Бензимидазольное производное, ингибитор человеческой химазы, терапевтический агент и фармацевтическая композиция на его основе




Владельцы патента RU 2263674:

ТЕЙДЗИН ЛИМИТЕД (JP)

Изобретение относится к бензимидазольным производным или их применимым в медицине солям, общей формулы (1)

где R1 и R2 могут иметь одинаковые или различные значения и, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода, атом галогена, циано группу, гидроксильную группу, алкильную группу, содержащую 1-4 углеродных атома, алкокси группу, содержащую 1-4 углеродных атома, трифторметильную группу; А представляет собой незамещенную, линейную алкиленовую группу, содержащую 1-7 углеродных атомов; Е представляет собой группу -COOR3, где R3 представляет собой атом водорода или линейную алкильную группу, содержащую 1-6 углеродных атома; G представляет собой незамещенную, линейную алкиленовую группу, содержащую 1-6 углеродных атомов; М представляет собой простую связь или -S(O)m-, где m представляет собой целое число в интервале 0, 1 или 2; J представляет собой замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, содержащую 4-10 углеродных атомов и один гетероатом в кольце, выбранный из группы, состоящей из атома азота или атома серы, исключая незамещенное пиридиновое кольцо; заместитель в указанной ароматической гетероциклической группе выбирают из атома галогена, циано группы, линейной алкильной группы, содержащей 1-6 углеродных атомов, линейной алкокси группы, содержащей 1-6 углеродных атомов, трифторметильной группы и трифторметокси группы; причем один или более из указанных заместителей могут быть замещены по произвольным положениям кольца; и Х представляет собой метиновую группу (-СН=). Изобретение также относится к фармацевтической композиции для ингибирования активности химазы человека, на основе этих соединений. Технический результат - получение новых соединений и фармацевтической композиции на их основе в целях профилактики и/или лечения воспалительного заболевания, сердечно-сосудистого заболевания, аллергического заболевания, респираторное заболевание или костного либо хрящевого метаболического заболевания. 4 н. и 10 з.п. ф-лы, 3 табл.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к производному бензимидазола, более конкретно к производному бензимидазола, используемому в качестве ингибитора активности человеческой химазы.

Уровень техники

Химаза представляет собой нейтральную протеазу, присутствующую в гранулах мастоцитов и вовлекается в различные биологические реакции, в которых участвуют мастоциты. Так например, имеются сообщения о том, что химаза выполняет разнообразные функции, включающие промотирование (стимулирование) дегрануляции мастоцитов, активацию интерлейкина-1β (IL-1β), активацию матричной протеазы, разложение фибронектина и коллагена IV, промотирование выделения трансформирующего ростового фактора-β (TGF-β), активацию субстанции Р и вазоактивного кишечного полипептида (VIP), конверсию ангиотензина I (Ang I) в ангиотензин II (Ang II) и конверсию эндотелина.

На основании вышесказанного, ингибиторы указанной химазной активности рассматриваются, как многообещающие профилактические и/или терапевтические агенты для лечения таких респираторных заболеваний, как бронхиальная астма, таких воспалительных и аллергических заболеваний, как аллергический ринит, атопический дерматит и крапивница, таких сердечно-сосудистых заболеваний, как склеротические сосудистые поражения, вазоконстрикция, нарушения периферического кровообращения, почечная и сердечная недостаточность, таких метаболических заболеваний костей и хрящей, как ревматоидный артрит и остеоартрит.

Хотя известные примеры ингибиторов химазной активности включают производные триазина (не прошедшая экспертизы опубликованная заявка на патент Японии №8-208654), производные гидантоина (не прошедшая экспертизы опубликованная заявка на патент Японии №9-31061), производное имидазолидина (Международная патентная публикация № WO 96/04248), производное хиназолина (Международная патентная публикация № WO 97/11941), производное гетероциклического амида ((Международная патентная публикация № WO 96/33974), производное цефама (не прошедшая экспертизы опубликованная заявка на патент Японии №10-087493), производное фенола (не прошедшая экспертизы опубликованная заявка на патент Японии №10-087567), производное гетероциклического амида (Международная патентная публикация № WO 98/18794), производное ацетоамида (Международная патентная публикация №WO 98/09949), производное гетероциклического амида (не прошедшая экспертизы опубликованная заявка на патент Японии №10-007661), производное ангидрида кислоты (не прошедшая экспертизы опубликованная заявка на патент Японии № 11-049739), производное гетероциклического амида (Международная публикация № WO 99/32459) и производное ацетоамида (Международная патентная публикация № WO 99/41277), перечисленные соединения и соединение настоящего изобретения имеют совершенно различные структуры.

Описанные ингибиторы химазы далеки от успешного применения в результате того, что они обладают недостаточной активностью или имеют неустойчивую структуру. Однако соединение настоящего изобретения обладает чрезвычайно высокой активностью и демонстрирует превосходные кинетические свойства в крови, что делает его очень ценным лекарственным средством.

С другой стороны, пример технологии, относящейся к соединению настоящего изобретения, приведен в описании патента США №5124336. В указанном описании раскрывается производное бензимидазола, как соединение, обладающее антагонистической активностью в отношении тромбоксанового рецептора. Однако соединение, раскрытое в цитированном описании, не содержит гетероарильной группы, замещенной в бензимидазольном кольце, и рассматриваемый документ не содержит никаких упоминаний об активности указанного соединения в отношении человеческой химазы. Кроме этого, хотя производное бензимидазола описано, как противоопухолевый агент в не прошедшей экспертизу опубликованной заявке на патент Японии №01-265089, в цитированном документе не содержится упоминаний об ингибирующей активности рассматриваемого соединения в отношение химазной активности.

Раскрытие сущности изобретения

Цель настоящего изобретения состоит в разработке нового соединения, обладающего свойствами ингибитора активности человеческой химазы, который может применяться в клинических условиях.

В результате широких и ранее проведенных исследований, направленных на выполнение поставленной задачи, авторы настоящего изобретения разработали производное бензимидазола или его медицински применимую соль, отвечающие следующей ниже общей формуле (1), имеющие совершенно отличную структуру от известных соединений и, тем самым, создали настоящее изобретение:

в которой R1 и R2 могут иметь одинаковые или различные значения и, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода, атом галогена, тригалометильную группу, циано группу, гидроксильную группу, алкильную группу, содержащую 1-4 углеродных атома, алкокси группу, содержащую 1-4 углеродных атома, или R1 и R2 вместе представляют группы -O-СН2-O-, -O-СН2СН2-O-, или -СН2СН2CH2- (причем указанные группы, могут быть замешены одной или более алкильными группами, содержащими 1-4 углеродных атома);

А представляет собой замещенную или незамещенную, линейную, циклическую или разветвленную алкиленовую или алкениленовую группу, содержащую 1-7 углеродных атомов, которые могут чередоваться с одной или более группами -О-, -S-, -SO2-, и NR3- (где R3 представляет собой атом водорода или линейную/разветвленную алкильную группу, содержащую 1-6 углеродных атомов); заместитель, который может содержаться в указанных группах, выбирают из атома галогена, гидроксильной группы, нитро группы, циано группы, линейной или разветвленной алкильной группы, содержащей 1-6 углеродных атомов, линейной или разветвленной алкокси группы, содержащей 1-6 углеродных атомов (включая случай, когда две соседних группы образуют ацетальную связь, а именно, тот случай, когда алкильные части двух геминальных алкокси групп соединяются друг с другом с образованием кольца), линейной или разветвленной алкилтио группы, содержащей 1-6 углеродных атомов, линейной или разветвленной алкилсульфонильной группы, содержащей 1-6 углеродных атомов, линейной или разветвленной ацильной группы, содержащей 1-6 углеродных атомов, линейной или разветвленной ациламино группы, содержащей 1-6 углеродных атомов, тригалометильной группы, тригалометокси группы, фенильной группы, оксогруппы, и феноки группы, которая может быть замещена одним или более атомами галогена; причем один или более из перечисленных заместителей могут, независимо друг от друга, соединяться по произвольными положениями алкиленовой или алкениленовой групп, при условии, что исключается случай, когда М представляет собой простую связь, а гидроксильная и фенольная группы одновременно связаны, в качестве заместителей, с теми углеродными атомами фрагмента А, которые связаны с М;

Е представляет собой группы -COOR3, -SO3R3, -CONHR3, -SO2NHR3, тетразол-5-ильную группу, 5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ильную группу или 5-оксо-1,2,4-тиадиазол-3-ильную группу (где R3 имеет указанные выше значения);

G представляет собой замещенную или незамещенную, линейную или разветвленную алкиленовую группу, содержащую 1-6 углеродных атомов, которые могут чередоваться с одним или более -О-, -S-, -SO2- и NR3- (где R3 имеет указанные выше значения. При наличии указанных атомов или групп атомов, они не находятся в непосредственном соединении с бензимидазольным кольцом); причем заместитель на указанной алкиленовой группе выбирают из атома галогена, гидроксильной группы, нитро группы, циано группы, линейной или разветвленной группы, содержащей 1-6 углеродных атомов, линейной или разветвленной алкокоси группы, содержащей 1-6 углеродных атомов (включая случай, когда две соседние группы образуют ацетальную связь), тригалометильной группы, тригалометокси группы, фенильной группы, и оксо группы;

М представляет собой простую связь или группу -S(O)m-, где m представляет собой целое число в интервале 0-2;

J представляет собой замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, содержащую 4-10 углеродных атомов и один или более гетероатомов в кольце, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома азота или атома серы, при условии исключения имидазольного кольца и незамещенного пиридинового кольца; заместитель в указанной ароматической гетероциклической группе выбирают из атома галогена, гидроксильной группы, нитро группы, циано группы, линейной или разветвленной алкильной группы, содержащей 1-6 углеродных атомов, линейной или разветвленной алкокси группы, содержащей 1-6 углеродных атомов (включая случай, когда две соседних группы образуют ацетальную связь), линейную или разветвленную алкилтио группу, содержащую 1-6 углеродных атомов, линейную или разветвленную алкилсульфонильную группу, содержащую 1-6 углеродных атомов, линейную или разветвленную ацильную группу, содержащую 1-6 углеродных атомов, линейную или разветвленную ациламино группу, содержащую 1-6 углеродных атомов, линейную или разветвленную анилидную группу, тригалометильную группу, тригалометокси группу, фенильную группу, или оксо группу, группу COOR3, и фенокси группу, которая может быть замещена одним или более атомами галогена; причем один или более из указанных заместителей могут быть замещены по произвольным позициям кольца; и

Х представляет собой метиновую группу (-СН=) или атом азота.

Предпочтительные варианты реализации изобретения

Заместители в соединении настоящего изобретения, представленном приведенной выше формулой (1) имеют значения, указанные ниже.

R1 и R2 могут иметь одинаковые или различные значения и, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода, атом галогена, тригалометильную группу, циано группу, гидроксильную группу, алкильную группу, содержащую 1-4 углеродных атома, алкокси группу, содержащую 1-4 углеродных атома. С другой стороны, R1 и R2 вместе представляют собой группы -O-СН2-O-, -O-СН2СН2-O-, или -CH2СН2СН2-, и в этом случае, указанные группы могут быть замещены одной или более алкильными группами, содержащими 1-4 углеродных атома.

Конкретными примерами указанных алкильных групп, содержащих 1-4 углеродных атома, в качестве R1 и R2, могут служить метальная группа, этильная группа, н- или изо-пропильная группа, а также н-, изо-, втор- или третбутильная группа. Предпочтительным примером является метильная группа. Конкретными примерами алкокси групп, содержащих 1-4 углеродных атома, могут служить метокси группа, этокси группа, н- или изопропокси группа, а также н-, изо-, втор- или трет-бутокси группа.

Предпочтительные примеры R1 и R2 включают атом водорода, атом галогена, тригалометильную группу, циано группу, гидроксильную группу, алкильную группу, содержащую 1-4 углеродных атома, и алкокси группу, содержащую 1-4 углеродных атома. Более предпочтительные примеры включают атом водорода, атом галогена, тригалометильную группу, циано группу, алкильную группу, содержащую 1-4 углеродных атома и алкокси группу, содержащую 1-4 углеродных атома, еще более предпочтительные примеры включают атом водорода, атом хлора, атом фтора, трифторметильную группу, метильную группу, метокси группу и этокси группу, тогда как особенно предпочтительные примеры включают атом водорода, метильную группу и метокси группу.

А представляет собой замещенную или незамещенную, линейную циклическую или разветвленную алкиленовую или алкениленовую группу, содержащую 1-7 углеродных атома. Примерами незамещенной, линейной, циклической или разветвленной алкиленовой группы, содержащей 1-7 углеродных атомов, могут служить метиленовая группа, этиленовая группа, н-, или изопропиленовая группа, 2,2-диметилпропиленовая группа, н-, изо-, или трет-бутиленовая группа, 1,1-диметалбутиленовая группа, н-пентиленовая группа и циклогексиленовая группа. Более предпочтительные примеры включают этиленовую группу, н-пропиленовую группу, 2,2-диметилпропиленовую группу и н- или трет-бутиленовую группу. Еще более предпочтительные примеры включают н-пропиленовую группу и 2,2-диметилпропиленовую группу. Особенно предпочтительным примером может служить н-пропиленовая группа. Примеры незамещенной линейной или разветвленной алкиленовой группы, содержащей 1-7 углеродных атомов, включают виниленовую группу, пропениленовую группу, бутениленовую группу, и пентениленовую группу.

Хотя указанная алкиленовая группа или алкениленовая группа могут чередоваться с одним или более -O-, -S-, -SO2- и =NR3- (где R3 представляет собой атом водорода либо линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую 1-6 углеродных атомов), указанные атомы или группы атомов непосредственно не связаны с М. Специальные примеры включают чередующиеся этиленовые группы, пропиленовые группы или н-, или трет-бутиленовые группы. Более конкретные примеры включают -СН2OCH2-, -СН2OCH2СН2-, -CH2SCH2-, -CH2SCH2CH2-, -CH2SO2CH2-, -CH2SO2CH2CH2-, CH2NR4CH2-, и -CH2NR4CH2CH2-. Предпочтительные примеры включают -CH2OCH2-, -CH2SCH2-, И -CH2SO2CH2-.

Возможный заместитель в указанной алкиленовой группе выбирают из атома галогена, гидроксильной группы, нитро группы, циано группы, линейной или разветвленной алкильной группы, содержащей 1-6 углеродных атомов, линейной или разветвленной алкокси группы, содержащей 1-6 углеродных атомов (включая случай, когда две соседние группы образуют ацетальную связь), линейной или разветвленной алкилтиогруппы, содержащей 1-6 углеродных атомов, линейной или разветвленной алкилсульфонильной группы, содержащей 1-6 углеродных атомов, линейной или разветвленной ацильной группы, содержащей 1-6 углеродных атомов, линейной или разветвленной ациламиногруппы, содержащей 1-6 углеродных атомов, тригалометильной группы, тригалометокси группы, фенильной группы, оксогруппы, и феноксигруппы, которая может быть замещена одним или более атомами галогена. Один или более из указанных заместителей могут, независимо друг от друга, быть связаны по произвольным положениям алкиленовой группы или алкениленовой группы, при условии, что исключен случай, когда М представляет собой простую связь, а гидроксильная группа и фенильная группа одновременно связаны в качестве заместителей с теми атомами углерода в А, которые связаны с М.

Примерами атомов галогена могут служить атом фтора, атом хлора, атом брома и атом иода. Предпочтительными примерами являются атом фтора и атом хлора.

Конкретные примеры линейной или разветвленной алкильной группы, содержащей 1-6 углеродных атомов, включают метильную группу, этильную группу, н- или изопропильную группу, а также н-, изо-, втор-, или трет-бутильную группу, тогда как предпочтительными примерами могут служить метильная группа и этильная группа. Более предпочтительным примером является метильная группа.

Конкретные примеры линейной или разветвленной алкокси группы, содержащей 1-6 углеродных атомов, включают метокси группу, этокси группу, н-, или изопропокси группу, а также н-, изо-, втор- или трет-бутоксигруппу, тогда как предпочтительные примеры включают метокси группу и этокси группу. Еще более предпочтительным примером может служить метокси группа.

Конкретные примеры линейной или разветвленной алкилтиогруппы, содержащей 1-6 углеродных атомов, включают метилтио группу, этилтио группу, н-, или изопропилтио группу, а также н-, изо-, втор- или трет-бутилтиогруппу, а предпочтительные примеры представляют собой метилтио группу и этилтио группу. Более предпочтительным примером может служить метилтио группа.

Конкретными примерами линейной или разветвленной алкилсульфонильной группы, содержащей 1-6 углеродных атомов, могут служить метилсульфонильная группа, этилсульфонильная группа, н- или изопропилсульфонильная группа, а также н-, изо-, втор- или трет-бутилсульфонильная группа, а предпочтительными примерами могут служить метилсульфонильная группа и этилсульфонильная группа. Более предпочтительный пример представляет собой метилсульфонильную группу.

Примерами линейной или разветвленной ацильной группы, содержащей 1-6 углеродных атомов, могут служить ацетильная группа, ацетилкарбонильная группа, н- или изопропилкарбонильная группа и н-, изо-, втор- или трет-бутилкарбонильная группа, а предпочтительными примерами являются ацетильная группа и этилкарбонильная группа.

Более предпочтительным примером может служить ацетильная группа.

Конкретные примеры линейной или разветвленной ациламино группы, содержащей 1-6 углеродных атомов, включают ацетиламино группу, этилкарбониламино группу, н- или изопропилкарбониламино группу, а также н-, изо-, втор- или трет-бутилкарбониламино группу, а предпочтительными примерами могут служить ацетиламино группа и этилкарбониламино группа. Более предпочтительным примером является ацетиламино группа.

Конкретными примерами тригалометильной группы являются трифторметильная группа, трибромметильная группа и трихлорметильная группа. Предпочтительным примером является трифторметильная группа.

В частности А, предпочтительно, представляет собой замещенную или незамещенную, линейную, циклическую или разветвленную алкиленовую группу, содержащую 1-7 углеродных атомов {хотя они могут чередоваться с одним или более из -О-, -S-, -SO2-, и -NR3- (где NR3 имеет указанные выше значения), указанные атомы или группы атомов непосредственно не связаны с М}. Предпочтительные примеры включают -СН2СН2-, -СН2СН2СН2-, -СН2С(=O)СН2-, -CH2OCH2-, -CH2SCH2, -CH2S(=O)CH2-, -CH2CF2CH2-, -CH2SO2CH2-, -СН2СН2СН2СН2-, -СН2С(СН3)2СН2-, -CH2SO2CH2CH2-, -СН2С(=O)СН2СН2, -СН2С(=O)(СН3)2СН2-, и -СН2С(=O)С(=O)СН2-. Более предпочтительными примерами могут служить -СН2СН2-, -СН2СН2СН2-, -СН2С(=O)СН2-, -СН2OCH2-, -CH2SCH2, -CH2S(=O)CH2-, -CH2CF2CH2-, -CH2SO2CH2-, и -СН2С(СН3)2СН2-. Еще более предпочтительными примерами могут служить -СН2СН2-, -СН2СН2СН2-, и -СН2С(СН3)2СН2-. Особенно предпочтительным примером является -СН2СН2СН2-.

Е представляет собой -COOR3, -SO3R3, -CONHR3, -SO2NHR3, тетразол-5-ил, 5-оксо-1,2,4-оксодиазол-3-ил или 5-оксо-1,2,4-тиадиазол-3-ильную группу (где R3 представляет собой атом водорода либо линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую 1-6 углеродных атомов).

Примерами R3 могут служить атом водорода, метильная группа, этильная группа, н- или изопропильная группа, а также н-, изо-, втор- или трет-бутильная группа. Предпочтительными примерами являются атом водорода, метильная группа и этильная группа. Особенно предпочтительный пример представляет собой атом водорода.

В частности, предпочтительными примерами Е могут служить OCOOR3, -SO2R3, а также тетразол-5-ильная группа. Более предпочтительным примером является группа -COOR3. Особенно предпочтительным примером может служить группа =СООН.

G представляет собой замещенную или незамещенную, линейную или разветвленную алкиленовую группу, содержащую 1-6 углеродных атомов, которые могут чередоваться с одним или более из -О-, -S-, -SO2-, и -NR3. Где NR3 имеет указанные выше значения. В случае наличия указанных гетероатомов или атомных групп, они непосредственно не связаны с бензимидазольным кольцом. Заместители в алкиленовой группе выбирают из атома галогена, гидроксильной группы, нитро группы, циано группы, линейной или разветвленной алкильной группы, содержащей 1-6 углеродных атомов, линейной или разветвленной алкокси группы, содержащей 1-6 углеродных атомов (включая случай, когда две соседние группы образуют ацетальную связь), тригалометильной группы, тригалометоксигруппы, фенильной группы и оксогруппы. Конкретные примеры G включают -СН2-, -СН2СН2-, -СН2СО-, СН2СН2O-, -CH2CONH-, -СО-, -SO2-, -CH2SO2-, -CH2S-, и -CH2CH2S-, тогда как предпочтительные примеры включают -СН2-, -СН2СН2-, -СН2СО- и -СН2СН2O-. Более предпочтительные примеры представляют собой -СН2- и -СН2СН2-, и особенно предпочтительный пример включает -СН2-. Указанные группы связаны с положением слева от атома 1 (атом N) бензимидазольного кольца, и справа относительно J.

М представляет собой простую связь или группу -S(O)m, где m представляет собой целое число в интервале 0-2. Предпочтительными примерами М являются -S- и -SO2-. Особенно предпочтительный пример представляет собой -S-.

J представляет собой замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, содержащую 1-4 углеродных атома и один или более кольцевых гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома азота и атома серы. Однако исключаются имидазольное кольцо и незамещенное пиридиновое кольцо. Кроме этого, J ограничено теми группами, которые могут быть синтезированы химическим методом.

Конкретные примеры незамещенных гетероциклических групп, содержащих 4-10 углеродных атомов и один или более кольцевых гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома азота и атома серы, включают фурильную группу, тиенильную группу, тиазолильную группу, пиримидинильную группу, оксазолильную группу, изоксазолильную группу, бензофурильную группу, бензимидазолильную группу, хинолильную группу, изохинолильную группу, хиноксалинильную группу, бензоксадиазолильную группу, бензотиазиазолильную группу, индолильную группу, бензотиазолильную группу, бензотиенильную группу и бензоизооксазолильную группу. Предпочтительный пример представляет собой бициклическое гетероциклическое кольцо. Более предпочтительными примерами могут служить бензофурильная группа, бензоимидазолильная группа, хинолильная группа, изохинолильная группа, хиноксалинильная группа, бензоксадиазолильная группа, бензотиазолильная группа, индолильная группа, бензотиазолильная группа, бензотиенильная группа и бензоизоксазолильная группа, тогда как особенно предпочтительный пример представляет собой бензотиенильную группу или индолильную группу.

Заместитель для ароматической гетероциклической группы выбирают из атома галогена, гидроксильной группы, нитро группы, циано группы, линейной или разветвленной алкильной группы, содержащей 1-6 углеродных атомов, линейной или разветвленной алкокси группы, содержащей 1-6 углеродных атомов (включая случай, когда две соседних группы образуют ацетальную связь), линейной или разветвленной алкилтио группы, содержащей 1-6 углеродных атомов, линейной или разветвленной алкилсульфонильной группы, содержащей 1-6 углеродных атомов, линейной или разветвленной ацильной группы, содержащей 1-6 углеродных атомов, линейной или разветвленной ациламино группы, содержащей 1-6 углеродных атомов, замещенной или незамещенной анилидной группы, тригалометильной группы, тригалометоксигруппы, фенильной группы, и фенокси группы, которая может быть замещена одним или более атомами галогена. Одна или более из указанных замещающих групп, независимо друг от друга, может быть связана с произвольными позициями кольца.

Примерами атомов галогена может служить атом фтора, атом хлора, атом брома и атом иода. Предпочтительным примером является атом фтора и атом хлора.

Конкретные примеры линейной или разветвленной алкильной группы, содержащей 1-6 углеродных атомов, включают метильную группу, этильную группу, н- или изопропильную группу, а также н-, изо-, втор- или трет-бутильную группу, а предпочтительные примеры представляют собой метильную группу и этильную группу. Более предпочтительным примером может служить метильная группа.

Конкретными примерами линейных или разветвленных алкокси групп, содержащих 1-6 углеродных атомов, могут служить метокси группа, этокси группа, н- или изопропилоксигруппа, н-, изо-, втор- или трет-бутилокси группа, а предпочтительными примерами могут служить метокси группа и этокси группа. Более предпочтительным примером является метокси группа.

Конкретные примеры линейной или разветвленной алкилтио группы, содержащей 1-6 углеродных атомов, включают метилтио группу, этилтио группу, н- или изопропилтио группу, а также н-, изо-, втор- или трет-бутилтио группу, а предпочтительные примеры включают метилтио группу и этилтио группу. Более предпочтительным примером служит метилтио группа.

Конкретные примеры линейной или разветвленной алкилсульфонильной группы, содержащей 1-6 углеродных атомов, включают метилсульфонильную группу, этилсульфонильную группу, н- или изопропилсульфонильную группу, а также н-, изо-, втор- или трет-бутилсульфонильную группу, а предпочтительные примеры включают метилсульфонильную группу и этилсульфонильную группу. Более предпочтительным примером служит метилсульфонильная группа.

Конкретные примеры линейной или разветвленной ацильной группы, содержащей 1-6 углеродных атомов, включают ацетильную группу, этилкарбонильную группу, н- или изопропилкарбонильную группу, а также н-, изо-, втор- или трет-бутилкарбонильную группу, а предпочтительные примеры включают ацетильную и этилкарбонильную группу. Более предпочтительным примером служит ацетильная группа.

Конкретные примеры линейной или разветвленной ациламино группы, содержащей 1-6 углеродных атомов, включают ацетиламино группу, этилкарбониламиногруппу, н- или изопропилкарбониламино группу, а также н-, изо-, втор- или трет-бутилкарбониламино группу, а предпочтительные примеры включают ацетиламино группу и этилкарбониламино группу. Более предпочтительным примером служит ацетиламино группа.

Конкретные примеры тригалометильной группы включают трифторметильную группу, трибромметильную группу и трихлорметильную группу.

Х представляет собой -СН= группу или атом азота, причем предпочтительным примером является -СН= группа.

Предпочтительные примеры соединений, представленных указанной выше формулой (1), включают различные группы соединений, составленные из комбинаций каждой из групп, предварительно описанных в качестве предпочтительных примеров.

Хотя авторы не имеют намерения ограничивать указанные группы, те из них, что представлены в таблице 1 являются особенно предпочтительными. Особенно предпочтительные примеры таких соединений в таблице 1 включают соединения №№34, 38, 39, 41, 42, 52, 54, 56, 58, 59, 63, 135, 137, 148, 152, 154, 244, 340, 436, 514, 519, 521, 532, 534, 536, 538, 615, 628, 1112 и 1114.

Кроме этого, А1-А3 и J1-J32 в таблице 1 представляют собой группы, отвечающие следующим ниже формулам. Хотя Е, G, M, m, X имеют указанные выше значения, в представленных ниже формулах даны репрезентативные примеры указанных фрагментов, а именно, Е представляет собой СООН, G представляет собой СН2, М представляет собой S (при m, равном 0), или простую связь (обозначенную в таблице, как "-"), а Х представляет собой группу -СН=. Однако настоящее изобретение не ограничивается рассматриваемыми соединениями.

Таблица 1
№№соединенияR1R2АJМ
1ННА1J1S
2ННА1J2S
3ННА1J3S
4ННА1J4S
5ННА1J5S
6ННА1J6S
7ННА1J7S
8ННА1J8S
9ННА1J9S
10ННА1J10S
11ННА1J11S
12ННА1J12S
13ННА1J13S
14ННА1J14S
15ННА1J15S
16ННА1J16S
17ННА1J17S
18ННА1J18S
19ННА1J19S
20ННА1J20S
21ННА1J21S
22ННА1J22S
23ННА1J23S
24ННА1J24S

№№соединенияR1R2АJМ
25ННА1J25S
26ННА1J26S
27ННА1J27S
28ННА1J28S
29ННА1J29S
30ННА1J30S
31ННА1J31S
32ННА1J32S
33ННА2J1S
34ННА2J2S
35ННА2J3S
36ННА2J4S
37ННА2J5S
38ННА2J6S
39ННА2J7S
40ННА2J8S
41ННА2J9S
42ННА2J10S
43ННА2J11S
44ННА2J12S
45ННА2J13S
46ННА2J14S
47ННА2J15S
48ННА2J16S

№№соединенияR1R2АJМ
49ННА2J17S
50ННА2J18S
51ННА2J19S
52ННА2J20S
53ННА2J21S
54ННА2J22S
55ННА2J23S
56ННА2J24S
57ННА2J25S
58ННА2J26S
59ННА2J27S
60ННА2J28S
61ННА2J29S
62ННА2J30S
63ННА2J31S
64ННА2J32S
65ННA3J1S
66ННA3J2S
67ННA3J3S
68ННA3J4S
69ННA3J5S
70ННA3J6S
71ННA3J7S
72ННA3J8S

№№соединенияR1R2АJМ
73ННA3J9S
74ННA3J10S
75ННA3J11S
76ННA3J12S
77ННA3J13S
78ННA3J14S
79ННA3J15S
80ННA3J16S
81ННA3J17S
82ННA3J18S
83ННA3J19S
84ННA3J20S
85ННA3J21S
86ННA3J22S
87ННA3J23S
88ННA3J24S
89ННA3J25S
90ННA3J26S
91ННA3J27S
92ННA3J28S
93ННA3J29S
94ННA3J30S
95ННA3J31S
96ННA3J32S

№№соединенияR1R2АJМ
97МеОНА1J1S
98МеОНА1J2S
99МеОHА1J3S
100МеОНА1J4S
101МеОHА1J5S
102МеОHА1J6S
103МеОHА1J7S
104МеОHА1J8S
105МеОHА1J9S
106MeOHА1J10S
107МеОHА1J11S
108МеОHА1J125
109МеОHА1J13S
110МеОHА1J14S
111МеОHА1J15S
112МеОHА1J16S
113МеОHА1J17S
114МеОHА1J18S
115МеОHА1J19S
116МеОНА1J20S
117МеОНА1J21S
118МеОНА1J22S
119МеОНА1J23S
120МеОНА1J24S

№№соединенияR1R2АJМ
121MeOНА1J25S
122МеОНА1J26S
123MeOНА1J27S
124МеОНА1J28S
125MeOНА1J29S
126МеОНА1J30S
127МеОНА1J31S
128МеОНА1J32S
129МеОНА2J1S
130МеОНА2J2S
131МеОНА2J3S
132МеОНА2J4S
133МеОНА2J5S
134МеОНА2J6S
135МеОНА2J7S
136МеОНА2J8S
137МеОНА2J9S
138МеОНА2J10S
139МеОНА2J11S
140МеОНА2J12S
141МеОНА2J13S
142МеОНА2J14S
143МеОНА2J15S
144МеОНА2J16S

№№соединенияR1R2АJМ
145MeOНА2J17S
146МеОНА2J18S
147MeOНА2J19S
148МеОНА2J20S
149MeOНА2J21S
150МеОНА2J22S
151МеОНА2J23S
152МеОНА2J24S
153МеОНА2J25S
154МеОНА2J26S
155МеОНА2J27S
156МеОНА2J28S
157МеОНА2J29S
158МеОНА2J30S
159МеОНА2J31S
160МеОНА2J32S
161МеОНA3J1S
162МеОНA3J2S
163МеОНA3J3S
164МеОНA3J4S
165МеОНA3J5S
166МеОНA3J6S
167МеОНA3J7S
168МеОНA3J8S

№№соединенияR1R2АJМ
169MeOНA3J9S
170MeOНA3J10S
171MeOНA3J11S
172МеОНA3J12S
173MeOНA3J13S
174МеОНA3J14S
175МеОНA3J15S
176МеОНA3J16S
177МеОНA3J17S
178МеОНA3J18S
179МеОНA3J19S
180МеОНA3J20S
181МеОНA3J21S
182МеОНA3J22S
183МеОНA3J23S
184МеОНA3J24S
185МеОНA3J25S
186МеОНA3J26S
187МеОНA3J27S
188МеОНA3J28S
189МеОНA3J29S
190МеОНA3J30S
191МеОНA3J31S
192МеОНA3J32S

№№соединенияR1R2АJМ
193CNНА1J1S
194CNНА1J2S
195CNНА1J3S
196CNНА1J4S
197CNНА1J5S
198CNНА1J6S
199CNНА1J7S
200CNНА1J8S
201CNНА1J9S
202CNНА1J10S
203CNНА1J11S
204CNНА1J12S
205CNНА1J13S
206CNНА1J14S
207CNНА1J15S
208CNНА1J16S
209CNНА1J17S
210CNНА1J18S
211CNНА1J19S
212CNНА1J20S
213CNНА1J21S
214CNНА1J22S
215CNНА1J23S
216CNНА1J24S

№№соединенияR1R2АJМ
217CNНА1J25S
218CNНА1J26S
219CNНА1J27S
220CNНА1J28S
221CNНА1J29S
222CNНА1J30S
223CNНА1J31S
224CNНА1J32S
225CNНА2J1S
226CNНА2J2S
227CNНА2J3S
228CNНА2J4S
229CNНА2J5S
230CNНА2J6S
231-CNНА2J7S
232CNНА2J8S
233CNНА2J9S
234CNНА2J10S
235CNНА2J11S
236CNНА2J12S
237CNНА2J13S
238CNНА2J14S
239CNНА2J15S
240CNНА2J16S

№№соединенияR1R2АJМ
241CNНА2J17S
242CNНА2J18S
243CNНА2J19S
244CNНА2J20S
245CNНА2J21S
246CNНА2J22S
247CNНА2J23S
248CNНА2J24S
249CNНА2J25S
250CNНА2J26S
251CNНА2J27S
252CNНА2J28S
253CNНА2J29S
254CNНА2J30S
255CNНА2J31S
256CNНА2J32S
257CNНA3J1S
258CNНA3J2S
259CNНA3J3S
260CNНA3J4S
261CNНA3J5S
262CNНA3J6S
263CNНA3J7S
264CNНA3J8S

№№соединенияR1R2АJМ
265CNНA3J9S
266CNНA3J10S
267CNНA3J11S
268CNНA3J12S
269CNНA3J13S
270CNНA3J14S
271CNНA3J15S
272CNНA3J16S
273CNНA3J17S
274CNНA3J18S
275CNНA3J19S
276CNНA3J20S
277CNНA3J21S
278CNНA3J22S
279CNНA3J23S
280CNНA3J24S
281CNНA3J25S
282CNНA3J26S
283CNНA3J27S
284CNНA3J28S
285CNНA3J29S
286CNНA3J30S
287CNНA3J31S
288CNНA3J32S

№№соединенияR1R2AJM
289MeHА1J1S
290MeHА1J2S
291MeHА1J3S
292MeHА1J4S
293MeHА1J5S
294MeHА1J6S
295MeHА1J7S
296MeHА1J8S
297MeHА1J9S
298MeHА1J10S
299MeHА1J11S
300MeHА1J12S
301MeHА1J13S
302MeHА1J14S
303MeHА1J15S
304MeHА1J16S
305MeHА1J17S
306MeHА1J18S
307MeHА1J19S
308MeHА1J20S
309MeHА1J21S
310MeHА1J22S
311MeHА1J23S
312MeHА1J24S

№№соединенияR1R2AJM
313MeHА1J25S
314MeHА1J26S
315MeHА1J27S
316MeHА1J28S
317MeHА1J29S
318MeHА1J30S
319MeHА1J31S
320MeHА1J32S
321MeHA2J1S
322MeHA2J2S
323MeHA2J3S
324MeHA2J4S
325MeHA2J5S
326MeHA2J6S
327MeHA2J7S
328MeHA2J8S
329MeHA2J9S
330MeHA2J10S
331MeHA2J11S
332MeHA2J12S
333MeHA2J13S
334MeHA2J14S
335MeHA2J15S
336MeHA2J16S

№№соединенияR1R2AJM
337MeHA2J17S
338MeHA2J18S
339MeHA2J19S
340MeHA2J20S
341MeHA2J21S
342MeHA2J22S
343MeHA2J23S
344MeHA2J24S
345MeHA2J25S
346MeHA2J26S
347MeHA2J27S
348MeHA2J28S
349MeHA2J29S
350MeHA2J30S
351MeHA2J31S
352MeHA2J32S
353MeHA3J1S
354MeHA3J2S
355MeHA3J3S
356MeHA3J4S
357MeHA3J5S
358MeHA3J6S
359MeHA3J7S
360MeHA3J8S

№№соединенияR1R2AJM
361MeHA3J9S
362MeHA3J10S
363MeHA3J11S
364MeHA3J12S
365MeHA3J13S
366MeHA3J14S
367MeHA3J15S
368MeHA3J16S
369MeHA3J17S
370MeHA3J18S
371MeHA3J19S
372MeHA3J20S
373MeHA3J21S
374MeHA3J22S
375MeHA3J23S
376MeHA3J24S
377MeHA3J25S
378MeHA3J26S
379MeHA3J27S
380MeHA3J28S
381MeHA3J29S
382MeHA3J30S
383MeHA3J31S
384MeHA3J32S

№№соединенияR1R2AJM
385НMeА1J1S
386НMeА1J2S
387НMeА1J3S
388НMeА1J4S
389НMeА1J5S
390НMeА1J6S
391НMeА1J7S
392НMeА1J8S
393НMeА1J9S
394НMeА1J10S
395НMeА1J11S
396НMeА1J12S
397НMeА1J13S
398НMeА1J14S
399НMeА1J15S
400НMeА1J16S
401НMeА1J17S
402НMeА1J18S
403НMeА1J19S
404НMeА1J20S
405НMeА1J21S
406НMeА1J22S
407НMeА1J23S
408НMeА1J24S

№№соединенияR1R2AJM
409НMeА1J25S
410НMeА1J26S
411НMeА1J27S
412НMeА1J28S
413НMeА1J29S
414НMeА1J30S
415НMeА1J31S
416НMeА1J32S
417'НMeA2J1S
418НMeA2J2S
419НMeA2J3S
420НMeA2J4S
421НMeA2J5S
422НMeA2J6S
423НMeA2J7S
424НMeA2J8S
425НMeA2J9S
426НMeA2J10S
427НMeA2J11S
428НMeA2J12S
429НMeA2J13S
430НMeA2J14S
431НMeA2J15S
432НMeA2J16S

№№соединенияR1R2AJM
433НMeA2J17S
434НMeA2J18S
435НMeA2J19S
436НMeA2J20S
437НMeA2J21S
438НMeA2J22S
439НMeA2J23S
440НMeA2J24S
441НMeA3J25S
442НMeA2J26S
443НMeA2J27S
444НMeA2J28S
445НMeA2J29S
446НMeA2J30S
447НMeA2J31S
448НMeA2J32S
449НMeA3J1S
450НMeA3J2S
451НMeA3J3S
452НMeA3J4S
453НMeA3J5S
454НMeA3J6S
455НMeA3J7S
456НMeA3J8S

№№соединенияR1R2AJM
457НMeA3J9S
458НMeA3J10S
459НMeA3J11S
460НMeA3J12S
461НMeA3J13S
462НMeA3J14S
463НMeA3J15S
464НMeA3J16S
465НMeA3J17S
466НMeA3J18S
467НMeA3J19S
468НMeA3J20S
469НMeA3J21S
470НMeA3J22S
471НMeA3J23S
472НMeA3J24S
473НMeA3J25S
474НMeA3J26S
475НMeA3J27S
476НMeA3J28S
477НMeA3J29S
478НMeA3J30S
479НMeA3J31S
480НMeA3J32S

№№соединенияR1R2AJM
481MeMeА1J1S
482MeMeА1J2S
483MeMeА1J3S
484MeMeА1J4S
485MeMeА1J5S
486MeMeА1J6S
487MeMeА1J7S
488MeMeА1J8S
489MeMeА1J9S
490MeMeА1J10S
491MeMeА1J11S
492MeMeА1J12S
493MeMeА1J13S
494MeMeА1J14S
495MeMeА1J15S
496MeMeА1J16S
497MeMeА1J17S
498MeMeА1J18S
499MeMeА1J19S
500MeMeА1J20S
501MeMeА1J21S
502MeMeА1J22S
503MeMeА1J23S
504MeMeА1J24S

№№соединенияR1R2AJM
505MeMeА1J25S
506MeMeА1J26S
507MeMeА1J27S
508MeMeА1J28S
509MeMeА1J29S
510MeMeА1J30S
511MeMeА1J31S
512MeMeА1J32S
513MeMeA2J1S
514MeMeA2J2S
515MeMeA2J3S
516MeMeA2J4S
517MeMeA2J5S
518MeMeA2J6S
519MeMeA2J7S
520MeMeA2J8S
521MeMeA2J9S
522MeMeA2J10S
523MeMeA2J11S
524MeMeA2J12S
525MeMeA2J13S
526MeMeA2J14S
257MeMeA2J15S
528MeMeA2J16S

№№соединенияR1R2AJM
529MeMeA2J17S
530MeMeA2J18S
531MeMeA2J19S
532MeMeA2J20S
533MeMeA2J21S
534MeMeA2J22S
535MeMeA2J23S
536MeMeA2J24S
537MeMeA2J25S
538MeMeA2J26S
539MeMeA2J27S
540MeMeA2J28S
541MeMeA2J29S
542MeMeA2J30S
543MeMeA2J31S
544MeMeA2J32S
545MeMeA3J1S
546MeMeA3J2S
547MeMeA3J3S
548MeMeA3J4S
549MeMeA3J5S
550MeMeA3J6S
551MeMeA3J7S
552MeMeA3J8S

№№соединенияR1R2AJM
553MeMeA3J9S
554MeMeA3J10S
555MeMeA3J11S
556MeMeA3J12S
557MeMeA3J13S
558MeMeA3J14S
559MeMeA3J15S
560MeMeA3J16S
561MeMeA3J17S
562MeMeA3J18S
563MeMeA3J19S
564MeMeA3J20S
565MeMeA3J21S
566MeMeA3J22S
567MeMeA3J23S
568MeMeA3J24S
569MeMeA3J25S
570MeMeA3J26S
571MeMeA3J27S
572MeMeA3J28S
573MeMeA3J29S
574MeMeA3J30S
575MeMeA3J31S
576MeMeA3J32S

№№соединенияR1R2АJМ
577ClClА1J1S
578ClClА1J2S
579ClClА1J3S
580ClClА1J4S
581ClClА1J5S
582ClClА1J6S
583ClClА1J7S
584ClClА1J8S
585ClClА1J9S
586ClClА1J10S
587ClClА1J11S
588ClClА1J12S
589ClClА1J13S
590ClClА1J14S
591ClClА1J15S
592ClClА1J16S
593ClClА1J17S
594ClClА1J18S
595ClClА1J19S
596ClClА1J20S
597ClClА1J21S
598ClClА1J22S
599ClClА1J23S
600ClClА1J24S

№№соединенияR1R2АJM
601ClClА1J25S
602ClClА1J26S
603ClClА1J27S
604ClClА1J28S
605ClClА1J29S
606ClClА1J30S
607ClClА1J31S
60SClClА1J32S
609ClClА2J1S
610ClClА2J2S
611ClClА2J3S
612ClClА2J4S
613ClClА2J5S
614ClClА2J6S
615ClClА2J7S
616ClClА2J8S
617ClClА2J9S
618ClClА2J10S
619ClClА2J11S
620ClClА2J12S
621ClClА2J13S
622ClClА2J14S
623ClClА2J15S
624ClClА2J16S

№№соединенияR1R2АJМ
625ClClА2J17S
626ClClА2J18S
627ClClА2J19S
628ClClА2J20S
629ClClА2J21S
630ClClА2J22S
631ClClА2J23S
632ClClА2J24S
633ClClА2J25S
634ClClА2J26S
635ClClА2J27S
636ClClА2J28S
637ClClА2J29S
638ClClА2J30S
639ClClА2J31S
640ClClА2J32S
641ClClA3J1S
642ClClA3J2S
643ClClA3J3S
644ClClA3J4S
645ClClA3J5S
646ClClA3J6S
647ClClA3J7S
648ClClA3J8S

№№соединенияR1R2АJМ
649ClClA3J9S
650ClClA3J10S
651ClClA3J11S
652ClClA3J12S
653ClClA3J13S
654ClClA3J14S
655ClClA3J15S
656ClClA3J16S
657ClClA3J17S
658ClClA3J18S
659ClClA3J19S
660ClClA3J20S
661ClClA3J21S
662ClClA3J22S
663ClClA3J23S
664ClClA3J24S
665ClClA3J25S
666ClClA3J26S
667ClClA3J27S
668ClClA3J28S
669ClClA3J29S
670ClClA3J30S
671ClClA3J31S
672ClClA3J32S

№№соединенияR1R2АJМ
673ННА1J1-
674ННА1J2-
675ННА1J3-
676ННА1J4-
677ННА1J5-
678ННА1J6-
679ННА1J7-
680ННА1J8-
681ННА1J9-
682ННА1J10-
683ННА1J11-
684ННА1J12-
685ННА1J13-
686ННА1J14-
687ННА1J15-
688ННА1J16-
689ННА1J17-
690ННА1J18-
691ННА1J19-
692ННА1J20-
693ННА1J21-
694ННА1J22-
695ННА1J23-
696ННА1J24-

№№соединенияR1R2АJМ
697ННА1J25-
698ННА1J26-
699ННА1J27-
700ННА1J28-
701ННА1J29-
702ННА1J30-
703ННА1J31-
704ННА1J32-
705ННА2J1-
706ННА2J2-
707ННА2J3-
708ННА2J4-
709ННА2J5-
710ННА2J6-
711ННА2J7-
712ННА2J8-
713ННА2J9-
714ННА2J10-
715ННА2J11-
716ННА2J12-
717ННА2J13-
718ННА2J14-
719ННА2J15-
720ННА2J16-

№№соединенияR1R2АJМ
721ННА2J17-
722ННА2J18-
723ННА2J19-
724ННА2J20-
725ННА2J21-
726ННА2J22-
727ННА2J23-
728ННА2J24-
729ННА2J25-
730ННА2J26-
731ННА2J27-
732ННА2J28-
733ННА2J29-
734ННА2J30-
735ННА2J31-
736ННА2J32-
737ННA3J1-
738ННA3J2-
739ННA3J3-
740ННA3J4-
741ННA3J5-
742ННA3J6-
743ННA3J7-
744ННA3J8-

№№соединенияR1R2АJМ
745ННA3J9-
746ННA3J10-
747ННA3J11-
748ННA3J12-
749ННA3J13-
750ННA3J14-
751ННA3J15-
752ННA3J16-
753ННA3J17-
754ННA3J18-
755ННA3J19-
756ННA3J20-
757ННA3J21-
758ННA3J22-
759ННA3J23-
760ННA3J24-
761ННA3J25-
762ННA3J26-
763ННA3J27-
764ННA3J28-
765ННA3J29-
766ННA3J30-
767ННA3J31-
768ННA3J32-

№№соединенияR1R2АJМ
769МеОНА1J1-
770МеОНА1J2-
771МеОНА1J3-
772МеОНА1J4-
773МеОНА1J5-
774МеОНА1J6-
775МеОНА1J7-
776МеОНА1J8-
777МеОНА1J9-
778МеОНА1J10-
779МеОНА1J11-
780МеОНА1J12-
781МеОНА1J13-
782МеОНА1J14-
783МеОНА1J15-
784МеОНА1J16-
785МеОНА1J17-
786МеОНА1J18-
787МеОНА1J19-
788МеОНА1J20-
789МеОНА1J21-
790МеОНА1J22-
791МеОНА1J23-
792МеОНА1J24-

№№соединенияR1R2АJМ
793МеОНА1J25-
794МеОНА1J26-
795МеОНА1J27-
796МеОНА1J28-
797МеОНА1J29-
798МеОНА1J30-
799МеОНА1J31-
800МеОНА1J32-
801МеОНА2J1-
802МеОНА2J2-
803МеОНА2J3-
804МеОНА2J4-
805МеОНА2J5-
806МеОНА2J6-
807МеОНА2J7-
808МеОНА2J8-
809МеОНА2J9-
810МеОНА2J10-
811МеОНА2J11-
812МеОНА2J12-
813МеОНА2J13-
814МеОНА2J14-
815МеОНА2J15-
816МеОНА2J16-

№№соединенияR1R2АJМ
817МеОНА2J17-
818МеОНА2J18-
819МеОНА2J19-
820МеОНА2J20-
821МеОНА2J21-
822МеОНА2J22-
823МеОНА2J23-
824МеОНА2J24-
825МеОНА2J25-
826МеОНА2J26-
827МеОНА2J27-
828МеОНА2J28-
829МеОНА2J29-
830МеОНА2J30-
931МеОНА2J31-
832МеОНА2J32-
833МеОНA3J1-
834МеОНA3J2-
835МеОНA3J3-
836МеОНA3J4-
837МеОНA3J5-
838МеОНA3J6-
839МеОНA3J7-
840МеОНA3J8-

№№соединенияR1R2АJМ
841МеОНA3J9-
842МеОНA3J10-
843МеОНA3J11-
844МеОНA3J12-
845МеОНA3J13-
846МеОНA3J14-
847МеОНA3J15-
848МеОНA3J16-
849МеОНA3J17-
850МеОНA3J18-
851МеОНA3J19-
852МеОНA3J20-
853МеОНA3J21-
854МеОНA3J22-
855МеОНA3J23-
856МеОНA3J24-
857МеОНA3J25-
858МеОНA3J26-
859МеОНA3J27-
860МеОНA3J28-
861МеОНA3J29-
862МеОНA3J30-
863МеОНA3J31-
864МеОНA3J32-

№№соединенияR1R2АJМ
865CNНА1J1-
866CNНА1J2-
867CNНА1J3-
868CNНА1J4-
869CNНА1J5-
870CNНА1J6-
871CNНА1J7-
872CNНА1J8-
873CNНА1J9-
874CNНА1J10-
875CNНА1J11-
876CNНА1J12-
877CNНА1J13-
878CNНА1J14-
879CNНА1J15-
880CNНА1J16-
881CNНА1J17-
882CNНА1J18-
883CNНА1J19-
884CNНА1J20-
885CNНА1J21-
886CNНА1J22-
887CNНА1J23-
888CNНА1J24-

№№соединенияR1R2АJМ
889CNНА1J25-
890CNНА1J26-
891CNНА1J27-
892CNНА1J28-
893CNНА1J29-
894CNНА1J30-
895CNНА1J31-
896CNНА1J32-
897CNНА2J1-
898CNНА2J2-
899CNНА2J3-
900CNНА2J4-
901CNНА2J5-
902CNНА2J6-
903CNНА2J7-
904CNНА2J8-
905CNНА2J9-
906CNНА2J10-
907CNНА2J11-
908CNНА2J12-
909CNНА2J13-
910CNНА2J14-
911CNНА2J15-
912CNНА2J16-

№№соединенияR1R2АJМ
913CNНА2J17-
914CNНА2J18-
915CNНА2J19-
916CNНА2J20-
917CNНА2J21-
918CNНА2J22-
919CNНА2J23-
920CNНА2J24-
921CNНA3J25-
922CNНА2J26-
923CNНА2J27-
924CNНА2J28-
925CNНА2J29-
926CNНА2J30-
927CNНА2J31-
928CNНА2J32-
929CNНA3J1-
930CNНA3J2-
931CNНA3J3-
932CNНA3J4-
933CNНA3J5-
934CNНA3J6-
935CNНA3J7-
936CNНA3J8-

№№соединенияR1R2АJМ
937CNНA3J9-
938CNНA3J10-
939CNНA3J11-
940CNНA3J12-
941CNНA3J13-
942CNНA3J14-
943CNНA3J15-
944CNНA3J16-
945CNНA3J17-
946CNНA3J18-
947CNНA3J19-
948CNНA3J20-
949CNНA3J21-
950CNНA3J22-
951CNНA3J23-
952CNНA3J24-
953CNНA3J25-
954CNНA3J26-
955CNНA3J27-
956CNНA3J28-
957CNНA3J29-
958CNНA3J30-
959CNНA3J31-
960CNНA3J32-

№№соединенияR1R2AJM
961MeMeА1J1-
962MeMeА1J2-
963MeMeА1J3-
964MeMeА1J4-
965MeMeА1J5-
966MeMeА1J6-
967MeMeА1J7-
968MeMeА1J8-
969MeMeА1J9-
970MeMeА1J10-
971MeMeА1J11-
972MeMeА1J12-
973MeMeА1J13-
974MeMeА1J14-
975MeMeА1J15-
976MeMeА1J16-
977MeMeА1J17-
978MeMeА1J18-
979MeMeА1J19-
980MeMeА1J20-
981MeMeА1J21-
982MeMeА1J22-
983MeMeА1J23-
984MeMeА1J24-

№№соединенияR1R2AJM
985MeMeА1J25-
986MeMeА1J26-
987MeMeА1J27-
988MeMeА1J28-
989MeMeА1J29-
990MeMeА1J30-
991MeMeА1J31-
992MeMeА1J32-
993MeMeA2J1-
994MeMeA2J2-
995MeMeA2J3-
996MeMeA2J4-
997MeMeA2J5-
998MeMeA2J6-
999MeMeA2J7-
1000MeMeA2J8-
1001MeMeA2J9-
1002MeMeA2J10-
1003MeMeA2J11-
1004MeMeA2J12-
1005MeMeA2J13-
1006MeMeA2J14-
1007MeMeA2J15-
1008MeMeA2J16-

№№соединенияR1R2AJM
1009MeMeA2J17-
1010MeMeA2J18-
1011MeMeA2J19-
1012MeMeA2J20-
1013MeMeA2J21-
1014MeMeA2J22-
1015MeMeA2J23-
1016MeMeA2J24-
1017MeMeA3J25-
1018MeMeA2J26-
1019MeMeA2J27-
1020MeMeA2J28-
1021MeMeA2J29-
1022MeMeA2J30-
1023MeMeA2J31-
1024MeMeA2J32-
1025MeMeA3J1-
1026MeMeA3J2-
1027MeMeA3J3-
1028MeMeA3J4-
1029MeMeA3J5-
1030MeMeA3J6-
1031MeMeA3J7-
1032MeMeA3J8-

№№соединенияR1R2AJM
1033MeMeA3J9-
1034MeMeA3J10-
1035MeMeA3J11-
1036MeMeA3J12-
1037MeMeA3J13-
1038MeMeA3J14-
1039MeMeA3J15-
1040MeMeA3J16-
1041MeMeA3J17-
1042MeMeA3J18-
1043MeMeA3J19-
1044MeMeA3J20-
1045MeMeA3J21-
1046MeMeA3J22-
1047MeMeA3J23-
1048MeMeA3J24-
1049MeMeA3J25-
1050MeMeA3J26-
1051MeMeA3J27-
1052MeMeA3J28-
1053MeMeA3J29-
1054MeMeA3J30-
1055MeMeA3J31-
1056MeMeA3J32-

№№соединенияR1R2АJМ
1057НМеОА1J1S
1058НMeOА1J2S
1059НМеОА1J3S
1060НМеОА1J4S
1061НМеОА1J5S
1062НМеОА1J6S
1063НМеОА1J7S
1064НМеОА1J8S
1065НМеОА1J9S
1066НМеОА1J10S
1067НМеОА1J11S
1068НМеОА1J12S
1069НМеОА1J13S
1070НМеОА1J14S
1071НМеОА1J15S
1072НМеОА1J16S
1073НМеОА1J17S
1074НМеОА1J18S
1075НМеОА1J19S
1076НMe OА1J20S
1077НМеОА1J21S
1078НМеОА1J22S
1079НМеОА1J23S
1080НМеОА1J24S

№№соединенияR1R2АJМ
1081НМеОА1J25S
1082НМеОА1J26S
1083НМеОА1J27S
1084НМеОА1J28S
1085НМеОА1J29S
1086НМеОА1J30S
1087НМеОА1J31S
1088НМеОА1J32S
1089НМеОА2J1S
1090НMeOА2J2S
1091НМеОА2J3S
1092НМеОА2J4S
1093НМеОА2J5S
1094НМеОА2J6S
1095НМеОА2J7S
1096НМеОА2J8S
1097НМеОА2J9S
1098НМеОА2J10S
1099НМеОА2J11S
1100НМеОА2J12S
1101НМеОА2J13S
1102НМеОА2J14S
1103НМеОА2J15S
1104НМеОА2J16S

№№соединенияR1R2АJМ
1105НМеОА2J17S
1106НМеОА2J18S
1107НМеОА2J19S
1108НМеОА2J20S
1109HМеОА2J21S
1110НМеОА2J22S
1111НМеОА2J23S
1112НМеОА2J24S
1113НМеОA3J25S
1114НМеОА2J26S
1115НМеОА2J27S
1116НМеОА2J28S
1117НМеОА2J29S
1118НМеОА2J30S
1119НМеОА2J31S
1120НМеОА2J32S
1121НМеОA3J1S
1122НМеОA3J2S
1123НМеОA3J3S
1124НМеОA3J4S
1125НМеОA3J5S
1126НМеОA3J6S
1127НМеОA3J7S
1128НМеОA3J8S

№№соединенияR1R2АJМ
1129НМеОA3J9S
1130НМеОA3J10S
1131НМеОA3J11S
1132НМеОA3J12S
1133НМеОA3J13S
1134НМеОA3J14S
1135НМеОA3J15S
1136НМеОA3J16S
1137НМеОA3J17S
1138НМеОA3J18S
1139НМеОA3J19S
1140НМеОA3J20S
1141НМеОA3J21S
1142НМеОA3J22S
1143НМеОA3J23S
1144НМеОA3J24S
1145НМеОA3J25S
1146НМеОA3J26S
1147НМеОA3J27S
1148НМеОA3J28S
1149НМеОA3J29S
1150НМеОA3J30S
1151НМеОA3J31S
1152НМеОA3J32S

В том случае, когда Е представляет собой COOR3, а М представляет собой S, производное бензимидазола (1) настоящего изобретения может быть получено по способу синтеза (А) или способу синтеза (В), которые описаны ниже:

Способ синтеза (А)

где Z представляет собой галоген или группу аммония, a R1, R2, R3, A, G, J и Х имеют указанные выше значения.

Производное ортофенилендиамина (а2) получают восстановлением нитро группы производного 2-нитроанилина (а1). После реакции с CS2 и получения соединения (а3), это соединение реагирует с галогенидным производным сложного эфира (а4) с получением (а5), после чего проводят реакцию с галогенидным производным или солью аммония (а6) с получением соединения (а7) настоящего изобретения. Если необходимо, то путем гидролиза может быть получено производное безимидазола (а8), в котором R3 представляет собой атом водорода.

Восстановление нитрогруппы можно осуществлять в соответствие с условиями обычного каталитического восстановления, в реакции с газообразным водородом при температуре в интервале от комнатной до 100°С, в присутствии такого катализатора, как Pd-C в кислых, нейтральных или щелочных условиях. Кроме этого, реакцию также можно осуществлять по способу, в котором проводят обработку цинком или оловом в кислых условиях, или по методу, в котором используют цинковый порошок в нейтральных или щелочных условиях.

Реакцию между производным ортофенилендиамина (а2) и CS2 можно проводить согласно способу, например, описанному в The Journal of organic chemistry (J.Org. Chem.), 1954, т.19, стр.631-637 (пиридиновый раствор), или в The Journal of medical chemistry (J.Med.Chem.), 1993, т.36, стр.1175-1187 (этанольный раствор).

Реакцию между производным тиобензимидазола (а3) и галоидным эфиром (а4) можно проводить путем перемешивания при температуре 0-200°С в присутствии такого основания, как NaH, Et3N, NaOH или К2СО3 в соответствие с условиями обычной реакции S-алкилирования.

Реакцию между производным тиобензимидазола (а5) и галоидным производным или солью аммония (а6) можно проводить путем перемешивания при температуре 0-200°С в присутствии такого основания, как NaH, Et3N, NaOH, К2СО3 или Ca2СО3 в соответствие с условиями обычной реакции N-алкилирования или N-ацилирования.

Реакцию удаления карбокси-защитной группы R3 предпочтительно проводить с применением способа гидролиза, в котором используют такую щелочь, как гидроксид лития или такую кислоту, как хлористоводородная или трифторуксусная кислота.

Способ синтеза (В)

Согласно представленной схеме, (b1) получают путем защиты аминогруппы производного 2-нитроанилина (а1) с помощью подходящей защитной группы L. Затем это вещество реагирует с галоидным производным или солью аммония (а6) с образованием (b2), а (b3) получают удалением защитной группы L. Производное ортофенилендиамина (b4) получают восстановлением нитро группы соединения (b3). После реакции этого соединения с CS2 или KCS(=S)Oet и получения соединения (b5), последнее соединение реагирует с производным галоидного сложного эфира (а4) с целью получения производного бензимидазола (а7) настоящего изобретения. Полученное соединение, по необходимости, может быть подвергнуто гидролизу с образованием производного бензимидазола настоящего изобретения, в котором R3 представляет собой атом водорода.

Соединение (b3) также может быть непосредственно получено в реакции незащищенного галоидного производного, соли аммония (а6) или производного альдегида (b6) с производным 2-нитроанилина (а1). Примеры защитной группы L включают трифторацетильную группу, ацетильную группу, трет-бутоксикарбонильную группу и бензильную группу. Реакцию между производным 2-нитроанилина (а1) и производным альдегида (b6) можно осуществлять, как обычное восстановительное аминирование при температуре 0-200°С в среде такого растворителя, как этанол, метанол или дихлорметан, с использованием таких соединений с большим числом атомов водорода, как LiAlH4, NaBH4, NaBH3CN или NaBH(OAc)3, или такого восстанавливающего агента, как диборан. Реакцию между производным ортофенилендиамина (b4) и CS2 можно проводить тем же методом, что в способе синтеза (А), тогда как реакцию с KCS(=S)Oet можно проводить по методике, описанной, например, в Organic Synthesis (OS), 1963, т.4, стр.569-570. Другие реакции могут осуществляться так же, как в способе синтеза (А).

В том случае, когда Е представляет собой COOR3, М представляет собой S, a G представляет собой амидную связь, производное бензимидазола (1) настоящего изобретения может быть получено согласно следующему способу синтеза (С):

Способ синтеза (С):

где Q представляет собой метиленовую группу, фениленовую группу, и т.п., Z представляет собой галоген, a R1, R2, R3, A, J и Х имеют указанные выше значения, при условии, что R3 в кислотных условиях представляет собой такую неактивную защитную группу, как метильная группа или этильная группа.

Соединение (с2) получают по реакции производного тиобензимидазола (а5) с галоидным производным трет-бутилового эфира (с1). Затем это соединение подвергают гидролизу в кислых условиях с получением (с3). Последнее соединение подвергают конденсации с производным амина (с4) с целью получения соединения (с5) настоящего изобретения. Это вещество, в случае необходимости, может быть подвергнуто гидролизу с целью получения производного бензимидазола настоящего изобретения, в котором R3 представляет собой атом водорода.

При осуществлении конденсационного аминирования использовали обычный способ с применением конденсирующего агента. Примерами конденсирующих агентов могут служить DCC, DIPC, TDC=WSCl, WSCl·HCl, ВОР и DPPA, причем перечисленные соединения могут использоваться по отдельности, или в комбинации с HONSu, HOBt или HOOBt. Реакцию проводят при температуре 0-200°С в среде такого подходящего растворителя, как ТГФ, хлороформ или третбутанол. Другие реакции могут проводиться так же, как и в способе синтеза (А).

В том случае, когда Е представляет собой COOR3, М представляет собой S, а G содержит простую эфирную связь, производное бензимидазола (1) настоящего изобретения может быть получено согласно следующему способу синтеза (D):

Способ синтеза (D):

где Z представляет собой галоген, a R1, R2, R3, A, J и Х имеют указанные выше значения.

Соединение (d2) получают в реакции, например, галоген производного спирта (d1) с тиобензимидазольным соединениям (а5). Далее, это соединение реагирует с производным фенола (d3) с целью получения соединения (d4) настоящего изобретения. Если необходимо, то полученное соединение может быть подвергнуто гидролизу с образованием производного бензимидазола, в котором R3 представляет собой атом водорода.

Реакцию этерификации проводят по методике Mitsunobu и аналогичных реакций при температуре 0-200°С, в среде такого подходящего растворителя, как N-метилморфолин или ТГФ, с использованием такого производного фосфина, как трифенилфосфин или трибутилфосфин и такого азосоединения, как DEAD или TMAD. Другие реакции могут быть осуществлены так же, как способе синтеза (А).

В том случае, когда Е представляет собой тетразол-5-ил, а М представляет собой S, производное бензимидазола (1) настоящего изобретения может быть получено согласно следующему способу синтеза (Е):

Способ синтеза (Е):

где R1, R2, R3, A, G, J и X имеют указанные выше значения.

Нитрильную форму (е1) превращают в тетразольную форму (е2) по реакции с различными производными азида. Примерами азидных производных могут служить такие производные азида триалкилолова, как азид триметилолова, азотистоводородная кислота и ее аммониевые соли. При использовании органического производного азида олова, должно использоваться строго 1-4 моля в расчете на соединение (е1). Кроме этого, при использовании азотистоводородной кислоты или ее аммониевых солей, следует использовать 1-5 молей азида натрия и хлористого аммония или такого третичного амина, как триэтиламин, в расчете на соединение (е1). Каждую из указанных реакций проводят при температуре 0-200°С в присутствии такого растворителя, как толуол, бензол или ДМФ.

Производное бензимидазола (1) настоящего изобретения может быть получено согласно следующему способу синтеза (F), в том случае, когда М представляет собой SO или SO2:

Метод синтеза (F):

где R1, R2, R3, A, G, J и Х имеют указанные выше значения.

Сульфоксидное производное (а7) и/или сульфоновое производное (f2) получают в реакции производного бензимидазола (а7) с пероксидным производным в среде подходящего растворителя. Примерами используемого пероксидного соединения могут служить надбензойная кислота, м-хлорнадбензойная кислота, надуксусная кислота, а также пероксид водорода, тогда как примеры подходящего растворителя включают хлороформ и дихлорметан. Величина используемого соотношения между соединением (а7) и пероксидным соединением не имеет конкретных ограничений, но хотя такое соотношение может выбираться в широких пределах, обычно, предпочтительно, использовать соотношение 1,2-5 молей. Каждую реакцию обычно проводят при 0-50°С и, предпочтительно, при температуре в интервале от 0° до комнатной температуры, и каждая из рассматриваемых реакций завершается за 4-20 часов.

Производное бензимидазола (1) настоящего изобретения может быть получено в соответствие со следующим способом синтеза (G) в том случае, когда М представляет собой простую связь:

Способ синтеза (G):

где, X, A, G, J и R3 имеют указанные выше значения.

В рассматриваемом случае, производное бензимидазола (g2) может быть получено по реакции известного производного хлорангидрида (g1) с диаминовым соединением (b4). В случае необходимости, в результате гидролиза группы - COOR3 соединения (g2) может быть получено производное бензимидазола (g3), в котором R3 представляет собой атом водорода.

Кроме этого, реакция циклизации описана в Journal of medical chemistry (J. Med. Chem.) 1993, т.36, стр.1175-1187.

Помимо этого, Z-G-J, описанные в способах синтеза (А)-(F), могут быть синтезированы различными методами, описанными в большом числе публикаций.

Так, например, галогенидное производное бензотиофена может быть синтезировано со ссылкой на следующие литературные и патентные источники.

J. Chem. Soc. (1965), 774

J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, (1972), 3011

JACS, 74, 664 (1951); Патент US 4282227

Рассматриваемые соединения также могут быть синтезированы по методикам, описанным в следующих литературных источниках и патентных публикациях. Причем рассматриваемые соединения могут быть синтезированы не только в реакциях, описанных в следующей ниже литературе, но также и путем комбинирования таких типичных реакций, как окисление-восстановление или галогенирование ОН группы.

J. Chem. Soc. (1965), 774; Bull Chem. Soc. Jpn (1968), 41, 2215.

Опубликованная не прошедшая экспертизы заявка на патент Японии №10-298180; Sulfur Reports (1999), т.22,1-47; J. Chem. Soc. comm. (1988), 888. J. Heterocyclic. Chem., 19, 859; (1982); Synthetic Communication; (1991), 21, 959. Tetrahedron Letters (1992), т.33, №49, 7499; Synthetic Communication (1993), 23 (6), 743. Опубликованная не прошедшая экспертизы заявка на патент Японии 2000-239270; J. Med. Chem. (1985), 28, 1896; Arch Pharm (1975), 308, 7, 513; Khim Gerotsikl Soedin (1973), 8, 1026. Bull. Chem. Soc. Jpn. (1997), 70, 891; J. Chem. Soc. Perkin 1 (1973), 750; J. Chem. Soc. Chem. Comm. (1974), 849; J. Chem. Soc. Comm. (1972), 83.

В частности гидроксиметильная форма в положении 3 бензотиофена может быть легко синтезирована по методике, описанной в J. Chem. Soc. Chem. Comm. (1974), 849.

Что касается иодидов, то Cl- и Br-содержащие формы могут быть получены в результате галогенного обмена с NaI и т.д.

Кроме этого, четвертичная аммониевая соль бензотиофена может быть синтезирована в реакции такого подходящего амина, как диметиламин с упомянутым выше галоидным производным бензотиофена. Это вещество также может быть синтезировано следующим способом:

Способ синтеза (Н)

где R представляет собой один или более заместителей, в вышеупомянутом J, причем их число может быть произвольным и указанные заместители могут не зависеть друг от друга.

Производное циклического бензотиофена (h3) получают путем превращения амино группы производного 2-нитрианилина (h1) в циано группу (h2) и реакции с этил 2-меркаптоацетатом. Карбоновую кислоту (h5) получают в реакции цианирования амино группы в цианоформу (h4) с последующим гидролизом сложного эфира. После этого, карбоновую кислоту декарбоксилируют с образованием соединения (h6). Далее, циано группу подвергают восстановлению с целью получения аминной формы (h7) с последующим N-диметилированием с образованием соединения (h8), после чего проводят N-метилирование с образованием четвертичной соли (h9).

В результате планирования амино группы производного 2-нитроанилина (hi) путем превращения амино группы в диазоний с использованием, например, хлористоводородной кислоты или сульфита натрия и последующей реакции с хлористой медью (I) и цианидом калия получают цианоформу.

Реакцию превращения цианоформы (h2) в производное бензотиофена (h3) можно проводить с целью получения производного циклического бензотиофена (h3) в результате нагревания с 2-меркаптоацетатом, в среде такого подходящего растворителя, как ДМФ, в присутствии подходящего основного реагента следуя при этом методике, описанной, например, в Synthetic Communications, 23(6), 743-748 (1993); или Farmaco, Ed. Sci., 43, 1165 (1988).

Что касается реакции цианирования соединения (h3), то (h3) может быть переведено в цианоформу (h4) в реакции цианида меди и трет-бутилсульфита в среде такого подходящего растворителя, как ДМСО при соответствующих температурных условиях.

Гидролиз сложного эфира может быть осуществлен традиционными способами. Так например, карбоновая кислота (h5) может быть получена путем гидролиза сложного эфира в таком подходящем растворителе, как ТТФ-МеОН в присутствии такого подходящего основного реагента, как гидроксид натрия.

Реакцию декарбоксилирования карбоновой кислоты можно проводить путем нагревания в таком подходящем растворителе, как хинолин в присутствии медного катализатора.

Восстановление циано группы в амино группу можно проводить, например, путем восстановления в таком подходящем растворителе, как Et2O-THF при подходящей температуре с использованием подходящего восстанавливающего агента, например, литийалюминий гидрида.

Метилирование амино группы можно проводить, например, путем нагревания в муравьиной кислоте или водном растворе формалина.

Превращение амино группы в четвертичную соль можно проводить, например, путем реакции с йодистым метилом в среде этанола.

Четвертичная аминная соль индола может быть синтезирована, например, в соответствие со следующим способом:

Способ синтеза (К)

где R представляет собой один или более заместителей в указанном выше J, причем число заместителей может быть произвольным и указанные заместители могут не зависеть друг от друга.

Нитроформу (k1) превращают в енамин (k2) путем енанимирования с последующим превращением в индольную форму (k3) в результате индольной циклизации согласно способу Reissert. Форму (k5) с диметиламинометильным заместителем в положении 3 получают по реакции Манниха с последующим N-диметилированием, после чего проводят N-метилирование с целью получения соли четвертичного аммония (k6).

Реакцию образования енамина можно проводить, например, путем нагревания производного О-нитротолуола (k1) с диметилацеталью N,N-диметилформамида и пирролидином в среде такого подходящего растворителя как ДМФ.

Реакцию циклизации индола можно проводить при комнатной температуре с использованием газообразного водорода в присутствии никеля Рэнея в среде такого подходящего растворителя, как толуол.

N-метилирование можно осуществлять, например, путем нагревания в ДМФ с применением трет-бутоксикалия или диметилоксалата.

Диметиламинометилирование в положение 3 можно осуществлять, например, с использованием реакции Манниха, проводя ее при комнатной температуре в смешанном растворителе диоксануксусная кислота, с использованием водного раствора формалина или водного раствора диметиламина.

Кроме этого, производное индола может быть синтезировано по методике согласно Heterocycles, vol.22, # 1,195 (1984).

Кроме этого, бензотиофен, индол и другие гетероциклические галогениды и четвертичные соли могут быть синтезированы по другим методикам, описанным в литературе, например, согласно Hetericyclic compound chemistry (Kondansha Scientific, H. Yamanaka, ed.).

Производное бензимидазола настоящего изобретения, если это желательно, может быть превращено в медицински применимую, нетоксичную соль. Примеры рассматриваемых солей включают соли с такими ионами щелочных металлов, как Na+, и К+, ионами таких щелочноземельных металлов, как Mg2+ и Са2+ и такими ионами, как Al3+ и Zn2+, а также соли таких органических оснований, как аммоний, триэтиламин, этилендиамин, пропандиамин, пирролидин, пиперидин, пиперазин, пиридин, лизин, холин, этаноламин, N,N-диметилэтаноламин, 4-гидроксипиперидин, глюкозамин и N-метилглюкамин. Особенно предпочтительными являются соли Na+,К+, Са2+, лизин, холин, N,N-диметилэтаноламин, и N-метилглюкамин.

Производное бензимидазола настоящего изобретения сильно ингибируют активность человеческой химазы. Так, IC50 составляет 1000 нМ или менее, предпочтительно, от 0,01 нМ или более до менее 1000 нМ, и более предпочтительно, от 0,05 нМ или более до менее 500 нМ. Бензимидазольное производное настоящего изобретения, обладающее такой превосходной ингибирующей активностью в отношении человеческой химазы, может использоваться в качестве профилактического и/или терапевтического агента, применимого в клинических условиях для лечения разнообразных болезней.

Производное бензимидазола настоящего изобретения может применяться перорально или не-перорально, в виде фармацевтической композиции совместно с фармацевтически применимым носителем, который обеспечивает получение различных лекарственных форм указанной фармацевтической композиции.

Примерами не-перорального введения могут служить внутривенное, подкожное, внутримышечное, чрескожное, ректальное, назальное и внутриглазное применение.

Примерами лекарственных форм указанной фармацевтической композиции для пероральных препаратов могут служить таблетки, пилюли, гранулы, порошки, жидкости, суспензии, сиропы и капсулы.

В контексте изобретения таблетки могут формироваться обычным способом с использованием такого фармацевтически применимого носителя, как наполнитель, связующий агент или дезинтегрирующий агент. Пилюли, гранулы и порошки могут быть сформированы обычными способами, с использованием носителя и т.п. согласно тем же способам, что таблетки. Жидкости, суспензии и сиропы могут быть сформированы обычным способом, с использованием сложных эфиров глицерина, спиртов, воды и растительного масла. Капсулы из желатины и т.д. могут быть сформированы путем их заполнения гранулами, порошками или жидкостями и т.п.

Препараты не-перорального типа могут применяться в виде препаратов для инъекций в случае внутривенного, подкожного или внутримышечного применения. Примеры препаратов для инъекций включают вариант, в котором производное бензимидазола настоящего изобретения растворяют в таком водном жидком агенте, как физиологический раствор, или вариант, в котором его растворяют в неводной жидкости, состоящей из органического сложного эфира, например, растительного масла.

В случае чрескожного применения, можно использовать такую лекарственную форму, как мазь или крем. Мази могут формироваться смешиванием производного бензимидазола настоящего изобретения с маслом или вазелином и т.п., тогда как кремы можно формировать путем смешивания производного бензимидазола настоящего изобретения с эмульгатором.

В случае ректального введения, препараты могут применяться в виде свечей с использованием мягких желатиновых капсул и т.п.

При назальном введении может использоваться препарат, представляющий собой композицию из жидкости и порошка. Примерами основ для используемых жидких препаратов могут служить вода, физиологический раствор, фосфатный буфер и ацетатный буфер, причем указанные препараты могут также содержать поверхностно-активный агент, антиоксидант, стабилизатор, консервант и загуститель. Примерами основ для порошковых препаратов могут служить такие влагопоглощающие основы, как водно-растворимые полиакрилаты, низшие алкиловые эфиры целлюлозы, полиэтиленгликоль поливинилпирролидон, амилоза, и плюран, такие нерастворимые в воде основы, как целлюлоза, крахмалы, протеины, каучуки и сшитые виниловые полимеры, хотя водно-растворимые основы являются предпочтительными. Кроме этого, может использоваться смесь перечисленных веществ. В порошковые препараты могут добавляться антиоксидант, краситель, консервант, антисептический или полисапробный агенты. Указанные жидкие и порошковые препараты могут применяться с использованием распылителя и т.п.

Для внутриглазного введения могут использоваться водные или неводные глазные примочки. В водных глазных примочках в качестве растворителя могут использоваться стерильная очищенная вода и физиологический раствор. В том случае, когда растворитель представляет собой только стерильную очищенную воду, может использоваться водная суспензионная глазная примочка, получаемая в результате добавления поверхностно-активного агента, полимерного загустителя и т.п. Рассматриваемый препарат может применяться в виде растворимой глазной примочки в результате добавления такого солюбилизирующего агента, как неионный поверхностно-активный агент. В неводных глазных примочках могут использоваться неводные растворители для инъекций и такой препарат также может использоваться в виде неводной суспензионной глазной примочки.

Примерами лекарственных форм для глазного применения, отличных от глазных примочек, могут служить офтальмологические мази, аппликационные жидкости, спрэи и вставки.

При ингаляции через нос и ротовую полость, бензимидазольное производное настоящего изобретения вдыхается с использованием аэрозольного распылителя для ингаляции, при объединении основного ингредиента с типичным фармацевтическим носителем в виде раствора или суспензии. Кроме этого, бензимидазольное производное настоящего изобретения может применяться в виде сухого порошка при использовании ингалятора, находящегося в прямом контакте с легкими.

При необходимости, в различные перечисленные выше препараты могут добавляться разрешенные носители, например, изотонические агенты, консерванты, антисептики, увлажнители, буферы, эмульгаторы, диспергенты, и стабилизаторы.

Кроме этого, в случае необходимости, такие различные препараты могут быть подвергнуты стерилизации, включающей смешивание с дезинфицирующим агентом, фильтрование с применением противобактериального фильтра, нагревание или облучение. С другой стороны, может быть приготовлен стерильный твердый препарат, который используют после растворения или суспендирования в подходящей стерильной жидкости непосредственно перед применением.

Хотя дозировка бензимидазольного производного настоящего изобретения может изменяться в зависимости от природы заболевания, пути введения и симптомов, возраста, пола и веса тела пациента, в случае перорального применения, рассматриваемая дозировка составляет 1-500 мг/день/объект, предпочтительно, 10-300 мг/день/объект, и она составляет 0,1-100 мг/день/объект, предпочтительно 0,3-30 мг/день/объект в случае не-перорального применения, например, внутривенного, подкожного, внутримышечного, чрескожного, ректального, назального, внутриглазного или ингаляционного применения.

В случае применения бензимидазольного производного настоящего изобретения в качестве профилактического агента, препарат может применяться ранее известными методами в соответствие с каждым симптомом.

Примерами заболеваний, на которые нацелено действие профилактического агента и/или терапевтического агента настоящего изобретения, являются такие заболевания верхних дыхательных путей, как бронхиальная астма, такие воспалительные и аллергические заболевания, как аллергические риниты, атопические дерматиты, такие сердечно-сосудистые заболевания, как склеротические поражения сосудов, вазоконстрикция, нарушения периферического кровоснабжения, почечная и сердечная недостаточность, а также такие костные и хрящевые метаболические заболевания, как ревматоидный артрит, и остеоартрит.

Ниже приведено подробное разъяснение настоящего изобретения с помощью примеров, касающихся получения соединений и тестовых примеров. Однако область настоящего изобретения никоим образом не ограничивается этими примерами.

[Справочный пример 1]

Получение 5,6-диметилбензимидазол-2-тиола

40 мл (0,66 ммоля) сероуглерода добавляли в пиридиновый раствор (40 мл) 4,5 г (33 ммоля) 5,6-диметилортофенилендиамина. После перемешивания, полученный в результате раствор в течение 18 часов нагревали с обратным холодильником, добавляли воду и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. После сушки этилацетатной фазы над безводным сульфатом магния, ее концентрировали при пониженном давлении и сушили в течение 6 часов при 80°С и пониженном давлении с образованием 4,1 г целевого соединения (выход: 70%).

Спектр 1Н-ЯМР (270 Мгц, ДМСО-d6) (ч/млн): 12,30 (широкий, 1Н), 6,91 (с, 2Н), 2,21 (с, 6Н).

[Справочный пример 2]

Получение этилового эфира 4-(5,6-диметилбензимидазол-2-илтио)бутаноата

35 мкл (0,25 ммоля) триэтиламина и 36 мкл (0,25 ммоля) этилового эфира 4-бромбутаноата добавляли к 36 мг (0,20 ммоля) 5,6-диметилбензимидазол-2-тиола. После перемешивания полученного в результате раствора в течение 12 часов при 80°С, добавляли воду и проводили экстракцию диэтиловым эфиром. После сушки диэтилэфирной фазы над безводным сульфатом магния, раствор концентрировали и остаток очищали методом хроматографии на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат =4:1) с получением 54 мг целевого соединения (выход: 92%). Подтверждение структуры полученного соединения осуществляли путем идентификации по молекулярному весу с использованием метода ЖХ-МС.

Вычисленное значение М=292,12, измеренное значение (М+Н)+=293,40.

[Справочный пример 3]

Следующие ниже соединения синтезировали по методике Справочного примера 2. Подтверждение структур полученных соединений осуществляли путем идентификации по молекулярному весу с использованием метода ЖХ-МС.

Этиловый эфир 4-(бензимидазол-2-илтио)бутаноата

Вычисленное значение М=264,09, измеренное значение (М+Н)+=293,40.

Этиловый эфир 4-(5,6-дифторбензимидазол-2-илтио)бутаноата

Вычисленное значение М=300,07, измеренное значение (М+Н)+=301,3.

[Справочный пример 4]

Получение 3-бромметил-5-метилбензо[b]тиофена

Стадия 1

Получение 3-гидроксиметил-п-нитротолуола

5,02 г (27,7 ммоля) 5-метил-2-нитробензойной кислоты растворяли в 20 мл ТГФ, после чего раствор прикапывали в 11,1 мл 10,2 М диметилсульфидного комплекса борана и нагревали при 80°С. Через 1,5 часа в реакционную систему, при охлаждении льдом и перемешивании, прикапывали 30 мл 1М раствора хлористоводородной кислоты. Затем полученную систему концентрировали при пониженном давлении с получением 100 мл водной фазы, которую экстрагировали этилацетатом (100 мл ×2). После промывки этилацетатной фазы насыщенным рассолом, органическую фазу сушили над сульфатом магния, концентрировали при пониженном давлении и сушили с образованием 3,91 г целевого соединения (выход: 85%).

Стадия 2

Получение 3-формил-п-нитротолуола

5,5 мл (63,2 ммоля) хлористого оксалила добавляли к 50 мл дихлорметана и полученную смесь охлаждали до -60°С. Через 20 минут добавляли 9,13 мл (138,6 ммоля) ДМСО, смесь перемешивали при -60°С и через 15 минут, при -60°С и перемешивании, добавляли 3,91 г (23,3 ммоля) 3-гидроксиметил-п-нитротолуола, полученного на стадии 1. Через 30 минут, при температуре -60°С, прикапывали 45 мл триэтиламина и системе давали нагреваться до комнатной температуры. После концентрирования при пониженном давлении, к остатку добавляли 0,1М хлористоводородной кислоты, после чего проводили экстракцию этилацетатом (150 мл ×2). Затем органическую фазу сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением 5,02 г целевого соединения (выход сырого продукта: 130%).

Стадия 3

Получение 2-карбоксиэтил-5-метилбензо[b]тиофена

5,02 г (63,2 ммоля) 3-формил-п-нитротолуола, полученного на стадии 2, растворяли в 50 мл ДМФ, после чего добавляли 3,06 мл (28,1 ммоля) этилмеркаптоацетата и 4,85 г (35,1 ммоля) карбоната калия и полученную смесь перемешивали при 50°С. Через 9,5 часов температуру повышали до 80°С и в течение 100 минут осуществляли дополнительное нагревание. После завершения реакции в реакционный раствор добавляли 250 мл воды, после чего осуществляли экстракцию этилацетатом (100 мл ×3) и систему сушили над сульфатом магния. После концентрирования растворителя при пониженном давлении, остаток очищали методом хроматографии на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат =8:1), после чего проводили дополнительную хроматографическую очистку на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат =10:1) с получением 2,48 г (11,2 ммоля) целевого соединения (выход: 48%).

Спектр 1H-ЯМР (400 Мгц, CDCl3) (ч/млн): 7,98 (с, 1Н), 7,73 (д, 1Н, J=8,28 Гц), 7,65 (с, 1Н), 7,27 (д, 1Н, J=8,32 Гц), 4,39 (квартет, 2Н), 2,47 (с, 3Н), 1,41 (с, 3Н).

Стадия 4

Получение 2-карбокси-5-метилбензо[b]тиофена

30 мл раствора метанола, ТГФ и 2М водного раствора гидроксида натрия (1:1:1) добавляли к 2,17 г (9,87 ммоля) 2-карбоксиэтил-5-метилбензо[b]тиофена, полученного на стадии 3, и полученную смесь нагревали с обратным холодильником. Через 20 минут раствор нейтрализовали кислотой и затем концентрировали при пониженном давлении и выделяли осадок. Осадок промывали 50 мл воды и высушивали с образованием 2,03 г (10,5 ммоля) целевого соединения (выход сырого продукта: 107%).

Спектр 1Н-ЯМР (400 Мгц, CDCl3) (ч/млн): 7,94 (с, 1Н), 7,74 (д, 1Н, J=8,56 Гц), 7,69 (с, 1Н), 7,27 (д, 1Н, J=8,30 Гц), 2,47 (с, 3Н).

Стадия 5

Получение 5-метилбензо[b]тиофена

2,03 г (9,87 ммоля) 2-карбокси-5-метилбензо[b]тиофена, полученного на стадии 4, растворяли в 10 мл хинолина, после чего добавляли 799,2 мг медного порошка и смесь нагревали до 190°С. Через 100 минут, полученный раствор охлаждали с последующим добавлением 40 мл 0,5М хлористоводородной кислоты и экстракцией этилацетатом (40 мл ×2). Органическую фазу промывали 40 мл воды и затем сушили над сульфатом магния. После концентрирования растворителя при пониженном давлении, смесь очищали методом хроматографии на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат =20:1) с получением 1,41 г (9,51 ммоля) целевого соединения (выход за две стадии, начиная со стадии 4: 96%).

Спектр 1Н-ЯМР (270 Мгц, CDCl3) (ч/млн): 7,76 (д, 1Н, J=8,24 Гц), 7,62 (с, 1Н), 7,40 (д, 1Н, J=5,44 Гц), 7,24 (м, 1Н), 7,17 (д, 1Н, J=8,24 Гц), 2,47 (с, 3Н).

Стадия 6

Получение 3-хлорметилкарбонил-5-метилбензо[b]тиофена

10 мл дихлорметана добавляли к 1,33 г (9,97 ммоль) треххлористого алюминия, после чего смесь охлаждали до -65°С сухим льдом и ацетоном. Через 10 минут прикапывали 1,12 мл (10,0 ммоль) хлористого трихлорацетила. Еще через 20 минут прикапывали 10 мл дихлорметанового раствора, содержащего 1,41 г (9,51 ммоль) 5-метилбензо[b]тиофена, полученного на стадии 5, после чего смесь перемешивали при -65°С. Через 1 час 40 минут температура повышалась до -40°С. Еще через 1 час 10 минут температура повышалась до 0°С. Еще через 1 час 40 минут добавляли 10 мл 1М хлористоводородной кислоты и полученную смесь перемешивали. После добавления в реакционную систему 20 мл воды, удаления дихлорметановой фазы методом сепарации жидкости и дополнительной экстракции водной фазы этилацетатом, водную фазу объединяли с дихлорметановой фазой и концентрировали при пониженном давлении. 3,2 г полученного остатка очищали методом хроматографии на колонке с силикагелем (силикагель; 120 г, гексан) с получением 686,7 мг (2,34 ммоля) целевого соединения (выход: 24%).

Спектр 1Н-ЯМР (400 Мгц, CDCl3) (ч/млн): 8,89 (с, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 7,78 (д, 1Н, J=8,28 Гц), 7,30 (д, 1Н, J=8,32 Гц), 2,53 (с, 3Н).

Стадия 7

Получение 3-карбокси-5-метилбензо[b]тиофена

686,7 мг (2,34 ммоль) 3-хлорметилкарбонил-5-метилбензо-[b]тиофена, полученного на стадии 6 растворяли в 2,0 мл ТГФ и 3,0 мл МеОН, после чего добавляли 2 мл 2М водного раствора гидроксида натрия и смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 2 часа 45 минут добавляли 5 мл 2М водного раствора гидроксида натрия и полученную смесь нагревали до 60°С. Через 30 минут смесь охлаждали и добавляли 10 мл 2М раствора хлористоводородной кислоты и 30 мл воды, раствор экстрагировали этилацетатом с последующим концентрированием при пониженном давлении и сушили с получением 438,9 мг (2,28 ммоля) целевого соединения (выход: 97%).

Спектр 1H-ЯМР (400 Мгц, CDCl3) (ч/млн): 8,44 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 7,74 (д, 1Н, J=8,04 Гц), 7,22 (д, 1Н, J=8,28 Гц), 2,50 (с, 3Н).

Стадия 8

Получение 3-гидроксиметил-5-метилбензо[b]тиофена

438,9 мг (2,28 ммоля) 3-карбокси-5-метилбензо[b]тиофена, полученного на стадии 7, растворяли в 5 мл ТГФ с последующим добавлением раствора комплекса ВН3·ТГФ и перемешиванием при комнатной температуре. Через 1 час 15 минут добавляли 4 мл 2М раствора хлористоводородной кислоты и смесь перемешивали, после чего добавляли 50 мл этилацетата. Органическую фазу промывали 30 мл воды и сушили над сульфатом магния с последующей концентрацией при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью Biotage (гексан:этилацетат =4:1) с образованием 347,6 мг (1,95 ммоля) целевого соединения (выход: 86%).

Спектр 1H-ЯМР (400 Мгц, CDCl3) (ч/млн): 7,74 (д, 1Н, J=8,04 Гц), 7,65 (с, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 7,19 (д, 1H, J=8,28 Гц), 4,89 (с, 2Н), 2,48 (с, 3Н).

Стадия 9

Получение 3-бромометил-5-метилбензо[b]тиофена

326 мг (1,83 ммоля) 3-гидроксиметил-5-метилбензо[b]тиофена, полученного на стадии 8, растворяли в 10 мл дихлорметана с последующим добавлением 0,262 мл трехбромистого фосфора и перемешиванием при комнатной температуре. Через 30 минут добавляли 30 мл воды с последующим перемешиванием в течение 10 минут и экстракцией дихлорметаном (30 мл ×2). Затем органическую фазу концентрировали при пониженном давлении и сушили с получением 397,5 мг (1,65 ммоль) целевого соединения (выход: 90%).

Спектр 1H-ЯМР (270 Мгц, CDCl3) (ч/млн): 7,74-7,67 (м, 2Н), 7,46 (с, 1Н), 7,22 (д, 1H, J=8,24 Гц), 4,74 (с, 2Н), 2,51 (с, 3Н).

[Справочный пример 5]

Получение йодистого ((4-метилбензо[b]тиофен-3-ил)метил)-триметиламмония

Стадия 1

Получение 2-циано-3-нитротолуола

76,07 г (500 ммоль) 2-амино-3-нитротолуола добавляли к 100 г (990 ммоль) 36% хлористоводородной кислоты и 500 г льда с последующим энергичным перемешиванием при 0°С. Затем медленно прикапывали 80 мл водного раствора, содержащего 37,95 г (550 ммоль) нитрата натрия, поддерживая температуру в интервале 0-5°С. После завершения прикапывания в систему добавляли 100 мл толуола с последующим перемешиванием в течение 30 минут при 0°С. Реакционный раствор помещали на баню с охлаждающей системой лед-NaCl, после чего медленно добавляли бикарбонат натрия, интенсивно перемешивая реакционную систему для нейтрализации рН до, примерно, 6 (раствор соли диазония (1)).

Водный раствор (550 мл), содержащий 260,5 г (4000 ммоль) цианида калия медленно добавляли при 0°С к водному раствору (650 мл), содержащему 99,0 г (1000 ммоль) хлористой меди (I) с последующим перемешиванием в течение 90 минут и добавлением 200 мл этилацетата. Затем полученный выше раствор соли диазония (1) прикапывали к полученному раствору в течение 30 минут, поддерживая при этом температуру в интервале 0-5°С. Полученный раствор перемешивали в течение 12 часов на бане со льдом, после чего смеси давали нагреваться до комнатной температуры. После экстракции реакционного раствора этилацетатом и промывания органической фазы водой, систему сушили над сульфатом магния с последующим концентрированием растворителя при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом хроматографии на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат с получением 58,63 г (362 ммоль) целевого соединения (выход: 72%).

Спектр 1Н-ЯМР (270 Мгц, CDCl3) (ч/млн): 7,68 (м, 2Н), 8,13 (1Н, м), 2,715 (3Н, с).

Стадия 2

Получение 3-амино-2-этоксикарбонил-4-метилбензо[b]тиофена

ДМФ раствор (250 мл), содержащий 58,63 г (362 ммоль) 2-циано-3-нитротолуола, полученного на стадии 1, 47,5 г (395 ммоль) этил 2-меркаптоацетата и 57,5 г (416 ммоль) карбоната калия перемешивали в течение 12 часов при 100°С. Затем реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении для удаления некоторого количества ДМФ. Воду добавляли для растворения неорганических веществ, после чего проводили экстракцию этилацетатом. После промывки органической фазы водой, ее сушили над сульфатом магния, после чего концентрировали растворитель при пониженном давлении. Затем остаток очищали методом хроматографии на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат =10:1) с получением 62,86 г (267 ммоль) целевого соединения (выход: 74%).

Спектр 1Н-ЯМР (270 Мгц, CDCl3) (ч/млн): 7,54 (д, 2Н), 7,29 (т, 1Н), 7,03 (д, 1Н), 6,28 (с, 2Н), 4,35 (кв., 2Н), 2,82 (с, 3Н), 1,39 (т, 3Н).

Стадия 3

Получение 3-циано-2-этоксикарбонил-4-метилбензо[b]тиофена

После продувки реакционной системы азотом, 82,0 г (795 ммоль) трет-бутил нитрита и 30,9 г (345 ммоль) цианида меди добавляли к 250 мл ДМСО и осуществляли растворение в результате перемешивания при 55°С в течение 30 минут. Кроме этого, раствор, содержащий 62,2 г (265 ммоль) 3-амино-2-этоксикарбонил-4-метилбензо-[b]тиофена, полученного на стадии 2, в ДМСО (100 мл), медленно прикапывали в течение 2 часов, поддерживая температуру, равной 55°С. После нагревания реакционного раствора до 60°С и перемешивания в течение 140 минут, раствор охлаждали до 0°С с последующим медленным добавлением воды и перемешиванием в течение 1 часа при 0°С. После этого реакционный раствор фильтровали через Целит для удаления примесей и после экстракции дихлорметаном и промывки органической фазы водой, реакционную смесь сушили над сульфатом магния с последующим концентрированном растворителя при пониженном давлении. Затем остаток очищали методом хроматографии на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат с получением 15,59 г (63,6 ммоль) целевого соединения (выход: 24%).

Спектр 1Н-ЯМР (270 Мгц, CDCl3) (ч/млн): 7,73 (д, 1Н), 7,44 (т, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 4,50 (кв., 2Н), 2,95 (с, 3Н), 1,47 (т, 3Н).

Стадия 4

Получение 3-циано-4-метилбензо[b]тиофена

15,59 г (63,6 ммоль) 3-циано-2-этоксикарбонил-4-метилбензо[b]тиофена, полученного на стадии 3 растворяли в смеси метанола (150 мл), ТГФ (150 мл) и воды (150 мл) после чего добавляли 30 мл 5М водного раствора гидроксида натрия и полученную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. После концентрирования растворителя при пониженном давлении, рН понижали до 4 путем добавления 1М раствора хлористоводородной кислоты и, после экстракции этилацетатом и промывкой органической фазы водой, ее сушили над сульфатом магния. Затем растворитель концентрировали при пониженном давлении с получением 3-циано-2-карбокси-4-метилбензо[b]тиофена. Этот продукт и 1,27 г (20 ммоль) медного порошка добавляли к 18 мл хинолина с последующим перемешиванием в течение 2 часов при 150°С. После охлаждения реакционного раствора его фильтровали через целит и рН фильтрата понижали до 3 добавлением хлористоводородной кислоты с целью переноса хинолина, как растворителя, в водную фазу с последующей экстракцией этилацетатом. После промывки органической фазы водой ее сушили над сульфатом магния, и растворитель концентрировали при пониженном давлении. Затем остаток очищали методом хроматографии на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат =20:1) с получением 9,10 г (52,6 ммоль) целевого соединения (выход за две стадии: 83%).

Спектр 1Н-ЯМР (270 Мгц, CDCl3) (ч/млн): 8,15 (с, 1Н) и 7,74 (д, 1Н), 7,36 (т, 1Н), 7,25 (д, 1Н), 2,91 (с, 3Н).

Стадия 5

Получение 3-((N,N-диметиламино)метил)-4-метилбензо[b]тиофена

После прикапывания раствора из диэтилового эфира (20 мл) и ТГФ (20 мл), содержащего 9,10 г (52,6 ммоль) 3-циано-4-метилбензо[b]тиофена, полученного на стадии 4, в суспензию из 50 мл диэтилового эфира и 2,0 г (53 ммоль) литийалюминий гидрида в течение 15 минут при 0°С, полученный раствор перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. После завершения реакции избыток LAH в реакционном растворе обрабатывали хлористоводородной кислотой с последующим добавлением водного раствора гидроксида натрия с целью подщелачивания системы. После насыщения водной фазы карбонатом калия, экстракции дихлорметаном и промывания органической фазы водой, ее сушили над сульфатом магния. После этого растворитель концентрировали при пониженном давлении с получением 3-аминометил-4-метилбензо[b]тиофена. К полученному веществу последовательно добавляли 11,5 г (250 ммоль) муравьиной кислоты и 10,0 г (123 ммоль) 37% водного раствора формальдегида, после чего систему перемешивали в течение 5 часов при 80°С. После завершения реакции и последующего добавления в реакционный раствор водного раствора хлористоводородной кислоты, реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с целью удаления муравьиной кислоты и формальдегида. Для подщелачивания полученного раствора добавляли водный раствор гидроксида натрия, после чего проводили экстракцию дихлорметаном. После промывания органической фазы водой, ее сушили над сульфатом магния и растворитель концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографической очистке на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат =10:1) с получением 2,61 г (12,8 ммоль) целевого соединения (выход за две стадии: 24%). Подтверждение структуры полученного соединения проводили по данным 1Н-ЯМР-анализа.

Спектр 1H-ЯМР (270 Мгц, CDCl3) (ч/млн): 7,66 (с, 1Н), 7,26-7,09 (м, 3Н), 3,65 (с, 2Н), 2,85 (с, 3Н), 2,27 (с, 6Н)

Стадия 6

Получение иодистого ((4-метилбензо[b]тиофен-3-ил)метил)-триметиламмония

3,69 г (26 ммоль) иодистого метила добавляли к 20 мл этанольного раствора, содержащего 2,61 г (12,8 ммоль) 3-((N,N-диметиламино)метил-4-метилбензо[b]тиофена, полученного на стадии 5, с последующим перемешиванием в течение 18 часов при комнатной температуре. Полученную в результате белую суспензию, после фильтрации от избытка иодистого метила и растворителя, промывали этанолом (10 мл ×2) и диэтиловым эфиром (10 мл ×3) с получением 3,08 г (8,88 ммоль) целевого соединения в виде белого твердого вещества (выход: 69%).

Спектр 1Н-ЯМР (270 Мгц, ДМСО) (ч/млн): 8,19 (с, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 7,36-7,25 (м, 2Н), 4,91 (с, 2Н), 3,05 (с, 9Н), 2,77 (с, 3Н).

[Справочный пример 6]

Получение иодистого ((1,4-диметилиндол-3-ил)метил)метиламмония

Стадия 1

Получение 4-метилиндола

30,5 г (256 ммоль) диметилацетали N,N-диметилформамида и 10,9 г (153 ммоль) пирролидина добавляли к 150 мл N,N-диметилформамидного раствора, содержащего 19,4 г (128 ммоль) 2,3-диметилнитробензола. После перемешивания полученного раствора в течение 72 часов при 120°С его концентрировали. К полученному в результате коричневому маслянистому продукту добавляли 100 мл толуола с последующим добавлением 11 г никеля Рэнея (50%, водная суспензия, рН>9) и перемешиванием. Реактор продували газообразным водородом и содержимое перемешивали в течение 20 часов при комнатной температуре в атмосфере водорода. После фильтрации реакционного раствора через целит, фильтрат концентрировали с получением 30 г темного раствора. Полученный раствор подвергали хроматографической очистке на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат =10:1) с получением 11,33 г (86 ммоль) целевого соединения (выход за две стадии: 67%). Подтверждение структуры полученного соединения проводили по его идентификации методом 1Н-ЯМР.

Спектр 1Н-ЯМР (270 Мгц, CDCl3) (ч/млн): 7,28-7,07 (м, 3Н), 6,93 (м, 1Н), 6,57 (м, 1Н), 2,57 (с, 3Н)

Стадия 2

Получение 1,4-диметилиндола

В предварительно высушенный реакционный сосуд вводили 12,7 г (134 ммоль) трет-бутокси калия и 80 мл N,N-диметилформамида. Добавляли 8,9 г (67,9 ммоль) 4-метилиндола, полученного на стадии 1 с последующим перемешиванием в течение 35 минут при комнатной температуре. К полученной смеси добавляли 15,8 г (134 ммоль) диметилоксалата с последующим перемешиванием в течение 5 часов 30 минут при 120°С. После концентрирования при пониженном давлении добавляли 200 мл воды, после чего проводили обработку 1М раствором хлористоводородной кислоты для подкисления реакционной системы (рН 3), смесь экстрагировали этилацетатом (200 мл ×2) и сушили над безводным сульфатом магния. После отгонки растворителя при пониженном давлении, остаток подвергали хроматографической очистке на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат =5:1) с получением 9,24 г (53 ммоля) целевого соединения (выход: 94%). Подтверждение структуры полученного соединения проводили путем его идентификации методом 1H-ЯМР.

Спектр 1Н-ЯМР (270 Мгц, CDCl3) (ч/млн): 7,25-7,09 (м, 2Н), 7,03 (м, 1Н), 6,90 (м, 1Н), 6,49 (м, 1Н), 3,78 (с, 3Н), 2,55 (с, 3Н)

Стадия 3

Получение 1,4-диметил-3-(N,N-диметиламинометил)индола

5,9 мл (72,0 ммоль) 37% водного раствора формальдегида и 7,08 мл (78 ммоль) 50% водного раствора диметиламина последовательно добавляли к смешанной системе, содержащей по 25 мл 1,4-диоксана и уксусной кислоты. После охлаждения до комнатной температуры, поскольку в ходе реакции выделяется тепло, добавляли 10 мл 1,4-диоксанового раствора, содержащего 9,24 г (63,6 ммоля) 1,4-диметилиндола, полученного на стадии 2, с последующим перемешиванием в течение 2 часов при комнатной температуре. Затем реакционный раствор концентрировали. К полученному остатку, с целью его подщелачивания (рН 12), добавляли 5М водный раствор гидроксида натрия, общий объем системы доводили до 100 мл, после чего проводили экстракцию этилацетатом (100 мл ×2). Затем органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением 12,93 г (63,9 ммоль) целевого соединения (выход сырого продукта: 100,4%). Подтверждение структуры полученного соединения проводили путем его идентификации методом 1Н-ЯМР.

Спектр 1Н-ЯМР (270 Мгц, CDCl3) (ч/млн): 7,15-7,06 (м, 2Н), 6,91 (м, 1Н), 6,85 (м, 1Н), 3,71 (с, 3Н), 3,59 (с, 2Н), 2,74 (с, 3Н), 2,27 (с, 6Н).

Стадия 4

Получение иодистого ((1,4-диметилиндол-3-ил)метил)триметиламмония

12,93 г (63,6 ммоль) 1,4-диметил-3-(N,N-диметиламинометил)-индола, полученного на стадии 3, растворяли в 60 мл этанола с последующим добавлением 4,36 мл (70 ммоль) иодистого метила. После перемешивания в течение 2 часов при комнатной температуре образовывался белый осадок. Этот осадок фильтровали, дважды промывали 10 мл этанола и сушили в вакууме с получением 16,66 г (48,4 ммоль) целевого соединения (выход за две стадии: 76%.) Подтверждение структуры полученного соединения проводили путем его идентификации методом 1H-ЯМР.

Спектр 1H-ЯМР (270 Мгц, ДМСО) (ч/млн): 7,65 (с, 1Н), 7,36 (д, 1Н), 7,13 (т, 1Н), 6,91 (д, 1Н), 4,74 (с, 2Н), 3,82 (с, 3Н), 3,01 (с, 9Н), 2,65 (с, 3Н),

[Справочный пример 7]

Получение бромистоводородной соли 4-(5-метоксибензимидазол-2-илтио)бутаноата

6,48 г (33,2 ммоль) этилового эфира 4-бромбутаноата добавляли к 10 мл этанольного раствора, содержащего 5,0 г (27,7 ммоль) 5-метоксибензимидазол-2-тиола с последующим перемешиванием в течение 1 часа при 80°С и добавлением 90 мл этилацетата. Реакционному раствору давали охлаждаться до комнатной температуры и образовавшиеся кристаллы фильтровали и сушили с получением 9,34 г целевого продукта (выход: 90%).

Спектр 1Н-ЯМР (270 Мгц, CDCl3) (ч/млн): 7,65 (д, 1Н, J=8,91 Гц), 7,24 (с, 1Н), 7,00 (дд, 1Н, J=2,43, 8,91 Гц), 4,21 (кв., 2Н, J=7,29 Гц), 3,88 (с, 3Н), 3,74 (м, 2Н), 2,61 (м, 2Н), 2,10 (м, 2Н), 1,30 (т, 3Н, J=7,29 Гц).

[Пример 1]

Получение соединения №39

480 мг (2,49 ммоль) Cs2СО3 и 10 мл тетрагидрофурана вводили в заранее высушенный реакционный сосуд. Добавляли 505 мг (1,91 ммоль) этилового эфира 4-(бензимидазол-2-илтио)бутаноата, полученного по методике справочного примера 3, и 724 мг (2,10 ммоль) иодистого ((1,4-диметилиндол-3-ил)метил)триметиламмония с последующим перемешиванием в течение 6 часов при 80°С. После фильтрации полученного раствора через целит, его концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографической очистке на колонке с силикагелем (дихлорметан:этилацетат =8:1) с получением 540 мг (1,28 ммоль) этилового эфира 4-(1-((1,4-диметилиндол-3-ил)метил)бензимидазол-2-илтио)бутаноата (выход: 67%).

Затем 2,0 мл 2М водного раствора гидроксида натрия добавляли к 6 мл метанольного раствора, содержащего 540 мг (1,28 ммоль), полученного в результате этилового эфира 4-(1-((1,4-диметилиндол-3-ил)метил)бензимидазол-2-илтио)бутаноата. После перемешивания в течение 16 часов при комнатной температуре для прекращения реакции в систему добавляли 6М хлористоводородную кислоту. Растворитель удаляли до некоторого остаточного количества путем концентрирования при пониженном давлении, после чего проводили экстракцию этилацетатом. После промывки этилацетатной фазы насыщенным рассолом, ее сушили над безводным сульфатом магния. После отгонки растворителя при пониженном давлении, продукт подвергали хроматографической очистке на колонке с силикагелем (дихлорметан:метанол =8:1) с получением 502 мг (1,28 ммоль) целевого соединения (выход: 100%). Подтверждение структуры полученного соединения осуществляли определением его молекулярного веса методом ЖХ-МС.

Рассчитанное значение М=393,15; измеренное значение (М+Н)+=394,2.

[Пример 2]

Следующие ниже соединения и соединения, указанные в следующей таблице, синтезировали по методике Примера 1 с использованием соединений, указанных в справочных примерах 2 или 3, а также различных солей четвертичного аммония или галоидных производных, синтезированных по методикам справочных примеров 4-6 и другим методикам, указанным в тексте. Подтверждение структур полученных соединений осуществляли определением их молекулярных масс методом ЖХ-МС. Однако некоторые соединения были синтезированы в условиях, несколько отличных от условий Примера 1, включая использование ДМФ и т.п. в качестве растворителя и использование карбоната калия в качестве основного агента реакции сочетания, использования ТГФ и EtOH в качестве растворителя для реакции гидролиза и использование температуры в интервале от комнатной до 50°С.

Кроме того, следующие ниже соединения были синтезированы по одинаковым методикам.

4-(1-(2-(1-метилиндол-3-ил)этил)бензимидазол-2-илтио)бутановая кислота (Соединение №1153)

Однако, в этом случае, вместо соли четвертичного аммония и галоидного производного использовали метансульфонатный эфир 2-(1-метилиндол-3-ил)этанола. Идентификацию этого соединения проводили с использованием ЖХ-МС анализа. Выход составил 19% (две стадии N-алкилирования и гидролиз сложного эфира).

Вычисленное значение М=393,15; измеренное значение (М+Н)+=394,0.

4-(1-(4-метил-7-хлорбензо[b]тиофен-3-ил)метил)бензимидазол-2-илтио)бутановая кислота (Соединение №1154)

Выход: 15% (две стадии N-алкилирования и гидролиза сложного эфира).

Вычисленное значение М=430,6; Измеренное значение (M+H)+=431,2.

Спектр 1H-ЯМР (270 Мгц, ДМСО-d6) (ч/млн): 12,17 (широкий, 1Н), 7,63 (д, 1Н, J=7,83 Гц), 7,47-7,40 (м, 2Н), 7,26 (д, 1Н, J=8,10 Гц), 7,22-7,11 (м, 2Н), 6,46 (с, 1Н), 5,86 (с, 2Н), 3,34 (т, 2Н, J=7,29 Гц), 2,84 (с, 3Н), 2,34 (т, 2Н, J=7,29 Гц), 1,94 (м, 2Н).

4-(1-(4-метил-7-бромбензо[b]тиофен-3-ил)метил)бензоимидазол-2-илтио)бутановая кислота (Соединение №1155)

Выход: 56% (две стадии N-алкилирования и гидролиза сложного эфира).

Вычисленное значение М=474,01; Измеренное значение (М+Н)+=477,0.

Спектр 1Н-ЯМР (270 Мгц, ДМСО-d6) (ч/млн): 12,18 (широкий, 1H), 7,63 (д, 1Н, J=7,56 Гц), 7,53 (д, 1Н, J=7,56 Гц), 7,46 (д, 1Н, J=7,56 Гц), 7,22-7,11 (м, 3Н), 6,46 (с, 1Н), 5,85 (с, 2Н), 3,34 (т, 2Н, J=7,29 Гц), 2,83 (с, 3Н), 2,34 (т, 2Н, J=7,29 Гц), 1,97 (м, 2Н).

№№соединенияВычисленное значение МИзмеренное значение (М+Н)+Выход (за две стадии), %
35393.15394.210
36393.15394.215
37393.15394.125
38393.15394.119
39393.15394.267
40407.17408.23
41413.10414.374
42397.13398.326
43409.15410.13
44455.17456.21
45517.18518.18
46413.10414.153
47397.13398.156
48409.15410.381
49404.13405.231
50409.15410.124
52382.08383.265
54416.04417.3100
56396.10397.363
58396.10397.195
59416.04417.144
63410.11411.333
514408.17408.383
519421.18422.236
521441.13442.358
532410.11411.365
534444.07445.380
536424.13425.373
538424.13425.211
615461.07462.089
628450.00451.078

[Пример 3]

Получение соединения №148

Стадия 1

Получение ((бензотиофен-3-ил)метил)(4-метокси-2-нитрофенил)амина

740 мг (2,8 ммоль) 4-метокси-2-нитротрифторанилида растворяли в 5 мл диметилформамида, после чего последовательно добавляли 503 мг (3,64 ммоль) карбоната калия и 773 мг (3,4 ммоль) 3-бромометилбензотиофена и смесь нагревали до 100°С. Через 12 часов добавляли 5 мл 5М водного раствора гидроксида натрия и полученный раствор нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа. Через 15 минут раствор охлаждали до комнатной температуры с последующим добавлением 10 мл воды и экстракцией хлороформом. После двукратной промывки органической фазы 25 мл насыщенного рассола и сушки над сульфатом магния, полученный раствор концентрировали и сушили при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом хроматографии на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат =60:1) с получением 400 мг ((бензотиофен-3-ил)метил)(4-метокси-2-нитрофенил)амина в виде оранжевого порошка (выход: 44%).

Стадия 2

Получение 1-((бензотиофен-3-ил)метил)-5-метоксибензо-имидазол-2-тиола

4 мл этанола и 4 мл 1,4-диоксана добавляли к 400 мг (1,23 ммоль) ((бензотиофен-3-ил)метил)(4-метокси-2-нитрофенил)амина с последующим добавлением 0,34 мл 5М водного раствора гидроксида натрия и нагреванием с обратным холодильником. Через 15 минут, реакционный раствор снимали с масляной бани и в систему добавляли 320 мг (4,9 ммоль) цинкового порошка. Реакционный раствор снова нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа. После охлаждения до комнатной температуры цинк отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, после чего проводили экстракцию хлороформом. Органическую фазу дважды промывали 5 мл насыщенного рассола, после чего сушили над сульфатом магния, концентрировали при пониженном давлении и сушили с образованием 309 мг коричневого масла.

Затем полученное в результате коричневое масло растворяли в 10 мл этанола с последующим добавлением 2,5 мл (42 ммол) сероуглерода и нагреванием с обратным холодильником. Через 12 часов температура реакционного раствора возвращалась к комнатной, и раствор концентрировали при пониженном давлении, после чего добавляли 2 мл этанола и проводили ультразвуковую обработку с целью измельчения продукта на мелкие фрагменты, которые далее отфильтровывали. Полученный в результате порошок дважды промывали этанолом и затем сушили с получением 120 мг (0,37 ммоль) 1-((бензотиофен-3-ил)метил)-5-метоксибензимидазол-2-тиола (выход за две стадии: 30%).

Стадия 3

Получение этилового эфира 4-(1-((бензотиофен-3-ил)метил)-5-метоксибензимидазол-2-илтио)бутаноата.

101 мг (0,30 ммоль) 1-((бензотиофен-3-ил)метил)-5-метокси-бензимидазол-2-тиола растворяли в 2 мл диметилформамида с последующим добавлением 62 мг (0,45 ммоль) карбоната калия и 53 мг (0,40 ммоль) этилового эфира 4-бромбутаноата и нагреванием до 80°С. Через 12 часов реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и экстрагировали диэтиловым эфиром, после чего дважды промывали 10 мл насыщенного рассола и сушили над сульфатом магния. Затем растворитель концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали методом хроматографии на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат =1:1) с получением 60 мг (0,136 ммоль) этилового эфира 4-(1-((бензотиофен-3-ил)метил)-5-метоксибензимидазол-2-илтио)бутаноата (выход: 45%).

Стадия 4

Получение 4-(1-((бензотиофен-3-ил)метил)-5-метоксибенз-имидазол-2-илтио)бутановой кислоты

60 мг (0,136 ммоль) этилового эфира 4-(1-((бензотиофен-3-ил)метил)-5-метоксибензимидазол-2-илтио)бутаноата растворяли в 2 мл метанола с последующим добавлением 0,5 мл 4М водного раствора гидроксида натрия. После перемешивания в течение 3 часов при 50°С для завершения реакции добавляли 6М хлористоводородную кислоту, после чего проводили концентрирование при пониженном давлении и экстракцию хлороформом. После промывания органической фазы насыщенным рассолом, ее сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель концентрировали при пониженном давлении, и остаток подвергали хроматографической очистке на колонке с силикагелем (этилацетат) с получением 20 мг (0,048 ммоль) целевого соединения (выход: 36%). Подтверждение структуры полученного соединения осуществляли путем идентификации молекулярного веса с помощью ЖХ-МС анализа.

Рассчитанное значение М=412,09; Измеренное значение (М+Н)+=413,1

[Пример 4]

Получение соединения №135

Целевое соединение получали согласно методике Примера 3.

Однако в реакции, соответствующей стадии 1, использовали иодистый ((1,4-диметилиндол-3-ил)метил)триметиламмоний.

Подтверждение структуры полученного соединения осуществляли путем идентификации молекулярного веса с помощью ЖХ-МС анализа.

Рассчитанное значение М=423,16; Измеренное значение (М+Н)+=424,3

Получение соединения №137

Целевое соединение получали по методике Примера 3.

Однако в реакции, соответствующей стадии 1, использовали иодистый ((1-метил-4-хлориндол-3-ил)метил)триметиламмоний.

Подтверждение структуры полученного соединения осуществляли путем идентификации молекулярного веса с помощью ЖХ-МС анализа.

Рассчитанное значение М=443,11; Измеренное значение (М+Н)+=444,3

[Пример 5]

Получение соединения №244

Целевое соединение получали с использованием методики Примера 3. В качестве реагента, используемого на стадии 1, применяли 4-циано-2-нитротрифторацетонитрил. Кроме этого, стадию, на которой производное 2-нитроанилина восстанавливали в производное ортофенилендиамина, и стадию, на которой это соединение циклизовали в производное бензимидазол-2-тиола, проводили с использованием описанных ниже методик.

10 мл этанола добавляли к 1,1 г (3,56 ммоль) ((3-бензотиофенил)метил)(4-циано-2-нитрофенил)амина с последующим добавлением 2,4 г (17,8 ммоля) карбоната калия. После продувки реакционной системы азотом, добавляли 220 мг 10% палладия на угле, после чего реакционную систему заполняли водородом и нагревали до 60°С.

Через 4 часа 30 минут добавляли еще 220 мг 10% палладия на угле, после чего реакционную систему заполняли водородом и нагревали до 60°С. Через 5 часов 10 минут после начала реакции, реакционную систему охлаждали до комнатной температуры. Реакционный раствор фильтровали через целит, и концентрировали при пониженном давлении с получением 0,93 г жидкого остатка. Затем 0,93 г (2,63 ммоль) ((2-бензотиофенил)метил)(2-амино-4-метилфенил)амина растворяли в 10 мл этанола и 2 мл воды с последующим нагреванием с обратным холодильником после добавления 2,1 г (13,3 ммоль) этилксантата калия. Через 11 часов прикапывали 12,5 мл 40% водного раствора уксусной кислоты. После охлаждения до комнатной температуры и концентрирования при пониженном давлении, остаток подвергали хроматографической очистке на колонке с силикагелем (гексан:ацетон =2:1) с получением 491,7 мг 1-((2-бензотиофенил)метил)-6-цианобензимидазол-2-тиола (выход за две стадии: 43%). Подтверждение структуры соединения №244 осуществляли путем идентификации молекулярного веса с использованием методов 1H-ЯМР и ЖХ-МС.

Вычисленное значение М=407,08; Измеренное значение (М+Н)+=408,2.

Спектр 1Н-ЯМР (270 Мгц, CDCl3) (ч/млн): 7,94 (с, 1Н), 7,76 (дд, 1Н), 7,52 (дд, 1Н), 7,42 (м, 3Н), 7,31 (д, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 5,56 (с, 2Н), 3,35 (т, 2Н), 2,47 (т, 2Н), 2,15 (п, 2Н)

[Пример 6]

Следующие целевые соединения получали с использованием методики Примера 5.

Получение соединения №340

В качестве реагента, соответствующего Стадии 1, использовали 4-метил-2-нитротрифторацетоанилид.

Подтверждение структуры соединения №340 осуществляли идентификацией по молекулярному весу с использованием ЖХ-МС анализа. Вычисленное значение М=396,10; Измеренное значение (М+Н)+=397,0.

Получение соединения №436

В качестве реагента, соответствующего Стадии 1, использовали 5-метил-2-нитротрифторацетоанилид.

Подтверждение структуры соединения №436 осуществляли идентификацией по молекулярному весу с использованием ЖХ-МС анализа.

Вычисленное значение М=396,10; Измеренное значение (М+Н)+=397,0.

[Пример 7]

Получение соединения №34

Стадия 1

Получение ((1-метилиндол-3-ил)метил)(2-аминофенил)амина

829 мг (6 ммоль) 2-нитроанилина и 1242 мг (7,8 ммоль) 1-метилиндол карбоксиальдегида растворяли в 20 мл тетрагидрофурана с последующим последовательным добавлением 200 мкл уксусной кислоты и 5087 мг (24 ммоль) NaBH(OAc)3 и перемешиванием в течение ночи при комнатной температуре. После добавления насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, экстракции этилацетатом и сушки над безводным сульфатом магния, растворитель отгоняли и остаток подвергали хроматографической очистке на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат =95:5) с получением 264 мг ((1-метилиндол-3-ил)метил)(2-нитрофенил)амина (выход: 18%). Затем 264 мг (0,939 ммоль) ((1-метилиндол-3-ил)метил)(2-нитрофенил)амина растворяли в 10 мл этанола с последующим добавлением 50 мг (0,047 ммоль) 10% Pd-C и перемешиванием системы в течение 6 часов при комнатной температуре в атмосфере водорода. После завершения реакции, Pd-C отфильтровывали и растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением 212 мг ((1-метилиндол-3-ил)метил)(2-аминофенил)амина (выход: 90%).

Стадия 2

Получение 1-((1-метилиндол-3-ил)метил)бензимидазол-2-тиола

212 мг (0,845 ммоль) ((1-метилиндол-3-ил)метил)(2-аминофенил)амина растворяли в 1мл пиридина с последующим добавлением 1 мл (16,9 ммоль) сероуглерода и нагреванием с обратным холодильником в течение 1 часа в атмосфере азота. Растворитель отгоняли и остаток подвергали хроматографической очистке на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат =2:1) с получением 96 мг 1-((1-метилиндол-3-ил)метил)бензимидазол-2-тиола (выход: 39%).

Стадия 3

Получение 4-(1-((1-метилиндол-3-ил)метил)бензимидазол-2-илтио)бутановой кислоты

12 мг (0,342 ммоль) гидрида натрия и 2 мл тетрагидрофурана загружали в предварительно высушенный реакционный сосуд. Далее в реакционный сосуд добавляли 50 мг (0,171 ммоль) 1-((1-метилиндол-3-ил)метил)бензимидазол-2-тиола и 34 мкл (0,23 ммоль) этилового эфира 4-бромбутаноата, после чего смесь перемешивали в течение 40 минут при 60°С. Затем добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. После сушки этилацетатной фазы над безводным сульфатом магния, реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и полученный в результате остаток подвергали хроматографической очистке на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат =3:1) с получением этилового эфира 4-(1-((1-метилиндол-3-ил)метил)(бензимидазол-2-илтио)бутаноата. Далее 0,25 мл 4М водного раствора гидроксида лития добавляли к 1 мл тетрагидрофурана, содержащего указанный этиловый эфир 4-(1-((1-метилиндол-3-ил)метил)(бензимидазол-2-илтио)бутаноата и 0,5 мл метанола. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре, для завершения реакции добавляли 6М раствор хлористоводородной кислоты, после чего смесь экстрагировали этилацетатом. После промывания этилацетатной фазы насыщенным рассолом, ее сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением 16 мг (0,042 ммоль) целевого соединения (выход: 25%).

Подтверждение структуры соединения осуществляли идентификацией по молекулярному весу с использованием ЖХ-МС анализа.

Вычисленное значение М=379,14; Измеренное значение (М+Н)+=380,2.

[Пример 8]

Получение 5-(1-((1,4-диметилиндол-3-ил)метил)бензимидазол-2-ил)пентановой кислоты

Стадия 1

Получение этилового эфира 5-(бензимидазол-2-ил)пентаноата

696 мкл (5,0 ммоль) триэтиламина и 893 мг (5,0 ммоль) метиладипохлорида прикапывали к 10 мл хлороформного раствора, содержащего 540 мг (5,0 ммоль) ортофенилендиамина с последующим перемешиванием в течение 12 часов при комнатной температуре. Затем добавляли 20 мл этанола и 4 мл концентрированной хлористоводородной кислоты, после чего смесь перемешивали в течение 10 часов при нагревании с обратным холодильником. После этого, реакционный раствор нейтрализовали с использованием 5М водного раствора гидроксида натрия и раствор экстрагировали этилацетатом. После промывания водой и концентрирования при пониженном давлении, остаток подвергали хроматографической очистке на колонке с силикагелем (только этилацетат) с получением 359 мг этилового эфира 5-(бензимидазол-2-ил)пентаноата (выход: 30%).

Стадия 2

Получение 5-(1-((1,4-диметилиндол-3-ил)метил)бензимидазол-2-ил)пентановой кислоты

42 мг (0,3 ммоль) карбоната калия и 103 мг (0,3 ммоль) иодистого ((1,4-диметилиндол-3-ил)метил)триметиламмония добавляли к 2 мл ДМФ раствора, содержащего 50 мг (0,2 ммоль) этилового эфира 5-(бензимидазол-2-ил)пентаноата с последующим перемешиванием в течение 2 часов при 120°С. Полученный в результате раствор экстрагировали дихлорметаном, промывали водой и концентрировали, после чего полученный остаток подвергали очистке методом колоночной хроматографии (гексан:этилацетат =1:2). В полученную систему добавляли 5 мл этанола и 0,5 мл 4М водного раствора гидроксида натрия, после чего смесь перемешивали в течение 10 часов при 50°С и затем для прекращения реакции, добавляли 6М хлористоводородную кислоту. Полученный раствор экстрагировали хлороформом и, после промывки водой и концентрирования при пониженном давлении, остаток подвергали хроматографической очистке на колонке с силикагелем с получением 35 мг целевого соединения (выход за две стадии: 47%). Подтверждение структуры соединения осуществляли идентификацией по молекулярному весу с использованием ЖХ-МС анализа.

Вычисленное значение М=375,19; Измеренное значение (М+Н)+=376,5.

[Пример 9]

Получение натриевой соли соединения №519

11,9 мл (1,19 ммоль) 0,1М водного раствора гидроксида натрия добавляли к 100 мл водного раствора, содержащего 503 мг (1,19 ммоль) указанного выше соединения №519, после чего раствор перемешивали при комнатной температуре. После этого, реакционный раствор сушили вымораживанием с получением 470 мг (1,05 ммоль) натриевой соли (выход: 89%).

Спектр 1H-ЯМР (400 Мгц, ДМСО-d6) (ч/млн): 7,37 (с, 1Н), 7,19 (д, 1Н, J=8,24 Гц), 7,09-7,01 (м, 2Н), 6,80 (д, 1Н, J=7,09 Гц), 6,32 (с, 1Н), 5,66 (с, 2Н), 3,59 (с, 3Н), 3,26 (м, 2Н), 2,66 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н), 2,21 (с, 3Н), 1,95 (м, 2Н), 1,81 (м, 2Н).

[Пример 10]

Указанные ниже соединения синтезировали по методике Примера 9 с использованием соответствующих субстратов.

Натриевая соль соединения №39

Спектр 1Н-ЯМР (270 Мгц, ДМСО-d6) (ч/млн): 7,57 (д, 1Н,), 7,28 (д, 1Н, J=7 Гц), 7,20 (д, 1Н, J=8 Гц), 7,15-7,00 (м, 3Н), 6,77 (д, 1Н, J=7 Гц), 6,47 (с, 1Н), 5,69 (с, 2Н), 3,60 (с, 3Н), 3,31 (т, 2Н, J=7 Гц), 2,61 (с, 3Н), 1,99 (т, 2Н, J=7 Гц), 1,84 (п, 2Н, J=7 Гц)

Натриевая соль соединения №52

Спектр 1H-ЯМР (400 Мгц, ДМСО-d6) (ч/млн): 7,97 (д, 1Н), 7,91 (д, 1Н, J=6,76 Гц), 7,57 (д, 1Н, J=7,75 Гц), 7,44-7,38 (м, 3Н), 7,30 (с, 1Н), 7,12 (м, 2Н), 5,63 (с, 2Н), 3,33 (м, 2Н), 2,03 (м, 2Н), 1,87 (м, 2Н).

Натриевая соль соединения №135

Спектр 1H-ЯМР (400 Мгц, ДМСО-d6) (ч/млн): 7,21-7,00 (м, 4Н), 6,79 (д, 1Н, J=7,29 Гц), 6,67 (дд, 1Н, J=2,43, 8,91 Гц), 6,51 (с, 1Н), 5,65 (с, 2Н), 3,75 (с, 3Н), 3,62 (с, 3Н), 3,31 (м, 2Н), 2,59 (с, 3Н), 1,95 (м, 2Н), 1,82 (м, 2Н).

Натриевая соль соединения №532

Спектр 1Н-ЯМР (400 Мгц, ДМСО-d6) (ч/млн): 7,98 (д, 1Н, J=7,42 Гц), 7,90 (д, 1Н, J=6,43 Гц), 7,44-7,39 (м, 2Н), 7,35 (с, 1Н), 7,18 (м, 2Н), 5,57 (с, 2Н), 3,28 (м, 2Н), 2,26 (с, 3Н), 2,23 (с, 3Н), 1,99 (м, 2Н), 1,84 (м, 2Н).

[Пример 10]

Получение этилового эфира 4-(1-((4-метилбензотиофен-3-ил)метил)-5-метоксибензимидазол-2-илтио)бутаноата и этилового эфира 4-(1-((4-метилбензотиофен-3-ил)метил)-6-метоксибензимидазол-2-илтио)бутаноата

539 мг (1,44 ммоль) этилового эфира 4-(5-метоксибензимидазол-2-илтио)бутаноата суспендировали в 4 мл толуола, после чего добавляли 616 мкл (3,60 ммоль) диизопропилэтиламина и 384 мг (1,59 ммоль) 4-метил-3-(бромометил)бензо[b]тиофена и смесь нагревали при 100°С. После проведения реакции в течение ночи добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия, после чего проводили экстракцию этилацетатом. Органическую фазу промывали водой, после чего сушили над сульфатом магния и концентрировали растворитель при пониженном давлении. Полученный в результате остаток подвергали хроматографической очистке на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат =4:1) с получением 114 мг этилового эфира 4-(1-((4-метилбензотиофен-3-ил)метил)-5-метоксибенз-имидазол-2-илтио)бутаноата и 68 мг этилового эфира 4-(1-((4-метилбензотиофен-3-ил)метил)-6-метоксибензимидазол-2-илтио)-бутаноата (выход: 10%).

Этиловый эфир 4-(1-((4-метилбензотиофен-3-ил)метил)-5-метоксибензимидазол-2-илтио)бутаноата

Спектр 1Н-ЯМР (270 Мгц, CDCl3) (ч/млн): 7,71 (д, 1Н, J=7,56 Гц), 7,62 (д, 1Н, J=8,64 Гц), 7,30-7,18 (м, 2Н), 6,87 (дд, 1Н, J=2,43, 8,64 Гц), 6,61 (д, 1Н, J=2,43 Гц), 6,42 (с, 2Н), 5,74 (с, 2Н), 4,10 (кв, 2Н, J=7,29 Гц), 3,75 (с, 2Н), 3,38 (т, 2Н, J=7,29 Гц), 2,89 (с, 3Н), 2,45 (т, 2Н, J=7,29 Гц), 2,11 (м, 2Н), 1,23 (т, 3Н, J=7,29 Гц)

Этиловый эфир 4-(1-((4-метилбензотиофен-3-ил)метил)-6-метоксибензимидазол-2-илтио)бутаноата

Спектр 1Н-ЯМР (270 Мгц, CDCl3) (ч/млн): 7,70 (д, 1Н, J=8,10 Гц), 7,29-7,17 (м, 3Н), 7,02 (д, 1Н, J=8,91 Гц), 6,80 (дд, 1Н, J=2,43, 8,91 Гц), 6,40 (с, 1Н), 5,74 (с, 2Н), 4,11 (кв, 2Н, J=7,29 Гц), 3,87 (с, 3Н), 3,42 (т, 2Н, J=7,02 Гц), 2,88 (с, 3Н), 2,46 (т, 2Н, J=7,29 Гц), 2,10 (м, 2Н), 1,23 (т, 3Н, J=7,29 Гц)

[Пример 11]

Следующие ниже соединения получали по методике Примера 10.

Этиловый эфир 4-(1-((5-метилбензотиофен-3-ил)метил)-5-метоксибензимидазол-2-илтио)бутаноата

(Выход: 24%)

Спектр 1Н-ЯМР (270 Мгц, CDCl3) (ч/млн): 7,76 (д, 1Н, J=8,10 Гц), 7,62 (с, 1Н), 7,58 (д, 1Н, J=8,64 Гц), 7,25 (1Н), 6,84 (дд, 1Н, J=2,43, 8,91 Гц), 6,81 (с, 1Н), 6,65 (д, 1Н, J=2,16 Гц), 5,47 (с, 2Н), 4,11 (кв, 2Н, J=7,02 Гц), 3,74 (с, 3Н), 3,39 (т, 2Н, J=7,02 Гц), 2,51 (с, 3Н), 2,47 (т, 2Н, J=7,56 Гц), 2,11 (м, 2Н), 1,24 (т, 3Н, J=7,02 Гц)

Этиловый эфир 4-(1-((5-метилбензотиофен-3-ил)метил)-6-метоксибензимидазол-2-илтио)бутаноата

(Выход: 18%)

Спектр 1Н-ЯМР (270 Мгц, CDCl3) (ч/млн): 7,75 (д, 1Н, J=8,10 Гц), 7,60 (с, 1Н), 7,26-7,22 (м, 2Н), 7,04 (д, 1Н, J=8,91 Гц), 6,83 (с, 1Н), 6,78 (дд, 1Н, J=2,43, 8,91 Гц), 5,47 (с, 2Н), 4,12 (кв, 2Н, J=7,02 Гц), 3,84 (с, 3Н), 3,43 (т, 2Н, J=7,29 Гц), 2,50 (с, 3Н), 2,48 (т, 2Н, J=7,29 Гц), 2,12 (м, 2Н), 1,24 (т, 3Н, J=7,02 Гц)

[Пример 12]

Получение 4-(1-((4-метилбензотиофен-3-ил)метил)-5-метоксибензимидазол-2-илтио)бутановой кислоты (Соединение №154)

84,7 мг (0,186 ммоль) этилового эфира 4-(1-((4-метилбензотиофен-3-ил)метил)-5-метоксибензимидазол-2-илтио)-бутаноата, полученного в Примере 10, растворяли в смешанном растворителе из 1 мл ТГФ и 1 мл этанола, после чего добавляли 1 мл 1М водного раствора гидроксида натрия и полученную смесь перемешивали в течение 1 часа при 40°0. После завершения реакции добавляли 1,5 мл 1М хлористоводородной кислоты с последующим перемешиванием в течение 30 минут при комнатной температуре. Полученный в результате осадок отфильтровывали, промывали водой, этанолом и сушили с получением 54,9 мг целевого соединения (выход: 69%). ЖХ-МС.

Вычисленное значение М=426,11; Измеренное значение (М+Н)+=427,2

Спектр 1Н-ЯМР (270 Мгц, ДМСО-d6) (ч/млн): 7,80 (д, 1Н, J=7,29 Гц), 7,60 (д, 1Н, J=8,91 Гц), 7,31-7,20 (м, 3Н), 6,95 (дд, 1H, J=2,16, 8,91 Гц), 6,53 (с, 1Н), 5,94 (с, 2Н), 3,73 (с, 3Н), 3,37 (т, 2Н, J=7,29 Гц), 2,86 (с, 3Н), 2,34 (т, 2Н, J=7,29 Гц), 1,90 (м, 2Н)

[Пример 13]

Следующие соединения синтезировали по методике Примера 12.

4-(1-((4-метилбензотиофен-3-ил)метил)-6-метоксибензимидазол-2-илтио)бутановая кислота (Соединение №1114)

Выход: 60%. ЖХ-МС: Вычисленное значение М=426,11; Измеренное значение (М+Н)+=427,2

Спектр 1Н-ЯМР (270 Мгц, ДМСО-d6) (ч/млн): 7,78 (д, 1Н, J=7,83 Гц), 7,52 (д, 1Н, J=8,91 Гц), 7,34-7,17 (м, 3Н), 6,77 (дд, 1Н, J=2,34, 8,91 Гц), 6,37 (с, 1Н), 5,83 (с, 2Н), 3,78 (с, 3Н), 3,32 (т, 2H, J=7,29 Гц), 2,82 (с, 3Н), 2,34 (т, 2Н, J=7,56 Гц), 1,93 (м, 2Н)

Однако в этом случае, в реакционную систему после завершения реакции добавляли 1М хлористоводородную кислоту, после чего проводили экстракцию хлороформом и промывание водой. Затем систему сушили над сульфатом магния, растворитель концентрировали при пониженном давлении и остаток сушили с получением целевого соединения.

4-(1-((5-метилбензотиофен-3-ил)метил)-5-метоксибензимидазол-2-илтио)бутановая кислота (Соединение №152)

Выход: 63%. ЖХ-МС: Вычисленное значение М=426,11; Измеренное значение (М+Н)+=426,8

Спектр 1Н-ЯМР (270 Мгц, ДМСО-d6) (ч/млн): 7,88 (д, 1Н, J=8,64 Гц), 7,76 (с, 1Н), 7,58 (д, 1Н, J=8,64 Гц), 7,28-7,24 (м, 3Н), 6,94 (дд, 1Н, J=2,16, 8,64 Гц), 5,72 (с, 2Н), 3,74 (с, 3Н), 3,40 (т, 2Н, J=7,29 Гц), 2,42 (с, 3Н), 2,36 (т, 2Н, J=7,29 Гц), 1,92 (м, 2Н)

4-(1-((5-метилбензотиофен-3-ил)метил)-6-метоксибензимидазол-2-илтио)бутановая кислота (Соединение №1112)

Выход: 79%. ЖХ-МС: Вычисленное значение М=426,11; Измеренное значение (М+Н)+=427,0

Спектр 1Н-ЯМР (270 МГц, ДМСО-d6) (ч/млн): 7,87 (д, 1Н, J=8,10 Гц), 7,71 (с, 1Н), 7,47 (д, 1Н, J=8,91 Гц), 7,24 (м, 2Н), 7,17 (д, 1Н, J=2,16 Гц), 6,84 (дд, 1Н), 5,64 (с, 2Н), 3,77 (с, 3Н), 3,38 (т, 2Н, J=7,02 Гц), 2,41 (с, 3Н), 2,37 (т, 2Н, J=7,56 Гц), 1,95 (м, 2Н)

[Пример 14]

Получение HCl соли соединения №532

1,5 мл 4М раствора хлористоводородной кислоты в диоксане добавляли к 50 мг (0,122 ммоль) соединения №532 с последующим перемешиванием при 100°С. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением 53 мг (1,05 ммоль) целевого соединения (выход: 97%).

Спектр 1Н-ЯМР (270 Мгц, ДМСО-d6) (ч/млн): 8,00 (м, 1Н), 7,89 (м, 1Н), 7,52 (м, 2Н), 7,45-7,42 (м, 2Н), 7,32 (с, 1Н), 5,78 (с, 2Н), 3,48 (т, 2Н, J=7,42 Гц), 2,37 (м, 2Н), 2,34 (с, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 1,92 (т, 2Н, J=7,09 Гц)

[Пример 15]

Получение HCl соли соединения №56

Целевое соединение получали по методике Примера 14.

Спектр 1Н-ЯМР (270 Мгц, ДМСО-d6) (ч/млн): 7,87 (д, 1Н, J=8,08 Гц), 7,74 (с, 1Н), 7,66 (д, 1Н, J=6,76 Гц), 7,58 (д, 1Н, J=8,74 Гц), 7,26 (м, 4Н), 5,70 (с, 2Н), 3,45 (т, 2Н, J=7,26 Гц), 2,42 (с, 3Н), 2,39 (т, 2Н, J=7,26 Гц), 1,98 (м, 2Н)

[Пример 16]

Получение химазы рекомбинантных человеческих мастоцитов

Химазу рекомбинантных человеческих мастоцитов получали в соответствие с сообщением Urata с сотр., (Journal of Biological Chemistry, v.266, p.17173 (1991)). Химазу человеческих мастоцитов очищали гепарин сефарозой (Pharmacia) от клеток насекомых (Th5), инфицированных рекомбинантным бациловирусом, содержащим кДНК, кодирующую химазу человеческих мастоцитов. Более того, после активации в соответствие с сообщением Murakami с сотр. (Journal of Biological Chemistry, vol.270, p.2218 (1995)), химазу человеческих мастоцитов очищали гепарин сефарозой для получения активной химазы человеческих мастоцитов.

[Пример 17]

Измерение ингибирования энзимной активности химазы рекомбинантных человеческих мастоцитов.

После добавления 2 мкл ДМСО раствора, содержащего соединение настоящего изобретения, к 50 мкл буфера А (0,5-3,0 М NaCl, 50 мМ Трис-HCl, рН 8,0), содержащего 1-5 нг активной химазы человеческих мастоцитов, полученной в Примере 16, добавляли 50 мкл Буфера А, содержащего в качестве субстрата 0,5 мМ сукцинил-аланил-гистидил-пролил-фенилаланилпаранитроанилид (Bacchem) и смеси давали реагировать в течение 5 минут при комнатной температуре. Для исследования ингибиторной активности снимали зависимость оптического поглощения при 405 нм от времени.

В результате было установлено, что соединения №№39, 56, 58, 59, 63, 148, 154, 519, 532, 534, 536, 538, 615, 1112 и 1114 проявляют ингибирующую активность IC50= от 1 нМ до менее 10 нМ, тогда как соединения №№34, 38, 41, 42, 52, 54, 135, 137, 152, 244, 340,436, 514, 521 и 628 проявляют ингибирующую активность IC50=10-100 нМ.

Как показано выше, производные бензимидазола настоящего изобретения обладают мощной ингибирующей активностью по отношению к химазе. Таким образом, продемонстрировано, что бензимидазольные производные настоящего изобретения являются ингибиторами активности человеческой химазы, которые могут применяться в клинических условиях для профилактики и/или лечения различных заболеваний, связанных с действием человеческой химазы.

[Пример 18]

Производство таблеток

Таблетки производили из индивидуального состава, представленного ниже.

Соединение №3950 мг
Лактоза230 мг
Картофельный крахмал80 мг
Поливинилпирролидон11 мг
Стеарат магния5 мг

Соединение настоящего изобретения (соединение из примеров), лактозу и картофельный крахмал смешивали друг с другом, затем однородно смачивали 20% этанольным раствором поливинилпирролидона, пропускали через сито с отверстиями 20 меш, сушили при 45°С и снова пропускали через сито с отверстиями 15 меш. После этого, полученные таким образом гранулы смешивали со стеаратом магния и прессовали в таблетки.

[Пример 19]

Измерение концентраций в крови крыс в ходе применения путем внутрижелудочного принудительного питания

Соединения, обозначенные выше номерами 39, 52 и 244, применяли путем внутрижелудочного принудительного питания голодных самцов SD крыс с дозировкой 30 мг/кг, после чего отбирали образцы крови сразу после применения и через 30 минут, 1, 2 и 4 часа после применения. После отбора образцов крови их немедленно разделяли на сывороточные компоненты, соединение настоящего изобретения экстрагировали обычными методами твердофазной экстракции и полученные в результате образцы анализировали методом ЖХВР с использованием колонки ODS (в качестве подвижной фазы для анализа соединений №№52 и 244 использовали фазу 32% ацетонитрила-вода - 0,05% TFA, тогда как для анализа соединения №39, в качестве подвижной фазы использовали систему 47% ацетонитрила-вода - 10 мМ аммоний ацетатный буфер (рН 4,0)) после чего измеряли количество неизменной формы. Полученные результаты приведены в следующей таблице 2.

Таблица 2
№соединенияЧерез 30 мин (мкг/мл)Через 4 часа (мкг/мл)
5260,512,7
24416,58,9
3916,16,3

Из приведенных выше результатов можно заключить, что соединения настоящего изобретения быстро абсорбируются после применения и указанные в таблице концентрации неизменной формы в крови были измерены через 30 минут. Более того, хотя концентрации в крови постепенно уменьшаются к 4 часу после применения, значительные количества неизменных форм сохраняются в крови даже через 4 часа после применения. Таким образом, установлено, что соединения настоящего изобретения представляют собой группу соединений с превосходными фармакокинетическими свойствами. Особенно хорошими фармакокинетическими свойствами обладает группа веществ, в которой А представляет собой -СН2СН2СН2-.

[Пример 20]

In vitro тест на метаболизм с использованием микросом печени (Ms)

Метод измерения:

* Состав реакционного раствора и условия проведения реакции

 Состав и методПримечания
Состав реконструкционной системыСоставРеагентКонечная конц-ияОбъем реакционного раствора: 0,5 мл
БуферФосфатный буфер (рН 7,4)0,1 М
Хелатирующий агентEDTA1,0 мМ
Система генерации NADPHХлористый магний3,0 мМ
G6P5,0 мМ
G6PDH1,0 IU
ЭнзимМикросомы печени1,0 мг/мл
СубстратСубстрат (соединение для оценки)5,0 мкМ
Инициатор реакцииNADPH1,0 мМ

Условия реакции37°С, инкубация (водяная баня, встряхивание)время реакции: 0, 2, 5, 10 и 30 мин 
Обрыватель реакции (экстракционная жидкость)АцетонитрилВ количестве 3 объемов реакционного раствора
ДепротеинизацияОтбор проб супернатанта после центрифугирования в течение 10 минут при скорости вращения 3000 об/мин, удаление растворителя с помощью испарителя 
Жидкость для повторного растворенияПовторное растворение подвижной фазой ЖХВР, используемой для анализа 
АнализДетекция пика неизмененной формы методом ЖХВР с УФ детектором 

*Метод расчета MR

Скорость метаболизма определяли по уменьшению количества неизмененной формы в каждое из указанных времен реакции и во время реакции, соответствующее величине в 100%, приписанной количеству неизменной формы при исходной концентрации (время реакции: 0 минут), причем скорость метаболизма во время достижения максимального значения оценивали, как величину MR.

MR = (концентрация субстрата во время реакции: 0 мин - концентрация субстрата после реакции)÷время реакции÷концентрация протеина (нмоль/мин/мг протеина)

Указанные методы использовали для получения результатов, представленных в таблице 3.

Таблица 3
№соединенияMRКоличество субстрата, оставшееся через 30 мин (%)
340.26060.3
380.32929.8
39080.1
410.12973.9
520.33147.5
560.11141.2
580.04872.3
1350.09755.2
2440.21157.9
5140.08748.7
5190.10252.9
5210.08861.1
5320.27736.2
5340.10263.0
5360.13156.3
6150.15962.3

В соответствие с приведенными выше результатами, соединения настоящего изобретения представляют собой группу метаболически устойчивых соединений. Группа соединений, в которых А представляет собой -СН2СН2СН2-, является группой метаболически особенно устойчивых соединений.

Промышленная применимость

Бензимидазольные производные настоящего изобретения или их медицински применимые соли демонстрируют мощную ингибиторную активность в отношении человеческой химазы. Вследствие этого, бензимидазольные производные настоящего изобретения или их медицински применимые соли могут использоваться в качестве профилактических и/или терапевтических агентов, которые могут применяться в клинических условиях в качестве ингибиторов человеческой химазы при воспалительных заболеваниях, аллергических заболеваниях, респираторных заболеваниях, сердечно-сосудистых заболеваниях или костных и хрящевых метаболических заболеваниях.

Дополнительные примеры соединений по изобретению и их некоторые физико-химические и биологические свойства

4-(5-трифторметил-1((4-метилбензо[b]тиофен-3-ил)метил)бензимидазол-2-илтио)бутановая кислота формулы

C22H19 F3N2O2S2

Точно масс.: 464,08; М. вес: 464,52.

Рассчитанная величина М+1=465,2 IC50: 1,02Е-08 (М)

4-(5-гидрокси-1-((4-метилбензо[b]тиофен-3-ил)метил)бензимидазол-2-илтио)бутановая кислота формулы

C21H20N2O3S2

Точно масс.: 412,09; М. вес: 412,09.

Рассчитанная величина М+1=413,2 IC50: 1,09Е-08 (М)

4-(6-гидрокси-1-((4-метилбензо[b]тиофен-3-ил)метил)бензимидазол-2-илтио)бутановая кислота формулы

C21H20N2O3S2

Точно масс.: 412,09; М. вес: 412,53.

Рассчитанная величина М+1=413,2 IC50: 1,58Е-08 (М)

4-(1-((4-трифторметоксибензо[b]тиофен-3-ил)метил)бензимидазол-2-илтио)бутановая кислота формулы

С21Н17F3N2O3S2

Точно масс.: 466,06; М. вес: 466,5.

Рассчитанная величина М+1=467,0 IC50: 5,20Е-07 (М)

4-(1-((5-трифторметилбензо[b]тиофен-3-ил)метил)бензимидазол-2-илтио)бутановая кислота формулы

C21H17F3N2O2S2

Точно масс.: 450,07; М. вес: 450,5.

Рассчитанная величина М+1=451,2 IC50: 7,52Е-08 (М)

4-(1-((4-метилбензо[b]тиофен-3-ил)метил)бензимидазол-2-илтио)бутановая кислота формулы

C21H20N2O3S2

Точно масс.: 412,09; М. вес: 412,53.

Рассчитанная величина М+1=413,0 IC50: 8,33Е-08 (М).

4-(1-((4-метилбензо[b]тиофен-3-ил)метил)бензимидазол-2-илсульфонил)бутановая кислота формулы

C21H20N2O4S2

Точно масс.: 428,09; М. вес: 428,52.

Рассчитанная величина М+1=429,2 IC50: 6,10Е-08 (М).

1. Бензимидазольное производное или его применимая в медицине соль общей формулы (1)

где R1 и R2 могут иметь одинаковые или различные значения и независимо друг от друга представляют собой атом водорода, атом галогена, цианогруппу, гидроксильную группу, алкильную группу, содержащую 1-4 углеродных атома, алкоксигруппу, содержащую 1-4 углеродных атома, трифторметильную группу;

А представляет собой незамещенную линейную алкиленовую группу, содержащую 1-7 углеродных атомов;

Е представляет собой группу -COOR3, где R3 представляет собой атом водорода или линейную алкильную группу, содержащую 1-6 углеродных атома;

G представляет собой незамещенную линейную алкиленовую группу, содержащую 1-6 углеродных атомов;

М представляет собой простую связь или -S(O)m-, где m представляет собой целое число в интервале 0, 1 или 2;

J представляет собой замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, содержащую 4-10 углеродных атомов и один гетероатом в кольце, выбранный из группы, состоящей из атома азота или атома серы, исключая незамещенное пиридиновое кольцо; заместитель в указанной ароматической гетероциклической группе выбирают из атома галогена, цианогруппы, линейной алкильной группы, содержащей 1-6 углеродных атомов, линейной алкоксигруппы, содержащей 1-6 углеродных атомов, трифторметильной группы и трифторметоксигруппы; причем один или более из указанных заместителей могут быть замещены по произвольным положениям кольца; и

Х представляет собой метиновую группу (-СН=).

2. Бензимидазольное производное или его применимая в медицине соль по п.1, где в указанной формуле (1) М представляет собой S.

3. Бензимидазольное производное или его применимая в медицине соль по п.1, где в указанной формуле (1) М представляет собой SO2.

4. Бензимидазольное производное или его применимая в медицине соль по п.1, где в указанной формуле (1) М представляет собой SO.

5. Бензимидазольное производное или его применимая в медицине соль по п.1, где в указанной формуле (1) М представляет собой простую связь.

6. Бензимидазольное производное или его применимая в медицине соль по любому из пп.1-5, где в указанной формуле (1) J представляет собой замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, содержащую 7-10 углеродных атомов и содержащую один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атома азота и атома серы в кольце.

7. Бензимидазольное производное или его применимая в медицине соль по любому из пп.1-6, где в указанной формуле (1) G представляет собой -СН2- или -СН2СН2-, причем такие двухвалентные группы с левой стороны связаны с положением 1 бензимидазольного кольца, а с правой стороны связаны с J.

8. Бензимидазольное производное или его применимая в медицине соль по любому из пп.1-7, где в указанной формуле (1) R1 и R2 могут быть одинаковыми или различными и каждый независимо друг от друга представляет собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу из 1-4 углеродных атомов, алкоксигруппу, содержащую 1-4 углеродных атома или гидроксильную группу.

9. Бензимидазольное производное или его применимая в медицине соль по любому из пп.1-8, где в указанной формуле (1) Е представляет собой -СООН.

10. Ингибитор человеческой химазы, содержащий в качестве активного ингредиента, по крайней мере, одно бензимидазольное производное или его применимую в медицине соль по п.1.

11. Терапевтический агент, предназначенный для лечения заболеваний, главным образом связанных с проявлениями активности человеческой химазы, содержащий в качестве активного ингредиента, по крайней мере, одно бензимидазольное производное или его применимую в медицине соль по п.1.

12. Фармацевтическая композиция для ингибирования активности химазы человека, содержащая, по крайней мере, один бензимидазол или его применимую в медицине соль по п.1, а также фармацевтически применимый носитель.

13. Фармацевтическая композиция по п.12, представляющая собой профилактический агент и/или терапевтический агент для лечения заболеваний.

14. Фармацевтическая композиция по п.14, в которой указанное заболевание представляет собой воспалительное заболевание, аллергическое заболевание, респираторное заболевание, сердечно-сосудистое заболевание или костное либо хрящевое метаболическое заболевание.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым 5-арил-1-фенил-4-гетероил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онам (1-3), формулы: где 1 X=S, R=(CH3)2CH; 2 X=S, R=(СН 3)3С; 3 Х=O, R=(СН3)3 С. .

Изобретение относится к органической химии и может найти применение в медицине. .

Изобретение относится к производным имидазола формулы (I), где X, Y, R, R2, R3 и R4 такие, как определено в формуле изобретения. .

Изобретение относится к производным имидазола формулы (1), где X, Y, R, R2, R3 и R4 такие, как определено в формуле изобретения. .

Изобретение относится к новым производным азетидина формулы в которой R обозначает звено формулы R1 обозначает радикал метил или этил, R2 обозначает радикал нафтил, хинолил, фенил, возможно замещенный одним или несколькими атомами галогена, радикалами алкил, алкоксил, гидроксил, и т.д., R3 и R4, одинаковые или разные, обозначают радикал фенил, возможно замещенный одним или несколькими атомами галогена, алкилом, алкоксилом, формилом, трифторметилом, и т.д., R5 обозначает радикал алкил или фенил, замещенный одним или несколькими атомами галогена, R6 и R7, одинаковые или разные, обозначают атом водорода или радикал алкил, или же R6 и R7 вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют пиперидиновый или пиперазиновый цикл, замещенный алкилом, R’6 и R’7, одинаковые или разные, обозначают атом водорода или радикал алкил, или же R’6 и R’7 вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют пирролидиновый или пиперазиновый цикл, возможно замещенный одним или несколькими радикалами алкил, -СОалк, -СООалк, и т.д., R"6 и R"7, одинаковые или разные, обозначают радикал алкил, циклоалкил, -алк-О-алк, гидроксиалкил, или же R"6 и R"7 вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют цикл имидазола, пиперазинона, тиоморфолина, и т.д., R8 обозначает алкил, R9 обозначает атом водорода, радикал алкил или алкил, замещенный диалкиламином, фенилом, и т.д., R10 и R11, одинаковые или разные, обозначают атом водорода или алкил, R12 и R13 вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют цикл морфолина, a R16 и R17 вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют цикл пиперидина, R’ обозначает атом водорода или радикал -СО-алк, алк обозначает алкил или алкилен, причем алкильные или алкиленовые радикалы или их части и алкоксильные радикалы или их части являются прямыми или разветвленными цепями, содержащими от 1 до 6 атомов углерода, а также к их оптическим изомерам или их солям с минеральной или органической кислотой.

Изобретение относится к ингибиторам тирозинкиназ типа бис-индолилсодержащих соединений формулы I где Z означает группу общей формулы II где A, B, X, Z, R1-R10 имеют значения, указанные в формуле изобретения, а также к способу их получения и лекарственному средству на основе этих соединений.

Изобретение относится к производным циклических аминов и их использованию в качестве лекарственных средств, конкретно к соединению, представленному общей формулой (I), его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли или его фармацевтически приемлемой C1-С6 алкиладдитивной соли, R1-фенил, С3-8-циклоалкил, ароматический гетероцикл с 1-3 гетероатомами, выбранными из О, S, N или их комбинации, причем указанные группы могут быть сконденсированы с бензольным кольцом или ароматической гетероциклической группой с гетероатомами, выбранными из О, S или N, или их комбинации, а также могут иметь различные заместители.

Изобретение относится к новым солям пиридиния общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, где R1 представляет -R4 - R5 или -N(R7)N(R7)R9, R4 выбирают из группы -N(R7)R6О-, N(R7)R6N(R7), -OR6O-, -ОR6N(R7)-, где R6 - алкил, R5 выбирают из группы: алкил, арил, включая гетероарил, -COR7, -SO2R7 и -COR10, где R7 - H, алкил или арил, включая гетероарил, R2 - F, Cl, Br, J, алкил, арил, включая гетероарил, формил, ацил, С(O)NR7R10 или С(O)ОR7, m = 0, 1 или 2, R3 выбирают из группы, включающей R7, OR7, N(R7)(R10) и CH(R7)C(O)R8, R8 представляет R7, OR7 и NR7R10, R9 - водород, алкил, арил, включая гетероарил, -C(O)R10, -SO2R10, -C(S)NHR10, -C(NH)NH(R10), -С(O)NHR10, R10 - H, алкил, или арил, включая гетероарил, и в каждом случае он необязательно отличается от R7, Х представляет ион гологена при условии, что 1) если две алкильные группы находятся у одного углерода или азота, они необязательно связаны вместе с образованием циклической структуры, и 2) азот гетероарильного кольца R10, если присутствует, необязательно кватернизован таким соединением, как -Х-СН2С(O)-R3.

Изобретение относится к тиенилазолилалкоксиэтанаминам формулы (I), в которой R1 означает атом водорода, атом галогена или низший алкильный радикал, R2, R3 и R4 независимо означают атом водорода или низший алкильный радикал, Az означает азотсодержащий ароматический N-метилзамещенный пятичленный гетероцикл, содержащий от одного до трех атомов азота, обладающим анальгетической активностью.

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения (R)-5-(2-бензолсульфонилэтил)-3-Н-метилпирролидин-2-илметил)-1Н-индола формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, который включает гидролиз соединения формулы (II) При этом соединение формулы II получают каталитическим восстановлением соединения формулы (III) Заявленный способ исключает образование димера в целевом продукте, используемом в медицине.

Изобретение относится к новым производным индола формулы I где R1 означает фенильный радикал, замещенный или незамещенный R2 и/или R4; R2 , R4 R5, R6 в каждом случае независимо друг от друга означают Hal; R3 означает фенильный радикал, незамещенный или замещенный R5 и/или R6 или означает Het2, Het2 означает 2- или 3-фурил, 2-или 3-тиенил; Hal означает F, Cl, Br или I, а также их физиологически приемлемые соли и сольваты.

Изобретение относится к производным N-(индолкарбонил)пиперазина общей формулы (I), в которой R1 - фенил, нафтил, возможно замещенные, R2 и/или R3 - Het1 или R2 и R3 каждый Hal, А, ОА, CN, R 4 - H, CN, ацил, Hal, CONH2, CONHA или CONA 2, R5=H, R4 и R5 вместе алкилен С3-С5, Het1 - ароматическая гетероциклическая кольцевая группа, возможно замещенная одним или двумя атомами галогена и содержащая один, два или три одинаковых или различных гетероатома, таких, как азот, кислород и сера, А - С1-6алкил, Hal - F, Cl, Br и I, и кольцо индола может быть заменено изатином, исключая (1Н-индол-5-ил)-(4-фенэтилпиперазин-1-ил)метанон и 1-((5-метокси-1Н-индол-7-ил)карбонил)-4-(2-фенилэтил)пиперазин.

Изобретение относится к замещенным 3-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалинам общей формулы 1, являющимися высокоэффективными ингибиторами каспазы-3, которые могут быть использованы для получения фармацевтической композиции, для лечения заболеваний, связанных с повышенной активацией апоптоза, и для экспериментального (in vitro, in vivo) исследования процессов апоптоза в качестве “фармакологических инструментов”.

Изобретение относится к области органической химии, в частности к замещенным 1-пиридинил-2-азолил-1-(2-фенилэтенил)-этанолам-1 общей формулы I, где Ру означает 2-пиридинил, 3-пиридинил или 4-пиридинил, Z означает атом азота или группу СН, R1 и R2 независимо друг от друга означают атом водорода, галогена, трифторметильную группу и к их применению в качестве сельскохозяйственных, промышленных, медицинских или ветеринарных фунгицидов для более эффективной борьбы с вредоносными грибами.

Изобретение относится к применению соединения формулы I для получения медицинского препарата, пригодного для лечения астмы, сезонного или хронического аллергического ринита, синусита, конъюнктивита, пищевой аллергии, скомброидного отравления, псориаза, крапивницы, зуда, экземы, ревматоидного артрита, воспалительного заболевания кишечника, хронической легочной обструкции, тромбоза и отита и предпочтительно астмы, сезонного и хронического аллергического ринита.

Изобретение относится к производным имидазола формулы (I), где X, Y, R, R2, R3 и R4 такие, как определено в формуле изобретения. .

© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2000-01-17 2013-03-23T03:10:29
Наверх