Способ получения производных хинолина

Авторы патента:

ШОЙЦГЕР Карл (CH)

C07D215/26 - спирты; их простые эфиры

Владельцы патента RU 2263110:

ЗИНГЕНТА ПАРТИСИПЕЙШНС АГ (CH)

Изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой R₁ обозначает атом водорода или хлора, a R₂ обозначает водородный атом, С₁-С₈алкил или С₁-С₈алкил, замещенный C₁-С₆алкокси или С₃-С₆алкенилокси, которые могут быть получены осуществлением следующих стадий: а) введение основной части от того количества соединения формулы (II), которое должно взаимодействовать, в смесь растворителей, включающую по меньшей мере один органический растворитель, способный образовывать с водой азеотроп, и по меньшей мере один апротонный биполярный растворитель; б) дозирование в водное сильное основание, взятое в количестве, эквивалентном основной части общего количества этого соединения формулы (II); в) добавление оставшейся части от того количества соединения формулы (II), которое должно взаимодействовать; г) добавление слабого основания в количестве, которое по меньшей мере эквивалентно этой оставшейся части; д) удаление воды из реакционной смеси азеотропной дистилляцией; е) добавление соединения формулы (III), в которой R₂ имеет такие же значения, как указанные для формулы (I); и ж) выделение из реакционной смеси полученного соединения формулы (I). Технический результат: увеличение выхода и качества продукта. 1 з.п.ф-лы, 1 табл.

Настоящее изобретение относится к способу получения производных хинолина реакцией 8-гидроксихинолинов с эфирами хлоруксусной кислоты.

Хинолиновые производные, используемые для защиты выращиваемых растений от фитотоксического действия гербицидов, известны, например, из ЕР-А 0094349 и US 5441922.

В соответствии с ЕР-А 0094349 такие хинолиновые производные могут быть получены реакцией 8-гидроксихинолинов с производными хлоруксусной кислоты в присутствии основания в инертном растворителе при повышенной температуре. Достигаемый выход продукта оказывается неудовлетворительным, в особенности при крупномасштабном получении этих соединений. Более того, при осуществлении этого способа образуются нежелательные побочные продукты, например спирты, которые значительно снижают качество продукта.

Целью настоящего изобретения является соответственно разработка способа получения производных хинолина, который характеризуется высоким выходом и хорошим качеством продукта и осуществление которого позволяет устранить недостатки известных способов.

Предлагаемый в соответствии с изобретением способ получения соединения формулы I

в которой

R₁ обозначает атом водорода или хлора, а

R₂ обозначает водородный атом, С_1-C₈алкил или С₁-С₈алкил, замещенный C₁-С₆алкокси или С₃-С₆алкенилокси, включает

а) введение основной части от того количества соединения формулы II

которое должно взаимодействовать, в смесь растворителей, включающую по меньшей мере один органический растворитель, способный образовывать с водой азеотроп, и по меньшей мере один апротонный биполярный растворитель;

б) дозирование в водное сильное основание, взятое в количестве, эквивалентном основной части общего количества этого соединения формулы II;

в) добавление оставшейся части от того количества соединения формулы II, которое должно взаимодействовать;

г) добавление слабого основания в количестве, которое по меньшей мере эквивалентно этой оставшейся части;

д) удаление воды из реакционной смеси азеотропной дистилляцией;

е) добавление соединения формулы III

в которой R₃ имеет такие же значения, как указанные для формулы I; и

ж) выделение из реакционной смеси полученного соединения формулы I.

Соединение формулы I может быть выделено, например, осаждением из воды и фильтрованием с последующей сушкой. Особое предпочтение отдают выделению соединения формулы I из реакционной смеси после завершения реакционной стадии е) отгонкой растворителей, предпочтительно под пониженным давлением, преимущественно под вакуумом. После отгонки растворителей с целью нейтрализовать избыток основания в предпочтительном варианте в расплав продукта добавляют небольшое количество уксусной кислоты, после чего добавляют воды с целью удалить соли. Водную фазу отделяют, а фазу органического продукта вновь экстрагируют водой. Экстракции водой в предпочтительном варианте проводят при температурах от 80°С до температуры кипения реакционной смеси, преимущественно при температуре от 90 до 95°С.

После отделения второй водной фазы воду, которая все еще растворена в расплаве продукта, можно отгонять под пониженным давлением, преимущественно под вакуумом.

Исходное соединение формулы II в способе в соответствии с изобретением используют в виде двух частей. Основную часть, предпочтительно от 0,70 до 0,98 молярного экв. (от 1 молярного экв. в общей сложности), преимущественно 0,95 молярного экв., используют в качестве исходной порции в начале процесса, а оставшуюся часть вводят после добавления сильного основания. В предпочтительном варианте перед введением оставшуюся часть суспендируют в растворителе, обладающем апротонными биполярными свойствами, преимущественно в N-метилпирролидоне. Целесообразно использовать такой же растворитель, как уже использованный для основной части от общего количества соединения формулы II.

Слабое основание добавляют либо в количестве, эквивалентном оставшейся части, либо в избытке, предпочтительно в количестве от 1 до 3 молярных экв., преимущественно 2 молярных экв., в пересчете на оставшуюся часть соединения формулы II.

Органическими растворителями, способными образовывать с водой азеотроп, являются, например, толуол или ксилол, или их смеси, предпочтительно толуол.

Растворителями, обладающими апротонными биполярными свойствами, являются, например, N-метилпирролидон, диметилформамид, диметилацетамид и ацетонитрил или их смеси, предпочтительно N-метилпирролидон.

В контексте описания настоящего изобретения предпочтительными сильными основаниями являются гидроксиды щелочных металлов и щелочноземельных металлов, преимущественно гидроксид натрия и гидроксид калия.

В контексте описания настоящего изобретения предпочтительными слабыми основаниями являются карбонаты щелочных металлов и щелочноземельных металлов, преимущественно карбонат натрия и карбонат калия.

Соединение формулы III дозируют в эквивалентном количестве или в слабом избытке относительно общего количества используемого соединения формулы II. Предпочтение отдают применению небольшого избытка, преимущественно от 1,01 до 1,1 экв., более предпочтительно от 1,01 до 1,03 экв., наиболее предпочтительно 1,02 экв., соединения формулы III. В предпочтительном варианте реакцию соединения формулы II с соединением формулы III проводят под пониженным давлением, преимущественно под давлением от 10 до 50 кПа, более предпочтительно 25 кПа.

Сильное основание добавляют при комнатной температуре или предпочтительно при повышенной температуре, преимущественно при температуре от 40 до 50°С, более предпочтительно от 42 до 45°С.

Соединение формулы II взаимодействует с соединением формулы III при повышенной температуре, предпочтительно от 75 до 85°С, преимущественно от 78 до 80°С.

Способ в соответствии с изобретением обладает рядом следующих преимуществ перед известными в данной области техники: обращение с соединением формулы II, используемым в сухом состоянии в качестве исходного материала, возможно только с предельными затруднениями технологического порядка, поскольку при этом образуются исключительно большие количества пыли. По этой причине такое соединение, как правило, хранят в форме, в которой предусмотрено наличие кристаллизационной воды, и оно обычно также технически доступно в этой же форме (содержание воды обычно составляет от примерно 30 до 50%). Содержание воды в используемом соединении формулы II обычно варьируется в настолько широком диапазоне, что после азеотропной дистилляции с толуолом необходимо определять точное содержание соединения формулы II в смеси; в противном случае невозможно с достаточной точностью рассчитать количества других реагентов, которые должны быть использованы, вследствие чего возможно дозирование избыточных или недостаточных их количеств, что приводит к значительным потерям выхода продукта и/или к снижению качества продукта. Осуществление способа в соответствии с изобретением позволяет устранить эти недостатки путем проведения процесса по особому методу с применением следующего простого технического приема.

В начале процесса часть исходного соединения формулы II используют в качестве начальной порции, и сильное основание дозируют в нее до количественного превращения соединения формулы II в соответствующую соль. Когда во время добавления основания непрерывно измеряют рН, такой момент времени можно определить просто по скачку на кривой значений рН (рН>13, т.е. после завершения превращения в соль появляются свободные гидроксильные ионы). В результате с учетом расхода известного количества сильного основания можно точно рассчитать количества других исходных материалов.

Еще одно преимущество способа в соответствии с изобретением заключается в том, что выделенный продукт формулы I может быть получен в форме расплава, и в этой же форме его можно хранить. В противоположность этому выделение соединения формулы I в форме сухого продукта сопряжено с затратами больших количеств труда и времени, поскольку в случае получения в промышленном масштабе продолжительность процесса сушки для удаления остаточной воды может достигать недели.

Пример получения

Получение 2-(5-хлорхинолин-8-илокси)-1-метилгексилового эфира формулы 4.01

В смесь 1705 кг (примерно 0,95 экв.) 5-хлор-8-гидроксихинолина (примерно 70%-ный, содержащий кристаллизационную воду) в 1400 кг толуола и 3200 кг N-метилпирролидона в сосуде с мешалкой при температуре от 42 до 45°С порциями добавляют 30%-ный водный гидроксид натрия до тех пор, пока добавление очередной порции не вызывает скачкообразного роста значения рН>0,5 и одновременно с этим значение рН составляет >13 (примерно от 740 до 840 кг). Затем в 200 кг N-метилпирролидона добавляют 5-хлор-8-гидроксихинолин в количестве, рассчитанном по расходу водного гидроксида натрия, таким образом, чтобы общее количество было равным 1 экв. (примерно 63 кг). После азеотропной отгонки воды добавляют карбонат калия (примерно 97 кг, что соответствует 0,1 экв. в пересчете на общее количество используемого 5-хлор-8-гидроксихинолина). Затем в реакционную смесь при температуре от 78 до 82°С и под давлением от 25 до 30 кПа добавляют 1,02 экв. 1-метилгексилового эфира хлоруксусной кислоты. После завершения реакции и отгонки растворителей под вакуумом до температуры 120°С при 80-95°С добавляют 80 кг 80%-ной уксусной кислоты. Далее при температуре от 80 до 95°С добавляют 4500 л деминерализованной воды. После разделения на слои продукт нижнего слоя в виде расплава при температуре от 80 до 95°С отделяют в 3700 л деминерализованной воды с температурой от 80 до 95°С во втором реакторе. После разделения на слои продукт нижнего слоя в виде расплава при температуре от 80 до 95°С отделяют в последующий реактор, а остаточную воду, сохраняющуюся в растворенной форме, отгоняют из расплава продукта под вакуумом при температуре от 80 до 115°С. Получают 2310 кг (94%-ный выход от теоретического в пересчете на 5-хлор-8-гидроксихинолин) 2-(5-хлорхинолин-8-илокси)-1-метилгексилового эфира, содержание которого составляет 95%.

Способ в соответствии с изобретением особенно приемлем при получении соединений, представленных в следующей таблице.

Таблица: соединения формулы I

Соед.№	R₁	R₂
4.01	Cl	-СН(СН₃)-н-С₅Н₁₁
4.02	Cl	-СН(СН₃)-СН₂OCH₂СН=СН₂
4.03	Cl	H
4.04	Cl	н-С₄Н₉

Способ в соответствии с изобретением особенно приемлем при получении соединения 4.01.

1. Способ получения соединения формулы I

в которой R₁ обозначает атом водорода или хлора, а

R₂ обозначает атом водорода, C₁-C₈алкил или С₁-С₈алкил, замещенный C₁-С₈алкокси или С₃-С₆алкенилокси, включающий

а) введение основной части от того количества соединения формулы II

в) добавление оставшейся части от того количества соединения формулы II, которое должно взаимодействовать;

г) добавление слабого основания в количестве, которое по меньшей мере эквивалентно этой оставшейся части;

д) удаление воды из реакционной смеси азеотропной дистилляцией;

е) добавление соединения формулы III

в которой R₂ имеет такие же значения, как указанные для формулы I, и

ж) выделение из реакционной смеси полученного соединения формулы I.

2. Способ по п.1, в котором соединение формулы I выделяют из реакционной смеси после завершения реакционной стадии е) отгонкой растворителей из расплава продукта, экстракцией расплава продукта водой, а затем удалением из расплава продукта водной фазы.

Изобретение относится к новому соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату: где Х представляет собой СН или N; Z представляет собой СН; R1 представляет собой атом водорода; R2 и R3, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой C1-6алкокси, который необязательно замещен атомом галогена, гидроксилом, C1-4алкокси, C1-4алкоксикарбонилом, аминогруппой, один или два атома водорода которой необязательно заменены на C1-4 алкил, который необязательно замещен гидроксилом или C1-4 алкокси, группой R12R13N-C(=O)-O-, где R12 и R13, которые могут быть одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода или C1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксилом или C1-4 алкокси, или группой R14-(S)m-, где R14 представляет собой фенил или насыщенную или ненасыщенную пяти-семичленную гетероциклическую группу, необязательно замещенную C1-4алкилом, и m равно 0 или 1; R4 представляет собой атом водорода; R5, R6, R7 и R8, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода, атом галогена, С1-4 алкил, C1-4алкокси или нитро, при условии, что R 5, R6, R7 и R8 одновременно не представляют собой атом водорода; R9 представляет собой атом водорода, C1-6алкил или С1-4 алкилкарбонил, где алкильный фрагмент указанных C1-6 алкила или C1-4алкилкарбонила необязательно замещен C1-4алкокси; R10 представляет собой атом водорода или C1-6алкил; и R11 представляет собой C1-6алкил, С2-6алкенил или С 2-6алкинил (где каждый C1-6алкил, С2-6 алкенил и С2-6алкинил необязательно замещен атомом галогена или C1-6алкокси), или R15-(CH 2)n-, где n является целым числом от 0 до 3, и R15 представляет собой нафтил или шестичленную насыщенную или ненасыщенную карбоциклическую или насыщенную или ненасыщенную пяти-семичленную гетероциклическую группу, которые необязательно замещены атомом галогена, C1-6алкилом или C1-6 алкокси.

Соединения, способ получения соединения, фармацевтическая композиция // 2244709

8-гидрокси-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин или его бромистоводородная соль и способ их получения // 2209206

Изобретение относится к новому соединению - 8-гидрокси-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолину формулы (I) или его бромистоводородной соли формулы (II), обладающим антиокислительной активностью.

Хинолиновые карбоксамиды и фармацевтическая композиция на их основе // 2170730

Изобретение относится к новым хинолинам формулы I, где X обозначает CO; R обозначает H, галоген; R1 обозначает OH, низший алкокси, необязательно замещенный атомами галогена; R2, R3, R4 обозначают H, R7, OR11, COR7, C(= NOR7)R7, CF3, низший алкил -C(=NOH)R7, CN, NR9R10 или CONR12R13, где NR12R13 представляет собой шестичленный гетероцикл, содержащий в качестве гетероатома один или два атома N, необязательно замещенный одним или более R15; R5 обозначает H; R6 обозначает фенил, шестичленный гетероцикл, содержащий один или два гетероатома, одинаковые или различные, выбранные из азота и кислорода, замещенный R14; R7 обозначает R11, необязательно замещенный R16; R8 обозначает алкил; R9 обозначает H, алкилкарбонил, низший алкоксикарбонил, гетероарилкарбонил; R10 обозначает H, низший алкил; R11 обозначает низший алкил, C3 - C7 циклоалкил, шестичленный гетероцикл, содержащий в качестве гетероатома один или два атома азота, необязательно замещенный R15, фенилалкил; R12 и R13 обозначают H или NR12R13, где NR12R13 обозначает шестичленный гетероцикл, содержащий в качестве гетероатома один или два атома N, необязательно замещенный 15; R14 представляет собой CO2R8, галоген, -CN, низший алкил, необязательно замещенный галогеном, низший алкокси; R15 обозначает низший алкил; R16 обозначает OR11, NR9R10, CO2H, CO2R11, или его фармацевтически приемлемая соль.

Производные 4-амино-3-ацилхинолина, способ их получения, фармацевтический препарат на их основе, способ получения фармацевтического препарата и промежуточное соединение // 2142454

Изобретение относится к применению соединений формулы I в лечении. .

Производные замещенных хинолинов и способ получения 3- метоксиметил-7- или 8-гидроксихинолина // 2130929

Изобретение относится к новым замещенным-хинолиновым промежуточным соединениям, используемым для синтеза гербицида, а именно, 2-(4-изопропил-4-метил-5-оксо-2-имидазолидинил)-5-метоксиметилникотиновой кислоты, и к способу получения промежуточного соединения, такого как 3-метоксиметил-7- или 8-гидроксихинолин, которое может быть использовано для синтеза указанного гербицида.

Способ очистки технического 8-оксихинолина // 2009130

3-метил-2-оксибензоат 8-оксихинолина, обладающий бактерицидной активностью в отношении сульфатвосстанавливающих бактерий и культур рsеudомоnаs // 1828859

Гидрохлорид 8 @ -гидроксихинолинового эфира 8- гидроксихинолин-7-карбоновой кислоты, в качестве бактерицида для подавления сульфатвосстанавливающих бактерий и культур рsеudомоnаs и аrтнrовастеr // 1712359

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к гидрохлориду 8*-гидроксихинолинового эфира 8-гидроксихинолин-7-кар6оновой кислоты, обладающему бактерицидной активностью в отношении сульфатвосстанавливающих бактерий и культур Pseudomonas и Arthrobacter, что может быть использовано в нефтяной промышленности.

Способ получения производных 4-оксихинолинкарбоновой кислоты // 1584749

Основные непептидные антагонисты брадикинина и их фармацевтические композиции // 2327688

Производные фенэтаноламина для лечения респираторных заболеваний // 2332400

Изобретение относится к новым производным фенэтаноламина, которые обладают избирательным стимулирующим действием в отношении 2-адренорецепторов и могут быть использованы для лечения респираторных заболеваний

Способ получения соли 5-[(r)-2-(5, 6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-(1н)-хинолин-2-она, полезной в качестве адренорецепторного агониста // 2332405

Способ получения 5-(альфа-галогенацетил)-8-(замещенный окси)-(1н)-хинолин-2-онов // 2339621

Производные 8-гидроксихинолина // 2348618

Изобретение относится к способу лечения, облегчения и/или профилактики неврологического состояния, в частности, нейродегенеративных расстройств, содержащему введение эффективного количества соединения формулы I: Также изобретение относится к применению соединения формулы I, в качестве нейротерапевтического, нейрозащитного или антимилоидного агента, к фармацевтической или ветеринарной композиции для лечения, смягчения и/или профилактики неврологического состояния, а также к соединениям формулы I, при следующих дополнительных условиях: (b) если R3, R и R' представляют собой Н, a R2 представляет собой (CH 2)2NR9R 10, то R9 и R10 оба не являются этилом или метилом; (с) если R 3, R и R' представляют собой Н, а R 2 представляет собой (CH2) 2NR9R10, то R9 и R10 оба не являются водородом или этилом; (d) если R3, R и R' представляют собой Н, а R2 представляет собой NR11R12, то R11 и R12 оба не являются водородом; (е) если R3, R и R' представляют собой Н, а R2 представляет собой COR6, то R6 не является Н, ОН или СН2Cl; (f) если R3, R и R' представляют собой Н, а R2 не является СН3 или CH2Cl; (g) если R3 , R и R' представляют собой Н, а R2 представляет собой HCNNR9R 10, то R9 и R10 оба не являются Н

Энантиоселективный способ получения производных хинолина // 2383534

Изобретение относится к способу получения 8-фенилметокси-5-((R)-2-галоген-1-гидроксиэтил)-(1Н)-хинолин-2-онов или их приемлемых сольватов, включающему взаимодействие 5-( -галогенацетил)-8-фенилметокси-(1Н)-хинолин-2-она с восстанавливающим агентом в присутствии хирального агента и основания с образованием 8-фенилметокси-5-((R)-2-галоген-1-гидроксиэтил)-(1Н)-хинолин-2-она, причем указанный хиральный агент характеризуется формулой I или II, где М означает Ru, Rh, Ir, Fe, Co или Ni, L означает С 6-С24арил или С6-С24арил(С 1-С10)алифатический остаток, в любом случае необязательно связанный с полимером, Х означает водород или галоген, R1 означает C1-С10алифатический, С3-С10циклоалифатический, С3 -С10циклоалифатический(С1-С10 )алифатический, С6-С24арил или С6 -С24арил(С1-С10)алифатический остаток или 4-12-членную гетероциклическую группу, которая в каждом случае необязательно связана с полимером, а R2 и R3 означают фенил, или R2 и R3 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклогексан или циклопентан

Производные 4-(2-амино-1-гидроксиэтил)фенола, как агонисты 2 адренергического рецептора // 2440330

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), а также к их фармацевтически приемлемым солям или стереоизомерам, обладающим активностью в отношении 2 адренергического рецептора

Производные хинолинона и содержащие их фармацевтические композиции // 2449991

Геминападизилат 5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1h)-она как агонист β2 адренергического рецептора // 2495029

Настоящее изобретение относится к геминападизилату 5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она формулы (I), где n равно 2, и к ее фармацевтически приемлемым сольватам. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе соли формулы (I), к способу лечения указанных патологических состояний и к применению соли формулы (I) и фармацевтической композиции на ее основе. Технический результат: получена новая соль 5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она, полезная при лечении патологических состояний легких, в частности астмы или хронического обструктивного заболевания легких. 6 н. и 5 з.п. ф-лы, 3 ил. 6 пр.

Производные хинолина, визуализирующий белок тау // 2627694

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому производному хинолина формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, где А обозначает , или , R1 обозначает галоген или , в которой R4 и R5 каждый независимо представляет водород, низшую алкильную группу, или R4, R5 и атом азота, к которому они присоединены, вместе образуют 6-членное азотсодержащее алифатическое кольцо (при атом азота может быть замещен низшей алкильной группой), или R4 и атом азота, к которому он присоединен, вместе с кольцом А образуют 10-членное азотсодержащее конденсированное бициклическое кольцо (один атом углерода, составляющий азотсодержащее конденсированное бициклическое кольцо, может быть заменен атомом кислорода), и R5 представляет низшую алкильную группу, в которой линия, которую пересекает пунктирная линия, означает связь указанной выше общей формулы с другой структурной составляющей, R2 или R3 каждый независимо представляет NRaRb или -О-низшую алкильную группу (каждая алкильная группа может быть замещена 1-2 заместителями, выбранными из галогена, гидрокси группы), кольцо А является незамещенным или замещено R6 (где R6 обозначает один заместитель, выбранный из галогена, и -О-низшей алкильной группы (каждая алкильная группа может быть замещена 1-2 заместителями, выбранными из галогена, гидрокси группы, Ra и Rb каждый представляет водород или низшую алкильную группу, m и n обозначают целое число от 0 до 1, где по меньшей мере один из R2, R3 и R6 обозначает -O-низшую алкильную группу, замещенную одной гидрокси группой и одним галогеном. Также изобретение относится к фармацевтической композиции, композиции для диагностики, лечения или профилактики конформационного заболевания, набору для диагностики на основе соединения формулы (I), способу лечения, способу выявления или окрашивания белка β-листовой структуры, способу получения соединения формулы (I) и промежуточным соединениям. Технический результат: получены новые соединения, которые можно использовать для диагностики и лечения конформационных заболеваний, в частности, заболевания (тауопатии), имеющего такой кардинальный симптом, как внутримозговое накопление белка тау, например, болезни Альцгеймера. 10 н. и 7 з.п. ф-лы, 29 ил., 26 табл., 2 пр.