Четвертичное аммониевое производное лидокаина, обладающее противоаритмической активностью и способ его получения

Авторы патента:

Балашов В.П. (RU)

Шароварникова Л.А. (RU)

Скачилова С.Я. (RU)

Белова Л.А. (RU)

Асташов М.Е. (RU)

Шилова Е.А. (RU)

Блинов Д.С. (RU)

Сернов Л.Н. (RU)

Казаченко В.Н. (RU)

C07D295/037 - с четвертичными атомами азота кольца

A61P9/06 - средства против аритмии

A61K31/5375 - 1,4-оксазины, например морфолин

Владельцы патента RU 2258700:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева" (RU)

Изобретение относится к новому биологически активному соединению. Описывается четвертичное аммониевое производное лидокаина формулы (1):

обладающее противоаритмической активностью. Также описывается способ получения четвертичного аммониевого производного лидокаина формулы 1, заключающийся в том, что N-(2,6-диметилфениламинокарбонилметил) морфолин подвергают взаимодействию с аллилом бромистым в среде изопропилового спирта при температуре 58-62°С с последующим охлаждением реакционной смеси до комнатной температуры и выделением N-аллил-(2,6-диметилфениламинокарбонилметил) морфолиния бромида. Технический результат - получено новое соединение, обладающее полезными биологическими свойствами. 2 н.п. ф-лы, 4 табл.

Изобретение относится к медицине и может найти применение в медицинской практике для коррекции нарушений ритма сердечной деятельности.

Известно соединение N-(2,4,6-триметилфенилкарбамоилметил)-N-аллилморфолиний бромид под названием кватернидин, проявляющий противоишемическое и антиаритмическое действие при ишемической болезни сердца (RU 2105554, МПК 6 А 61 К 31/535, С 07 D 29/037, опубл. 1997).

Недостатком известного решения является его высокая токсичность и малая широта терапевтического действия.

Технический результат заключается в уменьшении острой токсичности, увеличении широты терапевтического действия и снижении смертности лабораторных животных при хроническом стрессе.

Технический результат достигается четвертичным аммониевым производным лидокаина - N-аллил-(2,6-диметилфениламинокарбонилметил) морфолиний бромидом формулы (1):

обладающим противоаритмической активностью.

Способ получения соединения формулы (1) заключается в том, что N-(2,6-диметилфениламинокарбонилметил)морфолин подвергают взаимодействию с аллилом бромистым в среде изопропилового спирта при температуре 58-62°С с последующим охлаждением реакционной смеси до комнатной температуры и выделением N-аллил-(2,6-диметилфениламинокарбонил-метил)морфолиния бромида.

Способ по изобретению иллюстрируется следующим примером.

Пример. Синтез N-аллил-N-(2,6-диметилфениламинокарбонилметил)морфолиний бромида

К 100 г N-(2,6-диметилфениламинокарбонилметил)морфолина приливают 130 мл спирта изопропилового, к раствору постепенно добавляют 49 мл аллила бромистого. Смесь нагревают до температуры 60°С, перемешивают в течение 5-6 часов, после чего охлаждают, выделившийся продукт отфильтровывают. Получают 133,5 г технического вещества (89,72%), которое очищают перекристаллизацией из изопропилового спирта с добавлением активированного угля. Получают 109,5 г белого кристаллического порошка легкорастворимого в спирте, растворимого в воде, практически нерастворимого в эфире и хлороформе. Т пл. 195-197°С.

Найдено %: С 55,12 Н 6,71 N 7,42 О 8,53, Br 21,52

Вычислено, %: С 55,29 Н 6,82 N 7,59 О 8,66, Br 21,64

C₁₇H₂₅N₂O₂Br, м.м. 369,29

ИК-спектр, γ см^-1: 1550 (NHCO), 1670 (C=O), 3280 (NH)

Исследование фармакологической активности 1

В отличие от кватернидина 1 выгодно отличается меньшей токсичностью при внутрибрюшинном, оральном и внутривенном способах введения, а также большей безопасностью, что иллюстрируется примером 1.

Пример 1. Острая токсичность 1 и ближайших аналогов

Острая токсичность 1 изучена в опытах на мышах (n=440, m=18-20 г) при внутрибрюшинном и оральном способах введения, на кошках (n=15, m=1,5-4,8 кг) при внутривенном введении.

Показатель LD₅₀ рассчитывали методом Миллера и Тейнтера (кн. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. - Рига: Изд-во АН ЛССР, 1963. - 130 с.). Для определения острой токсичности при внутривенном введении (LD₁₀₀) растворы в изотоническом растворе хлористого натрия вводили животным до остановки сердечной деятельности. Результаты исследования структурного предшественника лидокаина, кватернидина, а также 1 представлены в табл.1.

Из предлагаемых в таблице данных хорошо видно, что заявляемое соединение более токсично, нежели структурный предшественник лидокаин при внутрибрюшинном введении и менее токсично, чем четвертичный дериват тримекаина - кватернидин. При пероральном введении острая токсичность 1 была меньше аналогичного показателя лидокаина и кватернидина. Летальная внутривенная доза 1 для кошек также ниже таковой кватернидина и лидокаина.

Пример 2. Антиаритмическая активность 1 и ближайших аналогов при желудочковой аритмии в позднюю стадию экспериментального инфаркта миокарда у собак

Желудочковая аритмия в поздней стадии экспериментального инфаркта миокарда воспроизводилась у половозрелых собак обоего пола массой 7,0-15,0 кг. Нарушение коронарного кровотока у животных вызывали по методу, описанному в источниках: Harris A.S. Delayed development of ventricular ectopic rhythm following experimental coronary occlusion. // Circulation Res. - 1950. - Vol.1. - N6. - P.1318-1328 и Генденштейн Э.И., Костин Я.В. Противоаритмическое действие тримекаина при желудочковых аритмиях // Кардиология. - 1976. - №1. - С.128-131.

Результаты тестирования заявляемого соединения и аналогов приведены в табл.2.

Исследование 1. Введение 1 в дозе 4 мг/кг позволило подавить аритмию в 100% опытов. Длительность антиаритмического эффекта составила не менее 500 минут наблюдения. Полный противоаритмический эффект развивался в среднем через 15 минут после введения.

Таким образом, по силе и длительности противоаритмического эффекта 1 не уступает кватернидину и лидокаину. Так же как и четвертичным производным тримекаина (кватернидину) 1 свойственна двухфазность возникновения антиаритмического действия.

Пример 3. Активность 1 и кватернидина на модели аконитиновой аритмии у крыс и мышей

Аритмию воспроизводили по методу Ю.И.Вихляева и Н.В.Кавериной (1958) (кн. Каверина Н.В., Бердяев С.Ю., Кущук Е.П., Пасхина О.Е. Методические указания по изучению антиаритмической активности новых фармакологических веществ // Руководство по экспериментальному (доклиническому) исследованию новых фармакологических веществ / Под ред. В.П.Фисенко. - М., 2000. - С.210). Нитрат аконитина вводили животным в дозе 50 мкг/кг. Результаты исследований представлены в таблице 3.

Данная модель позволяет судить о широте терапевтического действия представляемого соединения, его ближайших аналогов и структурного предшественника. О широте терапевтического действия судили по величине антиаритмического индекса, определяемого как отношение LD₅₀ при внутрибрюшинном способе введения к ЭД₅₀ на аконитиновой модели аритмий.

Проведенный эксперимент показывает, что 1 эффективно купирует предсердную аритмию, вызванную внутривенным введением нитрата аконитина. При этом значение антиаритмического индекса, рассчитанного для 1, намного превосходит таковые кватернидина и лидокаина, следовательно, 1 обладает большей широтой терапевтического действия, чем сравниваемые аналоги, что свидетельствует о большей его безопасности при эквивалентной активности.

Пример 4. Изучение влияния 1, лидокаина и кватернидина на экспериментальную летальность при длительном введении животным, находящимся в условиях стресса

В настоящее время для оценки безопасности проведения длительной антиаритмической терапии используется метод (Балашов В.П., Балыкова Л.А., Шувалова Е.Н. и др. Новый метод оценки безопасности потенциальных противоаритмических средств // Бюлл. Эксп. биол. и мед. - 2002. - Т.133. - №5. - С.598-600) моделирования 6-часового иммобилизационного стресса у белых мышей ежедневно на протяжении 6 недель.

Результаты изучения 1, лидокаина и кватернидина представлены в табл.4. Все соединения вводили в дозе, составляющей 5% от LD₅₀ при внутрибрюшинном введении для мышей. 1 - в дозе 4 мг/кг внутрибрюшинно, лидокаин - 10 мг/кг, кватернидин - 2 мг/кг.

В контроле иммобилизация приводила к гибели части животных, и летальность по истечении 6 недель составила 30%. Лидокаин достоверно повышал летальность мышей при стрессе. Кватернидин обнаруживал тенденцию к ее повышению, а процент гибели животных при введении 1 был наименьшим из всех рассмотренных веществ.

Представленные данные свидетельствуют, что N-аллил-N-(2,6-диметилфениламинокарбонилметил) морфолиний бромид (1) проявляет выраженные противоаритмические свойства на моделях желудочковых и предсердно-желудочковых (аконитиновых) аритмий, сопоставимые со свойствами ближайшего аналога (кватернидина) и превосходящие противоаритмические свойства структурного предшественника (лидокаина).

Длительность эффекта 1 соответствует аналогичному показателю кватернидина и существенно превышает длительность эффекта лидокаина. Важным достоинством заявляемого соединения является его большая широта терапевтического действия по сравнению с аналогичным показателем у лидокаина и кватернидина. Кроме того, в условиях длительного иммобилизационного стресса при 6-недельном введении, 1 в отличие от лидокаина не повышает смертность подопытных животных.

Таким образом, модификация морфолинового аналога лидокаина путем присоединения к атому азота аллильной группировки (синтез N-аллил-N-(2,6-диметилфениламинокарбонилметил) морфолиния бромида) позволяет получить более эффективное и безопасное соединение для терапии нарушений сердечного ритма, чем его структурный предшественник и ближайший аналог.

Таблица 1.
Четвертичное аммониевое производное лидокаина, обладающее противоаритмической активностью, и способ его получения
Изучаемые показатели	Лидокаин	Кватернидин	1
LD₅₀ в/б, мг/кг	200±15*	**54±4	*82±5
(М±m)	(173-227)	(46-62)	(76-94)
Мыши	N=80	n=60	n=100
LD₅₀ per os,	297±14*	**450±26	*630±26
Мг/кг	(271-324)	(400-500)	(578-689)
(М±m)
Мыши	n=80	n=60	n=60
LD₁₀₀ в/в, мг/кг	128±7*	**47±4	*90±4^
(М±m)
кошки	n=5	n=6	n=4
Примечание: * - различия при сравнении с кватернидином достоверны при р<0,05; ** - различия при сравнении с лидокаином достоверны при р<0,05.

Таблица 2.
Четвертичное аммониевое производное лидокаина, обладающее противоаритмической активностью, и способ его получения
№ п/п	Испытуемое соединение	Характер исходного ритма	Характер ритма после введения вещества	Число животных	Начало эффекта, мин	Длительность эффекта, мин	Подавление аритмии, %
		Частота серд. сокращений	Частота эктопических сокращений	ЧСС	ЧЭС	В опыте	С полным эффектом (%)



1.	Лидокаин	191±9	143±24	175±3	0	6	2 (33)	1	4-6	61±11
2.	Кватернидин	206±10	159±25	188±6	0	5	5 (100)	16±4	536±56	100
3.	1	191±9	143±24	175±3	0	10	10 (100)	15±5	500 мин. наблюденя	100

Таблица 3.
Четвертичное аммониевое производное лидокаина, обладающее противоаритмической активностью, и способ его получения
Испытуемый препарат	Доза мг/кг	n	С аритмией (%)	Время наступления НР, с	Длительность НР, мин	ЭД₅₀, мг/кг	АИ
Контроль	-	19	19	31±12	90,0±8,0	-	-
Лидокаин	2,5	6	6	68±22	67,0±12,0
	5	9	4	135±15	41,0±6,0	8,47±1,9	23,5
	10	9	3	186±38	35,0±6,0
	15	9	0	-	-
Кватернидин	0,5	5	5	100±24	136,0±26
	1,5	6	4	140±60	57,0±8,0	2,09±0,58	25,8
	2,0	11	6	200±35	64,0±13,0
	4,0	6	0	-	-
1	0,5	9	8	89±21	100,0±13
	1,5	9	6	96±33	84,0±18,0	2,0±0,58	43,5
	2,0	9	3	154±13	45,0±13,
	4,0	9	0	-	-
Примечание: ЭД₅₀ - эффективная доза, НР - нарушения ритма, АИ - антиаритмический индекс.

Таблица 4.
Четвертичное аммониевое производное лидокаина, обладающее противоаритмической активностью, и способ его получения
Группа	Количество погибших животных
Абс.	%
Без иммобилизации (n=20)	0	0
Иммобилизация (контроль; n=40)	12	30,0
+1 (n=40)	14	35,0
+ лидокаин (n=40)	21	52,5^*
+ кватернидин (n=40)	16	40,0
Примечание: ^* р<0,05 при сравнении с контролем.

1. Четвертичное аммониевое производное лидокаина формулы (1)

обладающее противоаритмической активностью.

2. Способ получения четвертичного аммониевого производного лидокаина формулы 1, отличающийся тем, что N-(2,6-диметилфениламинокарбонилметил) морфолин подвергают взаимодействию с аллилом бромистым в среде изопропилового спирта при температуре 58-62°С с последующим охлаждением реакционной смеси до комнатной температуры и выделением N-аллил-(2,6-диметилфениламинокарбонилметил) морфолиния бромида.

Изобретение относится к области органической химии и касается новых трийодидов 1,2,3-замещенных бензимидазолия, обладающих антимикробным и противоопухолевым действием, которые могут найти применение в медицине, а также способам их получения.

Трийодиды четвертичных азотистых оснований и их водорастворимая композиция // 2154053

Иодированные галогениды четвертичных аммониевых солей, способ их получения и композиции на их основе // 2149866

Способ получения морфолиния 3-метил-1,2,4-триазолил-5- тиоацетата, проявляющего гепатозащитную, ранозаживляющую и противовирусную активность // 2144534

Изобретение относится к технологии производства гетероциклических веществ, в частности к технологии производства морфолиния 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетата, используемого в медицине и ветеринарии.

Способ получения мепикватхлорида // 2124507

Изобретение относится к улучшенному способу получения известного регулятора роста - мепикватхлорида, N,N-диметилпиперидинийхлорида. .

N-(2,4,6-триметилфенилкарбамоилметил)-n-аллилморфолиний бромид, проявляющий противоишемическое и антиаритмическое действие при ишемической болезни сердца и способ его получения // 2105554

Изобретение относится к медицине, конкретно, к лекарственным средствам применяемым при лечении ишемической болезни сердца, и аритмий, ее осложняющих. .

9,10-диаминозамещенные 9,10-дигидроантрацены как ингибиторы коррозии стали в кислых и минерализованных сероводородсодержащих средах и ингибирующая коррозию композиция на их основе // 1577298

Способ получения дийодэтилата ди-1,3-(n-пипepидил)- пpoпahoлoboгo эфира сс- // 360343

Новые производные циклического амида // 2257384

Изобретение относится к новым производным циклического амида формулы (I), или его соль или гидрат или сольват: где:Х представляет C1-С6алкил, C1-С6алкил, замещенный фенилом C2 -С6алкенил, замещенный фенилом или галогенфенилом, C2-С6алкинил, замещенный фенилом, фенил, который может быть замещен C1-С6алкилом; одним или более галогеном; нитро; фенилом; C1-С 6алкокси; галоген- C1-С6алкилом; галоген-C1-С6алкокси; фенил-C1 -С6алкилом; C1-С6алкоксифенил- C1-С6алкилом; аминогруппой, необязательно замещенный C1-С6алкилом, ацетилом, C 1-С6алкоксигруппой, замещенный фенилом; фенилкарбонилом; фуранилом; 1- или 2-нафтил; моноциклический C3-С 8циклоалкил; аминогруппу, замещенную одним или более заместителями, выбранными из фенила; галогенфенила; C1-С6 алкоксифенила; C1-С6алкила; галоген- C 1-С6алкила; фенил-C1-С6 алкила; 5- или 6-членную моноциклическую/гетероциклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома, такие как N, О, S, необязательно замещенную галогенфенилом, галогеном, бензилом, C1 -С6алкилом, фенилом; 8-10-членную бициклическую гетероарильную группу, содержащую 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О, необязательно замещенную галогеном; 8-10-членную полициклическую циклоалкильную группу;Q означает –СН2-, -СО-, -O-, -S-, -CH(OR 7)- или -C(=NR8)-, где R7 означает Н, C1-С6алкил; R8 означает ОН, C1-С6алкокси, ациламино, C1-С 6алкоксикарбониламино фенил-C1-С6 алкокси; n равно 0-5; В представляет любую из групп: , где R3, R4, R5 и R 6, каждый, независимо представляет заместитель, выбранный из группы, состоящей из H, галогена, NO2, C1 -С6алкокси; CN; m равно 1 или 2; и кольцо: представляет 5- или 6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранные из О, S, N; Соединение I обладает ингибирующей связывание сигма-рецептора активностью, что позволяет использовать их в лекарственном средстве.

Способ лечения фибрилляции предсердий // 2256450

Изобретение относится к медицине, в частности к кардиологии, и может быть использовано при лечении фибрилляции предсердий. .

Простые эфиры аминоциклогексанола, композиция, обладающая антиаритмической активностью (варианты), и их применение // 2252933

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), или их сольватам и фармацевтически приемлемым солям, которые обладают антиаритмической активностью, включающей аритмию предсердий, желудочковую аритмию, фибрилляцию предсердий и фибрилляцию желудочков, а также фармацевтическим композициям на их основе.

2'-замещенные 1,1'-бифенил-2-карбонамиды, способы их получения, их применение в качестве лекарственного средства, а также содержащие их фармацевтические композиции // 2252214

Изобретение относится к органической химии, в частности к соединениям формулы (I): где R(1), R(2), R(3), R(4), R(5), R(6), R(7), R(8), R(30) и R(31) имеют указанные в формуле изобретения значения, которые в высшей степени пригодны в качестве нового рода антиаритмических биологически активных веществ, в особенности для лечения и профилактики аритмий предсердий, как, например, мерцание предсердий (фибрилляция предсердий, AF) или трепетание предсердий (предсердные трепетания).

Пуринрибозиды в качестве антиаритмических средств // 2248208

Изобретение относится к области медицины и касается способа лечения аритмии у млекопитающего, включающий введение терапевтически эффективной минимальной дозы агониста A1 рецепторов аденозина формулы I: где R1 представляет собой необязательно замещенную гетероциклическую группу, и указанная доза находится в диапазоне от 0,0003 до 0,009 мг/кг.

Гамма-гидроксипропиламиний-5-гидроксиникотинат, обладающий противоишемической, антиаритмической и гиполипидемической активностью // 2245329

Изобретение относится к области синтеза новых биологически активных веществ, а именно к -гидроксипропиламиний-5-гидроксиникотинату формулы обладающему противоишемической, антиаритмической и гиполипидемической активностью.

Производные 2-н-1-бензопиран-2-она, проявляющие антикальциевую активность // 2242471

Изобретение относится к новым химическим соединениям гетероциклического ряда, обладающих выраженной антикальциевой активностью, которые могут найти применение в медицинской практике при лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний и представляют собой производные 2-Н-1-бензопиран-2-она общей формулы I где R и R1 имеют значения, указанные в формуле изобретения.

Аптечка неотложной самопомощи при предсердных нарушениях сердечного ритма // 2240097

Изобретение относится к области медицины, а именно к созданию миниаптечек неотложной само- и взаимопомощи. .

Лекарственная форма, обладающая антиаритмическим и антиангинальным действием, и способ ее изготовления // 2239419

Изобретение относится к области фармацевтики и касается производства твердых лекарственных форм препаратов для уменьшения сопротивления коронарных сосудов сердца и увеличения коронарного кровотока, урежения сердечных сокращений, уменьшения потребности миокарда в кислороде, увеличения энергетических резервов миокарда.

Инданилзамещенные бензолкарбонамиды, способ их получения, а также содержащие их фармацевтические композиции // 2238934

Замещенные производные n-фенил-2-гидрокси-2-метил-3,3,3-трифторпропанамида, повышающие активность пируватдегидрогеназы // 2255085

Изобретение относится к замещенным производным N-фенил-2-гидрокси-2-метил-3,3,3-трифторпропанамида формулы (I) где n равняется 1 или 2; R1 представляет хлор, фтор, бром, метил или метокси; R2 выбирают из одной из следующих трех групп: i) галогена, нитро, гидрокси, амино или циано; ii) –X1-R5, в которой X 1 представляет -О-, -S-, -SO-, -SO2-, NR 6-, -CO-, -CONR6-, -NR6CO-, где R 6 представляет водород, и R5 выбран из C1-6алкила, необязательно замещенного одним или несколькими А, и т.д., iii) присоединенной атомом азота 4-8-членной гетероциклической группы, которая является насыщенным моноциклическим кольцом, содержащим 4-8 атомов углерода, из которых, по крайней мере, один является атомом азота, и т.д.; R3 представляет С1-6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими А, и т.д.; А выбран из гидрокси, амино, галогена, карбокси, N-(С 1-С4алкил)амино, N,N-ди(С1-4 алкил)амино, карбамоил и C1-6алкокси; D выбран из: i) –Xa-Rc, где Xa представляет –SO2-, -CO-, -NRdCO-, -NRd- или –CONRd-; iv) циано или галогено; v) –Xc -Rf где Xc представляет -С(O)- и R f представляет присоединенную атомом азота 4-8-членную гетероциклическую группу, которая является насыщенным моноциклическим кольцом, содержащим 4-8 атомов углерода, из которых, по крайней мере, один является атомом азота, с необязательно, дополнительным гетероатомом независимо выбранным из G, необязательно замещенную у атома углерода кольца группой гидрокси, галогена, С1 -С4алкокси, С1-С4алкила или циано; G представляет собой C1-6алканоил; R4 представляет водород или фтор; или его фармацевтически приемлемая соль, или его гидролизуемый in vivo сложный эфир.

Соединения, пригодные в качестве противовоспалительных агентов // 2242474

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) в которой Ar1 означает пиразол, который может быть замещен одной или несколькими группами R1, R 2 или R3; Ar2 означает нафтил, тетрагидронафтил, каждый из которых необязательно замещен 0-1 группами R2 ; Х означает С5-С8циклоалкенил, фенил, необязательно замещенный гидроксигруппой или С1-С 4алкоксигруппой, фуран, пиридинонил, пиразолил, пиридинил, необязательно замещенный гидроксигруппой или С1-С 4алкоксигруппой, пиперидинил; Y означает связь или насыщенную разветвленную или неразветвленную С1-С4 углеродную цепь, при этом одна метиленовая группа необязательно заменена на NH, или а Y необязательно независимо замещен оксогруппой; Z означает морфолин, о-группу, пиридинил, фуранил, тетрагидрофуранил, тиоморфолинил, пентаметиленсульфид, пентаметиленсульфон, вторичный или третичный амин, причем атом азота аминогруппы ковалентно связан со следующими группами, выбранными из ряда, включающего C1-С3алкил и С1-С5 алкоксиалкил; R1 означает С3-С10 алкил, который необязательно частично или полностью галогенирован; R2 означает разветвленный или неразветвленный С 1-С6алкил, который необязательно частично или полностью галогенирован, галоген; R3 означает фенил, пиримидинил, пиразолил, которые замещены одним разветвленным или неразветвленным С1-С6алкилом, и пиридинил, необязательно замещенный С1-С3алкоксигруппой или аминогруппой, W означает O и его фармацевтически приемлемые соли.

Омега-амиды n-арилсульфонил-аминокислот // 2228330

Изобретение относится к омега-амидам N-арилсульфониламинокислот формулы I и/или стереоизомерным формам соединения I, и/или физиологически приемлемым солям соединения I, где R1 означает фенил, фенил, однократно замещенный галогеном, остатком гетероцикла из следующей группы: морфолин, пирролидин; R2 означает Н; R3 означает -(С1-С4)-алкил-С(О)-N(R6)-R7, где R6 и R7 вместе с азотом, с которым они связаны, образуют остаток формулы IIa, IIe причем в формулах IIa, IIe q означает целое число нуль или 1, Z означает атом углерода или ковалентную связь и R8 означает атом водорода или галоген, или R3 означает -(С1-С4)-алкил-С(О)-Y, где Y означает остаток формул IIс или IId причем в формулах IIc и IId R8 означает Н или галоген, R9 означает Н, или R3 означает -(С1-С4)-алкил-С(О)-N(R9)-(CH2)о-N(R4)-R5, причем R9 имеет указанные выше значения, о означает целое число 2 и R4 и R5 вместе с кольцевой аминогруппой образуют 4-7-членное кольцо, в котором один атом углерода замещен на -О-, А означает ковалентную связь, B означает -(СН2)m-, где m означает нуль, Х означает -CH=CH-.