Замещенные 6-сульфо-2-оксо-1,2-дигидрохинолин 4-карбоновые кислоты и их производные (варианты) и фокусированная библиотека



Замещенные 6-сульфо-2-оксо-1,2-дигидрохинолин 4-карбоновые кислоты и их производные (варианты) и фокусированная библиотека
Замещенные 6-сульфо-2-оксо-1,2-дигидрохинолин 4-карбоновые кислоты и их производные (варианты) и фокусированная библиотека
Замещенные 6-сульфо-2-оксо-1,2-дигидрохинолин 4-карбоновые кислоты и их производные (варианты) и фокусированная библиотека
Замещенные 6-сульфо-2-оксо-1,2-дигидрохинолин 4-карбоновые кислоты и их производные (варианты) и фокусированная библиотека
Замещенные 6-сульфо-2-оксо-1,2-дигидрохинолин 4-карбоновые кислоты и их производные (варианты) и фокусированная библиотека
Замещенные 6-сульфо-2-оксо-1,2-дигидрохинолин 4-карбоновые кислоты и их производные (варианты) и фокусированная библиотека
Замещенные 6-сульфо-2-оксо-1,2-дигидрохинолин 4-карбоновые кислоты и их производные (варианты) и фокусированная библиотека
Замещенные 6-сульфо-2-оксо-1,2-дигидрохинолин 4-карбоновые кислоты и их производные (варианты) и фокусированная библиотека
Замещенные 6-сульфо-2-оксо-1,2-дигидрохинолин 4-карбоновые кислоты и их производные (варианты) и фокусированная библиотека
Замещенные 6-сульфо-2-оксо-1,2-дигидрохинолин 4-карбоновые кислоты и их производные (варианты) и фокусированная библиотека
Замещенные 6-сульфо-2-оксо-1,2-дигидрохинолин 4-карбоновые кислоты и их производные (варианты) и фокусированная библиотека
Замещенные 6-сульфо-2-оксо-1,2-дигидрохинолин 4-карбоновые кислоты и их производные (варианты) и фокусированная библиотека
Замещенные 6-сульфо-2-оксо-1,2-дигидрохинолин 4-карбоновые кислоты и их производные (варианты) и фокусированная библиотека
Замещенные 6-сульфо-2-оксо-1,2-дигидрохинолин 4-карбоновые кислоты и их производные (варианты) и фокусированная библиотека
Замещенные 6-сульфо-2-оксо-1,2-дигидрохинолин 4-карбоновые кислоты и их производные (варианты) и фокусированная библиотека
Замещенные 6-сульфо-2-оксо-1,2-дигидрохинолин 4-карбоновые кислоты и их производные (варианты) и фокусированная библиотека
Замещенные 6-сульфо-2-оксо-1,2-дигидрохинолин 4-карбоновые кислоты и их производные (варианты) и фокусированная библиотека
Замещенные 6-сульфо-2-оксо-1,2-дигидрохинолин 4-карбоновые кислоты и их производные (варианты) и фокусированная библиотека
Замещенные 6-сульфо-2-оксо-1,2-дигидрохинолин 4-карбоновые кислоты и их производные (варианты) и фокусированная библиотека
Замещенные 6-сульфо-2-оксо-1,2-дигидрохинолин 4-карбоновые кислоты и их производные (варианты) и фокусированная библиотека
Замещенные 6-сульфо-2-оксо-1,2-дигидрохинолин 4-карбоновые кислоты и их производные (варианты) и фокусированная библиотека
Замещенные 6-сульфо-2-оксо-1,2-дигидрохинолин 4-карбоновые кислоты и их производные (варианты) и фокусированная библиотека
Замещенные 6-сульфо-2-оксо-1,2-дигидрохинолин 4-карбоновые кислоты и их производные (варианты) и фокусированная библиотека
Замещенные 6-сульфо-2-оксо-1,2-дигидрохинолин 4-карбоновые кислоты и их производные (варианты) и фокусированная библиотека
Замещенные 6-сульфо-2-оксо-1,2-дигидрохинолин 4-карбоновые кислоты и их производные (варианты) и фокусированная библиотека
Замещенные 6-сульфо-2-оксо-1,2-дигидрохинолин 4-карбоновые кислоты и их производные (варианты) и фокусированная библиотека
Замещенные 6-сульфо-2-оксо-1,2-дигидрохинолин 4-карбоновые кислоты и их производные (варианты) и фокусированная библиотека
Замещенные 6-сульфо-2-оксо-1,2-дигидрохинолин 4-карбоновые кислоты и их производные (варианты) и фокусированная библиотека
Замещенные 6-сульфо-2-оксо-1,2-дигидрохинолин 4-карбоновые кислоты и их производные (варианты) и фокусированная библиотека
Замещенные 6-сульфо-2-оксо-1,2-дигидрохинолин 4-карбоновые кислоты и их производные (варианты) и фокусированная библиотека
Замещенные 6-сульфо-2-оксо-1,2-дигидрохинолин 4-карбоновые кислоты и их производные (варианты) и фокусированная библиотека
Замещенные 6-сульфо-2-оксо-1,2-дигидрохинолин 4-карбоновые кислоты и их производные (варианты) и фокусированная библиотека
Замещенные 6-сульфо-2-оксо-1,2-дигидрохинолин 4-карбоновые кислоты и их производные (варианты) и фокусированная библиотека
Замещенные 6-сульфо-2-оксо-1,2-дигидрохинолин 4-карбоновые кислоты и их производные (варианты) и фокусированная библиотека
Замещенные 6-сульфо-2-оксо-1,2-дигидрохинолин 4-карбоновые кислоты и их производные (варианты) и фокусированная библиотека
Замещенные 6-сульфо-2-оксо-1,2-дигидрохинолин 4-карбоновые кислоты и их производные (варианты) и фокусированная библиотека
Замещенные 6-сульфо-2-оксо-1,2-дигидрохинолин 4-карбоновые кислоты и их производные (варианты) и фокусированная библиотека
Замещенные 6-сульфо-2-оксо-1,2-дигидрохинолин 4-карбоновые кислоты и их производные (варианты) и фокусированная библиотека
Замещенные 6-сульфо-2-оксо-1,2-дигидрохинолин 4-карбоновые кислоты и их производные (варианты) и фокусированная библиотека
Замещенные 6-сульфо-2-оксо-1,2-дигидрохинолин 4-карбоновые кислоты и их производные (варианты) и фокусированная библиотека
Замещенные 6-сульфо-2-оксо-1,2-дигидрохинолин 4-карбоновые кислоты и их производные (варианты) и фокусированная библиотека
Замещенные 6-сульфо-2-оксо-1,2-дигидрохинолин 4-карбоновые кислоты и их производные (варианты) и фокусированная библиотека
Замещенные 6-сульфо-2-оксо-1,2-дигидрохинолин 4-карбоновые кислоты и их производные (варианты) и фокусированная библиотека
Замещенные 6-сульфо-2-оксо-1,2-дигидрохинолин 4-карбоновые кислоты и их производные (варианты) и фокусированная библиотека
Замещенные 6-сульфо-2-оксо-1,2-дигидрохинолин 4-карбоновые кислоты и их производные (варианты) и фокусированная библиотека
Замещенные 6-сульфо-2-оксо-1,2-дигидрохинолин 4-карбоновые кислоты и их производные (варианты) и фокусированная библиотека
Замещенные 6-сульфо-2-оксо-1,2-дигидрохинолин 4-карбоновые кислоты и их производные (варианты) и фокусированная библиотека
Замещенные 6-сульфо-2-оксо-1,2-дигидрохинолин 4-карбоновые кислоты и их производные (варианты) и фокусированная библиотека
Замещенные 6-сульфо-2-оксо-1,2-дигидрохинолин 4-карбоновые кислоты и их производные (варианты) и фокусированная библиотека
Замещенные 6-сульфо-2-оксо-1,2-дигидрохинолин 4-карбоновые кислоты и их производные (варианты) и фокусированная библиотека
Замещенные 6-сульфо-2-оксо-1,2-дигидрохинолин 4-карбоновые кислоты и их производные (варианты) и фокусированная библиотека
Замещенные 6-сульфо-2-оксо-1,2-дигидрохинолин 4-карбоновые кислоты и их производные (варианты) и фокусированная библиотека
Замещенные 6-сульфо-2-оксо-1,2-дигидрохинолин 4-карбоновые кислоты и их производные (варианты) и фокусированная библиотека
Замещенные 6-сульфо-2-оксо-1,2-дигидрохинолин 4-карбоновые кислоты и их производные (варианты) и фокусированная библиотека
Замещенные 6-сульфо-2-оксо-1,2-дигидрохинолин 4-карбоновые кислоты и их производные (варианты) и фокусированная библиотека
Замещенные 6-сульфо-2-оксо-1,2-дигидрохинолин 4-карбоновые кислоты и их производные (варианты) и фокусированная библиотека
Замещенные 6-сульфо-2-оксо-1,2-дигидрохинолин 4-карбоновые кислоты и их производные (варианты) и фокусированная библиотека
Замещенные 6-сульфо-2-оксо-1,2-дигидрохинолин 4-карбоновые кислоты и их производные (варианты) и фокусированная библиотека
Замещенные 6-сульфо-2-оксо-1,2-дигидрохинолин 4-карбоновые кислоты и их производные (варианты) и фокусированная библиотека
Замещенные 6-сульфо-2-оксо-1,2-дигидрохинолин 4-карбоновые кислоты и их производные (варианты) и фокусированная библиотека
Замещенные 6-сульфо-2-оксо-1,2-дигидрохинолин 4-карбоновые кислоты и их производные (варианты) и фокусированная библиотека
Замещенные 6-сульфо-2-оксо-1,2-дигидрохинолин 4-карбоновые кислоты и их производные (варианты) и фокусированная библиотека
Замещенные 6-сульфо-2-оксо-1,2-дигидрохинолин 4-карбоновые кислоты и их производные (варианты) и фокусированная библиотека
Замещенные 6-сульфо-2-оксо-1,2-дигидрохинолин 4-карбоновые кислоты и их производные (варианты) и фокусированная библиотека
Замещенные 6-сульфо-2-оксо-1,2-дигидрохинолин 4-карбоновые кислоты и их производные (варианты) и фокусированная библиотека
Замещенные 6-сульфо-2-оксо-1,2-дигидрохинолин 4-карбоновые кислоты и их производные (варианты) и фокусированная библиотека
Замещенные 6-сульфо-2-оксо-1,2-дигидрохинолин 4-карбоновые кислоты и их производные (варианты) и фокусированная библиотека
Замещенные 6-сульфо-2-оксо-1,2-дигидрохинолин 4-карбоновые кислоты и их производные (варианты) и фокусированная библиотека
Замещенные 6-сульфо-2-оксо-1,2-дигидрохинолин 4-карбоновые кислоты и их производные (варианты) и фокусированная библиотека
Замещенные 6-сульфо-2-оксо-1,2-дигидрохинолин 4-карбоновые кислоты и их производные (варианты) и фокусированная библиотека
Замещенные 6-сульфо-2-оксо-1,2-дигидрохинолин 4-карбоновые кислоты и их производные (варианты) и фокусированная библиотека
Замещенные 6-сульфо-2-оксо-1,2-дигидрохинолин 4-карбоновые кислоты и их производные (варианты) и фокусированная библиотека
Замещенные 6-сульфо-2-оксо-1,2-дигидрохинолин 4-карбоновые кислоты и их производные (варианты) и фокусированная библиотека
Замещенные 6-сульфо-2-оксо-1,2-дигидрохинолин 4-карбоновые кислоты и их производные (варианты) и фокусированная библиотека
Замещенные 6-сульфо-2-оксо-1,2-дигидрохинолин 4-карбоновые кислоты и их производные (варианты) и фокусированная библиотека
Замещенные 6-сульфо-2-оксо-1,2-дигидрохинолин 4-карбоновые кислоты и их производные (варианты) и фокусированная библиотека
Замещенные 6-сульфо-2-оксо-1,2-дигидрохинолин 4-карбоновые кислоты и их производные (варианты) и фокусированная библиотека
Замещенные 6-сульфо-2-оксо-1,2-дигидрохинолин 4-карбоновые кислоты и их производные (варианты) и фокусированная библиотека
Замещенные 6-сульфо-2-оксо-1,2-дигидрохинолин 4-карбоновые кислоты и их производные (варианты) и фокусированная библиотека
Замещенные 6-сульфо-2-оксо-1,2-дигидрохинолин 4-карбоновые кислоты и их производные (варианты) и фокусированная библиотека
Замещенные 6-сульфо-2-оксо-1,2-дигидрохинолин 4-карбоновые кислоты и их производные (варианты) и фокусированная библиотека
Замещенные 6-сульфо-2-оксо-1,2-дигидрохинолин 4-карбоновые кислоты и их производные (варианты) и фокусированная библиотека

Владельцы патента RU 2260002:

ООО "Исследовательский институт химического разнообразия" (RU)

Изобретение относится к новым замещенным 6-сульфо-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-карбоновым кислотам и их производным общей формулы (1), обладающим физиологической активностью, в частности способностью ингибировать протеинкиназу, к промежуточным соединениям для их получения и фокусированной библиотеке, для поиска соединений-лидеров и лекарственных кандидатов (drug-candidates), получаемых на основании скрининга комбинаторных библиотек. В соединениях общей формулы (1)

R1 представляет: атом водорода или электрофильный заместитель; R2 представляет: атом водорода или инертный заместитель; R3 представляет: необязательно замещенную гидроксильную группу, необязательно замещенную аминогруппу и необязательно замещенный азагетероцикл; R4 представляет: необязательно замещенную аминогруппу и необязательно замещенный азагетероцикл. Изобретение также относится к соединениям общей формулы (1.1)

(1.1)

в которой R1, R2 и R3 имеют вышеуказанное значение, R5 представляет гидроксил или атом хлора, и их применению для получения соединений общей формулы (1.2) и (1.3)

R1, R2 и R4 имеют вышеуказанное значение. 4 н. и 2 з.п. ф-лы, 4 табл.

 

Данное изобретение относится к новым химическим веществам и поиску новых физиологически активных веществ, соединений-лидеров и лекарственных кандидатов (drug-candidates), получаемых на основании скрининга комбинаторных библиотек, а также к способам получения новых веществ и комбинаторным библиотекам.

Более конкретно, настоящее изобретение относится к новым замещенным 6-сульфо-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-карбоновым кислотам и фокусированной библиотеке соединений этого ряда.

Существует большое количество физиологически активных веществ класса, хинолин-4-карбоновых кислот, обладающих антибактериальными, противовоспалительными, иммуномодулирующими и пр. свойствами, Например, амиды хинолин-4-карбоновых кислот следующего строения:

являются антагонистами тахикининовых (Tachykinin NK2 and/or NK3) рецепторов и обладают широким спектром физиологической активности, позволяющей рассматривать их как потенциальные анальгетические, противовоспалительные, противоартритные, иммуномодулирующие препараты (GlaxoSmithKline SpA; Laboratoire GlaxoSmithKline SAS. WO 0238547, 2002).

2-Оксо-1,2-дигидрохинолин-4-карбоновые кислоты и их производные также обладают биологической активностью, например, являются 5-НТ3, NMDA и AT1 антагонистами. Например, 1-алкил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-карбоксилаты, один из которых представлен ниже, являются 5-НТ3 антагонистами (Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Jap. Pat. 1992226980,1992; Pat. EP 0458636).

Известно лишь несколько представителей замещенных 6-сульфо-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-карбоновых кислот, в том числе: 6-диэтилсульафмоил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-карбоновая кислота [База данных Chemcats of STN, (AN) 2003, 2884896, №438029-22-2, опубл. 15.11.2001] и 6-(2-метоксифенилсульафмоил)-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-карбоновая кислота [База данных Chemcats of STN, (AN) 2002, 288889, №379730-31-1, опубл. 15.11.2001]. В патенте DE 19613591 A1 (1997) среди заявленных производных хинолина и способа их получения упоминаются и производные 2-оксо-6-сульафмоил-1,2-дигидрохинолин-4-карбоновой кислоты, однако в описании отсутствует хотя бы один пример конкретного соединения, отвечающего указанной общей формуле

В этой связи дизайн новых 6-сульфамоилхинолин-4-карбоновых кислот и их производных, синтез новых физиологически активных веществ этого ряда, разработка способов их получения и создание комбинаторной библиотеки этих соединений представляется перспективным подходом к открытию новых соединений-лидеров, обладающих высоким сродством к тахикининовым рецепторам и лишенных побочных свойств.

Данное изобретение относится к новым замещенным 6-сульфо-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-карбоновых кислот и фокусированной библиотеке соединений этого ряда, обладающих физиологической активностью, в том числе специфической физиологической активностью, позволяющей использовать их в качестве ингибиторов сериновых протеаз и киназ, а также позволяющей использовать их в качестве полупродуктов синтеза замещенных 6-сульфамоил- и 6-оксисульфонил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-карбоновых кислот и их производных. Ниже приведены определения терминов, использованных в описании изобретения.

«Комбинаторная библиотека» означает коллекцию соединений, полученных параллельным синтезом и предназначенную для поиска лидера или оптимизации биологической активности лид-соединения, причем каждое соединение библиотеки соответствует общему скэффолду и библиотека является коллекцией родственных гомологов или аналогов.

«Фокусированная библиотека» означает комбинаторную библиотеку, или совокупность нескольких комбинаторных библиотек, или совокупность библиотек и веществ, специальным образом организованную с целью увеличения вероятности нахождения хитов и лидеров или с целью повышения эффективности их оптимизации. Дизайн фокусированных библиотек, как правило, связан с направленным поиском эффекторов (ингибиторов, активаторов, агонистов, антагонистов и т.п.) определенных биомишеней (ферментов, рецепторов, ионных каналов и т.п.).

«Лид-соединение» означает соединение с выдающейся активностью, относящейся к определенной болезни.

«Скэффолд» означает общую структурную формулу или молекулярный каркас или инвариантную область соединений, характерную для всех соединений, входящих в комбинаторную библиотеку.

«Хемотип» означает серию соединений, объединенную общей структурной формулой, и обладающую определенным общим свойством, например каким-то видом физиологичекой активности. Можно сказать, например, "новый хемотип активаторов калиевых каналов", или "известный хемотип киназных ингибиторов", и т.д. Как правило, наличие общего структурного фрагмента у соединений в рамках одного хемотипа является необходимым и достаточным условием для наличия у них общего свойства.

«Нуклеофильный» означает электроноизбыточный реагент.

«Электрофильный» означает электронодефицитный реагент.

«Заместитель» означает химический радикал или группу, которые присоединяются к другому радикалу, группе или к скэффолду, включая, но не ограничивая атом галогена, «инертный заместитель», нитрогруппу, сульфогруппу, сульфамидную группу, гидроксильную группу, аминогруппу, карбоксиалкильную группу, алкоксикарбонильную группу, карбамоильную группу и др.

«Инертный заместитель» ("Non-interfering substituent") означает низко- или нереакционоспособный радикал, инертный к дальнейшим превращениям и к среде включая, но не ограничивая C17алкил, С27алкенил, С27алкинил, C17алкокси, С7-C12аралкил, замещенный аралкил, С7-C12гетероциклилалкил, замещенный гетероциклилалкил, С712алкарил, С310циклоалкил, С310циклоалкенил, фенил, замещенный фенил, толуил, ксиленил, бифенил, C212алкоксиалкил, C210алкилсульфинил, C210алкилсульфонил, (CH2)m-O-(C17алкил), -(CH2)m-N(C17алкил)n, арил, замещенный арил, замещенный алкокси, фторалкил, арилоксиалкил, гетероциклил, замещенный гетероциклил и нитроалкил; где m и n имеют значение от 1 до 7. Предпочтительными «инертными заместителями» являются C1-C7алкил, С27алкенил, С27алкинил, C17алкокси, С712аралкил, С7-C12алкарил, С310циклоалкил, С310циклоалкенил, фенил, замещенный фенил, (СН2)m-O-(C17алкил), -(CH2)m-N(C17алкил)m, арил, замещенный арил, гетероциклил и замещенный гетероциклил.

«Нуклеофильный заместитель» означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду в результате реакции с нуклеофильным реагентом, например, выбранным из группы первичных или вторичных аминов, спиртов, фенолов, меркаптанов и тиофенолов.

«Электрофильный заместитель» означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду в результате реакции с электрофильным реагентом, например, выбранным из группы органических галогенидов (необязательно замещенных C1-C7алкил галогенидов, необязательно замещенных арилС17алкил галогенидов, необязательно замещенных гетероциклилС17алкил галогенидов, необязательно замещенных арил галогенидов, необязательно замещенных гетероциклил галогенидов), органических кислот или их производных (ангидридов, имидазолидов, галогенангидридов), эфиров органических сульфокислот или органических сульфохлоридов, органических галогенформиатов, органических изоцианатов и органических изотиоцианатов.

«Замещенная группа, замещенный радикал или скэффолд» означают, соответственно, группу, радикал или скэффолд, у которых имеется заместитель, включая но не ограничивая: инертный заместитель, атом галогена, нитрогруппу, цианогруппу, сульфогруппу, гидроксильную группу, аминогруппу, карбоксиалкильную группу, карбоксильную группу, карбамоильную группу. Например, замещенный алкил означает алкил, у которого один или несколько заместителей, например гидроксиалкил или метилоксикарбонилалкил, амино-метоксикарбонил-метил, диметиламиноалкил, 2-гидрокси-2-метоксикарбонил-этил и др.; замещенная аминогруппа означает аминогруппу, у которой имеется один или два заместителя, например ациламиногруппа, N,N-диалкиламиногруппа, N-ацил-N-арил-аминогруппа, ацетил-метоксикарбонилметил-аминогруппа и др.; замещенный фенил означает фенил, у которого имеется один или несколько заместителей, например 2-метоксикарбонилфенил, 4-амино-3-метоксикарбонилфенил, 3,4-диаминофенил и др.

«Необязательно замещенная группа, необязательно замещенный радикал или скэффолд» означают, соответственно группу, радикал или скэффолд, включающие группы, радикалы или скэффолды с заместителями и без заместителей. Например, понятие необязательно замещенная аминогруппа включает: незамещенную аминогруппу и аминогруппы, содержащие любые, не противоречащие химии заместители, включая, но не ограничивая ациламиногруппы, N,N-диалкиламиногруппы, N-ацил-N-арил-аминогруппы, ацил-метоксикарбонилметил-аминогруппы и др.

«Арил» означает один или более ароматических циклов, каждый из которых включает 5 или 6 атомов углерода. «Арил» может быть конденсированным полициклом, например, как нафталин, или неконденсированным, например, как бифенил.

«Замещенный арил» имеет один или несколько «не мешающих» заместителей.

«Галоген» означает атом фтора, хлора, брома или иода.

«Гетероцикл» означает один или несколько насыщенных или ароматических циклов с 5, 6 или 7 атомами, по крайней мере, один из которых является гетероатомом. Преимущественными гетероатомами являются сера, кислород и азот. «Гетероцикл» может быть конденсированным полициклом, например, как бензимидазол, бензоксазол, бензтиазол, хинолин, или неконденсированным, например, как бипиридил.

«Азогетероцикл» означает гетероцикл, включающий, по крайней мере, один атом азота, например, как бензимидазол, бензоксазол, бензтиазол, хинолин.

«Замещенный гетероцикл» означает гетероцикл, имеющий один или несколько «не мешающих» заместителей.

«Параллельный синтез» означает метод проведения химического синтеза комбинаторной библиотеки индивидуальных соединений.

Целью настоящего изобретения является новые замещенные 6-сульфо-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-карбоновые кислоты.

Поставленная цель достигается замещенными 6-сульфо-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-карбоновыми кислотами и их производными общей формулы (1):

в которой:

R1 представляет: атом водорода, инертный заместитель или электрофильный заместитель;

R2 представляет: атом водорода или инертный заместитель;

R3 представляет: необязательно замещенную гидроксильную группу, необязательно замещенную аминогруппу или необязательно замещенный азогетероцикл;

R4 представляет: необязательно замещенную аминогруппу или необязательно замещенный азогетероцикл, исключая 6-диэтилсульфамоил-1-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-карбоновую кислоту, 6-(3-метоксифенилсульфамоил)-1-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-карбоновую кислоту и соединения общей формулы 1 для которых R4 означает NH2.

Поставленная цель достигается замещенными 6-сульфо-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-карбоновыми кислотами и их производными общей формулы (1.1)

которой R1, R2 и R3 имеют вышеуказанное значение, а R5 представляет гидроксил или атом хлора.

Согласно изобретению предпочтительными новыми соединениями являются замещенные 6-хлорсульфонил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-карбоновые кислоты и их производные общей формулы (1.1.1)

в которой R1, R2 и R3 имеют вышеуказанное значение.

Согласно изобретению предпочтительными новыми соединениями являются замещенные 6-сульфамоил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-карбоновые кислоты общей формулы (1.2)

в которой R1, R2 и R4 имеют вышеуказанное значение.

Согласно изобретению предпочтительными новыми соединениями являются замещенные 6-сульфо-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-карбоновые кислоты и их производные общей формулы (1.3)

которой R1, R3 и R4 имеют вышеуказанное значение.

Согласно изобретению соединения общей формулы (1.1 и 1.1.1) используют в качестве полупродуктов синтеза замещенных 6-сульфо-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-карбоновых кислот и их производных общей формулы (1.2) и (1.3).

Целью настоящего изобретения является также новая фокусированная библиотека соединений для поиска биологически активных лидов.

Поставленная цель достигается фокусированной библиотекой соединений для поиска биологически активных лидов, включающей, по крайней мере, одно соединение общей формулы (1), в которой R1, R2, R3 и R4 имеют вышеуказанное значение.

Ниже изобретение описывается с помощью конкретных примеров получения конкретных соединений и комбинаторной библиотеки. Структуры полученных соединений подтверждались данными химического, хроматографического и спектрального анализа. Жидкофазный паралельный ситез новых соединений и комбинаторной библиотеки осуществлялись с использованием специальных синтезаторов "CombiSyn-012-3000" [M. Бару, А. Иващенко, Патент России 2180609, 2002; РСТ WO 02/087740 A1, 2002] и оборудования [Technology Platform. In Custom Chemistry; Chemical Diversity Labs, Inc.; San Diego, CA, 2002; p.5, http://www.chemdiv.com.]. Приведенные ниже примеры иллюстрируют, но не ограничивают данное изобретение.

Общая информация. Все растворители и реагенты были получены из коммерческих источников, таких как Акрос (Бельгия), Сигма-Олдрич (США), Ланкастер (Англия) и КемДив (США). Точки плавления (т.пл.) были получены на приборе фирмы Бюхи (Швейцария) модель В-520. 13С ЯМР спектры были получены на спектрометрах фирмы Брукер модель АМ-300 и модель DRX-500 в диметилсульфоксиде-d6, химические сдвиги приведены в шкале δ (ppm). Внутренний стандарт тетраметилсилан. Масс-спектры были измерены на приборе Kratos Model MS-890.

Аналитическую ТСХ проводили на силикагеле на алюминевых пластинках Silufol UV254 (5 см × 15 см) (Kavalier, Czech Republic) или на стеклянных пластинках с 0.25 - мм слоем силикагеля 60 F254 (Merck, Germany). Визуализация осуществлялась с помощью УФ света на длине волны 254 нм. Для хроматографической очистки использовали силикагель 5-40 μm (Chemapol, Czech Republic). В соответствии с данными LC/MS все синтезированные соединения имели содержание основного вещества выше 95%.

Примеры 1. Этил 6-хлорсульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-4-хинолин-карбоксилат (1.1: R1=R2=H, R3=OC2H5). Постепенно прибавляют 54 г (0,25 моль) этил 2-оксо-1,2-дигидро-4-хинолинкарбоксилата (полученного по методике: Org. Synthesis, 1947, 28, стр.70) в 100 мл хлорсульфоновой кислоты. Реакционную массу перемешивают 1 ч при комнатной температуре, а затем еще 5 ч при 50-60°С. Реакционную массу постепенно выливают в лед, осадок отфильтровывают, дважды промывают на фильтре ледяной водой и сушат в вакууме. Полученный продукт перекристаллизовывают из ледяной уксусной кислоты и получают этил 6-хлорсульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-4-хинолинкарбоксилат (1.1: R1=R2=H, R3=OC2H5) в виде белых призм.

Примеры 2. Комбинаторная библиотека 6-сульфамоил-2-оксо-1,2-дигидро-4-хинолинкарбоновых кислот (1.2 {1-11}). Параллельный синтез комбинаторной библиотеки проводят в синтезаторе "CombiSyn-012-3000". В каждый из 11 реакторов синтезатора загружают по 25 мл воды, 0,24 г NaOH, 0,006 моль соответствующего амина и 1,58 г (0,005 моль) 6-хлорсульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-4-хинолинкарбоксилат (1.1: R1=R2=H, R3=ОС2Н5). Реакционную массу перемешивают 3 ч при комнатной температуре, после чего прибавляют еще 0,48 г (0,012 моль) NaOH и 25 мл этанола и кипятят 1 ч. Реакционные массы упаривают в вакууме досуха, а остаток растворяют в 15 мл воды и при перемешивании прибавляют 20% H2SO4 до pH=5. Осадки отфильтровывают, промывают на фильтре водой и сушат в вакууме над Р2О5. Полученные осадки промывают в кипящем этилацетате, отфильтровывают и сушат. Получают 6-сульфамоил-2-оксо-1,2-дигидро-4-хинолинкарбоновые кислоты 1.2{1-11}, с выходом 65-78%, представленные в Таблице 1.

Примеры 3. Комбинаторная библиотека 6-сульфамоил-2-оксо-1,2-дигидро-4-хинолинкарбоксамидов 1.3 {1-480}. Растворяют 300 моль 6-сульфамоил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-карбоновой кислоты 1.2 в 100 мл ДМФ. К полученному раствору постепенно прибавляют 49,4 г (305 моль) карбонилдиимидазола, выдерживают при перемешивании и комнатной температуре 10 мин, после чего выдерживают 3 ч при 80-90°С. Полученный раствор разбавляют сухим ДМФ до 500 мл и загружают по 5 мл в 100 реакционных пробирок. В каждую реакционную пробирку добавляют 3,2 моль соответствующего первичного или вторичного амина, растворенного в 3 мл сухого ДМФ. Реакционные массы выдерживают 8 ч при перемешивании и 75-80°С, после чего разбавляют 50 мл холодной воды. Осадки отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси этанол-ДМФ. Получают 6-сульфамоил-2-оксо-1,2-дигидро-4-хинолинкарбоксамиды 1.3, с выходом 60-80%, представленные в Таблице 2.

Примеры 4. Составляют фокусированную библиотеку, включающую 538 6-сульфонилхинолинов, в том числе 491 синтезированных 6-сульфонилхинолин-4-карбоновых кислот и их производных общей формулы (1.2 и 1.3), и испытывают ее на антипротеазную активность. Антипротеазную активность определяют на сериновой протеазе (Каспаза 3), которая вовлечена в регуляцию программированной клеточной смерти (апоптозис). Активность Каспазы 3 определяют по скорости расщепления пептидного субстрата, содержащего флуоресцентную молекулу (метилкумарин). Отщепление метилкумарина от пептидной молекулы в результате протеолитической реакции фермента сопровождается усилением интенсивности флуоресценции, измерения которой производят с помощью флуоресцентного параллельного считывателя VICTOR2V (PerkinElmer, USA) при длине волны возбуждения 355 nm и длине волны эмиссии 460 nm. Для проведения реакций используют оптические 96-луночные микроплаты. В экспериментах используют каспаза 3 и флуоресцентный субстрат фирмы Sigma (USA). Реакционные условия и состав среды используют в соответствии с рекомендацией фирмы производителя. Исходные растворы тестируемых соединений готовят их растворением в ДМСО (диметилсульфоксид) до концентрации 10 мМ. Исходные растворы соединений добавляют к раствору фермента в таком объеме, что бы получить окончательную концентрацию соединения 10 мкМ. После 10-минутной инкубации фермента с тестируемым соединением, к раствору добавляют энзимный субстрат и измерения флуоресценции проводят спустя 1 час после добавления субстрата (Fie). Для коррекции на собственную флуоресценцию тестируемых соединений флуоресцентные измерения (Fi0) проводят в отдельных платах, не содержащих энзимные реагенты (фермент плюс субстрат). Полную активность фермента измеряют по флуоресценции в реакционных лунках, содержащих все реакционные компоненты, кроме тестируемых соединений (F100), а нулевую активность определяют по флуоресценции лунок, содержащих соответствующие тестируемые соединения и все реакционные реагенты за исключением фермента (F0).

Расчет ингибирования производился по следующей формуле:

где Fi=Fie-Fi0, подстрочный индекс соответствует тестируемому соединению, в присутствии которого измеряется флуоресценция, а надстрочные индексы (е) и (0) означают присутствие или отсутствие энзимных реагентов соответственно.

Некоторые примеры испытанных соединений, проявивших при скрининге фокусированной библиотеки умеренную или малую активность, приведены в Таблице 3.

Примеры 5. Составляют фокусированную библиотеку, включающую 538 6-сульфонилхинолинов, в том числе 491 синтезированных 6-сульфонилхинолин-4-карбоновых кислот и их производных общей формулы (1.2) и (1.3), и испытывают ее на способность ингибировать активность протеинкиназы, которую определяют следующим образом. Раствор полипептида (Calbiochem, USA), состоящего из случайной последовательности глутаминовой кислоты и тирозина в количественном соотношении 4:1 соответственно, выдерживают в лунках 96-луночных тарелок с оптически прозрачным дном в течение ночи. За это время полипептид прочно сорбируется на поверхности лунок. Сорбированный полипептид служит субстратом для киназы, которая фосфориллировала тирозин в этом полипептиде.

100 микролитров 1U киназы (Calbiochem, USA, 1U определялась как концентрация этого фермента, способная присоединить к субстрату 1 пикомоль фосфата за 1 минуту) добавляют в лунки с адсорбированным полипептидом без тестируемых соединений (контрольная активность) или в присутствии разных концентраций этих соединений. После 30-минутной инкубации эти растворы удаляют путем вытряхивания из лунок и лунки дважды промывают физиологическим раствором. В лунки заливают 100 микролитров раствора антифосфотирозиновых моноклональных IGg антител с конъюгированной пероксидазой из хрена (Sigma, USA). Количество связавшихся антител определяют по соответствующей активности пероксидазы, которую, в свою очередь, определяют по скорости преобразования пероксидазного субстрата (OPD, о-phenolenediamine dihydrochloride, Sigma) в окрашенный продукт. Концентрацию этого продукта, образовавшегося за 30 минут реакции, определяют по оптической плотности при 490 nm, измеренной с помощью параллельного 96-луночного считывателя VICTOR2V (PerkinElmer, USA).

Для расчета процента ингибирования киназной активности каждая 96-луночная тарелка содержала следующие контрольные лунки: 1) реакционный раствор, содержащий все компоненты кроме киназы и 2) реакционный раствор вместе с киназой. Оптическую плотность, измеренную в контрольных лунках (1), принимают за нулевую активность (OD0), а оптическую плотность, измеренную в контрольных лунках (2) - за 100% (OD100). Оптические плотности, измеренные в присутствии тестируемых соединений (ODi), выражают в процентах от максимальной активности, и процент ингибирования киназной активности рассчитывают по следующей формуле:

В Таблице 2 приведены величины ингибирования ABL-киназы, подтверждающие биологическую активность 6-сульфонилхинолин-4-карбоновых кислот и их производных.

1.Замещенные 6-сульфонилхинолин-4-карбоновые кислоты и их производные общей формулы (1)

в которой R1 представляет атом водорода или электрофильный заместитель;

R2 представляет атом водорода или инертный заместитель;

R3 представляет необязательно замещенную гидроксильную группу, необязательно замещенную аминогруппу и необязательно замещенный азагетероцикл;

R4 представляет необязательно замещенную аминогруппу и необязательно замещенный азагетероцикл, исключая 6-диэтилсульфамоил-1-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-карбоновую кислоту, 6-(3-метоксифенилсульфамоил)-1-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-карбоновую кислоту, и соединения общей формулы (1), для которых R4 означает NH2.

2. Замещенные 6-сульфо-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-карбоновые кислоты и их производные общей формулы (1.1)

(1.1)

в которой R1, R2 и R3 имеют вышеуказанное значение,

R5 представляет гидроксил или атом хлора.

3. Соединения по п.1, представляющие замещенные 6-сульфамоил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-карбоновые кислоты общей формулы (1.2)

в которой R1, R2 и R4 имеют вышеуказанное значение.

4. Соединения по любому из пп.1 и 3, представляющие замещенные 6-сульфо-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-карбоновые кислоты и их производные общей формулы (1.3)

(1.3)

в которой R1, R2 и R4 имеют вышеуказанное значение.

5. Применение замещенных 6-сульфо-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-карбоновых кислот и их производных общей формулы (1.1) в качестве полупродуктов для синтеза замещенных 6-сульфо-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-карбоновых кислот и их производных общей формулы (1.2) или (1.3) по п.3 или 4.

6. Фокусированная библиотека соединений для поиска биологически активных соединений-лидеров, включающая, по крайней мере, одно соединение общей формулы (1), в которой R1, R2, R3 и R4 имеют вышеуказанное значение.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым производным цианоарил(или цианогетероарил)-карбонилпиперазинил-пиримидинов общей формулы (I) и их физиологически приемлемым солям, которые обладают широким спектром биологической активности, превосходящей активность близких по структуре известных соединений.

Изобретение относится к новым производным тетрагидроизохинолинов формулы [I] где R1 представляет собой атом водорода или низший алкил, R2 представляет собой алкил, необязательно имеющий заместитель, выбранный из алкоксикарбонила и карбокси, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, необязательно имеющий заместитель, выбранный из низшего алкила, арилалкил, необязательно имеющий заместитель, выбранный из низшего алкила, низшего алкокси, атома галогена и ацила, алкенил, алкинил, или моноциклический гетероциклилалкил, где указанный гетероцикл включает 5- или 6-членное кольцо, содержащее атом азота, и необязательно имеет заместитель, выбранный из низшего алкила,R3 представляет собой атом водорода или низший алкокси, А представляет собой прямую связь или >N-R5 , где R5 представляет собой низший алкил, В представляет собой низший алкилен, и Y представляет собой арил или моноциклический или конденсированный гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из атома кислорода и атома азота, и необязательно имеющий заместитель, выбранный из низшего алкила, карбокси, арила, алкенила, циклоалкила и тиенила, или к его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к 5-членным N-гетероциклическим соединениям или его солям, обладающим гипогликемической и гиполипидемической активностью формулы (I): где R1 представляет собой (1) C1-8 алкильную группу, (2) C6-14 арильную группу или (3) 5-7-членную моноциклическую гетероциклическую группу, содержащую, помимо атомов углерода, 1-4 гетероатома, выбранные из атомов кислорода, атомов серы и атомов азота, в качестве составляющих кольцо атомов, или конденсированную гетероциклическую группу, образующуюся при конденсации 5-7-членной моноциклической гетероциклической группы с 6-членным кольцом, содержащим 1 или 2 атома азота, с бензольным кольцом или с 5-членным кольцом, содержащим 1 атом серы, каждый из вышеуказанных (1), (2) и (3) может быть замещен от 1 до 3 заместителями, которые указаны в формуле изобретения; X представляет собой связь или -NR6-, где R6 представляет собой атом водорода или C1-4 алкильную группу; m представляет собой целое число от 0 до 3; Y представляет собой атом кислорода, -SO-, -SO2- или -NHCO-; кольцо А представляет собой бензольное кольцо, конденсированное C 9-14 ароматическое углеводородное кольцо или 5- или 6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее, помимо атомов углерода, от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота и атома кислорода, каждое из которых может быть замещено 1-3 атомами заместителями, выбранными из C7-10 аралкилоксигруппы, гидроксигруппы и C1-4 алкоксигруппы; n представляет собой целое число от 1 до 8; кольцо B представляет собой азотсодержащее 5-членное гетерокольцо, которое может быть замещено C1-4 алкильной группой; X1 представляет собой связь, атом кислорода или -O-SO2-; R2 представляет собой (1) атом водорода, (2) C1-8 алкильную группу, C7-13 аралкильную группу или C6-14 арильную группу, или (3) 5- или 6-членную гетероциклическую группу, содержащую, помимо атомов углерода, от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атомов кислорода, атомов серы и атомов азота, в качестве составляющих кольцо атомов, которая может быть замещена от 1 до 3 заместителями, которые указаны в формуле изобретения; W представляет собой связь или алкилен или алкенилен, содержащие от 1 до 20 атомов углерода; R3 представляет собой группу формулы: -OR8 (R8 представляет собой атом водорода или C1-4 алкильную группу) или -NR9R10 (каждый из R9 и R10, которые могут быть либо одинаковые, либо различные, представляет собой атом водорода или C1-4 алкильную группу).

Изобретение относится к новым производным флавонов, ксантонов и кумаринов формулы 1: или их фармацевтически приемлемым солям либо сольватам, гдеR и R1 одинаковы или различны и каждый из них представляет собой низший C1-C6 алкил или же R и R1 в сочетании с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическую группу, состоящую из 4-8 членов, которая может содержать один или несколько дополнительных гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N и О, причем упомянутая гетероциклическая группа факультативно замещена бензилом; Z представляет собой(A) ,где R2 и R3 независимо друг от друга выбраны из следующих групп: (i) водород, (ii) замещенная или незамещенная ароматическая группа, содержащая в циклической структуре от 5 до 10 атомов углерода, причем заместители при этой группе выбраны независимо друг от друга из группы, состоящей из низшего C1-C4 алкила и OR10 , где R10 представляет собой водород, насыщенный или ненасыщенный низший C1-C6 алкил или и (iii) углеводородный радикал C1-C6 нормального или разветвленного строения; или R2 и R3 в сочетании с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют карбоциклическую группу, содержащую 5 или 6 атомов; и R4 представляет собой водород или место присоединения группы –OCH2-CCCH 2NRR1, либо(В) ,где R5 представляет собой водород или низший углеводородный радикал C1-C6 нормального или разветвленного строения, при условии, что если группа Z представляет собой ,то оба заместителя R и R1 не могут быть метилами или R и R1 в сочетании с атомом азота, к которому они присоединены, не могут образовывать группы , или .

Изобретение относится к области биологически активных соединений, в частности к новым 3-фенил-1,2,4-бензотриазинам и их производным общей формулы (1) где R1 и R2 - независимо друг от друга означают атом фтора или С1-С4-алкоксигруппу, незамещенную или замещенную галоидом или тетрагидрофурилрадикалом.

Изобретение относится к замещенным 3-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалинам общей формулы 1, являющимися высокоэффективными ингибиторами каспазы-3, которые могут быть использованы для получения фармацевтической композиции, для лечения заболеваний, связанных с повышенной активацией апоптоза, и для экспериментального (in vitro, in vivo) исследования процессов апоптоза в качестве “фармакологических инструментов”.

Изобретение относится к органической химии, конкретно к производным бензодиазепина. .

Изобретение относится к новым пиперидиновым соединениям общей формулы I, где А предпочтительно кольцо формулы где R1 - Н, галоген, CN, C1-С 6алкил, С2-С6алкенил, С2 -С6алкинил, С3-C8циклоалкил, С3-С8циклоалкенил, C1-С 6алкокси, C1-С6алкилтиогруппа, W - С1-С6алкилен, возможно замещенный, простая связь, Z - необязательно замещенная С6-С14 ароматическая углеводородная циклическая группа, l - число от 0 до 6.

Изобретение относится к новым производным циклического амида формулы (I), или его соль или гидрат или сольват: где:Х представляет C1-С6алкил, C1-С6алкил, замещенный фенилом C2 -С6алкенил, замещенный фенилом или галогенфенилом, C2-С6алкинил, замещенный фенилом, фенил, который может быть замещен C1-С6алкилом; одним или более галогеном; нитро; фенилом; C1-С 6алкокси; галоген- C1-С6алкилом; галоген-C1-С6алкокси; фенил-C1 -С6алкилом; C1-С6алкоксифенил- C1-С6алкилом; аминогруппой, необязательно замещенный C1-С6алкилом, ацетилом, C 1-С6алкоксигруппой, замещенный фенилом; фенилкарбонилом; фуранилом; 1- или 2-нафтил; моноциклический C3-С 8циклоалкил; аминогруппу, замещенную одним или более заместителями, выбранными из фенила; галогенфенила; C1-С6 алкоксифенила; C1-С6алкила; галоген- C 1-С6алкила; фенил-C1-С6 алкила; 5- или 6-членную моноциклическую/гетероциклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома, такие как N, О, S, необязательно замещенную галогенфенилом, галогеном, бензилом, C1 -С6алкилом, фенилом; 8-10-членную бициклическую гетероарильную группу, содержащую 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О, необязательно замещенную галогеном; 8-10-членную полициклическую циклоалкильную группу;Q означает –СН2-, -СО-, -O-, -S-, -CH(OR 7)- или -C(=NR8)-, где R7 означает Н, C1-С6алкил; R8 означает ОН, C1-С6алкокси, ациламино, C1-С 6алкоксикарбониламино фенил-C1-С6 алкокси; n равно 0-5; В представляет любую из групп: , где R3, R4, R5 и R 6, каждый, независимо представляет заместитель, выбранный из группы, состоящей из H, галогена, NO2, C1 -С6алкокси; CN; m равно 1 или 2; и кольцо: представляет 5- или 6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранные из О, S, N; Соединение I обладает ингибирующей связывание сигма-рецептора активностью, что позволяет использовать их в лекарственном средстве.

Изобретение относится к новым производным аминометилпирролидина, формулы (I), их солям или их гидратам: где R1 представляет арил, имеющий от 6 до 10 атомов углерода, или гетероарил,где гетероарил является пятичленным кольцом или шестичленным кольцом и включает от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и атома серы, где арил и гетероарил могут иметь один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из атома галогена или С1 -С6алкоксила;R2, R3, R4, R5, R6, R7, R 8 каждый независимо означает H;Q представляет неполную структуру, представленную следующей формулой: в которой R9 означает С3-С6 циклический алкил, который может быть замещен галогеном; R10 означает Н;R11 означает H, NH2;Х1 означает галоген; А1 представляет неполную структуру, представленную формулой (II) в которой X2 означает H, галоген, галогенметоксил, С1-С6алкил, или С1-С6 алкоксил;X2 и указанный выше R9 могут быть объединены с образованием кольцевой структуры включением части основного скелета, и образованное таким образом кольцо включает атом кислорода, атом азота или атом серы в качестве составляющего кольцо атома, и кольцо может также иметь в качестве заместителя С1-С6алкил;Y означает H;Соединения формулы I обладают антибактериальным действием, что позволяет их использовать для получения терапевтического агента.

Изобретение относится к замещенным 3-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалинам общей формулы 1, являющимися высокоэффективными ингибиторами каспазы-3, которые могут быть использованы для получения фармацевтической композиции, для лечения заболеваний, связанных с повышенной активацией апоптоза, и для экспериментального (in vitro, in vivo) исследования процессов апоптоза в качестве “фармакологических инструментов”.

Изобретение относится к новым 3(5)-гетероарил замещенным пиразолам формулы I его таутомерам, или фармацевтически приемлемым солям этого соединения или таутомера, где R1 означает гидрид, пиперидинил, замещенный метилом, низший алкил, низший алкил, замещенный гидрокси, низший алкил, замещенный низшим алкиламино, низший алкил, замещенный морфолино; R2 означает гидрид, низший алкил, амино, аминокарбониламино, низший алкиламинокарбониламино, низший алкилсульфониламино, аминосульфониламино, низший алкиламиносульфониламино; Ar1 означает фенил, необязательно замещенный одним или несколькими независимо выбранными галогеновыми заместителями; HetAr2 означает пиридинил; при условии, что R 2 не означает амино, н-пропил, когда HetAr2 означает пиридинил, а также при условии, что HetAr2 не означает 2-пиридинил, когда R2 означает Н, низший алкил.

Изобретение относится к азотсодержащим гетероциклическим производным формулы (I)A-B-D-E (I), где А означает 5- или 6-членный гетероарил, содержащий в цикле один или два атома азота; В означает этенилен; D означает фенилен; Е означает группу -N(COR)-SO 2-G, где G означает фенил; R означает 5- или 6-членный гетероарил или гетероарилметил, содержащие в цикле один или два атома азота, или группу -(CH2)n-N(R 5)R6, где n означает целое число от 1 до 5; R5 и R6 одинаковые или разные: водород, С1-С6алкил, гидроксиалкил, аминоалкил, или R5 и R6 вместе с атомом азота могут образовывать 5-7-членную циклическую аминогруппу – N(R5 )R6, которая кроме атома азота может включать атом кислорода, серы или азота в качестве образующего цикл члена, или их N-оксидам.

Изобретение относится к новым производным фенилпиперазина формулы (I): где:- Х представляет собой 1) группу формулы гдеS1 означает водород, галоген; S2 и S3 независимо друг от друга означают водород, алкил(1-6С), фенил или бензил;S4 означает два атома водорода, оксо-группу;S5 означает Н, алкил(1-4С), иY означает СН2, О, S; или 2) группу формулы где S1 имеет приведенные выше значения, a R означает Н, алкил(1-4С), алкоксиалкил(2-6С), алкенил(2-4С) или алкинил(2-4С), или 3) группу формулы где S1 имеет приведенные выше значения, a Z означает CH2, О, N;или 4) группу формулы где S1 имеет приведенные выше значения, или 5) группу формулы где S1 имеет приведенные выше значения, и А означает О, N, соединенную с пиперазиновым кольцом в положении 5 или 8, или 6) группу формулы где S1 имеет приведенные выше значения, a S 6 и S7 означают водород или оксо-группу, или 7) группу формулы где одна из пунктирных линий может представлять собой двойную связь, S1 имеет приведенные выше значения, иP=T=Q=азот,или Р=Т=азот и Q=CH или СН2 или Р=Q-азот и Т=СН, СН2, СН-СН3 , С-СН3или Р=азот, и Т означает СН, СН 2,Q представляет собой серу,m=2-6; n=0-2;R5 и R6 независимо друг от друга означают Н, алкил(1-3С); или R5+R6 представляют собой группу -(СН2)р-, где р=3-5;R7 означает алкил(1-3С), алкокси(1-3С), галоген, циано-группу; или R6+R7 (R 7 в положении 7 индольной группы) означают группу -(CH 2)q, где q=2-4, и их соли.

Изобретение относится к новым производным индолилпиперидина формулы (I) где А1 означает С1-С7 алкилен, С1-С7алкиленокси-, С1 -С7алкилентио-, С1-С7алканоил, гидрокси-С1-С7-алкилен; А2 означает простую связь, С1-С7алкилен, С2 -С5алкенилен; W означает простую связь, фенилен, фуранилен, который не замещен, либо замещен одним или более атомами галогена, С1-С7алкокси и/или алкильными группами; R1 означает Н, С1-С7алкил, С 2-С7алкенил, С2-С7 алкинил, С2-С5алкоксиалкил, С3 -С7алкенилоксиалкил, С3-С7алкинилоксиалкил, С3-С7алкоксиалкоксиалкил, фенил-С1 -С7-алкил, где фенил не замещен, либо замещен одним или более атомами галогена, С1-С7 алкилами, С1-С7алкокси- или арилалкокси- (предпочтительно фенилалкокси-) группами, или означает С 3-С10циклоалкил-С1-С7-алкил, где циклоалкил не замещен, либо замещен одним или более атомами галогена, С1-С7алкилами, C1-С 7алкоксигруппами; R2 означает Н, галоген, C1-С7алкил, С1-С7 алкокси; R3 означает карбоксил, тетразолил и их фармацевтически приемлемые соли.

Изобретение относится к новым ингибиторам фарнезилтрансферазы формулы (I) где R1 означает Н, группу формулы R5C(O)-, где R5 означает фенил, пиридил или N-метилпиперидин; R2 означает Н, изопропил, циклопентил или N-метилтетрагидропиридил; R3 означает Н, галоген; R4 означает Н, галоген; L означает -CH2-Z-, где Z означает NH; Y означает S, S(O) или S(O)2, или их солям.
Наверх