Композиции и применение ет743 для лечения злокачественных опухолей

Настоящее изобретение относится к способу лечения злокачественных опухолей (включая рак, саркому, меланому) у человека путем внутривенной инфузии эктеинасцеина ЕТ743 в дозе 500 - 1650 мкг/м² площади поверхности (варианты), к аналогичному способу лечения комбинированием ЕТ743 с противорвотным средством и к соответствующему комбинированному препарату. Изобретение отличает достижение клинического улучшения у больных, в том числе с прогрессирующим или метастазирующим раком, а также эффективность лечения заболеваний, которые характеризовались прогрессированием после применения известной химиотерапии. Также изобретение отличает хорошая переносимость лекарства. 5 н. и 26 з.п. ф-лы, 1 табл.

 

Настоящее изобретение относится к лечению злокачественных опухолей.

Предпосылки создания изобретения

Злокачественные опухоли включают группу злокачественных новообразований, которые можно разделить на две категории: карцинома, охватывающая большинство случаев, наблюдаемых в клинике, и другие, менее часто встречающиеся виды злокачественных опухолей, в состав которых входит лейкемия, лимфома, опухоли центральной нервной системы и саркома. Карциномы происходят из эпителиальных тканей, тогда как саркомы развиваются из соединительной ткани и структур, имеющих происхождение из мезодермальных тканей. Саркомы могут поражать, к примеру, мышцу или кость и встречаются в костях, мочевом пузыре, почках, печени, легких, околоушных железах или селезенке.

Злокачественные опухоли являются инвазивными и склонны метастазировать в новые места. Они распространяются непосредственно в окружающие ткани и также могут быть распространены через лимфатическую и кровеносную системы. Доступны многие способы лечения злокачественных опухолей, включая хирургию и облучение для локализованного заболевания, и применение лекарственных средств. Однако эффективность доступных способов лечения является ограниченной в отношении многих типов злокачественных опухолей, и необходимы новые, улучшенные формы лечения, имеющие клинические преимущества. Особенно это относится к пациентам, имеющим прогрессирующую и/или метастазирующую стадию заболевания. Также это относится к пациентам с рецидивом прогрессирующего заболевания после проведенной ранее конкретно определенной терапии, для которых дальнейшее применение той же терапии по большей части неэффективно, вследствие приобретения резистентности или ограничения проведения терапии из-за связанной с ней токсичностью.

Химиотерапия играет важную роль в лечении злокачественных опухолей, поскольку ее применение требуется при лечении прогрессирующих злокачественных опухолей с отдаленными метастазами, и она часто является полезной для сокращения объема опухоли перед хирургическим вмешательством, и разработаны многие противораковые лекарственные средства, основанные на различных способах действия.

Эктеинасцидины (ecteinascidins) являются алкалоидами морского происхождения и некоторые из них in vitro проявляют значительную противоопухолевую активность. Некоторые эктеинасцидины ранее описаны в патенте и научной литературе.

Например, в патенте США №5089273 описаны новые вещества, экстрагированные из тропического морского беспозвоночного, Ecteinascidia turbinata, и обозначенные здесь как эктеинасцидины 729, 743, 745, 759А и 770. Эти соединения используются в качестве антибактериальных и/или противоопухолевых средств для млекопитающих.

В патенте США №5256663 описаны фармацевтические композиции, включающие вещества, экстрагированные из тропического морского беспозвоночного, Ecteinascidia turbinata, и обозначенные здесь как эктеинасцидины, и использование таких композиций в качестве антибактериальных, противовирусных и/или противоопухолевых средств для млекопитающих.

В патенте США №5478932 описаны эктеинасцидины, выделенные из карибского оболочника Ecteinascidia turbinata, которые обеспечивают in vivo защиту от ксенотрансплантатов лимфомы Р338, меланомы В16, саркомы яичников М5076, карциномы легких Льюиса (Lewis), человеческой карциномы легких LX-1 и человеческой карциномы молочной железы МХ-1.

В патенте США №5654426 описано несколько эктеинасцидинов, выделенных из карибского оболочника Ecteinascidia turbinata, которые обеспечивали in vivo защиту от ксенотрансплантатов лимфы Р338, меланомы В16, саркомы яичников М5076, карциномы легких Льюиса (Lewis), человеческой карциномы легких LX-1 и человеческой карциномы молочной железы МХ-1.

В патенте США №5721362 описан способ синтеза для получения соединений эктеинасцидинов и родственных им структур.

Освещение дальнейших предпосылок может быть найдено в: Corey, E.J., J.Am.Chem.Soc., 1996, 118, pp.9202-9203; Rinehart, et al., Journal of National Products, 1990, "Bioactive Compounds from Aquatic and Terrestrial Sources", vol.53, pp.771-792; Rinehart et al., Pure and Appl.Chem., 1990, "Biologically active natural products", vol.62, pp.1277-1280; Rinehart et al., J.Org.Chem., 1990, "Ecteinascidins 729, 743, 745, 759А, 759В and 770: Potent Antitumour Agents from the Caribbean Tunicate Ecteinascidia turbinata", vol.55, pp.4512-4515; Wright et al., J.Org.Chem., 1990, "Antitumour Tetrahydroisoquinoline Alkaloids from the Colonial Ascidian Ecteinascidia turbinata", vol.55, pp.4508-4512; Sakai et al., Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 1992, "Additional antitumour ecteinascidins from a caribbean tunicate: Crystal structures and activities in vivo" vol.89, 11456-11460; Science 1994, "Chemical Prospectors Scour the Seas for Promising Drugs", vol.266, pp.1324; Koenig, K.E., "Asymmetric Synthesis", ed. Morrison, Academic Press, Inc., Orlando, FL, vol.5, 1985, p.71; Barton, et al., J.Chem.Soc.Perkin Trans., 1, 1982, "Synthesis and Properties of a Series of Sterically Hindered Guanidine Bases", pp.2085; Fukuyama et al., J.A.Chem.Soc., 1982, "Stereocontrolled Total Synthesis of (+)-Saframycin B", vol.104, pp.4957; Fukuyama et al., J.Am.Chem.Soc., 1990, "Total Synthesis of (+)-Saframycin A", vol.112, p.3712; Saito, et al., J.Org.Chem., 1989, "Synthesis of Saframycins. Preparation of a Key Tricyclic Lactam Intermediate to Saframycin A", vol.54, 5391; Still, et al., J.Org.Chem., 1978, "Rapid Chromatographic Technique for Preparative Separations with Moderate Resolution", vol.43, p.2923; Kofron, W.G.; Baclawski, L.M., J.Org.Chem., 1976, vol.41, 1879; Guan et al., J.Biomol.Struc.& Dynam., vol.10, pp.793-817 (1993); Shamma et al., "Carbon-13 NMR Shift Assignments of Amines and Alkaloids: p.206 (1979); Lown et al., Biochemistry, 21, 419-428 (1982); Zmijewski et al., Chem.Biol.Interactions, 52, 361-375 (1985); Ito, CRC CRIT.Rev.Anal.Chem., 17, 65-143 (1986); Rinehart et al., "Topics in Pharmaceutical Sciences 1989", pp.613-626, D.D.Breimer, D.J.A.Cromwelin, K.K.Midha, Eds., Amsterdam Medical Press B.V., Noordwijk, The Netherlands (1989); Rinehart et al., "Biological Mass Spectrometry", 233-258 eds. Burlingame et al., Elsevier Amsterdam (1990); Guan et al., Jour.Biomolec.Struct.& Dynam., vol.10, pp.793-817 (1993); Nakagawa et al., J.Amer.Chem.Soc., 111: 2721-2722 (1989); Lichter et al., "Food and Drugs from the Sea Proceedings" (1972), Marine Technology Society, Washington, D.C. 1973, 117-127; Sakai et al., J.Amer.Chem.Soc., 1996, 118, 9017; Garcia-Rocha et al., Brit. J. Cancer, 1996, 73: 875-883; и Pommier et al., Biochemistry, 1996, 35: 13303-13309.

В частности, обнаружено, что эктеинасцидин 743 при испытаниях на животных моделях также оказывает перспективное действие, как, например, при оценке его действия против ксенотрансплантатов рака молочной железы, немелкоклеточного рака легких, меланомы и злокачественной опухоли яичников.

Статья по противоопухолевой активности in vitro нового средства морского происхождения, эктеинасцидин-743 (ЕТ-743, NSC-648766) в отношении человеческих опухолей, выделенных из пациентов (Annales of Oncology, 9: 981-987, 1998) является типичным сообщением об исследовании in vivo. На основании своих данных авторы заключают, что непрерывное или длительное воздействие может привести к увеличению активности. В статье, относящейся к наблюдаемой in vitro зависимости миелотоксичности и цитотоксичности эктеинасцидина 743 (ЕТ-743) от схемы введения, опубликованной на страницах 989-993 того же номера указанного журнала, делается заключение, что пролонгированное воздействие может представлять собой наилучшую схему введения.

Сущность изобретения

Разработан способ лечения пациентов ЕТ743, приводящий к клиническому улучшению.

Осуществления изобретения

Таким образом, настоящее изобретение относится к способу лечения любых млекопитающих, особенно человека, пораженных злокачественными опухолями, который включает введение пораженному субъекту терапевтически эффективного количества ЕТ743 или фармацевтической композиции на его основе.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, которые содержат в качестве активного ингредиента ЕТ743, так же как и к способам их получения.

Примеры фармацевтических композиций включают жидкость (растворы, суспензии и эмульсии) подходящего для внутривенного введения состава и они могут содержать соединение как таковое или в комбинации с любыми носителями или другими фармакологически активными соединениями.

Введение соединений или композиций по настоящему изобретению осуществляется путем внутривенной инфузии. Предпочтительно, чтобы периоды инфузии составляли вплоть до 72 часов, более предпочтительно от 2 до 24 часов, и наиболее предпочтительно или около 3 часов, или около 24 часов. Особенно подходящими являются краткие периоды инфузии, которые позволяют проводить лечение без того, чтобы пациент оставался в госпитале на ночь. Однако, если требуется, инфузии могут длиться около 24 часов или даже дольше. Инфузии могут проводиться с интервалами, к примеру, от 1 до 6 недель. Дальнейшие указания даны в этом тексте ниже.

Правильная дозировка вещества может изменяться в зависимости от конкретной композиции, способа введения и конкретного места, пациента и опухоли, которую лечат. Также следует брать в расчет такие факторы, как возраст, масса тела, пол, диета, время введения, скорость выведения, условия жизни пациента, комбинации лекарственных средств, чувствительность и тяжесть болезни. Введение можно проводить непрерывно или периодично в пределах максимально переносимой дозы.

Соединение ЕТ743 и композиции по настоящему изобретению могут использоваться с другими лекарственными средствами для обеспечения комбинированной терапии. Другие лекарственные средства могут составлять часть той же композиции или предоставляться в виде отдельной композиции для введения в то же время или в другое время. Вид другого лекарственного средства не особенно ограничен, и подходящими кандидатами являются:

а) лекарственные средства с антимитотическими эффектами, особенно те, которые направленно действуют на элементы цитоскелета, включая такие модуляторы микротрубочек, как лекарственные средства группы таксана (такие как таксол, паклитаксел, таксотер, доцетаксел), подофиллотоксины или алкалоиды барвинка (винкристин, винбластин);

b) лекарственные средства-антиметаболиты (такие как 5-фторурацил, цитарабин, гемицитабин, аналоги пурина, такие как пентостатин, метотрексат);

c) алкилирующие агенты или азотистые иприты (такие как производные нитрозомочевины, циклофосфамид или ифосфамид);

d) лекарственные средства, направленно действующие на ДНК, такие как антрациклиновые лекарственные средства адриамицин, доксорубицин, фарморубицин или эпирубицин;

e) лекарственные средства, направленно действующие на топоизомеразы, такие как этопозид;

f) гормоны и агонисты или антагонисты гормонов, такие как эстрогены, антиэстрогены (тамоксифен и родственные соединения) и андрогены, флутамид, лейпрорелин, гозерелин, ципротерон или октреотид;

g) лекарственные средства, направленно действующие на сигнальную трансдукцию в опухолевых клетках, включая такие производные антител как герцептин (herceptin);

h) алкилирующие лекарственные средства, такие как лекарственные средства на основе платины (цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин, параплатин) и производные нитрозомочевин;

i) лекарственные средства, потенциально подавляющие метастазы опухолей, такие как ингибиторы металлопротеиназы матрикса;

j) генная терапия и антисмысловые агенты;

k) терапия антителами;

1) другие биологически активные соединения морского происхождения, особенно дидемнины, такие как аплидин (aplidin);

m) аналоги стероидов, в частности дексаметазон;

n) противовоспалительные лекарственные средства, включая нестероидные средства (такие как ацетаминофен или ибупрофен) или стероиды и их производные, в частности дексаметазон; и

о) противорвотные лекарственные средства, включая 5НТ-3 ингибиторы (такие как грамисетрон и ондансетрон) и стероиды и их производные, в частности дексаметазон.

Настоящее изобретение также относится к соединениям изобретения для использования в способе лечения и к использованию соединений в препаративных формах композиции для лечения злокачественных опухолей.

В клинических испытаниях с ЕТ743 наблюдались ответные реакции пациентов, продемонстрировавшие применимость способа лечения.

Клинические исследования I фазы и фармакокинетический анализ демонстрируют, что ЕТ-743 представляет позитивное терапевтическое окно с управляемой токсичностью в пределах дозировки, требуемой для достижения клинической эффективности в лечении больных злокачественными опухолями.

Способ включает введение лекарственного средства путем внутривенной инфузии в течение 72 ч или менее на уровне рекомендованной дозы (РД) в комбинации с другими терапевтическими средствами или без нее.

ЕТ-743 поставляется и хранится в виде стерильного лиофилизированного продукта, включающего ЕТ-743 и наполнитель в виде препаративной формы, соответствующей для терапевтического применения, в частности в виде препаративной формы, содержащей маннит и фосфатную соль, доведенной буфером до соответствующего рН.

Предпочтительной препаративной формой, характеризующейся повышенной стабильностью при высокой температуре хранения, является та, которую получают из 1000 мл 0,9% хлорида натрия или другого подходящего растворителя для инфузии, 250 мкг ЕТ-743 с 250 мг маннита, 34 мг монозамещенного фосфата калия и фосфорной кислоты, для доведения рН до значения в интервале от 4,00 до 6,00, с предпочтительным значением рН, равным 4,80. Продукт лиофилизируют и хранят до использования на холоду, при температуре от +4°С до -20°С, защищая от света.

Приготовление реконституированного раствора проводят в асептических условиях добавлением дистиллированной воды в количестве 5 мл на каждые 250 мкг ЕТ-743 и кратковременным встряхиванием для растворения твердого вещества.

Приготовление инфузионного раствора также проводят в асептических условиях отбором объема реконституированного раствора, соответствующего дозировке, рассчитанной для каждого пациента, и медленной инъекцией требуемого объема реконституированного раствора в сумку или бутылку капельницы для инфузии, содержащую от 100 до 1000 мл 0,9% хлорида натрия, после чего все содержимое гомогенизируют медленным ручным встряхиванием. Инфузионный раствор ЕТ-743 следует вводить внутривенно, как можно быстрее в пределах 48 часов после приготовления. Предпочтительными материалами для контейнеров и трубок капельниц являются ПВХ и полиэтилен, а также прозрачное стекло.

Введение проводят циклами; по предпочтительному способу применения внутривенную инфузию ЕТ-743 назначают пациентам в течение первой недели каждого цикла, в течение оставшегося времени цикла пациентам дают возможность восстановиться. Предпочтительная продолжительность каждого цикла составляет 3 или 4 недели; если необходимо, могут назначаться множественные циклы. Лекарственное средство может также вводиться в каждые первые сутки каждого цикла. Задержка дозы и/или снижение дозы, а также корректировка схемы введения проводятся, если необходимо, в зависимости от переносимости отдельным пациентом лечения; в частности, снижение дозы рекомендуется для пациентов с повышенным, по сравнению с нормальным, содержанием в сыворотке крови трансаминаз печени или щелочной фосфатазы, или билирубина.

Рекомендованная доза (РД) представляет собой наивысшую дозу, которую можно безопасно вводить пациенту с получением переносимой, управляемой и обратимой токсичности, согласно общим критериям токсичности (Common Toxicity Criteria), установленным National Cancer Institute (США), при проявлении какой-либо из лимитирующих дозу видов токсичности (dose limiting toxicities = DLT) не более чем у 2 из 6 пациентов. Руководства по терапии злокачественных опухолей часто рекомендуют введение химиотерапевтических средств в наивысшей безопасной дозе, при которой токсичность является управляемой, чтобы достичь максимальной эффективности (DeVita, V.T. Jr., Hellman, S. and Rosenberg, S.A., Cancer: Principles and Practice of Oncology, 3^rd ed., 1989, Lipincott, Philadelphia).

DLT для ЕТ-743 по этому способу лечения, как было определено клиническими исследованиями, представляют миелосупрессию и недомогание. Эти исследования установили рекомендованную дозу на уровне 1500 микрограмм на м² поверхности тела для 24-часовой инфузии или 1650 микрограмм на м² поверхности тела для 3-часовой инфузии. Дозы порядка 1800 микрограмм на м² поверхности тела или выше привели к тому, что у слишком большой доли пациентов проявилась DLT и таким образом было определено, то эти дозы являются слишком токсичными для безопасного введения.

Несмотря на то, что в случае злокачественной опухоли молочной железы ответ, о котором сообщали в июне 1998 г, наблюдался на уровне дозы, равной 1800 микрограмм/м², этот уровень был признан небезопасным при любой скорости инфузии, поскольку 2 из 4 пациентов имели сильные токсические реакции, лимитирующие дозу. Другой случай, о котором сообщали ранее, заключается в ответной реакции пациента, страдающего меланомой, после 1-часовой инфузии, причем этот способ не позволяет достичь уровня рекомендованной дозы без лимитирующих дозу тромбоцитопении и утомляемости.

ЕТ-743 может безопасно вводиться на уровне дозировки, равной рекомендованной дозы (РД), или ниже.

В частности, внутривенной инфузией в течение 24 ч на уровне дозы от 500 до 1500 микрограмм на м² поверхности тела, предпочтительно от 1000 до 1500 микрограмм на м² поверхности тела, и последнее является РД для этой схемы введения, как показано в примерах клинических испытаний.

В частности, подходящим образом проводят внутривенную инфузию в течение 3 ч с дозой от 500 до 1650 микрограмм на м² поверхности тела, предпочтительно от 1000 до 1650 микрограмм на м² поверхности тела, и последнее является РД для этой схемы, как показано в клинических испытаниях.

Другая форма лечения включает внутривенную инфузию в течение 72 ч при РД для этой схемы, равной 1050 микрограмм на м² поверхности тела.

Альтернативной процедурой является внутривенная инфузия в течение 5 последовательных суток, 24 ч ежесуточно, при РД для этой схемы, равной 1650 микрограмм на м² поверхности тела.

Когда ЕТ-743 используется в комбинации с другими терапевтическими средствами, дозировки всех средств могут нуждаться в корректировке.

Ранее биологические реакции, связанные с введением ЕТ-743, наблюдали только на животных моделях и моделях in vitro; которые, как известно, совершенно некорректно использовать для предсказания ответных реакций пациентов-людей или пациентов-людей в условиях эксперимента, поскольку в случае использования моделей невозможно оценить эффективность и безопасность способа лечения (или используемая дозировка представляла токсичную дозу, существенно превышающую рекомендованную дозу, или не было надлежащей схемы введения).

В клинических испытаниях способа настоящего изобретения при использовании РД были достигнуты подходящие характеристики плазмы крови, и, что более важно, объективно измеренные ответные реакции демонстрировали очевидность клинической пользы для пациентов.

Определения ответных реакций пациента заимствовали из общих критериев токсичности (Common Toxicity Criteria) WHO, и ответные реакции оценивали, следуя стандартной медицинской практике в данной области.

Объективные ответные реакции были получены у пациентов с прогрессирующим и/или метастазирующим раком, нечувствительным к предшествующему лечению, которые включали саркомы мягких тканей, кости и стромальную гастроинтестинальную саркому, рак молочной железы и меланому. Очевидная активность при использовании различных субоптимальных схем введения, наблюдаемая также в случаях прогрессирующей меланомы глаза и мезотиеломы, и наличие ответных реакций с положительными клиническими признаками при раке яичников позволяет предположить, что способ по настоящему изобретению будет применимым также в лечении этих заболеваний.

В частном варианте лечения по данному способу были выявлены ответные реакции у больных раком в прогрессирующей и/или метастазирующей форме заболевания, которые характеризовались прогрессированием заболевания после существующего лечения с помощью известных способов терапии.

Поэтому предпочтительный способ по данному изобретению включает идентификацию больных злокачественными опухолями, которых подвергали противораковому лечению, особенно пациентов, подвергавшихся химиотерапии, и лечение их ЕТ-743.

В частном варианте лечения данным способом также были выявлены ответные реакции у больных с саркомой мягких тканей, кости и гастроинтестинальной стромальной саркомой. В частном варианте лечения данным способом были выявлены ответные реакции у больных с саркомой мягких тканей. В частном варианте лечения данным способом также были выявлены ответные реакции у больных с саркомой кости. В частном варианте лечения данным способом также были выявлены ответные реакции у больных с гастроинтестинальной стромальной саркомой. В частном варианте лечения данным способом были выявлены ответные реакции у больных раком молочной железы.

В таблице приведены ответные реакции, наблюдаемые при использовании данного способа лечения.

Далее изобретение иллюстрируется следующими примерами, которые относятся к клиническим испытаниям на людях.

ПРИМЕР 1.

Анализировали данные испытаний при 24-часовой внутривенной инфузии ЕТ-743 каждые 3 или 4 недели в дозе 1500 мкг/м².

Фармакокинетику ЕТ-743 отслеживали у всех пациентов во время первого цикла терапии для того, чтобы оценить вариабельность среди пациентов и возможные корреляции с клинической активностью или токсичностью.

Совокупность пациентов:

16 пациентов с прогрессирующей метастазирующей саркомой мягких тканей (СМТ);

12 пациентов с саркомой мягких тканей без предшествующего химиотерапевтического лечения;

8 пациентов с прогрессирующей метастазирующей гастроинтестинальной стромальной опухолью (ГИСО).

Наблюдаемые безопасность/варианты токсичности:

Лечение сопровождалось хорошей переносимостью.

Рвота, по существу, купировалась путем использования дексаметазона в качестве профилактического противорвотного средства.

Миелосупрессия.

Временное/бессимптомное повышение трансаминаз.

Утомляемость.

По этим данным не выявлено существенных различий по сравнению с данными ранней фазы I.

Эффективность:

- у 6 из 10 оцениваемых пациентов с СМТ, ранее не подвергавшихся химиотерапевтическому лечению, наблюдалось стабильное заболевание или слабовыраженные ответные реакции после 2 циклов терапии,

- у 4 из 12 обследованных пациентов с СМТ, которые ранее подвергались химиотерапевтическому лечению, наблюдалось стабильное заболевание или слабовыраженные ответные реакции после 2 циклов терапии,

- предварительные доказательства активности наблюдали в случаях липосаркомы, лейомиосаркомы и синовиальной саркомы.

ПРИМЕР 2.

Анализировали данные испытаний 20 пациентов с прогрессирующим/метастазирующим раком груди, подвергавшихся предшествующему лечению, при 24-часовой внутривенной инфузии ЕТ-743 каждые 3 недели при уровне дозы, равной 1500 мкг/м².

Характеристики тестируемых пациентов:

20 женщин,

все с наличием оцениваемого заболевания, прогрессирующего в начале исследования;

возраст от 33 до 64 лет (в среднем 50 лет);

состояние здоровья 0-1 (критерии ECOG);

минимальное число затронутых органов: 2 (разброс 1-6);

очаги заболевания:

подкожные	12 (60%);
в печени	10 (50%);
в костях	9 (45%);
в лимфоузлах	6 (30%);
в плевре и легких	6 (30%).

Минимальное количество предшествующих химиотерапевтических курсов 2 (1-6)

Пациенты, ранее подвергавшиеся лечению антициклинами	20
Пациенты, ранее подвергавшиеся лечению таксанами	16
Пациенты, резистентные к антрациклинам и таксанам	5
Пациенты, резистентные только к таксанам	2
Пациенты, резистентные только к антрациклинам	3

Безопасность/варианты токсичности:

Общее число циклов введения 56

минимальное число циклов на пациента 2 (разброс 1 до 8)

Число наблюдаемых вариантов токсичности 3 или 4 степени на цикл:

Нейтропения	25 (50%)
Тромбоцитопения	4 (2%)
Обратимое повышение трансаминаз	34 (60%)
Астения (степень 2/3)	13 (23%)

Данные не показали существенных различий по сравнению с данными ранней фазы I.

Эффективность:

У 16 обследованных пациентов наблюдали два случая частичных ответных реакций (плеврально-легочные очаги и очаги кожи груди), продолжавшихся в течение 3,5 месяцев и свыше 2 месяцев у пациентов первоначальной резистентности к любому из лекарственных средств, использованных в предшествующем лечении. У шести пациентов была достигнута стабилизация заболевания (свыше 2 месяцев, 3 месяца, свыше 3 месяцев, 4,5 месяца и свыше 6 месяцев), включая двух с длительным заболеваниям при маркере СА 15-3а этого заболевания.

ПРИМЕР 3.

Анализировали данные испытаний 20 пациентов с прогрессирующей метастазирующей саркомой мягких тканей, подвергавшихся предшествующему лечению, при 24-часовой внутривенной инфузии ЕТ-743 каждые 3 недели при дозе, равной 1500 мкг/м², для всех пациентов, кроме двух.

Характеристика тестируемых пациентов:

30 пациентов/22 женщины

35 с саркомой мягких тканей (СМТ)

3 с остеосаркомой (ОС)

1 с саркомой Юинга (СЮ)

22 пациента к началу исследования характеризовались развернутым заболеванием, причем у 56% при предшествующем режиме имелось прогрессирование заболевания.

возраст от 16 до 71 года (в среднем 45 лет)

состояние здоровья 0 (0-2) (критерии ECOG)

Минимальное количество предшествующих химиотерапевтических лечений 2 (1-7).

Большинство пациентов в качестве предшествующего химиотерапевтического лечения получали антрациклины и алкилирующие агенты.

Безопасность/варианты токсичности:

Общее число циклов введения 137

минимальное число циклов на пациента 2 (разброс 1-12)

Число наблюдаемых вариантов токсичности 3 или 4 степени на цикл:

Нейтропения	34%, 6,5% с лихорадкой
Тромбоцитопения	5%
Острое, обратимое повышение трансаминаз	44%
Астения (степень 2/3)	13 (23%)

По этим данным не выявлено существенных различий по сравнению с данными ранней фазы I.

Эффективность:

Среди 34 обследованных пациентов:

наблюдались 4 случая частичных ответных реакций (11,7%), две из которых стали полноценными ответами после хирургического вмешательства,

наблюдались 3 случая слабых ответных реакций, одна из которых стала полноценным ответом после хирургического вмешательства,

11 случаев стабилизации заболевания, большая часть которых длилась в течение 3 месяцев и дольше.

Ответные реакции наблюдались при различных гистологических типах, включая 2 из 3 случаев остеосаркомы, во всех очагах заболевания, включая висцеральные метастазы, в случае развернутого и неразвернутого заболевания, и при устойчивых к антрациклинам и чувствительных к ним опухолях.

1. Способ лечения рака у человека, включающий внутривенное введение эктеинасцидина ЕТ743 в дозировке от 500 до 1650 мкг/м².

2. Способ по п.1, в котором ЕТ743 вводится в дозировке от 1000 до 1500 мкг/м².

3. Способ по п.1, в котором ЕТ743 вводится в циклах внутривенной инфузии с интервалами от 1 до 6 недель.

4. Способ по п.1, в котором ЕТ743 вводится со временем инфузии вплоть до 72 ч.

5. Способ по п.1, в котором ЕТ743 вводится со временем инфузии от 2 до 24 ч.

6. Способ по п.1, в котором ЕТ743 вводится со временем инфузии около 3 ч.

7. Способ по п.1, в котором ЕТ743 вводится со временем инфузии около 24 ч.

8. Способ по п.1, в котором ЕТ743 вводится с интервалами в одну неделю.

9. Способ по п.3, в котором пациентам позволяют восстановиться для оставшегося цикла.

10. Способ по п.3, в котором цикл составляет 3 или 4 недели.

11. Способ по п.1, в котором злокачественной опухолью является меланома, лейомиосаркома, стромальная саркома ободочной кишки, стромальная саркома желудка, остеосаркома, липосаркома, рак молочной железы, рак яичников, мезотелиома или глазная меланома.

12. Способ по п.1, в котором злокачественная опухоль является метастазирующей опухолью.

13. Способ по п.1, в котором злокачественную опухоль у человека предварительно подвергали лечению химиотерапией.

14. Способ по п.1, в котором лечение включает комбинированную терапию.

15. Способ по п.14, в котором комбинированная терапия включает введение противорвотного средства.

16. Способ по п.15, в котором комбинированная терапия включает введение дексаметазона.

17. Способ лечения злокачественных опухолей у человека, включающий комбинированную терапию, включающую введение ЕТ743 и профилактического противорвотного средства.

18. Способ по п.17, в котором противорвотным лекарственным средством является дексаметазон.

19. Способ по п.17, в котором противорвотное лекарственное средство является частью такого же лекарственного средства как ЕТ743.

20. Способ по п.17, в котором противорвотное лекарственное средство вводится в виде отдельного лекарственного средства к ЕТ743.

21. Способ по п.20, в котором отдельное лекарственное средство вводят одновременно с ЕТ743.

22. Способ по п.20, в котором отдельное лекарственное средство вводят не одновременно с ЕТ743.

23. Способ по любому из пп.17-22, где пациент имеет прогрессирующую и/или метастазирующую, предварительно подвергавшуюся лечению злокачественную опухоль.

24. Способ по любому из пп.17-23, в котором пациент имеет злокачественную опухоль резистентную или устойчивую к другим способам лечения.

25. Способ по любому из пп.17-24, в котором злокачественной опухолью является саркома.

26. Способ по п.25, в котором злокачественной опухолью является саркома мягких тканей.

27. Способ по п.25, в котором злокачественной опухолью является саркома кости.

28. Способ по любому из пп.17-24, в котором злокачественной опухолью является рак молочной железы.

29. Фармацевтическая препаративная форма, включающая ЕТ743 и профилактическое противорвотное лекарственное средство.

30. Способ лечения злокачественной опухоли у человека, включающий введение дозы ЕТ743 от 1000 до 1500 мкг/м² посредством внутривенной инфузии в течении 24-часового периода, осуществляемого множественными циклами по 3 или 4 недели каждый, причем введение лекарственного средства проводится однократно в первый день каждого цикла.

31. Способ лечения злокачественной опухоли у человека, включающий введение дозы ЕТ743 от 1000 до 1650 мкг/м² посредством внутривенной инфузии в течении 24-часового периода, осуществляемого множественными циклами по 3 или 4 недели каждый, причем введение лекарственного средства проводится однократно в первый день каждого цикла.