Способ получения 3-аминорифампицина-s (варианты)

Авторы патента:

Владельцы патента RU 2256663:

Гитлин Исаак Григорьевич (RU)

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 3-аминорифампицина-S - полупродукта в синтезе антибиотиков анзамицинового ряда, таких как рифабутин - противотуберкулезный антибиотик пролонгированного действия. Описывается способ получения 3-аминорифампицина-S, включающий взаимодействие 3-бромрифампицина-S с гексаметилентетрамином в количестве от двукратного до шестикратного молярного избытка гексаметилентетрамина по отношению к 3-бромрифампицину-S, при температуре от 40 до 65°С в среде органического растворителя, и выделение целевого продукта, при этом при получении 3-аминорифампицина-S в качестве растворителя используют трихлорэтилен, затем осуществляют его замену на бутилацетат путем прибавления бутилацетата к реакционной массе в количестве от двухкратного избытка до пятикратного избытка по отношению к объему трихлорэтилена, после чего производят отгонку трихлорэтилена, фильтруют полученный бутилацетатный раствор 3-аминорифампицина-S через слой окиси алюминия и выделяют 3-аминорифампицин-S путем упаривания досуха. Также описывается вариант способа получения 3-аминорифампицина-S. Технический результат – сокращение времени реакции получения целевого продукта, упрощение и удешевление реакции, повышение выхода и чистоты целевого продукта. 2 н.п. ф-лы, 2 табл.

Изобретение относится к химии гетероциклических соединений, в частности к способу получения З-аминорифампицина-S - полупродукта в синтезе антибиотиков анзамицинового ряда, таких как рифабутин - противотуберкулезный антибиотик пролонгированного действия.

Описан способ получения 3-аминорифампицина-S непосредственной заменой водорода аминогруппой. Реагентом для такого введения аминогруппы служат азиды щелочных металлов. Последующее термическое разложение в среде формамида или пирролидона и перегруппировка 3-азидорифампицина-S приводит к целевому соединению. Выделение 3-аминорифампицина-S осуществляют путем хроматографического разделения на колонках с силикагелем или фракционной кристаллизацией из 2-метоксиэтанола. В результате получают чистое вещество с выходом около 20-30% (US 4007169 от 1977 г.).

Известны также способы получения 3-аминорифампицина-S замещением галоида аминогруппой. Аминосоединения из галоидопроизводных получают действием на них нитрита натрия в среде диметил-формамида с последующим восстановлением 3-нитрорифампицина-S до целевого продукта. Неоднозначность протекания процесса в этом случае определяет и сложную очистку 3-аминорифампицина-S. Выход не превышает 20% (US 4217277 от 1980 г.).

Прототипом настоящего изобретения является способ получения 3-аминорифампицина-S (DE №2847427 от 1979 г.) путем кислотного гидролиза четвертичных солей 3-бромрифампицина-S с гексаметилентетрамином в среде хлороформа. После окончания реакции избыток гексаметилентетрамина отделяют фильтрацией, несколько раз промывают реакционную массу водой, сушат безводным сульфатом натрия, упаривают досуха, а остаток перекристаллизовывают из 2-метоксиэтанола. Получают целевое соединение с выходом 76%. В случае проведения процесса в тетрагидрофуране выход составляет 50%.

Недостатками вышеуказанных способов, в том числе и ближайшего аналога, являются значительная длительность процесса (8 часов), его технологическая сложность, связанная с многостадийностью выделения 3-аминорифампицина-S из реакционной массы, использование для перекристаллизации дорогого растворителя, а именно - 2-метоксиэтанола, невысокий выход целевого продукта и невозможность его использования на следующих стадиях синтеза рифабутина без дополнительной очистки.

Техническим результатом, достигаемым настоящим изобретением, является сокращение времени реакции получения 3-аминорифампицина-S (вдвое по сравнению с прототипом), упрощение и удешевление реакции, повышение выхода целевого продукта с содержанием 3-аминорифампицина-S до 94%, а также достижение такой степени чистоты, при которой качество полученного 3-аминорифампицина-S позволяет использовать его без дополнительной очистки на следующих стадиях синтеза рифабутина.

Указанный технический результат достигается тем, что 3-бромрифампицин-S вводят во взаимодействие с гексаметилентетрамином в количестве от двукратного до шестикратного молярного избытка гексаметилентетрамина по отношению к 3-бромрифампицину-S, при температуре от 40 до 65°С в среде органического растворителя, при этом в качестве растворителя используют трихлорэтилен или этилацетат, осуществляют замену трихлорэтилена или этилацетата на бутилацетат путем прибавления бутилацетата к реакционной массе в количестве от двухкратного избытка до пятикратного избытка по отношению к объему трихлорэтилена или этилацетата, после чего производят отгонку трихлорэтилена или этилацетата, фильтруют полученный бутилацетатный раствор 3-аминорифампицина-S через слой окиси алюминия и выделяют 3-аминорифампицин-S путем упаривания досуха.

Изобретение поясняется следующими примерами.

Пример №1. 10 г 3-бромрифампицина-S и 6 г гексаметилентетрамина помещают в колбу, к ним приливают 50 мл трихлорэтилена и при перемешивании нагревают до 60°С. По истечении 3 часов к реакционной среде добавляют бутилацетат в количестве 150 мл (соотношение трихлорэтилена и бутилацетата 1:3), удаляют трихлорэтилен путем отгонки, избыток гексаметилентетрамина и бромистый аммоний отделяют фильтрацией. Полученный фильтрат несколько раз промывают водой, фильтруют через слой окиси алюминия и упаривают досуха. Вес полученного 3-аминорифампицина-S составляет 8.2 г (выход 89%) с содержанием основного вещества 95% (ВЭЖХ).

Пример №2. 10 г 3-бромрифампицина-S и 5 г гексаметилентетрамина помещают в колбу, к ним приливают 50 мл этилацетата и при перемешивании нагревают до 60°С. По истечении 3 часов к реакционной среде добавляют бутилацетат в количестве 150 мл (соотношение этилацетата и бутилацетата 1:3), удаляют этилацетат путем отгонки, избыток гексаметилентетрамина и бромистый аммоний отделяют фильтрацией. Полученный фильтрат несколько раз промывают водой, фильтруют через слой окиси алюминия и упаривают досуха. Вес полученного 3-аминорифампицина-S составляет 8.1 г (выход 86%) с содержанием основного вещества 93% (ВЭЖХ).

Пример №3. 10 г 3-бромрифампицина-S и 6 г гексаметилентетрамина помещают в колбу, к ним приливают 50 мл трихлорэтилена и при перемешивании нагревают до 60°С. По истечении 3-х часов к реакционной среде добавляют бутилацетат в количестве 100 мл (соотношение трихлорэтилена и бутилацетата 1:2), удаляют трихлорэтилен путем отгонки, избыток гексаметилентетрамина и бромистый аммоний отделяют фильтрацией. Полученный фильтрат несколько раз промывают водой и фильтруют через слой окиси алюминия и упаривают досуха. Вес полученного 3-аминорифампицина-S составляет 7.2 г (выход 75%) с содержанием основного вещества 92% (ВЭЖХ).

Пример №4. 10 г 3-бромрифампицина-S и 5 г гексаметилентетрамина помещают в колбу, к ним приливают 50 мл этилацетата и при перемешивании нагревают до 60°С. По истечении 3 часов к реакционной среде добавляют бутилацетат в количестве 100 мл (соотношение этилацетата и бутилацетата 1:2), удаляют этилацетат путем отгонки, избыток гексаметилентетрамина и бромистый аммоний отделяют фильтрацией. Полученный фильтрат несколько раз промывают водой, фильтруют через слой окиси алюминия и упаривают досуха. Вес полученного 3-аминорифампицина-S составляет 7.1 г (выход 76%) с содержанием основного вещества 93% (ВЭЖХ).

Примеры №№5-12, приведенные в таблице №1, иллюстрируют получение 3-аминорифампицина-S с использованием в качестве растворителя трихлоэтилена по примеру 1 с изменениями по параметрам:

Т - температура нагрева реакционной смеси;

t - время нагрева, час;

m - соотношение трихлорэтилена и бутилацетата.

Таблица №1
№	Т, °С	t, час	m	Вес продукта г. /Выход от теории, %	Содержание основного в-ва, %
5	55	3.5	1/4	8,3/90	95
6	65	2.5	1/4	7,1/72	93
7	45	4.5	1/4	8,2/88	95
8	40	6.0	1/4	8,1/86	95
9	60	4.0	1/5	8,0/88	94
10	50	4.0	1/5	8,3/90	95
11	45	4.0	1/5	7,9/85	95
12	40	4.0	1/5	7,6/82	95

Примеры 13-20, приведенные в таблице №2, иллюстрируют получение 3-аминорифампицина-S с использованием в качестве растворителя этилацетата по примеру 2 с изменениями по параметрам:

Т - температура нагрева реакционной смеси;

t - время нагрева, час;

m - соотношение этилацетата и бутилацетата.

Таблица № 2
№	Т, °С	t, час	m	Вес продукта г. /Выход от теории, %	Содержание основного в-ва, %
13	55	4.5	1/4	7,3/79	94
14	65	3.5	1/4	7,1/76	93
15	45	5.0	1/4	7,2/78	94
16	40	6.0	1/4	7,1/76	94
17	60	4.0	1/5	7,0/77	94
18	50	5.0	1/5	7,3/79	95
19	45	6.0	1/5	6,9/75	95
20	40	6.0	1/5	6,6/71	95

1. Способ получения 3-аминорифампицина-S, включающий взаимодействие 3-бромрифампицина-S с гексаметилентетрамином в количестве от двукратного до шестикратного молярного избытка гексаметилентетрамина по отношению к 3-бромрифампицину-S, при температуре 40-65°С в среде органического растворителя, и выделение целевого продукта, отличающийся тем, что при получении 3-аминорифампицина-S в качестве растворителя используют трихлорэтилен, затем осуществляют его замену на бутилацетат путем прибавления бутилацетата к реакционной массе в количестве от двухкратного избытка до пятикратного избытка по отношению к объему трихлорэтилена, после чего производят отгонку трихлорэтилена, фильтруют полученный бутилацетатный раствор 3-аминорифампицина-S через слой окиси алюминия и выделяют 3-аминорифампицин-S путем упаривания досуха.

2. Способ получения 3-аминорифампицина-S, включающий взаимодействие 3-бромрифампицина-S с гексаметилентетрамином в количестве от двукратного до шестикратного молярного избытка гексаметилентетрамина по отношению к 3-бромрифампицину-S, при температуре 40-65°С в среде органического растворителя, и выделение целевого продукта, отличающийся тем, что при получении 3-аминорифампицина-S в качестве растворителя используют этилацетат, затем осуществляют его замену на бутилацетат путем прибавления бутилацетата к реакционной массе в количестве от двухкратного избытка до пятикратного избытка по отношению к объему этилацетата, после чего производят отгонку этилацетата, фильтруют полученный бутилацетатный раствор 3-аминорифампицина-S через слой окиси алюминия и выделяют 3-аминорифампицин-S путем упаривания досуха.

Способ получения 3-аминопроизводных рифамицина s // 2245336

Изобретение относится к области химической технологии органических веществ, а именно к способу получения производных 3-аминорифамицина S формулы I, обладающих свойствами антибиотиков.

Производные фталазина и терапевтические средства для эректильной дисфункции // 2229476

Изобретение относится к производным фталазина общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, или гидратам, где R1 и R2 являются одинаковыми или отличаются друг от друга и каждый представляет атом галогена, С1-С4алкильную группу, которая может быть замещена атомом галогена, гидроксильную группу или С1-С4алкоксигруппу, которая может быть замещена атомом галогена, или цианогруппу; Х представляет цианогруппу, атом галогена, гидроксииминогруппу, необязательно О-замещенную С1-С4алкильной группой, или гетероарильную группу, выбранную из тиазолильной, тиенильной, пиразолильной, триазолилильной и тетразолильной групп, которые могут быть замещены С1-С4алкильной группой; Y представляет циклические аминогруппы i)- v), охарактеризованные в п.1 формулы изобретения; vi) этинильную или этильную группу, замещенную С1-С4алкильной группой, которая, в свою очередь, замещена рядом заместителей, указанных в п.1 формулы изобретения; vii) необязательно замещенную фенильную группу; viii) пиридильную или тиазолильную группу.

Производные 3-гидрокси-4-арил-5-оксопиразолина, обладающие гербицидным действием, композиция и способ борьбы с нежелательной растительностью // 2221787

С-22 стабилизированные производные рапамицина, способ индуцирования иммуносупрессии, способ лечения или профилактики отторжения трансплантанта или гомологичной болезни, способ лечения или профилактики гиперпролиферативных сосудистых нарушений // 2152946

Антибиотик рифамицинового ряда, обладающий антимикробной и микобактериальной противотурберкулезной активностью // 2098419

Изобретение относится к новым соединениям рифамицинового ряда формулы: Новое соединение может быть использовано в качестве антибактериального и противотуберкулезного препарата.

Способ получения производных азинорифамицина // 1378783

Способ получения полициклических гидразонов 3- формилрифамицина или их солей // 1373324

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению полициклических гидраз онов 3-формилрифамицина формулы н /ЛЬУ N-/ Ri{-CH l --N(A)N-(C,H2) «.н „ н где R, - водород или С,-С,-алкил; m - целое число от О до 2; п - целое число от О до 2; X - С,-С -апкилиденовый или С,-Сэ-алкоксиметиленовый остаток, У - С1-Сз-алкилиденовый остаток, -алкоксиметиленовый остаток, ОКСИ-, тиоили замещенная иминогруппа формулы -NCR)-, где RO - С -С -алкил или циклопентилрадикал; X и У совместно означают 1,2-циклогексилен или 2-фениленовый остаток -и Rif означает рифамицин S Ш1И SV, или их солей, обладающих противотуберкулезной активностью .

Способ получения производных рифамицина // 1047391

Способ получения производных стрептоварицина с // 955861

3,7-диазабицикло[3.3.1]-препараты как антиаритмические соединения // 2286993

Изобретение относится к новым, твердым по состоянию формам антиаритмических лекарственных средств

Промежуточное химическое соединение // 2326122

Изобретение относится к новым солям присоединения кислоты соединения формулы I где R2 представляет собой C1-6алкил (возможно замещенный и/или оканчивающийся одним или более чем одним заместителем, выбранным из -ОН, галогено, циано, нитро и арила) или арил, где каждая арильная группа, если не оговорено особо, возможно замещена одним или более чем одним заместителем, включая -ОН, циано, галогено, нитро, C 1-6алкил, C1-6алкокси, -N(R 14a)R14b, -C(O)R14c , -C(O)OR14d, -C(O)N(R14e )R14f, -N(R14g)C(O)R 14h, -N(R14m)S(O) 2R13b, -S(O)2 R13c и/или -OS(O)2 R13d, где радикалы от R 13b до R13d независимо представляют собой C1-6алкил; R14a и R14b независимо представляют собой Н, C1-6алкил, или совместно представляют собой С3-6алкилен, давая в результате четырех-семичленное азотсодержащее кольцо; радикалы от R14c до R14m независимо представляют собой Н или C1-6алкил; А представляет собой где R16 представляет собой незамещенный С1-4алкил, С 1-4перфторалкил или фенил, причем последняя группа возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из C1-6алкила, галогено, нитро и C 1-6алкокси

Двойные агонисты nk1/nk3 для лечения шизофрении // 2347777

Изобретение относится к соединению общей формулы где R1 означает фенил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, алкоксигруппу, галоген, -(СН 2)оОН, -С(O)Н, CF 3, CN, S-алкил, -S(O)1,2-алкил, -C(O)NR R , -NR R ; R2 и R3 означают независимо друг от друга водород, галоген, алкил, алкоксигруппу, OCHF2, OCH2F, OCF 3 или CF3 и R4 и R5 означают независимо друг от друга водород, -(CH2)2SCH 3, -(СН2)2S(O) 2СН3, -(CH2 )2S(O)2NHCH 3, -(CH2)2NH 2, -(CH2)2NHS(O) 2CH3 или -(СН2 )2NHC(O)СН3, R' означает водород, алкил, -(CH2) оОН, -S(O)2-алкил, -S(O)-алкил, -S-алкил; R означает водород или алкил; о означает 0, 1, 2 или 3; а также к применению соединений формулы I для приготовления лекарственных препаратов для лечения шизофрении, для лечения позитивных и негативных симптомов шизофрении и к лекарственному средству для лечения шизофрении

Аналоги хиназолина в качестве ингибиторов рецепторных тирозинкиназ // 2350605

Новые оксабиспидиновые соединения и их применение в лечении сердечных аритмий // 2379311

Изобретение относится к оксабиспидиновым соединениям формулы I, где R1 представляет собой С1-12алкил (причем данная алкильная группа замещена группой, выбранной из фенила, Het1, N(R5a )R6, -OR5c, -S(O)2N(R9b )R9c и -N(R9b)S(O)2R9c ); R5a представляет собой Н; R5c представляет собой C1-6алкил (который замещен фенилом) или фенил; R6 представляет собой Н или -C(O)OR10b; R10b представляет собой C1-6алкил; R 9b в каждом случае использования в данном описании изобретения представляет собой Н или C1-6алкил; R9c и R9d в каждом случае использования в данном описании изобретения независимо представляют собой C1-6алкил (возможно замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогено и фенила), фенил или Het7, либо R 9c представляет собой Н; R2 представляет собой Н или OR13; R3 представляет собой Н; R 13 представляет собой Н; Het1 и Het7 независимо представляют собой пяти-двенадцатичленные гетероциклические группы, содержащие один или более чем один гетероатом, выбранный из кислорода и азота, причем эти группы возможно замещены одним или более заместителями, выбранными из галогено и C1-6 алкила; А представляет собой прямую связь, -J-, J-S(O)2 N(R19b)- или -J-N(R19c)S(O)2 - (причем в последних двух группах - J присоединен к азоту оксабиспидинового кольца); В представляет собой Z-{[С(O)]aC(Н)(R 20a)}b-, -Z-[C(O)]cN(R20b )-, -Z-N(R20c)S(O)2-, -Z-S(O)2 N(R20d)-, -Z-S(O)n-, -Z-O- (причем в последних шести группах Z присоединен к атому углерода, несущему R 2 и R3), -N(R20e)-Z-, -N(R20f )S(O)2-Z-, -S(O)2N(R20g)-Z- или -N(R20h)C(O)O-Z- (причем в последних четырех группах Z присоединен к фенильной группе, которая возможно замещена группой R4); J представляет собой С1-6алкилен, возможно прерванный группой -S(O)2N(R19d )- или -N(R19e)S(O)2- и/или возможно замещенный заместителем, выбранным из -ОН; Z представляет собой прямую связь или С1-4алкилен, возможно прерванный группой -N(R 20i)S(O)2- или -S(O)2N(R20j )-; a, b и с независимо представляют собой 0 или 1; n представляет собой 0, 1 или 2; R19b-R19e в каждом случае использования в данном описании изобретения независимо представляют собой Н или C1-6алкил; R 20a представляет собой Н или вместе с единственным заместителем R4 по положению фенильной группы, являющемуся орто-положением относительно положения, по которому присоединена группа В, представляет собой С2-4алкилен, возможно прерванный или заканчивающийся О, N(H) или группой N(С1-6алкил); R20b представляет собой Н или C1-6алкил; R20c -R20j в каждом случае использования в данном описании изобретения независимо представляют собой Н или C1-6 алкил; или R20g и R20i независимо представляют собой C1-6алкил, замещенный 3,5-диметилизоксазолилом; G представляет собой СН; R4 представляет собой один или более чем один возможный заместитель, выбранный из циано, галогено, С1-4алкила и C1-6алкокси, возможно замещенного одним или более галогено, и заместитель R4 по положению фенильной группы, являющемуся орто-положением относительно положения, по которому присоединена группа В, может вместе с R20a представлять собой С2-4алкилен, прерванный или заканчивающийся О или N(H) или группой N(С1-6алкил); R41-R46 независимо представляют собой Н; где каждая группа фенил возможно замещена одним или более заместителями, выбранными из галогено, циано, C1-6алкилаи C1-6 алкокси (причем последние две группы возможно замещены одним или более атомами галогена); или к их фармацевтически приемлемым солям

Соединения в качестве антагонистов ccr-1 // 2383548

Промежуточные продукты-метил 7-арил-4,9-диароил-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-2,6-диоксо-1,7-диазаспиро[4.4]нона-3,8-диен-8-карбоксилаты; метил 6,9-диарил-11-ароил-2-(о-гидроксифенил)-3,4,10-триоксо-7-окса-2,9-диазатрицикло[6.2.1.01,5]ундец-5-ен-8-карбоксилаты; способ получения метил 6, 9-диарил-11-ароил-2-(о-гидроксифенил)-3,4,10-триоксо-7-окса-2,9-диазатрицикло[6.2.1.01,5]ундец-5-ен-8-карбоксилатов; метил 11-бензоил-2-о-гидроксифенил-3,4,10-триоксо-9-п-толил-6-фенил-7-окса-2, 9-диазатрицикло[6.2.1.01,5]ундец-5-ен-8-карбоксилат, обладающий противомикробной активностью // 2383550

Изобретение относится к новым промежуточным соединениям - метил 7-арил-4,9-диароил-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-2,6-диоксо-1,7-диазаспиро[4.4]нона-3,8-диен-8-карбоксилатам формулы III Ar1=Ar2=Ph, Ar 3=C6H4Me-п (IIIa); и Ar1 =C6H4Br-п, Аr2=С6 H4ОЕt-п, Ar3=C6H4 Me-п (IIIб), для получения метил 6,9-диарил-11-ароил-2-(о-гидpoкcифeнил)-3,4,10-тpиoкco-7-oкca-2,9-диaзaтpициклo[6.2.1.0 1,5]ундeц-6-ен-8-карбоксилатов формулы IV где Ar1=Ar2=Ph, Ar 3=C6H4Me-п (IVa); Arl=C 6H4Br-п Ar2=C6H4 OEt-п, Аr3=С6Н4Ме-п (IVб), проявляющих противомикробную активность и используемых в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем, и способу их получения

Гетероциклические замещенные фенилметаноны в качестве ингибиторов переносчика глицина 1 // 2405771

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы где: R1 означает -OR1' , -SR1 , 6-членный гетероциклоалкил, с одним атомом О и возможно одним атомом N, фенил или 5-членный гетероарил с двумя атомами N, 6-членный гетероарил с одним атомом N; R1' /R1 означают C1-6-алкил, C1-6-алкил, замещенный галогеном, -(CH2)х-С3-6 циклоалкил или -(СН2)х-фенил; R2 означает -S(O)2-С1-6-алкил, -S(O) 2NH-С1-6-алкил, CN; означает группу: , , , , , , , ,и где один дополнительный N-атом ядра ароматического или частично ароматического бициклического амина может присутствовать в форме своего оксида ;R3-R10 означает Н, галоген, C1-6-алкил, С3-6циклоалкил, 4-6-членный гетероциклоалкил с одним атомом N или О, 6-членный гетероциклоалкил с двумя атомами О или двумя атомами N, 6-8-членный гетероциклоалкил, содержащий один атом N и один атом О или S, 5-членный гетероарил с двумя или тремя атомами N, 5-членный гетероарил с одним атомом S, в котором один атом углерода может быть дополнительно замещен на N или О, 6-членный гетероарил с одним или двумя атомами N, C1-6-алкокси, CN, NO2, NH2, фенил, -С(O)-5-членный циклический амид, S-C1-6-алкил, -S(O)2-С1-6-алкил, С1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкокси, замещенный галогеном, C1-6-алкил, замещенный ОН, -O-(СН2) y-С1-6-алкокси, -O(СН2)y C(O)N(С1-6-алкил)2, -С(O)-С1-6 -алкил, -O-(СН2)х-фенил, -O-(СН2 )х-С3-6циклоалкил, -O-(СН2) х-6-членный гетероциклоалкил с одним атомом О, -С(O)O-С 1-6-алкил, -С(O)-NH-С1-6-алкил, -С(O)-N(С 1-6-алкил)2, 2-окса-5-аза-бицикло[2.2.1]гепт-5-ил или 3-окса-8-аза-бицикло[3.2.1]окт-8-ил; R' и R'" в группе (д) вместе с -(СН2)2-, с которым они связаны, могут образовывать шестичленное кольцо; R, R', R" и R'" независимо друг от друга означают H, C 1-6-алкил; и где все группы фенил-, циклоалкил-, циклический амид, гетероциклоалкил- или 5- или 6-членный гетероарил, как определено для R1, R1', R1 ' и R3-R10, могут являться незамещенными или замещенными одним или более чем одним заместителем, выбранным из ОН, =O, галогена, C1-6-алкила, фенила, C1-6-алкила, замещенного галогеном, или C1-6 -алкокси; n, m, о, р, q, r, s и t=1, 2; х=0, 1 или 2; y=1, 2; и их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты

Цитоскелетоактивные соединения, композиция и применение // 2407745

Ингибиторы hcv ns3 протеазы // 2468029