Антигистаминная фармацевтическая композиция
Владельцы патента RU 2264814:
Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "АКРИХИН" (ОАО "АКРИХИН") (RU)
Изобретение относится к области медицины, конкретно к антигистаминному препарату мебгидролин. Предложена фармацевтическая композиция, включающая в качестве действующего вещества терапевтически эффективное количество мебгидролина и целевые добавки, в качестве которых используют сахар, крахмал, поливинилпирролидон и соль стеариновой кислоты. Фармацевтическая композиция выполнена в виде таблеток. Изобретение обеспечивает соответствие таблеток мебгидролина всем нормативным требованиям Госфармакопеи XI, меньшее количество вспомогательных веществ и срок годности не менее трех лет. 5 з.п. ф-лы. 2 табл.
Изобретение относится к области медицины, конкретно к препарату мебгидролин (торговые названия диазолин, инсидал, омерил) (Машковский М.Д. Лекарственные средства т.1, изд. 12-е, М., 1993, с.353), обладающему антигистаминным действием и применяемому при различных аллергических заболеваниях (сенной лихорадке, крапивнице, вазомоторном насморке, зудящих дерматозах и др.). Мебгидролин является блокатором H1-рецепторов, но в отличие от большинства других препаратов такого же действия не оказывает седативного и снотворного эффекта, что позволяет применять его в тех случаях, когда угнетающее действие на ЦНС является нежелательным. Обычно препарат хорошо переносится, однако в отдельных случаях может вызывать раздражение слизистой оболочки желудка и поэтому противопоказан при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, воспалительных заболеваниях желудочно-кишечного тракта.
Вследствие неблагоприятной экологической обстановки, неправильного питания, ухудшения качества питьевой воды и др. количество аллергических заболеваний резко повышается, в том числе и среди больных, страдающих заболеваниями желудочно-кишечного тракта. Поэтому проводится поиск условий создания лекарственной формы мебгидролина, которые позволили бы устранить это его нежелательное побочное действие.
В патенте РФ 2121347, 1998 г. описан фармацевтический состав, содержащий комбинацию диазолина с сульфатом цинка, которые, как указывают авторы, при совместном применении оказывают синергетический эффект. В конкретных примерах выполнения данного изобретения в качестве вспомогательных веществ для получения твердой лекарственной формы указаны низкомолекулярный поливинилпирролидон, метилцеллюлоза и стеарат магния. В патенте РФ 2140268, 1999 г., описана комбинация диазолина с сульфатом цинка, содержащая в качестве целевых добавок поливинилпирролидон, картофельный крахмал и стеарат кальция.
В то же время цинксодержащие соединения обладают сильным и неоднозначным действием на организм больного, вызванным участием цинка в разнообразных физиологических и патологических процессах. При внутреннем применении препаратов цинка, особенно у детей, отмечены побочные реакции (тошнота, рвота, тяжесть и боли в надчревной области). Поэтому использование вместо диазолина его комплекса с другим активным компонентом (сульфатом цинка) не всегда приемлемо.
Попытка смягчить побочный раздражающий эффект диазолина, изготавливая его в виде драже, не увенчалась успехом. Установлено, что биологическая доступность диазолина в драже относительно перорально введенной субстанции составляет 28-30% (Назаров У.З., Тищенкова И.Ф., Холодов Л.Е., Хим.-фармац. журн., 25 (12), 11-13, 1991). При однократном приеме препарата фармакологический эффект наступает очень медленно, что может быть связано с плохой растворимостью диазолина в воде. Следует отметить, что при проведении теста «Растворение» за 45 минут из драже высвобождается менее 75% диазолина, что не соответствует требованиям действующей в РФ Госфармакопеи XI издания.
В патенте РФ 2160095, 2000 г., предложены таблетки диазолина, в которых таблетированию подвергают продукт взаимодействия субстанции диазолина с β-циклодекстрином в присутствии вспомогательных веществ: кислоты стеариновой, талька, крахмала и аэросила в следующем соотношении на 1 таблетку в г:
| Диазолин | 0,046-0,054 |
| β-Циклодекстрин | 0,13-0,15 |
| Кислота стеариновая | 0,0021-0,0025 |
| Тальк | 0,0063-0,0073 |
| Крахмал | 0,0056-0,0065 |
| Аэросил | 0,021-0,025 |
Как указано в патенте, данная композиция позволяет получить таблетки диазолина, обладающие высокой биологической доступностью и значительно сниженным по сравнению с субстанцией и другой лекарственной формой раздражающим действием на слизистую оболочку желудка. Однако недостатком данной композиции является превышение отдельных требований Госфармакопеи XI издания: так, содержание аэросила в таблетке 10,081% (при норме - не более 10%), содержание стеариновой кислоты - 1,008% (при норме - не более 1%), большое количество вспомогательных веществ - в среднем 356,3% от массы действующего вещества (диазолина), а также срок годности 18 месяцев.
Задача данного изобретения заключается в разработке антигистаминной фармацевтической композиции на основе мебгидролина, которая соответствовала бы всем нормативным требованиям Госфармакопеи XI изд., в том числе по процентному содержанию в таблетках вспомогательных веществ, содержала меньшее количество вспомогательных веществ и имела бы срок годности не менее трех лет.
Это достигается антигистаминной фармацевтической композицией, содержащей эффективное количество мебгидролина и целевые добавки, в качестве которых используют сахар, крахмал, поливинилпирролидон и соль стеариновой кислоты при следующем соотношении компонентов, % от массы действующего вещества:
| Сахар | 84,8-105,6 |
| Крахмал | 74,7-91,3 |
| Поливинилпирролидон | 16,2-21,8 |
| Соль стеариновой кислоты | 2,7-3,3 |
В качестве сахара преимущественно используют молочный сахар, в качестве крахмала пригоден картофельный и/или кукурузный крахмал. В качестве поливинилпирролидона преимущественно используют коллидон, а в качестве соли стеариновой кислоты - магниевую или кальциевую соли.
Предлагаемое соотношение действующего вещества и целевых добавок найдено экспериментальным путем и является оптимальным, обеспечивает удовлетворение всем требованиям Госфармакопеи XI изд. и позволяет иметь срок годности мебгидролина не менее 3 лет (см. табл.2). Кроме того, количество целевых добавок на единицу действующего вещества (мебгидролина) составляет в среднем 200% (см. табл.).
Выход за нижний предел соотношений основного вещества и целевых добавок ведет к ухудшению технологических параметров процесса получения лекарственной формы мебгидролина, а увеличение целевых добавок нецелесообразно, так как снижает качество некоторых показателей фармакопейного продукта.
Лекарственная форма мебгидролина выполнена в виде твердой лекарственной формы, преимущественно в виде таблетки.
Полученные таблетки отвечают всем нормативным требованиям и имеют срок годности не менее 3 лет (см. табл.2).
Проведено сравнительное токсикологическое исследование на биоэквивалентность мебгидролина, полученного по предлагаемому изобретению и эталонного препарата. Субхронический эксперимент проведен на рандомбредных крысах-самцах со средней массой 229±7 г. Сравниваемые препараты вводили внутрижелудочно в дозах 35,0 (терапевтическая) и 175,0 мг/кг один раз в день в течение 2-х недель. По результатам эксперимента у подопытных животных не выявлено раздражающего действия на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта и существенного влияния на интегральные показатели (прирост массы тела, потребление корма, воды и общее поведение животных). Препараты в изученных дозах не вызывали структурных нарушений в органах и тканях.
Таким образом, проведенные исследования, во-первых, подтверждают биоэквивалентность действия таблетированной лекформы мебгидролина и эталонного препарата на организм животных, во-вторых, отсутствие раздражающего действия предлагаемой антигистаминной фармацевтической композиции мебгидролина.
Следующие примеры иллюстрируют изобретение.
Пример 1. Смесь 100 г порошка мебгидролина, 83 г кукурузного крахмала и 96 г молочного сахара смачивают 15%-ным водным раствором поливинилпироллидона (из 18,15 г коллидона), перемешивают до однородности и пропускают через гранулятор. Гранулят сушат при 30-50°С до остаточной влаги 2,0-3,0%. Высушенные гранулы пропускают через гранулятор и опудривают стеаратом кальция в количестве 2,73 г и таблетируют на прессе. Получают 1875 таблеток со средней массой каждой таблетки 0,152 г и средним содержанием в одной таблетке 0,05 г мебгидролина. Полученные таблетки соответствуют всем требованиям Госфармакопеи XI изд. и имеют срок годности более 3 лет (см. табл.1).
Пример 2. Получение таблеток мебгидролина осуществляют по примеру 1 исходя из 100 г мебгидролина, 91,3 г картофельного крахмала, 84,8 г сахара, 16,2 г коллидона и 2,7 г стеарата магния. Получают 1793 таблетки со средней массой одной таблетки 0,147 г и средним содержанием в одной таблетке 0,052 г мебгидролина. Полученные таблетки отвечают всем нормативным требованиям и имеют срок годности 3 года (см. табл.1).
Пример 3. Получение таблеток мебгидролина осуществляют по примеру 1 исходя из 100 г мебгидролина, 74,7 г картофельного крахмала, 105,6 г молочного сахара, 21,8 г коллидона и 3,2 г стеарата магния. Получают 977 таблеток со средней массой 0,31 г и средним содержанием в одной таблетке 0,098 г мебгидролина. Полученные таблетки имеют срок годности 3 года и отвечают всем нормативным требованиям (см. табл.1).
| Таблица 1 | ||||
| Загрузка компонентов | ||||
| № п/п | Целевые добавки | |||
| Наименование | Количество, % от массы действующего вещества | |||
| Пример 1 | Пример 2 | Пример 3 | ||
| 1 | Сахар | 96,0 | 84,8,5 | 105,6 |
| 2 | Крахмал | 83,0 | 91,3 | 74,7 |
| 3 | Поливинилпирролидон | 18,1 | 16,2 | 21,8 |
| 4 | Соль стеариновой кислоты | 2,9 | 2,7 | 3,3 |
| Таблица 2 | ||||
| Качество таблеток мебгидролина | ||||
| Наименование показателя качества | Нормы требований качества | Фактические показатели | ||
| Пример 1 | Пример 2 | Пример 3 | ||
| Средняя масса | 0,15±17,5%, т.е. | 0,152 | 0,147 | |
| таблетки, г | от 0,138 до 0,161 | |||
| 0,3±5%, т.е. | 0,31 | |||
| от 0,285 до 0,315 | ||||
| Отклонение в массе | 20 из 20 | |||
| отдельных таблеток | не более 5 | -1,8+1,9 | -1,9+2,1 | -2,2+2,1 |
| от средней массы, % | ||||
| Распадаемость, мин | Не более 15 | 8 | 6 | 10 |
| Растворение, % | Не менее 75 | 100,0 | 98,8 | 88,0 |
| за 45 мин | ||||
| Прочность, кг | Не нормируется | 15,8 | 15,4 | 16,1 |
| Содержание мегид- | 0,05±7,5%, т.е | 0,05 | 0,052 | - |
| ролина в 1 табл., г | от 0,046 до 0,054 | |||
| 0,1±5%, т.е. | - | - | 0,098 | |
| от 0,095 до 0,105 | ||||
| Соль стеариновой | Не более 1% | 0,7 | 0,85 | 0,73 |
| кислоты | ||||
| Срок годности | 3 года | более 3 лет | 3 года | 3 года |
1. Антигистаминная фармацевтическая композиция, включающая в качестве действующего вещества мебгидролин и целевые добавки, отличающаяся тем, что она содержит терапевтически эффективное количество мебгидролина, а в качестве целевых добавок сахар, крахмал, поливинилпирролидон и соль стеариновой кислоты при следующем соотношении компонентов, % от массы действующего вещества:
| Сахар | 84,8-105,6 |
| Крахмал | 74,7-91,3 |
| Поливинилпирролидон | 16,2-21,8 |
| Соль стеариновой кислоты | 2,7-3,3 |
2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве крахмала она содержит картофельный и/или кукурузный крахмал.
3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что в качестве сахара она содержит преимущественно молочный сахар.
4. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что в качестве соли стеариновой кислоты она содержит магниевую или кальциевую соль.
5. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она выполнена в виде твердой лекарственной формы.
6. Фармацевтическая композиция по п.5, отличающаяся тем, что она выполнена преимущественно в виде таблетки.
