Соединения ингибиторы vla-4
Владельцы патента RU 2264386:
ДАЙИТИ ФАРМАСЬЮТИКАЛ КО., ЛТД. (JP)
ФАРМАКОПИЯ ДРАГ ДИСКАВЕРИ ИНК. (US)
Изобретение относится к соединениям, которые селективно ингибируют связывание лигандов с α4β1 интегрином (VLA-4). Соединения имеют формулу I
где W означает незамещенный фенил или фенил, замещенный 1-3 заместителями, выбранными из C1-С6алкила, галогена, C1-С4алкокси и галогеналкила;
W1 означает незамещенный фенилен или фенилен, замещенный 1-3 заместителями, выбранными из C1-С6алкила, галогена и C1-С4алкокси; пиридилен, пиридилен, замещенный 1-3 заместителями, выбранными из C1-С6алкила, галогена и C1-С4алкокси; 2-оксопирролилен или тиазолилен;
А означает =O,
R означает -(СН2)n-, где n равен 1 или 2;
Х означает -С(O)-;
М выбран из следующих групп:
a)
где
означает дивалентный 5- или 6-членный гетероциклический радикал, где атом азота находится в месте присоединения к X;
где Q представляет собой -СН2-, -О- или -S-;
R1, R2 и R3 независимо выбраны из группы, включающей -Н; -ОН; хинолинилокси; -NH2; моно- или диалкиламино; C1-С6алкилсульфониламино; арилсульфониламино; нафтилокси; фенилокси, необязательно замещенный карбокси или атомами галогена; нафтилилсульфониламино, необязательно замещенный диС1-С6алкиламином; C1-С6алкила, бензилоксиметил; галоген; фенил; С1-С4алкокси; или два из соседних R1, R2 и R3, взятые вместе, могут образовать алкилен или алкилендиоксигруппу, необязательно замещенную 1-3 алкильными группами;
R4 означает Н, низший алкил;
Y выбран из связи, С2-С8алкениленовой группы, С2-С8алкиниленовой группы, -С(O)-, -C(O)NH- и -(CH2)kY2,
где k выбран из 1, 2 и 3; и
Y2 означает прямую связь или дивалентный радикал, выбранный из -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- и -NY3-,
где Y3 выбран из Н, низшего алкила;
Z означает С3-С8циклоалкилен, фенилен, необязательно замещенный; пиридилен, пиперидилен, пиперазинилен;
А1 является прямой связью, -(СН2)t-, алкинил;
где t выбран из 1, 2 и 3; и
R5 означает -ОН, низший алкокси, ,
;
b) ,
где R11 выбран из , -NH12-,
где R12 выбран из -Н; низшего алкила, необязательно замещенного, низшего алкенила, низшего алкинила, фенила,
Z3 выбран из прямой связи, С1-С12алкила,
где один или несколько атомов углерода могут быть заменены на -О- или NR13-,
где R13 означает -Н, низший алкил,
где x равен 0 или 1;
y равен 1, 2 или 3; и
R14 означает -Н;
и, когда R11 означает NR12, Z3 выбирают из:
где 14Ra означает Н, галоген;
, и
,
Q2 означает
где R17 и R18 означают Н, низший алкил;
или фенилен, который может быть замещен;
L1 означает -СООН или -COOR19,
где R19 означает низший алкил.
Соединения формулы I ингибируют активность VLA-4 опосредованной адгезии клеток, что позволяет использовать их в фармацевтических композициях. 4 н. и 17 з.п. ф-лы, 11 табл.
Описание изобретения представлено в графической части.
1. Соединение, представленное формулой I, или его соль
где W представляет собой незамещенный фенил или фенил, замещенный 1-3 заместителями, выбранными из C1-С6алкила, галогена, С1-С4алкокси и галогеналкила;
W1 представляет собой незамещенный фенилен или фенилен, замещенный 1-3 заместителями, выбранными из C1-С6алкила, галогена и C1-С4алкокси; пиридилен или пиридилен, замещенный 1-3 заместителями, выбранными из C1-С6алкила, галогена и С1-С4алкокси; тиазолилен или 2-оксопирролилен;
А представляет собой =O,
R представляет собой -(СН2)n-, где n равен 1 или 2;
Х представляет собой -С(O)-;
М выбран из следующих групп:
a) 
где
представляет собой дивалентный 5- или 6-членный гетероциклический радикал, где атом азота находится в месте присоединения к X;
где Q представляет собой -СН2-, -О- или -S-;
R1, R2 и R3 независимо выбраны из группы, включающей водород; С1-С6алкил; бензилоксиметил; галоген; фенил; гидрокси; С1-С4алкокси; фенилокси, необязательно замещенный карбокси или атомами галогена; нафтилокси; хинолинилокси; амино, моно- или диалкиламино; C1-С6алкилсульфониламино, арилсульфониламино; нафтилсульфониламино, необязательно замещенный диС1-С6алкиламином, или
два из соседних R1, R2 и R3, взятые вместе, могут образовать алкилен или алкилендиоксигруппу, необязательно замещенную 1-3 алкильными группами;
R4 представляет собой водород или низший алкил;
У выбран из связи, С2-С8алкениленовой группы, С2-С8алкиниленовой группы, -С(O)-, -C(O)NH- и -(CH2)kY2, где k выбран из 0, 1, 2 и 3;
Y2 представляет собой прямую связь или дивалентный радикал, выбранный из -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2 и -NY3-, где Y3 независимо выбран из водорода и низшего алкила;
Z представляет собой С3-С8циклоалкилен, фенилен, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из C1-С6алкила, С1-С6алкокси, галогена, амино, моно- или диалкилзамещенного амино, ацетиламино, нитро, карбокси, пиридилен, необязательно замещенный галогеном, пиперидилен, пиперазинилен;
А1 является прямой связью или представляет собой дивалентный радикал, выбранный из -(СН2)t- или алкиниленовой группы, где t выбран из 1, 2 и 3;
R5 представляет собой -ОН, низший алкокси, 
или 
и
b) 
,
где R11 выбран из 
и -NR12-,
где R12 выбран из -Н; низшего алкила, необязательно замещенного C1-С6алкилом, гидрокси группами, фенилом (который может быть замещен амино или нитро группой), амином, циклопропиламином, диС1-С6алкиламином, диаллиламином, (метокси)(метил)амином, морфолином, дигалогензамещенным пирролидином или 4-метилпиперазином; низшего алкенила; низшего алкинила; фенила;
Z3 выбран из дивалентного алифатического углеводородного радикала, имеющего от 1 до 12 атомов углерода,
где
один или несколько атомов углерода могут быть заменены на -О- или -NR13-,
где R13 выбран из -Н и низшей алкильной группы;
где х равен 0 или 1;
y равен 1, 2 или 3;
R14 представляет собой -Н;
и, когда R11 представляет собой NR12, Z3 выбран из
где
14Ra представляет собой -Н или галоген;
Q2 представляет собой
где R17 и R18 независимо представляют собой -Н или низший алкил; или
фенилен, который может быть замещен галогеном, C1-С6алкокси, амино, моно- или диС1-С6алкиламино, ацетиламино, нитро, карбокси или пиперидино;
L1 выбран из -СООН и -COOR19, где R19 представляет собой низший алкил.
2. Соединение по п.1 или его соль, где М представляет собой
.
3. Соединение по п.1 или его соль, где М представляет собой
4. Соединение по п.2 или его соль, где по крайней мере один радикал из R1, R2 и R3 представляет собой -ОН или атом галогена.
5. Соединение по п.4 или его соль, где Y выбран из С2-C8 алкениленовой группы, С2-С8алкиниленовой группы и -(CH2)kY2, где Y2 выбран из прямой связи, -O-, -S(O)- и -NY3- и Y3 представляет собой -Н.
6. Соединение по п.5 или его соль, где Y2 выбран из -О- и -NY3-.
7. Соединение по п.2 или его соль, где W представляет собой незамещенную фенильную группу или фенильную группу, имеющую один или два заместителя, выбранных из низшей алкильной группы и атома галогена в ортоположениях.
8. Соединение по п.7 или его соль, где W1 представляет собой незамещенную фениленовую группу или фениленовую группу, имеющую заместитель, выбранный из метоксигруппы, низшей алкильной группы и атома галогена в ортоположении к присоединенной группе -NH-.
9. Соединение по п.2 или его соль, где W1 представляет собой фениленовую группу, имеющую заместитель, выбранный из метоксигруппы, низшей алкильной группы и атома галогена в ортоположении к присоединенной группе -NH-, и имеющую 1-2 заместителя, выбранных из низшей алкильной группы и атома галогена.
10. Соединение по п.2 или его соль, где A1 представляет собой прямую связь или -(CH2)t-.
11. Соединение по п.10 или его соль, где А1 представляет собой прямую связь.
12. Соединение по п.11 или его соль, где R5 представляет собой -ОН.
13. Соединение по п.2 или его соль, где W представляет собой незамещенную фенильную группу или фенильную группу, имеющую один или два заместителя, выбранных из низшей алкильной группы и атома галогена в ортоположениях; W1 представляет собой незамещенную фениленовую группу или фениленовую группу, имеющую заместитель, выбранный из метоксигруппы, низшей алкильной группы и атома галогена в орто-положении к присоединенной группе -NH-; R представляет собой -СН2- и R5 представляет собой -ОН.
14. Соединение по п.13 или его соль, выбранное из группы, включающей:
15. Соединение по п.14 или его соль, выбранное из группы, включающей:
16. Соединение по п.2 или его соль, где R5 представляет собой низшую алкоксигруппу.
17. Соединение по любому из пп.1-16, ингибирующее активность VLA-4-опосредованной адгезии клеток.
18. Соединение по любому из пп.1-16 в качестве активного компонента лекарственного средства для лечения болезненного состояния, связанного с VLA-4-опосредованной адгезией клеток.
19. Способ ингибирования адгезии клеток у млекопитающего, где указанный способ включает введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения по любому из пп.1-16.
20. Способ лечения болезненного состояния, связанного с VLA-4-опосредованной адгезией клеток у млекопитающего, где указанный способ включает введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения по любому из пп.1-16.
21. Фармацевтическая композиция, ингибирующая активность VLA-4-опосредованной адгезии клеток, содержащая в качестве терапевтического агента соединение по любому из пп.1-16 и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.
