образуется кристаллический осадок, который собирают фильтрацией под вакуумом, получая 5,45 г (37% в расчете на 3,5-дифтор-4-метоксиацетофенон)метил 1-(4-аминосульфонилфенил)-5-(3,5-дифтор-4-метоксифенил)-1H-пиразол-3-карбоксилата в виде беловатого твердого вещества: т.пл. 185-190° С;
1H ЯМР (CDCl3/300 МГц) 7,95 (д, J=8,86 Гц, 2Н), 7,49 (д, J=8,86 Гц, 2Н), 7,02 (с, 1Н), 6,77 (м, 2Н), 4,99 (с, 2Н), 4,04 (с, 3Н), 3,98 (с, 3 Н); 19F ЯМР (СDСl3/300 МГц)-126,66. Элементный анализ: Вычислено для С17Н13F2N3О3S: С, 51,06; Н, 3,57; N, 9,92. Найдено: С, 51,06; Н, 3,54; N, 9,99.
Пример 85
Метил [1-(4-аминосульфонилфенил)-5-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-3-ил]карбоксилат
Стадия 1: Получение метил 4-[4-(хлор)фенил]-2,4-диоксобутаноата
Диметилоксалат (15,27 г, 0,129 моль) и 4’-хлорацетофенон (20,0 г, 0,129 моль) загружают в 500 мл круглодонную колбу при условиях, обеспечивающих перемешивание магнитной мешалкой, и разбавляют метанолом (300 мл). Одной порцией добавляют метилат натрия (25% в метаноле, 70 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. В течение этого времени реакционная смесь становится нерастворимой массой. Твердое вещество механически разрушают, затем добавляют концентрированную хлористоводородную кислоту (70 мл) и белую суспензию энергично перемешивают при комнатной температуре в течение шестидесяти минут. Суспензию охлаждают до 0° С и выдерживают в течение 30 минут. Твердое вещество отфильтровывают и осадок на фильтре промывают холодной водой (100 мл). После сушки получают метил 4-[4-(хлор)фенил]-2, 4-диоксобутаноат (16,94 г, 54%) в виде енола: 1H ЯМР (СDСl3/300 МГц) 7,94 (д, J=8,66 Гц, 2Н), 7,48 (д, J=8,66 Гц, 2Н), 7,04 (с, 1Н), 3,95 (с, 3 Н), 3,48 (с, 1Н).
Стадия 2: Получение метил [1-(4-аминосульфонилфенил)-5-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-3-ил]карбоксилата
100 мл круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой и входом для азота, загружают метил 4-[4-(хлор)фенил]-2,4-диоксобутаноатом из Стадии 1 (5,0 г, 20,78 ммоль), 4-сульфонамидилфенилгидразин гидрохлоридом (5,11 г, 22,86 ммоль) и метанолом (50 мл). Реакционный сосуд нагревают до температуры кипения с обратным холодильником и выдерживают в течение 16 часов. Осадок образуется на протяжении ночи. Суспензию охлаждают до 0° С, выдерживают в течение 0,5 часа, фильтруют и промывают холодной водой, обеспечивая после сушки на воздухе 7,91 г (91%) неочищенного продукта. Перекристаллизация 3,50 г из кипящего этанола дает 3,14 г (97%) очищенного метил [1-(4-аминосульфонилфенил)-5-(4-хлорфенил)-1-Н-пиразол-3-ил]карбоксилата: т.пл. 227° С; 1H ЯМР (СDСl3/300 МГц) 7,91 (д, J=8,86 Гц, 2Н), 7,44 (д, J=8,86 Гц, 2Н), 7,33 (д, J= 8,66 Гц, 2Н), 7,14 (д, J=8,66 Гц, 2Н), 7,03 (с, 1Н), 3,96 (с, 3Н). Масс-спектр, МН+=392. Элементный анализ: Вычислено для C17H14N3O4ClS: С, 52,11; Н, 3,60; N, 10,72; Cl, 9,05; S, 8,18. Найдено: С, 52,07; Н, 3,57; N, 10,76; Cl, 9,11; S, 8,27.
Пример 86
Этил [1-(4-аминосульфонилфенил)-5-(4-хлорфенил)-1-Н-пиразол-3-ил]карбоксилат
Метил [1-(4-аминосульфонилфенил)-5-(4-хлорфенил)-1-Н-пиразол-3-ил]карбоксилат (Пример 85) (0,10 г) растворяют в абсолютном этаноле (10 мл) и добавляют каталитическое количество 21% NaOEt/EtOH. Реакционную смесь перемешивают без контроля температуры в течение 72 часов, затем добавляют воду (10 мл). Продукт кристаллизуется, суспензию охлаждают до 0° С и выдерживают в течение 30 минут. Продукт отфильтровывают, промывают водой (5 мл) и сушат, получая 0,071 г (70%) белого твердого вещества: Масс-спектр: МН+=406. Элементный анализ: Вычислено для C18H16N3O4ClS: С, 53,27; Н, 3,97; N, 10,35; Cl, 8,74; S, 7,90. Найдено: С, 53,04; Н, 4,00; N, 10,27; Cl, 8,69; S, 7,97.
Следующие соединения в Таблице III получают согласно способам, аналогичным тем, которые иллюстрируются в Примерах 83-86, с замещением соответствующих реагентов.
Пример 96
4-[4-(Аминосульфонил)фенил]-5-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-3-карбоксамид
4-[4-(Аминосульфонил)фенил]-5-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-3-карбоновую кислоту (Пример 83) (1,08 г, 2,86 ммоль), HOBt (0,66 г, 4,3 ммоль) и EDC (0,66 г, 3,4 ммоль) растворяют в диметилформамиде (ДМФ) (20 мл) и перемешивают при температуре окружающей среды в течение 5 минут. К этому раствору добавляют NH4OH (30%, 2,9 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение дополнительных 18 часов. Этот раствор затем выливают в этилацетат (200 мл) и 1N HCl (200 мл), встряхивают и разделяют. Органический слой промывают насыщенным NаНСО3 (150 мл) и рассолом (150 мл), сушат над МgSO4, фильтруют и концентрируют, получая 0,9 г белого твердого вещества, которое перекристаллизовывают из этилацетата и изооктана, получая 4-[4-(аминосульфонил)фенил)-5-(4-хлорфенил)-1-Н-пиразол-3-карбоксамид (0,85 г, 79%): т.пл. 108-110° С.
Пример 97
[1-(Аминосульфонил)фенил]-5-(4-фторфенил)-1H-пиразол-3-карбоксамид
250 мл трехгорлую круглодонную колбу, снабженную термометром, трубкой для барботирования газа, обратным холодильником и при условиях, обеспечивающих перемешивание магнитной мешалкой, загружают метил [1-(аминосульфонилфенил)-5-(4-фторфенил)-1H-пиразол-3-ил]карбоксилатом (Пример 88) (3,0 г, 7,99 ммоль), метанолом (100 мл) и каталитическим количеством цианида натрия. Безводный газ-аммиак барботируют через реакционный сосуд в течение 16 часов без контроля температуры. Суспензия приобретает в это время глубоко-красную окраску. Реакцию защищают, пропуская безводный азот при комнатной температуре в течение 20 минут, охлаждают до 0° С и выдерживают в течение 30 минут. Твердое вещество отфильтровывают и промывают холодной водой (50 мл), получая после сушки 1,87 г (65%) [1-(4-аминосульфонилфенил)-5-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-3-ил]карбоксамида в виде белого твердого вещества: т.пл. 214-216° С; 1H ЯМР (CDCl3/CD3OD/300 МГц) 7,64 (д, J=8,66 Гц, 2 Н), 7,14 (д, J=8,66 Гц, 2 Н), 6,95 (м, 2 Н), 6,82-6,67 (м, 6 Н), 6,39 (с, 1 Н); 19F-ЯМР (СDСl3/СD3ОD/282,2 МГц) -112,00 (м). Масс-спектр, МН+=361. Элементный анализ: Вычислено для С16Н13N4O3F3: С, 53,33; Н, 3,64; N, 15,55; S, 8,90. Найдено: С, 53,41; Н, 3,69; N, 15,52; S, 8,96.
Пример 98
N-(3-Хлорфенил)-[1-(4-аминосульфонилфенил)-5-(4-фторфенил)-1H-пиразол-3-ил]карбоксамид
Стадия 1. Получение метил 4-[4-фторфенил]-2,4-диоксобутаноата
Диметилоксалат (18,80 г, 0,159 моль) и 4’-фторацетофенон (20,0 г, 0,145 моль) загружают в 1000 мл круглодонную колбу и разбавляют метанолом (400 мл). Реакционный сосуд помещают в ванну для ультразвуковой обработки (Bransonic 1200) и добавляют метилат натрия (25% в метаноле, 70 мл) на протяжении 25 минут. Реакционную смесь обрабатывают ультразвуком при 45° С на протяжении 16 часов. В это время реакционная смесь становится нерастворимой массой. Твердое вещество механически разрушают, затем выливают в раствор хлористоводородной кислоты (1N, 500 мл). Включают магнитную мешалку и белую суспензию энергично перемешивают при комнатной температуре в течение 60 минут. Твердое вещество отфильтровывают и осадок на фильтре затем промывают холодной водой (100 мл). После сушки получают метил 4-[4-фторфенил]-2,4-дикетобутаноат (22,91 г, 70,6%) в виде енола: 1H ЯМР (СDСl3/300 МГц) 8,03 (ддд, J=8,86 Гц, J= 8,66 Гц, J=5,03 Гц, 2 Н), 7,19 (дд, J=8,86 Гц, J=8,66 Гц, 2 Н), 7,04 (с, 1 Н), 3,95 (с, 3 Н). 19F-ЯМР (СDСl3/282,2 МГц) -103,9 (м).
Стадия 2. Получение метил 4-[1-(4-аминосульфонилфенил)-5-(4-фторфенил)-1H-пиразол-3-ил]карбоксилата
500 мл одногорлую круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой, загружают метил 4-[4-фторфенил]-2,4-дикетобутаноатом из Стадии 1 (1,00 мг, 44,61 ммоль), 4-сульфонамидилфенилгидразин гидрохлоридом (10,98 г, 49,07 ммоль) и метанолом (200 мл). Суспензию нагревают и выдерживают при температуре кипения с обратным холодильником в течение трех часов, затем охлаждают до комнатной температуры. Суспензию охлаждают до 0° С, выдерживают в течение 30 минут, фильтруют, промывают водой (100 мл) и сушат, получая 14,4 г (86%) метил 4-[1-(4-аминосульфонилфенил)-5-(4-фторфенил)-1-Н-пиразол-3-ил]карбоксилата в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (СDСl3/300 МГц) 7,85 (д, J=8, 66 Гц, 2 Н), 7,36 (д, J= 8,66 Гц, 2 Н), 7,18 (ддд, J=8,66 Гц, J=8,46 Гц, J=4,85 Гц, 2 Н), 7,00 (дд, J=8,66 Гц, J=8,46 Гц, 2 Н), 6,28 (с, 1 Н), 3,90 (с, 3 Н). 19F-ЯМР (СDСl3/282,2 МГц): -111,4 (м). Масс-спектр, МН+=376. Элементный анализ: Вычислено для C17H14N3O4FS: С, 54,40; Н, 3,76; N, 11,19; S, 8,54. Найдено: С, 54,49; Н, 3,70; N, 11,25; S, 8,50.
Стадия 3. Получение [1-(4-аминосульфонилфенил)-5-(4-фторфенил)-1H-пиразол-3-ил]карбоновой кислоты
500 мл одногорлую круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой, загружают метил 4-[1-(4-аминосульфонилфенил)-5-(4-фторфенил)-1H-пиразол-3-ил]карбоксилатом из Стадии 2 (10,0 г, 26,64 ммоль) и тетрагидрофураном (200 мл). Добавляют водный гидроксид натрия (2,5 N, 27 мл) и воду (25 мл) и суспензию нагревают до температуры кипения с обратным холодильником и выдерживают в течение 16 часов. Все твердые вещества растворяются в течение этого времени. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют раствор хлористоводородной кислоты (1N, 110 мл). Водную суспензию экстрагируют метиленхлоридом (2× 200 мл). Объединенный органический раствор сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме до масла. Растирание с 300 мл метиленхлорида дает после фильтрации и сушки 9,0 г (94%) [1-(4-аминосульфонилфенил)-5-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-3-ил]карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества: т.пл. 138-142° С (разл.); 1H ЯМР (СD3ОD/300 МГц) 7,93 (д, J=8,66 Гц, 2 Н), 7,51 (д, J=8,66 Гц, 2 Н), 7,31 (ддд, J=8,86 Гц, J=8,66 Гц, J=4,83 Гц, 2 Н), 7,11 (дд, J=8,86 Гц, J=8,66 Гц, 2 Н), 7,06 (с, 1 Н). 19F-ЯМР (СD3ОD/282,2 МГц): -114,01 (м).
Стадия 4. Получение N-(3-хлорфенил)-[1-(4-аминосульфонилфенил)-5-(4-фторфенил)-1H-пиразол-3-ил]карбоксамида
100 мл одногорлую круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой, загружают [1-(4-аминосульфонилфенил)-5-(4-фторфенил)-1H-пиразол-3-ил]карбоновой кислотой из Стадии 3 (0,500 г, 1,38 ммоль), 1-гидроксибензотриазол гидратом (0,206 г, 1,522 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил )-3-этилкарбодиимид гидрохлоридом (0,318 г, 1,66 ммоль) и N,N-диметилформамидом (30 мл). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение сорока минут, затем добавляют 3-хлоранилин (0,154 мл, 1,453 ммоль); реакцию поддерживают при комнатной температуре в течение шестнадцати часов, затем выливают в водный раствор лимонной кислоты (5%, 100 мл). Водный раствор экстрагируют этилацетатом (2× 60 мл) и объединенные органические растворы промывают водной лимонной кислотой (60 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (2× 60 мл) и 50% насыщенным раствором хлорида натрия (2× 60 мл). Органический раствор сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме до масла. Растирание с 20 мл дихлорметана дает после фильтрации и сушки, 0,439 г (67%) N-(3-хлорфенил)-[1-(4-аминосульфонилфенил)-5-(4-фторфенил)-1H-пиразол-3-ил]карбоксамида в виде белого твердого вещества: т.пл.207-212° С; 1H ЯМР (СDСl3/СD3ОD/300 МГц) 8,90 (с, 1 Н), 7,86 (д, J=8,66 Гц, 2 Н), 7,79 (т, J=2,01 Гц, 1 Н), 7,46 (дд, J=7,05 Гц, J=2,01 Гц, 1 Н), 7,33 (д, J=8,66 Гц, 2 Н), 7,21-7,11 (м, 3 Н), 7,02-6,94 (м, 4 Н). 10F-ЯМР (СDСl3/СD3ОD/282, 2 МГц): -111,38 (м). Масс-спектр, МН+=470. Элементный анализ: Вычислено для C22H16N4O3ClFS: С, 56,11; Н, 3,42; N, 11,90; Cl, 6,81; S, 7,53. Найдено: С, 55,95; Н, 3,50; N, 11,85; Cl, 6,82; S, 7,50.
Нижеследующие соединения в Таблице IV получают согласно способам, аналогичным приведенным в Примерах 96-98, с заменой соответствующего исходного вещества.
Пример 117
4-[3-Циано-5-(4-фторфенил-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид
Сухую 100 мл трехгорлую колбу, снабженную обратным холодильником, термометром, капельной воронкой с уравниваемым давлением и магнитной мешалкой, загружают безводным ДМФ (20 мл) и охлаждают до 0° С. Добавляют оксалилхлорид (0,530 мл, 6,015 ммоль) на протяжении двадцати секунд, вызывая подъем температуры на 5° С. Образовавшийся белый осадок растворяется, как только реакционная смесь охладится до 0° С. Реакцию поддерживают при 0° С в течение десяти минут, затем раствор [1-(4-аминосульфонилфенил)-5-(4-фторфенил)-1H-пиразол-3-ил]карбоксамида (Пример 97) в безводном ДМФ (DMF) добавляют к энергично перемешиваемому раствору на протяжении приблизительно двух минут. После пятнадцати минут добавляют пиридин (1,0 мл, 12,21 ммоль), чтобы погасить реакцию. Смесь выливают в разбавленную хлористоводородную кислоту (1N, 100 мл) и экстрагируют этилацетатом (2× 75 мл). Объединенный органический раствор промывают 1N HCl (2× 100 мл) и 50% насыщенным NaCl (3× 100 мл). Органический раствор сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме до неочищенного масла. Масло наносят на колонку с силикагелем и элюируют этил-ацетатом и гексаном (40% этилацетат), получая после концентрирования соответствующих фракций 0,66 г (69%) 4-[3-циано-5-(4-фторфенил-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамида в виде белого твердого вещества: т.пл. 184-185° С; 1Н ЯМР (CDCl3/300 МГц) 7,94 (д, J=8,86 Гц, 2 Н), 7,44 (д, J=8,66 Гц, 2 Н), 7,23-7,07 (м, 4 Н), 6,87 (с, 1 Н), 4,88 (шс, 2 Н); 19F-ЯМР (СВСl3/282,2 МГц)-109,90 (м). Масс-спектр, МН+=343. Элементный анализ: Вычислено для C16H11N4O2FS: С, 56,14; Н, 3,24; N, 16,37; S, 9,36. Найдено: С, 56,19; Н, 3,16; N, 16,39; S, 9,41.
Нижеследующие соединения в Таблице V получают согласно методикам, аналогичным тем, которые приведены в Примере 117, с заменой соответствующего исходного вещества.
Пример 128
4-[5-(4-Хлорфенил)-3-(гептафторпропил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид
Стадия 1: Получение 4,4,5,5,6,6,6-гептафтор-1-[4-(хлор)фенил]гексан-1,3-диона
Этилгептафторбутират (5,23 г, 21,6 ммоль) помещают в 100 мл круглодонную колбу и растворяют в эфире (20 мл). К перемешиваемому раствору добавляют 25% метилат натрия (4,85 г, 22,4 ммоль), а затем 4-хлорацетофенон (3,04 г, 19,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи (15,9 часов) и обрабатывают 3N HCl (17 мл). Органический слой собирают, промывают рассолом, сушат над MgSO4, концентрируют в вакууме и перекристаллизовывают из изооктана, получая дикетон в виде белого твердого вещества (4,27 г, 62%): т.пл. 27-30° С; 1H ЯМР (СDСl3) 300 МГц: 15,20 (шс, 1 Н), 7,89 (д, J=8,7 Гц, 2 Н), 7,51 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 6,58 (с, 1 Н); 19F-ЯМР (СDСl3) 300 МГц:-80,94 (т),-121,01 (т),-127,17 (с); М+Н 351.
Стадия 2: Получение 4-[5-(4-хлорфенил)-3-(гептафторпропил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамида
4-Сульфонамидофенилгидразин гидрохлорид (290 мг, 1,30 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору дикетона из Стадии 1 (400 мг, 1,14 ммоль) в этаноле (5 мл). Реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником и перемешивают на протяжении ночи (23,8 часов). Этанол удаляют в вакууме и остаток растворяют в этилацетате, промывают водой и рассолом, сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме, получая белое твердое вещество, которое пропускают через колонку с силикагелем, элюируя смесью этилацетат/гексан (40%) и перекристаллизовывают из смеси этилацетат/изооктан, получая пиразол в виде белого твердого вещества (0,24 г, 42%): т.пл. 168-71° С; 1H ЯМР (CDCl3) 300 МГц: 7,90 (д, J=8,7 Гц, 2 Н), 7,45 (д, J=8,7 Гц, 2 Н), 7,34 (д, J=8,5 Гц, 2 Н), 7,19 (д, J=8,5 Гц, 2 Н), 6,79 (с, 1 Н), 5,20 (шс, 2 Н); 19F-ЯМР (СDСl3) 300 МГц: -80,48 (т),-111,54 (т),-127,07 (с).
Пример 129
4-[5-(4-Хлорфенил)-3-(хлордифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид
Стадия 1: Получение 4-хлор-4,4-дифтор-1-[4-(хлор)фенил]бутан-1,3-диона
Метил 2-хлор-2,2-дифторацетат (4,20 г, 29 ммоль) помещают в 100 мл круглодонную колбу и растворяют в эфире (10 мл). К перемешиваемому раствору добавляют 25% метилат натрия (6,37 г, 29 ммоль), а затем 4’-хлорацетофенон (4,10 г, 26,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи (20,4 часов), затем выливают в делительную воронку и промывают 3N HCl (15 мл), рассолом (20 мл), сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме и перекристаллизовывают из изооктана, получая дикетон в виде желтого твердого вещества (3,78 г, 53%): т.пл. 53-55° С; 1H ЯМР (CDCl3) 300 МГц 14,80 (шс, 1 Н), 7,87 (д, J=8,7 Гц, 2 Н), 7,50 (д, J=8,7 Гц, 2 Н), 6,49 (с, 1 Н); 19F-ЯМР (CDCl3) 300 МГц:-66,03 (с); М+267.
Стадия 2: Получение 4-[5-(4-хлорфенил)-3-(хлордифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамида
4-Сульфонамидофенилгидразин гидрохлорид (1,39 г, 6,2 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору дикетона из Стадии 1 (1,43 г, 5,7 ммоль) в этаноле (10 мл). Реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником и перемешивают на протяжении ночи (15,75 часов). Этанол удаляют в вакууме и остаток растворяют в этилацетате, промывают водой и рассолом, сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме, получая белое твердое вещество, которое перекристаллизовывают из смеси этилацетат/изооктан, получая пиразол в виде белого твердого вещества (0,32 г, 41%): т.пл. 130-133° С; 1H ЯМР (CDCl3) 300 МГц: 7,90 (д, J=8,9 Гц, 2 Н), 7,47 (д, J=8,7 Гц, 2 Н), 7,35 (д, J=8,5 Гц, 2 Н), 7,19 (д, J=8,7 Гц, 2 Н), 6,76 (с, 1 Н), 5,13 (шс, 2 Н); 19F-ЯМР (CDCl3)300 МГц; -48,44 (с); М+ 417/419.
Пример 130
4-[3-(Дихлорметил)-5-(3-фтор-4-метоксифенил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид
Стадия 1: Получение 3’-фтор-4’’-метоксиацетофенона
Хлорид алюминия (80,0 г, 0,6 моль) и хлороформ (750 мл) помещают в 2л трехгорлую круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой, и охлаждают при помощи ледяной бани. К перемешиваемому раствору добавляют ацетилхлорид (51,0 г, 0,65 моль)по каплям, поддерживая температуру между 5-10° С. Смеси дают возможность перемешиваться в течение 10 минут при 5° С до добавления по каплям 2-фторанизола (63,06 г, 0,5 моль) при 5-10° С. Смесь перемешивают при 0-10° С в течение 1 часа и выливают в лед (1 л). Полученные слои разделяют и водный слой экстрагируют метиленхлоридом (2× 250 мл). Объединенные органические слои промывают водой (2× 150 мл), сушат над сульфатом магния и концентрируют до 300 мл. Добавляют гексаны, и белое твердое вещество (77,2 г, 92%) кристаллизуется из этой смеси: т.пл. 92-94° С; 1H ЯМР (d6-DMSO) 7,8 (м, 2Н), 7,3 (т, J=8,7 Гц, 1 H), 3,9 (с, 3 Н), 2,5 (с, 3 Н).
Стадия 2: Получение 4,4-дихлор-1-(3-фтор-4-метоксифенил)бутан-1,3-диона
Метилдихлорацетат (1,57 г, 11 ммоль) растворяют в эфире (25 мл). К перемешиваемому раствору добавляют 25% метилат натрия (2,38 г, 11 ммоль), а затем 3’-фтор-4’-метоксиацетофенон из Стадии 1 (1,68 г, 10 ммоль). После перемешивания в течение 16 часов добавляют 1N HCl (25 мл). Органический слой собирают и промывают водой (2× 25 мл), сушат над сульфатом магния и концентрируют. Образовавшийся неочищенный дион используют в следующей стадии без дополнительной очистки или исследования.
Стадия 3: Получение 4-[3-(дихлорметил)-5-(3-фтор-4-метоксифенил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамида
4,4-Дихлор-1-(3-фтор-4-метоксифенил)бутан-1,3-дион из Стадии 2 (2,8 г, 10 ммоль) растворяют в этаноле (100 мл). К перемешиваемой смеси добавляют 4-сульфонамидо-фенилгидразин гидрохлорид (2,46 г, 11 ммоль) и нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 16 часов. Смесь охлаждают и добавляют воду до тех пор, пока не появятся кристаллы. Фильтрация дает светлое желтовато-коричневое твердое вещество (2,7 г, 63%); т.пл. 190-193° С; 1H ЯМР (DMSO-d6): 7,84 (д, J=8,4 Гц, 2 Н), 7,53 (с, 1 Н), 7,48 (д, J=8,4 Гц, 2 Н), 7,47 (шс, 2 Н), 7,3-7,0 (м, 3 Н), 6,95 (с, 1 Н), 3,85 (с, 3 Н). Элементный анализ: Вычислено для C17H14N3SO3FCl2: С, 47,45; Н, 3,28; N, 9,76. Найдено: С, 47,68; Н, 3,42; N, 10,04.
Пример 131
4-[3-Фторметил-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид
Стадия 1: Получение метил 4-фенил-2,4-диоксобутаноата
К раствору диметилоксалата (11,81 г, 100 ммоль) в эфире (200 мл) добавляют 24 мл 25% метилата натрия в метаноле, а затем раствор ацетофенона (12,02 г, 100 ммоль) в эфире (20 мл) и смесь перемешивают на протяжении ночи при комнатной температуре. Смесь распределяют между 1N HCl и EtOAc и органический слой промывают рассолом, сушат над MgSO4 и концентрируют, получая 18,4 г неочищенного бутаноата.
Стадия 2: Получение метил 1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-фенил-1H-пиразол-3-карбоксилата
Сложный эфир получают из бутаноата в Стадии 1, используя методику, описанную в Примере 2, Стадия 2.
Стадия 3: Получение 4-[3-гидроксиметил-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамида
К раствору эфира в Стадии 2 (4,0 г, 10,4 ммоль) в 50 мл ТГФ добавляют порциями LiAlH4 (0,592 г, 15,6 ммоль) и смесь кипятят с обратным холодильником на протяжении ночи. Реакционную смесь охлаждают и реакцию гасят 1N NaHSO4 и экстрагируют эфиром (3х). Объединенные экстракты сушат над МgSO4 и концентрируют, получая 3,5 г неочищенного спирта. Флэш-хроматография с использованием смеси 1:1 гексан/EtOAc дает названное соединение.
Стадия 4: Получение 4-[3-Фторметил-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамида
К смеси спирта из Стадии 3 (212 мг, 0,64 ммоль) в дихлорметане (4 мл) добавляют диэтиламиносеры трифторид (0,13 мл, 1,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов и распределяют между водой и дихлорметаном. Водный раствор экстрагируют дихлорметаном. Органический раствор промывают рассолом и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле (1:1 гексан:этилацетат), получая требуемый продукт (72 мг, 34%): т.пл. 162-163° С. Элементный анализ: Вычислено для C16H14N3O2SF: С, 58,00; Н, 4,26; N, 12,68. Найдено: С, 57,95; Н, 4,03; N, 12,58.
Нижеследующие соединения в Таблице VI получают согласно методикам, аналогичным тем, которые приведены в Примерах 128-131, с заменой соответствующих исходных веществ - замещенного ацетила и ацетата.
Пример 137
4-[5-(2-Пиразинил)-3-(дифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид
Стадия 1: Получение 4,4-дифтор-1-(2-пиразинил)бутан-1,3-диона
Этилдифторацетат (2,23 г, 18 ммоль) помещают в 100 мл круглодонную колбу и растворяют в эфире (10 мл). К перемешиваемому раствору добавляют 25% метилат натрия (4,68 г, 22 ммоль), а затем ацетилпиразин (2,00 г, 16 моль). После двух часов перемешивания при комнатной температуре образуется осадок и к реакционной смеси добавляют ТГФ (10 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение дополнительных 25,9 часов, затем обрабатывают 3N HCl (10 мл). Органический слой собирают, промывают рассолом (20 мл), сушат над МgSO4 и концентрируют в вакууме и перекристаллизовывают из смеси метиленхлорид/изооктан, получая дикетон в виде коричневого твердого вещества (2,23 г, 68%); т.пл. 103-110° С; 1H ЯМР (CDCl3) 300 МГц: 14,00 (шс, 1 Н), 9,31 (д, J=1,4 Гц, 1 Н), 8,76 (д, J=2,4 Гц, 1 Н), 8,68 (дд, J=1,4 Гц, J=2,4 Гц, 1 Н), 7,20 (с, 1 Н), 6,03 (т, J=54,0 Гц, 1Н); 19F-ЯМР (CDCl3) 300 МГц:-127,16 (д); М+200.
Стадия 2: Получение 4-[5-(2-пиразинил)-3-(дифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамида
4-Сульфонамидофенилгидразин гидрохлорид (0,37 г, 1,65 ммоль) добавляют к перемешиваемой суспензии дикетона из Стадии 1 (0,30 г, 1,50 ммоль) в этаноле (10 мл). Реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником и перемешивают в течение 5,3 часов. Этанол удаляют в вакууме и остаток растворяют в этилацетате, промывают водой (20 мл), рассолом (20 мл), сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме, получая коричневое твердое вещество (0,36 г), которое перекристаллизовывают из смеси этилацетат/этанол/изооктан, получая пиразол в виде коричневого твердого вещества (0,20 г, 38%): т.пл. 191-94°С; 1H ЯМР (ацетон d6) 300 МГц 8,94 (д, J=1,4 Гц, 1 Н), 8,62 (д, J=2,4 Гц, 1 Н), 8,52 (дд, J=1,4 Гц, J=2,4 Гц, 1 Н), 7,95 (д, J=8,7 Гц, 2 Н), 7,61 (д, J=8,7 Гц, 2 Н), 7,30 (с, 1 Н), 7,02 (т, J=54,6 Гц, 1 Н), 6,73 (шс, 2 Н), 19F-ЯМР (ацетон d6) 300 МГц: -113,67 (д); М+ 351.
Пример 138
4-[5-(4-Метил-1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид
Стадия 1: Получение 4-метил-1,3-бензодиоксола
11,6 г Adogen 464 и 7 мл дибромметана кипятят с обратным холодильником в 50 мл Н2O в течение 0,5 часа под аргоном. 3-Метилкатехол (8,89 г, 71,6 ммоль) добавляют на протяжении 2 часов и смесь кипятят с обратным холодильником в течение дополнительного 1 часа. Дистилляция продукта из реакционной смеси дает названное соединение в виде желтого масла: ВРМС м/э 136, 0524 (вычислено для С8Н8О2, 136,0524).
Стадия 2: Получение 5-ацетил-4-метил-1,3-бензодиоксола (А) и 6-ацетил-4-метил-1,3-бензодиоксола (В)
13,8 г полифосфорной кислоты и 5 мл уксусного ангидрида нагревают до 45° С с осушающей трубкой с CaSO4 до тех пор, пока смесь не станет жидкой. Добавляют продукт из Стадии 1 и реакционную смесь перемешивают при 45° С в течение 4,5 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и реакцию гасят 150 мл ледяной воды. Водную фазу промывают этилацетатом (4× 50 мл). Объединенные органические экстракты сушат над МgSO4 и фильтруют, получая неочищенный продукт в виде красного масла. Масло хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью 10% этилацетат/90% гексан, получая два продукта: 
: Элементный анализ: Вычислено для С10Н10О3: С, 67,07; Н, 5,66. Найдено: С, 67,41; Н, 5,75; и 
: МС, М+ 178.
Стадии 3 и 4: 4-[5-(4-метил-1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид
Названное соединение получают из продукта 
, используя методики, описанные в Примере 2, Стадии 1 и 2: Белое твердое вещество: Элементный анализ: Вычислено для С18Н14N3O4SF3: С, 50,82; Н, 3,22; N, 9,88. Найдено: С, 50,71; Н, 3,34; N, 9,55.
Нижеследующие соединения в Таблице VII получают согласно методикам, аналогичным тем, которые проиллюстрированы в Примерах 137-138, с заменой соответствующего исходного вещества.
Пример 170
4-[5-(1-Циклогексил)-3-(дифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид
4-[5-(1-Циклогексенил)-3-(дифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид (Пример 142) (0,31 г, 0,88 ммоль) растворяют в этаноле (15 мл), добавляют 10% палладий на углероде и суспензию перемешивают при комнатной температуре под водородом (2,531 кг/см2, 36 psi) в течение 18,25 часов. Реакционную смесь фильтруют через целит и этанол удаляют в вакууме, получая белое твердое вещество, которое перекристаллизовывают из смеси метиленхлорид/изооктан (0,31 г, 99%): т.пл. 199-203° С; 1H ЯМР (ацетон-d6) 300 МГц 8,05 (д, J=8,7 Гц, 2 Н), 7,60 (д, J=8,5 Гц, 2 Н), 6,69 (т, J=55,0 Гц, 1 Н), 6,47 (с, 1 Н), 5,02 (шс, 2 Н), 2,67 (м, 1 Н), 1,71-1,88 (м, 5 Н), 1,24-1,43 (м, 5 Н); 19F-ЯМР (ацетон-d6) 300 МГц -112,86 (д).
Пример 171
4-[5-(4-Хлорфенил)-3-гидроксиметил-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид
4-[4-(Аминосульфонил)фенил]-5-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-3-карбоновую кислоту (Пример 83) (3,8 г, 10 ммоль) и тетрагидрофуран (100 мл) перемешивают при комнатной температуре, добавляя по каплям в это время 1,0 М боран-тетрагидрофурановый комплекс (30 мл, 30 ммоль). Смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 16 часов. Раствор охлаждают и по каплям добавляют метанол до тех пор, пока не прекратится выделение газа. Добавляют этилацетат (100 мл) и смесь промывают последовательно 1N хлористоводородной кислотой, рассолом, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Полученный продукт перекристаллизовывают из смеси этанол:вода, получая 2,6 г (71%) белого твердого вещества: т.пл. 192-194° С; 1H ЯМР (DNSO-d6/300 МГц) 7,81 (д, J=8,7 Гц, 2 Н), 7,46 (д, J=8,4 Гц, 2 Н), 7,42 (шс, 2 Н), 7,40 (д, J=8,7 Гц, 2 Н), 7,26 (д, J=8,4 Гц, 2 Н), 6,63 (с, 1 Н), 5,35 (т, J=8,0 Гц, 1 Н), 4,50 (д, J=8,0 Гц, 2 Н). Элементный анализ: Вычислено для C16H14N6SO2Cl: С, 52,82; Н, 3,88; N, 11,55.
Найдено: С, 52,91; Н, 3,88; N, 11,50.
Пример 172
4-[5-Фенил-3-(3-гидроксипропил-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид
60% дисперсию гидрида натрия в минеральном масле (4,0 г, 100 ммоль) дважды промывают гексаном (100 мл каждый раз) и сушат в токе азота. Добавляют эфир (300 мл) с последующим добавлением по каплям этанола (0,25 мл) и γ -бутиролактона (4 мл, 52 ммоль). Смесь охлаждают до 10° С и по каплям в течение 1 часа добавляют ацетофенон (5,8 мл, 50 ммоль) в эфире. Смесь нагревают до 25° С и перемешивают в течение ночи. Смесь охлаждают до 0° С и гасят этанолом (5 мл), а затем 10% водным сульфатом аммония (100 мл). Органический раствор отделяют, сушат над Na2SO4 и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле смесью 1:1 гексан/этилацетат, получая требуемый дикетон (3,4 г) в виде масла. К взвеси 4-сульфонамидофенилгидразин-НСl (750 мг, 3,4 ммоль) в метаноле (8 мл) добавляют пиридин (0,34 мл, 4,2 ммоль) и дикетон (700 мг, 3,4 ммоль)в метаноле (3 мл). Смесь перемешивают при 25° С в течение ночи и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в метиленхлориде и раствор промывают 1N HCl. Органический раствор отделяют, сушат и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле, используя этилацетат для получения требуемого пиразола (435 мг) в виде твердого вещества. Элементный анализ: Вычислено для C18H19N3O3S: С, 60,49; Н, 5,36; N, 11,75. Найдено: С, 60,22; Н, 5,63; N, 11,54.
Пример 173
4-[5-(4-Фторфенил)-3-(3-гидроксипропил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид
Следуя методике Примера 172, но заменяя ацетофенон на 4-фторацетофенон, получают 4-[5-(4-фторфенил)-3-(3-гидроксипропил}-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид. Элементный анализ: Вычислено для C18H18N3O3SF. О, 25 Н2O: С, 56,90; Н, 4,91; N, 11,05 Найдено: С, 56,80; Н, 4,67; N, 11,02.
Пример 174
4-[4-(Аминосульфонил)фенил]-5-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-3-пропановая кислота
Jones реагент (0,64 мл 2,67М раствора) добавляют по каплям к раствору 4-[5-(4-фторфенил)-3-(3-гидроксипропил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамида из Примера 173 (295 мг, 0,78 ммоль) в ацетоне (8 мл). Смесь перемешивают при 25° С в течение 2 часов. Раствор фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в этилацетате и промывают водой (3х). Органический раствор сушат над MgSO4 и концентрируют. Масляный остаток кристаллизуют из смеси эфир/гексан, получая требуемую кислоту (149 мг): т.пл. 180-182° С. Элементный анализ: Вычислено для С18Н16N3O4SF: С, 55,52; Н, 4,14; N, 10,79. Найдено: С, 55,47; Н, 4,22; N, 10,50.
Пример 175
4-(3-Изобутил-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил)бензолсульфонамид
Стадия 1: Получение 2,3-эпокси-5-метил-1-фенил-3-гексанона
К раствору 5-метил-1-фенил-1-гексен-3-она (2,0 г, 10,6 ммоль) в 15 мл EtOH и 5 мл ацетона добавляют по каплям смесь 30% перекиси водорода (2 мл) и 4N NaOH (1,5 мл) и смесь перемешивают при 25° С в течение 1-3 часов. Добавляют воду (50 мл) и осадок фильтруют и сушат при 40° С в вакууме, получая 1,9 г эпоксида в виде белого твердого вещества: Элементный анализ: Вычислено для C13H16O2·0,1 Н2О: С, 75,77; Н, 7,92. Найдено: С, 75,47; Н, 7,56.
Стадия 2: Получение 4-(3-изобутил-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил)бензолсульфонамида
Эпоксид, полученный выше в Стадии 1 (1,26 г, 6,11 ммоль) и 4-сульфонамидофенилгидразин гидрохлорид (1,38 г, 6,17 ммоль) перемешивают в 20 мл EtOH с АсОН (0,5 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов, охлаждают и гасят 50 мл Н2О. Водный слой экстрагируют этилацетатом (3× 50 мл), объединенные экстракты сушат над MgSO4 и концентрируют. Флэш-хроматография с использованием смеси 70:30 гексан/этилацетат дает названное соединение (0,41 г, 19%) в виде белого твердого вещества: Вычислено для C19H21N3O2S:С, 64,20; Н, 5,96; N, 11,82. Найдено: С, 64,31; Н, 6,29; N, 11,73.
Пример 176
Этил 3-[1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-фенил-1Н-пиразол-3-ил]-2-циано-2-пропеноат
Стадия 1: Получение 4-[3-формил-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамида
К раствору спирта, полученного в Примере 131, Стадия 3 (1,1 г, 3,3 ммоль), в этилацетате (20 мл) добавляют MnO2 (5 г, 60 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь фильтруют через целит и раствор концентрируют, получая неочищенный альдегид.
Стадия 2: Получение этил 3-[1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-фенил-1Н-пиразол-3-ил]-2-циано-2-пропеноата
К раствору альдегида, полученного в Стадии 1 (1,2 г, 3,6 ммоль) в бензоле (18 мл), добавляют этилцианоацетат (0,38 мл, 3,6 ммоль), ацетат аммония (50 мг, 0,7 ммоль) и ледяную уксусную кислоту (0,17 мл, 2,8 ммоль). Раствор кипятят с обратным холодильником в течение 18 часов, охлаждают и распределяют между водой и этилацетатом. Органический раствор промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой и рассолом. Органический раствор сушат и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле (40% гексан в этилацетате), получая требуемый продукт (1,0 г, 66%): Элементный анализ: Вычислено для C21H18N4O4S: С, 59,82; Н, 4,30; N, 13,22. Найдено: С, 59,70 Н, 4,29; N, 13,26.
Пример 177
4-[5-(4-Хлорфенил)-3-[[(фенилметокси)имино]метил]-1Н-пиразол-1-ил)бензолсульфонамид
К суспензии 220 мг (0,58 ммоль) 4-[5-(4-хлорфенил)-3-формил-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамида (полученного, как описано в Примере 176, Стадия 1) в дихлорметане (3 мл) добавляют пиридин (0,12 мл, 1,3 ммоль) и O-бензилгидроксиламин гидрохлорид (110 мг, 0,68 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Смесь распределяют между буфером с рН 7 и дихлорметаном и органический слой промывают водой, сушат и концентрируют. Флэш-хроматография на силикагеле (2:1 гексан/EtOAc) дает названное соединение (151 мг, 56%): т.пл. 158-159° С. Элементный анализ: Вычислено для С23Н19N4O3SCl· 0,25 H2O: С, 58,59; Н, 4,17; N, 11,88. Найдено: С, 58,43 Н, 4,03; N, 11,85.
Нижеследующие соединения в Таблице VIII получают согласно способам, сходным со способами, проиллюстрированными в Примерах 171-177, с заменой соответствующего исходного вещества.
Пример 187
4-[4,5-Дигидро-3-(трифторметил)-1-Н-бенз[g]индазол-1-ил]бензолсульфонамид
Стадия 1: Получение 2-трифторацетил-1-тетралона
В 250 мл одногорлую круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником, вводом для азота и магнитной мешалкой, загружают этилтрифторацетат (28,4 г, 0,2 моль) и 75 мл эфира. К этому раствору добавляют 48 мл 25% метилата натрия в метаноле (0,21 моль). На протяжении приблизительно 5 минут добавляют раствор 1-тетралона (29,2 г, 0,2 моль) в 50 мл эфира. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 14 часов и разбавляют 100 мл 3N HCl. Фазы разделяют и органический слой промывают 3N HCl и рассолом, сушат над безводным MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток поглощают 70 мл кипящей смеси этанол/вода и охлаждают до комнатной температуры, после чего образуются кристаллы 2-трифторацетил-1-тетралона, которые отделяют фильтрацией и сушат на воздухе, получая чистое соединение (32 г, 81%): т.пл. 48-49° С; 1H ЯМР CDCl3 δ 2,8 (м, 2 Н), 2,9 (м, 2 Н), 7,2 (д, J=3,0 Гц, 1 Н), 7,36 (м, 1 Н), 7,50 (м, 1 Н), 7,98 (м, 1 Н); 19F ЯМР CDCl3 δ -72,0. ЭИ ГХ-МС М+=242.
Стадия 2: Получение 4-[4,5-дигидро-3-(трифторметил)-1-Н-бенз[g]индазол-1-ил]бензолсульфонамида
В 100 мл одногорлую круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником, вводом для азота и магнитной мешалкой, загружают 2-трифторацетил-1-тетралон из Стадии 1 (1,21 г, 5,0 ммоль), 4-сульфонамидофенилгидразин гидрохлорид (1,12 г, 5,0 ммоль) и 25 мл абсолютного этанола. Раствор кипятят с обратным холодильником в течение 15 часов и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в этилацетате, промывают водой и рассолом, сушат над безводным МgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетата и изооктана, получая 1,40 г, 71% чистого продукта: т.пл. 257-258° С; 1H ЯМР (CDCl3/CD3OD 4:1) δ 2,7 (м, 2 Н), 2,9 (м, 2 Н), 6,6 (м, 1 Н), 6,9 (м, 1 Н), 7,1 (м, 1 Н), 7,16 (м, 1 Н), 7,53 (м, 2 Н), 7,92 (м, 2 Н); 19F ЯМР (CDCl3): δ -62,5. ББА-МС (FAB-MS) М+Н=394.
Пример 188
4-[4,5-Дигидро-7-метил-3-(трифторметил)-1 Н-бенз[g]индазол-1-ил]бензолсульфонамид
Стадия 1: Получение 6-метил-2-(трифторацетил)тетралона
Этилтрифторацетат (5,33 г, 37,5 ммоль) растворяют в эфире (50 мл) и обрабатывают раствором метилата натрия (25% в метаноле, 9,92 г, 45,9 ммоль), а затем 6-метилтетралоном (5,94 г, 37,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6,1 часа, затем обрабатывают 3N HCl (20 мл). Органический слой собирают, промывают рассолом, сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме, получая коричневое масло (8,09 г), которое используют в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2: Получение 4-[4,5-дигидро-7-метил-3-(трифторметил)-1 Н-бенз[g]индазол-1-ил]бензолсульфонамида
К перемешиваемому раствору дикетона из Стадии 1 (1,86 г, 7,3 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляют 4-сульфонамидофенилгидразин гидрохлорид (1,80 г, 8,0 ммоль). Реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником и перемешивают в течение 14,8 часов. Реакционную смесь охлаждают и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме, растворяют в этилацетате, промывают водой и рассолом, сушат над MgSO4 и повторно концентрируют в вакууме, получая пиразол в виде коричневого твердого вещества (1,90 г, 64%): т.пл. 215-218° С; 1Н ЯМР (ацетон-d6) 300 МГц: 8,10 (д, 2 Н), 7,80 (д, 2 Н), 7,24 (с, 1 Н), 6,92 (д, 1 Н), 6,79 (шс, 2 Н), 6,88 (д, 1 Н), 3,02 (м, 2 Н), 2,85 (м, 2 Н), 2,30 (с, 3 Н). 19F ЯМР (ацетон-d6) 282 МГц-62,46 (с). Масс-спектр высокого разрешения, вычислено для С19Н17F3N2O2S: 408,0994. Найдено: 408,0989.
Нижеследующие соединения в Таблице IX получают согласно способам, сходным со способами, проиллюстрированными в Примерах 187-188, с заменой соответствующего исходного вещества.
Пример 196
4-[4,5-Дигидро-3-(трифторметил)-1 Н-тиено[3,2-g]индазол-1-ил]бензолсульфонамид
Стадия 1: Получение 4-кето-4,5,6,7-тетрагидротианафтена
5-(2-Тиенил)масляную кислоту (28,42 г, 167 ммоль) помещают в круглодонную колбу с уксусным ангидридом (30 мл) и фосфорной кислотой (0,6 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 3,2 часов. Реакционную смесь выливают в 100 мл воды, экстрагируют этилацетатом, промывают рассолом, сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме, получая коричневое масло (22,60 г), которое перегоняют под вакуумом (1 мм Нg, 107-115° С), получая белое твердое вещество (13,08 г, 51%): т.пл. 34-40° С; 1H ЯМР (СDСl3) 300 МГц: 7,29 (д, J=5,2 Гц, 1 Н), 6,99 (д, J=5,2 Гц, 1 Н), 2,95 (т, J=6,0 Гц, 2 Н), 2,47 (м, 2 Н), 2,13 (м, 2 Н). М+Н=153.
Стадия 2: Получение 4-кето-4,5,6,7-тетрагидро-5-(трифторацетил)тианафтена
Этилтрифторацетат (11,81 г, 83,1 ммоль) растворяют в эфире (50 мл) и обрабатывают раствором метилата натрия (25% в метаноле, 18,35 г, 84,9 ммоль), а затем 4-кето-4,5,6,7-тетра-гидротианафтеном из Стадии 1 (12,57 г, 82,6 ммоль), растворенным в эфире (25 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 69,4 часа при комнатной температуре, затем обрабатывают 3N HCL (40 мл). Органический слой собирают, промывают рассолом, сушат над МgSО4 и концентрируют в вакууме, получая коричневое твердое вещество, которое перекристаллизовывают из смеси эфир/гексан, получая дикетон (10,77 г, 52%) в виде коричневых игл; т.пл. 54-64° С; 1H ЯМР (СDСl3) 300 МГц: 15,80 (с, 1 Н), 7,41 (д, J=5,2 Гц, 1 Н), 7,17 (д, J=5,2 Гц, 1 Н), 3,04 (м, 2 Н), 2,91 (м, 2 Н); 19F ЯМР (СDСl3) 282 МГц-70,37 (с). М+Н=249.
Стадия 3: Получение 4-[4,5-дигидро-3-(трифторметил)-1 Н-тиено[3,2-g]индазол-1-ил]бензолсульфонамида
К перемешиваемому раствору дикетона из Стадии 2 (2,24 г, 9,0 ммоль) в этаноле (20 мл) добавляют 4-сульфонамидофенилгидразин гидрохлорид (2,36 г, 10,6 ммоль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником и перемешивают 14,7 часов. Реакционную смесь фильтруют и промывают этанолом и водой, получая требуемый пиразол в виде белого твердого вещества (2,69 г, 75%): т.пл. 288-290° С; 1H ЯМР (ацетон-d6) 300 МГц 8,12 (д, J=8,7 Гц, 2 Н), 7,83 (д, J=8,7 Гц, 2 Н), 7,27 (д, J=5,2 Гц, 1 Н), 6,81 шс, 2 Н, 6,59 (с, J=5,4 Гц, 1 Н), 3,18 (м, 2 Н), 3,01 (м, 2 Н); 19F ЯМР (ацетон-d6) 282 МГц-62,46 (с). Масс-спектр высокого разрешения, вычислено для C16H12F3N3O2S: 399,0323. Найдено: 399,0280.
Пример 197
4-[5-(4-Хлорфенил)-4-хлор-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид
Стадия 1: Получение 3-[4-(хлор)фенил]-пропан-1,3-диона
Этилформиат (8,15 г, 0,11 моль) и 4’-хлорацетофенон (15,4 г, 0,1 моль) перемешивают в эфире (150 мл) при комнатной температуре. Добавляют по каплям метилат натрия (25%) (23,77 г, 0,11 моль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов и затем обрабатывают 150 мл 1N хлористоводородной кислоты. Фазы разделяют и эфирный раствор промывают рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая 18,3 г желтого масла. Полученную неочищенную смесь используют непосредственно в следующей стадии без очистки.
Стадия 2: Получение 4-[5-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамида
3-[4-(Хлор)фенил]-пропан-1,3-дион из Стадии 1 (18,3 г, 0,1 моль) и 4-сульфонамидофенилгидразин гидрохлорид (22,4 г, 0,1 моль) растворяют в 150 мл абсолютного этанола и нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 16 часов. Раствор охлаждают до комнатной температуры, разбавляют 100 мл воды и оставляют стоять, после чего образуются кристаллы пиразола, которые выделяют фильтрацией, получая 8,4 г (25%) белого твердого вещества: т.пл. 185-187° С; 1Н ЯМР (СDСl3/300 МГц) 7,89 (д, J=8,7 Гц, 2 Н), 7,76 (д, J=1,8 Гц, 1 Н), 7,43 (д, J=8,7 Гц, 2 Н), 7,34 (д, J=8,7 Гц, 2 Н), 7,17 (д, J=8,7 Гц, 2 Н), 6,53 (д, J=1,8 Гц, 1 Н), 4,93 (шс, 2 Н). Элементный анализ: Вычислено для C15H12N3SO2Cl: С, 53,97; Н, 3,62; N, 12,59. Найдено: С, 54,08; Н, 3,57; N, 12,64.
Стадия 3: Получение 4-[5-(4-Хлорфенил)-4-хлор-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамида
4-[5-(4-Хлорфенил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид из Стадии 2 (3,0 г, 9 ммоль) растворяют в 50 мл уксусной кислоты и по каплям добавляют 9 мл 1М хлора в уксусной кислоте. Смесь перемешивают в течение 16 часов, в то же время медленно добавляют раствор бикарбоната натрия до тех пор, пока смесь не станет нейтральной по рН индикаторной бумаге. Смесь экстрагируют этилацетатом (3× 50 мл), объединяют и промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Полученный продукт перекристаллизовывают из изопропанола, получая 2,6 г (78%) белого твердого вещества: т.пл. 168-171° С (разл.); 1H ЯМР (DMSO-d6/300 Мгц) 8,08 (с, 1 Н), 7,83 (д, J=8,7 Гц, 2 Н), 7,55 (д, J=8,7 Гц, 2 Н), 7,46 (шс, 2 Н), 7,44 (д, J=8,7 Гц, 2 Н), 7,35 (д, J=8,7 Гц, 2 Н). Элементный анализ: Вычислено для C15H11N3SO2Cl2: С, 48,93; Н, 3,01; N, 11,41. Найдено: С, 49,01; Н, 2,97; N, 11,41.
Пример 198
4-(4-Фтор-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил)бензолсульфонамид
Стадия 1: Получение 2-фторацетофенона
К раствору 2-гидроксиацетофенона (2,5 г, 18,4 ммоль) в 100 мл CH2Cl2 при -78° С добавляют трифловый ангидрид (ангидрид трифторметансульфоновой кислоты) (10 г, 35,4 ммоль), а затем 2,6-лутидин (4,1 мл, 35,4 ммоль) и смесь перемешивают при -78° С в течение 50 минут. Смесь выливают в CH2Cl2 и воду и CH2Cl2 слой отделяют, промывают рассолом, сушат над Na2SO4 и концентрируют до твердого вещества персикового цвета. К раствору неочищенного трифлата в 100 мл ТГФ добавляют 35 мл 1N фторида тетрабутил аммония в ТГФ. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 15 минут, охлаждают и выливают в эфир и воду. Эфирный слой отделяют, промывают рассолом, сушат над Na2SO4 и концентрируют. С помощью флэш-хроматографии на силикагеле, используя смесь 20:1 гексан/EtOAc, получают α -фторкетон (0,852 г, 33,5%).
Стадия 2: Получение 4-(4-фтор-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил)бензолсульфонамида
Раствор 2-фторацетофенона (200 мг, 1,45 ммоль) в 2 мл диметилформамид-диметилацеталя кипятят с обратным холодильником в течение 18 часов. Смесь охлаждают и концентрируют, получая неочищенный енаминокетон. Без дополнительной очистки енаминокетон обрабатывают 4-сульфонамидофенилгидразин гидрохлоридом (0,34 г, 1,52 ммоль) в 10 мл EtOH при кипячении с обратным холодильником в течение 17 часов. Смесь охлаждают, фильтруют и фильтрат концентрируют до желтой смолы. С помощью флэш-хроматографии, используя градиент от 5:1 до 2:1 гек-сан/EtOAc, получают 0,11 г желтого твердого вещества. После перекристаллизации из смеси эфир/гексан получают продукт в виде бледно-желтого твердого вещества, т.пл. 194-194,5° С; Элементный анализ: Вычислено для C15H12N3O2SF· 0,2 Н2О: С, 56,14; Н, 3,89; N, 13,09. Найдено: С, 55,99; Н, 3,65; N, 12,92.
Пример 199
4-[5-(4-Хлорфенил)-3-(трифторметил)-4-хлор-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид
100 мл трехгорлую круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником, трубкой для диспергирования газа и магнитной мешалкой, загружают 4-[5-(4-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамидом (Пример 1) (500 г, 1,2 ммоль) и 50 мл ледяной уксусной кислоты. Раствор перемешивают при комнатной температуре и подвергают обработке, пропуская ток газа-хлора в течение 15 минут. Затем раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1,25 часов и затем разбавляют 100 мл воды. Затем раствор экстрагируют три раза эфиром и объединенную эфирную фазу промывают рассолом, сушат над МgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая белое твердое вещество, которое перекристаллизовывают из смеси эфир/петролейный эфир, получая 390 мг (75%) 4-[5-(4-хлорфенил)-4-хлор-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамида: т.пл. 180-182° С; 1H ЯМР (СDСl3/300 МГц) 7,97 (д, J=6,6 Гц, 2Н), 7,49 (д, J=6,3 Гц, 2 Н), 7,45 (д, J=6,3 Гц, 2 Н), 7,25 (д, J=6,6 Гц, 2 Н), 5,78 (шс, 2 Н).
Пример 200
4-[4-Фтор-5-фенил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид
Стадия 1: Получение 4,4,4-трифтор-1-фенил-бутан-1,3-диона
К раствору 2-фторацетофенона из Стадии 1 Примера 198 (0,48 г, 3,4 ммоль) в 25 мл ТГФ при -78° С добавляют 1N бис(триметилсилил)амид лития (4 мл) и смесь перемешивают при -78° С в течение 45 минут. Добавляют 1-(трифторацетил)имидазол (0,65 мл, 5,7 ммоль) и смесь перемешивают при -78° С в течение 30 минут и при 0° С в течение 30 минут. Смесь гасят 0,5N HCl, выливают в эфир и воду и эфирный слой отделяют, промывают рассолом, сушат над Na2SO4 и концентрируют. С помощью флэш-хроматографии на силикагеле, используя градиент от 10:1 до 4:1 гексан/EtOAc, получают 1,3-дикетон (0,34 г, 43%).
Стадия 2: Получение 4-[4-фтор-5-фенил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамида
Дикетон из Стадии 1 (0,34 г, 1,45 ммоль) обрабатывают 4-сульфонамидофенилгидразин гидрохлоридом (0,35 г, 1,56 ммоль) в 15 мл EtOH при кипячении с обратным холодильником в течение 15 часов. Смесь охлаждают, фильтруют и фильтрат концентрируют до желтой смолы. С помощью флэш-хроматографии, используя 3:1 гексан/EtOAc, получают 0,28 г желтого твердого вещества. Перекристаллизация из смеси СН2Сl2/гексан дает продукт в виде бледно-желтого твердого вещества: Элементный анализ: Вычислено для С16Н11N3O2SF4: С, 49,87; Н, 2,88; N, 10,90. Найдено: С, 49,79; Н, 2,88; N, 10,81.
Пример 201
4-[4-Метил-5-фенил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид
Стадия 1: Получение 2-метил-1-фенил-4,4,4-трифторбутан-1,3-диона
К раствору пропиофена (965 мг, 7,2 ммоль) в ТГФ (20 мл) при -78° С добавляют бис(триметилсилил)амид натрия (7,9 мл 1 М раствора в ТГФ). Раствор выдерживают при -78° С в течение 0,5 часа и затем нагревают до -20° С на протяжении 1 часа. Раствор охлаждают до -78° С и добавляют при помощи канюли 1-(трифторацетил)имидазол (1,5 г, 9,1 ммоль) в ТГФ (4 мл). Раствор нагревают до комнатной температуры и перемешивают на протяжении ночи. Смесь распределяют между 1N HCl и эфиром. Органический раствор сушат (Na2SO4) и концентрируют, получая неочищенный дикетон (1,9 г).
Стадия 2: Получение 4-[4-Метил-5-фенил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамида
Дикетон из Стадии 1 растворяют в абсолютном этаноле (25 мл) и добавляют 4-сульфонамидофенилгидразин гидрохлорид (2,0 г, 9,0 ммоль). Смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 19 часов. Летучие компоненты удаляют в вакууме и остаток растворяют в этилацетате. Органический раствор промывают водой и рассолом, сушат и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле (2:1 гексан/этилацетат), получая названный пиразол (1,52 г, 49%): т.пл. 145-146° С; Вычислено для С17Н14N3О2SF3: С, 53,54; Н, 3,70; N, 11,01. Найдено: С, 53,41; Н, 3,66; N, 10,92.
Пример 202
4-[4-Этил-5-(3-метил-4-метоксифенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид
Стадия 1: Получение 4-метокси-3-метилбутирофенона
К суспензии хлорида алюминия (10,3 г, 77,2 ммоль) в дихлорметане (40 мл) при 0° C добавляют по каплям раствор 2-метиланизола (5,0 мл, 35,3 ммоль) и ангидрид масляной кислоты (5,8 мл, 35,3 ммоль). Реакционный раствор выдерживают при 0° С в течение 2 часов и затем нагревают до комнатной температуры и перемешивают на протяжении ночи. Реакционный раствор выливают в конц. HCl (9 мл) и ледяную воду (80 мл). Реакционную смесь экстрагируют дихлорметаном и органический слой промывают 2N NaOH и рассолом, сушат и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле (9:1 гексан:этилацетат), получая требуемый продукт (5,2 г, 77%).
Стадии 2 и 3: Получение 4-[4-этил-5-(3-метил-4-метоксифенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамида
Названное соединение получают из бутирофенона в Стадии 1, используя методику, описанную в Примере 201, Стадии 1 и 2: т.пл. 135-136° С; Вычислено для C20H20N3O3SF3: С, 54,66; Н, 4,59; N, 9,56. Найдено: С, 54,11; Н, 4,38; N, 9,43.
Пример 203
4-[4-Циклопропил-5-фенил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид Стадия 1: Получение 2-циклопропилацетофенона
К суспензии цианида натрия (1,8 г, 37,0 ммоль) в диметилсульфоксиде (20 мл) при 60° С добавляют по каплям (бромметил) циклопропан (5,0 г, 37,0 ммоль). Добавление осуществляют при такой скорости, чтобы поддерживать температуру реакции при 60° С. После завершения добавления реакционную смесь нагревают при 80° С в течение 15 минут. Смесь охлаждают и распределяют между эфиром и водой. Органический раствор промывают 1N HCl и водой, сушат и концентрируют. Остаток растворяют в эфире (5 мл) и добавляют к раствору фенилмагнийбромида (25 мл 3 М раствора в эфире) в эфире (20 мл) и бензоле (25 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 часов, затем выливают в 1N HCl раствор и перемешивают в течение 1,5 часов. Органический раствор отделяют и водный раствор экстрагируют дихлорметаном. Органический раствор сушат и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле (9:1 гексан:этилацетат), получая требуемый продукт (2,0 г, 34%).
Стадии 2 и 3: Получение 4-[4-циклопропил-5-фенил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамида
Названное соединение получают из ацетофенона в Стадии 1, используя методику, описанную в Примере 201, Стадии 1 и 2: т.пл. 173-174° С; Вычислено для C19H16N3O2SF3: С, 56,01; Н, 3,96 N, 10,31. Найдено: С, 55,85; Н, 3,78; N, 10,19.
Пример 204
4-[4-Гидроксиметил-5-фенил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]]бензолсульфонамид
Стадия 1: Получение 4-[4-бромметил-5-фенил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]]бензолсульфонамида
К раствору 4-[4-метил-5-фенил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамида, полученного в Примере 201 (500 г, 1,3 ммоль), в четыреххлористом углероде (9 мл) и бензоле (4 мл) добавляют N-бромсукцинимид (285 мг, 1,6 ммоль). Смесь облучают лампой "горное солнце" (sunlamp) в течение 3,5 часов. Реакционную смесь распределяют между дихлорметаном и водой и органический раствор сушат и концентрируют, получая требуемый продукт, 412 мг (69%).
Стадия 2: Получение 4-[4-формил-5-фенил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]]бензолсульфонамида
К раствору соединения, полученного в Стадии 1 (362 мг, 0,79 ммоль), в диметилсульфоксиде (7 мл) добавляют коллидин (0,14 мл, 1,0 ммоль). Раствор нагревают при 120° С в течение 3 часов и затем выдерживают на протяжении ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор распределяют между этилацетатом и водой и органический раствор промывают водой, сушат и концентрируют. Остаток хроматографируют (1:1 гексан:этилацетат), получая требуемый продукт (205 мг, 66%). Стадия 3: Получение 4-[4-гидроксиметил-5-фенил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]]бензолсульфонамида
К раствору альдегида, полученного в Стадии 2 (165 мг, 0,41 ммоль), в метаноле (3,5 мл) при 0° С добавляют боргидрид натрия (16 мг, 0,41 ммоль). Реакционный раствор выдерживают при 0° С в течение 2,5 часов. Реакцию гасят добавлением водного 1 М KHSO4 раствора (3 мл). Смесь экстрагируют дихлорметаном и органический раствор сушат и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле (1:1 гексан:этилацетат), получая требуемый продукт (36 мг, 46%): т.пл. 179-180° С; 1H ЯМР d 7,91 (м, 2 Н), 7,53-7,40 (м, 5 Н), 6,75 (с, 2 Н), 4,53 (д, 2 Н, J=5,0 Гц), 4,30 (т, 1 Н, J=5,0 Гц).
Пример 205
4-[4-Хлор-3-изобутил-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид
К раствору пиразола, полученного в Примере 175 (0,15 г, 0,42 ммоль), в CH2Cl2 (10 мл) добавляют медленно при комнатной температуре избыток сульфурил хлорида. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, гасят водой и водный слой экстрагируют три раза метиленхлоридом. Объединенные органические слои сушат над MgSO4 и концентрируют, получая масло, которое очищают флэш-хроматографией на силикагеле, используя смесь 70:30 гексан/этилацетат в качестве элюента, получая требуемое соединение: ВРМС м/з 389,0970 (вычислено для С19Н20СlN3SO2, 389,0965).
Нижеследующие соединения в Таблице Х получают согласно методикам, аналогичным иллюстрируемым в Примерах 197-205, с заменой соответствующего исходного вещества.
Пример 259
4-[4-Хлор-3-циано-5-[4-(фтор)фенил]-1Н-пиразол-1-ил]-N-[(диметиламино)метилен]бензолсульфонамид
Увеличение полярности элюента, используемого при очистке в Примере 234, до 60% этилацетата после концентрирования соответствующих фракций дает 4-[4-хлор-3-циано-5-[4-(фтор)фенил]-1Н-пиразол-1-ил-N-[(диметиламино)метилен]бензолсульфонамид (0,485 г, 15%): Масс-спектр высокого разрешения (MLi+)Вычислено: 438,0779. Найдено: 438,0714. Элементный анализ: Вычислено для C19H15N5O2FClS: С, 52,84; Н, 3,50 N, 16,22; Cl, 8,21; S,7,42. Найдено: С, 52,76; Н, 3,52; N, 16,12; Cl, 8,11; S, 7,35.
Пример 260
4-[4-Бром-3-циано-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил]-N-[(диметиламино)метилен]бензолсульфонамид
Аналогично 4-[4-бром-3-циано-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил]-N-[(диметиламино)метилен]бензолсульфонамид выделяют при очистке (продукта) Примера 235 (0,153 г, 28%): Масс-спектр высокого разрешения (М+) вычислено: 457,0208. Найдено: 457,0157. Элементный анализ: Вычислено для C19H16N5O2BrS: С, 49,79; Н, 3,52 N, 15,28; Вr, 17,43; S, 6,99. Найдено: С, 49,85; Н, 3,56; N, 15,10; Br, 17,52; S, 6,87.
Пример 261
4-[1-(4-Фторфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил]бензолсульфонамид
Стадия 1: Получение N,N-бис(4-метоксибензил)-4-(аминосульфонил)ацетофенона
К раствору 4-(аминосульфонил)ацетофенона (2,0 г, 9,0 ммоль) в диметилсульфоксиде (25 мл) добавляют гидрид натрия (450 мг, 19,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 45 минут и затем при помощи канюли добавляют 4-метоксибензил бромид (3,5 г, 19,0 ммоль) в диметилсульфоксиде (5 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов и распределяют между этилацетатом и рН 7 буфером. Водный раствор экстрагируют этилацетатом. Органический раствор сушат над МgSO4 и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле (2:1 гексан:этилацетат), получая требуемый продукт (815 мг, 21%).
Стадия 2: Получение N,N-бис(4-метоксибензил)-4-[1-(4-фторфенил)-3-трифторметил-1Н-пиразол-5-ил]бензолсульфонамида
К 25% раствору метилата натрия в метаноле (0,2 мл) добавляют этилтрифторацетат (75 мг, 0,53 ммоль) и защищенный ацетофенон из Стадии 1 (235 мг, 0,53 ммоль). Добавляют ТГФ (0,5 мл) и реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 часов и затем перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. Смесь распределяют между эфиром и 1N HCl раствором. Органический раствор сушат и концентрируют, получая неочищенный дикетон (279 мг), который разбавляют абсолютным этанолом (2,5 мл). К этой взвеси добавляют пиридин (49 мг, 0,62 ммоль) и 4-фторфенилгидразин гидрохлорид (80 мг, 0,50 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в метиленхлориде и промывают 1N HCl. Органический раствор сушат и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле (3:1 гексан:этилацетат), получая защищенный пиразол (159 мг, 51%).
Стадия 3: Получение 4-[1-(4-фторфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил]бензолсульфонамида
К раствору защищенного пиразола (50 мг, 0,08 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) и воде (0,3 мл) добавляют церий (4) аммоний нитрат (360 мг, 0,65 ммоль). Реакционный раствор выдерживают при комнатной температуре в течение 16 часов. Раствор выливают в воду (15 мл) и экстрагируют этилацетатом (2× 25 мл). Объединенные экстракты сушат (MgSO4) и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле (2:1 гексан:этилацетат), получая требуемый продукт (13 мг, 42%): 1H ЯМР (CD3OD) 7,88 (д, 2 Н), 7,46 (д, 2 Н), 7,39 (дд, 2 Н), 7,21 (т, 2 Н), 7,06 (с, 1 Н).
Пример 262
4-[1-(4-метоксифенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил]]бензолсульфонамид
Названное соединение получают, используя методику, описанную в Примере 261: ВРМС (HRMS) м/з 397,0702 (вычислено для С17Н14N3О3SF3, 397,0708).
БИОЛОГИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА
Тест на отек подушечки каррагенановой стопы у крыс
Испытание на отек подушечки каррагенановой стопы осуществляют с веществами, реагентами и по методикам, в основном, описанным Winter, et al., (Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544 (1962)). Sprague-Dawley крыс-самцов отбирают в каждой группе так, чтобы средняя масса тела по возможности мало различалась. Крыс лишают пиши, оставляя доступ к воде, на протяжении шестнадцати часов до испытания. Крысам дозируют орально (1 мл) соединений, суспендированных в наполнителе, содержащем 0,5% метилцеллюлозу и 0,025% поверхностно-активного вещества, или только наполнитель. Спустя один-два часа, делают субплантарную (подподошвенную) инъекцию 0,1 мл 1% раствора каррагенан/стерильный 0,9% физиологический раствор и объем инъецированной стопы измеряют с помощью плетизмометра (плетизмографа) смещения (сдвига), связанного с датчиком давления цифровым индикатором. Три часа спустя после инъекции каррагенана, объем стопы снова замеряют. Среднее набухание (отечность) стопы в группе животных, обработанных лекарственным средством, сравнивают с группой животных, обработанных плацебо, и определяют процент ингибирования отека (Otterness and Bliven, Laboratory Models for Testing NSAIDs, in Non-steroidal Anti-Inflammatory Drugs, (J. Lombardino, ed. 1985)). Процент ингибирования показывает процент уменьшения от контрольного объема лапы, определяемого в этой процедуре, и данные для выбранных соединений в данном изобретении суммированы в Таблице XI.
Тест на анальгезию, вызываемую каррагенаном, у крыс
Тест на анальгезию, используя крысиный каррагенан, осуществляют с веществами, реагентами и по методикам, описанным Hargreaves, et al., (Pain, 32, 77 (1988)). Sprague-Dawley крыс-самцов обрабатывают, как описано ранее для теста на отек подушечки каррагенановой стопы. Спустя три часа после инъекции каррагенана, крыс помещают в специальный плексигласовый контейнер с прозрачным полом, имеющий лампу высокой интенсивности в качестве источника тепловой радиации, располагаемую под полом. После начального двадцатиминутного периода времени начинают тепловую стимуляцию на либо инъецированную стопу, либо на противоположную (contralateral) неинъецированную стопу. Фотоэлектрическое реле отключает лампу и таймер, когда свет прерывается при отдергивании стопы. Время, до того как крыса отдернет свою стопу, затем измеряют. Задержку отдергивания в секундах определяют для контрольной группы и группы, обработанной лекарственным средством, и определяют процент ингибирования отдергивания гипералгезированной (сверхболезненной) лапы. Результаты представлены в Таблице XI.
| Таблица XI | ||
| ОТЕК КРЫСИНОЙ ЛАПЫ % Ингибирования 10 мг/кг веса тела | АНАЛГЕЗИЯ % Ингибирования 30 мг/кг веса тела | |
| Примеры | ||
| 1 | 44 | 94 |
| 2 | 35 | 38 |
| 58 | 36 | 65 |
| 59 | 25 | 41 |
| 60 | 49 | 39 |
| 82 | 22* | |
| 86 | 42* | |
| 98 | 2* | |
| 117 | 32 | |
| 129 | 47* | |
| 170 | 18* | |
| 171 | 14 | 37 |
| 188 | 32* | |
| 197 | 45* | 27 |
| 199 | 35 | |
| *Анализ осуществлен при 30 мг/кг веса тела |
Оценка СОХ I и СОХ II активности in vitro
Соединения данного изобретения демонстрируют ингибирование in vitro COX II. Активность ингибирования СОХ II соединениями данного изобретения, проиллюстрированными в Примерах, определяют следующими способами.
а. Получение рекомбинантных СОХ бакуловирусов
2,0 ко (kb)фрагмент, содержащий кодирующую область либо человеческой или мышиной COX-I, либо человеческой или мышиной COX-II, клонируют в BamHI сайт вектора pVL1393 (Invitrigen) переноса бакуловируса, чтобы генерировать векторы переноса бакуловируса для COX-I и COX-II способом, аналогичным способу D.R. O’Reilly et al. (Baculovirus Expression Vectors: A Laboratory Manual (1992)). Рекомбинантные бакуловирусы выделяют трансфекцией 4 мкг ДНК вектора переноса бакуловируса в SF9 клетки насекомых (2× 10 е8) вместе с 200 нг линеаризованной бакуловирусной плазмидной ДНК кальций фосфатным методом. См. M.D.Summers and G.E.Smith, A Manual of Methods for Baculovirus Vectors and Insect Cell Culture Procedures, Texas Agric. Exp. Station Bull. 1555 (1987). Рекомбинантные вирусы очищают тремя циклами очистки бляшек и получают штаммы вируса высокого титра (10Е7-10Е8 бое/мл (pfu/мл)). Для широкомасштабного продуцирования SF9 клетки насекомых инфицируют в 10-литровых ферментерах (0,5× 106 мл) рекомбинантным бацилловирусным штаммом так, что множественность заражения составляла 0,1. Через 72 часа клетки центрифугируют и осадок клеток в пробирке после центрифугирования гомогенизируют в Трис/сахароза (50 мМ: 25%, рН 8,0), содержащем 1% 3-[(3-холамидопропил)диметиламмонио]-1-пропансульфонат (CHAPS). Гомогенат центрифугируют при 10000× G в течение 30 минут и полученный супернатант хранят при -80° С до его использования для анализа на СОХ активность.
b. Анализ на СОХ I и СОХ II активность:
СОХ активность анализируют как образовавшийся РGЕ2/мкг белок/время, используя ELISA, чтобы обнаружить выделение простагландина. CHAPS-солюбилизированные клеточные мембраны насекомых, содержащие соответствующий СОХ фермент, инкубируют в калий фосфатном буфере (50 мМ, рН 8,0), содержащем эпинефрин, фенол и гем с добавлением арахидоновой кислоты (10 мкМ). Соединения предварительно инкубируют с ферментом в течение 10-20 минут до добавления арахидоновой кислоты. Любую реакцию между арахидоновой кислотой и ферментом останавливают после десяти минут при 37° C/комнатная температура путем трансфекции 40 мкл реакционной смеси в 160 мкл ELISA буфер и 25 мкМ индометацин. Образовавшийся PGE2 измеряют с помощью стандартной ELISA технологии (Cayman Chemical). Результаты представлены в Таблице XII.
| Таблица XII | ||
| Пример | СОХ II человека ID50 мкМ | СОХ I человека ID50 мкМ |
| 1 | <.1 | 18 |
| 2 | <.1 | 15.0 |
| 3 | <.1 | >100 |
| 4 | .6 | 37.5 |
| 5 | <.1 | 6.3 |
| 6 | .2 | 78.7 |
| 7 | 14 | >100 |
| Таблица XII (прод.) | ||
| Пример | СОХ II человека ID50 мкМ | СОХ I человека ID50 мкМ |
| 8 | 37.7 | >100 |
| 9 | .1 | 55.2 |
| 10 | 2.7 | >100 |
| 12 | 20 | >100 |
| 55 | 22 | 77.9 |
| 56 | <.1 | 11.7 |
| 57 | 47.9 | >100 |
| 58 | <.1 | 5.7 |
| 59 | <.1 | 26.8 |
| 60 | <.1 | .8 |
| 82 | <.1 | 1.1 |
| 84 | <.1 | 65.5 |
| 85 | 73.6 | >100 |
| 86 | .5 | >100 |
| 96 | 6.5 | >100 |
| 97 | 96 | >100 |
| 98 | <.1 | 1.7 |
| 117 | .3 | >100 |
| 128 | 1.1 | >100 |
| 129 | <.1 | 13.5 |
| 130 | 3.6 | 12.5 |
| 131 | .2 | >100 |
| 138 | .6 | <.l |
| 170 | .1 | >100 |
| 171 | .8 | >100 |
| 172 | 4.2 | >100 |
| 173 | 4.7 | >100 |
| 174 | 3.5 | 100 |
| 175 | 66.9 | >100 |
| 176 | .3 | >100 |
| 187 | 1.1 | 13.6 |
| 188 | .2 | 19.8 |
| 196 | .6 | 4.1 |
| 197 | <.1 | 3.4 |
| Таблица XII (прод.) | ||
| Пример | СОХ II человека ID50 мкМ | COX 1 человека ID50 мкМ |
| 198 | 4.2 | 56.5 |
| 199 | <.1 | <.1 |
| 200 | <.1 | .5 |
| 201 | <.1 | 2.2 |
| 202 | <.1 | 91 |
| 203 | 27 | >100 |
| 204 | 6.7 | >100 |
| 205 | <.1 | 2.1 |
| 259 | 1.1 | >100 |
| 260 | 1.1 | >100 |
| 261 | <.1 | <.1 |
| 262 | <.1 | <.1 |
Объем данного изобретения также охватывает класс фармацевтических композиций, включающих активные соединения этой комбинационной терапии в сочетании с одним или несколькими нетоксичными, фармацевтически приемлемыми носителями, и/или разбавителями, и/или адъювантами (в общем называемыми здесь веществами-“носителями”) и, если требуется, с другими активными ингредиентами. Активные соединения данного изобретения могут применяться любым подходящим путем предпочтительно в форме фармацевтической композиции, адаптированной для такого пути, и в дозе, эффективной для предполагаемого лечения. Активные соединения и композицию можно, например, применять орально, внтуриваскулярно, интраперитонеально, подкожно, внутримышечно или местно.
Для орального применения фармацевтическая композиция может быть в форме, например, таблетки, капсулы, суспензии или жидкости. Фармацевтическую композицию предпочтительно приготавливают в форме единичной дозы, содержащей конкретное количество активного ингредиента. Примерами таких единичных доз являются таблетки или капсулы. Активный ингредиент может также вводиться при помощи инъекции в виде композиции, в которой, например, физиологический раствор, декстроза или вода могут быть использованы в качестве подходящего носителя.
Количество терапевтически активных соединений, которые вводят, и схема приема лекарственного средства для лечения болезни соединениями и/или композициями данного изобретения зависит от ряда факторов, включая возраст, вес, пол и медицинское состояние субъекта, тяжесть заболевания, путь и частоту применения, и конкретное применяемое соединение, и поэтому может широко варьироваться. Фармацевтические композиции могут содержать активные ингредиенты в диапазоне приблизительно от 0,1 до 2000 мг, предпочтительно в диапазоне от около 0,5 до 500 мг и наиболее предпочтительно от около 1 до 100 мг. Суточная доза от около 0,01 до 100 мг/кг веса тела, предпочтительно от около 0,5 до 20 мг/кг веса тела и наиболее предпочтительно от около 0,1 до 10 мг/кг веса тела, может быть уместной.
Терапевтически активные соединения могут применяться по необходимости. Альтернативно терапевтически активные соединения могут применяться раз в неделю, раз в месяц или с другой подходящей частотой, исходя из состава, полупериода существования соединения, введения, в основном, одновременно с приемом пищи, возраста животного и других родственных свойств. Суточную дозу можно вводить, разбив ее на одну-четыре дозы в день.
В случае заболеваний кожи предпочтительно применять местный препарат из соединений данного изобретения к поврежденной области от двух до четырех раз в день.
При воспалениях глаза или других наружных тканей, например рта и кожи, составы предпочтительно применяют в виде местной мази или крема, или в виде суппозитория, содержащего активные ингредиенты в суммарном количестве, например от 0,075 до 30% вес./вес., предпочтительно 0,2-20% вес./вес. и наиболее предпочтительно 0,4-15% вес./вес. При приготовлении мази активные ингредиенты можно использовать либо с парафиновой основой, либо с водосмешиваемой масляной основой. Альтернативно активные ингредиенты могут быть введены в состав крема с масло-в-воде масляной основой. Если требуется, водная фаза кремовой основы может включать, например, по крайней мере, 30% вес./вес. многоатомного спирта, такого как пропиленгликоль, бутан-1,3-диол, маннит, сорбит, глицерин, полиэтиленгликоль и их смеси. Местный состав может, если требуется, включать соединение, которое повышает абсорбцию или проницаемость активного ингредиента через кожу или другие поврежденные области. Примерами таких веществ, повышающих кожную проницаемость, являются диметилсульфоксид и родственные аналоги. Масляную фазу эмульсий данного изобретения можно составить из известных ингредиентов известным способом. Хотя фаза может включать только эмульгатор, она может включать смесь, по крайней мере, одного эмульгатора с жиром или маслом, или с тем и другим (и жиром, и маслом). Предпочтительно, чтобы гидрофильный эмульгатор включался вместе с липофильным эмульгатором, который действует как стабилизатор. Также предпочтительно включение как масла, так и жира. Вместе эмульгатор(ы) с или без стабилизатора(ов) составляют так называемый эмульгирующий воск, и воск вместе с маслом и жиром составляет так называемую эмульгирующую основу мази, которая образует маслянисто-диспергируемую фазу кремовых составов. Эмульгаторы и стабилизаторы эмульсии, пригодные для использования при приготовлении составов данного изобретения, включают среди других Твин 60, Спан (Span) 80, цетостеариловый спирт, миристиловый спирт, глицерилмоностеарат и натрий лаурилсульфат.
Выбор подходящих масел или жиров для технологии приготовления лекарственного средства основывается на достижении требуемых косметических свойств, поскольку растворимость активного соединения в большинстве масел, подлежащих использованию при приготовлении фармацевтических эмульсий, очень низкая. Таким образом, крем предпочтительно должен представлять собой нежирный, некрасящий и смываемый продукт, имеющий подходящую консистентность, чтобы избежать утечки из тюбиков или других контейнеров. Могут использоваться моно- или диосновные алкильные сложные эфиры с прямой или разветвленной цепью, такие как диизоадипат, изоцетилстеарат, пропиленгликолевые диэфиры кокосовых жирных кислот, изопропилмиристат, децилолеат, изопропилпальмитат, бутилстеарат, 2-этилгексилпальмитат или смесь сложных эфиров с разветвленной цепью. Их можно использовать как таковые или в комбинации в зависимости от требуемых свойств. Альтернативно могут использоваться липиды с высокой точкой плавления, такие как белый мягкий парафин, и/или жидкий парафин, или другие минеральные масла.
Составы, пригодные для местного применения к глазам, также включают глазные капли, в которых активные ингредиенты растворяют или суспендируют в подходящем носителе, в частности водном растворителе для активных ингредиентов. Противовоспалительные активные ингредиенты предпочтительно присутствуют в таких составах в концентрации от 0,5 до 20%, преимущественно от 0,5 до 10% и, в частности, приблизительно 1,5% вес./вес.
Для терапевтических целей активные соединения этого изобретения - комбинации обычно комбинируют с одним или несколькими адъювантами, целесообразными для выбранного пути применения. При применении per os соединения обычно смешивают с лактозой, сахарозой, крахмальным порошком, сложными эфирами целлюлозы и алкановых кислот, целлюлозными алкиловыми эфирами, тальком, стеариновой кислотой, стеаратом магния, оксидом магния, натриевыми и кальциевыми солями фосфорной и серной кислот, желатином, аравийской камедью, поливинилпирролидоном и/или поливиниловым спиртом и затем таблетируют или капсулируют для удобства применения. Такие капсулы или таблетки могут содержать состав контролируемого высвобождения, который может предусматриваться в виде дисперсии активного соединения в гидроксипропилметилцеллюлозе. Составы для парентерального применения могут быть в форме водных и неводных изотонических стерильных растворов для инъекции или суспензий. Эти растворы или суспензии можно получить из стерильных порошков или гранул, имеющих один или несколько носителей или разбавителей, упоминавшихся для использования в составах для орального применения. Соединения можно растворять в воде, полиэтиленгликоле, пропиленгликоле, этаноле, кукурузном масле, хлопковом масле, арахисовом масле, кунжутном масле, бензиловом спирте, хлориде натрия и/или различных буферах. Другие адъюванты и способы применения общеизвестны в фармацевтической области.
1. Способ лечения воспаления или связанного с воспалением заболевания у собак, заключающийся во введении собаке суточной дозы от около 0,1 мг/кг до 10 мг/кг массы тела 4-[3-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-метоксифенил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что предназначен для лечения воспаления.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что предназначен для лечения связанного с воспалением заболевания.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что предназначен для лечения боли.
5. Способ по п.4, отличающийся тем, что соединение или его фармацевтически приемлемую соль вводят в составе фармацевтической композиции.
