1-(3-аминопропил)-3-гидрокси-5-(4-фторфенил)-4-(4-хлорбензоил)-3-пирролин- 2-она гидрохлорид, проявляющий противовоспалительную активность

Авторы патента:

Губанова М.В. (RU)

Гейн В.Л. (RU)

Юшков В.В. (RU)

Касимова Н.Н. (RU)

Шуклина Н.С. (RU)

C07D207/38 - 2-пирролоны

A61P29 - Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

A61K31/4015 - с оксигруппами, непосредственно присоединенными к гетероциклическому кольцу, например пирацетам, этосуксимид

Владельцы патента RU 2259354:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермская государственная фармацевтическая академия Министерства здравоохранения Российской Федерации" (ГОУ ВПО "ПГФА") (RU)

Изобретение относится к новому 1-(3-Аминопропил)-3-гидрокси-5-(4-фторфенил)-4-(4-хлорбензоил)-3-пирролин-2-он гидрохлориду формулы:

который проявляет противовоспалительную активность, что позволяет использовать его в медицине. Описан способ его получения. 2 табл.

Изобретение относится к новому биологически активному веществу ряда 3-гидрокси-3-пирролин-2-она, а именно к 1-(3-аминопропил)-3-гидрокси-5-(4-фторфенил)-4-(4-хлорбензоил)-3-пирролин-2-она гидрохлориду формулы

обладающему противовоспалительной активностью, что позволяет предполагать возможность использования его в медицине в качестве препарата, оказывающего выраженное противовоспалительное действие и проявляющего в той или иной мере анальгетическую и жаропонижающую активность. Из уровня техники известен следующий аналог по структуре [1] - 1-(2-аминокарбонилметил-4-ацетил-5-(4-бромфенил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-он формулы:

который взят за прототип и не обладает противовоспалительным действием. Эталоном сравнения является натриевая соль 2-(2,6-дихлорфениламино)фенилуксусной кислоты (ортофен) [2] формулы:

который применяется в медицинской практике и является аналогом по действию.

Сущность изобретения - поиск в ряду 3-гидрокси-3-пирролин-2-онов соединения с выраженной противовоспалительной активностью, уменьшающего воспалительный отек. Это достигается синтезом 1-(3-аминопропил)-3-гидрокси-5-(4-фторфенил)-4-(4-хлорбензоил)-3-пирролин-2-она гидрохлорида, обладающего противовоспалительным действием.

Заявляемое соединение получают в виде основания взаимодействием метилового эфира 4-хлорбензоилпировиноградной кислоты, 4-фторбензальдегида и 1,3-диаминопропана и затем превращают в гидрохлорид по схеме:

Пример получения заявляемого соединения.

Пример 1. 1-(3-Аминопропил)-3-гидрокси-5-(4-фторфенил)-4-(4-хлорбензоил)-3-пирролин-2-она гидрохлорид. К раствору 1.07 мл (0.01 моль) 4-фторбензальдегида и 0.83 мл (0.01 моль) 1,3-диаминопропана в 10 мл 1,4-диоксана комнатной температуры добавляют раствор 2.40 г (0.01 моль) метилового эфира 4-хлорбензоилпировиноградной кислоты в 10 мл 1,4-диоксана комнатной температуры и оставляют при той же температуре на 1 сутки. Затем растворитель выпаривают и образовавшуюся смолу переносят в чашку, растворяют на кипящей водяной бане в 30 мл концентрированной хлороводородной кислоты и выпаривают досуха. Остаток перекристаллизовывают из изопропанола. Выход 1.87 г (44%). Т. пл.: 234-236°С. Найдено, %: С 56.19; Н 4.58; N 6.47. C₂₀H₁₉Cl₂FN₂O₃. Вычислено, %: С 56.48; Н 4.50; N 6.59.

Заявляемое соединение представляет собой бесцветное кристаллическое вещество, растворимое в этаноле, диметилформамиде, диметилсульфоксиде, мало растворимое в воде.

ИК спектр (UR-20, вазелиновое масло, ν, см^-1): 1656 (СО), 1722 (CON), 3275 (NH₃ ⁺).

ПМР-спектр (Bruker DRX500, DMSO-D₆, TMS, δ, м.д.): 1.80 (1H, m, ), 1.98 (1H, m, ), 2.92 (2Н, m, С₍₃₎H₂), 2.77 (1H, m, ), 3,13 (1Н, m, ), 5.54 (1H, s, С₍₅₎Н), 7.15 (2Н, d, C₍₀₎H), 7.40 (2H, d, C_(m)H), 7.51 (2H, d, C_(O)H), 7.71 (2H, d, C_(m)H), 8.84-8.94 (3Н, b s, NH₃ ⁺).

Острую суточную токсичность заявляемого соединения определяли на 36 беспородных белых мышах обоего пола массой 16-18 г. Соединение вводили внутрибрюшинно в 2% крахмальной слизи. Установлено, что LD₅₀ обследованного соединения составляет при внутрибрюшинном введении 1460 мг/кг, а при пероральном - 4563 мг/кг (см. табл. 1).

Таблица 1 Острая токсичность
Серия опытов	ЛД₅₀, мг/кг, внутрибрюшинно	Степень токсичности по Сидорову, 1973	ЛД₅₀, мг/кг, перорально	Степень опасности по ГОСТ 17.4.1.02-83
1-(3-Аминопропил)-3-гидрокси-5-(4-фторфенил)-4-(4-хлорбензоил)-3-пирролин-2-она гидрохлорид	1460(610-2734)	Практически нетоксично	4563(1906-8544)	Умеренно опасно
Ортофен	71(42-132)	Умеренно токсично	780(488-1248)	Высоко опасно

Противовоспалительная активность изучена в опытах на 18 беспородных белых крысах обоего пола массой 200-220 г. Острое воспаление моделировали путем субплантарного введения в заднюю правую лапу крысы 0.1 мл 1% раствора каррагенина. О противовоспалительной активности судили по выраженности воспалительной реакции через 1, 3 и 5 часов после моделирования патологического процесса. Исследуемое вещество вводили перорально в виде взвеси в 2% крахмальной слизи за 1 час до воспаления. Контрольным животным вводили эквиобъемные количества крахмальной слизи. Препарат-эталон (ортофен) вводили перорально в дозе 10 мг/кг в 2% крахмальной слизи. Результаты исследования представлены в таблице 2.

Таблица 2 Противовоспалительная активность
Серия опытов	Доза, мг/кг	Процент торможения каррагенинового отека через
		1 час	3 часа	5 часов
1-(3-Аминопропил)-3-гидрокси-5-(4-фторфенил)-4-(4-хлорбензоил)-3-пирролин-2-она гидрохлорид	50
Ортофен	10
* - достоверно при р<0.001 - достоверно при р<0.01 * - достоверно при р<0.05 1 - по сравнению с контролем 2 - по сравнению с ортофеном

Как указано в таблице, 1-(3-аминопропил)-3-гидрокси-5-(4-фторфенил)-4-(4-хлорбензоил)-3-пирролин-2-она гидрохлорид проявил противовоспалительный эффект во все сроки наблюдения, о чем свидетельствует достоверное торможение каррагенинового отека через 1, 3 и 5 часов после моделирования воспаления. Из данных таблицы видно, что заявляемое соединение по противовоспалительному действию почти в 2 раза превосходит ортофен.

Таким образом, 1-(3-аминопропил)-3-гидрокси-5-(4-фторфенил)-4-(4-хлорбензоил)-3-пирролин-2-она гидрохлорид обладает выраженной биологической активностью, которая проявляется низкой токсичностью и высоким противовоспалительным действием. По безопасности и противовоспалительной активности оно превосходит препарат-эталон (ортофен). Вышесказанное свидетельствует о перспективности использования заявляемого соединения для создания лекарственных средств, обладающих противовоспалительным действием.

ЛИТЕРАТУРА

1. В.Л.Гейн, Л.Ф.Гейн, Н.Ю.Порсева и др. Хим.-фарм. журн., 32(9), 23-25 (1998).

2. Машковский М.Д., Лекарственные средства, ч.1, М.: Медицина, 1986, с.198.

1-(3-Аминопропил)-3-гидрокси-5-(4-фторфенил)-4-(4-хлорбензоил)-3-пирролин-2-она гидрохлорид формулы

проявляющий противовоспалительную активность.

Изобретение относится к 2,4,5-тризамещенным фенилкетоенолам формулы I, в которой ГЕТ означает одну из групп (1), (2), (3), (4), (5). .

4-ацетил-5-п-иодфенил-1-карбоксиметил-3-гидрокси-2,5- дигидропиррол-2-он, проявляющий анальгетическую активность // 2067575

Изобретение относится к новым биологически активным соединениям 2-пирролона, а именно 4-ацетил-5-п-иодфенил-1-карбоксиметил-3-гидрокси-2,5-дигидропиррол -2-ону формулы обладающему анальгетической активностью, что позволяет предполагать возможность использования его в медицине в качестве обезболивающего средства.

1-фенил-3-окси-4-этоксикарбонил-5-п-бромфенил-2,5- дигидропиррол-2-он, проявляющий противовирусную активность // 1573813

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к 1-фенил-3-окси -4-этоксикарбонил-5-n-бромфенил - 2,5-дигидропиррол -2-ону, который проявляет противовирусную активность и может быть использован в медицине.

Способ получения 5-арил-1-п-толил-4-дифенилметил-4- этоксикарбонилтетрагидропиррол-2,3-дионов // 1482148

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, а частности к получению 5-арил-1-n-толил-4-дифенилметил-4-этоксикарбонилтетрагидропиррол-2,3-дионов фор-лы где R - H, Br, которые обладают антимикробной активностью.

Способ получения 5-арил-3-дифенилметокси-4-метил-5-окси-1- фенил-2,5-дигидро-5-пирролонов // 1476853

1,5-дифенил-3-окси-4-метилсульфонил-2,5-дигидропиррол-2-он в качестве промежуточного продукта для синтеза 1,5-дифенил- 3-оксиэтиламино-4-метилсульфонил-2,5-дигидропиррол-2-она, обладающего антиагрегатной активностью против тромбоцитов // 1114676

Способ получения производных n-алкил(арил)-3- амидинопирролинонов-2 // 883028

Способ получения 2,3-ahokco-4-(rir2)-amhho- метилпирролидина // 351368

Способ получения непредельных 3-алкил-5-пропил-д4- // 213880

Производные 2-алкиниладенозина для борьбы с воспалительной реакцией // 2258071

Изобретение относится к соединению формулы (I), где каждый из R независимо представляет водород, C1-C6 алкил, С3-С7циклоалкил, фенил или фенил(C 1-C3)алкил; Х и X' представляют -CH 2OH, -CO2R2, -OC(O)R2 , -CH2OC(O)R2 или C(O)NR3R 4; R2, R3 и R4 независимо представляют Н, C1-6-алкил, необязательно замещенный одним-тремя C1-6-алкокси, C1-6-алкилтио, галогенами, гидрокси, амино, моно(C1-6-алкил)амино, ди(C1-6-алкил)амино; Z и Z' независимо представляют (C1-C6)алкил, необязательно прерванный одним-тремя атомами S или непероксидным О, либо отсутствуют; n=1-3, или его фармацевтически приемлемой соли.

Производные тетрагидроизохинолина и их соли и фармацевтическая композиция на их основе // 2256661

Изобретение относится к новым производным тетрагидроизохинолинов формулы [I] где R1 представляет собой атом водорода или низший алкил, R2 представляет собой алкил, необязательно имеющий заместитель, выбранный из алкоксикарбонила и карбокси, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, необязательно имеющий заместитель, выбранный из низшего алкила, арилалкил, необязательно имеющий заместитель, выбранный из низшего алкила, низшего алкокси, атома галогена и ацила, алкенил, алкинил, или моноциклический гетероциклилалкил, где указанный гетероцикл включает 5- или 6-членное кольцо, содержащее атом азота, и необязательно имеет заместитель, выбранный из низшего алкила,R3 представляет собой атом водорода или низший алкокси, А представляет собой прямую связь или >N-R5 , где R5 представляет собой низший алкил, В представляет собой низший алкилен, и Y представляет собой арил или моноциклический или конденсированный гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из атома кислорода и атома азота, и необязательно имеющий заместитель, выбранный из низшего алкила, карбокси, арила, алкенила, циклоалкила и тиенила, или к его фармацевтически приемлемой соли.

Хинолиновые и хиназолиновые производные // 2256654

Изобретение относится к новому соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату: где Х представляет собой СН или N; Z представляет собой СН; R1 представляет собой атом водорода; R2 и R3, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой C1-6алкокси, который необязательно замещен атомом галогена, гидроксилом, C1-4алкокси, C1-4алкоксикарбонилом, аминогруппой, один или два атома водорода которой необязательно заменены на C1-4 алкил, который необязательно замещен гидроксилом или C1-4 алкокси, группой R12R13N-C(=O)-O-, где R12 и R13, которые могут быть одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода или C1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксилом или C1-4 алкокси, или группой R14-(S)m-, где R14 представляет собой фенил или насыщенную или ненасыщенную пяти-семичленную гетероциклическую группу, необязательно замещенную C1-4алкилом, и m равно 0 или 1; R4 представляет собой атом водорода; R5, R6, R7 и R8, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода, атом галогена, С1-4 алкил, C1-4алкокси или нитро, при условии, что R 5, R6, R7 и R8 одновременно не представляют собой атом водорода; R9 представляет собой атом водорода, C1-6алкил или С1-4 алкилкарбонил, где алкильный фрагмент указанных C1-6 алкила или C1-4алкилкарбонила необязательно замещен C1-4алкокси; R10 представляет собой атом водорода или C1-6алкил; и R11 представляет собой C1-6алкил, С2-6алкенил или С 2-6алкинил (где каждый C1-6алкил, С2-6 алкенил и С2-6алкинил необязательно замещен атомом галогена или C1-6алкокси), или R15-(CH 2)n-, где n является целым числом от 0 до 3, и R15 представляет собой нафтил или шестичленную насыщенную или ненасыщенную карбоциклическую или насыщенную или ненасыщенную пяти-семичленную гетероциклическую группу, которые необязательно замещены атомом галогена, C1-6алкилом или C1-6 алкокси.

Продукт, включающий по меньшей мере одно вещество, ингибирующее no-синтазы, в комбинации по меньшей мере с одним веществом, ингибирующим фосфолипазы а2 // 2256465

Изобретение относится к области медицины и касается способа лечения патологии или нарушения, выбираемых среди воспалительных заболеваний, путем одновременного, раздельного или распределенного во времени применения, по меньшей мере, одного вещества, ингибирующего NO-синтазы, и по крайней мере одного вещества, ингибирующего фосфолипазы А2; изобретение также касается комбинации, включающей по меньшей мере одно вещество, ингибирующее NO-синтазы, и по крайней мере одно вещество, ингибирующее фосфолипазы А2, для использования в способе лечения патологии или нарушения, выбранных среди воспалительных заболеваний.

Способ и набор для лечения воспалительных и аллергических заболеваний // 2255744

Изобретение относится к медицине, в частности к клинической медицине, и касается лечения аллергических и/или воспалительных заболеваний слизистых оболочек и кожи. .

Применение 15-дезоксиспергвалина для лечения гиперреактивных воспалительных заболеваний и аутоиммунных заболеваний // 2255732

Изобретение относится к медицине, в частности к терапии, и касается лечения васкулитов и системной красной волчанки. .

Замещенные индолы // 2255087

Изобретение относится к новым замещенным индолам формулы I: и/или стереоизомерная форма соединения формулы I и/или физиологически приемлемая соль соединения формулы I, причем R 3 обозначает остаток формулы II, где D обозначает -С(O)-; R7 обозначает Н, или -(С1-С4)-алкил; R8 обозначает а) характерный остаток аминокислоты из группы: фенилаланин или гомофенилаланин, причем фенильный остаток незамещен или замещен галогеном, или b) -(С1-С4)-алкил, где алкил является неразветвленным или разветвленным и b)1) независимо друг от друга одно- или двукратно замещенным остатком пиррол, причем остаток является незамещен или замещен галогеном, b)2) независимо друг от друга одно- или двукратно замещенным остатком -S(O)x-R10, где х является целым числом ноль, 1 или 2, или b)3) независимо друг от друга одно- или двукратно замещенным остатком – N(R10)2; R10 обозначает а) Н, b) -(С1-С6)-алкил, где алкил является незамещенным или от одно- до трехкратно замещенным галогеном, c) фенил, где фенил является незамещенным или от одно- до трехкратно замещенным галогеном, в случае (R10) 2 остатки R10 независимо друг от друга имеют значения а), b), с); Z обозначает а) остаток из группы гетероциклов, включающей бензотиадиазин, пиррол, пиридин, пиримидин, пиразин, имидазол, пиразол, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, тетразол, оксадиазолон, триазол, причем гетероциклы являются незамещенными или от одно- до трехкратно замещенными –NH 2,=O, алкоксикарбонилом или аминокарбонилом или b) -C(O)-R 11, где R11 обозначает 1.

N-(2-арилпропионил)сульфонамиды и содержащие их фармацевтические препараты // 2255084

Изобретение относится к новым N-(2-арилпропионил)сульфонамидам формулы 1 где R2 означает фенил, тиофенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-С4-алкила, фенила, фенокси, бензила, бензоила, С1-С7-ацилокси, 2-тиеноила или 1-оксо-2-изоиндолила;R означает линейный или разветвленный C1-C16-алкил, трифторметил, циклогексил, о-толил, 3-пиридил, п-цианофенилметил, п-аминометилфенилметил, 3-циано-1-пропил, алкоксиэтиленовую группу СН3-(CH 2)ni-(OCH2CH2) mi-, в которой ni и mi равно целому числу от 1 до 3, или группу P1P2N-CH 2-CH2-, в которой P1 и Р2 представляют собой независимо Н, C1-С3 -алкил, бензилоксикарбонил, -, - или -пиридокарбонил, карбоксикарбонил или карбалкоксикарбонил, или P1 и P2, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолино;R’ означает Н или линейный или разветвленный C1-С3-алкил,или их соли с сильными и средними основаниями.

Противовоспалительная и антиаллергическая композиция // 2253453

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и медицины. .

Простые эфиры аминоциклогексанола, композиция, обладающая антиаритмической активностью (варианты), и их применение // 2252933

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), или их сольватам и фармацевтически приемлемым солям, которые обладают антиаритмической активностью, включающей аритмию предсердий, желудочковую аритмию, фибрилляцию предсердий и фибрилляцию желудочков, а также фармацевтическим композициям на их основе.

Способ лечения опийной наркомании // 2258508

Изобретение относится к медицине, а именно к наркологии. .

Церебропротекторное и ноотропное лекарственное средство "ноотрил" в таблетках, покрытых оболочкой // 2248203

Изобретение относится к области фармацевтики, а именно к ноотропным, церебропротекторным лекарственным средствам в форме таблеток. .