Способ прогноза осложнений иммунотерапии аллергенами при сезонном аллергическом рините

Изобретение относится к иммунологии, в частности к аллергологии, и может быть использовано для прогноза осложнений иммунотерапии аллергенами при сезонном аллергическом рините. Сущность изобретения состоит в том, что определяют параметры иммунного статуса и объективного анамнеза, перед проведением специфической иммунотерапии аллергенами (СИТ) определяют уровень IgM (г/л), количество моноцитов (Мон), лимфоцитов (Лимф) в общем анализе крови в %, количество В лимфоцитов в % (СД19), иммунорегуляторный индекс (ИРИ)(СД4/СД8), фагоцитарный показатель в % (ФП), уровень IgE в сыворотке в МЕ/мл, количество баллов в оценке сопутствующего не аллергического анамнеза (Бал) {один балл при наличии одного хронического заболевания, два балла при двух и так далее}, вычисляют изменения параметров иммунитета на 7 день терапии СИТ, полученные значения подставляют в уравнение регрессии (Y=-195,4+117,3·IgM+10,8·Мон-0,35·IgE-17,1·Бал+7,8·Длим+20,4·Дмон+3·Двл+22,8·Дири) и вычисление вероятности осложнений проводят по формуле: Р=100/(1+Exp(-Y)). Техническим результатом является повышение точности прогноза осложнений при проведении СИТ и повышение качества лечения. 1 з.п. ф-лы.

 

Изобретение относится к иммунологии, а более конкретно к аллергологии.

Специфическая иммунотерапия аллергенами (СИТ) является единственным способом противоаллергического лечения, воздействующего на все патогенетически значимые звенья аллергического процесса и обладающего длительным профилактическим эффектом после завершения лечебных курсов. Классическая схема иммунотерапии аллергенами представляет собой метод лечения аллергических заболеваний, заключающийся в подкожном введении в организм больного в течение длительного времени постепенно возрастающих доз аллергена, к которому у него выявлена повышенная чувствительность.

В качестве основного аргумента ограничения использования СИТ выступает возможность возникновения системных побочных эффектов от инъекций лечебных форм аллергенов. Системные реакции возникают как правило через полтора-два месяца от начала лечения на фоне введения больших доз аллергена и характеризуются генерализованными признаками и симптомами, не связанными с местом инъекции. В случае возникновения системных реакций показана переоценка программы иммунотерапии.

Системные реакции, сопровождающие СИТ, не всегда возможно предопределить, опираясь только на показатели клинического состояния пациента, несмотря на высокую квалификацию врачей и соблюдение всех правил проведения процедуры иммунотерапии. Связано это с тем, что осложнения иммунотерапии возникают на почве измененного иммунного статуса больных аллергией.

Известен способ прогностической оценки эффективности иммунотерапии аллергенами и вероятности возникновения осложнений лечения, заключающийся в тщательном сборе клинического анамнеза, определения состояния иммунного статуса по уровню общего иммуноглобулина Е, аллергенспецифических иммуноглобулинов Е и G, результатов кожных аллергопроб и последующего эмпирического принятия решения лечащим врачем о возможности проведения процедуры иммунотерапии аллергенами (Гущин И.С., Ильина Н.И., Польнер С.А. Аллергический ринит (пособие для врачей). - М., 2002. - 72 с.). Этот способ не дает количественную оценку риска, имеет субъективный характер, в связи с чем его применение нередко приводит к недостаточно точной оценке риска развития осложнений СИТ.

Целью настоящего изобретения является увеличение точности оценки риска появления системных реакций при проведении СИТ и тем самым увеличение качества лечения.

Поставленная цель достигается за счет вычисления дискриминационной функции, аргументами которой служат данные иммунограммы и объективного анамнеза пациентов, полученных до проведения СИТ и через 7 или 30 дней от начала лечения. По полученному значению функции вычисляется вероятность развития осложнений иммунотерапии.

Патентуемая формула для расчета вероятности риска осложнений иммунотерапии аллергенами была вычислена на основе анализа показателей иммунного статуса 120 пациентов с аллергическими заболеваниями. В процессе лечения пациенты были разделены на две группы: 1 группа - пациенты, хорошо переносившие лечение, и 2 группа - пациенты с побочными эффектами лечения (которые развиваются через 2-4 месяца от начала иммунотерапии). У всех пациентов было проведено определение 40 различных показателей состояния иммунной системы до начала лечения и через неделю после первой инъекции лечебной дозы аллергена. После сбора всех данных результаты обследования были подвергнуты статистической обработке методом стандартного пошагового дискриминантного анализа (Компьютерная биометрика. Под ред. В.Н.Носова. - М., 1990. - 262 с.), где для вычисления вероятности классификации использовалась функция логистической регрессии (Юнкеров В.И., Григорьев С.Г. Многомерные методы статистического анализа категорированных данных медицинских исследований. - СПб.:ВМедА, 2001. - С.144).

Типичное уравнение логистической регрессии имеет вид:

Y=100·exp(c+bx)/(1+exp(c+bx)).

Где Y - вероятность возникновения эффекта (в нашем случае осложнения СИТ) (0=<Y>=100), с - константа, b - коэффициент фактора X, х - текущее значение фактора X. Кривая функции логистической регрессии представляет собой плавную кривую, непрерывно возрастающую от 0 до 1. Прогноз вероятности возникновения эффекта принимают:

- положительный при Y>50%;

- отрицательный при Y<50%.

В нашем случае исследуется эффект от нескольких факторов - параметров иммунного статуса, данных анамнеза, результатов кожных проб. Уравнение регрессии принимает вид:

Y=exp(c+b1·х1+b2·х2+...+Dk·xk)/(1+exp(c+b1·x1+b2·х2+...+Dk·xk)).

Коэффициенты уравнения логистической регрессии определяются методом максимального правдоподобия, в основу которого положен принцип максимизации вероятности соответствия, адекватности прогнозируемого распределения пациентов на группы по модели с наблюдавшимся в выборке. Значимые коэффициенты для включения в модель отбираются, используя критическое значение критерия Фишера F>4, обеспечивающее уровень значимости р<0,05.

После статистической обработки остались только те параметры иммунного статуса, которые значимо влияют на результаты классификации, они же и представлены в патентуемой формуле.

ПРОВЕДЕНИЕ ВЫЧИСЛЕНИЙ

Оцениваются параметры иммунного статуса перед проведением СИТ: уровень IgM (г/л), количество моноцитов (Мон), лимфоцитов (Лимф) в общем анализе крови в %, количество В лимфоцитов в % (СД19), иммунорегуляторный индекс (ИРИ)(СД4/СД8), фагоцитарный показатель в % (ФП), уровень IgE в сыворотке в МЕ/мл, количество баллов в оценке сопутствующего не аллергического анамнеза (Бал) {один балл при наличии одного хронического заболевания, два балла при двух и так далее}.

Вычисляются изменения параметров иммунитета на 7 день терапии: иммунорегуляторного индекса (СД4/СД8) Дири=(ИРИ на 7 день - ИРИ до лечения), количества лимфоцитов (в %) Длим=(Лимф на 7 день - Лимф до лечения), моноцитов (в %) Дмон=(Мон на 7 день - Мон до лечения), В-лимфоцитов Двл=(СД19 на 7 день - СД19 до лечения).

Уравнение регрессии:

Y=-195,4+117,3·IgM+10,8·Мон-0,35·IgE-17,1·Бал+7,8·Длим+20,4·Дмон+3·Двл+22,8·Дири

Вычисление вероятности осложнений:

В тех случаях, когда не было возможности провести обследование больного на 7 день терапии, или когда вычисленная вероятность осложнений по данным до СИТ и через неделю аллерговакцинации принимает значение, близкое к 50%, проводят вычисление вероятности риска осложнений, используя значение показателей иммунного статуса до и на 30 день лечения СИТ. Для этого оцениваются параметры иммунного статуса перед проведением СИТ: уровень IgM (г/л), количество моноцитов (Мон), лимфоцитов (Лимф) в общем анализе крови в %, количество В лимфоцитов в % (СД19), иммунорегуляторный индекс (ИРИ)(СД4/СД8), фагоцитарный показатель в % (ФП), уровень IgE в сыворотке в МЕ/мл, количество баллов в оценке сопутствующего не аллергического анамнеза (Бал) {один балл при наличии одного хронического заболевания, два балла при двух и так далее}. Вычисляются изменения параметров иммунитета через месяц от начала СИТ: изменение уровня В лимфоцитов (в %) Двл=(СД19 на 30 день - СД19 до лечения), фагоцитарного показателя Дфп=(ФП на 30 день - ФП до лечения), иммунорегуляторного индекса (Сд4/8) Дири=(ИРИ на 30 день - ИРИ до лечения).

Уравнение логистической регрессии: Y=-178,9+39,6·IgM-32,7·Мон-2·IgE+97,3·Бал+11,1·Двл-2,15·Дфп+125,6·Дири

Вычисление вероятности осложнений:

Пример 1:

Больной А. Сезонный аллергический ринит, с сенсибилизацией к пыльце полыни. В анамнезе хронический пиелонефрит, гастрит.

Данные иммунограммы

До СИТ: IgM=1,2 г/л; IgE=59 Ме/мл; баллов в анамнезе =2; ИРИ=0,7; В-лимфоцитов =3%; лимфоцитов =22%; моноцитов =6%; ФП=83%

На 7 день СИТ: ИРИ=0,9; В-лимфоцитов =4%; моноцитов =7%; лимфоцитов =30%

На 30 день СИТ: ИРИ=1,07; В-лимфоцитов =4%; ФП=29%. Вычисляем изменения параметров иммунитета на 7 день терапии:

- иммунорегуляторного индекса (СД4/СД8) Дири=(ИРИ на 7 день - ИРИ до лечения)=0,9-0,7=0,2

- количества лимфоцитов (%) Длим=(Лимф на 7день - Лимф до лечения)=30-22=8

- моноцитов (в %) Дмон=(Мон на 7день - Мон до лечения)=7-6=1

- В-лимфоцитов Двл=(СД19 на 7день - СД19 до лечения)=4-3=1

Уравнение регрессии:

Y=-195,4+117,3·IgM+10,8·Мон-0,35·IgE-17,1·Бал+7,8·Длим+20,4·Дмон+3·Двл+22,8·Дири=-195,4+117,3·1,2+10,8·6-0,35·59-17,1·2+7,8·8+20,4·1+3·1+22,8·0,2=50,36

Вероятность осложнений:

Вычисляем изменения параметров иммунитета через месяц от начала СИТ:

- изменение уровня В лимфоцитов (в %) Двл=(СД19 на 30 день - СД19 до лечения)=4-3=1

- фагоцитарного показателя Дфп=(ФП на 30 день - ФП до лечения)=83-29=54

- иммунорегуляторного индекса (Сд4/8) Дири=(ИРИ на 30 день - ИРИ до лечения)=1,07-0,7=0,37

Уравнение логистической регрессии:

Y=-178,9+39,6·IgM-32,7·Мон-2·IgE+97,3·Бал+11,1·Двл-2,15·Дфп+125,6·Дири=-178,9+39,6·1,2-32,7·6-2·59+97,3·2+11,1·1-2,15·54+125,6·0,37=366

Вероятность осложнений:

Таким образом, вероятность возникновения системных осложнений по показателям иммунитета до СИТ и на 7 и 30 день иммунотерапии равна 100%. В связи с этим, пациенту рекомендовано проводить лечение на фоне противоаллергических фармсредств.

Пример 2:

Больной Б. Сезонный аллергический ринит с сенсибилизацией к пыльце полыни. В анамнезе нет сопутствующих заболеваний.

Данные иммунограммы

До СИТ: Ig М=1,1 г/л; IgE=510 Ме/мл; Баллов в анамнезе=0; ИРИ=1,4; В-лимфоцитов =5%; Лимфоцитов =35%; Моноцитов =2%; ФП - 73%

На 7 день СИТ: ИРИ=1,1: В-лимфоцитов =6%; Моноцитов =4%; Лимфоцитов =36%

На 30 день СИТ: СД4/СД8=1.3: В-лимфоцитов =6%; ФП - 63%

Вычисляем изменения параметров иммунитета на 7 день терапии:

Соотношения ИРИ: Дири=(на 7 день - до лечения)=1,4-1,1=0,3

лимфоцитов: Длимф=(на 7 день - до лечения)=35-36=-1

моноцитов: Дмон=(на 7день - до лечения)=2-4=-2

В-лимфоцитов: Двл=(на 7день - до лечения)=5-6=-1

Уравнение регрессии:

Y=-195,4+117,3·IgM+10,8·Мон-0,35·IgE-17,1·Бал+7,8·Длим+3·Двл+20,8·Дмон+22,8·Дири=-195,4+117,3·1,1+10,8·2-0,35·510-17,1·0+7,8·(-1)+3·(-1)+20,8·(-2)+22,8·0,3=-195,4+129+21,6-178,5-7,8-3-41,6+6,84=-265,86

Вероятность осложнений:

Вычисляем изменения параметров иммунитета через месяц от начала СИТ:

В лимфоцитов Двл=(на 30 день - до лечения)=5-6=-1

фагоцитарного показателя Дфп=(на 30 день - до лечения)=63-73=-10

соотношения CD4/CD8 Дири=(на 30 день - до лечения)=1,4-1,3=0,1

Уравнение логистической регрессии:

Y=-178,9+39,6·IgM-32,7·Мон-2·IgE+97,3·Бал+11,1·Двл-2,15·Дфп+125,6·Дири=-178,9+39,6·1,1-32,7·2-2·510+97,3·0+11,1·(-1)-2,15-(-10)+125,6·0,1=-178,9+43,56-65,4-1020-11,1+21,5+12,56=-1198,34

Вероятность осложнений:

Таким образом, прогностическая вероятность возникновения системных осложнений по показателям иммунитета до СИТ и на 7 и 30 день иммунотерапии близка 0%.

В последующем, у больного не возникло проблем с иммунотерапии.

Пример 3:

Больной В. Сезонный аллергический ринит, с сенсибилизацией к пыльце амброзии, полыни, циклахены. В анамнезе рецидивирующий хронический пиелонефрит, хронический холецистит, хронический гастрит.

Данные иммунограммы

До СИТ: Ig М=1,5 г/л; IgE=47 Ме/мл; Баллов в анамнезе=3; ИРИ=1,2; В-лимфоцитов =3%; Лимфоцитов =25%; Моноцитов =7%; ФП - 63%

На 7 день СИТ: ИРИ=1,37; В-лимфоцитов =3%; Моноцитов =7%; Лимфоцитов =26%

На 30 день СИТ: ИРИ=1,2; В-лимфоцитов =1,2%; ФП - 66%

Вычисляем изменения параметров иммунитета на 7 день терапии:

Соотношения ИРИ: Дири=(на 7 день - до лечения)=1,37-1,2=0,17

лимфоцитов: Длимф=(на 7 день - до лечения)=26-25=1

моноцитов: Дмон=(на 7день - до лечения)=7-7=0

В-лимфоцитов: Двл=(на 7день - до лечения)=3-3=0

Уравнение регрессии:

Y=-195,4+117,3·IgM+10,8·Мон-0,35·IgE-17,1·Бал+7,8·Длим+3·Двл+20,8·Дмон+22,8·Дири=-195,4+117,3·1,5+10,8·7-0,35·47-17,1·3+7,8·1+3·0+20,8·0+22,8·0,17=0,076

Вероятность осложнений:

Вычисляем изменения параметров иммунитета через месяц от начала СИТ:

В лимфоцитов Двл=(на 30 день - до лечения)=1,2-3=-1,8

фагоцитарного показателя Дфп=(на 30 день - до лечения)=66-63=3

соотношения CD4/CD8 Дири=(на 30 день - до лечения)=1,2-1,2=0

Уравнение логистической регрессии:

Y=-178,9+39,6·IgM-32,7·Мон-2·IgE+97,3·Бал+11,1·Двл-2,15·Дфп+125,6·Дири=-178,9+39,6·1,5-32,7·1,5-2·47+97,3·3+11,1·(-1,8)-2,15·3+125,6·0=2,92

Вероятность осложнений:

Таким образом, прогностическая вероятность риска системных осложнений СИТ по показателям иммунитета до лечения и на 7 день равна 48%, что не позволяет уверенно предсказать варианты состояния пациента во время СИТ. По данным на 30 день иммунотерапии риск осложнений довольно высокий 94,9%.

Необходимо изменить схему введения аллергенов и проводить СИТ на фоне противоаллергических препаратов.

1. Способ прогноза осложнений иммунотерапии аллергенами при сезонном аллергическом рините, включающий определение параметров иммунного статуса и объективного анамнеза, отличающийся тем, что определяют перед проведением СИТ уровень IgM (г/л), количество моноцитов (Мон), лимфоцитов (Лимф) в общем анализе крови в %, количество В лимфоцитов в % (СД19), иммунорегуляторный индекс (ИРИ)(СД4/СД8), фагоцитарный показатель в %(ФП), уровень IgE в сыворотке в МЕ/мл, количество баллов в оценке сопутствующего неаллергического анамнеза (Бал) (один балл при наличии одного хронического заболевания, два балла при двух и так далее), вычисляют изменения параметров иммунитета на 7 день терапии СИТ - иммунорегуляторного индекса (СД4/СД8) Дири=(ИРИ на 7 день - ИРИ до лечения), количества лимфоцитов (в %) Длим=(Лимф на 7день - Лимф до лечения), моноцитов (в %) Дмон=(Мон на 7 день - Мон до лечения), В-лимфоцитов Двл=(СД19 на 7 день - СД19 до лечения), полученные значения подставляют в уравнение регрессии (Y=-195,4+117,3·IgM+10,8·Мон-0,35·IgE-17,1·Бал+7,8·Длим+20,4·Дмон+3·Двл+22,8·Дири) и вычисление вероятности осложнений проводят по формуле: Р=100/(1+Exp(-Y)).

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что вычисляются изменения параметров иммунитета через месяц от начала СИТ - изменение уровня В лимфоцитов (в %) Двл=(СД19 на 30 день - СД19 до лечения), фагоцитарного показателя Дфп=(ФП на 30 день - ФП до лечения), иммунорегуляторного индекса (СД4/СД8) Дири=(ИРИ на 30 день - ИРИ до лечения), полученные значения подставляются в уравнение регрессии (Y=-178,9+39,6·IgM-32,7·Мон-2·IgE+97,3·Бал+11,1·Двл-2,15·Дфп+125,6·Дири) и вычисление вероятности осложнений проводят по формуле: Р=100/(1+Exp(-Y)).