Производные хинолина, способ их получения и их применение, лекарственное средство и способ ингибирования пролиферации опухолевых клеток

Изобретение относится к новым гетероарильным производным, в частности к производным хинолина общей формулы (1)

где R, R1, R2, R3 являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга означают водород, линейный или разветвленный (С18)алкил, галоген, арил(С18)алкокси, арил, кроме того, R и R1 или R2 и R3 могут образовывать шестичленное ароматическое кольцо, конденсированное с остатком хинолина; Z означает кислород; Р, Q означают в каждом случае -СН2-; Х означает азот; n=2, m=0; R4 означает фенил или пиридил, и их фармацевтически приемлемые соли, особенно кислотно-аддитивные соли. Соединения пригодны в качестве противоопухолевых средств. Описаны способ получения соединений и лекарственное средство на их основе. 4 н. и 7 з.п. ф-лы, 2 табл.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к новым гетероарильным производным, в частности производным хинолина, к их получению и применению в качестве лекарственных средств, особенно для лечения опухолевых заболеваний.

Уровень техники

Известны различные гетероарильные производные, обладающие противоопухолевой активностью, например, описанные в публикации международной заявки WO 00/12074. В патенте США 5804588,1998 раскрыты противоопухолевые производные хинолина.

Сущность изобретения

Задачей настоящего изобретения является получение новых активных соединений для лечения опухолей млекопитающих.

Согласно одному объекту настоящего изобретения представлены новые производные хинолина общей формулы 1

где

R, R1, R2, R3 по выбору могут быть присоединены к атомам углерода хинолинового остатка от С2 до C8, являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга означают водород, линейный или разветвленный (С18)алкил, (С37)циклоалкил, линейный или разветвленный (С18)алкилкарбонил, предпочтительно ацетил, линейный или разветвленный (С18)алкокси, галоген, арил(С18)алкокси, предпочтительно бензилокси или фенилэтилокси, нитро, амино, моно(С14)алкиламино, ди(С14)алкиламино, (С18)алкоксикарбониламино, (С16)алкоксикарбониламино(С18)алкил, циано, карбокси, (С18)алкоксикарбонил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора (С14)алкил, предпочтительно трифторметильную группу, карбокси(С18)алкил или (С18)алкоксикарбонил(С16)алкил, (С26)алкенил, предпочтительно аллил, (С26)алкинил, предпочтительно этинил или пропаргил, линейный или разветвленный циано(С16)алкил, предпочтительно цианометил, арил, причем арильный остаток является незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: галоген, линейный или разветвленный (С18)алкил, (С37)циклоалкил, карбокси, линейный или разветвленный (С18)алкоксикарбонил, предпочтительно трет-бутоксикарбонил, трифторметил, гидрокси, линейный или разветвленный (С18)алкокси, предпочтительно метокси или этокси, бензилокси, нитро, амино, моно(С14)алкиламино, ди(С14)алкиламино, циано, линейный или разветвленный циано(С16)алкил; причем, кроме того, R и R1 или R2 и R3 могут образовывать шестичленное ароматическое кольцо, конденсированное с остатком хинолина, с образованием акридинового кольца, которое, в свою очередь, может быть замещено остатками R, R1, R2 и R3, имеющими определенное выше значение, в любом положении циклического атома углерода;

Z означает кислород или серу, причем заместитель хинолинового остатка формулы

может быть соединен с C2-C8 атомами углерода хинолинового остатка;

Р, Q независимо друг от друга означают атом кислорода или в каждом случае два атома водорода (также -CH2-);

Х означает азот или C-R5, причем R5 означает водород или (С16)алкил;

n, m независимо друг от друга означают целое число от 0 до 3, при условии, что если n равно 0, Х означает группу CR5R6, причем R5 и R6 независимо друг от друга означают водород или (C1-C6)алкил, а заместителем атома азота, соседнего с C=Z группой, является атом водорода или (С1-C6)алкил,

R4 означает линейный или разветвленный (С120)алкильный остаток, который может быть насыщенным или ненасыщенным и содержать от одной до трех двойных и/или тройных связей, и который может быть незамещенным или по выбору замещенным по одинаковым или различным атомам углерода одним, двумя или более заместителями, выбранными из ряда: арил, гетероарил, галоген, циано, (С16)алкоксикарбониламино, (С16)алкокси, амино, моно(С14)алкиламино или ди(С14)алкиламино; R4 также означает (С614)арильный остаток, (С614)арил(С14)алкильный остаток или (С210)гетероарильный остаток или (С210)гетероарил(С14)алкильный остаток, содержащие по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О и S, причем (С14)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С16)алкил, галоген или оксо (=О), а (С614)арильный или (С210)гетероарильный остатки могут быть незамещенными или замещенными одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: линейный или разветвленный (С1-C8)алкил, (С37)циклоалкил, галоген, циано, (С16)алкоксикарбониламино, (С16)алкокси, карбокси, (С18)алкоксикарбонил, линейный или разветвленный (С16)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, гидрокси, линейный или разветвленный (С18)алкокси, предпочтительно метокси или этокси, причем соседние атомы кислорода могут быть соединены через (С12)алкиленовую группу, предпочтительно метиленовую группу, бензилокси, нитро, амино, моно(С14)алкиламино, ди(С14)алкиламино, арил, который, в свою очередь, может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: линейный или разветвленный (С18)алкил; (С37)циклоалкил, карбокси, линейный или разветвленный (С18)алкоксикарбонил, трифторметил, гидрокси, линейный или разветвленный (С18)алкокси, предпочтительно метокси или этокси, бензилокси, нитро, амино, моно(С14)алкиламино, ди(С14)алкиламино, циано, линейный или разветвленный циано(С16)алкил; а также их структурные или стереоизомеры, особенно таутомеры, диастереомеры и энантиомеры, и их фармацевтически приемлемые соли, особенно кислотно-аддитивные соли.

Соединения по настоящему изобретению общей формулы (1), которые включают в себя по меньшей мере один хиральный центр и образуют рацематы, могут быть разделены по известным методам на их оптические изомеры, а также на энантиомеры или диастереомеры. Разделение можно проводить на колонке с хиральными фазами или перекристаллизацией из оптически активного растворителя или с использованием оптически активных кислоты или основания, или путем модификации с использованием оптически активных реагентов, например, таких как оптически активный спирт, с последующим отщеплением остатка.

Кроме того, производные хинолина по настоящему изобретению общей формулы (1) могут быть превращены в их соли с неорганическими или органическими кислотами, прежде всего, с целью их применения в фармацевтике в виде их физиологически приемлемых солей. В данном случае в качестве кислот используют, например, соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, фумаровую кислоту, янтарную кислоту, молочную кислоту, лимонную кислоту, уксусную кислоту, винную кислоту, яблочную кислоту, эмбоновую кислоту, малоновую кислоту, трифторуксусную кислоту или малеиновую кислоту.

Кроме того, соединения по настоящему изобретению формулы (1), содержащие кислотные группы, такие как карбоксильная группа, могут быть при необходимости превращены в их соли с неорганическим или органическим основанием, прежде всего с целью их применения в фармацевтике в виде их физиологически приемлемых солей. В данном случае в качестве оснований используют, например, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция, лизин, циклогексиламин, этаноламин, диэтаноламин и триэтаноламин.

Согласно предпочтительному варианту воплощения изобретения получают производные хинолина общей формулы (1), где R, R1, R2, R3, X, Z, Р, Q, n и m имеют определенные выше значения и

R4 означает линейный или разветвленный (С120)алкильный остаток, который может быть насыщенным или ненасыщенным и содержать от одной до трех двойных и/или тройных связей, и который может быть незамещенным или по выбору замещенным по одинаковым или различным атомам углерода одним, двумя или более заместителями, выбранными из ряда: арил, гетероарил, галоген, (С16)алкокси, амино, моно(С14)алкиламино или ди(С14)алкиламино;

фенильный или нафтильный остатки, которые в каждом случае являются незамещенными или замещенными одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: линейный или разветвленный (С18)алкил, (С37)циклоалкил, галоген, карбокси, (С18)алкоксикарбонил, линейный или разветвленный (С16)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, гидрокси, линейный или разветвленный (С18)алкокси, предпочтительно метокси или этокси, причем соседние атомы кислорода могут быть также соединены через (С12)алкиленовую группу, предпочтительно метиленовую группу, бензилокси, нитро, амино, моно(С14)алкиламино, ди(С14)алкиламино, арил, который, в свою очередь, может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: линейный или разветвленный (С18)алкил, (С37)циклоалкил, карбокси, линейный или разветвленный (С18)алкоксикарбонил, трифторметил, гидрокси, линейный или разветвленный (С18)алкокси, предпочтительно метокси или этокси, бензилокси, нитро, амино, моно(С14)алкиламино, ди(С14)алкиламино, циано, линейный или разветвленный циано(С16)алкил;

2-, 4-, 5- или 6-пиримидинильный остаток или 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинил(С14)алкильный остаток, причем (С14)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С16)алкил, галоген или оксо (=O), и 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до трех одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С16)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С16)алкиламино, ди(С16)алкиламино, гидрокси, (С16)алкокси, бензилокси, карбокси, (С16)алкоксикарбонил, (С16)алкоксикарбониламино, или (С16)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С610)арил или (С610)арил(С16)алкил;

3-, 4-, 5- или 6-пиридазинильный остаток или 3-, 4-, 5- или 6-пиридазинил(С14)алкильный остаток, причем (С14)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С16)алкил, галоген или оксо (=O), и 3-, 4-, 5- или 6-пиридазинильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до трех одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С16)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С16)алкиламино, ди(С16)алкиламино, гидрокси, (C1-C6)алкокси, бензилокси, карбокси, (С16)алкоксикарбонил, (С16)алкоксикарбониламино, или (С16)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С610)арил или (С610)арил(С16)алкил;

2-, 3-, 5- или 6-пиразинильный остаток или 2-, 3-, 5- или 6-пиразинил(С14)алкильный остаток, причем (С14)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С16)алкил, галоген или оксо (=O), и 2-, 3-, 5- или 6-пиразинильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до трех одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С16)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С16)алкиламино, ди(С16)алкиламино, гидрокси, (С16)алкокси, бензилокси, карбокси, (С16)алкоксикарбонил, (С16)алкоксикарбониламино, или (С16)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С610)арил или (С610)арил(С16)алкил;

3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-циннолинильный или 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-циннолинил(С14)алкильный остаток, причем (С14)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С16)алкил, галоген или оксо (=O), и 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-циннолинильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до пяти одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С16)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С16)алкиламино, ди(С16)алкиламино, гидрокси, (С16)алкокси, бензилокси, карбокси, (С16)алкоксикарбонил, (С16)алкоксикарбониламино, или (С16)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С610)арил или (С610)арил(С16)алкил;

2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинильный остаток или 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинил(С14)алкильный остаток, причем (С14)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: водород, (С16)алкил, галоген или оксо (=O), и 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до пяти одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С16)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С16)алкиламино, ди(С16)алкиламино, гидрокси, (С16)алкокси, бензилокси, карбокси, (С16)алкоксикарбонил, (С16)алкоксикарбониламино, или (С16)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С610)арил или (С610)арил(С16)алкил;

2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-хиноксалинильный остаток или 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-хиноксалинил(С14)алкильный остаток, причем (С14)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С16)алкил, галоген или оксо (=O), и 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-хиноксалинильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до пяти одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С16)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С16)алкиламино, ди(С16)алкиламино, гидрокси, (C1-C6)алкокси, бензилокси, карбокси, (С16)алкоксикарбонил, (С16)алкоксикарбониламино, или (С16)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С610)арил или (С610)арил(С16)алкил;

1-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-фталазинильный остаток или 1-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-фталазинил(С14)алкильный остаток, причем (С14)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С16)алкил, галоген или оксо (=О), и 1-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-фталазинильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до пяти одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С16)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С16)алкиламино, ди(С16)алкиламино, гидрокси, (С16)алкокси, бензилокси, карбокси, (С16)алкоксикарбонил, (С16)алкоксикарбониламино, или (С16)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С610)арил или (С610)арил(С16)алкил;

2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолильный остаток или 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-или 8-хинолил(С14)алкильный остаток, причем (С14)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С16)алкил, галоген или оксо (=О), и 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до шести одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С16)алкил, предпочтительно метил, более предпочтительно 2-метил, галоген, нитро, амино, моно(С16)алкиламино, ди(С16)алкиламино, гидрокси, (С16)алкокси, бензилокси, карбокси, (С16)алкоксикарбонил, (С16)алкоксикарбониламино, или (С16)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С610)арил или (С610)арил(С16)алкил;

1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолильный остаток или 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолил(С14)алкильный остаток, причем (С14)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С16)алкил, галоген или оксо (=О), и 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до шести одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С16)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С16)алкиламино, ди(С16)алкиламино, гидрокси, (С16)алкокси, бензилокси, карбокси, (С16)алкоксикарбонил, (С16)алкоксикарбониламино, или (С16)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С610)арил или (С610)арил(С16)алкил;

2-, 6-, 8- или 9-[9Н]-пуринильный остаток или 2-, 6-, 8- или 9-[9Н]-пуринил(С14)алкильный остаток, причем (С14)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С16)алкил, галоген или оксо (=О), и 2-, 6-, 8- или 9-[9Н]-пуринильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до трех одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С16)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С16)алкиламино, ди(С16)алкиламино, гидрокси, (С16)алкокси, бензилокси, карбокси, (С16)алкоксикарбонил, (С16)алкоксикарбониламино, или (С16)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С610)арил или (С610)арил(С16)алкил;

2-, 6-, 7- или 8-[7Н]-пуринильный остаток или 2-, 6-, 7- или 8-[7Н]-пуринил(С14)алкильный остаток, причем (С14)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С16)алкил, галоген или оксо (=О), и 2-, 6-, 7- или 8-[7Н]-пуринильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до трех одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С16)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С16)алкиламино, ди(С16)алкиламино, гидрокси, (C1-C6)алкокси, бензилокси, карбокси, (С16)алкоксикарбонил, (С16)алкоксикарбониламино, или (С16)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С610)арил или (С610)арил(С16)алкил;

1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-акридинильный остаток или 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-акридинил(С14)алкильный остаток, причем (С14)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С16)алкил, галоген или оксо (=О), и 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-акридинильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до восьми одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С16)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С16)алкиламино, ди(С16)алкиламино, гидрокси, (С16)алкокси, бензилокси, карбокси, (С16)алкоксикарбонил, (С16)алкоксикарбониламино, или (С16)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С610)арил или (С610)арил(С16)алкил;

1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-фенантридинильный остаток или 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-фенантридинил(С16)алкильный остаток, причем (С16)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: водород, (С16)алкил, галоген или оксо (=О), и 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-фенантридинильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до восьми одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: (С16)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С16)алкиламино, ди(С16)алкиламино, гидрокси, (С16)алкокси, (С610)арил(С16)алкокси, предпочтительно бензилокси, карбокси, (С16)алкоксикарбонил, (С16)алкоксикарбониламино, или (С16)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С610)арил или (С610)арил(С16)алкил;

2-, 3-, 4-, 5- или 6-пиридильный остаток, причем 2-, 3-, 4-, 5- или 6-пиридильный остаток может быть незамещенным или содержать от одного до четырех одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С16)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С16)алкиламино, ди(С16)алкиламино, гидрокси, (С16)алкокси, бензилокси, карбокси, (С16)алкоксикарбонил, (С16)алкоксикарбониламино, или (С16)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С610)арил или (С610)арил(С16)алкил;

2-, 3-, 4-, 5- или 6-пиридил(С16)алкильный остаток, причем (С16)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С16)алкил, галоген или оксо (=О), и 2-, 3-, 4-, 5- или 6-пиридинильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до четырех одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С16)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С16)алкиламино, ди(С16)алкиламино, гидрокси, (С16)алкокси, бензилокси, карбокси, (С16)алкоксикарбонил, (С16)алкоксикарбониламино, или (С16)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С610)арил или (С610)арил(С16)алкил;

2-, 3-, 4- или 5-тиенильный остаток или 2-, 3-, 4- или 5-тиенил(С16)алкильный остаток, причем (С16)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С16)алкил, галоген или оксо (=О), и 2-, 3-, 4-, или 5-тиенильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до трех одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С16)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С16)алкиламино, ди(С16)алкиламино, гидрокси, (С16)алкокси, бензилокси, карбокси, (С16)алкоксикарбонил, (С16)алкоксикарбониламино, или (С16)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С610)арил или (С610)арил(С16)алкил;

2-, 4- или 5-тиазолильный остаток или 2-, 4- или 5-тиазолил(С16)алкильный остаток, причем (С16)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С16)алкил, галоген или оксо (=О), и 2-, 4- или 5-тиазолильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до двух одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С16)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С16)алкиламино, ди(С16)алкиламино, гидрокси, (C1-C6)алкокси, бензилокси, карбокси, (С16)алкоксикарбонил, (С16)алкоксикарбониламино, или (С16)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С610)арил или (С610)арил(С16)алкил;

3-, 4- или 5-изотиазолильный остаток или 3-, 4- или 5-изотиазолил(С16)алкильный остаток, причем (С16)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С16)алкил, галоген или оксо (=О), и 3-, 4-, или 5-изотиазолильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до двух одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С16)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С16)алкиламино, ди(С16)алкиламино, гидрокси, (С16)алкокси, бензилокси, карбокси, (С16)алкоксикарбонил, (С16)алкоксикарбониламино, или (С16)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С610)арил или (С610)арил(С16)алкил;

2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензтиазолильный остаток или 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензтиазолил(С16)алкильный остаток, причем (С16)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С16)алкил, галоген или оксо (=О), и 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензтиазолильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до четырех одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С16)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С16)алкиламино, ди(С16)алкиламино, гидрокси, (С16)алкокси, бензилокси, карбокси, (С16)алкоксикарбонил, (С16)алкоксикарбониламино, или (С16)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С610)арил или (С610)арил(С16)алкил;

1-, 2-, 4- или 5-имидазолильный остаток или 1-, 2-, 4- или 5-имидазолил(С16)алкильный остаток, причем (С16)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С16)алкил, галоген или оксо (=О), и 1-, 2-, 4- или 5-имидазолильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до трех одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С16)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С16)алкиламино, ди(С16)алкиламино, гидрокси, (С16)алкокси, бензилокси, карбокси, (С16)алкоксикарбонил, (С16)алкоксикарбониламино, или (С16)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С610)арил или (С610)арил(С16)алкил;

1-, 3-, 4- или 5-пиразолильный остаток или 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил(С16)алкильный остаток, причем (С16)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С16)алкил, галоген или оксо (=О), и 1-, 3-, 4- или 5-пиразолильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до трех одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (C1-C6)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С16)алкиламино, ди(С16)алкиламино, гидрокси, (С16)алкокси, бензилокси, карбокси, (С16)алкоксикарбонил, (С16)алкоксикарбониламино, или (C1-C6)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С610)арил или (С610)арил(С16)алкил;

1-, 2-, 3-, 4- или 5-пирролильный остаток или 1-, 2-, 3-, 4- или 5-пирролил(С16)алкильный остаток, причем (С16)алкильныйостаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С16)алкил, галоген или оксо (=О), и 1-, 2-, 3-, 4-, или 5-пирролильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до четырех одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С16)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С16)алкиламино, ди(С16)алкиламино, гидрокси, (С16)алкокси, бензилокси, карбокси, (С16)алкоксикарбонил, (С16)алкоксикарбониламино, или (С16)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С610)арил или (С610)арил(С16)алкил;

1-, 3- или 5-[1.2.4]триазолильный остаток или 1-, 3- или 5-[1.2.4]триазолил(С16)алкильный остаток, причем (С16)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: водород, (С16)алкил, галоген или оксо (=О), и 1-, 3- или 5-[1.2.4]триазолильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до двух одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С16)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С16)алкиламино, ди(С16)алкиламино, гидрокси, (С16)алкокси, бензилокси, карбокси, (С16)алкоксикарбонил, (С16)алкоксикарбониламино, или (С16)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С610)арил или (С610)арил(С16)алкил;

1-, 4- или 5-[1.2.3]триазолильный остаток или 1-, 4- или 5-[1.2.3]-триазолил(С16)алкильный остаток, причем (С16)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С16)алкил, галоген или оксо (=О), и 1-, 4- или 5-[1.2.3]триазолильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до двух одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С16)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С16)алкиламино, ди(С16)алкиламино, гидрокси, (С16)алкокси, бензилокси, карбокси, (С16)алкоксикарбонил, (С16)алкоксикарбониламино, или (С16)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С610)арил или (С610)арил(С16)алкил;

1- или 5-[1Н]-тетразолильный остаток или 1- или 5-[1Н]-тетразолил(С16)алкильный остаток, причем (С16)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С16)алкил, галоген или оксо (=О), и 1- или 5-[1Н]-тетразолильный остаток, который может быть незамещенным или содержать заместитель из ряда: водород, (С16)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С16)алкиламино, ди(С16)алкиламино, гидрокси, (С16)алкокси, бензилокси, карбокси, (С16)алкоксикарбонил, (С16)алкоксикарбониламино, или (С16)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С610)арил или (С610)арил(С16)алкил;

2- или 5-[2Н]-тетразолильный остаток или 2- или 5-[2Н]-тетразолил(С16)алкильный остаток, причем (С16)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С16)алкил, галоген или оксо (=О), и 2- или 5-[2Н]-тетразолильный остаток, который может быть незамещенным или содержать заместитель из ряда: водород, (С16)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С16)алкиламино, ди(С16)алкиламино, гидрокси, (С16)алкокси, бензилокси, карбокси, (С16)алкоксикарбонил, (С16)алкоксикарбониламино, или (С16)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С610)арил или (С610)арил(С16)алкил;

2-, 4- или 6-[1.3.5]-триазинильный остаток или 2-, 4- или 6-[1.3.5]-триазинил(С16)алкильный остаток, причем (С16)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: водород, (С16)алкил, галоген или оксо (=О), и 2-, 4- или 6-[1.3.5]триазинильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до двух одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С16)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С16)алкиламино, ди(С16)алкиламино, гидрокси, (С16)алкокси, бензилокси, карбокси, (С16)алкоксикарбонил, (С16)алкоксикарбониламино, или (С16)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С610)арил или (С610)арил(С16)алкил;

2-, 4- или 5-оксазолильный остаток или 2-, 4- или 5-оксазолил(С16)алкильный остаток, причем (С16)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С16)алкил, галоген или оксо (=О), и 2-, 4- или 5-оксазолильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до двух одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С16)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С16)алкиламино, ди(С16)алкиламино, гидрокси, (С16)алкокси, бензилокси, карбокси, (С16)алкоксикарбонил, (С16)алкоксикарбониламино, или (С16)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С610)арил или (С610)арил(С16)алкил;

3-, 4- или 5-изоксазолильный остаток или 3-, 4- или 5-изоксазолил(С16)алкильный остаток, причем (С16)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С16)алкил, галоген или оксо (=О), и 3-, 4- или 5-изоксазолильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до двух одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С16)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С16)алкиламино, ди(С16)алкиламино, гидрокси, (С16)алкокси, бензилокси, карбокси, (С16)алкоксикарбонил, (С16)алкоксикарбониламино, или (С16)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С610)арил или (С610)арил(С16)алкил;

1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолильный остаток или 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-или 7-индолил(С16)алкильный остаток, причем (С16)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С16)алкил, галоген и оксо (=О), и 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до шести одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С16)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С16)алкиламино, ди(С16)алкиламино, гидрокси, (С16)алкокси, бензилокси, карбокси, (С16)алкоксикарбонил, (С16)алкоксикарбониламино, или (С16)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С610)арил или (С610)арил(С16)алкил;

а также их изомеры, особенно таутомеры, диастереомеры и энантиомеры, и их фармацевтически приемлемые соли, особенно их кислотно-аддитивные соли.

Согласно другому варианту воплощения настоящего изобретения представлены производные хинолина общей формулы (1), где R, R1, R2, R3, X, Z, Р, Q, n и m имеют упомянутые выше значения, a R4 означает фенил, который является незамещенным или содержит в качестве заместителей от одной до пяти одинаковых или различных (С16)алкоксигрупп, причем соседние атомы кислорода могут быть также соединены через (С12)алкиленовую группу.

Согласно следующему варианту воплощения настоящего изобретения представлены производные хинолина общей формулы (1), где R, R1, R2, R3, X, Z, Р, Q, n и m имеют упомянутые выше значения, а R4 означает 3,5- диметоксифенил.

Согласно другому варианту воплощения настоящего изобретения представлены производные хинолина общей формулы (1), где R4 имеет упомянутые выше значения, a R, R1, R2, R3 в каждом случае означают атом водорода, Z означает атом килорода, а Х означает атом азота, Р и Q в каждом случае означают два атома водорода (также -CH2-), m равно нулю, а n равно целому числу 2.

Согласно еще одному варианту воплощения настоящего изобретения представлены производные хинолина общей формулы (1), где заместители R, R1, R2, R3 в каждом случае означают атом водорода, Z означает атом кислорода, Х означает атом азота, Р и Q в каждом случае означают два атома водорода (также -CH2-), m равно нулю, n равно целому числу 2, а R4 означает 3,5-диметоксифенил.

Согласно другому объекту настоящего изобретения представлен способ получения производных хинолина общей формулы (1), заключающийся в том, что хинолинкарбоновую кислоту общей формулы (2)

где R, R1, R2, R3 имеют упомянутые выше значения, Z означает атом кислорода или серы, a Y означает удаляемую группу, такую как галоген, гидрокси, (С16)алкокси, предпочтительно метокси или этокси, -O-тозил, -O- мезил или имидазолил, приводят во взаимодействие с амином общей формулы (3)

где R4, X, Р, Q, m и n имеют упомянутые выше значения, с образованием требуемого производного хинолина, при необходимости с использованием разбавителей или вспомогательных веществ.

Схема синтеза:

Соединения общей формулы 1 получают согласно следующей схеме синтеза 1:

Синтез 1

Исходные соединения (2) и (3) могут быть получены либо от фирм-производителей, либо могут быть получены по известным методам синтеза. Выделенные производные (2) и (3) являются ценными промежуточными соединениями для получения производных хинолина по настоящему изобретению формулы (1).

Необходимые используемые растворители и вспомогательные вещества, а также параметры реакции, такие как температура и продолжительность реакции, известны специалистам в данной области техники.

Производные хинолина по настоящему изобретению общей формулы (1) являются пригодными в качестве лекарственных средств, особенно в качестве противоопухолевых средств для лечения млекопитающих, особенно человека, а также домашних животных, таких как лошади, коровы, собаки, кошки, кролики, овцы, птицы и т.п.

Согласно другому объекту настоящего изобретения представлен способ подавления опухолей у млекопитающих, особенно человека, заключающийся в том, что по крайней мере одно производное хинолина общей формулы (1) вводят млекопитающему в эффективном для лечения опухоли количестве. Вводимая терапевтически эффективная доза производных хинолина по настоящему изобретению зависит, среди прочего, от типа и стадии опухолевого заболевания, возраста и пола пациента, типа введения лекарственного средства и продолжительности лечения. Введение можно осуществлять пероральным, ректальным, буккальным (например, подъязычным), парентеральным (например, подкожным, внутримышечным, подкожным вливанием или внутривенным), местным или чрескожным способами.

Согласно другому объекту настоящего изобретения представлено лекарственное средство для лечения опухолевых заболеваний, содержащее в качестве активного компонента по крайней мере одно производное хинолина, описанное выше, или его фармацевтически приемлемую соль, при необходимости в смеси со стандартными фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, добавками или носителями. При этом могут быть получены твердые, полутвердые, жидкие или аэрозольные препараты. К подходящим твердым препаратам относятся, например, капсулы, порошки, гранулы, таблетки. К подходящим полутвердым препаратам относятся, например, мази, кремы, гели, пасты, суспензии, эмульсии типа "масло в воде" и "вода в масле". К подходящим жидким препаратам относятся, например, стерильные водные препараты для парентерального введения, которые являются изотоническими в отношении крови пациента.

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения

Настоящее изобретение более подробно описано в следующих примерах, не ограничивающих объем притязаний изобретения.

Пример 1

D-24203 1-(3,5-Диметоксифенил)-4-(4-хинолилкарбонил)пиперазин

2 г (11,5 ммоль) хинолин-4-карбоновой кислоты суспендируют в 80 мл ДМФ. К этой смеси при перемешивании добавляют 1,74 г (17,2 ммоль) N-метилморфолина, а затем раствор 8,95 г (17,2 ммоль) Ру-ВОР (гексафторфосфат 1-бензотриазолилтрипирролидинофосфония) и 2,56 г (11,5 ммоль) 1-(3,5-диметоксифенил)пиперазина в 25 мл ДМФ. Смесь перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре, ДМФ удаляют в вакууме и остаток очищают на колонке с кизельгелем (кизельгель 60, фирмы Merck, AG, Дармштадт) с использованием в качестве элюента смеси дихлорметан/метанол/25%-ный аммиак (90:10:1 об./об./об.).

Выход составляет 3,4 г (78,3% от теории), т.пл. 146-148°С.

ИК: ν=3070, 2997, 2953, 2895, 2827, 1629, 1587, 1195, 1148, 991, 826 см-1.

MC: m/e=378 (M+)

1H-ЯМР (ДМСО) δ= 8,95 (d, 1H), 8,12 (d, 1Н), 7,85 (m, 2H), 7,67 (t, 1H), 7,52 (d, 1Н), 6,1 (s, 2H), 6,01 (s, 1 Н), 3,95 (br.s, 2H), 3,69 (s, 6H), 3,35 (m, 2H), 3,25-2,9 (m, 4Н) ppm.

Пример 2.

D-43589 [4-(3,5-Диметоксифенил)пиперазин-1-ил]хинолин-4-илметанон гидрохлорид.

ИК: ν=3375, 2428, 1714, 1626, 1597, 1201, 1159, 843 см-1.

Тпл: 131-133°С

MC: m/e=378 (M+)

1Н-ЯМР (ДМСО) δ=9,32 (d, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,18-7,9 (m, 4H), 6,4 (br.s, 1H), 4,05 (m, 2H), 3,72 (s, 6H), 3,54 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,26 (m, 1H), 3,07 (m, 1H) ppm.

Пример 3.

D-68780 [7-Хлор-2-(4-хлорфенил)-6-метилхинолин-4-ил]-[4-(3,5-диметоксифенил)пиперазин-1-ил]метанон.

ИК: ν=2933, 2834, 1626, 1610, 1582, 1251, 1150, 838 см-1.

Тпл.: 226-228°С

MC: m/e=537 (M+)

1H-ЯМР (ДМСО) δ=8,34 (d, 2H), 8,21 (d, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,62 (d, 2H), 6,08 (s, 2H), 6,02 (s, 1H), 3,92 (s, 2H), 3,70 (s, 6H), 3,33-2,9 (m, 6H), 2,53 (s, 3H) ppm.

Пример 4.

D-68675 [4-(3,5-Диметоксифенил)пиперазин-1 -ил]-(3-гидрокси-2-метилхинолин-4-ил)метанон.

ИК: ν=3021, 2974, 2906, 2811, 1640, 1586, 1177, 813 см-1.

Тпл.: 240°С

MC: m/e=408 (M+)

1H-ЯМР (ДМСО) δ=9,95 (s, ОН), 7,90 (d, 1Н), 7,68-7,45 (m, 3H), 6,09 (s, 2H), 5,98 (s, 1H),4,05(m, 1H),3,75(m, 1H),3,7(s, 6H), 3,3-3,12 (m, 5H), 2,86 (m, 1H), 2,61 (s, 3H) ppm.

Пример 5.

D-68823 [2-(3,4-Диметоксифенил)-7-метилхинолин-4-ил]-[4-(3,5-диметоксифенил)пиперазин-1-ил]метанон.

ИК: ν=2933, 2835, 1635, 1589, 1509, 1426, 1148, 994, 814 см-1.

Тпл.: 92-94°С

MC: m/e=528 (M+)

1H-ЯМР (ДМСО) δ=8,05 (s, 1H), 7,92-7,85 (m, 3H), 7,71 (d, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,07 (s, 2H), 5,98 (s, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,78 (m, 1H), 3,71 (s, 6H), 3,45-2,9 (m, 6H), 2,54 (s, 3H) ppm.

Пример 6.

D-859944-(6-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]хинолин-4-илметанон.

MC: m/e=333 (M+)

1H-ЯМР (ДМСО) δ=9,0 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,85 (dd, 2H), 7,68 (t, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 4,0-3,8 (m, 2H), 3,73 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 2,30 (s, 3H) ppm.

Пример 7.

D-87197 [4-(3-Метоксифенил)пиперазин-1 -ил]-(2-фенилхинолин-4-ил)метанон.

МС: m/е=424 (M+)

Пример 8.

D-87130 [4-(6-Метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]-(2-фенилхинолин-4-ил)метанон.

МС: m/е=409 (M+)

Пример 9.

D-87219 [4-(3-Метоксифенил)пиперазин-1 -ил]хинолин-8-илметанон.

МС: m/е=348 (M+)

Пример 10.

D-87280 (2-Фенилхинолин-4-ил)-(4-мета-толилпиперазин-1-ил)метанон.

МС: m/е=408 (M+)

Пример 11.

D-87129 [4-(6-Хлорпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]-(2-фенилхинолин-4-ил)метанон.

МС: m/е=429 (M+)

1. Антипролиферативное действие на различные опухолевые клеточные линии

Для соединений D-43411, D-24203 и D-68675 определяют антипролиферативную активность с использованием устойчивых опухолевых клеточных линий (D.A.Scuderio et al. Cancer Res. 1988, 48, 4827-4833) и метода анализа пролиферации. В этом анализе определяют активность клеточной дегидрогеназы как меру жизнеспособности клеток и косвенно число клеток. К использованным клеточным линиям относятся клеточные линии карциномы шейки матки человека KB/HeLa (ATCC CCL17), лимфоцитарной лейкемии мыши L1210 (ATCC CCL-219) (только для соединения D-43411), аденокарциномы яичников SKOV-3 (ATCC HTB77), глиобластомы человека SF-268 (NCI 503138) (только для соединений D-24203 и D-68675) и легочной карциномы NCI-H460 (NCI 503473) (только для соединений D-24203 и D-68675). При этом используют хорошо охарактеризованные устойчивые клеточные линии, полученные в ATCC, и культивируют их.

В Таблицах 1 и 2 приведены результаты, которые свидетельствуют о чрезвычайно высокой антипролиферативной активности соединений D-43411, D-24203, D-68675, а также некоторых других соединений в отношении выбранных клеточных линий (для соединения D-43411 это SKOV-3, L-1210 и HeLa/KB). В связи с особым медленным ростом линии MCF7 наблюдается лишь незначительное действие соединения D-43411 в период эксперимента (в течение 48 ч): подавление составляет 18% при концентрации 3,16 мкг/мл, величина цитотоксичности составляет >3,16).

Таблица 1

Цитотоксичность в отношении опухолевых клеточных линий in vitro (величины определяют по данным для 5 концентраций соединения)
Анализ с использованием ХТТ, IC50 [мкг/мл]
Номер соединенияСтруктураМгSKOV-3L1210KB/HeLaMCF7
D-43411429<0,0003<0,0003<0,0003>3,16

Таблица 2

Анализ с использованием ХТТ, ЕС50 [мкг/мл]
Номер соединенияSKOV-3SF-268KB/HeLaNCl-H460
D-242030,0100,0160,0290,022
D-435890,0290,0200,0520,032
D-686750,1410,2640,1350,327
D-68780>3,16>3,16>3,16>3,16
D-68823>3,16>3,16>3,16>3,16

2. Методики

Определение активности клеточной дегидрогеназы с использованием ХТТ

Линии растущих адгезивных клеточных линий HeLa/KB, SKOV-3 и MCF7, а также суспензию растущей клеточной линии лейкемии L1210 культивируют в стандартных условиях в инкубаторе при 37°С, 5% СО2 и 95% влажности. В первый день испытаний клетки снимают обработкой трипсином/ЭДТУ и осаждают центрифугированием. Затем клеточный осадок, содержащий соответствующее число клеток, ресуспендируют в культуральной среде RPMI и вносят в 96-луночный микропланшет. Планшеты культивируют в инкубаторе в течение ночи. Готовят исходные растворы исследуемых соединений в ДМСО и на 2-й день разбавляют до соответствующей концентрации культуральной средой. Затем соединения в культуральной среде добавляют к клеткам и инкубируют в инкубаторе в течение 45 ч. В качестве контроля используют клетки, не обработанные исследуемым соединением.

Для анализа с использованием ХТТ готовят раствор ХТТ (натриевая соль 3'-[1-(фениламинокарбонил)-3,4-тетразолий]-бис(4-метокси-6-нитро)бензолсульфоновой кислоты) с концентрацией 1 мг/мл в среде RPMI-1640 без фенолкрасного. Кроме того, готовят раствор PMS (метилсульфат N-метилдибензопиразина) с концентрацией 0,383 мг/мл в солевом фосфатном буферном растворе (PBS). На 4-й день в планшеты с клетками, обработанными исследуемыми соединениями в течение 45 ч, с помощью пипетки вносят смесь XTT/PMS по 75 мкл в лунку. Для этого перед использованием раствор ХТТ кратковременно перемешивают с раствором PMS в соотношении 50:1 (об./об.). Затем планшеты с клетками снова инкубируют в инкубаторе в течение еще 3 ч и определяют оптическую плотность на фотометре (OD490 нм).

Затем с использованием определенных величин 0D490 нм рассчитывают процент ингибирования по сравнению с контрольными клетками. Антипролиферативное действие оцениваютс помощью регрессионногоанализа.

Пример 12

Таблетки, содержащие 50 мг активного вещества

Состав:

(1) Активное вещество50,0 мг
(2) Молочный сахар98,0 мг
(3) Кукурузный крахмал50,0 мг
(4) Поливинилпирролидон15,0 мг
(5) Стеарат магния2,0 мг
Итого:215,0 мг

Способ получения

Компоненты (1), (2) и (3) смешивают и гранулируют в смеси с водным раствором компонента (4). К высушенным гранулам добавляют при перемешивании компонент (5). Из полученной смеси прессуют таблетки.

Пример 13

Капсулы, содержащие 50 мг активного соединения

Состав:

(1) Активное вещество50,0 мг
(2) Высушенный кукурузный
крахмал58,0 мг
(3) Порошкообразный молочный
сахар50,0 мг
(4) Стеарат магния2,0 мг
Итого:160,0 мг

Способ получения

Компонент (1) растирают с компонентом (3). Полученную смесь добавляют к смеси компонентов (2) и (4) при интенсивном перемешивании. Этой порошкообразной смесью заполняют твердые желатиновые штампованные капсулы размером 3 с использованием аппарата для заполнения капсул.

1. Производные хинолина общей формулы 1

где R, R1, R2, R3 по выбору могут быть присоединены к атомам углерода хинолинового остатка от C2 до С8, являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга означают водород, линейный или разветвленный (С18)алкил, галоген, арил(С18)алкокси, предпочтительно фенилэтилокси, арил, причем арильный остаток является незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда галоген, гидрокси, линейный или разветвленный (С18)алкокси, предпочтительно метокси или этокси, причем, кроме того, R и R1 или R2 и R3 могут образовывать шестичленное ароматическое кольцо, конденсированное с остатком хинолина с образованием акридинового кольца, которое, в свою очередь, может быть замещено остатками R, R1, R2 и R3, имеющими определенное выше значение, в любом положении циклического атома углерода;

Z означает кислород, причем заместитель хинолинового остатка формулы

может быть соединен с C2-C8 атомами углерода хинолинового остатка;

Р, Q означают в каждом случае -СН2-;

Х означает азот;

n=2, m=0;

R4 означает фенил или пиридил, по выбору замещенный одним или более заместителями, такими, как галоген, (С16)алкил, гидрокси или (С16)алкокси,

и их фармацевтически приемлемые соли, особенно кислотно-аддитивные соли.

2. Производные хинолина по п.1, отличающиеся тем, что R, R1, R2, R3, X, Z, Р, Q, n и m имеют определенные в п.1 значения и R4 означает фенильный остаток, который является незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда линейный или разветвленный (С18) алкил, гидрокси, линейный или разветвленный (С18)алкокси, предпочтительно метокси или этокси, 2-, 3-, 4-, 5- или 6-пиридильный остаток, причем 2-, 3-, 4-, 5- или 6-пиридильный остаток может быть незамещенным или содержать от одного до четырех одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда водород, (С16)алкил, галоген, гидрокси, (С16)алкокси.

3. Производные хинолина по п.1 или 2, отличающиеся тем, что R, R1, R2, R3, X, Z, Р, Q, n и m имеют определенные в п.1 значения, а R4 означает фенил, который является незамещенным или содержит в качестве заместителей от одной до пяти одинаковых или различных (С16) алкоксигрупп.

4. Производные хинолина по одному из пп.1-3, отличающиеся тем, что R, R1, R2, R3, X, Z, Р, Q, n и m имеют определенные в п.1 значения, a R4 означает 3,5-диметоксифенил.

5. Производные хинолина по одному из пп.1-4, отличающиеся тем, что R4 имеет определенные в п.1 значения, а R, R1, R2, R3 в каждом случае означают атом водорода, Z означает атом кислорода, Х означает атом азота, Р и Q в каждом случае означают два атома водорода (также -СН2-), m равно 0, а n равно 2.

6. Производные хинолина по одному из пп.1-5, отличающиеся тем, что R, R1, R2, R3 в каждом случае означают атом водорода, Z означает атом кислорода, Х означает атом азота, Р и Q в каждом случае означают два атома водорода (также -CH2-), m равно 0, n равно 2, а R4 означает 3,5-диметоксифенил.

7. Производные хинолина по одному из пп.1-6, отличающиеся тем, что они предназначены для использования в качестве лекарственного средства.

8. Производные хинолина по одному из пп.1-6, отличающиеся тем, что они предназначены для использования в качестве лекарственного средства для лечения опухолевого заболевания млекопитающего.

9. Способ получения производного хинолина по одному из пп.1-6, отличающийся тем, что хинолинкарбоновую кислоту общей формулы (2)

где R, R1, R2, R3 имеют определенные в п.1 значения, Z означает атом кислорода, a Y означает удаляемую группу, такую, как галоген, гидрокси, (С16)алкокси, предпочтительно метокси или этокси, -O-тозил, -O-мезил или имидазолил,

приводят во взаимодействие с амином общей формулы (3)

где R4, X, Р, Q, m и n имеют определенные в п.1 значения,

с образованием требуемого производного хинолина при необходимости с использованием разбавителей или вспомогательных веществ.

10. Способ ингибирования пролиферации опухолевых клеток, отличающийся тем, что на указанные клетки воздействуют соединением по одному из пп.1-6 в дозе, эффективной для указанного ингибирования.

11. Лекарственное средство, обладающее антипролиферативным действием, отличающееся тем, что оно содержит по крайней мере одно производное хинолина по пп.1-6 в качестве активного компонента при необходимости в смеси со стандартными фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, добавками или носителями.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым замещенным индольным основаниям Манниха формулы I где R1 обозначает Н, С1-С10 алкил, связанный через С1-С2алкиленовую группу незамещенный или по меньшей мере однозамещенный ОН, галогеном, CF3, CN, С1-С6алкилом, С 1-С6алкоксигруппой фенил или нафтил;R 2 обозначает Н, F, Cl, Br, CF3, CN, OR 10, CO(OR11), CH2CO(OR12 ), COR19, С1-С10алкил, незамещенный или по меньшей мере однозамещенный ОН, галогеном, CF3 , CN, С1-С6алкилом, С1-С 6алкоксигруппой фенил или нафтил;R3 обозначает CH(R13)N(R14)(R15);R 4, R5, R6, R7 могут иметь идентичные либо разные значения и обозначают Н, F, Cl, Br, CF 3, CN, NO2, OR10 и другие; R10 обозначает Н, COR17, С1 -С6алкил и другие;R13 обозначает незамещенный фенил или по меньшей мере однозамещенный С1 -С4алкилом, галогеном, CF3, CN, ОН фенил;R14 и R15 могут иметь идентичные либо разные значения и обозначают разветвленный либо неразветвленный С1-С6алкил илиR14 и R 15 вместе представляют собой (СН2) n, где n обозначает целое число от 3 до 6, или (СН 2)2O(СН2)2;R 17 обозначает С1-С6алкил;R 19 обозначает NHR20, С1-С 6алкил и другие;R20 обозначает Н, С 1-С6алкил и другие,и/или их рацематам, энантиомерам, диастереомерам и/или соответствующим основаниям и/или соответствующим солям физиологически приемлемых кислот, за исключением рацематов ряда соединений, указанных в п.1.

Изобретение относится к новым производным карбоновых кислот, имеющих структуру где Y в каждом случае независимо выбирают из группы, содержащей С(O), N, CR1, C(R2)(R3), NR 5, CH; q означает целое число от 3 до 10; А выбирают из группы, содержащей NR6; Е выбирают из группы, содержащей NR7; J выбирают из группы, содержащей О; Т выбирают из группы, содержащей (СН2)b, где b означает 0; М выбирают из группы, содержащей C(R9)(R10 ), (CH2)u, где u означает целое число от 0 до 3; L выбирают из группы, содержащей NR11 и (СН2)n, где n означает 0; Х выбирают из группы, содержащей СО2Н, тетразолил; W выбирают из группы, содержащей С, CR15 и N; R1, R 2, R3, R15 независимо выбирают из группы, содержащей водород, галоген, гидроксил, алкил, алкокси, -CF3, амино, -NHC(O)N(C1-С3алкил)С(O)NH(С 1-С3алкил), -NHC(O)NH(C1-C 6алкил), алкиламино, алкоксиалкокси, циклоалкил, арил, арилокси, ариламино, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероциклиламино, где гетероатом выбирают из N или О, -NHSO2(C1 -С3алкил), арилоксиалкил; R4 выбран из группы, содержащей водород, арил, аралкил, бензофуранил, дигидробензофуранил, дигидроинденил, алкил, бензодиоксолил, дигидробензодиоксинил, фурил, нафтил, хинолинил, изохинолинил, пиридинил, индолил, тиенил, бифенил, 2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензимидазолил, пиримидинил и карбазолил.

Изобретение относится к пиридинам и пиридазинам, обладающим способностью ингибировать ангиогенез и представляемые обобщенной структурной формулой (I), где цикл, содержащий A, B, D, E и L, означает фенил или азотсодержащий гетероцикл; группы X и Y могут представлять собой одно из множества определенных связывающих звеньев; R1 и R2 могут независимо представлять собой определенные заместители или совместно представлять собой образующий цикл мостик; цикл J может означать арильную, пиридильную или циклоалкильную группы и группы G могут представлять собой любой из множества определенных заместителей.

Изобретение относится к новым пиперидиновым соединениям общей формулы I, где А предпочтительно кольцо формулы где R1 - Н, галоген, CN, C1-С 6алкил, С2-С6алкенил, С2 -С6алкинил, С3-C8циклоалкил, С3-С8циклоалкенил, C1-С 6алкокси, C1-С6алкилтиогруппа, W - С1-С6алкилен, возможно замещенный, простая связь, Z - необязательно замещенная С6-С14 ароматическая углеводородная циклическая группа, l - число от 0 до 6.

Изобретение относится к новым производным циклического амида формулы (I), или его соль или гидрат или сольват: где:Х представляет C1-С6алкил, C1-С6алкил, замещенный фенилом C2 -С6алкенил, замещенный фенилом или галогенфенилом, C2-С6алкинил, замещенный фенилом, фенил, который может быть замещен C1-С6алкилом; одним или более галогеном; нитро; фенилом; C1-С 6алкокси; галоген- C1-С6алкилом; галоген-C1-С6алкокси; фенил-C1 -С6алкилом; C1-С6алкоксифенил- C1-С6алкилом; аминогруппой, необязательно замещенный C1-С6алкилом, ацетилом, C 1-С6алкоксигруппой, замещенный фенилом; фенилкарбонилом; фуранилом; 1- или 2-нафтил; моноциклический C3-С 8циклоалкил; аминогруппу, замещенную одним или более заместителями, выбранными из фенила; галогенфенила; C1-С6 алкоксифенила; C1-С6алкила; галоген- C 1-С6алкила; фенил-C1-С6 алкила; 5- или 6-членную моноциклическую/гетероциклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома, такие как N, О, S, необязательно замещенную галогенфенилом, галогеном, бензилом, C1 -С6алкилом, фенилом; 8-10-членную бициклическую гетероарильную группу, содержащую 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О, необязательно замещенную галогеном; 8-10-членную полициклическую циклоалкильную группу;Q означает –СН2-, -СО-, -O-, -S-, -CH(OR 7)- или -C(=NR8)-, где R7 означает Н, C1-С6алкил; R8 означает ОН, C1-С6алкокси, ациламино, C1-С 6алкоксикарбониламино фенил-C1-С6 алкокси; n равно 0-5; В представляет любую из групп: , где R3, R4, R5 и R 6, каждый, независимо представляет заместитель, выбранный из группы, состоящей из H, галогена, NO2, C1 -С6алкокси; CN; m равно 1 или 2; и кольцо: представляет 5- или 6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранные из О, S, N; Соединение I обладает ингибирующей связывание сигма-рецептора активностью, что позволяет использовать их в лекарственном средстве.

Изобретение относится к способу карбамоилирования спирта, содержащего как спиртовую часть, так и основную часть и/или сульфенильную часть, включающему смешивание цианата с указанным спиртом в инертном растворителе в безводных условиях; охлаждение образующейся реакционной смеси до температуры от примерно -25 до примерно 40°С; добавление кислоты к охлажденной реакционной смеси со скоростью, поддерживающей температуру ниже примерно 0°С; перемешивание реакционной смеси, содержащей кислоту, при температуре от примерно -10°С до примерно 0°С в течение примерно от 8 до 10 часов; и гашение реакционной смеси водой.

Изобретение относится к новым производным мочевины формулы I: где А означает гетероарил, который выбирают из группы, включающей и где радикалы В, R1 и R2 имеют значения, указанные в описании.
Изобретение относится к медицине, точнее к онкологии, и может быть использовано при лечении злокачественных опухолей молочной железы без проникновения опухоли в фасции грудной клетки.
Изобретение относится к области медицины, онкологии, и касается применения фульвестранта в качестве средства лечения третьей линии для пациентов с резистентным раком молочной железы после неудачного использования тамоксифена и ингибитора ароматазы.

Изобретение относится к новым производным триазаспиро[5.5]ундекана формулы (I): где значения радикалов R1-R5 указаны в формуле изобретения, или их четвертичным аммониевым солям, N-оксидам или нетоксичным солям.

Изобретение относится к новым таксанам с карбонатным заместителем у С-7 общей формулы I, где R2 - бензоилокси, R 7 - COO; R9 - СО, R10 - ОН; R 14 - Н, Х3 - C1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С3-С6 -циклоалкил, или 5-членная гетероароматическая группа, где гетероатом О, или S; X5 - -СОХ10, -СООХ10 ; Х10 - C1-С6-алкил, С2 -С6-алкенил, фенил или 5-членная гетероароматическая группа, где гетероатом - О или S и Ac - ацетил.

Изобретение относится к новым соединениям - С7 сложноэфирзамещенньм таксанам общей структурной формулы: где R2 представляет собой бензоилокси; R 7 представляет собой R7aCOO-;R10 представляет собой гидрокси; Х3 представляет собой С1-8алкил, С2-8алкенил, С2-8 алкинил или 5- или 6-членную гетероарильную группу, содержащую гетероатом, выбранный из О, N и S; X5 представляет собой -СОХ10, где Х10 представляет собой С1-8алкил, С2-8алкенил, фенил или 5- или 6-членную гетероарильную группу, содержащую гетероатом, выбранный из О, N и S; или представляет собой -СООХ10, где Х 10 представляет собой С1-8алкил или С 2-8алкенил; R7a представляет собой С1-20 алкил или С2-20алкенил; Ас представляет собой ацетил.
Изобретение относится к области фармацевтики и касается липосомальной композиции для лечения рака и способа ее получения. .

Изобретение относится к области органической химии, в частности к соединениям общей формулы I в которой R1 представляет собой группу где * обозначает точку присоединения,R4 обозначает фтор, хлор, бром, -CF3, -N=C, СН3 -, -OCF3 или -CH2OH; R5 обозначает хлор, бром или ОСН3; R6 обозначает -СН3 или хлор; R7 обозначает СН3 или хлор; R8 обозначает СН3, фтор, хлор или CF3; R2 представляет собой пиридил или группу и R3 представляет собой водород или фтор, а также их таутомеры, Е-изомеры или Z-изомеры, рацематы, энантиомеры и соли, которые являются ингибиторами тирозинкиназы KDR и FLT.

Изобретение относится к новым изохинолинкарбоксамиды формулы и к их фармацевтически приемлемым солям, где R1 означает водород, гидрокси или NHR2, R2 означает алкил, арилалкил, гетероциклилалкил, который содержит один или несколько гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, циклоалкил, алкилкарбонил, циклоалкилкарбонил, арилкарбонил, гетероциклилкарбонил, который содержит один или несколько гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, арилалкилкарбонил, гетероциклилалкилкарбонил, который содержит один или несколько гетероатомов, выбранных из азота и кислорода, алкилоксикарбонил, арилалкилоксикарбонил, гетероциклилалкилоксикарбонил, который содержит один или несколько гетероатомов, выбранных из азота, гетероциклил, который содержит один или несколько гетероатомов, выбранных из азота и серы, алкилсульфонил, арилсульфонил или группу формулы R3, R4 означают независимо друг от друга алкил, R5 означает алкил, или R4 и R5 образуют вместе с атомом углерода и серы, с которыми они связаны, гетероцикл, и R6 означает алкил, арилалкил, и R13 означает водород или группу и R15 означает арил при условии, что если R 3, R4 и R5 означают метил, R 6 означает трет-бутил, R13 означает водород, и если R15 означает фенил, R2 не означает бензилоксикарбонил и не означает 2-хинолинкарбонил (остальные значения радикалов указаны в п.1 формулы изобретения).
Наверх