Эндопротез с долговременной стабильностью

Изобретение относится к медицине, а именно к применению комплекса активных ингредиентов, предназначенного для получения костей. Для осуществления изобретения указанный комплекс активных ингредиентов со следующими отличающимися друг от компонентами: как минимум, один структурный компонент на основе внеклеточного вещества, как минимум, один компонент, обеспечивающий миграцию клеток, как минимум, один адгезионный компонент и, как минимум, один компонент, обеспечивающий рост или созревание, используют для получения имплантируемого эндопротеза. При этом наружная поверхность (I) эндопротеза, как минимум, частично покрыта комплексом активных ингредиентов. Эндопротез также имеет, как минимум, одну внутреннюю полость (II), которая заполнена комплексом активных ингредиентов. Применение указанного комплекса активных ингредиентов для получения эндопротеза обеспечивает более быстрое приживление эндопротеза в организме, более длительную стабильность эндопротеза и возможность большей и более ранней создания нагрузки на эндопротез. 2 н. и 2 з.п.ф-лы, 2 табл., 4 ил.

 

Изобретение относится к использованию комплекса активных ингредиентов, предназначенного для получения биологических деталей, в частности для получения органов для живых организмов, со следующими отличающимися друг от друга и специфически адаптированными для соответствующей биологической детали, которую необходимо получить, компонентами в форме, как минимум, одного структурного компонента на основе внеклеточного вещества, специфически адаптированного к клеткам соответствующей биологической детали, которую необходимо получить, как минимум, одного компонента, обеспечивающего миграцию клеток, как минимум, одного адгезионного компонента и, как минимум, одного компонента, обеспечивающего рост или созревание.

На современном уровне техники уже известен комплекс активных ингредиентов для создания биологических деталей, в частности органов живых организмов, с вышеупомянутыми ингредиентами. В этом уже известном комплексе активных ингредиентов структурный компонент может состоять, например, из различных коллагенов, эластина или протеогликанов. В качестве компонента, обеспечивающего миграцию клеток, в этом комплексе активных ингредиентов можно назвать, в частности, вещества, обеспечивающие хемотаксис, например пептиды, такие как N-F-Met-Leu-Phe- и/или, например, метаболиты арахидоновой кислоты, такие как лейкотриены. Роль адгезионного компонента могут играть белковые тела типа фибронектина или ламинина, а также факторы клеточной адгезии, такие как L-CAM, N-CAM, и факторы межклеточной адгезии, такие как цитотактин, тенасцин, коллагены типов IV, V, VII, синтетические пептиды и трансмембранные соединительные пептиды, такие как интегрин. Вышеприведенные примеры адгезионных компонентов - фибронектин и ламинин - при описании комплекса активных ингредиентов в данной работе следует отнести к факторам межклеточной адгезии. В качестве следующего компонента вышеназванный комплекс активных ингредиентов содержит, как минимум, один компонент, обеспечивающий рост и созревание, предпочтительно - в форме одного или нескольких цитокинов. Примерами таких цитокинов являются: при получении крови - колониестимулирующие факторы, при получении соединительной ткани - фактор роста фибробластов, при получении кожи - эпидермальный фактор роста, при получении хряща - фактор, индуцирующий образование хряща, при получении селезенки или лимфатических узлов - фактор, активирующий лимфоциты, а также пептиды селезенки, при получении тимуса - фактор роста Т-клеток, а также пептиды тимуса, при получении кости - фактор роста кости, а также трансформирующий фактор роста, при получении кровеносных сосудов - фактор ангиогенеза. Кроме того, используют следующие цитокины: интерлейкин, инсулиноподобные факторы роста, фактор некроза опухолей, простагландины, лейкотриены, трансформирующие факторы роста, фактор роста, происходящий из тромбоцитов, интерфероны, а также фактор роста, происходящий из клеток эндотелия.

Подробности относительно этого комплекса активных ингредиентов опубликованы в европейском патенте №0500556, содержание которого полностью включено в настоящее изобретение.

Задача настоящего изобретения состояла в том, чтобы обеспечить более широкое применение комплекса активных ингредиентов.

Эта задача была решена в результате применения вышеуказанного комплекса активных ингредиентов для изготовления имплантируемого эндопротеза. За счет этого обеспечивается долговременная стабильность эндопротеза, по сравнению с применявшимися ранее эндопротезами, не содержавшими комплекса активных ингредиентов.

В соответствии с этим применением согласно настоящему изобретению разработан комплекс активных ингредиентов, который пригоден для изготовления биологических деталей в форме костей и который содержит следующие, отличающиеся друг от друга и специфически адаптированные для создания костей, компоненты в форме, как минимум, одного структурного компонента на основе внеклеточного вещества, специфически адаптированного к клеткам получаемой кости, как минимум, одного компонента, обеспечивающего миграцию клеток, как минимум, одного адгезионного компонента и, как минимум, одного компонента, обеспечивающего рост или созревание.

Нахождению этого применения согласно настоящему изобретению предшествовали обширные исследования, объектом которых были комбинации комплекса активных ингредиентов с различными, в особенности металлическими, опорными материалами. Объединение опорного материала с комплексом активных ингредиентов не лишено проблем. По имеющимся к настоящему времени данным о комплексе активных ингредиентов и его сложном механизме действия можно опасаться, как минимум, нарушения образования или восстановления соответствующих биологических частей, подлежащих лечению, например регенерации костей. Также предполагается существование опасности реакции тканевой токсичности.

Решение задачи было далеко неочевидным, так как (как уже было разъяснено выше) очень сложно разработать комбинацию комплекса активных ингредиентов с опорным материалом (здесь - эндопротезом), поскольку при этом функции комплекса активных ингредиентов в дефекте кости нарушены или, как минимум, могут быть осложнены вероятными иммунными реакциями.

Стабилизирующий эндопротез имеет наружную поверхность, которая, как минимум, частично покрыта комплексом активных ингредиентов, и/или он имеет, как минимум, одну полость, заполненную комплексом активных ингредиентов.

За счет покрытия и/или заполнения комплексом активных ингредиентов должна быть обеспечена возможность более быстрого и долговременного приживления эндопротеза в организме. Результатом более быстрого и одновременно улучшенного приживления эндопротеза в месте имплантации является более длительная стабильность и большая, а также более ранняя возможность создания нагрузки на эндопротез.

Согласно другому примеру осуществления изобретения эндопротез имеет, как минимум, одну полость, заполненную комплексом активных ингредиентов, причем комплекс активных ингредиентов дополнительно нанесен на другой опорный материал. В качестве такого дополнительного опорного материала может быть использован коллаген или подходящий полимер. Здесь, в частности, следует назвать коллагены типов I, IV, V, VII. Коллагены можно использовать в форме ваты или гелей, и они, в частности, проявляют хорошую иммунологическую совместимость, а также легко обрабатываются.

Из полимерных опорных материалов рассматриваются, в частности, полимеры, состоящие из природных мономеров, такие как полиаминокислоты (полилизин, полиглутаминовая кислота и т.д.) и полимеры молочной кислоты. Можно также использовать сополимеры, например - состоящие из полимолочной кислоты и гидроксиуксусной кислоты.

Полилактаты являются полиэфиром молочной кислоты с химической формулой:

При прямой полимеризации мономеров образуются полимеры с относительно малым молекулярным весом. Верхняя граница лежит на уровне примерно 20000 Д. Большие молекулярные веса можно получить посредством соединения циклических димеров при высокой температуре, низком давлении и в присутствии катализаторов. Полимеры молочной кислоты являются биодеградируемыми, биосовместимыми, нерастворимыми в воде и отличаются высокой прочностью.

Дополнительное использование другого опорного материала, например коллагена или вышеуказанных полимеров, уменьшает количество комплекса активных ингредиентов, необходимое для полного заполнения полости эндопротеза, принципиально не влияя на его эффективность. При этом использование комплекса активных ингредиентов экономически эффективнее.

Далее изобретение будет разъяснено на основании примеров и со ссылками на прилагаемые чертежи, которые изображают:

Фиг.1 - схематическое изображение новообразования костей у кроликов при использовании комплекса активных ингредиентов, по сравнению с холостой пробой,

Фиг.2 - схематическое представление новообразования костей у овец при использовании комплекса активных ингредиентов с трикальцийфосфатом в качестве опорного материала, по сравнению с чистым трикальцийфосфатом,

Фиг.3 - схематическое изображение новообразования костей у крыс при использовании комплекса активных ингредиентов с различными коллагенами в качестве опорного материала, по сравнению с чистыми коллагенами,

Фиг.4а - вид сбоку одного из эндопротезов, использованного для покрытия комплексом активных ингредиентов;

Фиг.4б - еще один вид сбоку эндопротеза, который повернут на 90°С по отношению к Фиг.4а.

I. Изготовление комплекса активных ингредиентов

Далее будут описаны важные стадии процесса изготовления комплекса активных ингредиентов:

Трубчатые кости телят, овец, кроликов и крыс очищали и, среди прочего, освобождали от костного мозга, а затем замораживали. Замороженные кости измельчали на кусочки размером менее 2 мм. Измельченные кусочки костей обезжиривали в ацетоне и обызвествляли в 0,6 N соляной кислоте. После этого их лиофилизировали и получали деминерализованный костный матрикс, который экстрагировали 4 молярным раствором солянокислого гуанидина. Раствор, полученный после экстракции, диализировали против дистиллированной воды и получали комплекс активных ингредиентов посредством центрифугирования и лиофилизации преципитата.

Этот основной способ изготовления еще раз представлен в приведенной ниже поэтапной схеме.

II. Эффективность комплекса активных ингредиентов без использования опорных материалов

Для демонстрации того, что комплекс активных ингредиентов сам по себе является эффективным, вначале будет представлен опыт, в котором комплекс активных ингредиентов был имплантирован без дополнительных опор или опорных материалов.

1. Животные, использованные в опыте

Были использованы самки кроликов породы шиншилла, имеющие средний вес тела, равный 3089 г. Они, по потребности, получали корм, предназначенный для содержания кроликов, и подкисленную соляной кислотой до рН 4,5 дважды озонированную водопроводную воду.

Животных наркотизировали путем подкожной инъекции смеси кетамина и ксилацина.

2. Изготовление дефекта кости у кролика

Охлаждаемым изнутри бором препарировали полость для введения имплантата диаметром 4 мм и глубиной около 9 мм в коленном суставе (дистальный конец бедренной кости) кролика. Затем полученную таким образом полость заполняли, соответственно, 30 и 90 мг комплекса активных ингредиентов, который был изготовлен так, как описано в разделе I. Соответственно вторая высверленная полость служила "пустой полостью" для контроля новообразования кости.

Фиг.1 изображает новообразование кости в пустой полости и в полости после имплантации комплекса активных ингредиентов, а также плотность окружающего отверстие предсуществовавшего губчатого вещества кости через 28 дней после операции (n=2/количество активного вещества).

При оценке результатов опыта было установлено, что плотность окружающего отверстия губчатого вещества кости после имплантации 30 мг комплекса активных ингредиентов была на 45% больше, а после имплантации 90 мг комплекса активных ингредиентов - на 69% больше, чем вокруг незаполненной полости. При этом количество предсуществовавшего губчатого вещества кости не оказывало влияния на регенерацию в области дефекта, так как новообразование кости после введения комплекса активных ингредиентов не выходило за границы высверленной полости, а равномерно распределялось по дефекту.

III. Образование кости в нижней челюсти овец при использовании трикальцийфосфата (ТКФ)

Трикальцийфосфат (ТКФ) представляет собой керамический материал на основе фосфата кальция, базирующийся на системе СаО/Р2О5, и его получают путем прессования и последующего спекания исходных материалов - окиси кальция (СаО) и пятиокиси фосфора (Р2O5). Альтернативно его можно получить в одностадийном производственном процессе путем горячего прессования.

1. Животные, использованные в опыте

В описанных ниже опытах были использованы взрослые домашние овцы из скотоводческого центра Sudwest AG в Штуттгарте. В качестве корма они получали сено и воду, а также пюре из гранул Альтромина в течение трех дней перед оперативным вмешательством.

Премедикацию животных производили путем внутримышечной инъекции 1 мл Ксилацина и 1 мл Кетанеста. Затем овец наркотизировали нембуталом.

2. Подготовка имплантата

ТКФ суспензировали в растворе 100 мг комплекса активных ингредиентов в 10 мл воды и при непрерывном перемешивании подвергали глубокому замораживанию в жидком азоте. После лиофилизации в течение 24 часов и заключительной газовой стерилизации (этиленоксидом) ТКФ, насыщенный комплексом активных ингредиентов, вводили в описанный ниже дефект нижней челюсти овцы. Кроме того, второй дефект нижней челюсти, служивший контролем, заполняли ненасыщенным, стерилизованным в автоклаве ТКФ.

3. Подготовка дефекта нижней челюсти у овцы

В соответствующим образом подготовленной нижней челюсти овцы при охлаждении физиологическим раствором поваренной соли с помощью трепанационного бора диаметром 5 мм вырезали и удаляли нормированный цилиндрический участок кости. Затем высверленное таким образом отверстие заполняли ТКФ, насыщенным комплексом активных ингредиентов согласно описанию опыта 1, а второе отверстие заполняли ненасыщенным ТКФ.

С целью облегчения анализа результаты по росту кости в дефектах нижней челюсти представлены графически на Фиг.2. Длительность опыта составляла 26 или 41 день.

Оказалось, что в результате насыщения ТКФ комплексом активных ингредиентов было достигнуто ускорение регенерации кости в дефекте нижней челюсти у обеих овец, имевших номера 811 и 86, в начальной фазе примерно на 100%. Через 41 день ускорения регенерации кости все еще было больше на 10%. Таким образом, заживление кости, особенно - в начале, происходило гораздо быстрее, чем при отсутствии остеопродуктивного эффекта имплантата, насыщенного комплексом активных ингредиентов.

Этот результат особенно важен для покрытия эндопротезов комплексом активных ингредиентов. Эндопротез, покрытый комплексом активных ингредиентов, например, в случае перелома шейки бедра, соответственно, обеспечивает более быстрое приживление протеза и, за счет этого, более быструю регенерацию и реконвалесценцию соответствующих больных. Благодаря этому уменьшается продолжительность их пребывания в больнице.

IV. Опыты с коллагенами в качестве опорных материалов

Уже известный, дополнительно описанный выше комплекс активных ингредиентов можно использовать для приживления эндопротезов. При изготовлении комплекса активных ингредиентов количественный выход его при требуемом уровне чистоты очень низок. Поэтому было исследовано, имеются ли опорные материалы, которые можно было бы соединить с комплексом активных ингредиентов, чтобы уменьшить таким образом количество комплекса активных ингредиентов, необходимое для соответствующей задачи, не снизив при этом его эффективность в отношении образования кости.

1. Комплекс активных ингредиентов

Комплекс активных ингредиентов, использованный для достижения цели описанного ниже опыта, был изготовлен точно так же, как описано в Разделе I, причем были использованы трубчатые кости телят.

2. Подопытные животные

Были использованы самцы крыс линии Вистар весом от 350 до 400 г, которых содержали в климатической камере для содержания животных при 23°С и относительной влажности воздуха около 50%. Их кормили кормом, предназначенным для содержания крыс и мышей.

Каждому подопытному животному в мышцы живота вводили два имплантата, изготовленные из одного и того же опорного материала, один из которых был покрыт слоем комплекса активных ингредиентов, тогда как другой, являвшийся контрольным имплантатом, не имел покрытия. Животных умерщвляли через 21 день, эксплантировали области, окружающие имплантат в мышцах живота, и проводили их гистологическое исследование.

3. Использованные опорные материалы

Для этих опытов были использованы коллагеновые материалы, имеющиеся в продаже. Коллаген А был чистым, стерильным, нативным, резорбируемым коллагеном кожи быка, не содержащим каких-либо чужеродных добавок, таких как стабилизаторы или дезинфектанты.

Коллаген В был очищенным, лиофилизированным, с небольшим количеством поперечных связей, стерильным и не пирогенным коллагеном кожи быка со слабыми антигенными свойствами. Геликальная структура коллагена оставалась сохранной.

Коллаген С состоял из чистых, нативных и резорбируемых фибрилл коллагена быка.

Все использованные коллагены имели форму ваты. Отрезали куски коллагеновой ваты весом по 50 мг и добавляли к ним по 1 мл раствора комплекса активных ингредиентов (3 мг/мл). В случае контрольных имплантатов вместо этого добавляли 1 мл дистиллированной воды. Обработанные таким образом куски коллагеновой ваты замораживали при -20°С, лиофилизировали и получали имплантаты с диаметром, примерно равным 10 мм, и толщиной, примерно равной 5 мм. Фиг.3 изображает результаты образования кости на коллагеновых имплантатах А, В и С с покрытием и без покрытия комплексом активных ингредиентов у животных с угнетенным иммунитетом (цикпоспорином А) и у животных с не угнетенным иммунитетом через 21 день. При этом оценка соответствует среднему арифметическому значению оценок тремя независимыми людьми шести имплантатов в каждой группе.

Коллаген А с покрытием из комплекса активных ингредиентов после этого периода у животных с угнетенным иммунитетом продемонстрировал костеобразующий эффект, тогда как для коллагена В этот эффект продемонстрировать не удалось. В отличие от этого, коллаген С продемонстрировал очень сильно выраженный костеобразующий эффект.

Из этого следует, что эффект обусловлен препаратом соответствующего использованного коллагена, и отсюда следует его пригодность в качестве опорного материала. Коллагены, являющиеся иммуногенными, непригодны для использования в качестве опорных материалов.

V. Испытание опорных материалов на их биосовместимость

В опытах, которые касались улучшения долговременной стабильности эндопротезов, были использованы титановые пластинки с различной шероховатостью (100, 20 и 0,5 мкм), сплав TiAl6V4 (0,5 мкм) и пластинки из Al2O3 производства фирмы Friedrichsfeld, а также пластинки из гидроксилапатита производства фирмы Feldmuhle AG. Гидроксилапатит получали путем керамического обжига порошка пентакальцийгидрокситрифосфата при 1250°С. Кроме того, для изготовления гидроксилапатитной керамики можно использовать также природный материал, такой как карбонатный скелет красных водорослей. При этом после процессов промывки и сушки вначале удаляют органические компоненты путем пиролиза при температуре, примерно равной 700°С. После этого производят преобразование в гидроксилапатит посредством добавления раствора фосфата при повышенном давлении и повышенной температуре.

При еще одном способе изготовления гидроксилапатитной керамики, на основе природного скелета кораллов, карбонат кальция кораллов преобразуют посредством гидротермического преобразования в гидроксилапатит или в смесь гидроксилапатита и других минеральных структур. У полученного таким образом материала сохраняется коралловая структура, то есть, в частности, система соединяющихся между собой пор, характерная для кораллов.

Покрытия из комплекса активных ингредиентов, который был изготовлен по приведенной выше общей схеме метода с использованием трубчатых костей телят, были нанесены с помощью метода нанесения покрытия, называемого "покрытием погружением". Под "покрытием погружением" понимают способ нанесения покрытия, при котором предмет, на который необходимо нанести покрытие, в данном случае - пластинку, погружают в раствор с желаемой, предварительно заданной концентрацией вещества, из которого необходимо создать покрытие, в данном случае - комплекса активных ингредиентов. Затем его лиофилизируют. Получают тонкие слои или покрытия. Испытание вышеуказанных материалов на их биосовместимость проводилось, прежде всего, в отношении шероховатости их наружных поверхностей (n=20; по 4 пластинки).

При этом испытании исследуемых материалов на биосовместимость оказалось, что титан, в связи с наивысшим числом живых клеток, а также наилучшим соотношением живых и мертвых клеток, очень хорошо подходит для использования в качестве опорного материала. В то время как гидроксилапатит также дал хороший результат, TiAl6V4 дал значительно худшие результаты.

Что касается шероховатости поверхности, то, в целом, оказалось, что самые гладкие наружные поверхности, то есть поверхности с диаметром пор 0,2-0,5 мкм, давали наилучшие результаты, за исключением TiAl6V4. С увеличением шероховатости или диаметров пор снижались и количество живых клеток, и соотношение живых и мертвых клеток. При диаметре пор, примерно равном 0,5 мкм, была получена наибольшая доля живой (костной) ткани в непосредственной близости от поверхности пластинок.

Таблица 1
Опорный материалЧисло живых клеток/см2Число мертвых клеток/см2
Гидроксилапатит

0,2-0,5 мкм
1792±700200±37
20 мкм7469±26142238±715
50 мкм4477±4081692±427
Оспровит (Feldmuhle)7930±20071638±377
Титан 0,5 мкм11377±25381054±308
20 мкм9600±30381754±439
100 мкм2308±6692085±623
TiAl6V4 0,5 мкм7200±10622800±954
Al2O3 особо чистый, полированный11446±15002292±600

Результаты этих опытов можно было перенести на покрытие эндопротезов комплексом активных ингредиентов. Вид сбоку использованного при этом эндопротеза представлен на Фиг.4.

Перед имплантацией эндопротеза его наружную поверхность (I) покрывали слоем комплекса активных ингредиентов по способу "покрытия погружением" и дополнительно комплекс активных ингредиентов вводили во внутренние полости рукоятки протеза (II), которые имеют выходы на поверхность рукоятки. За счет этого для возможного в будущем ослабления эндопротеза обеспечивается то преимущество, что впоследствии может быть введено дополнительное количество комплекса активных ингредиентов без большого оперативного вмешательства, и там произойдет образование кости и, за счет этого, упрочнение эндопротеза. По выбору, можно также предусмотреть нанесение покрытия из комплекса активных ингредиентов на область винтового соединения.

То, что покрытие комплексом активных ингредиентов создает возможность приложения большей нагрузки, по сравнению с поверхностями без покрытия, демонстрирует Таблица 2 на примере гидроксилапатита (ГА). При этом были определены значения прочности на разрыв на поверхности раздела различных материалов имплантата в Н/мм2 ± стандартное отклонение. В качестве материалов сравнивали изготовленный путем горячего изостатического прессования (ГИП) гидроксилапатит и гидроксилапатит, дополнительно покрытый слоем комплекса активных ингредиентов. Имплантируемый материал имплантировали в дистальную часть бедренной кости кролика и исследовали через 84 дня. Полученные при этом значения прочности на разрыв приведены в следующей Таблице 2.

Таблица 2
МатериалШП (мкм)ДеньNПрочность на разрыв
ГА ГИП0,584101,53±0,24
ГА ГИП + КАИ0,58462,27±0,31

N = число имплантатов

КАИ = покрытие комплексом активных ингредиентов

ГИП = горячее изостатическое прессование

ШП = шероховатость поверхности

В заключение, следует указать, что в опытах, представленных для цели настоящего изобретения, всегда идет речь о тщательно отобранных модельных исследованиях, причем непосредственный объект, например эндопротез, имплантируемый в область шейки бедренной кости, невозможно было исследовать, так как при этом шла речь о недопустимых опытах на человеческом теле.

Кроме того, изобретение можно применять для всех возможных эндопротезов. Описание на примере эндопротеза шейки бедренной кости является образцовым.

1. Применение комплекса активных ингредиентов, предназначенного для получения костей, со следующими отличающимися друг от друга компонентами: по меньшей мере один структурный компонент на основе внеклеточного вещества в форме коллагена, эластина, протеогликанов или их смесей, по меньшей мере один компонент, обеспечивающий миграцию клеток, в форме по меньшей мере одного пептида, обеспечивающего хемотаксис, или метаболита арахидоновой кислоты, по меньшей мере один адгезионный компонент в форме фибронектина, тенасцина, ламинина, коллагенов типов IV, V, VII, факторов клеточной адгезии типа L-CAM, N-CAM, синтетических пептидов или интегрина и по меньшей мере один компонент, обеспечивающий рост и/или созревание, в форме по меньшей мере одного цитокина для изготовления имплантируемого эндопротеза, причем эндопротез имеет наружную поверхность (I), которая по меньшей мере частично покрыта комплексом активных ингредиентов, и/или по меньшей мере одну внутреннюю полость (II), которая заполнена комплексом активных ингредиентов.

2. Применение по п.1, отличающееся тем, что эндопротез имеет по меньшей мере одну внутреннюю полость (II), которая заполнена комплексом активных ингредиентов, причем комплекс активных ингредиентов дополнительно нанесен на дополнительный опорный материал.

3. Применение по п.2, отличающееся тем, что в качестве дополнительного опорного материала используют коллаген, за исключением иммуногенного коллагена, или полимер.

4. Эндопротез, покрытый комплексом активных ингредиентов, заявленным в любом из пп.1-3, и/или содержащий в своем составе этот комплекс активных ингредиентов.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области медицины, а именно к гинекологии, и может быть использовано при изготовлении устройств для внутриматочной контрацепции в целях предохранения от нежелательной беременности.

Изобретение относится к покрытиям для твердых тканей, таких как дентин, эмаль, цементное вещество и кость. .
Изобретение относится к применению хитозана и фиксированного на нем полисахарида, выбранного из гепарина, гепарансульфата, хондроитинсульфатов и декстрансульфата, в качестве агента, способного обеспечить стимулированную регенерацию твердой ткани.

Изобретение относится к медицине, в частности к хирургии сердца, и может быть использовано для хирургической коррекции дисфункции механического протеза в аортальной позиции.

Изобретение относится к медицине, а именно к способам получения пластической массы для базисов съемных зубных протезов. .

Изобретение относится к медицине, а именно к ортопедии и травматологии. .

Изобретение относится к медицинской технике и может быть использовано в ортопедии для замены пораженных естественных суставов человека. .

Изобретение относится к медицине, а именно к ортопедии и травматологии, и может быть применимо для индивидуального тотального эндопротезирования при злокачественных поражениях суставов.

Изобретение относится к медицине, а именно к протезированию костной ткани. .

Изобретение относится к медицинской технике в хирургической травматологии и ортопедии. .

Изобретение относится к медицине и медицинской технике, к челюстно-лицевой, черепно-мозговой или эстетической хирургии, стоматологии, онкостоматологии, травматологии.

Изобретение относится к медицине, а именно к ортопедии, травматологии. .

Изобретение относится к медицине, области трансплантации хондроцитов, пересадки кости, хряща, восстановления суставов и профилактики артритов. .

Изобретение относится к медицине, а именно к артрологии, и может быть использовано для лечения дегенеративно-дистрофических и посттравматических деформирующих артрозов и иных деформирующих повреждений суставов.
Изобретение относится к медицине, а именно к области композиционных материалов для изготовления эндопротезов при использовании композиционного материала для замещения костной ткани.

Изобретение относится к области медицины, а именно медицинской технике, и может быть использовано в челюстно-лицевой хирургии при лечении больных с аномалиями развития или приобретенными деформациями нижней челюсти.

Изобретение относится к медицине, а именно к применению комплекса активных ингредиентов, предназначенного для получения костей

Наверх