Производные диариловой кислоты и фармацевтическая композиция на их основе

Изобретение относится к новым производным диариловой кислоты формулы (Ia)

где

представляет собой хинолинил или оксазолил, замещенный фенилом и необязательно замещенный галогеном, причем указанный фенил может быть замещен алкоксигруппой или галогеном; а = 1; b = 0 или 1; R₁, R₂, R₃, R₄ представляют собой водород; А представляет:

R₅, R₆, R₇, R₈, R₁₅, R₁₆ представляют собой водород; с = 0; d = 0; g = целое число от 1 до 5; В и E представляют химическую связь; Z представляет собой HOOC-; R' и R" являются кольцевыми заместителями, более предпочтительно R' является водородом, алкокси, бензилокси, арилокси или фенилом; и R" является низшим алкилом или алкокси, и к их фармацевтически приемлемым солям. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, обладающей активностью агониста или антагониста PPAR рецептора, на основе этих соединений. Технический результат - получение новых соединений формулы Ia и фармацевтической композиции на их основе в целях лечения заболеваний, которые можно модулировать с помощью заявленных соединений, обладающих активностью по связыванию PPAR лиганда. 3 н. и 3 з.п. ф-лы, 7 табл.

 

Обоснование изобретения

Это изобретение относится к использованию производных диариловой кислоты и их фармацевтических композиций как веществ, связующих PPAR рецепторный лиганд. Вещества, связывающие лиганд PPAR рецептора данного изобретения, полезны как агонисты или антагонисты PPAR рецептора.

Область изобретения

Рецепторы (PPAR), активирующие пролиферацию пероксисом, могут быть подразделены на три подтипа, а именно: PPARα, PPARδ и PPARγ. Они кодируются различными генами (Motojima, Cell Structure and Function, 18:267-277, 1993). Кроме того, также существуют 2 изомера PPARγ, PPARγ₁ и γ₂. Эти 2 белка отличаются по их NH₂-терминальной-30 аминокислоте и представляют собой результат альтернативного использования промотера и дифференциального mRNA сплайсинга (Vidal-Puig, Jimenez, Linan, Lowell, Hamann, Hu, Spiegelman, Flier, Moller, J. Clin. Invest., 97:2553-2561, 1996).

Биологические процессы, модулируемые PPAR, представляют собой процессы, модулируемые рецепторами или комбинациями рецепторов, чувствительными к описанным здесь PPAR рецепторным лигандам. Эти процессы включают, например, транспортировку плазменных липидов и катаболизм жирных кислот, регулирование инсулиновой чувствительности и уровней глюкозы в крови, которые вовлечены в гипогликемию/гиперинсулинизм (являющейся результатом, например, патологической функции бета-клеток поджелудочной железы, инсулин-секретирующей опухоли и/или аутоиммунной гипогликемии из-за аутоантител к инсулину, инсулиновому рецептору, или аутоантител, которые являются стимуляторами бета-клеток поджелудочной железы), дифференцировку макрофагов, ведущую к формированию атеросклеротических бляшек, воспалительный ответ, карциногенез, гиперплазию, дифференцировку адипоцитов.

Ожирение представляет собой чрезмерное накопление жировой ткани. Недавняя работа в этой области показывает, что PPARγ играет центральную роль в экспрессии гена дифференцировки адипоцитов. Избыток жировой ткани связан с развитием серьезных медицинских состояний, например инсулиннезависимого сахарного диабета (NIDDM), гипертонии, заболевания коронарных артерий, гиперлипидемического ожирения и некоторых злокачественных образований. Адипоцит может также влиять на гомеостаз глюкозы через продукцию фактора некроза опухоли α (TNFα) и других молекул.

Инсулиннезависимый сахарный диабет (NIDDM), или диабет II типа, является обычной формой диабета, причем 90-95% больных с гипергликемией страдают этой формой заболевания. Оказалось, что при NIDDM наблюдается снижение массы панкреатических β-клеток, ряда определенных нарушений в секреции инсулина или уменьшения тканевой чувствительности к инсулину. Признаки этой формы диабета включают усталость, частое мочеиспускание, жажду, ослабление зрения, частые инфекционные заболевания и медленное заживление воспалений, диабетические нервные нарушения и заболевания почек.

Устойчивость к метаболическим воздействиям инсулина представляет одну из главных особенностей инсулиннезависимого диабета (NIDDM). Устойчивость к инсулину характеризуется ослабленным поглощением и использованием глюкозы в чувствительных к инсулину целевых органах, например адипоцитах и скелетных мышцах, и ослабленным ингибированием печеночного выхода глюкозы. Функциональный дефицит инсулина и недостаточность инсулина в подавлении печеночного выхода глюкозы приводят к голодной гипергликемии. Панкреатические β-клетки компенсируют устойчивость к инсулину путем секреции повышенного уровеня инсулина. Однако β-клетки неспособны поддерживать столь высокий выход инсулина, и, в конечном счете, индуцированная глюкозой секреция инсулина падает, приводя к ухудшениею гомеостаза глюкозы и к последующему развитию явного диабета.

Гиперинсулинемия также связана с инсулиновой устойчивостью, гипертриглицеридемией и увеличением плазменной концентрации липопротеинов низкой плотности. Сочетание инсулиновой устойчивости и гиперинсулинемии с подобными нарушениями обмена названо "синдром Х " и тесно связано с повышенным риском гипертонии и заболевания коронарной артерии.

В уровне техники известно, что метформин используется при лечении диабета у человека (патент США №3174901). Действие метформина связано прежде всего с уменьшением продукции глюкозы печени. Троглитазон (Troglitazone®), как известно, действует прежде всего на улучшение способности скелетной мышцы отвечать на инсулин и поглощать глюкозу. Известно, что комбинированная терапия, включающая метморфин и троглитазон, может использоваться при лечении патологий, связанных с диабетом (DDT 3:79-88, 1998).

Обнаружено, что активаторы PPARγ, в частности Troglitazone®, преобразовывают злокачественную ткань в нормальные клетки в липосаркоме, опухоли жировой ткани (PNAS 96:3951-3956, 1999). Кроме того, предполагается, что активаторы PPARγ могут быть полезны при лечении рака груди и ободочной кишки (PNAS 95:8806-8811, 1998, Nature Medicine 4:1046-1052, 1998).

Кроме того, активаторы PPARγ, например Troglitazone®, получают при лечении синдрома поликистоза яичников (РСО). Данный женский синдром характеризуется хронической ановуляцией и гиперандрогенизмом. Женщины с таким синдромом часто обладают инсулиновой устойчивостью и повышенным риском развития инсулиннезависимого сахарного диабета (Dunaif, Scott, Finegood, Quintana, Whitcomb, J. Clin. Endocrinol. Metab., 81:3299, 1996).

Кроме того, недавно обнаружено, что активаторы PPARγ увеличивают продукцию прогестерона и замедляют стероидогенез в гранулезных клеточных культурах, и в связи с этим могут быть полезны при лечении климактерического периода. (Патент США 5814647 Urban et al., September 29, 1998; В. Lohrke et al. Journal of Endocrinology, 159, 429-39, 1998). Климактерический период определяется как синдром эндокринных, соматических и психологических изменений, встречающихся при завершении репродуктивного периода у женщин.

Пероксисомы представляют собой клеточные органеллы, которые играют роль в управлении окислительно-восстановительным потенциалом (редокс-потенциалом) и окислительным стрессом клеток, метаболизируя различные субстраты, такие как перекись водорода. Имеется множество проблем, связанных с окислительным стрессом. Например, воспалительный ответ на повреждение ткани, патогенез эмфиземы, повреждение органа вследствии ишемии (удар), вызванное доксорубицином кардиоповреждение, лекарственная гепатотоксичность, атеросклероз и гипероксические повреждения легкого, связанные с продукцией реактивных видов кислорода и изменением в восстанавливающей способности клетки. Исходя из этого предполагается, что активаторы PPARa, наряду с другими факторами, регулирующими редокс-потенциал и окислительный стресс в клетках, были бы эффективны в лечении данных заболеваний (Poynter et al., J. Biol. Chem. 273, 32833-41, 1998).

Также обнаружено, что агонисты PPARα ингибируют NFκB-медиированную транскрипцию, таким образом модулируя различные воспалительные ответы, такие как ферментативные пути метаболизма, индуцируемые синтазой окиси азота (NOS) и циклогеназой-2 (СОХ-2) (Pineda-Torra et al., 1999, Curr. Opinion in Lipidology, 10, 151-9), и таким образом могут использоваться при терапевтическом вмешательстве при разнообразных воспалительных заболеваниях и других патологиях (Colville-Nash, et al., Journal of Immunology, 161, 978-84, 1998; Staels et al., Nature, 393, 790-3, 1998).

Пролифераторы пероксисом активируют PPAR, который, в свою очередь, действует как фактор транскрипции и вызывает дифференцировку, клеточный рост и быстрое увеличение пероксисом. Активаторы PPAR, как полагают, играют роль в гиперплазии и канцерогенезе, а также как факторы изменения ферментативной способности клеток животных, таких как клетки грызунов, но эти активаторы PPAR, как оказалось, оказывают минимальное негативное влияние на клетки человека (Green, Biochem. Pharm. 43 (3):393, 1992). Активация PPAR приводит к быстрому увеличению гамма-глютамил транспептидазы и каталазы.

PPARα активируются рядом жирных кислот со средней и длинной цепью и включены в стимуляцию β-окисления жирных кислот в тканях, таких как ткань печени, сердца, скелетной мышцы и бурой жировой ткани (Isseman и Green, выше; Beck et al., Proc. R. Soc. Lond. 247:83-87, 1992; Gottlicher et al., Proc. Natl Acad. Sci. USA 89:4653-4657, 1992). Фармакологические активаторы PPARα, например фенофибрат, клофибрат, генфиброзил и безафибрат, также включены в последовательное восстановление триглицеридов плазмы наряду с умеренным сокращением холестерина LDL (липопротеин низкой плтности), и они используются особенно для лечения гипертриглицеридемии, гиперлипидемии и ожирения. PPARα, как известно, включен в воспалительные заболевания. (Schoonjans, К., Current Opionion in Lipidology, 8, 159-66, 1997).

Ядерный рецептор человека PPARδ был клонирован из библиотеки кДНК клеток остеосаркомы человека и полностью описан в A. Schmidt et al., Molecular Endocrinology, 6:1634-1641 (1992), содержание которого включено здесь в качестве ссылки. Следует отметить, что PPARδ также встречается в литературе под названием PPARβ и NUCl, и каждое из этих названий относится к тому же самому рецептору. Например, в A. Schmidt et al., Molecular Endocrinology, 6: pp. 1634-1641, 1992, рецептор упоминается, как NUCl. PPARδ обнаруживается как в эмбриональных, так и во взрослых тканях. Имеются сообщения, что этот рецептор включен в регулирование экспрессии некоторых жир-специфичных генов и играет роль в процессе адипогенеза (Amri, Е. et al., J. Biol. Chem. 270, 2367-71, 1995).

Известно, что атеросклеротическое заболевание вызывается множеством факторов, например гипертонией, диабетом, низким уровнем липопротеина высокой плотности (HDL) и высокими уровнями липопротеина низкой плотности (LDL).

Кроме снижения риска через воздействие на плазменные концентрации липидов и другие факторы риска, агонисты PPARα проявляют непосредственные атерозащитные свойства (Frick, М. Н., et al., 1997, Circulation 96:2137-2143, de Faire, et al., 1997. Cardiovasc. Drugs Ther. II Suppi 1:257-63:257-263).

Недавно обнаружено, что агонисты PPARδ полезны в увеличении уровня HDL и благодаря этому полезны в лечении атеросклеротических заболеваний (Leibowitz et al.; WO/9728149). Атеросклеротические заболевания включают: сосудистые заболевания, заболевание коронарных сосудов сердца, цереброваскулярное заболевание и заболевание периферических сосудов. Заболевание коронарных сосудов сердца включает смерть от врожденных заболеваний сердца (CHD), инфаркт миокарда и коронарную реваскуляризацию. Цереброваскулярная болезнь включает ишемический или геморрагический инсульт и преходящие ишемические приступы.

Подтипы PPARγ вовлечены в активацию дифференцировки адипоцитов, и не включаются в стимуляцию пролиферации пероксисом в печени. Активация PPARγ включена в дифференцировку адипоцитов посредством активации адипоцит-специфической экспрессии гена (Lehmann, Moore, Smith-Oliver, Wilkison, Willson, Kliewer, J. Biol. Chem., 270:12953-12956, 1995). Последовательности ДНК для рецепторов PPARγ описаны в Elbrecht et al., BBRC 224; 431-437 (1996). Хотя пролифераторы пероксисом, включая фибраты и жирные кислоты, активизируют транскрипционную активность PPAR, только производные простагландина J₂, такие как метаболит арахидоновой кислоты 15-деокси-дельта¹², 14-простагландин J₂ (15d-PGJ₂), идентифицированы как естественные лиганды, специфичные для подтипа PPARγ, который также связывает тиазолидиндионы. Данный простагландин активирует PPARγ-зависимый адипогенез, но активирует PPARα только в высоких концентрациях (Forman, Tontonoz. Chen, Brun, Spiegelman, Evans, Cell, 83:803-812, 1995; Kliewer, Lenhard, Wilson, Patel, Morris, Lehman, Cell, 83:813-819, 1995). Это является дополнительным свидетельством того, что подтипы семейства PPAR отличаются друг от друга по своему фармакологическому ответу на лиганды.

Предполагается, что соединения, активирующие и PPARα и PPARγ, должны являться мощными гипотриглицеридемическими лекарственными средствами, которые можно использовать в лечении дислипидемии, связанной с атеросклерозом, инсулиннезависимым сахарным диабетом, синдромом Х (Staels, В. et al., Curr. Pharm. Des., 3 (1), 1-14 (1997)) и семейной комбинированной гиперлипидемией (FCH). Синдром X представляет собой синдром, характеризующийся исходным состоянием устойчивости к инсулину, приводящей к гиперинсулинемии, дислипидемии и ослабленной переносимости глюкозы, которая может прогрессировать до развития инсулиннезависимого сахарного диабета (диабет II типа), характеризующегося гипергликемией. FCH характеризуется гиперхолестеринемией и гипертриглицеридемией у одного пациента и внутри одной семьи.

Настоящее изобретение относится к ряду соединений, которые пригодны для модуляции PPAR рецепторов, а также ко множеству других связанных с этим видов фармацевтического использования.

Краткое изложение сущности изобретения

Данное изобретение обеспечивает новые ароматические соединения и приготовленные на их основе фармацевтические композиции, которые являются связующими веществами лиганда PPAR рецептора, и которые являются полезными как агонисты или антагонисты PPAR рецепторов. Изобретение также включает открытие новых вариантов использования ранее известных соединений.

Соединения для использования согласно изобретению, включая новые соединения настоящего изобретения, имеют формулу I

где

и независимо друг от друга представляют собой арил, конденсированный арилциклоалкенил, конденсированный арилциклоалкил, конденсированный арилгетероцикленил, конденсированный арилгетероциклил, гетероарил, конденсированный гетероарилциклоалкенил, конденсированный гетероарилциклоалкил, конденсированный гетероарилгетероцикленил, или конденсированный гетероарилгетероциклил;

А представляет собой -О-, -S-, -SO-, -SO₂, - NR₁₃, -С(О)-, -N(R₁₄)C(O)-, -C(O)N(R₁₅)-, -N(R₁₄)C(O)N(R₁₅)-, -C(R₁₄)=N-,

химическую связь,

В представляет собой -O-, -S-, -NR₁₉-, химическую связь, -С(О)-, -N(R₂₀)C(O)- или -C(O)N(R₂₀)-;

Е представляет собой химическую связь или группу этилена;

а равно 0-6;

b равно 0-4;

с равно 0-4;

d равно - 0-6;

g равно 1-5;

h равно 1-4;

R₁, R₂, R₅ и R₇ независимо представляют собой водород, галоген, алкил, карбоксил, алкоксикарбонил или аралкил;

R₂, R₄, R₆ и R₈ независимо представляют собой -(CH₂)_q-X;

q равен 0-3;

X представляет собой водород, галоген, алкил, алкенил, циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил, аралкил, гетероаралкил, гидрокси, алкокси, аралкокси, гетероаралкокси, карбоксил, алкоксикарбонил, тетразолил, ацил, ацилHNSO₂-, -SR₂₃, Y¹Y²N- или Y¹Y²NCO-;

Y¹ и Y² независимо представляют собой водород, алкил, арил, аралкил или гетероаралкил, или один из Y¹ и Y² представляют собой водород или алкил, а другой из Y¹ и Y² является ацилом или ароилом;

Y³ и Y⁴ независимо представляют собой водород, алкил, арил, аралкил или гетероаралкил;

Z представляет собой R₂₁O₂C-, R₂₁OC-, циклоимид, -CN, R₂₁O₂SHNCO-, R₂₁O₂SHN-, (R₂₁)₂NCO-, R₂₁O- 2,4-тиазолидиндионил или тетразолил; и

R₁₉ и R₂₁ независимо представляют водород, алкил, арил, циклоалкил или аралкил;

R₁₃, R₁₇, R₁₉ и R₂₃ независимо представляют собой R₂₂OC-, R₂₂NHOC-, водород, алкил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклил, гетероаралкил или аралкил:

R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₈ и R₂₀ независимо представляют собой водород, алкил, аралкил, карбонил, или алкоксикарбонил;

или R₁₄ и R₁₅, взятые вместе с атомами углерода и азота, через который они связаны, образуют 5- или 6-членную азагетероциклильную группу; или

когда а равно 2-6, тогда по меньшей мере одна пара близких радикалов R₁, взятых вместе с атомами углерода, с которыми связаны радикалы R₁, образуют группу; или

когда b равно 2-4, тогда по меньшей мере одна пара близких R₃ радикалов, взятых вместе с атомами углерода, с которыми связаны радикалы R₃, образуют группу; или

когда с равно 2-4, тогда по меньшей мере одна пара близких R₅ радикалов, взятых вместе с атомами углерода, с которыми связаны радикалы R₅, образуют группу; или

когда d равно 2-6, тогда по меньшей мере одна пара близких R₇ радикалов, взятых вместе с атомами углерода, с которыми связаны радикалы R₇, образуют группу или 5-членную циклоалкильную группу; либо

когда d равно 2-6, тогда по меньшей мере одна пара не близких R₇ радикалов, взятых вместе с атомами углерода, с которыми связаны радикалы R₇, образуют группу или 5-членную циклоалкильную группу; или

геминальные R₅ и R₆ радикалы, взятые вместе с атомом углерода, с которым эти радикалы связаны, образуют 5-членную циклоалкильную группу; или

геминальные R₇ и R₈ радикалы, взятые вместе с атомом углерода, с которым эти радикалы связаны, образуют 5-членную циклоалкильную группу; и

R₂₂ представляет собой водород, алкил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклил, гетероаралкил или аралкил; или

их фармацевтически приемлемую соль, N-оксид, гидрат или сольват.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Следующие термины, при использовании их выше и далее по всему описанию, если не указано иначе, следует понимать следующим образом.

Определения

В настоящем описании термин "соединения для использования в соответствии с изобретением" и эквивалентные выражения охватывают соединения общей формулы (I), как описано выше, причем это выражение включает пролекарства, фармацевтически приемлемые соли и сольваты, например гидраты, где позволяет контекст. Точно так же ссылка на промежуточные вещества, требуются они сами или нет, охватывает их соли и сольваты, где позволяет контекст. Следует понимать, что иногда, когда в тексте указываются конкретные воплощения, они даются только для иллюстрации, если позволяет контекст, и это не означает, что следует исключить другие образцы воплощения, когда позволяет контекст.

"Пролекарство" означает соединение, которое превращается в живом организме в результате его метаболизма (например, гидролиза) в соединение формулы (I), включая его N-оксиды. Например, сложный эфир соединения формулы (I), содержащий гидроксигруппу, может быть превращен гидролизом in vivo в материнскую молекулу. Альтернативно сложный эфир соединения формулы (I), содержащий карбоксигруппу, может быть превращен гидролизом in vivo в материнскую молекулу.

Термин "больной" включает как человека, так и других млекопитающих.

В настоящем изобретении фрагмент

, , , или

охватывает как син-, так и антиконфигурации.

"Химическая связь" означает непосредственную простую связь между атомами.

«Ацил» означает Н-СО- или алкил-СО-группу, где алкильная группа такая, как описано здесь. Предпочтительные ацилы содержат низший алкил. Примерные ацильные группы включают формил, ацетил, пропаноил, 2-метилпропаноил, бутаноил и пальмитоил.

"Алкенил" означает алифатическую углеводородную группу с двойной углерод-углеродной связью и которая может иметь прямую или разветвленную цепь, содержащую от около 2 до около 15 атомов углерода. Предпочтительные алкенильные группы имеют от 2 до около 12 атомов углерода в цепи и более предпочтительно от около 2 до около 4 атомов углерода в цепи. Разветвленная цепь означает, что один или большее количество низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил, присоединены к прямой алкенильной цепи. "Низший алкенил" означает от около 2 до около 4 атомов углерода в цепи, которая может быть прямой или разветвленной. Алкенильная группа необязательно замещается одним или большим количеством групп галогена. Примеры алкенильных групп включают этенил, пропенил, н-бутенил, изобутенил, 3-метилбут-2-енил, н-пентенил, гептенил, октенил и деценил.

"Алкокси" означает алкил-O-группу, где алкильная группа такая, как описано здесь. Примеры алкоксигруппы включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси и гептокси.

«Алкоксикарбонил» означает группу алкил-O-СО-, где алкильная группа такая, как определено здесь. Примеры алкоксикарбонильной группы включают метоксикарбонил, этоксикарбонил или трет-бутоксикарбонил.

"Алкил" означает алифатическую углеводородную группу, которая может иметь прямую или разветвленную цепь с от около 1 до около 20 атомами углерода. Предпочтительные алкильные группы имеют от 1 до около 13 атомов углерода в цепи. Разветвленная цепь означает, что одна или более низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил, присоединены к прямой алкильной цепи. "Низший алкил" означает от около 1 до около 4 атомов углерода в цепи, которая может быть прямой или разветвленной. Алкил необязательно замещается одним или большим количеством "заместителей алкильной группы", которые могут быть одинаковыми или различными, и включают галоген, карбокси, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, гетероцикленил, арил, алкокси, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкоксикарбонил, Y¹Y²NCO-, где Y¹ и Y² независимо представляют собой водород, алкил, арил, аралкил или гетероаралкил, или Y¹ и Y² взятые вместе с атомом азота, к которому Y¹ и Y² присоединяются, образуют гетероциклил. Примеры алкильных групп включают метил, трифторметил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил и 3-пентил. Предпочтительно, заместитель алкильной группы выбран из ацила, карбокси, карбоксиметила, метоксикарбонилэтила, бензилоксикарбонилметила, пиридилметилоксикарбонилметила и алкоксикарбонила.

"Алкилсульфинил" означает алкил-SO-группу, где алкильная группа такая, как определено выше. Предпочтительными группами являются те, в которых алкильная группа представляет низший алкил.

"Алкилсульфонил" означает, алкил-SO₂-группу, где алкильная группа такая, как определено выше. Предпочтительными группами являются те, в которых алкильная группа представляет собой низший алкил.

"Алкилтио" означает алкил-S-группу, где алкильная группа такая, как определено выше. Примеры алкилтиогрупп включают метилтио, этилтио, изопропилтио и гептилтио.

«Аралкокси» означает аралкил-O- группу, где аралкильная группа такая, как определено здесь. Примеры аралкокосигруппы включают бензилокси и 1- и 2-нафталинметокси.

"Аралкоксикарбонил" означает аралкил-O-СО- группу, где аралкильная группа такая, как определено здесь. Примером аралкоксикарбрнильной группы является бензилоксикарбонил.

"Аралкил» означает арилалкильную группу, где арильная и алкильная группы такие, как определено здесь. Предпочтительные аралкилы содержат низший алкильный фрагмент. Примеры аралкильной группы включают бензил, 2-фенетил и нафталинметил.

"Аралкилсульфонил" означает аралкил-SO₂-группу, где алкильная группа такая, как определено здесь.

"Аралкилсульфинил" означает аралкил-SO-группу, где аралкильная группа такая, как определено здесь.

"Аралкилтио" означает аралкил-S-группу, где аралкильная группа такая, как определено здесь. Примером аралкилтиогруппы является бензилтио.

"Ароил" означает арил-СО- группу, где арильная группа такая, как определено здесь. Примеры ароильных групп включают бензоил и 1- и 2-нафтоил.

"Арил" означает ароматическую моноциклическую или полициклическую кольцевую систему, содержащую от около 6 до около 14 атомов углерода, предпочтительно от около 6 до около 10 атомов углерода. Арил необязательно замещается одним или большим количеством "заместителей кольцевой системы", которые могут быть одинаковыми или различными, и являются такими, которые определены здесь. Примеры арильных групп включают фенил, нафтил, замещенный фенил и замещенный нафтил.

«Арилдиазо» означает арилдиазогруппу, где арильная и диазогруппы такие, как определено здесь.

"Конденсированный арилциклоалкенил" означает конденсированный арил и циклоалкенил, как определено здесь. Предпочтительными конденсированными арилциклоалкенилами являются такие, где арил представляет собой фенил, и циклоалкенил состоит из от около 5 до около 6 кольцевых атомов. Конденсированная арилциклоалкенильная группа может быть соединена с остальной частью соединения через любой атом конденсированной системы, способной к подобной связи. Конденсированный арилциклоалкенил может необязательно замещаться одним или большим количеством заместителей кольцевой системы, причем "заместитель кольцевой системы " такой, как определено здесь. Примеры конденсированных арилциклоалкенильных групп включают 1,2-дигидронафтиленил; инденил; 1,4-нафтохинонил и им подобные.

"Конденсированный арилциклоалкил» означает конденсированный арил и циклоалкил, как определено здесь. Предпочтительными конденсированными арилциклоалкилами являются такие, где арил представляет собой фенил, и циклоалкил состоит из от около 5 до около 6 кольцевых атомов. Конденсированная арилциклоалкильная группа может быть связана с остальной частью соединения через любой атом конденсированной системы, способный к такой связи. Конденсированный арилциклоалкил может необязательно замещаться одним или большим количеством заместителей кольцевой системы, где «заместитель кольцевой системы" такой, как определено здесь. Примеры конденсированных арилциклоалкильных групп включают 1,2,3,4-тетрагидронафтиленил; 1,4-диметил-2,3-дигидронафталенил; 2,З-дигидро-1,4-нафтохинонил, α-тетралонил и им подобные.

"Конденсированный арилгетероцикленил" означает конденсированные арил и гетероцикленил, где арильная и гетероцикленильная группы такие, как определено здесь. Предпочтительными конденсированными арилгетероцикленильными группами являются такие, где арил представляет собой фенил, и гетероцикленил состоит из от около 5 до около 6 кольцевых атомов. Конденсированная арилгетероцикленильная группа может присоединяться к остальной части соединения через любой атом конденсированной системы, способной к такой связи. Обозначение аза, окса или тиа в виде приставки перед гетероцикленильной частью конденсированного арилгетероцикленила означает, что атом азота, кислорода или серы, соответственно, присутствуют как кольцевой атом. Конденсированный арилгетероцикленил может произвольно замещаться одним или большим количеством заместителей кольцевой системы, причем "заместитель кольцевой системы" такой, как определено здесь. Атом азота сконденсированного арилгетероцикленила может быть основным атомом азота. Атом азота или серы гетероциклильной части конденсированного арилгетероциклинила также непроизвольно окисляется до соответствующего N-оксида, S-оксида или S,S-диоксида. Примеры конденсированного арилгетероцикленила включают 3Н-индолинил, 2(1Н)хинолинонил, 2Н-1-оксоизохинолил, 1,2-дигидрохинолинил, (2Н)хинолинила N-оксид, 3,4-дигидрохинолинил, 1,2-дигидроизохинолинил, 3,4-дигидроизохинолинил, хромонил, 3,4-дигидроизохиноксалинил, 4-(3Н)хиназолинонил, 4Н-хромен-2-ил и им подобные. Предпочтительно, 2(1Н)хинолинонил, 1,2-дигидрохинолинил, (2Н)хинолинила N-оксид или 4-(3Н)хиназолинонил.

"Конденсированный арилгетероциклил" означает конденсированные арил и гетероциклил, причем арильная и гетероциклильная группы такие, как определено здесь. Предпочтительными конденсированными арилгетероциклилами являются такие, где арил представляет собой фенил, и гетероциклил состоит из от около 5 до около 6 кольцевых атомов. Конденсированный арилгетероциклил может быть связан с остальной частью соединения через любой атом конденсированной системы, способной к такой связи. Обозначение аза, окса или тиа, как приставка перед гетероциклильной частью конденсированного арилгетероциклила означает, что атом азота, кислорода или серы соответственно присутствуют в виде кольцевого атома. Конденсированная арилгетероциклильная группа может произвольно замещаться одним или большим количеством заместителей кольцевой системы, причем "заместитель кольцевой системы" такой, как определено здесь. Атом азота конденсированного арилгетероциклила может быть основным атомом азота. Атом азота или серы гетероциклильной части конденсированного арилгетероциклила также произвольно окисляется до соответствующего N-оксида, S-оксида или S,S-диоксида. Примеры конденсированных арилгетероциклильных кольцевых систем включают индолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, 1H-2,3-дигидроизоиндол-2-ил, 2,3-дигидробенз[f]изоиндол-2-ил, 1,2,3,4-тетрагидробенз[g]-изохинолин-2-ил, хроманил, изохроманонил, 2,3-дигидрохромонил, 1,4-бензодиоксан, 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалинил, и им подобные. Предпочтительно, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалинил и 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил.

"Арилокси" означает арил-O-группу, где арильная группа такая, как определено здесь. Примеры групп включают фенокси и 2-нафтилокси.

"Арилоксикарбонил" означает арил-O-СО- группу, где арильная группа такая, как определено здесь. Примеры арилоксикарбонильных групп включают феноксикарбонил и нафтоксикарбонил.

"Арилсульфонил" означает арил-SO₂-группу, где арильная группа такая, как определено здесь.

"Арилсульфинил" означает арил-SO-группу, где арильная группа такая, как определено здесь.

"Арилтио" означает арил-S-группу, где арильная группа такая, как определено здесь. Примеры арилтиогрупп включают фенилтио и нафтилтио.

"Карбамоил" представляет собой NH₂-CO-группу.

"Карбокси" представляет группу НО(О)С- (карбоновая кислота).

"Соединения по изобретению" и эквивалентные выражения охватывают соединения общей формулы (I), как описано выше, причем это выражение включает пролекарства, фармацевтически приемлемые соли и сольваты, например гидраты, в зависимости от контекста. Точно так же ссылка на промежуточные вещества, требуются они сами или нет, охватывает их соли и сольваты, где позволяет контекст. Следует понимать, что иногда, когда в тексте указываются конкретные образцы, они даются только для иллюстрации, если позволяет контекст, и это не означает, что следует исключить другие образцы, когда позволяет контекст.

"Циклоалкокси" означает циклоалкил-O-группу, где циклоалкильная группа такая, как определено здесь. Примеры циклоалкоксигрупп включают циклопентилокси и циклогексилокси.

"Циклоалкилалкокси" означает циклоалкил-алкилен-O-группу, где циклоалкильная группа и группа алкилена такие, как определено здесь. Примеры циклоалкилалкоксигрупп включают циклопентилметиленокси и циклогексилметиленокси.

"Циклоалкенил" означает неароматическую моно- или полициклическую кольцевую систему из от около 3 до около 10 атомов углерода, предпочтительно от около 5 до около 10 атомов углерода, и которая содержит по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. Предпочтительный размер кольца кольцевой системы составляет от около 5 до около 6 кольцевых атомов. Циклоалкенил необязательно замещается одним или большим количеством "заместителей кольцевой системы", которые могут быть одинаковыми или различными, и такими, как определено здесь. Примеры моноциклического циклоалкенила включают циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и им подобные. Примером полициклического циклоалкенила является норборниленил.

"Циклоалкил" означает неароматическую моно- или полициклическую кольцевую систему из от около 3 до около 10 атомов углерода, предпочтительно от около 5 до около 10 атомов углерода. Предпочтительные размеры колец кольцевой системы включают от около 5 до около 6 кольцевых атомов. Циклоалкил необязательно замещается одним или большим количеством "заместителей кольцевой системы", которые могут быть одинаковыми или разными, и такие, как определено здесь. Примеры моноциклических циклоалкилов включают циклопентил, циклогексил, циклогептил и им подобные. Примеры полициклического циклоалкила включают 1-декалин, норборнил, адамант-(1- или 2-)ил и им подобные.

"Циклоалкилен" означает двухвалентную, насыщенную карбоциклическую группу, имеющую от около 3 до около 6 атомов углерода. Предпочтительные группы циклоалкилена включают 1,1-, 1,2-, 1,3-, и 1,4- цис или транс-циклогексилен и 1,1-, 1,2- и 1,3-циклопентилен.

"Цикло-имид" означает соединение формулы

Фрагмент цикло-имида может быть присоединен к родительской молекуле или через атом углерода или через атом азота карбамоильного фрагмента. Примером группы имида является N-фталимид.

"Диазо" означает двухвалентный радикал -N=N-.

"Галоген" означает фтор, хлор, бром или йод. Предпочтительно является фтором, хлором и бромом, более предпочтительно фтором и хлором.

"Гетероаралкил" означает гетероарил-алкильную группу, где гетероарильная и алкильная группы такие, как определено здесь. Предпочтительные гетероаралкилы содержат низший алкильный фрагмент. Примеры гетероаралкильных групп включают тиенилметил, пиридилметил, имидазолилметил и пиразинилметил.

"Гетероаралкилтио" означает гетероаралкил-S-группу, где гетероаралкильная группа такая, как определено здесь. Примером гетероаралкилтио группы является 3-пиридинпропантиол.

"Гетероаралкокси" означает гетероаралкил-O-группу, где гетероаралкильная группа такая, как определено здесь. Примером гетероаралкильной группы является 4-пиридилметилокси.

"Гетероароил" означает гетероарил-СО-группу, где гетероарильная группа такая, как определено здесь. Примеры гетероарильных групп включают тиофеноил, никотиноил, пиррол-2-илкарбонил и 1- и 2-нафтоил и пиридиноил.

"Гетероарилдиазо" означает гетероарил-диазогруппу, где гетероарильная и диазогруппы такие, как определено здесь.

"Гетероарил" означает ароматическую моноциклическую или полициклическую кольцевую систему, состоящую из от около 5 до около 14 атомов углерода, предпочтительно от около 5 до около 10 атомов углерода, в которой по меньшей мере один из атомов углерода в кольцевой системе заменен гетероатомом, то есть атомом, отличным от углерода, например азотом, кислородом или серой. Предпочтительны размеры колец кольцевой системы составляют от около 5 до около 6 кольцевых атомов. Гетероарильное кольцо необязательно замещается одним или большим количеством "заместителей кольцевой системы", которые могут быть одинаковыми или разными, и такими, как определено здесь. Обозначение аза, окса или тиа в виде приставки перед гетероарилом означает, что атом азота, кислорода или серы, соответственно, присутствует в виде кольцевого атома. Атом азота гетероарила может быть основным атомом азота, а также может необязательно окисляться до соответствующего N-оксида. Примеры гетероарильной и замещенной гетероарильной групп включают пиразинил, тиенил, изотиазолил, оксазолил, пиразолил, циннолинил, птеридинил, бензофурил, фуразанил, пирролил, 1,2,4-тиадиазолил, пиридазинил, индазолил, хиноксалинил, фталазинил, имидазо[1,2-а]пиридин, имидазо[2,1-b]тиазолил, бензофуразанил, азаиндолил, бензимидазолил, бензотиенил, тиенопиридил, тиенопиримидил, пирролопиридил, имидазопиридил, нафтиридинил, бензоазаиндол, 1,2,4-триазинил, бензотиазолил, фурил, имидазолил, индолил, изоиндолил, индолизинил, изоксазолил, изохинолинил, изотиазолил, оксадиазолил, пиразинил, пиридазинил, пиразолил, пиридил, пиримидинил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 1,3,4-тиадиазолил, тиазолил, тиенил и триазолил. Предпочтительные гетероарильные и замещенные гетероарильные группы включают хинолинил, индазолил, индолил, хиназолинил, пиридил, пиримидинил, фурил, бензотиазолил, хиноксалинил, бензимидазолил, бензотиенил и изохинолинил.

"Конденсированный гетероарилциклоалкенил" означает конденсированные гетероарил и циклоалкенил, где гетероарильная и циклоалкенильная группы такие, как определено здесь. Предпочтенными конденсированными гетероарилциклоалкенилами являются такие, где гетероарил представляет собой фенил, и циклоалкенил состоит из от около 5 до около 6 кольцевых атомов. Конденсированный гетероарилциклоалкенил может быть связан с остальной частью соединения через любой атом конденсированной системы, способный к такой связи. Обозначение аза, окса или тиа, как приставка перед гетероарильной частью конденсированного гетероарилциклоалкенила означает, что атом азота, кислорода или серы, соответственно, присутствуют в виде кольцевого атома. Конденсированнный гетероарилциклоалкенил может необязательно замещаться одним или большим количеством заместителей кольцевой системы, где "заместитель кольцевой системы" является таким, какой определен здесь. Атом азота конденсированного гетероарилциклоалкенила может быть основным атомом азота. Атом азота гетероарильной части конденсированного гетероарилциклоалкенила может также необязательно окисляться до соответствующего N-оксида. Примеры конденсированной гетероа-рилциклоалкенильной группы включают 5,6-дигидрохинолил; 5,6-дигидроизохинолил; 5,6-дигидрохиноксалинил; 5,6-дигидрохиназолинил; 4,5-дигидро-1Н-бензимидазолил; 4,5-дигидробензоксазолил; 1,4-нафтохинолил и им подобные.

"Конденсированный гетероарилциклоалкил" означает конденсированные гетероарил и циклоалкил, где гетероарильная и циклоалкильная группы являются такими какие определены здесь. Предпочтительными конденсированными гетероарилциклоалкилами являются те, где гетероарил состоит из от около 5 до около 6 кольцевых атомов, и циклоалкил состоит из от около 5 до около 6 кольцевых атомов. Конденсированный гетероарилциклоалкил может быть связан с остальной частью соединения через любой атом конденсированной системы, способный к такой связи. Обозначение аза, окса или тиа как приставка перед гетероарильной частью конденсированного гетероарилциклоалкила означает, что атом азота, кислорода или серы, соответственно, присутствуют как кольцевой атом. Конденсированый гетероарилциклоалкил может необязательно замещаться одним или большим количеством заместителей кольцевой системы, причем "заместитель кольцевой системы" такой, как определено здесь. Атом азота конденсированного гетероарилциклоалкила может быть основным атомом азота. Атом азота гетероарильной части конденсированного гетероарилциклоалкила может также необязательно окисляться до соответствующего N-оксида. Примеры конденсированного гетероарилциклоалкила включают 5,6,7,8-тетрагидрохинолинил; 5,6,7,8-тетрагидроизохинолил; 5,6,7,8-тетрагидрохиноксалинин, 5,6,7,8-тетрагидрохиназолил;4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензимидазолил; 4,5,6,7-тетрагидробензоксазолил; 1Н-4-окса-1,5-диазанафталин-2-онил; 1,3-дигидроимидазол-[4,5]-пиридин-2-онил, 2,3-дигидро-1,4-динафтохинонил и им подобные, предпочтительно 5,6,7,8-тетрагидрохинолинил или 5,6,7,8-тетрагидроизохинолил.

"Конденсированный гетероарилгетероцикленил" означает сконденсированные гетероарил и гетероцикленил, где гетероарильная и гетероцикленильная группы такие, как определено здесь. Предпочтительными конденсированными гетероарилгетероцикленилами являются такие, где их гетероарил состоит из от около 5 до около 6 кольцевых атомов, и гетероцикленил состоит из от около 5 до около 6 кольцевых атомов. Конденсированный гетероарилгетероцикленил может соединяться с остальной частью соединения через любой атом конденсированной системы, способный к такой связи. Обозначение аза, окса или тиа, как приставка перед гетероарильной или гетероцикленильной частью конденсированного гетероарилгетероцикленила означает, что атом азота, кислорода или серы, соответственно, присутствуют в виде кольцевого атома. Конденсированный гетероарилгетероцикленил может необязательно замещаться одним или большим количеством заместителей кольцевой системы, причем "заместитель кольцевой системы" является таким, какой определен здесь. Атом азота конденсированного гетероарилгетероцикленила может быть основным атомом азота. Атом азота или серы гетероарильной или гетероцикленильной части конденсированного гетероарилгетероцикленила могут также необязательно окисляться до соответствующего N-оксида, S-оксида или S,S-диоксида. Примеры конденсированной гетероарилгетероцикленильной группы включают 7,8-дигидро[1,7] нафтиридинил; 1,2-дигидро[2,7]нафтиридинил; 6,7-дигидро-3Н-имидазо[4,5-с]пиридил; 1,2-дигидро-1,5-нафти-ридинил; 1,2-дигидро-1,6-нафтиридинил; 1,2-дигидро-1,7-нафтиридинил; 1,2-дигидро-1,8-нафтиридинил; 1,2-дигидро-2,6-нафтиридинил и им подобные.

"Конденсированный гетероарилгетероциклил" означает конденсированный гетероарил и гетероциклил, где гетероарильная и гетероциклильная группы являются такими, какие определены здесь. Предпочтительными конденсированными гетероарилгетероциклилами являются те, где их гетероарил состоит из от около 5 до около 6 кольцевых атомов и гетероциклил состоит из от около 5 до около 6 кольцевых атомов. Конденсированный гетероарилгетероциклил может быть связан с остальной частью соединения через любой атом конденсированной системы, способный к подобной. Обозначение аза, окса или тиа, как приставка перед гетероарильной или гетероциклильной частью конденсированного гетероарилгетероциклила означает, что атом азота, кислорода или серы, соответственно, присутствует в виде кольцевого атома. Конденсированный гетероарилгетероциклил может необязательно замещаться одним или большим количеством заместителей кольцевой системы, причем "заместитель кольцевой системы" является таким, какой определен здесь. Атом азота конденсированного гетероарилгетероциклила может быть основным атомом азота. Атом азота или серы гетероарильной или гетероциклильной части конденсированного гетероарилгетероциклила может также необязательно окисляться до соответствующего N-оксида, S-оксида или S,S-диоксида. Примеры конденсированной гетероарилгетероциклильных групп включают 2,3-дигидро-1Н-пиррол[3,4-b]хинолин-2-ил; 1,2,3,4-тетрагидробенз[b][1,7]нафтиридин-2-ил; 1,2,3,4-тетрагидробенз[b][1,6]нафтиридин-2-ил; 1,2,3,4-тетрагидро-3Н-пиридо[3,4-b]индол-2-ил; 1,2,3,4-тетрагидро-9Н-пиридо[4,3-b]индол-2-ил; 2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-b]индол-2-ил; 1Н-2,3,4,5-тетрагидроазепино[3,4-b]индол-2-ил; 1Н-2,3,4,5-тетрагидроазепино[4,3-b]индол-3-ил; 1Н-2,3,4,5-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-2-ил, 5,6,7,8-тетрагидро[1,7]нафтиридинил; 1,2,3,4-тетрагидро[2,7] нафтиридил; 2,3-дигидро[1,4]диоксино-[2,3-b]пиридил; 2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-b]пиридил; 3,4-дигидро-2Н-1-окса[4,6]диазанафталенил; 4,5,6,7-тетрагидро-3Н-имидазо[4,5-с]пиридил; 6,7-дигидро[5,8]диазанафталенил; 1,2,3,4-тетрагидро [1,5]нафтиридинил; 1,2,3,4-тетрагидро[1,6]нафтиридинил; 1,2,3,4-тетрагидро[1,7]нафтиридинил; 1,2,3,4-тетрагидро[1,8] нафтиридинил; 1,2,3,4-тетрагидро[2,6]нафтиридинил и им подобные.

"Гетероарилсульфонил" означает гетероарил-SO₂-группу, где гетероарильная группа является такой, какая определена здесь. Примером гетероарилсульфонильной группы является 3-пиридинпропансульфонил.

"Гетероарилсульфинил" означает гетероарил-SO-группу, где гетероарильная группа является такой, какая определена здесь.

"Гетероарилтио" означает гетероарил-S-группу, где гетероарильная группа является такой, какая определена здесь. Примеры гетероарилтиогрупп включают пиридилтио и хинолинилтио.

"Гетероцикленил" означает неароматическую моноциклическую или полициклическую кольцевую углеводородную систему, состоящую из от около 3 до около 10 атомов углерода, предпочтительно от около 5 до около 10 атомов углерода, в которых по меньшей мере один или большее количество атомов углерода в кольцевой системе заменено гетероатомом, например атомом азота, кислорода или серы, и которая содержит по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь или углерод-азотную двойную связь. Предпочтительные размеры колец кольцевой системы составляют от около 5 до около 6 кольцевых атомов. Обозначение аза, окса или тиа, как приставка перед гетероцикленилом, означает, что атом азота, кислорода или серы, соответственно, присутствуют в виде кольцевого атома. Гетероцикленил может произвольно замещаться одним или большим количеством заместителей кольцевой системы, причем "заместитель кольцевой системы такой, какой определен здесь. Атом азота гетероцикленила может быть основным атомом азота. Атом азота или серы гетероцикленила также необязательно окисляется до соответствующего N-оксида, S-оксида или S,S-диоксида. Примеры моноциклической азагетероцикленильной группы включают 1,2,3,4- тетрагидрогидропиридин, 1,2-дигидропиридил, 1,4-дигидропиридил, 1,2,3,6-тетрагидропиридин, 1,4,5,6-тетрагидропиримидин, 2-пирролинил, 3-пирролинил, 2-имидазолинил, 2-пиразолинил и им подобные. Примеры оксагетероцикленильных групп включают 3,4-дигидро-2Н-пиран, дигидрофурил и фтордигидрофурил. Примером полициклической оксагетероцикленильной группы является 7-оксабицикло[2,2,1]гептенил. Примеры моноциклического тиагетероцикленильного кольца включают дигидротиофенил и дигидротиопиранил.

"Гетероциклил" означает неароматическую насыщенную моноциклическую или полициклическую кольцевую систему, состоящую из от около 3 до около 10 атомов углерода, предпочтительно от около 5 до около 10 атомов углерода, в которой по меньшей мере один из атомов углерода в кольцевой системе заменен гетероатомом, например азотом, кислородом или серой. Предпочтительные размеры колец кольцевой системы включают от около 5 до около 6 кольцевых атомов. Обозначение аза, окса или тиа, как приставка перед гетероциклилом, означает, что атом азота, кислорода или серы, соответственно, присутствуют как кольцевой атом. Гетероциклил может необязательно замещаться одним или большим количеством "заместителей кольцевой системы", которые могут быть одинаковыми или различными и такими, которые определены здесь. Атом азота гетероциклила может быть основным атомом азота. Атом азота или серы гетероциклила также необязательно окисляется до соответствующего N-оксида, S-оксида или S,S-диоксида. Примеры моноциклического гетероциклильного кольца включают пиперидил, пирролидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиазолидинил, 1,3-диоксаланил, 1,4-диоксанил, тетрагидрофурил, тетрагидротиофенил, тетрагидро-тиопиранил и им подобные. Примеры полициклического гетероциклильного кольца включают 1,4-диазабицикло-[2,2,2]октан и ангидрид 1,2-циклогександикарбоновой кислоты.

"Заместитель кольцевой системы" включает водород, алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил, аралкил, гетероаралкил, гидрокси, алкокси, арилокси, аралкокси, циклоалкилалкилокси, ацил, ароил, галоген, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил, алкилсульфинил, арилсульфинил, гетероарилсульфинил, алкилтио, арилтио, гетероарилтио, аралкилтио, гетероаралкилтио, конденсированный циклоалкил, конденсированный циклоалкенил, конденсированный гетероциклил, конденсированный гетероцикленил, арилазо, гетероарилазо, R^aR^bN-, R^cR^dNCO-, R^cO₂CN- и R^cR^dSO₂-, где R^a и R^b независимо представляют собой водород, алкил, арил, аралкил или гетероаралкил, или один из R^a и R^b представляет собой водород или алкил, а другой из R^a и R^b представляет собой ароил или гетероароил. R^c и R^d независимо представляют собой водород, алкил, арил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, гетероцикленил, аралкил или гетероаралкил. Там, где кольцо представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил или гетероцикленил, заместитель кольцевой системы может также включать метилен (Н₂С=), оксо (O=), тиоксо (S=) на своем(их) атоме(ах) углерода. Предпочтительно, кольцевые заместители выбирают из оксо (O=), алкила, арила, алкокси, аралкокси, галогена, карбокси, алкоксикарбонила и R^cO₂CN-, где R^c является циклоалкилом.

"Тетразолил" означает группу формулы

где ее атом водорода необязательно заменен на алкил, карбоксиалкил или алкоксикарбонилалкил.

"Вещество, связывающее лиганд PPAR рецептора" означает лиганд, который связывается с PPAR рецептором. Вещества, связывающие лиганд PPAR рецептора данного изобретения полезны как агонисты или антагонисты PPAR-α, PPAR-δ или PPAR-γ рецептора.

Термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к относительно нетоксичной неорганической или органической аддитивной соли кислоты соединения настоящего изобретения. Соль может быть получена in situ в процессе заключительного выделения и очистки соединения или отдельно при взаимодействии очищенного соединения в форме его свободного основания с подходящей органической или неорганической кислотой и выделении таким образом полученной соли. Характерные примеры солей включают гидробромид, гидрохлорид, сульфат, бисульфат, фосфат, нитрат, ацетат, оксалат, валерат, олеат, пальмитат, стеарат, лаурат, борат, бензоат, лактат, фосфат, тозилат, цитрат, малеат, фумарат, сукцинат, тартрат, нафтилат, мезилат, глюкогептонат, лактиобионат, лаурилсульфонат и им подобные. (Смотри, например, С. М. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 66: 1-19, 1977, содержание которого включено здесь в качестве ссылки.)

"Лечение" означает частичное или полное уничтожение или предотвращение одного или большего количества физиологических или биохимических параметров, связанных с PPAR активностью.

Термин "модулирование" относится к способности соединения или непосредственно (связываясь с рецептором, как лиганд) или косвенно (как предшественник лиганда или индуктор, стимулирующий продукцию лиганда из предшественника) индуцировать экспрессию гена(ов), поддерживаемую под гормональным контролем, или подавлять экспрессию гена(ов), поддерживаемую при подобном контроле.

Термин "ожирение" относится в целом к индивидуумам, которые имеют по меньшей мере около 20-30% превышения среднего веса для данного возраста, пола и роста. Технически, термин "тучный" для мужчин определен, как индивидуум, индекс массы тела которого больше 27,3 кг/м². Для квалифицированного в данной области специалиста очевидно, что способ по изобретению не ограничен теми больными, которые соответствуют вышеупомянутым критериям. Действительно, способ по изобретению может также быть полезно осуществлен с теми, кто не укладывается в рамки этих традиционных критериев, например теми, кто склонен к ожирению.

Фраза "количество, эффективное для снижения уровня глюкозы в крови" относится к уровню соединения, достаточному для обеспечения в циркулирующей крови концентрации достаточной высокой для получения желаемого эффекта. Такая концентрация обычно попадает в диапазон от около 10 нМ до 2 мкМ, причем предпочтительной является концентрация в диапазоне от около 100 нм до около 500 нМ.

Фраза "количество, эффективное для снижения уровней триглицерида" относится к уровням соединения, достаточным для обеспечения достаточно высокой концентрации в циркулирующей крови для получения желаемого эффекта. Такая концентрация обычно находится в диапазоне от около 10 нМ до 2 мкМ; предпочтительной является концентрация в диапазоне от около 100 нм до около 500 нМ.

Предпочтительные воплощения

Предпочтительные воплощения согласно изобретению включают использование соединений формулы I (и их фармацевтических композиций) как связующих веществ для PPAR рецепторов.

Более конкретно, использование соединений формулы I, связывающихся с PPAR-α рецептором,

соединений формулы I, связывающихся с PPAR-δ рецептором,

соединений Формулы I, связывающихся с PPAR-γ рецептором,

соединений формулы I, связывающихся с PPAR-α и PPAR-γ рецептором,

соединений формулы I, связывающихся с PPAR-α и PPAR-δ рецептором,

соединений формулы I, связывающихся с PPAR-γ и PPAR-δ рецептором,

соединений формулы I, действующих как агонисты PPAR рецептора,

соединений формулы I, действующих как агонисты PPAR-α рецептора,

соединений формулы I, действующих как агонисты PPAR-δ рецептора,

соединений формулы I, действующих как агонисты PPAR-γ рецептора,

соединений формулы I, действующих как агонисты и PPAR-α и PPAR-γ рецепторов,

соединений формулы I, действующих как агонисты и PPAR-α и PPAR-δ рецепторов,

соединений формулы I, действующих как агонисты PPAR-γ и PPAR-δ рецепторов,

соединений формулы I, действующих как антагонисты PPAR-α рецептора и агонисты PPAR-γ рецептора,

соединений формулы I, действующих как антагонисты PPAR-α рецептора и агонисты PPAR-δ рецептора,

соединений формулы I, действующих как антагонисты PPAR-γ рецептора и антагонисты PPAR-δ рецептора,

соединений формулы I, действующих как агонисты PPAR-α рецептора и антагонисты PPAR-γ рецептора,

соединений формулы I, действующих как агонисты PPAR-α рецептора и антагонисты PPAR-δ рецептора,

соединений формулы I, действующих как агонисты PPAR-γ рецептора и антагонисты PPAR-δ рецептора,

соединений формулы I, действующих как антагонисты PPAR рецептора,

соединений формулы I, действующих как антагонисты PPAR-α рецептора,

соединений формулы I, действующих как антагонисты PPAR-δ рецептора,

соединений формулы I, действующих как антагонисты PPAR-γ рецептора,

соединений формулы I, действующих как антагонисты и PPAR-α и PPAR-γ рецептора,

соединений формулы I, действующих как антагонисты и PPAR-α и PPAR-δ рецептора и

соединений формулы I, действующих как антагонисты и PPAR-γ и PPAR-δ рецептора.

Одно воплощение в соответствии с изобретением направлено на лечение больного, страдающего от физиологического нарушения, которое можно модулировать с помощью соединения формулы I, обладающего активностью по связыванию PPAR лиганда, включающее введение больному фармацевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли. Физиологические нарушения, которые можно модулировать подобным способом, включают, например, клеточную дифференцировку для продукции аккумулирующих жир клеток, регулирование чувствительности к инсулину и уровней глюкозы в крови, которые включены в гипогликемию/гиперинсулинизм (являющийся результатом, например, патологической функции бета-клеток поджелудочной железы, секретирующей инсулин опухоли и/или аутоиммунной гипогликемии из-за наличия аутоантител к инсулину, аутоантител к инсулиновому рецептору или аутоантител, стимулирующих бета-клетки поджелудочной железы), дифференциацию макрофага, которое ведет к формированию атеросклеротических бляшек, воспалительный ответ, канцерогенез, гиперплазию, экспрессию гена адипоцита, дифференцировку адипоцита, сокращение массы бета-клеток поджелудочной железы, секрецию инсулина, чувствительность ткани к инсулину, рост клеток липосаркомы, хроническую ановуляцию, гиперандрогенизм, продукцию прогестерона, стероидогенез, редокс-потенциал и оксидативный стресс в клетке, продукцию синтазы окиси азота (NOS), повышение гамма-глютамил транспептидазы, каталазы, плазменных триглицеридов, HDL и LDL уровней холестерина и т.п.

Следующее воплощение по изобретению направлено на способ лечения болезненного состояния больного с помощью фармацевтически эффективного количества соединения формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли, причем заболевание связано с физиологически вредным уровнем инсулина, глюкозы, жирных кислот в свободном состоянии (FFA) или триглицеридов в крови.

Следующее воплощение по изобретению направлено на лечение больного, страдающего от физиологической проблемы, связанной с физиологически вредными уровнями триглицеридов в крови, путем введения больному фармацевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли.

Следующее воплощение по изобретению представляет собой использование соединений формулы I и их фармацевтических композиций как антидиабетических, антилипидемических, антигипертензивных или антиартериосклеротических агентов или в лечении ожирения.

Следующее воплощение согласно изобретению направлено на способ лечения гипергликемии у больного путем введения больному для снижения уровня глюкозы крови фармацевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. Предпочтительно, форма гипергликемии, которую лечат в соответствии с данным изобретением, представляет диабет типа II.

Следующее воплощение по изобретению направлено на способ сокращения уровней триглицеридов у больного, включая введение больному терапевтически эффективного количества (для снижения уровня триглицеридов) соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.

Следующее воплощение по изобретению направлено на способ лечения гиперинсулинизма у больного, включающий введение больному терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.

Следующее воплощение по изобретению направлено на способ лечения инсулиновой устойчивости у больного, включающий введение больному терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.

Следующее воплощение по изобретению направлено на способ лечения сердечно-сосудистого заболевания, такого как атеросклероз, у больного, включающий введение больному терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.

Следующее воплощение по изобретению направлено на лечение гиперлипедемии у больного, включающий введение больному терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.

Следующее воплощение по изобретению направлено на лечение гипертонии у больного, включающее введение больному терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.

Следующее воплощение по изобретению направлено на лечение нарушений, связанных с питанием, у больного, включающее введение больному терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. Лечение проблем с питанием включает регулирование аппетита, усваивания пищи у больного, страдающего из-за пищевых проблем, таких как нервная анорексия, а также проблем, связанных с чрезмерным питанием, таких как булимия, анорексия и ожирение.

Следующее воплощение по изобретению направлено на лечение болезненного состояния, связанного с низкими уровнями липопротеинов высокой плотности (HDL), включающее введение больному терапевтически эффективного количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. Болезни, связанные с низкими уровнями HDL, включают атеросклеротические заболевания.

Следующее воплощение по изобретению направлено на лечение синдрома поликистоза яичников, включающее введение больному терапевтически эффективного количества соединения формулы I или ее фармацевтически приемлемой соли.

Следующее воплощение согласно изобретению направлено на лечение климактерического периода, включающее введение больному терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.

Следующее воплощение согласно изобретению направлено на лечение воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, хронические обструктивные легочные заболевания (эмфизема или хронический бронхит) или астма, включающее назначение больному терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.

Другой аспект изобретения должен обеспечить новую фармацевтическую композицию, которая является эффективной сама по себе или в сочетании с другими, для использования в полезной комбинированной терапии, так как она включает множество активных ингредиентов, которые могут использоваться в соответствии с изобретением.

В следующем аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ лечения болезненного состояния больного, когда заболевание связано с физиологическим вредным уровнем инсулина, глюкозы, жирных кислот в свободном состоянии (FFA) или триглицеридов в крови, включающий введение больному терапевтически эффективного количества соединения формулы I, а также назначение терапевтически эффективного количества дополнительного гипогликемического агента.

В следующем аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ лечения болезненного состояния больного, где болезнь связана с физиологически вредным уровнем инсулина, глюкозы, жирных кислот в свободном состоянии (FFA) или триглицеридов в крови, включающий введение больному терапевтически эффективного количества соединения формулы I, а также назначение терапевтически эффективного количества соединения бигуанидина.

В следующем аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ лечения состояний больного, когда заболевание связано с физиологически вредным уровнем инсулина, глюкозы, жирных кислот в свободном состоянии (FFA) или триглицеридов в крови, включающий введение больному терапевтически эффективного количества соединения формулы I, а также назначение терапевтически эффективного количества метформина.

Изобретение также обеспечивает набор или отдельные упаковки, объединяющие два или более активных ингредиентов, полезных для лечения заболевания. Набор может содержать (сам по себе или в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем) соединения формулы (I) и дополнительный гипогликемический агент (сам по себе или в сочетании с разбавителем или носителем).

В уровне техники существует много известных гипогликемических агентов, например: инсулин; бигуанидины, такие как метформин и буформин; сульфонилуреазы, такие как ацетогексамид, хлорпропамид, толазамид, толбутамид, глибурид, глипизид и гликлазид; тиазолидиндионы, такие как триглитазон; ингибиторы α-гликозидазы, такие как акарбоз и миглатол; и В₃ агонисты адренорецептора, такие как CL-316, 243.

Поскольку стало известно, что сульфонилуреазы стимулируют высвобождение инсулина, но не способны воздействовать на устойчивость к инсулину, а соединения формулы I способны воздействовать на устойчивость к инсулину, стало понятно, что сочетание данных медикаментов может использоваться как средство для лечения состояний, связанных как с дефицитом секреции инсулина, так и с устойчивостью к инсулину.

Таким образом, изобретение также обеспечивает способ лечения больного с сахарным диабетом II типа, включающий введение соединения формулы I и одного или более дополнительных гипогликемических агентов, выбранных из группы, состоящей из сульфонилуреаз, бигуанидинов, триазолидиндионов, агонистов В₃-адренорецептора, ингибиторов α-гликозидазы и инсулина.

Изобретение также обеспечивает способ лечения больного с сахарным диабетом II типа, включающий введение соединения формулы I и сульфонилуреаз, выбранных из группы, состоящей из ацетогексамида, хлорпропанамида, толазамида, толбутамида, глибурида, глипизида и гликлазида.

Изобретение также обеспечивает способ лечения больного с сахарным диабетом II типа, включающий введение соединения формулы I и бигуанидинов, выбранных из группы, состоящей из метформина и буформина.

Изобретение также обеспечивает способ лечения больного с сахарным диабетом II типа, включающий введение соединения формулы I и ингибитора α-гликозидазы, выбранного из группы, состоящей из акарбозы и миглатола.

Изобретение также обеспечивает способ лечения больного с сахарным диабетом II типа, включающий введение соединение формулы I и тиазолидиндиона, например троглитазона.

Как указано выше, соединение формулы I может вводиться само по себе или в сочетании с одними или более дополнительными гипогликемическими агентами. Комбинированная терапия включает введение стандартной дозированной фармацевтической готовой препаративной формы, которая содержит соединение формулы I и один или большее количество дополнительных гипогликемических агентов, а также введение соединения формулы I и каждого дополнительного гипогликемического агента в отдельной фармацевтической дозированной готовой препаративной форме. Например, соединение формулы I и гипогликемический агент могут быть введены больному вместе в одной пероральной дозированной композиции, такой как таблетка или капсула, или каждый компонент назначается в отдельной пероральной дозированной готовой препаративной форме. В том случае, если используются отдельные дозированные препараты, соединения формулы I и один или большее количество гипогликемических агентов могут вводиться по существу одновременно, то есть одновременно или отдельно в ближайшее время, то есть последовательно.

Например, соединение формулы I можно вводить в сочетании с одним или большим количеством следующих дополнительных гипогликемических агентов: инсулином; бигуанидинами, такими как метформин или буформин; сульфонилуреазами, такими как ацетогексамид, хлорпропанамид, толазамид, толбутамид, глибурид, глипизид или гликлазид; тиазолидиндионами, такими как троглитазон; ингибиторами α-гликозидазы, такими как акарбоза или миглатол; или агонисты В₃ адренорецепторов, такими как CL-316, 243.

Соединение формулы I предпочтительно назначают с бигуанидином, в частности с метформином.

Соединение формулы I содержит по меньшей мере два ароматических или гетеро-ароматических кольца, которые могут быть обозначены как показано ниже в формуле II и для которых их заместители в цепи относительно друг друга также показаны ниже.

В предпочтительном аспекте соединение формулы II является соединением, где выбран из хинолинила, бензотиофенила, бензоимидазолила, хиназолила, бензотиазолила, хиноксалинила, нафтила, пиридила, 1H-индазолила, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинила, бензофуранила, тиенила или индолила, и один конец линкера, линкер I, присоединен к предпочтительно в 2-положении кольцевого фрагмента.

В другом аспекте соединение формулы II является соединением, где представляет собой 6-членную группу арила или гетероарила, и линкер I и линкер II присоединены к в положениях 1,3- или 1,4- относительно друг друга.

В другом аспекте соединение формулы II является соединением, где представляет собой группу нафтила, линкер I и линкер II присоединены к в положениях 1,4- и 2,4- друг к другу на фрагменте нафтила.

В еще одном предпочтительном аспекте соединение формулы II такое, как показано на нижеприведенной формуле V:

где R₇, R₈, с, d, Е и Z такие, как определено выше, с+d=1-3, и R' и R'' являются заместителями кольцевой системы.

Другим аспектом данного изобретения является соединение по изобретению, где является необязательно замещенным арилом, необязательно замещенным азагетероарилом или необязательно замещенным конденсированным арилгетероцикленилом или конденсированным арилгетероциклилом; и является необязательно замещенным фенилом или необязательно замещенным нафтилом, необязательно замещенным гетероарилом или необязательно замещенным конденсированным арилгетероцикленилом.

Следующим аспектом данного изобретения является соединение по изобретению, где а=1 или 2; R₁ и R₂ представляют собой водород; А является химической связью; и b=0.

Следующим аспектом данного изобретения является соединение по изобретению, где а=0, 1 или 2, А представляет собой -C(O)N(R¹⁵)- или -N(R¹⁴)C(O)-, и b=0 или 1.

Следующим более предпочтительным аспектом данного изобретения является соединение по изобретению, где R₁ и R₂ представляют собой водород, а=1, А представляет собой -O-, и b=0.

Следующим более предпочтительным аспектом данного изобретения является соединение по изобретению, где R₁ и R₂ представляют собой водород, а=2, А представляет собой -O-, и b=0.

Следующим более предпочтительным аспектом данного изобретения является соединение по изобретению, где а=0, А представляет собой -О- или -NR₁₃-; R₁₃ представляет собой водород или алкил, R₃ и R₄ независимо представляют собой водород и b=1.

Следующим аспектом данного изобретения является соединение по изобретению, где а=0; А представляет собой

R₁₅ и R₁₆ представляют собой водород; g равно 1, 2, 3 или 4; и b=0.

Следующим аспектом данного изобретения является соединение по изобретению, где а=0; А представляет собой -NR₁₃-, b=1, R₃ и R₄ представляют собой водород, и R₁₃ представляет собой водород, алкил, или R₂₂(O=)C-.

Следующим аспектом данного изобретения является соединение по изобретению, где а=2; тогда близкие R₁ радикалы, взятые вместе с атомами углерода, через которые эти радикалы связаны, образуют группу ; R₂ представляет собой водород; А представляет собой химическую связь или -O-; и b=0.

Следующим аспектом данного изобретения является соединение по изобретению, где а=6; тогда по меньшей мере одна пара близких R₁ радикалов, взятых вместе с атомами углерода, через которые эти радикалы связаны, образуют группу ; R₂ представляет собой водород или алкил; А представляет собой -O-; и b=0.

Следующим аспектом данного изобретения является соединение по изобретению, где а=1, 2 или 3; R₁ и R₂ представляют собой водород; А представляет -O-; и b=0.

Следующим аспектом данного изобретения является соединение по изобретению, где а=1; R₁, R₂, R₃ и R₄ представляют собой водород; А представляет -O-; и b=1.

Следующим аспектом данного изобретения является соединение по изобретению, где а=2; А представляет

; h=1 или 2; и b=0.

Следующим аспектом данного изобретения является соединение по изобретению, где с=0; d=0; В и Е представляют химическую связь; Z представляет R₂₁O₂SHNCO-, и R₂₁ представляет фенил.

Следующим аспектом данного изобретения является соединение по изобретению, где с=0; d=2; В представляет -C(O)N(R₂₀)-, E представляет химическую связь; Z представляет тетразольную группу или -СО₂R₂₁; R₂₀ представляет водород, алкил, алкоксикарбонил.

Следующим аспектом данного изобретения является соединение по изобретению, где с=0 или 4; d=0 или 1; В и Е представляют химическую связь; Z представляет тетразолил, NH₂CO- или -CO₂R₂₁; и R₂₁ представляет водород или низший алкил.

Следующим аспектом данного изобретения является соединение по изобретению, где с=0 или 1; d=0 или 1; В представляет -О- или химическую связь; Е представляет химическую связь; и Z представляет тетразолил, NH₂СО- или -CO₂R₂₁; и R₂₁ представляет водород или низший алкил.

Следующим аспектом данного изобретения является соединение по изобретению, где с=0; d=1; В представляет -О- или химическую связь; Е представляет химическую связь: R₇ и R₈ представляют водород или алкил; и Z представляет тетразолил, NH₂CO- или -CO₂R₂₁ и R₂₁ представляет водород или низший алкил.

Следующим аспектом данного изобретения является соединение по изобретению, где с=2 или 4, по меньшей мере одна пара близких R₅ радикалов, взятых вместе с атомами углерода, с которыми связаны R₅ радикалы, образуют группу ; d=0; D и Е представляют химическую связь; и Z представляет группу тетразолила или -CO₂R₂₁; и R₂₁ представляет водород.

Следующим аспектом данного изобретения является соединение по изобретению, где с=0; d=3 или 4; В представляет -O-; Е представляет химическую связь; R₇ и R₈ представляют водород или алкил, или по меньшей мере один R₇ представляет карбоксил или алкоксикарбонил; Z представляет тетразолил, -CO₂R₂₁ или (R₂₁)₂NC(О)-; и R₂₁ представляет водород или низший алкил.

Следующим аспектом данного изобретения является соединение по изобретению, где c=0; d=1, 2 или 3; В представляет -С(О)-; Е представляет химическую связь; R₇ и R₈ представляют водород или алкил; Z представляет тетразоил или -CO₂R₂₁; и R₂₁ представляет водород или низший алкил.

Следующим аспектом данного изобретения является соединение по изобретению, где c=4; d=0; B и E представляют химическую связь; R₇ и R₈ представляет водород или алкил; Z представляет тетразолил или -CO₂R₂₁; и R₂₁ представляет водород или низший алкил.

Следующим аспектом данного изобретения является соединение по изобретению, где с=0, 1 или 2; d=1, 2 или 3; В представляет -S- или NR₁₉, Е представляет химическую связь; R₅, R₆, R₇ и R₈ представляют водород; Z представляет тетразолил или -CO₂R₂₁; и R₂₁ представляет водород или низший алкил.

Следующим аспектом данного изобретения является соединение по изобретению, где R₆ и R₈ представляют -(CH₂)_q-X; q=0, 1 или 2; и X независимо представляет водород, аралкил или низший алкил.

Следующим аспектом данного изобретения является соединение по изобретению, где по меньшей мере одна пара геминальных R₅ и R₆ радикалов, взятых вместе с атомом углерода, через который эти радикалы связаны, образуют 5-членную циклоалкильную группу.

Следующим аспектом данного изобретения является соединение по изобретению, где по меньшей мере одна пара геминальных R₇ и R₈ радикалов, взятых вместе с атомом углерода, через который эти радикалы связаны, образует 5-членную циклоалкильную группу.

Следующим аспектом данного изобретения является соединение по изобретению, где Z представляет -СО₂Н, -CN или тетразолильную группу.

Предпочтительным аспектом данного изобретения является соединение по изобретению, где представляет необязательно замещенный хинолинил, хиноксалинил, хиназолинил, изохинолинил, N-алкил-хинолин-4-онил, хиназолин-4-онил, бензоксазолил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензофуранил, бензотиофенил, индолинил, оксазолил, тиазолил, оксадиазолил, изоксазолил, имидазолил, пиразолил, тиадиазолил, триазолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, фенил или группу нафталенила, где заместитель представляет собой заместитель кольцевой системы, какой определен здесь, более предпочтительно заместитель, выбранный из группы, состоящей из фенила, замещенного фенила, тиенила, замещенного тиенила, циклоалкила, низшего алкила, алкила с разветвленной цепью, фтора, хлора, алкокси, аралкокси, трифторметила и трифторметилокси.

Более предпочтительным аспектом данного изобретения является соединение по изобретению где представляет собой незамещенный хинолин-2-ил, 3-замещенный хинолин-2-ил, 4-замещенный хинолин-2-ил, 6-замещенный хинолин-2-ил или 7 замещенный хинолин-2-ил; незамещенный хинозалин-2-ил, 3-замещенный хинозалин-2-ил, 6-замещенный хинозалин-2-ил или 3,6-двузамещенный хинозалин-2-ил; незамещенный хиназолин-2-ил, 4-замещенный хиназолин-2-ил или 6-замещенный хиназолин-2-ил; незамещенный изохинолин-3-ил, 6-замещенный изохинолин-3-ил или 7-замещенный изохинолин-3-ил; 3-замещенный-хиназолин-4-он-2-ил; N-замещенный хинолин-4-он-2-ил; 2-замещенный-оксазол-4-ил или 2,5 дизамещенный-оксазол-4-ил; 4-замещенный оксазол-2-ил или 4,5-дизамещенный-оксазол-2-ил; 2-замещенный тиазол-4-ил или 2,5-двузамещенный тиазол-4-ил; 4-замещенный тиазол-2-ил или 4,5-дизамещенный-тиазол-2-ил; 5-замещенный-[1,2,4]оксадиазол-3-ил; 3-замещенный-[1,2,4]оксадиазол-5-ил; 5-замещенный-имидазол-2-ил или 3,5-двузамещенный-имидазол-2-ил; 2-замещенный-имидазол-5-ил или 2,3-дизамещенный-имидазол-5-ил; 3-замещенный-изоксазол-5-ил; 5-замещенный-изоксазол-3-ил; 5-замещенный-[1,2,4]тиадиазол-3-ил; 3-замещенный-[1,2,4]-тиадиазол-5-ил; 2-замещенный-[1,3,4]-тиадиазол-5-ил; 2-замещенный-[1,3,4]-оксадиазол-5-ил; 1-замещенный-пиразол-3-ил; 3-замещенный-пиразол-5-ил; 3-замещенный-[1,2,4]-тиазол-5-ил; 1-замещенный-[1,2,4]-тиазол-3-ил; 3-замещенный пиридин-2-ил, 5-замещенный пиридин-2-ил, 6-замещенный пиридин-2-ил или 3,5-двузамещенный пиридин-2-ил; 3-замещенный пиразин-2-ил, 5-замещенный пиразин-2-ил, 6-замещенный пиразин-2-ил или 3,5 двузамещенный пиразин-2-ил; 5-замещенный пиримидин-2-ил или 6-замещенный пиримидин-2-ил; 6-замещенный пиридазин-3-ил или 4,6-замещенный пиридазин-3-ил; незамещенный нафталин-2-ил, 3-замещенный нафталин-2-ил, 4-замещенный нафталин-2-ил, 6-замещенный нафталин-2-ил или 7 замещенный нафталин-2-ил; 2-замещенный фенил, 4-замещенный фенил или 2,4-двузамещенный фенил; незамещенный бензотиазол-2-ил или 5-замещенный бензотиазол-2-ил; незамещенный бензоксазол-2-ил или 5-замещенный бензоксазол-2-ил; незамещенный бензимидазол-2-ил или 5-замещенный бензимидазол-2-ил; незамещенный тиофен-2-ил, 3-замещенный тиофен-2-ил, 6-замещенный тиофен-2-ил или 3,6-дизамещенный тиофен-2-ил; незамещенный бензофуран-2-ил, 3-замещенный бензофуран-2-ил, 6-замещенный бензофуран-2-ил или 3,6-дизамещенный бензофуран-2-ил; 3-замещенный бензофуран-6-ил или 3,7-двузамещенный-бензофуран-6-ил, где заместитель представляет собой заместитель кольцевой системы, как определено здесь, более предпочтительно заместитель, выбранный из группы, в которую входят фенил, замещенный фенил, тиенил, замещенный тиенил, циклоалкил, низший алкил, алкил с разветвленной цепью, фтор, хлор, алкокси, аралкокси, трифторметил и трифторметилокси.

Другим более предпочтительным аспектом данного изобретения является соединение по изобретению, где а=0, А представляет -О- или -NR₁₃-; R₁₃ представляет водород или алкил; R₃ и R₄ независимо представляют водород; b=1; и Ar I представляет 3-замещенный хинолин-2-ил, 4-замещенный хинолин-2-ил, 6-замещенный хинолин-2-ил, 7-замещенный хинолин-2-ил, незамещенный хиноксалин-2-ил, 3-замещенный хиноксалин-2-ил, 6-замещенный хиноксалин-2-ил, 3,6-дизамещенный хиноксалин-2-ил, незамещенный хиназолин-2-ил, 4-замещенный хиназолин-2-ил, 6-замещенный хиназолин-2-ил, незамещенный изохинолин-3-ил, 6-замещенный изохинолин-3-ил, 7-замещенный изохинолин-3-ил, 4-замещенный оксазол-2-ил, 4,5-дизамещенный-оксазол-2-ил, 4-замещенный тиазол-2-ил, 4,5-дизамещенный тиазол-2-ил, 5-замещенный имидазол-2-ил, 3,5-дизамещенный имидазол-2-ил, 1-замещенный-пиразол-3-ил, 3-замещенный пиразол-5-ил, 3-замещенный пиридин-2-ил, 5-замещенный пиридин-2-ил, 6-замещенный пиридин-2-ил или 3,5-дизамещенный пиридин-2-ил, 3-замещенный пиразин-2-ил, 5-замещенный пиразин-2-ил, 6-замещенный пиразин-2-ил, 3,5-дизамещенный пиразин-2-ил, 5-замещенный пиримидин-2-ил, 6-замещенный пиримидин-2-ил, 6-замещенный пиридазин-3-ил, 4,6-дизамещенный пиридазин-3-ил, незамещенный бензотиазол-2-ил, 5-замещенный бензотиазол-2-ил, незамещенный бензоксазол-2-ил, 5-замещенный бензоксазол-2-ил, незамещенный бензимидазол-2-ил, 5-замещенный бензимидазол-2-ил, 3-замещенный бензофуран-6-ил или 3,7-дизамещенный бензофуран-6-ил.

Следующим аспектом данного изобретения является соединение формулы I, как описано ниже формулой (Ia):

где

независимо представляет арил, конденсированный арилциклоалкенил, конденсированный арилциклоалкил, конденсированный арилгетероцикленил, конденсированный арилгетероциклил, гетероарил, конденсированный гетероарилциклоалкенил, конденсированный гетероарилциклоалкил, конденсированный гетероарилгетероцикленил или конденсированный гетероарилгетероциклил;

а=1;

b=0;

R₁ и R₂ представляют водород;

А представляет -O-;

R₅, R₆, R₇, R₈ представляют водород;

с=0;

d=0;

В и Е представляют химическую связь;

Z представляет R₂₁O₂C-, R₂₁OC-, циклоимид, -CN, R₂₁O₂SHNCO-, R₂₁O₂SHN-, (R₂₁)₂NCO-, R₂₁O-2,4-тиазолидиндионил или тетразолил;

R' и R'' являются заместителями кольцевой системы, как определено здесь, более предпочтительно, R' является водородом, низшим алкилом, галогеном, алкокси, арилокси или аралкилокси; и R'' является низшим алкилом, водородом, аралкилокси, алкокси, циклоалкилалкилокси или галогеном.

Другим аспектом данного изобретения является соединение формулы I, как описано формулой (Ia), где

независимо представляет арил, конденсированный арилциклоалкенил, конденсированный арилциклоалкил, конденсированный арилгетероцикленил, конденсированный арилгетероциклил, гетероарил, конденсированный гетероарилциклоалкенил, конденсированный гетероарилциклоалкил, конденсированный гетероарилгетероцикленил или конденсированный гетероарилгетероциклил;

а=1;

А представляет

;

g=2, 3, 4 или 5;

R₁, R₂, R₃, R₄, R₁₅ и R₁₆ представляют водород;

b=0 или 1;

с=0;

d=0;

В и Е представляют химическую связь;

Z представляет -СО₂Н;

R' и R'' являются заместителями кольцевой системы, как определено здесь, более предпочтительно R' является водородом, низшим алкилом, галогеном, алкокси, арилокси или аралкокси; и R'' является низшим алкилом, алкокси, аралкокси, циклоалкилалкокси или галогеном.

Другим аспектом данного изобретения является соединение формулы I, как описано формулой (Ia), где

независимо представляет арил, конденсированный арилциклоалкенил, конденсированный арилциклоалкил, конденсированный арилгетероцикленил, конденсированный арилгетероцикленил, гетероарил, конденсированный гетероарилциклоалкенил, конденсированный гетероарилциклоалкил, конденсированный гетероарилгетероцикленил или конденсированный гетероарилгетероциклил;

а=1,

А представляет

g=2, 3, 4 или 5;

R₁, R₂, R₃, R₄, R₁₅ и R₁₆ представляют водород;

b=0 или 1;

с=0;

d=0;

В и Е представляют химическую связь;

Z представляют -CO₂H;

R' является водородом; и R'' является низшим алкилом.

Следующим аспектом данного изобретения является соединение формулы I, как описано формулой (Ia), где

независимо представляет арил, конденсированный арилциклоалкенил, конденсированный арилциклоалкил, конденсированный арилгетероцикленил, конденсированный арилгетероциклил, гетероарил, конденсированный гетероарилциклоалкенил, конденсированный гетероарилциклоалкил, конденсированный гетероарилгетероцикленил или конденсированный гетероарилгетероциклил;

а=1;

А представляет

g=2, 3, 4 или 5;

R₁, R₂, R₃, R₄, R₁₅ и R₁₆ представляют водород;

R₇ и R₈ независимо представляют водород;

b=0 или 1;

с=0;

d=1;

В и Е представляют химическую связь;

Z представляет -CO₂H;

R' и R'' являются заместителями кольцевой системы, как определено здесь, более предпочтительно R' представляет водород, низший алкил, галоген, алкокси, арилокси или аралкилокси; и R'' представляет низший алкил, алкокси, аралкокси, циклоалкилалкокси или галоген.

Следующим аспектом данного изобретения является соединение формулы I, как описано формулой (Ia), где

независимо представляет арил, конденсированный арилциклоалкенил, конденсированный арилциклоалкил, конденсированный арилгетероцикленил, конденсированный арилгетероциклил, гетероарил, конденсированный гетероарилциклоалкенил, конденсированный гетероарилциклоалкил, конденсированный гетероарилгетероцикленил или конденсированный гетероарилгетероциклил;

а=1;

А представляет

g=2, 3, 4 или 5;

R₁, R₂, R₃, R₄, R₁₅ и R₁₆ представляют водород;

R₇ и R₈ представляют водород;

b=0 или 1;

с=0;

d=1;

В и Е представляют химическую связь;

Z представляет -СО₂Н;

R' представляет водород; и R'' представляет низший алкил.

Следующим аспектом данного изобретения является соединение формулы I, как описано формулой (Ia), где

а=0-2,

b=0-1;

А представляет -О- или NR₁₃-;

R₁, R₂, R₃ и R₄ независимо представляют водород;

R₁₃ представляет водород, R₂₂OC- или алкил;

с=0;

d=0;

В и Е представляют химическую связь;

Z представляет -СО₂Н;

R' и R'' являются заместителями кольцевой системы, более предпочтительно R' является низшим алкилом, галогеном, алкокси, арилокси или аралкилом; и R'' является низшим алкилом или галогеном.

Следующим более предпочтительным аспектом данного изобретения является соединение формулы I, как описано формулой (Ia), где

а=1 или 2;

А представляет -O-;

b=0;

R₁, R₂, R₇ и R₈ независимо представляют водород;

с=0;

d=1;

В и Е представляют химическую связь;

R' представляет водород, галоген или бензилокси;

R'' представляет низший алкил, предпочтительно метил;

Z представляет -СО₂Н.

Следующим более предпочтительным аспектом данного изобретения является соединение формулы I, как описано формулой (Ia), где

а=1 или 2;

А представляет -O-;

b=0;

R₁, R₂, R₇ и R₈ независимо представляют водород;

с=0;

d=1;

В и Е представляют химическую связь;

R' представляет водород, галоген или бензилокси;

R'' представляет низший алкил, предпочтительно метил;

Z представляет -CO₂H.

Следующим более предпочтительным аспектом данного изобретения является соединение формулы I, как описано формулой (Ia), где

а=1 или 2;

А представляет -O-;

b=0;

R₁, R₂, R₇ и R₈ независимо представляют водород;

С=0;

В представляет -O-;

d=1;

В и Е представляют химическую связь;

R' представляет галоген;

R'' представляет низший алкил, предпочтительно метил;

Z представляет -СО₂Н.

Следующим более предпочтительным аспектом данного изобретения является соединение формулы I, как описано формулой (Ia), где

а=1;

R₁ и R₂ независимо представляют водород;

А представляет -O-;

b=0;

с=0;

d=0;

В и Е представляют химическую связь;

R' представляет водород, аралкокси или галоген;

R'' представляет низший алкил, предпочтительно метил;

Z представляет -СО₂Н.

Следующим более предпочтительным аспектом данного изобретения является соединение формулы I, как описано формулой (Ia), где

а=1;

А представляет -O-;

b=0;

с=0;

d=0;

В и Е представляют химическую связь;

R' представляет водород;

R'' представляет низший алкил;

Z представляет -СО₂Н.

Следующим более предпочтительным аспектом данного изобретения является соединение формулы I, как описано формулой (Ia), где

представляет арил или гетероарил;

а=1;

А представляет -О-;

b=0;

с=0;

d=0;

В и Е представляют химическую связь;

R' представляет водород;

R'' представляет низший алкил;

Z представляет -CO₂Н.

Следующим более предпочтительным аспектом данного изобретения является соединение формулы I, как описано формулой (Ia), где

представляет необязательно замещенный азагетероарил;

а=1;

А представляет -О-;

b=0;

с=0;

d=0;

В и Е представляют химическую связь;

R' представляет водород;

R'' представляет низший алкил;

Z представляет -СО₂Н.

Следующим более предпочтительным аспектом данного изобретения является соединение формулы I, как описано формулой (Ia), где

представляет необязательно замещенный хинолинил или 5-членную гетероарильную группу, где гетероарильная группа является замещенной необязательно замещенным фенилом или необязательно замещенным циклогексилом;

а=1;

А представляет -О-;

b=0;

с=0;

d=0;

В и Е представляют химическую связь;

R' представляет водород;

R'' представляет низший алкил;

Z представляет -СО₂Н.

Предпочтительное соединение в соответствии с изобретением выбирают из группы, состоящей из

Предпочтительное соединение по изобретению выбрано из группы, состоящей из

Предпочтительное соединение, избирательное для PPARγ, выбрано из группы, состоящей из:

Предпочтительное соединение, избирательное для PPARα, выбрано из группы, состоящей из:

Предпочтительное соединение, обладающее PPARα и PPARγ активностью, выбрано из группы, состоящей из:

Предпочтительное соединение, обладающее PPARα и PPARδ активностью, выбрано из группы, состоящей из:

Данное изобретение также охватывает все комбинации предпочтительных аспектов описанного здесь изобретения.

Соединения, полезные согласно этому изобретению, могут быть получены раскрытыми здесь способами, а также с помощью конкретных примеров и следующих ссылок, которые включены здесь в качестве ссылок: Galemmo, Robert A., Jr et al., J. Med. Chem. (1990), 33 (10), 2828-41; Youssefyeh, Raymond D. et al., J. Med. Chem. (1990), 33 (4), 1186-94; Youssefyeh, Raymond et al., International patent publication no. WO 8705510; Astles, Peter Charles et al., International patent publication no. WO 9513262; Jayossi et al., International patent application in the name of Aventis Pharmeuticals Products Inc, Attorney Ref. No. A3536A-WO, filed on May 28 2000; and Jayossi et al., US non-provisional patent application titled "Therapeutic uses of Tri-Aryl Acid Derivatives in the name of Jayossi et al., Attorney Ref. No. A3536A-US, filed on May 28 2000, включенный здесь во всей полноте.

Соединения, полезные согласно данному изобретению, могут быть получены по частям в виде сегментов, что является общепринятым для молекулы с длинной цепью. Так, это удобно в синтезе этих молекул при использовании реакций конденсации по положениям А и В молекулы. Соединения формулы I могут быть получены при использовании или адаптации известных способов, которыми являются предлагаемые способы, используемые прежде или описанные в литературе. Например, может использоваться методика синтеза, описанная в следующих публикациях, содержание которых включено здесь в качестве ссылки: "Development of a novel series of (2-quinolinilmethoxy)phenyl-containing compounds as high-affinity leukotriene receptor antagonists. 1. Initial structure-activity relationships." J. Med. Chem. (1990), 33 (4), 1186-1194; "The development of a novel series of (quinolin-2-ylmethoxy)phenyl-containing compounds as high-affinity leukotriene receptor antagonists. 3. Structural variations of the acidic side chain to give antogonists of enhanced potency. " J. Med. Chem. (1990), 33 (10), 2828-41; "A Novel Series of [2-(Methylphenethylamino)-2-oxoethyl]benzene-Containing leukotriene B4 Antagonists: Initial Structure-Activity Relationships." J. Med. Chem. (1996), 39 (19), 3748-3755; and Structure-Activity Relationships Study of Two Series of Leukotriene B4 Antagonists: Novel Indolyl and Naphthyl Compounds Substituted with a 2-[Methyl(2-phenethyl)amino]-2-oxoethyl Side Chain." J. Med. Chem. (1996), 39 (19), 3756-3768.

Дополнительные методики, которые могут использоваться для синтеза конструкции соединений по данному изобретению, описаны ниже. Связывание арил-галогенида с терминальным (концевым) алкином, используя катализатор Pd(0) (связывание Сони-кашира) или его вариант может использоваться для сборки молекулы, как описано на схеме 100.

Частичное восстановление с использованием мягких условий гидрирования, например с катализаторным ядом, таким как хинолин, может обеспечивать получение цис-олефина. При желании может быть проведена изомеризация олефина для получения транс-олефина. Любой из этих олефинов может использоваться в качестве промежуточных веществ для дальнейших превращений. Они также являются соединениями, которые могут действовать непосредственно, как PPAR модуляторы.

Восстановление олефина может быть проведено гидрированием, например Н₂, Pd/C.

Схема 100

Показан пример аналога, который может быть получен, используя этот химический процесс:

Модификация этого химического процесса показана ниже на схеме 101. Связывание арилгалогенида и концевого алкина обеспечивает промежуточное вещество, которое может быть впоследствии восстановлено, как показано выше, и затем связано с промежуточным веществом, имеющим уходящую группу L, как описано в предыдущих разделах. Альтернативно, каждое алкиновое или алкеновое промежуточное вещество может связано с фрагментом, который содержит уходящую группу L, чтобы получить соответствующие алкинильный или алкенильный аналоги.

Схема 101

Пример аналога, который может быть получен путем использования данного химического процесса, показан:

Дополнительный химический процесс, который может использоваться, показан на схеме 102. Гетероароматические системы, которые имеют кислотную С-Н связь, могут быть депротонированы основанием, таким как BuLi или реактив Гриньяра, и полученный анион, как показано, может взаимодействовать с электрофилом, таким как альдегид, кетон, производное карбоновой кислоты, эпоксид и им подобные.

Схема 102

Дальнейшая разработка данного химического процесса показана на схеме 103, где гетероароматическое кольцо депротонировано основанием, таким как BuLi, и анион конденсируется с альдегидом. Полученный спирт может быть деоксигенирован, используя такие условия, как восстановление Бартона посредством гидрида олова тионокарбамата или зантата, или используя условия для восстановления бензилового спирта, такие как Et3SiH, TFA. Показан характерный пример продукта конденсации.

Схема 103

Показан пример продукта конденсации, который может быть получен с использованием данного химического процесса

В другом воплощении данного изобретения Ar I или Ar II определяются как бензофуран. Этот тип кольцевой системы может быть собран различными путями, используя описанные в литературе способы (например, смотри Friedlichsen, W. in Comprehensive Heterocyclic Chemslry II, Vol 2. Katritzky, A.R.; Rees, C.W.; Scriven, E.F.V. Eds. Elsevier Science 1996). Особенно подходящий способ в отношении данного изобретения включает образование 2-метоксикарбонил-замещенного бензофурана из бром-замещенного орто-гидроксибензальдегида (Foster, R. Т.; Robertson, A.; Bushra, A.; J. Chem Soc., 1948, 2254), как проиллюстрировано на схеме 104. Циклизация выполнена в присутствии основания, такого как метилат натрия в метаноле или гексаметилдисилазиде лития, в таком растворителе, как ТГФ, ДМЭ, DMPU или их смеси, в общем при температуре от -78°С до кипячения с обратным холодильником. Затем полученный 2-метоксикарбонилбензофуран может далее преобразовываться, как проиллюстрировано на схеме 104 или как описано в другом месте данного экспериментального раздела, обеспечивая различные подходящие замещенные бензофураны.

Схема 104

В одном конкретном воплощении данного изобретения Ar I и Ar II определены как гетероцикл такой, как пиридин, пиримидин и пиридазин. В принципе, соответственно функционализированная кольцевая система данного вида может быть получена функционализацией определенных предшественников с последующим кольцевым синтезом или получением производных сформированной кольцевой системы. В химической литературе имеются многочисленные подходы к синтезу и функционализации вышеупомянутых гетероциклических рамок (например, смотри (a) Katritzky, A.R.; Rees, C.W.; Scriven, E.F.V. Eds. Comprehensive Heterocyclic Chemstry II, Vol 5 and Vol 6. Elsevier Science 1996 and references therein). Особенно удобный протокол синтеза, касающийся текущего изобретения, включает этерификацию Мицунобу гидроксил-замещенных гетероциклов, таких как выделенные на схеме А. Обработка 5-бром-пиридин-2-она (1, G, J=СН) или 5-бром-пиримидин-2-она (2, G=N, J=СН) или 6-бром-пиразин-3-она (3, G=СН, J=N) спиртом при условиях Мицунобу обеспечивает соответствующие бром-замещенные гетероциклические простые эфиры (4) (типичные методики смотри Mitsunobu. О., Synthesis, 1981, 1).

Эти гетероциклические бромиды могут быть далее функционализированы несколькими путями. Например, связывание с винилстаннаном может быть произведено с палладиевым (о) катализатором, чтобы обеспечить системы с алкениловой боковой цепью (5 и 6). Выбор катализатора и температуры реакции зависит от используемого субстрата, но наиболее обычным является тетра-кистрифенилфосфин палладия, хлорид бис(трифенилфосфин)палладия, 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен/бис-дибензилиденацетон палладия или 1,2-бис-(дифенилфосфино)этан/бис(ацетонитрил)-дихлорпалладий при температуре от 50 до 150°С. Подходящие растворители включают ДМФ, DMPU, НМРА, ДМСО, толуол и ДМЭ. (Например смотри Farina, V. Krishnamurthy, V.; Scott, W.J. Organic Reactions, 1997, 50, I). Восстановление олефина, используя, например, катализатор Вилкинсона в таких растворителях, как толуол, ТГФ или спирт, при температуре от около 20 до 80°С, обеспечивает соответствующий алкан (7). Гетероциклические бромиды, такие как (1), можно также металлировать (после защиты карбонильных функциональных групп, как O-силилового эфира, взаимодействием с соответствующим силилхлоридом или трифлатом в присутствии основания, такого как триэтиламин или имидазол, в растворителе, таком как дихлорметан или ДМФ) алкиллитиевым реактивом обычно при низкой температуре (ниже 50°С). Подходящие растворители для этого способа включают ТГФ или диэтиловый эфир, или по отдельности или в виде смеси с добавками, такими как НМРА, TMEDA или DABCO. Полученный ариллитий может затем взаимодействовать различными электрофилами, такими как альдегиды, алкилгалогениды, окиси этилена, азиридины или ab-unaturated карбонилы, чтобы обеспечить гетероциклы, замещенные различными функционализированными боковыми цепями. В частности, при использовании ДМФ как электрофила этот способ может применяться для присоединения альдегидной функциональной группы к гетероциклу (8). Затем альдегид может быть далее функционализирован реакцией Виттига или Horner Emons, чтобы получить олефин-замещенные гетероциклические силильные простые эфиры (9). (Например, смотри Cadogan, J.I.G. Organophosphorus Reagents in Organic Synthesis, Academic Press, 1979 and references therein). Простой силиловый эфир может быть расщеплен, используя тетрабутиламмонийфторид в ТГФ при комнатной температуре или выше (например, смотри Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene and P.G.M. Wuts; John Wiley Publications 1998 and references therein). Полученные функциональные группы гидроксила могут быть превращены в соответствующий трифлат, используя N-фенилтрифлимид и основание, такое как гидрид натрия или гексаметилдисилазид натрия в таком растворителе, как ТГФ или ДМЕ, при комнатной температуре или ниже. Связывание полученного трифлата с винил (или алкинил)стананом в присутствии хлорида лития и Pd(o) катализатора, как описано выше, дает соответствующие бисалкенил-замещенные гетероциклы (10).

Бром-замещенные гетероциклы, такие как (схемы 11 и 12 В) могут быть преобразованы в аналогичную гидроксил-замещенную систему сначала превращением в боратный сложный эфир (13), а затем окислительным расщеплением связи углерод-бор таким окислителем, как водная перекись водорода в присутствии кислоты или основания (таких как уксусная кислота, карбонат натрия или гидроксид натрия), или оксонированием в присутствии основания (такого как карбонат натрия) при 0°С или выше (например, смотри Webb, К. S.; Levy, D. Tetrahedron Letts., 1995, 36, 5117. and Koster, R.; Morita, Y. Angew. Chem., 1966, 75, 589).

Полученные гидрокси-замещенные гетероциклы (14) могут далее преобразовываться, как уже описано выше, для получения простого эфира (15) или алкенил-замещенных (16) боковых цепей. Некоторые гетероциклические бромиды или хлориды, расположенные в положении орто или пара к атому азота в кольце, могут быть легко замещены спиртом в присутствии основания, такого как гидрид натрия, в растворителе, таком как толуол, ДМСО, ТГФ, DMPU или НМРА, при комнатной температуре или выше (для примера смотри Kelly, T.R. et al., J. Amer. Chem. Soc., 1994, 116, 3657 and Newkome, G.R. et al., J. Org. Chem., 1977, 42, 1500). В частности, спиртовой гидролиз 2,6-дибромо-пиридина с использованием контролируемого стереометрического количества спиртового реактива обеспечивает алкокси-замещенный бромпиридин. Последовательное взаимодействие этого продукта с дополнительным эквивалентом другого спирта обеспечивает несимметричный диалкокси-замещенный гетероцикл.

Схема С

Подобные способы, используя 2,4-дихлор-пиримидин или 2,6-дибром-пиридазин, обеспечивают соответствующие диалкокси-замещенные пиримидины и пиридазины. Простую алкоксигруппу, расположенную в орто положении к атому азота в этой гетероциклической системе, можно гидролизовать до соответствующего гидроксизаместителя, используя водную хлористо-водородную кислоту при комнатной температуре или выше (схема D).

Например, обработка 2-метокси-6-алкенил-замещенным пиридином (17) с хлористо-водородной кислотой обеспечивает 6-алкенил-замещенный пиридин-2-он. Это промежуточное вещество, в свою очередь, может далее преобразовываться в соответствующую 2-алкокси (18) или 2-алкил(19) замещенные системы, как описано ранее. Метил, метилен или группа метина, расположенные в орто положении относительно атома азота в кольце, в этих гетероциклических системах могут быть депротонированы основанием, таким как алкиллитий или LDA, в растворителе, таком как ТГФ, эфир или НМРА, обычно при низкой температуре (ниже 0°С), и полученный анион может взаимодействовать с электрофилами, такими как алкилгалогениды альдегидэпоксидов или а, b-ненасыщенные карбонильные соединения, чтобы обеспечить различные функциолизированные заместители боковой цепи.

Например (схема Е), 2-алкокси-4-метил-пиримидин (20) обрабатывают LDA при -78°С с последующей обработкой альдегидом, получая соответствующий гидрокси аддукт. Последовательная дегидратация трифторуксусной кислотой в растворителе, таком как дихлорметан, с последующим гидрированием полученного олефина обеспечивает 4-алкил-2-алкокси-пиримидин (21).

Как было показано выше, соединения формулы I могут быть получены известными в уровне техники способами из известных соединений или легко получаемых промежуточных веществ. Так, с целью получения соединения формулы:

могут быть проведены следующие реакции или сочетания реакций:

где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, a, b, c, d, А и В такие, как определено выше; Е представляет собой химическую связь; Z представляет -CN, -COOR₃ или тетразол, и L представляет собой уходящую группу, такую как галоген, тозилат или мезилат. Если А или В представляют собой О или S, можно использовать любое основание, обычно использующееся для депротонирования спирта или тиола, такое как гидрид натрия, гидроксид натрия, триэтиламин, бикарбонат натрия или диизопропилэтиламин.

Температуры реакции находятся в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипячения с обратным холодильником, а время реакции варьируются от около 2 до около 96 часов. Реакции обычно проводятся в растворителе, который растворяет оба реагента, а также инертен по отношению к обоим.

Подходящие растворители включают, не ограничиваясь ими, диэтиловый простой эфир, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, диоксан и им подобные.

В случае, когда В представляет собой SO или SO₃ обработка тиосоединения мета-хлорбензойной кислотой или периодатом натрия приводит к получению сульфинильного соединения. Получение сульфинильного соединения может быть проведено с помощью известных способов, таких как растворение сульфинильного соединения в уксусной кислоте и обработка 30% Н₂О₂.

Те соединения, где В представляет собой -С(=O), могут быть получены при следующей последовательности реакций:

Конденсация альдегида с 1,3-пропандитиолом приводит к получению дитианового соединения. Эту реакцию можно провести в хлороформе при низких температурах около -20°С, при барботировании газообразного HCl через реакционную смесь. Затем ди-тиановое соединение обрабатывают N-бутиллитием в неполярном растворителе при около -78°С и затем проводят реакцию с замещенным бензилхлоридом. Это приводит к добавлению кольца III к молекуле. Дитиановый фрагмент затем обрабатывают смесью хлорид - оксид ртути для образования комплекса, который затем расщепляют, получая целевое соединение.

Эти соединения, где А представляет собой химическую связь, могут быть получены известными способами связывания, как например, реакцией соответствующего алкилгалогенида с соответствующим металлорганическим реагентом, таким как литий-медьорганический реагент (смотри Posner, Org. React. 22, 235-400 (1975), Normant, Synthesis 63-80 (1972), Posner, "An introduction to Synthesis Using Organocopper Reagents" p.68-81, Wiley, New-York, 1980); связывание соответствующего литиймедьорганического реагента, или реагента Гриньяра, с подходящим сложным эфиром серной или сульфоновой кислот (смотри "An introduction to Synthesis Using Organocopper Reagents" p. 68-81, Wiley, New-York, 1980, Kharasch and Reinmuth "Grignard Reaction of Non Metallic Substances", pp 1277-1286, Prentice-Hall Englewood Cliffs NJ, 1954); или другие известные реакции для образования алкиловых связей (смотри March "Advanced Organic Chemistry" p. 1149, Third Edition, Wiley, New-York, 1985).

где X' является галоидным соединением, сложным эфиром серной кислоты или сложным эфиром сульфоновой кислоты, и Y' является литиймедьорганическим реагентом или реагентом Гриньяра.

Не имеется никакого конкретного ограничения по характеру реагента или растворителя, который нужно использовать, при условии, что они не оказывают никакого неблагоприятного воздействия на реакцию или на включенные в нее реагенты.

Альтернативно, соединения, где А представляет собой химическую связь, могут быть получены восстановлением соответствующих соединений, где А представляет собой фрагмент этилена, с подходящим восстановителем, например H₂/Pd/C.

Не имеется никакого конкретного ограничения для растворителя или характера восстановителя, который нужно использовать в этой реакции, и любой растворитель и восстановитель, традиционно используемый на реакциях этого типа, может одинаково использоваться здесь, при условии, что он не оказывает никакого неблагоприятного эффекта на другие части молекулы. Примером подходящего восстановителя является H₂/Pd/C. В области техники известны другие восстанавливающие реагенты. Например, смотри: Mitsui и Kasahara, in Zabicky, "The Chemistry of Alkenes". Vol. 2, pp. 175-214, Interscience, NY, 1970; and Rylander "Catalytic Hydrogenation over Platinum Metals" pp. 59-120, Academic Press/ New-York, 1967.

Те соединения, где Е представляет собой фрагмент половина этилена, получены при взаимодействии соответствующего альдегида или кетона с замещенным реактивом Виттига формулы

.

Конденсация приводит к образованию двойной связи. Реагент Виттига получают известными в области техники способами, такими как реакция трифенилфосфина или диэтилфосфина с подходящим замещенным алкил/арилбромидом, с последующей обработкой сильным металлорганическим основанием, таким как н-BuLi или NaOH, приводя к целевому илиду. Обычные условия реакции Виттига (Wittig) могут использоваться в соответствии со стандартной практикой, например, смотри Bestmann and Vostrowsky, Top. Curr. Chem. 109, 85-164 (1983), and Pommer and Thieme, Top. Curr. Chem. 109, 165-188 (1983).

He имеется никакого конкретного ограничения для характера растворителя, который нужно использовать, при условии, что это не оказывает никакого неблагоприятного воздействия на реакцию или на вовлеченные в нее реагенты.

Конечно эта конденсация Виттига может также происходить, когда реактив Виттига образуется на кольце молекулы II, которая в таком случае конденсируется с альдегидом.

Не имеется никакого конкретного ограничения по характеру растворителя, который нужно использовать, при условии, что он не оказывает никакого неблагоприятного воздействия на реакцию или на включенные в нее реагенты.

Не имеется никакого конкретного ограничения для растворителя или характера восстановителя, который нужно использовать в этой реакции, любой растворитель и восстановитель, традиционно используемый в реакциях этого типа, может одинаково использоваться здесь, при условии, что это они не оказывают никакого неблагоприятного воздействия на другие части молекулы. Примером подходящего восстановителя является H₂/Pd/C. В области техники известны другие восстанавливающие реагенты. Например, смотри: Mitsui and Kasahara, in Zabicky, "The Chemistry of Alkenes", vol. 2, p. 175-214, Interscience, NY, 1970; and Rylander "Catalytic Hydrogenation over Platinum Metals", p. 59-120, Academic Press, NY, 1967.

Тетразол может быть образован из нитрила на различных стадиях синтеза обработкой гидразоновой кислотой, полученной in situ из азида натрия и кислоты.

Когда В представляет собой -N(R₂₀)C(O)- или -С(О)N(R₂₀)-, тогда конденсация галогенангидрида с соответствующим амином дает целевое соединение, как показано ниже в следующей схеме.

Те соединения, где В и/или Е представляют собой химическую связь, также могут быть синтезированы с помощью способов сочетания, аналогичных способам синтеза соединений, где А представляет собой химическую связь, как описано выше.

Кроме того, соединения по изобретению могут быть легко синтезированы твердофазными способами, как показано ниже, используя этапы (XI)-(XVII), приведенные ниже на схеме 105 и в таблице 3.

Схема 105

Таким же образом, используя вышеприведенные способы, квалифицированным специалистом могут быть получены другие соединения по изобретению.

Соединения, полезные в соответствии изобретением, также могут быть получены при использовании или адаптации других известных способов, под которыми имеются в виду способы, используемые ранее или описанные в литературе, например описанный R.С.Larock in Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers, 1989.

В реакциях, описанных далее, может быть необходимость в защите реактивных функциональных групп, например, гидрокси, амино, имино, тио или карбоксигруппы, где они желательны в конечном продукте, чтобы избежать их нежелательного участия в реакциях. Обычные защитные группы могут использоваться в соответствии со стандартной практикой. Например, смотрите T.W.Green и P.G.M.Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991; and J.F.W.McOmie in "Protective Groups in Organic Chemistry" Plenum Press, 1973.

В соответствии с дальнейшими особенностями настоящего изобретения, соединения, полезные согласно изобретению, могут быть получены взаимопревращением других соединений по изобретению.

Соединение по изобретению, которое включает группу, содержащую по меньшей мере один кольцевой атом азота, предпочтительно имин (=N-), может быть превращено в соответствующее соединение, где по меньшей мере один кольцевой атом азота группы окисляется до N-оксида, предпочтительно путем реакции с перкислотой, например, перуксусной кислотой, в уксусной кислоте или мета-хлорпероксибензойной кислоте в инертном растворителе, таком как дихлорметан, при температуре от около комнатной температуры до температуры кипячения с обратным холодильником, предпочтительно при повышенной температуре.

Продукты данного изобретения могут быть получены как рацемические смеси своих право- и левовращающих изомеров, если может присутствовать по меньшей мере один асимметричный атом углерода. Когда присутствуют два асимметричных атома углерода, продукт может существовать в виде смеси диастереомеров, основанных на син- и антиконфигурациях. Эти диастереомеры могут быть отделены фракционной кристаллизацией. Каждый диастереомер затем может быть разделен на право- и левовращающие оптические изомеры общепринятыми способами.

Квалифицированным специалистам в уровне техники очевидно, что некоторые соединения формулы I могут проявлять геометрическую изомерию. Геометрические изомеры включают цис и транс формы соединений по изобретению, имеющих алкенильный фрагмент. Настоящее изобретение включает отдельные геометрические изомеры и стереоизомеры и их смеси.

Такие изомеры могут быть отделены от их смесей использованием или адаптацией известных способов, например, хроматографических способов и перекристаллизации, или их получают отдельно от соответствующих изомеров их промежуточных веществ, например, при использовании или адаптации описанных здесь способов.

Разделение лучше всего можно провести на промежуточной стадии, где удобно объединять рацемическое соединение с оптически активным соединением с помощью солеобразования, образования сложного эфира или образования амида, для получения двух диастереомерных продуктов. Если кислота добавлена к оптическиактивному основанию, то получают две диастереомерные соли, которые обладают различными свойствами и различной растворимостью, и могут быть разделены фракционной кристаллизацией. Когда соли полностью отделены повторной кристаллизацией, основание удаляют кислотным гидролизом, и получают энантиомерно чистые кислоты.

Соединения, пригодные в соответствии с изобретением, можно применять в виде свободного основания или кислоты или в виде его фармацевтически приемлемой соли. Все виды входят в объем изобретения.

Когда соединение, пригодное в соответствии с изобретением, замещается основным фрагментом, получают аддитивные соли кислоты, представляющие более удобную для использования форму; на практике, использование формы соли близко использованию свободной формы основания. Кислоты, которые могут использоваться для получения аддитивных солей кислоты, включают предпочтительно те, которые при объединении со свободным основанием образуют фармацевтически приемлемые соли, то есть такие соли, анионы которых нетоксичны для больного в фармацевтических дозах солей, так что полезные фармацевтические эффекты этих соединений в свободном основании не искажаются побочными эффектами, приписываемыми анионам. Хотя фармацевтически приемлемые соли названных основных соединений являются предпочтительными, все аддитивные соли кислоты пригодны в качестве источников формы свободного основания, даже если конкретная соль, per se, желательна только в качестве промежуточного продукта, например, когда соль образована только с целью очистки и идентификации, или когда она используется как промежуточное звено при получении фармацевтически приемлемой соли в соответствии с процессами ионного обмена. Фармацевтически приемлемые соли, пригодные в области изобретения, представляют собой такие соли, которые являются производными следующих кислот: неорганические кислоты, такие как хлористо-водородная кислота, трифторуксусная кислота, серная кислота, фосфорная кислота и сульфамовая кислота; и органические кислоты, такие как уксусная кислота, лимонная кислота, молочная кислота, винная кислота, малоновая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, паратолуолсульфоновая кислота, циклогексилсульфамовая кислота, хинная кислота и им подобные. Соответствующие аддитивные соли кислоты включают: гидрогалогениды, например гидрохлорид и гидробромид, трифторацетаты, сульфаты, фосфаты, нитраты, сульфаматы, ацетаты, цитраты, лактаты, тартраты, малонаты, оксалаты, салицилаты, пропионаты, сукцинаты, фумараты, малеаты, метилен-бис-β-гидроксинафтоаты, гентисаты, мезилаты, изотионаты, ди-пара-толуилтартраты, метанульфонаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, пара-толуолсульфонаты, циклогексил-сульфаматы и хинаты, соответственно.

Аддитивные соли кислот соединений, пригодных в соответствии с изобретением, получают при взаимодействии свободного основания с соответствующей кислотой, применяя или адаптируя известные способы. Например, аддитивные соли кислот соединения по изобретению получают или при растворении свободного основания в водном или водно-спиртовом растворе, или в других подходящих растворителях, содержащих соответствующую кислоту, и выделяя соль выпариванием растворителя, или при взаимодействии свободного основания и кислоты в органическом растворителе, когда соль выделяют непосредственно или получают концентрированием раствора.

Соединения, пригодные в соответствии с изобретением, могут быть восстановлены из аддитивных солей кислоты при применении или адаптации известных способов. Например, исходные соединения, пригодные в соответствием с изобретением, могут быть восстановлены из их аддитивных солей кислот при обработке щелочью, например, водным раствором бикарбоната натрия или водным раствором аммиака.

Когда соединение, пригодное в соответствии с изобретением, замещено кислотным фрагментом, можно получить аддитивные соли основания, являющиеся простой и более удобной для использования формой; на практике, использование формы соли близко к использованию формы свободной кислоты. Основания, которые могут использоваться для получения аддитивных солей основания, включают предпочтительно те, которые при объединении со свободной кислотой образуют фармацевтически приемлемые соли, то есть соли, катионы которых нетоксичны для живого организма в фармацевтических дозах солей, так чтобы выгодные фармацевтические эффекты на активность соединений настоящего изобретения в форме свободной кислоты не были искажены побочными эффектами, приписываемыми катионам. Фармацевтически приемлемые соли, пригодные в соответствии с изобретением, включают, например, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, включая соли, производные следующих оснований: гидрид натрия, гидроокись натрия, гидроокись калия, гидроокись кальция, гидроокись алюминия, гидроокись лития, гидроокись магния, гидроокись цинка, аммиак, этилендиамин, N-метил-глюкамин, лизин, аргинин, орнитин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, диэтаноламин, прокаин, диэтиламин, N-бензилфенетиламин, пиперазин, трис(гидроксиметил)аминометан, гидроокись тетрометиламмония и им подобные.

Металлические соли соединений, пригодных в соответствии с настоящим изобретением могут быть получены при контакте гидрида, гидроокиси, карбоната или подобного реакционноспособного соединения выбранного металла в водном или органическом растворителе с соединением в форме свободной кислоты. Используемый водный растворитель может быть водный или может представлять смесь воды с органическим растворителем, предпочтительно спиртом, таким как метанол или этанол, кетоном, таким как ацетон, алифатическим простым эфиром, таким как тетрагидрофуран или сложным эфиром, таким как этилацетат. Такие реакции обычно проводятся при температуре окружающей среды, но при желании они могут проводиться с нагреванием.

Аминные соли соединений, пригодных в соответствии с настоящим изобретением, могут быть получены при контакте амина в водном или органическом растворителе с соединением в форме свободной кислоты. Подходящие водные растворители включают воду и смеси воды со спиртами, такими как метанол или этанол, простыми эфирами, такими как тетрагидрофуран, нитритами, такими как ацетонитрил, или кетонами, такими как ацетона. Соли аминокислоты могут быть получены аналогично.

Аддитивные соли основания соединений, пригодных в соответствии с настоящим изобретением, могут быть получены из солей при использовании или адаптации известных способов. Например, исходное соединение, пригодное в соответствии с изобретением, может быть получено из своих аддитивных солей при обработке кислотой, например хлористо-водородной кислотой.

Формы соли, пригодные в соответствии с изобретением, также включают соединения, имеющие четвертичный азот. Четвертичные соли получают такими способами, как алкилирование sp³ или sp² гибридизированного азота в соединении.

Квалифицированному в данной области специалисту очевидно, что некоторые из соединений, пригодных в соответствии с изобретением, не образуют устойчивых солей. Однако аддитивные соли кислоты наиболее легко образуются соединениями, пригодными в соответствии с изобретением, имеющими содержащую азот гетероарильную группу и/или когда соединения содержат аминогруппу в качестве заместителя. Предпочтительными аддитивными солями кислот соединений, пригодных в соответствии с изобретением, являются те, в которых нет кислотной лабильной группы.

Являясь пригодными сами по себе в качестве активных соединений, соли соединений, пригодные в соответствии с изобретением, также полезны для очистки соединений, например, используя различия в растворимости между солями и родительскими (исходными) соединениями, побочными продуктами и/или исходными веществами, способами, известными специалистам в данной области.

Различные заместители на соединениях, пригодных в соответствии с изобретением, например, как определено для R, R₁ и R₂, могут присутствовать в исходных соединениях, присоединенные к любому из промежуточных веществ или присоединенные после образования конечных продуктов известными способами реакций замещения или конверсии. Если сами заместители являются реакционноспособными, то заместители могут быть самостоятельно защищены согласно известным в технике способам. Могут использоваться различные защитные группы, известные из уровня техники. Примеры многих из этих возможных групп можно найти в "Protective Groups in Organic Synthesis" by T.W. Green, John Wilei and Sons, 1981. Например, нитрогруппы можно добавлять к ароматическому кольцу нитрированием, и затем нитрогруппы превращаются в другие группы, такие как амино, восстановлением, и галогруппу, диазотированием аминогруппы и замещением диазогруппы. Группы ацила могут замещаться на арильные группы ацилированием по Фриделю-Крафтсу. Группы ацила затем могут быть преобразованы в соответствующие алкильные группы различными способами, включая восстановление по Вольфу-Кишнеру и восстановление по Клименсону. Аминогруппы могут быть алкилированы для образования моно и диалкиламинных групп; а меркапто и гидроксигруппы могут быть алкилированы для образования соответствующих простых эфиров. Первичные спирты могут окисляться окислителями, известными в настоящем уровне техники для образования карбоновых кислот или альдегидов, и вторичные спирты могут окисляться для образования кетонов. Таким образом, реакции замещения или модификации могут использоваться для получения различных заместителей в молекуле исходного вещества, промежуточных веществ или конечного продукта.

Исходные вещества и промежуточные вещества получают, используя или адаптируя известные способы, например способы, описанные в ссылочных примерах, или их очевидные химические эквиваленты.

Далее настоящее изобретение иллюстрируется, но не ограничивается, следующими примерами, которые иллюстрируют получение соединений по изобретению.

Пример 1

3-(2-хинолинилметилокси)бензиловый спирт

Смесь 12,8 г (0,06 моль) 2-хинолинилметилхлорида HCl, 7,5 г (0,06 моль) 3-гидроксибензилового спирта и 18 г карбоната калия в 50 мл ДМФ нагревают при 70°С в течение ночи. Реакционную смесь выливают в воду, и осажденный продукт собирают, фильтруют и сушат, получая 3-(2-хинолинилметилокси)-бензиловый спирт.

ПРИМЕР 2

Заменяя 2-хинолинилметилхлорид из вышеприведенного примера 1 на соединения хинолина из нижеприведенной таблицы 1, получают соответствующий продукт.

ТАБЛИЦА 1

2-хлорметилхинолин

2-бромметилхинолин

2-(1-хлорэтил)хинолин

2-(2-хлорэтил)хинолин

2-бромэтилхинолин

3-хлорметилхинолин

4-хлорметилхинолин

2-(β-хлорэтил)хинолин

2-(β-хлорпропил)хинолин

2-(β-хлор-β-фенетил)хинолин

2-хлорметил-4-метилхинолин

2-хлорметил-6-метилхинолин

2-хлорметил-8-метилхинолин

2-хлорметил-6-метоксихинолин

2-хлорметил-6-нитрохинолин

2-хлорметил-6,8-диметилхинолин

ПРИМЕР 3

Заменяя 3-гидроксибензиловый спирт из вышеприведенного примера 1 на соединения из нижеприведенной таблицы 2, получают соответствующий продукт.

ТАБЛИЦА 2

1,2-бензолдиол

1,3-бензолдиол

1,4-бензолдиол

2-меркаптофенол

3-меркаптофенол

4-меркаптофенол

1,3-димеркаптобензол

1,4-димеркаптобензол

3-гидроксибензиловый спирт

3-гидроксиэтилфенол

4-гидроксибензиловый спирт

4-гидроксиэтилфенол

2-метилресорсинол

5-метилресорсинол

5-метоксиресорсинол

5-метил-1,4-дигидроксибензол

3-(N-ацетиламино)фенол

3-(N-ацетиламино)бензиловый спирт

2-гидрокси-α-метилбензиловый спирт

2-гидрокси-α-этилбензиловый спирт

2-гидрокси-α-пропилбензиловый спирт

3-гидрокси-αметилбензиловый спирт

3-гидрокси-α-этилбензиловый спирт

3-гидрокси-α-пропилбензиловый спирт

4-гидрокси-α-метилбензиловый спирт

4-гидрокси-α-этилбензиловый спирт

4-гидрокси-α-пропилбензиловый спирт

ПРИМЕР 4

Когда соединения из таблицы 1, примера 2, взаимодействуют с соединениями таблицы 2, примера 3, при условиях из примера 1, получают соответствующие продукты.

ПРИМЕР 5

3-(2-хинолинилметилокси)бензилхлорид

К перемешиваемому раствору 14,5 г 3-(2-хинолинилметилокси)бензилового спирта в 150 мл CHCl₃ добавляют по каплям 7,5 мл тионилхлорида в течение 10 мин. Реакционную смесь перемешивают в течение 4 часов при комнатной температуре, и затем промывают раствором NaHCO₃. Органический раствор отделяют, сушат и выпаривают, получая 3-(2-хинолинилметилокси)бензилхлорид, который используется без дальнейшей очистки на следующем этапе.

ПРИМЕР 6

Когда соединения, полученные в примерах 2-4 используются вместо 3-(2-хиноинилметилокси)бензилового спирта из примера 5, получают соответствующий хлорид.

ПРИМЕР 7

α(3-гидроксиметилфенокси)ацетонитрил

Смесь 3-гидроксиметилфенола (0,081 моль), бромацетонитрила (0,081 моль) и безводного карбоната калия (0,081 моль) в ацетоне (160 мл) и диметилформамиде (20 мл) нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 48 часов. Реакционную смесь фильтруют и выпаривают. Остаток разбавляют этилацетатом (150 мл), промывают 10% водным раствором гидроксида натрия (3×100 мл) и затем насыщенным раствором соли (3×100 мл). Раствор этилацетата сушат (сульфат магния) и подвергают хроматографии, используя колонку силикагеля (приблизительно 100 г) и элюируют 1:1 петролейным эфиром:этилацетатом (2 л). Полученное в результате масло используется непосредственно на следующих этапах.

ПРИМЕР 8

α-(3-хлорметилфенокси)ацетонитрил

α-(3-гидроксиметилфенокси)ацетонитрил (0,055 моль) в диэтиловом эфире (150 мл) перемешивается с тионилхлоридом (0,060 моль) и несколькими каплями диметилформамида при 40°С в течение 1 часа. Затем раствор промывают водой и насыщенным раствором соли и затем выпаривают, получая α(3-хлорметилфенокси)ацетонитрил в виде желтого масла.

ПРИМЕР 9

Когда бромацетонитрил из примера 7 заменяют нитрилами из нижеприведенной таблицы XII, получают соответствующее продукты:

ТАБЛИЦА XII

α-бром-α-метилацетонитрил

α-бром-β-этилацетонитрил

α-бромпропионитрил

β-бромпропионитрил

β-бром-β-метилпропионитрил-бромбутиронитрил

β-бромбутиронитрил

α-бромбутиронитрил

ПРИМЕР 10

Когда 3-гидроксиметилфенол из примера 7 заменяют соединениями из нижеприведенной таблицы XIIIa, получают соответствующие продукты.

ТАБЛИЦА XIIIa

2-гидроксиметилфенол

4-гидроксиметилфенол

3-меркаптобензиловый спирт

4-меркаптобензиловый спирт

3-гидроксиметил-N-ацетиламидин

4-гидроксиметил-N-ацетиламидин

4-гидроксиметиламидин

4-метил-2-гидроксиметилфенол

2-метил-5-гидроксиметилфенол

4-метил-3гидроксиметилфенол

5-метил-3-гидроксиметилфенол

3-метил-4-гидроксиметилфенол

2-метил-4-гидроксиметилфенол

3-метил-5-гидроксиметилфенол

4-метокси-3-гидроксиметилфенол

3-метокси-4-гидроксиметилфенол

2-метокси-4-гидроксиметилфенол

5-метокси-3-гидроксиметилфенол

3-метокси-5-гидроксиметилфенол

2-метокси-5-гидроксиметилфенол

2-(1'-гидроксиэтил)фенол

3-(1'-гидроксиэтил)фенол

4-(1'-гидроксиэтил)фенол

2-(2'-гидроксиэтил)фенол

3-(2'-гидроксиэтил)фенол

4-(2'-гидроксиэтил)фенол

2-(3'-гидроксипропил)фенол

3-(3'-гидроксипропил)фенол

4-(3'-гидроксипропил)фенол

2-(2'-гидроксипропил)фенол

3-(2'-гидроксипропил)фенол

4-(2'-гидроксипропил)фенол

2-(1'-гидроксипропил)фенол

3-(1'-гидроксипропил)фенол

4-(1'-гидроксипропил)фенол

3-(4'-гидроксибутил)фенил

4-(4'-гидроксибутил)фенил

ПРИМЕР 11

5-(3-хлорпропил)тетразол

Смесь 3,5 г 4-хлорбутиронитрила, 2,3 г азида натрия и 1,9 г хлорида аммония в 50 мл диметилформамида перемешивают при 140°С в течение 20 часов. Реакционную смесь выливают в лед, подщелачивают 1 н. гидроксидом натрия и дважды экстрагируют этилацетатом. Водную фракцию подкисляют уксусной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Выпаривание этилацетата дает 5-(3-хлорпропил)тетразол, который используется непосредственно на следующем этапе.

ПРИМЕР 12

Когда 4-хлорбутиронитрил из вышеприведенного примера 11 заменяют нитрилами из нижеприведенной таблицы XIX, получают соответствующий продукт тетразола.

ТАБЛИЦА XIX

Хлорацетонитрил

Бромацетонитрил

3-хлорпропионитрил

4-хлорбутиронитрил

5-хлорпентанонитрил

6-хлоргексанонитрил

2-хлорпропионитрил

2-метил-3-хлорпропионитрил

2-хлорбутиронитрил

3-хлорбутиронитрил

4-метил-5-хлорпентанонитрил

2-метил-3-хлорпропионитрил

3-бензил-4-хлорбутиронитрил

3-карбэтоксиметил-4-хлорбутиронитрил

3-метоксиметил-4-хлорбутиронитрил

2,3-диметил-4-хлорпентанонитрил

3,3-диметил-4-хлорпентанонитрил

спиро-(3,3-циклопропан)-4-хлорбутиронитрил

1-хлорметил-2-цианометилциклобутан

2-хлорметил-2-цианометилциклогексан

3-циклопропилметил-4-хлорбутиронитрил

3-диметиламинометил-4-хлорбутиронитрил

3-метилен-4-хлорбутиронитрил

3-пропилиден-4-хлорбутиронитрил

ПРИМЕР 13

Этил-4-бензилокси-2-гидрокси-6-метилбензоат

Этил-2,4-дигидрокси-6-метилбензоат (4 г, 21 ммоль) растворяют в ацетоне (80 мл), и к этому раствору добавляют карбонат калия (2,9 г, 21 ммоль) и бензилбромид (2,5 мл, 21 ммоль). Эту смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 16 часов. К охлажденной реакционной смеси добавляют этилацетат (100 мл) и воду (100 мл). Органический слой промывают водой (2×80 мл) и насыщенным солевым раствором (2×80 мл), затем сушат над сульфатом магния и растворитель удаляют в вакууме. Сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии (окись кремния, 10% этилацетат в гексане), получая названное в заголовке соединение: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,38 (м, 5Н), 6,41 (д, 1Н), 6,38 (д, 1Н), 5,05 (с, 2Н), 4,40 (кв, 2H), 2,51 (с, 3Н), 1,40 (т, 3Н).

ПРИМЕР 13а

Этил 2,4-бис(4-фторбензилокси)-6-метилбензоат

Названное в заголовке соединение получают, используя в основном тот же самый способ, что и в примере 13, за исключением использования двойного количество 4-фторбензилбромида вместо бензилбромида.

ПРИМЕР 14

Этил-4-бензилокси-2-метил-6-(3-фенилпропокси)бензоат

Этил-4-бензилокси-2-гидрокси-6-метилбензоат (0,5 г, 1,8 ммоль) растворяют в ДМФ (10 мл), и добавляют гидрид натрия 60% (0,07 г, 1,8 ммоль) и перемешивают 20 минут, до образования прозрачного раствора. Затем добавляют 1-бром-3-фенилпропан (0,27 мл, 1,8 моль), и эту смесь нагревают при 100°С в течение 4 часов и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют в вакууме, и остаток очищают флэш-хроматографией (окись кремния, 5% этилацетат в гексане), получая названное в заголовке соединение: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,17-7,40 (м, 10 Н), 6,39 (д, 1Н), 6,33 (д, 1Н), 5,03 (с, 2H), 4,38 (кв, 2H), 3,91 (т, 2H), 2,77 (т, 2H), 2,30 (с, 3Н), 2,05 (м, 2H), 1,38 (т, 3Н); МС (EI) 404 (М)⁺. Следующие соединения получают, используя в основном тот же способ, который используется в примере 14, за исключением использования названного бромида вместо 1-бром-3-фенилпропана.

ПРИМЕР 14а

Этил-4-бензилокси-2-циклогексилметокси-6-метилбензоат

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,32-7,41 (м, 5Н), 6,36 (м, 2Н), 5,04 (с, 2Н), 4,35 (кв, 2Н), 3,71 (д, 2Н), 2,28 (с, 3Н), 1,71 (м, 5Н), 1,34 (т, 3Н), 0,88-1,24 (м, 6Н); МС (EI) 383 (М)⁺. Получают из циклогексилметилбромида.

ПРИМЕР 14b

Этил-4-бензилокси-2-метил-6-(4-метилпентилокси)бензоат

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,32-7,41 (м, 5Н), 6,37 (д, 2Н), 5,04 (с, 2Н), 4,35 (кв. 2Н), 3,90 (т, 2Н), 2,28 (с, 3Н), 1,68-1,78 (м, 2Н), 1,55-1,59 (м, 2Н), 1,26-1,39 (м, 5Н), 0,89 (д, 4Н); МС (EI) 370 (M)⁺.

Получают из 1-бром-4-метилпентана.

ПРИМЕР 15

4-бензилокси-2-метил-6-(3-фенилпропокси)бензойная кислота

Этил-4-бензилокси-2-метил-6-(3-фенилпропокси)бензоат (0,57 г, 1,4 ммоль) и 10 н. гидроксид натрия (1,4 мл, 14 ммоль) объединяют в этаноле (6 мл) и нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 6 часов. Растворитель удаляют в вакууме и к остатку добавляют дихлорметан. Затем добавляют 1 н. хлористо-водородную кислоту, чтобы подкислить смесь до рН 1. Водный слой экстрагируют один раз дихлорметаном, и объединенные органические слои один раз промывают водой. Органический слой сушат над сульфатом магния, и растворитель удаляют в вакууме, получая названное в заголовке соединение в виде твердого желтовато-коричневого вещества. Твердое вещество перекристаллизовывают из этилацетата/петролейного эфира, получая аналитически чистый образец; т.р. 109-111°С, ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,18-7,41 (м, 10Н), 6,55 (д, 1Н), 6,41 (д, 1Н), 5,07 (с, 2Н), 4,10 (т, 2Н), 2,81 (т, 2Н), 2,62 (с, 3Н), 2,16-2,21 (м, 2Н); МС (EI) 376 (М)⁺.

Следующие соединения получают, используя в основном тот же способ, который используется в примере 12, за исключением использования названного сложного эфира вместо этил-4-бензилокси-2-(1-фенил-3-пропокси)-6-метилбензоата.

ПРИМЕР 15а

4-бензилокси-2-циклогексилметокси-6-метилбензойная кислота

Т.п. 127-8°С (этилацетат/петролейный эфир); ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,35-7,42 (м, 5Н), 6,55 (д, 1Н), 6,46 (д, 1Н), 5,09 (с, 2Н), 3,91 (д, 2Н), 2,63 (с, 3Н), 1,75-1,86 (м, 6Н), 1,05-1,32 (м, 5Н); МС (EI) 354 (M)⁺.

Получают из этил-4-бензилокси-2-циклогексилметокси-6-метилбензоата.

ПРИМЕР 15b

4-бензилокси-2-метил-6-(4-метилпентилокси)бензойная кислота

Т.п. 83-5°С (этилацет/петролейный эфир); ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,35-7,42 (м, 5Н), 6,55 (д, 1Н), 6,47 (д, 1Н), 5,09 (с, 2Н), 4,10 (т, 2Н), 2,63 (с, 3Н), 1,83-1,89 (м, 2Н), 1,58-1,63 (м, 1Н), 1,32-1,37 (м, 2Н), 0,92 (д, 4Н); МС (EI) 342 (М)⁺. Получают из этил-4-бензилокси-2-метил-6-(4-метилпентилокси) бензоата.

ПРИМЕР 15с

2,4-бис-(4-фторбензилокси)-6-метилбензойная кислота

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,39-7,35 (м, 4Н), 7,11 -7,03 (м, 4Н), 6,49 (д, 2Н), 5,10 (с, 2Н), 5,02 (с, 2Н), 2,54 (с, 3Н); МС (EI) 384 (М)⁺. Получают из этил 2,4-бис-(4-фторбензилокси)-6-метилбензоата.

ПРИМЕР 16

2-(3-йодфеноксиметил)нафталин

К раствору 3-йодфенола (4,0 г, 18 ммоль) в этаноле (40 мл) добавляют гидроксид калия (1,0 г, 18 ммоль) и 2-(бромметил) нафталин (4,0 г, 18 ммоль), и эту смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Горячую реакционную смесь фильтруют, и фильтрат охлаждает на льду. Полученный осадок собирают фильтрацией, получая названное в заголовке соединение. ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,84-7,89 (м, 4Н), 7,48-7,53 (м, 3Н), 7,40 (д, 1 Н), 7,29-7,32 (м, 1 Н), 6,95-7,04 (м, 2Н), 5,20 (с, 2Н); МС (EI) 360 (М)⁺.

ПРИМЕР 17

6-[3-(нафталин-2-илметокси)фенил]гекс-5-иноевая кислота

Раствор 2-(3-йодфеноксиметил)нафталин (0,5 г, 1,4 ммоль) и гексиновая кислота (0,19 г, 1,7 ммоль) в пиперидине (5 мл) очищают Argon в течение 20 минут. Затем добавляют бис(трифенилфосфин)палладия дихлорид (0,01 г, 0,014 ммоль) и йодид меди (0,005 г, 0,028 ммоль), и эту смесь нагревают в масляной бане при 75°С в течение 1,5 часов и затем оставляют остывать до комнатной температуры в течение ночи. Растворитель удаляют в вакууме, и остаток, очищают флэш-хроматографией (окись кремния, 4% метанол в дихлорметане) получая названное в заголовке соединение. ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,83-7,88 (м, 4Н), 7,48-7,54 (м, 3Н), 7,19 (т, 1Н), 6,98-7,05 (м, 3Н), 5,21 (с, 2Н), 2,47 (т, 2Н), 1,80-1,91 (м, 4Н); МС (EI) 344 (М)⁺.

ПРИМЕР 18

6-[3-(нафталин-2-илметокси)-фенил]гексановая кислота

К раствору 6-[3-(нафталин-2-илметокси)фенил]гекс-5-иновой кислоты (0,54 г, 1,4 ммоль) в метаноле (15 мл) добавляют 10% Pd/C (0,10 г), и эту смесь помещают в аппарат Парра и поддерживают давление 43 пси с помощью водорода. Эту реакционную смесь встряхивают в течении ночи. Реакционную смесь фильтруют, и растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией (окись кремния, 5% метанол в дихлорметане) для получения названного в заголовке соединения. ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,83-7,89 (м, 4Н), 7,46-7,56 (м, 3Н), 7,17-7,22 (м, 1Н), 6,77-6,85 (м, 3H), 5,21 (с, 2Н), 2,59 (т, 2Н), 2,31 (т, 2Н), 1,58-1,70 (м, 6Н); МС (EI) 348 (М)⁺.

ПРИМЕР 19

Трет-бутилдифенил(3-йодбензилокси)силан

К раствору 3-йод-бензилового спирта (4,68 г, 20 ммоль) в CH₂Cl₂ (40 мл) добавляют имидазол (1,49 г, 22 ммолъ) и трет-бутилдифенилсилилхлорид (5,74 г, 22 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение 1 часа, разбавляют эфиром, промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над MgSO₄ и концентрируют, получая названное в заголовке соединение в виде масла (9,41 г). МС (EI) 472 (М)⁺.

ПРИМЕР 20

6-[3-(трет-бутилдифенилсилилоксиметил)фенил]гекс-5-инол

К раствору трет-бутилдифенил(3-йодбензилокси)силана (8,49 г 18 ммоль) в ТГФ (70 мл) добавляют гекс-5-инол (2,5 мл, 22 ммоль) и (Ph₃Р)₄Pd (990 мг, 0,85 ммоль) и CuI (171 мг, 0,9 ммоль). Этот раствор дегазируют и помещают в атмосферу аргона. К этому раствору добавляют пиперидин (5,4 мл, 54 ммоль) и перемешивают непрерывно в течение 4 часов. Реакционную смесь разбавляют простым эфиром, промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над MgSO₄ и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией (окись кремния, 30% этил-ацетат в гексане), получая названное в заголовке соединение в виде масла (6,84 г). ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,70 (м, 4Н), 7,40 (м, 6Н), 7,27 (м, 4Н), 4,71 (с, 2Н), 3,71 (т, 2Н), 2,47 (т, 2Н), 1,74 (м, 4Н), 1,10 (с, 9Н).

ПРИМЕР 21

6-[3-(трет-бутилдифенилсилилоксиметил)фенил]гексанол

К раствору 6-[3-(трет-бутилдифенилсилилоксиметил)фенил]-гекс-5-инола (880 мг, 2 ммоль) в этилацетате (10 мл) добавляют Pd на угле (120 мг, 10% Pd по весу). Смесь перемешивают в атмосфере водорода в течение 17 часов, продувают аргоном, который отфильтровывают через целит и концентрируют, получая названное в заголовке соединение в виде масла (5,9 г). МС (EI) 389 (M-tBu)^-.

ПРИМЕР 22

6-[3-(трет-бутилдифенилсилилоксиметил)фенил]гексановая кислота

К раствору 6-[3-(трет-бутилдифенилсилилоксиметил)фенил]-гексанола (5,9 г, 13,2 ммоль) в ацетонитриле (28 мл) добавляют CCl₄ (28 мл) и воду (43 мл). К этой смеси добавляют NaIO₄ (11,7 г, 54 ммоль) и RuCl₃ (Н₂O) (100 мг, 0,5 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение 2 часов, затем разбавляют этилацетатом, промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над MgSO₄ и активированным углем, фильтруют через целит и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией (окись кремния, 20% этилацетат/5% дихлорметан в гексане), получая названное в заголовке соединение (3,46 г) в виде масла. МС (ESI) 461 (М+Н)⁺.

ПРИМЕР 23

Метиловый сложный эфир 6-[3-(трет-бутил-дифенил-силанилоксиметил)фенил]гексановой кислоты

К раствору 6-[3-(трет-бутил-дифенил-силанилоксиметил)-фенил]гексановой кислоты (3,3 г, 7,2 ммоль) в ДМФ (15 мл) добавляют карбонат калия (1,09 г, 7,9 ммоль) и йодметан (500 мкл, 7,9 ммоль). Смесь перемешивают в течение 6 часов, затем разбавляют эфиром. Органический слой промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над MgSO₄ и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией (элюируя 10% простым эфиром/гексаном), получая 2,42 г названного в заголовке соединения. ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,70 (м, 4Н), 7,38 (м, 6Н), 7,20 (м, 2Н), 7,12 (с, 1Н), 7,06 (д, 1Н), 4,76 (с, 2Н), 3,65 (с, 3Н), 2,59 (т, 2Н), 2,30 (т, 2Н), 1,64 (м, 4Н), 1,37 (м, 2Н), 1,10 (с, 9Н).

ПРИМЕР 24

Метиловый сложный эфир 6-(3-гидроксиметилфенил)гексановой кислоты

К раствору метилового сложного эфира 6-[3-(трет-бутил-дифенилсиланилоксиметил)фенил]гексановой кислоты (2,37 г, 5 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляют уксусную кислоту (283 мкл, 5 ммоль) и 1 М TBAF (5 мл). Раствор перемешивают в течение 2 часов, затем разбавляют EtOAc/эфиром (1:1). Органический слой промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над MgSO₄ и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией (элюируя 35% этилацетатом/гексаном), получая 1,12 г названного в заголовке соединения. МС (EI) 236 (М⁺).

ПРИМЕР 25

Метиловый сложный эфир 6-(3-бромметилфенил)гексановой кислоты

К раствору метилового сложного эфира 6-(3-гидроксиметилфенил)гексановой кислоты (587 мг, 2,48 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляют трифенилфосфин (716 мг, 2,73 ммоль), перемешивают до гомогенного состояния, затем охлаждают до 0°С. NBS (486 мг, 2,73 ммоль) добавляют по порциям и реакционную смесь перемешивают в течение 45 минут. Смесь концентрируют, и остаток очищают флэш-хроматографией (элюируя 10% этилацетатом/гексаном), получая 682 мг названного в заголовке соединения. ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,23 (м, 3Н), 7,10 (м, 1Н), 4,48 (с, 2Н), 3,66 (с, 3Н), 2,60 (т, 2Н), 2,31 (т, 2Н), 1,63 (м, 4Н), 1,37 (м, 2Н).

ПРИМЕР 26

6-метокси-3-метил-1,3-дигидроиндол-2-он

К охлажденному раствору (-78°С) 6-метокси-1,3-дигидроиндол-2-она (840 мг, 5,2 ммоль, см. Quallich, G. J.; Morrissey, P. M. Synthesis 1993, 51-53) в ТГФ (20 мл) добавляют по каплям TMEDA (1,57 мл, 10,4 мл) с последующим капельным добавлением 2,5 М н-BuLi (4,16 мл, 10,4 ммоль). Смесь перемешивают в течение 15 минут, затем согревают до -25°С. Добавляют по каплям йодметан (405 мкл, 6,5 ммоль) и оставляют перемешиваться в течение 20 мин. Реакцию гасят насыщенным раствором NH₄Cl, нагревают до комнатной температуры и разбавляют EtOAc. Органический слой промывают насыщенным раствором NH₄Cl, насыщенным раствором соли, сушат над MgSO₄ и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией (элюируя 45% этил-ацетатом/гексаном), получая 679 мг названного в заголовке соединения. МС (ESI) 178 (М+Н)^-.

ПРИМЕР 27

6-метокси-3,3-диметил-1,3-дигидроиндол-2-он

К охлажденному раствору (-78°С) 6-метокси-3-метил-1,3-дигидроиндол-2-она (679 мг, 3,83 ммоль) в ТГФ (13 мл) добавляют TMEDA (1,16 мл, 7,66 ммоль) с последующим капельным добавлением 2,5 М н-BuLi (3,06 мл, 7,66 ммоль). Смесь перемешивают в течение 15 минут, затем нагревают до -25°С. Добавляют по каплям йодметан (275 мкл, 4,40 ммоль) и оставляют перемешиваться в течение 30 мин. Реакцию гасят насыщенным раствором NH₄Cl, нагревают до комнатной температуры и разбавляют EtOAc. Органический слой промывают насыщенным раствором NH₄Cl, насыщенным раствором соли, сушат над MgSO₄ и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией (элюируя 35% этилацетатом/гексаном), получая 601 мг названного в заголовке соединения в виде белого прозрачного твердого вещества. МС (ESI) 192 (М+Н)⁺.

ПРИМЕР 28

6-метокси-1,3,3-триметил-1,3-дигидроиндол-2-он

К охлажденному раствору (-5°-0°С) 6-метокси-3,3-диметил-1,3-дигидроиндол-2-он (600 мг, 3,14 ммоль) в ТГФ (10,5 мл) добавляют 60% NaH (132 мг, 3,30 ммоль), и смесь перемешивают в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляют по каплям йодметан (215 мкл, 3,45 ммоль), холодную баню удаляют и перемешивают в течение 2 часов. Реакцию гасят насыщенным раствором NH₄Cl, нагревают до комнатной температуры и разбавляют EtOAc.

Органический слой промывают насыщенным раствором NH₄Cl, насыщенным солевым раствором, сушат над MgSO₄ и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией (элюируя 30% этилацета-том/гексаном), получая 601 мг названного в заголовке соединения в виде белого прозрачного твердого вещества. МС (ESI) 206 (М+Н)^-.

ПРИМЕР 29

6-гидрокси-1,3,3-триметил-1,3-дигидроиндол-2-он

К раствору 6-метокси-1,3,3-триметил-1,3-дигидроиндол-2-она (601 мг, 2,93 ммоль) в уксусной кислоте (880 мкл) добавляют бромисто-водородную кислоту (48% в Н₂О) (8,8 мл). Полученный в результате раствор нагревают до кипячения с обратным холодильником (105°-110°С), перемешивают в течение 2 часов, затем охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в EtOAc, и органический слой промывают водой, насыщенным солевым раствором, сушат над MgSO₄ и концентрируют. Остаток очищают, растирают с небольшим объемом эфира, получая 495 мг названного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества. МС (ESI) 192 (М+Н)⁺.

ПРИМЕР 30

Метиловый сложный эфир 6-[3-(1,3,3-триметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-6-илоксиметил)фенил]гексановой кислоты

К раствору 6-гидрокси-1,3,3-триметил-1,3-дигидроиндол-2-она (396 мг, 2,07 ммоль) в ДМФ (7,6 мл) добавляют метиловый сложный эфир 6-(3-бромметил-фенил)гексановой кислоты (682 мг, 2,28 ммоль) и карбонат калия (315 мг, 2,28 ммоль). Полученную в результате смесь нагревают до 60°С, перемешивают в течение 2 часов, затем охлаждают до комнатной температуры и разбавляют EtOAc. Органический слой промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над MgSO₄ и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией (элюируя 30% этилацетатом/гексаном), получая 352 мг названного в заголовке соединения. МС (ESI) 410 (М+Н)^-.

ПРИМЕР 31

6-[3-(1,3,3-триметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-6-илоксиметил)фенил]гексановая кислота

К раствору метилового сложного эфира 6-[3-(1,3,3-триметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-6-илоксиметил)фенил]-гексановой кислоты (110 мг, 0,27 ммоль) в (1:1) ТГФ/СН₃ОН (1 мл) добавляют 250 мкл воды и 10 н. раствор NaOH (270 мкл). Смесь перемешивают в течение 16 часов, охлаждают до 5°С, доводят до рН 4 с помощью 2 н. раствора HCl и разбавляют EtOAc. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO₄ и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией (элюируя 50% этилацетатом/5% метанолом/гексаном), получая 67 мг названного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,29 (м, 3Н), 7,14 (д, 1Н), 7,09 (д, 1Н), 6,63 (дд, 1Н), 6,52 (д, 1Н), 5,04 (с, 2Н), 3,18 (с, 3Н), 2,64 (т, 2Н), 2,36 (т, 2Н), 1,66 (м, 4Н), 1,40 (м, 2Н), 1,34 (с, 6Н). МС (ESI) 396 (М+Н)⁺.

ПРИМЕР 32а

Метил 2,6-диметилбензоат

К охлажденному (0°С) раствору 2,6-диметилбензойной кислоты (20,2 г, 134 ммоль) в дихлорметане (200 мл) добавляют ДМФ (1 мл), а затем оксалилхлорид (14 мл, 162 ммоль). После завершения добавления холодную баню удаляют и перемешивают непрерывно в течение 3 часов. Полученный раствор концентрируют под вакуумом, и остаток медленно добавляют к охлажденному (0°С) раствору, содержащему метанол (200 мл) и триэтиламин (40 мл). После полного добавления реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут, затем выливают в раствор хлористо-водородной кислоты (400 мл, 2 н.), который затем экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт промывают раствором хлористо-водородной кислоты (1 н.), раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли; затем сушат над MgSO₄ и концентрируют, получая названное в заголовке соединение, которое используется без дальнейшей очистки. МС (EI) 164 (М)⁺. Следующее соединение получают, используя в основном тот же самый способ, который используется в примере 32а, за исключением использования названного спирта вместо метанола.

ПРИМЕР 32b

Изобутил 2,6-диметилбензоат

МС (EI) 206 (М)⁺. Получают из 2-метил-1-пропанола.

ПРИМЕР 33а

Метил 2-бромметил-6-метилбензоат

К раствору метил 2,6-диметилбензоата (22,0 г, 134 ммоль, пример 1) в CCl₄ (250 мл) добавляют N-бромсукцинимид (19 г, 107 ммоль) с последующим добавлением пероксида бензоила (1,0 г, 4,0 ммоль). Полученный раствор нагревают до кипячения с обратным холодильником и перемешивают при этой температуре в течение 20 мин. Затем реакционной смеси позволяют охладиться перед разбавлением простым эфиром (200 мл), фильтруют и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией (окись кремния, 4% ацетон в гексане), получая названное в заголовке соединение. Этот продукт (чистота приблизительно 85%, остаток - метил 2,6-диметил-бенэоат) используется без дальнейшей очистки. МС (EI) 242, 244 (М⁺ Br образец).

Следующее соединение получают, используя в основном тот же способ, который используется в примере 33а, за исключением использования названного сложного эфира вместо метил 2,6-диметилбензоата.

ПРИМЕР 33b

Изобутил 2-бромметил-6-метилбензоат

МС (EI) 286, 288 (М⁺ Br образец). Получают из изобутил 2,6-диметилбензоата (пример 32b).

ПРИМЕР 34а

3-(хинолин-2-илметокси)пропан-1-ол

1,3-пропандиол (6,0 мл, 85 ммоль) растворяют в 20% DMPU в ТГФ (80 мл) и охлаждают до 0°С. Добавляют по порциям гидрид натрия (60%, 3,6 мг, 90 ммоль), и содержимое оставляют перемешиваться в течение 15 минут при 0°С. Добавляют 2-хлорметилхинолин (7,64 г, 42,7 ммоль), и реакционную смесь оставляют перемешиваться в течение ночи. Реакционную смесь выливают в воду (700 мл) и экстрагируют этилацетатом (1×200 мл). Хлорид натрия добавляют к водному слою и снова экстрагируют этилацетатом (2×200 мл). Органические слои объединяют и промывают водой (2×300 мл) и насыщенным раствором соли (2×300 мл), сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме до масла. Сырой материал очищают флэш-хроматографией (окись кремния, метанол 2,5% в дихлорметане), получая названное в заголовке соединение. МС (ESI) 218 (М+Н)⁺.

Следующие соединения получают, используя в основном тот же способ, который используемая в примере 34а, за исключением использования названного диола вместо 1,3-пропандиола.

Пример 34b

4-(хинолин-2-илметокси)бутан-1-ол

МС (ESI) 232 (М+Н)⁺. Получают из 1,4-бутандиола.

ПРИМЕР 34с

5-(хинолин-2-илметокси)пентан-1-ол

МС (ESI) 246 (М+Н)⁺. Получают из 1,5-пентандиола.

ПРИМЕР 34d

2-(хинолин-2-илметокси)этанол

МС (ESI) 204 (М+Н)⁺. Получают из этиленгликоля.

ПРИМЕР 34е

2,2-диметил-3-(хинолин-2-илметокси)пропан-1-ол

МС (ESI) 246 (М+Н)⁺. Получают из неопентилгликоля.

ПРИМЕР 35а

Метил 2-метил-6-[3-(хинолин-2-илметокси)пропоксиметил]-бензоат

3-(хинолин-2-илметокси)пропан-1-ол (4,6 г, 21,2 ммоль, пример 3а) растворяют в 20% DMPU в ТГФ (50 мл) и охлаждают до 0°С. Гидрид натрия (60%, 920 мг, 23 ммоль) добавляют по порциям, и содержимому дают перемешиваться в течение 15 минут при 0°С. Добавляют метил 2-бромметил-6-метилбензоат (77%, 7,25 г, 23 ммоль, пример 2а), и реакционной смеси оставляют нагреваться до к. т. и продолжают перемешивать в течение ночи. Реакционную смесь выливают в воду (600 мл) и экстрагируют этилацетатом (3×200 мл). Органические фракции объединяют и промывают водой (3×250 мл) и насыщенным раствором соли (2×300 мл), сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют под вакуумом до масла. Сырой материал очищают флэш-хроматографией (окись кремния, 2% метанол в дихлорметане), получая названное в заголовке соединение. МС (ESI) 380 (М+Н)⁺.

Следующие соединения получают, используя в основном тот же способ, который используется в примере 35а, за исключением использования названного спирта вместо 3-(хинолин-2-илметокси)пропан-1-ол.

ПРИМЕР 35b

Метил 2-метил-6-[4-(хинолин-2-илметокси)бутоксиметил-бензоат

МС (ESI) 394 (М+Н)⁺. Получают из 4-(хинолин-2-илметокси) бутан-1-ол (пример 34b).

ПРИМЕР 35с

Метил 2-метил-6-[5-(хинолин-2-илметокси)пентоксиметил]бензоат

МС (ESI) 408 (М+Н)^-. Получают из 5-(хинолин-2-илметокси)пентан-1-ола (пример 34с).

ПРИМЕР 35d

Метил 2-[2,2-диметил-3-(хинолин-2-илметокси)пропоксиметил]-6-метил]бензоат

МС (ESI) 408 (М+Н)^-. Получают из 2,2-диметил-3-(хинолин-2-илметокси)пропан-1-ола (пример 34е).

ПРИМЕР 36а

2-метил-6-[3-(хинолин-2-илметокси)пропоксиметил]бензойная кислота

Метил 2-метил-6-[3-(хинолин-2-илметокси)-пропоксиметил]-бензоат (3,3 г, 8,7 ммоль, пример 35а) растворяют в этаноле (81 мл). Добавляют 10 н. NaOH (9 мл, 90 ммоль), и содержимое нагревают до 90°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до к.т. и объем уменьшают под вакуумом. Добавляют 2 н. HCl (45 мл, 90 ммоль), и рН доводят до ˜4. Содержимое выливают в воду (400 мл) и экстрагируют дихлорметаном (3×200 мл). Органические слои объединяют, промывают насыщенным раствором соли (2×300 мл), сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют под вакуумом до сухого состояния. Сырой материал очищают флэш-хроматографией (окись кремния, 3% метанол в дихлорметане), получая названное в заголовке соединение. ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,27 (д, 2Н), 7,86 (д, 1Н), 7,73 (дд, 1Н), 7,60-7,50 (м, 2Н), 7,26-7,11 (м, 3Н), 5,01 (с, 2Н), 4,70 (с, 2Н), 3,84 (т, 2Н), 3,73 (т, 2Н), 2,50 (с, 3Н), 1,89 (квинтет, 2Н); МС (ESI) 366 (М+Н)⁺. Следующие соединения получают, используя в основном тот же способ, который используемая в примере 36а, за исключением использования названного сложного эфира вместо метил 2-метил-6-[3-(хинолин-2-илметокси)пропоксиметил]бензоата.

ПРИМЕР 36b

2-метил-6-[4-(хинолин-2-илметокси)бутоксиметил]бензойная кислота

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,29-8,22 (м, 2Н), 7,83 (д, 1Н), 7,77-7,71 (м, 1Н), 7,62-7,54 (м, 2Н), 7,28-7,15 (м, 3Н), 4,93 (с, 2Н), 4,63 (с, 2Н), 3,66 (т, 2Н), 3,55 (т, 2Н), 2,52 (с, 3Н), 1,84-1,70 (м, 4Н);

МС (ESI) 380 (М+Н)^-. Получат из метил 2-метил-6-[4-(хинолин-2-илметокси)бутоксиметил]бензоата.

ПРИМЕР 36с

2-метил-+-[5-(хинолин-2-илметокси)пентоксиметил]бензойная кислота

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,22 (д, 2Н), 7,84 (д, 1Н), 7,75-7,64 (м, 2Н), 7,58-7,53 (м, 1Н), 7,25-7,13 (м, 3Н), 4,93 (с, 2Н), 4,62 (с, 2Н), 3,68 (т, 2Н), 3,53 (т, 2Н), 2,41 (с, 3Н), 1,72-1,63 (м, 6Н); МС (ESI) 394 (М+Н)⁺. Получают из метил 2-метил-6-[5-(хинолин-2-илметокси)пентоксиметил]бензоата (пример 35с).

ПРИМЕР 36d

2-[2,2-диметил-3-(хинолин-2-илметокси)пропоксиметил-6-метилбензойная кислота

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,25 (д, 2Н), 7,85 (д, 1Н), 7,72 (т, 1Н), 7,59-7,48 (м, 2Н), 7,23-7,10 (м, 3Н), 4,94 (с, 2Н), 4,64 (с, 2Н), 3,46 (с, 2Н), 3,34 (с, 2Н), 2,49 (с, 3Н), 0,96 (с, 6Н). МС (ESI) 394 (М+Н)⁺. Получают из метил 2-[2,2-диметил-3-(хинолин-2-илметокси)пропоксиметил]6-метилбензоата (пример 35d).

Следующие соединения получают в основном тем же способом, который используется в примере 35а, за исключением DMPU в качестве сорастворителя; используя названный спирт вместо 3-(хинолин-2-илметокси)пропан-1-ола, названный алкилирующий реагент вместо метил 2-бромметил-6-метилбензоата.

ПРИМЕР 37а

{2-метил-6-[3-(хинолин-2-илметокси)пропоксиметил]фенокси}ацетонитрил

МС (ESI) 377 (M+H)⁺. Получают из 3-(хинолин-2-илметокси)пропан-1-ола (пример 34а) и (2-бромметил-6-метил-фенокси)ацетонитрила.

ПРИМЕР 37b

{2-метил-6-[4-(хинолин-2-илметокси)бутоксиметил]фенокси}ацетонитрил

МС (ESI) 391 (М+Н)⁺. Получают из 4-(хинолин-2-илметокси)бутан-1-ола (пример 34b) и (2-бромметил-6-метил-фенокси)ацетонитрила.

ПРИМЕР 37с

{2-метил-6-[2-(хинолин-2-илметокси)этоксиметил]фенокси}ацетонитрил

МС (ESI) 363 (M+H)⁺. Получают из 2-(хинолин-2-илметокси)этанола (пример 34d) и (2-бромметил-6-метил-фенокси)ацетонитрила.

ПРИМЕР 37d

{4-хлор-2-метил-6-[4-(хинолин-2-илметокси)бутоксиметил]фенокси}ацетонитрил

МС (ESI) 424 (М+Н)⁺. Получают из 4-(хинолин-2-илметокси)бутан-1-ола (пример 34b) и (2-бромметил-4-хлор-6-метил-фенокси)ацетонитрила.

ПРИМЕР 37е

{4-хлор-2-[2,2-диметил-3-(хинолин-2-илметокси)пропоксиметил]-6-метил-фенокси}ацетонитрил

МС (ESI) 439 (М+Н)⁺. Получают из 2,2-диметил-3-(хинолин-2-илметокси)пропан-1-ола (пример 34е) и (2-бромметил-4-хлор-6-метил-фенокси)ацетонитрила.

ПРИМЕР 38а

{2-метил-6-[3-(хинолин-2-илметокси)пропоксиметил]фенокси}уксусная кислота

{2-метил-6-[3-(хинолин-2-илметокси)пропоксиметил]фенокси}-ацетонитрил (333 мг, 0,89 ммоль, пример 6а) растворяют в этаноле (8 мл). Добавляют 10 н. NaOH (900 мкл, 9,0 ммоль), и содержимое нагревают до 60°С в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждают до к. т., и рН доводят до ˜4 с помощью 2 н. HCl. Содержимое распределяют между водн. NH₄Cl (10%, 100 мл) и этилацетатом (100 мл). Водный слой далее экстрагируют этил-ацетатом (2×75 мл). Органические фракции объединяют и промывают насыщенным водн. NH₄Cl (2×125 мл), сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме до получения масла. Сырой материал очищают флэш-хроматографией (окись кремния, 6% метанол в дихлорметане), получая названное в заголовке соединение. ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,29-8,21 (м, 2Н), 7,82 (д, 1Н), 7,75 (т, 1Н), 7,56 (дд, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,15 (дд, 2Н), 7,00 (дд, 1Н), 4,79 (с, 2Н), 4,61 (с, 2Н), 4,55 (с, 2Н), 3,70-3,47 (м, 4Н), 2,31 (с, 3Н), 1,95 (м,2Н). МС (ESI) 396 (М+Н)^-.

Следующие соединения получают, используя в основном тот же способ, который используется в примере 38а, за исключением использования названного нитрила вместо {2-метил-6-[3-(хинолин-2-илметокси)пропоксиметил]фенокси}ацетонитрила.

ПРИМЕР 38b

{2-метил-6-[4-(хинолин-2-илметокси)бутоксиметил]-фенокси}уксусная кислота

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,22-8,19 (м, 2Н), 7,81 (д, 1Н), 7,73 (дд, 1Н), 7,55-7,50 (м, 2Н), 7,17-7,13 (м, 2Н), 7,01 (дд, 1Н), 4,85 (с, 2Н), 4,60 (с, 2Н), 4,56 (с, 2Н), 3,64-3,59 (м, 4Н), 2,32 (с, 3Н), 1,75 (м, 4Н). МС (ESI) 410 (М+Н)⁺. Получают из {2-метил-6-[4-(хинолин-2-илметокси)бутоксиметил]-фенокси}ацетонитрила (пример 37b).

ПРИМЕР 38с

{2метил-6-[2-(хинолин-2-илметокси)этоксиметил]-фенокси}уксусная кислота

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,18-8,11(м, 2Н), 7,79 (д, 1Н), 7,75-7,68 (м, 1Н), 7,55-7,50 (м, 1Н), 7,44 (д, 1Н), 7,12-7,08 (м, 2Н), 6,99-6,94 (м, 1Н), 4,81 (с, 2Н), 4,59 (с, 2Н), 4,54 (с, 2Н), 3,76-3,70 (м, 4Н), 2,22 (с, 3Н). МС (ESI) 382 (М+Н)⁺. Получают из {2-метил-6-[2-(хинолин-2-илметокси)этоксиметил]-фенокси}ацетонитрила (пример 37с).

Пример 38d

{4-хлор-2-метил-6-[4-хинолин-2-илметокси)бутоксиметил]фенокси}уксусная кислота

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,26-8,22 (м, 2Н), 7,84 (д, 1Н), 7,76-7,70 (м, 1Н), 7,60-7,50 (т, 2Н), 7,17-7,14 (м, 2Н), 4,87 (с, 2Н), 4,61 (с, 2Н), 4,51 (с, 2Н), 3,68-3,59 (м, 4Н), 2,31 (с, 3Н), 1,76 (с (уш), 4Н). МС (ESI) 444 (М+Н)⁺. Получают из (4-хлор-2-метил-6-[4-(хинолин-2-илметокси)бутоксиметил]-фенокси}ацетонитрила (пример 37d).

ПРИМЕР 38е

{4-хлор-2-[2,2-диметил-3-(хинолин-2-илметокси)пропоксиметил]-6-метилфенокси}уксусная кислота

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,33-8,15 (м, 1Н), 8,15-7,98 (м, 1Н), 7,97-7,30 (м, 4Н), 7,20-7,00 (м, 2Н), 4,78 (с, 2Н), 4,55 (с, 2Н), 3,37 (с, 2Н), 3,27 (с, 2Н), 2,31 (с, 3Н), 0,94 (с, 6Н). МС (ESI) 459 (М+Н)⁺. Получают из {4-хлор-2-[2,2-диметил-3-(хинолин-2-илметокси)пропоксиметил]-6-метилфенокси}-ацетонитрила (пример 37е).

ПРИМЕР 39а

N-(4-гидрокси-бутил)-N-хинолин-2-илметил-ацетамид

К раствору 4-амино-1-бутанола (943 мкл, 10 ммоль) в безводном метаноле (20 мл) добавляют 2-хинолин-карбоксальдегид (1,57 г, 10 ммоль). Раствор оставляют перемешиваться при к.т. в течение 20 мин. По порциям добавляют твердый NaBH₄ (380 мг, 10 ммоль), и содержимое перемешивают при к.т. в течение 1 часа. Раствор ацетилхлорида (704 мкл, 10 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляют по каплям в течение 15 мин, и содержимое перемешивают при к.т. еще 2 часа. Добавляют воду (100 мл), и содержимое экстрагируют дихлорметаном (3×100 мл). Органические фракции объединяют и промывают насыщенным раствором соли (2×150 мл), сушат над MgSO₄, фильтруют, и концентрируют под вакуумом до получения масла. Сырой материал очищают флэш-хроматографией (окись кремния, 3% метанол в дихлорметане), получая названное в заголовке соединение. МС (ESI) 273 (M+H)⁺.

Следующее соединение получают, используя в основном тот же способ, который используется в примере 39а, за исключением использования названного аминного спирта вместо 4-амино-1-бутанола.

ПРИМЕР 39b

N-(3-гидроксипропил)-N-хинолин-2-илметилацетамид

МС (ESI) 259 (М+Н)^-. Получают из 3-амино-1-пропанола.

ПРИМЕР 40а

Метил 2-[4-(ацетилхинолин-2-илметиламино)бутоксиметил]-6-метилбензоат

N-(3-гидроксипропил)-N-хинолин-2-илметилацетамид (410 мг, 1,5 ммоль, пример 39а) растворяют в 20% DMPU в ТГФ (3 мл) и охлаждают до 0°С. Добавляют гидрид натрия (60%, 66 мг, 1,65 ммоль), и содержимое перемешивают в течение 10 мин. Добавляют метил 2-бромметил-6-метилбензоат (77%, 365 мг, 1,5 ммоль, пример 2а). Содержимое оставляют при к.т. и перемешивают в течение ночи. Содержимое выливают воду (100 мл) и экстрагируют этилацетатом (3×75 мл). Органические фракции объединяют и промывают с водой (2×100 мл) и насыщенным раствором соли (2×100 мл), сушат над MgSO₄, фильтруют, и объем уменьшают под вакуумом до получения масла. Сырой материал очищают с помощью флэш-хроматографии (окись кремния, 3% метанол в дихлорметане), получая названное в заголовке соединение. МС (ESI) 435 (М+Н)⁺.

Следующее соединение получают, используя в основном тот же способ, который, используется в примере 40а, за исключением использования названного спирта вместо N-(3-гидроксипропил)-N-хинолин-2-илметилацетамида.

Пример 40b

Метил 2-[3-(ацетилхинолин-2-илметиламино)-пропоксиметил]-6-метилбензоат

МС (ESI) 421 (М+Н)⁺. Получают из N-(3-гидроксипропил)-N-хинолин-2-илметилацетамида (пример 39b).

ПРИМЕР 41а

2-[4-(ацетилхинолин-2-илметиламино)бутоксиметил]-6-метилбензойная кислота

Метил 2-[4-(ацетилхинолин-2-илметиламино)бутоксиметил]-6-метилбензоат (375 мг, 0,86 ммоль, пример 40а) растворяют в этаноле (7,5 мл). Добавляют 10 н. NaOH (860 мкл, 8,6 ммоль), и содержимое нагревают до 90°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до к. т., и добавляют 2 н. HCl (4,3 мл) с последующим добавлением по каплям 2 н. HCl, чтобы довести рН до ˜4-6. Содержимое выливают в воду (100 мл) и экстрагируют дихлорметаном (3×75 мл). Органические фракции объединяют и промывают насыщенным раствором соли (3×100 мл), сушат над MgSO₄, фильтруют, и объем уменьшают под вакуумом до сухого состояния. Сырой материал очищают флэш-хроматографией (окись кремния, 6% метанол в дихлорметане), получая названное в заголовке соединение. ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) Ротамеры 2:1 δ 8,37 (д, 5Н), 8,28-8,15 (м, 1,5Н), 7,88-7,83 (м, 1,25Н), 7,80-7,73 (м, 1,75Н), 7,65-7,57 (м, 1,25Н), 7,43 (д, 25Н), 7,33-7,10 (м, 3Н), 5,24 (с, 1, 33Н), 5,01 (с, 66Н), 4,67 (с, 1, 33Н), 4,63 (с, 66Н), 3,55-3,45 (м, 2,66), 3,39-3,32 (м, 1,33), 2,58 (с, 2Н), 2,55 (с, 1Н), 2,31 (с, 1Н), 1,95-1,82 (м, 2Н), 1,77-1,62 (м, 2Н). МС (ESI) 421 (М+Н)⁺. Следующее соединение получают, используя в основном тот же способ, который используется в примере 41а, за исключением использования названного сложного эфира вместо метил 2-[4-(ацетил-хинолин-2-илметиламино)-бутоксиметил]-6-метилбензоата.

ПРИМЕР 41b

2-[3-(ацетилхинолин-2-илметиламино)пропоксиметил]-6-метилбензойная кислота

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) Ротамеры 9:1 δ 8,32-8,22 (м, 2Н), 7,88-7,84 (м, 2Н), 7,81-7,75 (м, 1Н), 7,62-7,57 (м, 1Н), 7,26-7,18 (м, 2Н), 7,11-7,08 (м, 1Н), 7,11-7,08 (м, 1Н), 5,05 (с, 1,8Н), 4,95 (с, 2Н), 4,66 (с, 1,8Н), 4,61 (с, 2Н), 3,65-3,47 (м, 4Н), 2,58 (с, 2,7), 2,51 (с, 3Н), 2,31 (с, 3Н), 2,14 (с, 2,7Н), 2,00-1,92 (квинтет, 2Н). MC (ESI) 407 (M+H)⁺. Получают из метил 2-[3-(ацетилхинолин-2-илметиламино)-пропоксиметил]-6-метилбензоата (пример 40b).

ПРИМЕР 42а

4-(хинолин-2-иламино)бутан-1-ол

2-хлорхинолин (3,26 г, 20 ммоль) и 4-амино-1-бутанол растворяют в безводном ДМСО (10 мл) и нагревают до 140°С в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждают до к.т., выливают в воду (250 мл) и экстрагируют этилацетатом (3×100 мл). Органические фракции объединяют и промывают насыщенным раствором соли (3×150 мл), сушат над MgSO₄, фильтруют, и объем уменьшают под вакуумом до сухого состояния. Сырой материал очищают флэш-хроматографией (окись кремния, 7% метанол в дихлорметане), получая названное в заголовке соединение. МС (ESI) 217 (М+Н)⁺.

Следующее соединение получают, используя в основном тот же способ, который используется в примере 42а, за исключением использования названного аминного спирта вместо 4-амино-1-бутанола.

ПРИМЕР 42b

3-(хинолин-2-иламино)пропан-1-ол

МС (ESI) 203 (М+Н)⁺. Получают из 3-амино-1-пропанола.

ПРИМЕР 43а

Метил 2-метил-6-[4-(хинолин-2-иламино)бутоксиметилбензоат

4-(хинолин-2-иламино)бутан-1-ол (432 мг, 2,0 ммоль, пример 42а) растворяют в 20% DMPU в ТГФ (5 мл) и охлаждают до 0°С. Гидрид натрия (60%, 88 мг, 2,2 ммоль) добавляют по порциям, и содержимое перемешивают в течение 10 мин. Добавляют метил 2-бромметил-6-метилбензоат (77%, 631 мг, 2,0 ммоль, пример 2а), и содержимому дают согреться до к.т., и продолжают перемешивать в течение ночи. Содержимое реакционной смеси выливают в воду (100 мл) и экстрагируют этилацетатом (3×75 мл). Хлорид натрия добавляют к водному слою при второй и третьей экстракции. Органические фракции объединяют, промывают насыщенным раствором соли (2×150 мл), сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме до получения масла. Сырой материал очищают флэш-хроматографией (окись кремния, 3% метанол в дихлорметане), получая названное в заголовке соединение. МС (ESI) 379 (М+Н)⁺.

Следующее соединение получают, используя в основном тот же способ, который используется в примере 43а, за исключением использования названного спирта вместо 4-(хинолин-2-иламино)бутан-1-ола.

ПРИМЕР 43b

Метил 2-метил-6-[3-(хинолин-2-иламино)пропоксиметилбензоат

МС (ESI) 365 (М+Н)⁺. Получают из 3-(хинолин-2-иламино) пропан-1-ола (пример 42b).

Следующие соединения получают, используя в основном тот же способ, который использовался в примере 41а, за исключением использования названного сложного эфира вместо метил 2-[4-(ацетилхинолин-2-илметиламино)бутоксиметил]-6-метилбензоата.

ПРИМЕР 44а

2-метил-6-[4-(хинолин-2-иламино)бутоксиметил]бензойная кислота

¹H ЯМР (300 МГц, DMCO) δ 7,79 (д, 1Н), 7,56 (д, 1Н), 7,48-7,39 (м, 2Н), 7,25-7,00 (м, 4Н), 6,72 (д, 1Н), 4,46 (с, 2Н), 3,42-3,36 (м, 4Н), 2,27 (с, 3Н), 1,67-1,59 (м, 4Н). МС (ESI) 365 ((М+Н)⁺. Получают из метил 2-метил-6-[4-(хинолин-2-иламино) бутоксиметил] бензоата (пример 43а).

ПРИМЕР 44b

2-метил-6-[3-(хинолин-2-иламино)пропоксиметил]бензойная кислота

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,85 (д, 1Н), 7,65-7,60 (м, 1 Н), 7,48-7,45 (м, 1Н), 7,27 (д, 1Н), 7,19-7,06 (м, 3Н), 6,70 (д, 1Н), 4,70 (с, 2Н), 3,78 (т, 2Н), 3,57-3,51 (м, 2Н), 2,54 (с, 3Н), 2,14-2,06 (квинтет, 2Н). МС (ESI) 351 (М+Н)⁺. Получают из метил 2-метил-6-[3-(хинолин-2-иламино)пропоксиметил]-бензоата (пример 43b).

Следующее соединение получают, используя в основном тот же способ, который использовался в примере 35а, за исключением использования названного спирта вместо 3-(хинолин-2-илметокси)пропан-1-ола и названного алкилирующего реагента вместо метил 2-бромметил-6-метилбензоата.

ПРИМЕР 45

{2-метил-6-[3-(хинолин-2-иламино)пропоксиметил]-фенокси}ацетонитрил

МС (ESI) 362 (М+Н)⁺. Получают из 3-(хинолин-2-иламино)пропан-1-ола и (2-бромметил-6-метилфенокси)ацетонитрила.

ПРИМЕР 46

{2-метил-6-[3-(хинолин-2-иламино)пропоксиметил]-фенокси)уксусная кислота

{2-метил-6-[3-(хинолин-2-иламино)пропоксиметил]фенокси}-ацетонитрил (270 мг, 0,75 ммоль) растворяют в этаноле (6 мл). Добавляют 10 н. NaOH (750 мкл, 7,5 ммоль), и содержимое нагревают до 60°С в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждают до к.т. Добавляют 2 н. HCl (3,75 мл, 7,5 ммоль), и рН доводят до ˜4-6. Содержимое выливают в воду (150 мл) и экстрагируют этилацетатом (3×75 мл). Органические фракции объединяют и промывают насыщенным раствором соли (3×100 мл), сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме до сухого состояния. Сырой материал достаточно чист, чтобы тестировать его, как названное в заголовке соединение. ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 11,04 ((уш) с, 1Н), 7,88 (д, 1 Н), 7,73 (д, 1Н), 7,52-7,47 (м, 2Н), 7,26-7,12 (м, 3Н), 7,02-6,97 (м, 1Н), 6,90 (д, 1Н), 4,66 (с, 2Н), 4,47 (с, 2Н), 3,69 (т, 2Н), 3,57-3,53 (м, 2Н), 2,33 (с, 3Н), 2,05 (квинтет, 2Н). МС (ESI) 381 (М+Н)⁺.

ПРИМЕР 47а

Метил 2-метокси-6-[4-(хинолин-2-илметокси)бутокси]бензоат

4-(хинолин-2-илметокси)бутан-1-ол (1,62 г, 7,0 ммоль) и метил 2-гидрокси-6-метоксибензоат (1,72 г, 9,45 ммоль, пример 27) растворяют в безводном ТГФ (10 мл). Добавляют трифенилфосфин (2,48 г, 9,45 ммоль), и содержимое охлаждают до -10°С. Раствор ДЭАД (1,54 мл, 9,8 ммоль) в безводном ТГФ (2,0 мл) добавляют по каплям в течение более 10 мин, доводят до к.т. и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь выливают в воду (200 мл) и экстрагируют дихлорметаном (3×75 мл). Органические фракции объединят и промывают насыщенным раствором соли (2×200 мл), сушат над MgSO₄, фильтруют и объем уменьшают под вакуумом до сухого состояния. Сырой материал очищают флэш-хроматографией (окись кремния, 2,5% метанол в дихлорметане), получая названное в заголовке соединение. МС (ESI) 396 (М+Н)⁺. Следующее соединение получают, используя в основном тот же способ, который, использовался в примере 47а, за исключением использования названного фенола вместо метил 2-гидрокси-6-метоксибензоата.

ПРИМЕР 47b

Этил 2-метил-6-[4-(хинолин-2-илметокси)бутокси]бензоат

МС (ESI) 394 (М+Н)⁺. Получают из этил 6-метилсалицилата (см., Hauser, Frank М., Synthesis 1980, 10, 814-15).

ПРИМЕР 47с

Этил 4-бензилокси-2-метил-6-[4-(хинолин-2-илметокси) бутокси]бензоат

MC (ESI) 502 (М+Н)⁺. Получают из этил 4-безилокси-2-гидрокси-6-метилбензоата.

Следующие соединения получают, используя в основном тот же способ, который используется в предыдущих примерах, за исключением использования названного сложного эфира вместо метил 2-метил-6-[3-(хинолин-2-илметокси)пропоксиметил]бензоата.

ПРИМЕР 48а

2-метокси-6-[4-(хинолин-2-илметокси)бутокси]бензойная кислота

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,33 (д, 1Н), 8,23 (д, 1Н), 7,81 (д, 1Н), 7,77 (т, 1Н), 7,62 (д, 1Н), 7,56 (т, 2Н), 7,19 (т, 1Н), 6,49 (т, 2Н), 4,88 (с, 2Н), 4,04 (т, 2Н), 3,87 (с, 3Н), 3,76 (т, 2Н), 1,91-1,87 (м, 4Н). МС (ESI) 382 (М+Н)⁺. Получают из метил 2-метокси-6-[4-(хинолин-2-илметокси)бутокси]бензоата.

ПРИМЕР 48b

2-метил-6-[4-(хинолин-2-илметокси)бутокси]бензойная кислота

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,27-8,22 (м, 2Н), 7,84 (д, 1 Н), 7,77 (т, 1 Н), 7,63 (д, 1Н), 7,59 (т, 1Н), 7,20-7,15 (м, 1Н), 6,80 (д, 1Н), 6,71 (д, 1Н), 4,90 (с, 2Н), 4,05 (т, 2Н), 3,76 (т, 2Н), 2,47 (с, 3Н), 1,93-1,87 (м, 4Н). МС (ESI) 366 (М+Н)⁺. Получают из этил 2-метил-6-[4-(хинолин-2-илметокси)бутокси]бензоата.

ПРИМЕР 48с

4-бензилокси-2-метил-6-[4-(хинолин-2-илметокси)бутокси]-бензойная кислота

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 8,32 (д, 1Н), 8,00 (д, 1Н), 7,90 (д, 1Н), 7,75-7,58 (м, 3Н), 7,41-7,33 (м, 5Н), 6,45 (с, 2Н), 5,05 (с, 2Н), 4,77 (с, 2Н), 4,02 (т, 2Н), 4,69 (т, 2Н), 2,28 (с, 3Н), 1,95-1,85 (м, 4Н). МС (ESI) 473 (М+Н)⁺. Получают из этил 4-бензилокси-2-метил-6-[4-(хинолин-2-илметокси) бутокси]-бензоата.

ПРИМЕР 49

3-(2-фенилоксазол-4-илметокси)пропан-1-ол

1,3-пропандиол (3,6 мл, 50 ммоль) растворяют в 10% DMPU в ТГФ и охлаждаю до 0°С. Гидрид натрия добавляют по порциям (60%, 400 мг, 10 ммоль). Содержимое перемешивают в течение 10 минут при 0°С, нагревают до к. т. и перемешивают еще 10 мин. Добавляют 4-хлорметил-2-фенилоксазол (2,0 г, 10 ммоль, пример 21), и содержимое нагревают до 60°С в течение 4 дней. Реакционную смесь охлаждают до к. т., выливают в воду (200 мл) и экстрагируют этилацетатом (2×200 мл). Органические фракции объединяют и промывают насыщенным раствором соли (2×200 мл), сушат над MgSO₄, фильтруют, и объем уменьшают под вакуумом до получения масла. Сырой материал очищают флэш-хроматографией (окись кремния, 2% метанол в дихлорметане), получая названное в заголовке соединение. МС (ESI) 234 (М+Н)⁺.

ПРИМЕР 50

Изобутил 2-метил-6-[3-(2-фенилоксазол-4-илметокси)-пропоксиметил]бензоат

3-(2-фенилоксазол-4-илметокси)пропан-1-ол (1,26 г, 5,4 ммоль) растворяють в 10% DMPU в ТГФ (20 мл) и охлаждают до 0°С. Гидрид натрия (60%, 237 мг, 5,9 ммоль) добавляют по порциям. Содержимое перемешивают в течение 10 минут при 0°С, нагревают до к.т. и перемешивают еще 10 мин. Добавляют изобутил 2-бромметил-6-метилбензоат (2,69 г, 5,4 ммоль, пример 2b), позволяя нагреться до к.т., и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь выливают в воду (200 мл) и экстрагируют этилацетатом (2×200 мл). Органические фракции объединяют и промывают насыщенным раствором соли (2×200 мл), сушат над MgSO₄, фильтруют и объем уменьшают под вакуумом до получения масла. Сырой материал очищают флэш-хроматографией (окись кремния, 15-20% этилацетат в гексане), получая названное в заголовке соединение (1,06 г). MC (ESI) 438 (М+Н)⁺.

Следующее соединение получают, используя в основном тот же способ, который, использовался в предыдущих примерах, за исключением использования названного сложного эфира вместо метил 2-метил-6-[3-(хинолин-2-илметокси)пропоксиметил]бензоата.

ПРИМЕР 51

2-метил-6-[3-(2-фенилоксазол-4-илметокси)пропоксиметил]-бензойная кислота

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,07-8,04 (м, 2Н), 7,71 (с, 1Н), 7,48-7,46 (м, 3Н), 7,24-7,14 (м, 2Н), 4,71 (с, 2Н), 4,70 (с, 2Н), 3,77 (т, 2Н), 3,72 (т, 2Н), 2,48 (с, 3Н), 1,88 (квинт, 2Н). MC (ESI) 382 (М+Н)⁺. Получают из изобутил 2-метил-6-[3-(2-фенилоксазола-4-илметокси)пропоксиметил]бензоата.

ПРИМЕР 52

4-хлорметил-2-фенилоксазол

Бензамид (1,21 г, 10 ммоль) смешивают с 1,3-дихлорацетоном (1,26 г, 10 ммоль), и смесь нагревают до 130°С и перемешивают при этой температуре в течение 1 часа. Затем полученную смесь охлаждают, разбавляют этилацетатом, промывают насыщенным раствором К₂СО₃, затем насыщенным раствором соли, сушат над MgSO₄ и концентрируют, получая названное в заголовке соединение в виде твердого вещества, которое используется без дальнейшей очистки. МС (ESI) 194 (М+Н, Cl образец)⁺.

ПРИМЕР 53

2-цианометокси-3-метилбензальдегид

Смесь 2-гидрокси-3-метилбензальдегида (10,2 г, 75,0 ммоль, Aldrich), бромацетонитрила (5,70 мл, 82,5 ммоль) и карбоната калия (11,4 г, 82,5 ммоль) в ДМФ (150 мл) нагревают до 55°С в течение 3 часов, охлаждают, затем разбавляют простым эфиром. Смесь промывают дистиллированной водой, насыщенным раствором NaCl, затем органический слой сушат над MgSO₄ и концентрируют, получая названное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества. ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10,20 (с, 1Н), 7,70 (д, 1Н), 7,53 (д, 1Н), 7,29 (м, 1Н), 4,81 (с, 2Н), 2,42 (с, 3Н).

ПРИМЕР 54

(2-гидроксиметил-6-метилфенокси)ацетонитрил

2 М триглим раствор боргидрида натрия (16,0 мл, 32,1 ммоль) медленно добавляют к охлажденному (-78°С) раствору 2-цианометокси-3-метилбензальдегида (11,25 г, 64,2 ммоль) в ТГФ (180 мл). После перемешивания в течение одного часа, реакционную смесь нагревают до 0°С в течение двух часов, затем гасят 2 н. HCl (16,8 мл) и разбавляют простым эфиром. Органический слой выделяют и дважды промывают дистиллированной водой и насыщенным раствором соли, затем сушат над MgSO₄. Органический раствор концентрируют, получая названное в заголовке соединение в виде желтого масла.

ПРИМЕР 55

(2-бромметил-6-метилфенокси)ацетонитрил

Трифенилфосфин (15,2 г, 57,8 ммоль) добавляют к (2-гидроксиметил-6-метилфенокси)ацетонитрилу (9,3 г, 52,5 ммоль) в ТГФ (175 мл). Смесь перемешивают до гомогенного состояния и охлаждают до 0°С с последующим добавлением в трех порциях N-бромсукцинимида (10,3 г, 57,8 ммоль). Через 90 минут реакционную смесь концентрируют, и остаток очищают колоночной хроматографией (окись кремния, 5:1 гексан: EtOAc), получая названное в заголовке соединение в виде бледно-желтого прозрачного твердого вещества. МС (EI) 239, 241 (M)⁺, Br образец.

ПРИМЕР 56

(4-хлор-2,6-диметилфенокси)ацетонитрил

4-хлор-2,6-диметилфенол (5,0 г, 32 ммоль), бромацетонитрил (2,2 мл, 32 ммоль) и карбонат калия (6,6 г, 48 ммоль) объединяют с ацетоном (50 мл) и нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 18 часов. Реакционную смесь фильтруют, концентрируют, и остаток распределяют между дихлорметаном и водой. Органическую фазу промывают 1 н. HCl и водой и затем сушат над сульфатом магния, концентрируют и очищают колоночной хроматографией (окись кремния, 10% этилацетат в гексане), получая названное в заголовке соединение. МС (EI) 195 (M)⁺, Cl образец.

ПРИМЕР 57

(2-бромметил-4-хлор-6-метилфенокси)ацетонитрил

(4-хлор-2,6-диметилфенокси)ацетонитрил (700 мг, 3,6 ммоль), N-бромсукцинимид (510 мг, 2,9 ммоль) и перекись бензоила (72 мг, 0,29 ммоль) нагревают при кипячении с обратным холодильником в четыреххлористом углероде (10 мл) в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждают, фильтруют, и фильтрат концентрируют и очищают колоночной хроматографией (окись кремния, 5% этилацетат в гексане), получая названное в заголовке соединение. МС (EI) 273, 275 (М)⁺, Br образец.

ПРИМЕР 58

Метил 6-метоксисалицилат

Смесь 6-метоксисалициловой кислоты (10,0 г, 59,5 ммоль) в метаноле (40 мл) и серной кислоты (2 мл) нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 48 часов. Несмотря на то что некоторые кислоты остаются, реакционную смесь концентрируют для удаления метанола, и распределяют между этилацетатом и насыщенным раствором карбоната натрия. Органическую фазу отделяют и промывают карбонатом натрия, пока при ТСХ не перестанут определяться кислоты. Органическую фазу сушат и концентрируют, получая названное в заголовке соединение в виде твердого вещества с низкой точкой плавления.

ПРИМЕР 59

Этил 4-бензилокси-2-гидрокси-6-метилбензоат

К раствору этил-2,4-дигидрокси-6-метилбензоата (4,22 г, 22 ммоль) в ацетоне (80 мл) добавляют карбонат калия (3,0 г, 22 ммоль) и бензилбромид (2,6 мл, 22 ммоль), и эту смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Охлажденную реакционную смесь разбавляют этилацетатом (100 мл) и водой (100 мл), и органический слой промывают водой (2×80 мл) и насыщенным раствором соли (2×80 мл). Органический слой сушат над сульфатом магния, и растворитель удаляют, получая названное в заголовке соединение без дальнейшей очистки. МС (EI) 286 (M)⁺.

Твердофазный синтез соединений по изобретению:

Далее представлены примеры твердофазного синтеза соединений по изобретению

Методика эксперимента:

1. Загрузка кислоты:

Трехгорлую 3-литровую колбу с круглым дном заполняют 4-броммасляной кислотой (23,38 г, 140 ммоль) и ДМФ (1,5 л). Колба для реакции оснащена верхней мешалкой. После перемешивания в течение 10 минут для растворения кислоты по очереди добавляют 2,6-дихлорбензоилхлорид (19,0 мл, 127 ммоль) и пиридин (10,3 мл, 129 ммоль). После перемешивания в течение 2,5 часов в реакционную колбу добавляют MicroKANs [1456, 15 мг смолы Wang (загрузка 1,7 ммоль/г на microKAN), 25,5 микромоль, microKAN, 37,1 ммоль). Реакционную смесь оставляют перемешиваться в течение 18 часов. На завершающей стадии данного перемешивания реакционную смесь сливают из колбы. В реакционную колбу добавляют ДМФ (1,5 л). Содержимому позволяют перемешиваться приблизительно 15 минут, и растворитель сливают. MicroKANs промывают, перемешивают в течение 20 минут и несколько раз сливают со следующей последовательностью промывки; ДМФ (2×6 л), ТГФ (3×6 л), дихлорметан (3×6 л) и простой эфир (2×6 л). После заключительного промывания MicroKANs сушат, пропуская поток азота через колбу при непостоянном взбалтывании. После достаточного высыхания, MicroKANs распределяют для следующей реакции.

2. Замещение фенола:

В трехгорлую 3-литровую колбу с круглым дном помещают 4-гидроксибензальдегид (17,1 г, 140 ммоль) и ДМФ (1,5 л). Реакционная колба оснащена верхней мешалкой и погружена в водно-ледяную баню. Через приблизительно 15 минут осторожно добавляют гидрид натрия (60% дисперсия в масле, 6,48 г, 180 ммоль). Через приблизительно 30 минут, водно-ледяную баню удаляют, и реакционной смеси позволяют перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 1 часа. В конце этого периода к реакционной смеси добавляют MicroKANs [1274; 25,5 микромоль/microKAN, 32,5 ммоль] и йодистый калий (1,0 г). Реакционную колбу погружают в масляную баню, нагретую до 60°С. Через 14 часов реакционную колбу вынимают из масляной бани и позволяют охладиться до температуры окружающей среды. Растворитель реакции удаляют. В реакционную колбу добавляют ДМФ (1,2 л). Содержимому позволяют перемешиваться в течение около 15 минут, и растворитель сливают. К реакционной колбе добавляют ДМФ: воду (1:1, 1,2 л). Колбе оставляют при перемешивании в течение приблизительно 15 минут, и растворитель сливают. Эту последовательность повторяют по меньшей мере три раза или пока промывная жидкость не станет прозрачной. Затем реакционную колбу несколько раз промывают в следующей последовательности: ТГФ (2×4 л), дихлорметан (1×4 л), затем метанол (1×4 л), дихлорметан (1×4 л), затем метанол (1×4 л), дихлорметан (1×4 л) затем метанол (1х4 л), дихлорметан (1×4 л) и простой эфир (1×4 л). После заключительной промывки MicroKANs сушат, пропуская поток азота через колбу при непостоянном взбалтывании. После достаточного высыхания, MicroKANs распределяют для следующей реакции.

3. Восстановительное аминирование

В 2-литровую трехгорлую колбу с круглым дном помещают MicroKANs [784, 25,5 микромоль/microKAN, 20,0 ммоль], триметилортоформиат (850 мл) и 3-фенил-1-пропиламин (22,99 г, 170 ммоль). Реакционная колба оснащена верхней мешалкой. Через 2 часа добавляют цианоборгидрид натрия (21,37 г, 340 ммоль). Через приблизительно 10 минут добавляют уксусную кислоту (17,0 мл, 297 ммоль). После перемешивания в течение еще одного часа, содержимое реакционной колбы сливают. В колбу добавляют метанол (800 мл). После перемешивания в течение приблизительно 10 минут содержимое колбы сливают. MicroKANs промывают в следующей последовательности: ДМФ (3×4 л), дихлорметан (1×4 л), затем метанол (1×4 л), дихлорметан (1×4 л), затем метанол (1×4 л), дихлорметан (1×4 л), затем метанол (1×4 л), дихлорметан (1×4 л) и простой эфир (1×4 л). После заключительной промывки microKANS сушат, пропуская поток азота через колбу при непостоянном взбалтывании. После достаточного высыхания MicroKANs распределяют для следующей реакции.

4. Ацилирование:

В 2-литровую трехгорлую колбу с круглым дном помещают MicroKANs [784, 15 мг смолы (загрузка 1,7 ммоль/г) на MicroKAN, 25,5 микромоль/microKAN, 20,0 ммоль] и дихлорметан (800 мл). Реакционная колба оснащена верхней мешалкой. Добавляют N,N-диизопропилэтиламин (20,9 мл, 120 ммоль) и 4-N,N-диметиламинопиридин (195 мг, 1,6 ммоль). Через приблизительно 15 минут добавляют ацетилхлорид (6,3 г, 80,0 ммоль). Реакционной смеси позволяют перемешиваться в течение 61 часа, после чего содержимое реакционной колбы сливают. В реакционную колбу добавляют дихлорметан (800 мл). После перемешивания в течение приблизительно 10 минут содержимое колбы сливают. Процедуру повторяют. MicroKANs от всех реакций ацилирования случайным образом объединяют в две отдельные большие колбы и несколько раз промывают в следующей последовательности: дихлорметан (1×4 л), ТГФ (2×4 л), дихлорметан (1×4 л), затем метанол (1×4 л), дихлорметан (1×4 л), затем метанол (1×4 л), дихлорметан (1×4 л),затем метанол (1×4 л), дихлорметан (1×4 л) и простой эфир (1×4 л).

5. Расщепление:

MicroKAN распределяют по отдельным лункам 96-луночной планшеты IRORI AccuCleave. Лунки заполняют дихлорметаном (600 мл) и затем смесью TFA: дихлорметан (1:1, 600 мл). После перемешивания в течение приблизительно сорока минут реакционные лунки осушают через 2 мл микропипетки в 96-луночную планшету. Реакционные лунки вновь заполняют дихлорметаном (600 мл). После ручного взбалтывания их также отсасывают 2-мл микропипетками в 96-луночную планшету. Расщепляющий коктейль удаляют в вакууме, используя Savant Speedvac. Концентрированные продукты из материнских чашек для расщепления ресуспендируют в ТГФ и перемещают в две дочерние чашки, используя жидкостной держатель (штатив) Packard MultiProbe. Дочерние чашки концентрируют в вакууме, используя GenieVac.

Аналитически: МС: m/z 370,2 (М+Н)⁺.

Методика эксперимента:

1. Загрузка кислоты:

Трехгорлую 3-лировую колбу с круглым дном заполняют 4-броммасляной кислотой (23,38 г, 140 ммоль) и ДМФ (1,5 л). Колба для реакции оснащена верхней мешалкой. После перемешивания в течение 10 минут для растворения кислоты по очереди добавляют 2,6-дихлорбензоилхлорид (19,0 мл, 127 ммоль) и пиридин (10,3 мл, 129 ммоль). После перемешивания в течение 2,5 часов в реакционную колбу добавляют MicroKANs [1456, 15 мг смолы Wang (загрузка 1,7 ммоль/г на mikroKAN), 25,5 микромоль/ mikroKAN, 37,1 ммоль]. Реакционную смесь оставляют перемешиваться в течение 18 часов. На завершающей стадии данного перемешивания реакционную смесь сливают из колбы. В реакционную колбу добавляют ДМФ (1,5 л). Колбе позволяют перемешиваться приблизительно 15 минут, и растворитель сливают. MicroKANs промывают, перемешивают в течение 20 минут и несколько раз сливают со следующей последовательностью промывки: ДМФ (2×6 л), ТГФ (3×6 л), дихлорметан (3×6 л) и простой эфир (2×6 л). После заключительного промывания MicroKANs сушат, пропуская поток азота через колбу при непостоянном взбалтывании. После достаточного высыхания MicroKANs распределяют для следующей реакции.

2. Замещение фенола:

Трехгорлую 3-литровую колбу с круглым дном заполняют 3-гидроксибензальдегидом (17,1 г, 140 ммоль) и ДМФ (1,5 л). Реакционная колба оснащена верхней мешалкой и погружена в водно-ледяную баню. Через приблизительно 15 минут осторожно добавляют гидрид натрия (60% дисперсия в масле, 6,48 г, 180 ммоль). Через приблизительно 30 минут, водно-ледяную баню удаляют, и реакционной смеси позволяют перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 1 часа. В конце этого периода к реакционной смеси добавляют MicroKANs [1274; 25,5 микромоль/microKAN, 32,5 ммоль] и йодистый калий (1,0 г). Реакционную колбу погружают в масляную баню, нагретую до 60°С. Через 14 часов реакционную колбу вынимают из масляной бани и позволяют охладиться до температуры окружающей среды. Растворитель реакции удаляют. В реакционную колбу добавляют ДМФ (1,2 л). Колбе позволяют перемешиваться в течение около 15 минут, и растворитель сливают. К реакционной колбе добавляют ДМФ: воду (1:1, 1,2 л). Колбе позволяют перемешиваться в течение приблизительно 15 минут, и растворитель сливают. Эту последовательность повторяют по меньшей мере три раза или пока промывная жидкость не станет прозрачной. Затем реакционную колбу несколько раз промывают в следующей последовательности: ТГФ (2×4 л), дихлорметан (1×4 л), затем метанол (1×4 л), дихлорметан (1×4 л), затем метанол (1×4 л), дихлорметан (1×4 л), затем метанол (1 х 4 л), дихлорметан (1×4 л) и простой эфир (1×4 л). После заключительной промывки MicroKANs сушат, пропуская поток азота через колбу при непостоянном взбалтывании. После достаточного высыхания, MicroKANs распределяют для следующей реакции.

3. Восстановительное аминирование

В 2-литровую трехгорлую колбу с круглым дном помещают MicroKANs [784, 25,5 микромоль/microKAN, 20,0 ммоль], триметилортоформиат (850 мл) и 4-фенил-1-бутиламин (22,37 г, 170 ммоль). Реакционная колба оснащена верхней мешалкой. Через 2 часа добавляют цианоборгидрид натрия (21,37 г, 340 ммоль). Через приблизительно 10 минут добавляют уксусную кислоту (17,0 мл, 297 ммоль). После перемешивания в течение еще одного часа содержимое реакционной колбы сливают. В колбу добавляют метанол (800 мл). После перемешивания в течение приблизительно 10 минут содержимое колбы сливают. MicroKANs промывают в следующей последовательности: ДМФ (3×4 л), дихлорметан (1×4 л), затем метанол (1×4 л), дихлорметан (1×4 л), затем метанол (1×4 л), дихлорметан (1×4 л), затем метанол (1×4 л), дихлорметан (1×4 л) и простой эфир (1×4 л). После заключительной промывки microKANS сушат, пропуская поток азота через колбу при непостоянном взбалтывании. После достаточного высыхания MicroKANs распределяют для следующей реакции.

4. Ацилирование:

В 2-литровую трехгорлую колбу с круглым дном помещают MicroKANs [784, 25,5 микромоль/MicroKAN, 20,0 ммоль] и дихлорметан (800 мл). Реакционная колба оснащена верхней мешалкой. Добавляют N,N-диизопропилэтиламин (20,9 мл, 120 ммоль). Через приблизительно 15 минут добавляют фенилизоцианат (9,5 г, 80,0 ммоль). Реакционной смеси позволяют перемешиваться в течение 61 часа, после чего содержимое реакционной колбы сливают. В реакционную колбу добавляют дихлорметан (800 мл). После перемешивания в течение приблизительно 10 минут содержимое колбы сливают. Процедуру повторяют. MicroKANs от всех реакций ацилирования случайным образом объединяют в две отдельные большие колбы и несколько раз промывают в следующей последовательности: дихлорметан (1×4 л), ТГФ (2×4 л), дихлорметан (1×4 л), затем метанол (1×4 д), дихлорметан (1×4 д), затем метанол (1×4 л), дихлорметан (1×4 л), затем метанол (1×4 л), дихлорметан (1×4 л) и простой эфир (1×4 л).

5. Расщепление:

MicroKAN распределяют по отдельным лункам 96-луночной планшеты IRORI AccuCleave. Лунки заполняют дихлорметаном (600 мл) и затем смесью TFA: дихлорметан (1:1, 600 мл). После перемешивания в течение приблизительно сорока минут реакционные лунки осушают через 2 мл микропипетки в 96-луночную планшету. Реакционные лунки вновь заполняют дихлорметаном (600 мл). После ручного взбалтывания их также отсасывают 2-мл микропипетками в 96-луночную планшету. Расщепляющий коктейль удаляют в вакууме, используя Savant Speedvac. Концентрированные продукты из материнских чашек для расщепления ресуспендируют в ТГФ и перемещают в две дочерние чашки, используя жидкостной держатель Packard MultiProbe. Дочерние чашки концентрируют в вакууме, используя GenieVac.

Аналитически: МС: m/z 461,3 (М+Н⁺).

Методика эксперимента:

1. Загрузка кислоты:

Трехгорлую 3-лировую колбу с круглым дном заполняют 4-броммасляной кислотой (23,38 г, 140 ммоль) и ДМФ (1,5 л). Колба для реакции оснащена верхней мешалкой. После перемешивания в течение 10 минуты для растворения кислоты по очереди добавляют 2,6-дихлорбензоилхлорид (19,0 мл, 127 ммоль) и пиридин (10,3 мл, 129 ммоль). После перемешивания в течение 2,5 часов в реакционную колбу добавляют MicroKANs [1456, 15 мг смолы Wang (загрузка 1,7 ммоль/г на microKAN), 25,5 микромоль/ microKAN, 37,1 ммоль]. Реакционную смесь оставляют перемешиваться в течение 18 часов. На завершающей стадии данного реакционную смесь сливают из колбы. В реакционную колбу добавляют ДМФ (1,5 л). Колбе позволяют перемешиваться приблизительно 15 минут, и растворитель сливают. MicroKANs промывают, перемешивают в течение 20 минут и несколько раз сливают со следующей последовательностью промывки: ДМФ (2×6 л), ТГФ (3×6 л), дихлорметан (3×6 л) и простой эфир (2×6 л). После заключительного промывания MicroKANs сушат, пропуская поток азота через колбу при непостоянном взбалтывании. После достаточного высыхания, MicroKANs распределяют для следующей реакции.

2. Замещение фенола:

Трехгорлую 3-литровую колбу с круглым дном заполняют 3-гидроксибензальдегидом (17,1 г, 140 ммоль) и ДМФ (1,5 л). Реакционная колба оснащена верхней мешалкой и погружена в водно-ледяную баню. Через приблизительно 15 минут осторожно добавляют гидрид натрия (60% дисперсия в масле, 6,48 г, 180 ммоль). Через приблизительно 30 минут, водно-ледяную баню удаляют, и реакционной смеси позволяют перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 1 часа. В конце этого периода к реакционной смеси добавляют MicroKANs [1274; 15 мг смолы (загрузка 1,7 ммоль/г) на MicroKAN, 25,5 микромоль/microKAN, 32,5 ммоль] и йодистый калий (1,0 г). Реакционную колбу погружают в масляную баню, нагретую до 60°С. Через 14 часов реакционную колбу вынимают из масляной бани и позволяют охладиться до температуры окружающей среды. Растворитель реакции удаляют. В реакционную колбу добавляют ДМФ (1,2 л). Колбу оставляют при перемешивании в течение около 15 минут, и растворитель сливают. К реакционной колбе добавляют ДМФ: воду (1:1, 1,2 л). Колбе позволяют перемешиваться в течение приблизительно 15 минут, и растворитель сливают. Эту последовательность повторяют по меньшей мере три раза или пока промывная жидкость не станет прозрачной, реакционную колбу несколько раз промывают в следующей последовательности: ТГФ (2×4 л), дихлорметан (1×4 л), затем метанол (1×4 л), дихлорметан (1×4 л), затем метанол (1×4 л), дихлорметан (1×4 л), затем метанол (1×4 л), дихлорметан (1×4 л) и простой эфир (1×4 л). После заключительной промывки MicroKANs сушат, пропуская поток азота через колбу при непостоянном взбалтывании. После достаточного высыхания MicroKANs распределяют для следующей реакции.

3. Восстановительное аминирование к

В 2-литровую трехгорлую колбу с круглым дном помещают MicroKANs [784, 15 мг смолы (загрузка 1,7 ммоль/г) на microKAN, 25,5 микромоль/microKAN, 20,0 ммоль], триметилорто-формиат (850 мл) и 4-фенил-1-бутиламин (22,37 г, 170 ммоль). Реакционная колба оснащена верхней мешалкой. Через 2 часа добавляют цианоборгидрид натрия (21,37 г, 340 ммоль). Через приблизительно 10 минут добавляют уксусную кислоту (17,0 мл, 297 ммоль). После перемешивания в течение еще одного часа содержимое реакционной колбы сливают. В колбу добавляют метанол (800 мл). После перемешивания в течение приблизительно 10 минут содержимое колбы сливают. MicroKANs промывают в следующей последовательности: ДМФ (3×4 л), дихлорметан (1×4 л), затем метанол (1×4 л), дихлорметан (1×4 л), затем метанол (1×4 л), дихлорметан (1×4 л), затем метанол (1×4 л), дихлорметан (1×4 л) и простой эфир (1×4 л). После заключительной промывки microKANS сушат, пропуская поток азота через колбу при непостоянном взбалтывании. После достаточного высыхания MicroKANs распределяют для следующей реакции.

4. Ацилирование:

В 2-литровую трехгорлую колбу с круглым дном помещают MicroKANs [784, 15 мг смолы (загрузка 1,7 ммоль/г) на microKAN, 25,5 микромоль/MicroKAN, 20,0 ммоль] и дихлорметан (800 мл). Реакционная колба оснащена верхней мешалкой. Добавляют N,N-диизопропилэтиламин (20,9 мл, 120 ммоль) и 4-N,N-диметиламинопиридин (195 мг, 1,6 ммоль). Через приблизительно 15 минут добавляют ацетилхлорид (6,3 г, 80,0 ммоль). Реакционной смеси позволяют перемешиваться в течение 61 часа, после чего содержимое реакционной колбы сливают. В реакционную колбу добавляют дихлорметан (800 мл). После перемешивания в течение приблизительно 10 минут содержимое колбы сливают. Процедуру повторяют. MicroKANs от всех реакций ацилирования случайным образом объединяют в две отдельные большие колбы и несколько раз промывают в следующей последовательности: дихлорметан (1×4 л), ТГФ (2×4 л), дихлорметан (1×4 л) затем метанол (1×4 л), дихлорметан (1×4 л), затем метанол (1×4 л), дихлорметан (1×4 л), затем метанол (1×4 л), дихлорметан (1×4 л) и простой эфир (1×4 л).

5. Расщепление:

MicroKAN распределяют по отдельным лункам 96-луночной планшеты IRORI AccuCleave. Лунки заполняют дихлорметаном (600 мл) и затем смесью TFA: дихлорметан (1:1, 600 мл). После перемешивания в течение приблизительно сорока минут реакционные лунки осушают через 2 мл микропипетки в 96-луночную планшету. Реакционные лунки вновь заполняют дихлорметаном (600 мл). После ручного взбалтывания их также отсасывают 2-мл микропипетками в 96-луночную планшету. Расщепляющий коктейль удаляют в вакууме, используя Savant Speedvac. Концентрированные продукты из материнских чашек для расщепления ресуспендируют в ТГФ и перемещают в две дочерние чашки, используя жидкостной держатель Packard MultiProbe. Дочерние чашки концентрируют в вакууме, используя GenieVac.

Аналитически: МС: m/z 384,2 (М+Н⁺).

Методика эксперимента:

1. Загрузка кислоты:

Трехгорлую 3-лировую колбу с круглым дном заполняют 4-броммасляной кислотой (23,38 г, 140 ммоль) и ДМФ (1,5 л). Колба для реакции оснащена верхней мешалкой. После перемешивания в течение 10 минуты для растворения кислоты по очереди добавляют 2, 6-дихлорбензоилхлорид (19,0 мл, 127 ммоль) и пиридин (10,3 мл, 129 ммоль). После перемешивания в течение 2,5 часов в реакционную колбу добавляют MicroKANs [1456, 15 мг смолы Wang (загрузка 1,7 ммоль/г на microKAN), 25,5 микромоль/ microKAN, 37,1 ммоль]. Реакционную смесь оставляют перемешиваться в течение 18 часов. На завершающей стадии данного периода реакционную смесь сливают из колбы. В реакционную колбу добавляют ДМФ (1,5 л). Колбе позволяют перемешиваться приблизительно 15 минут, и растворитель сливают. MicroKANs промывают, перемешивают в течение 20 минут и несколько раз сливают со следующей последовательностью промывки: ДМФ (2×6 л), ТГФ (3×6 л), дихлорметан (3×6 л) и простой эфир (2×6 л). После заключительного промывания MicroKANs сушат, пропуская поток азота через колбу при непостоянном взбалтывании. После достаточного высыхания MicroKANs распределяют для следующей реакции.

2. Замещение фенола:

Трехгорлую 3-литровую колбу с круглым дном заполняют 4-гидроксибензальдегидом (17,1 г, 140 ммоль) и ДМФ (1,5 л). Реакционная колба оснащена верхней мешалкой и погружена в водно-ледяную баню. Через приблизительно 15 минут осторожно добавляют гидрид натрия (60% дисперсия в масле, 6,48 г, 180 ммоль). Через приблизительно 30 минут, водно-ледяную баню удаляют, и реакционной смеси позволяют перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 1 часа. В конце этого периода к реакционной смеси добавляют MicroKANs [1274; 15 мг смолы (загрузка 1,7 ммоль/г) на MicroKAN, 25,5 микромоль/microKAN, 32,5 ммоль] и йодистый калий (1,0 г). Реакционную колбу погружают в масляную баню, нагретую до 60°С. Через 14 часов реакционную колбу вынимают из масляной бани и позволяют охладиться до температуры окружающей среды. Растворитель реакции удаляют. В реакционную колбу добавляют ДМФ (1,2 л). Колбу оставляют при перемешивании в течение около 15 минут, и растворитель сливают. К реакционной колбе добавляют ДМФ: воду (1:1, 1,2 л). Колбе позволяют перемешиваться в течение приблизительно 15 минут, и растворитель сливают. Эту последовательность повторяют по меньшей мере три раза или пока промывная жидкость не станет прозрачной, реакционную колбу несколько раз промывают в следующей последовательности: ТГФ (2×4 л), дихлорметан (1×4 л), затем метанол (1×4 л), дихлорметан (1×4 л), затем метанол (1×4 л), дихлорметан (1×4 л), затем метанол (1×4 л), дихлорметан (1×4 л) и простой эфир (1×4 л). После заключительной промывки MicroKANs сушат, пропуская поток азота через колбу при непостоянном взбалтывании. После достаточного высыхания MicroKANs распределяют для следующей реакции.

3. Восстановительное аминирование

В 2-литровую трехгорлую колбу с круглым дном помещают MicroKANs [784, 25,5 микромоль/microKAN, 20,0 ммоль], триметилортоформиат (850 мл) и 3-фенил-1-пропиламин (22,99 г, 170 ммоль). Реакционная колба оснащена верхней мешалкой. Через 2 часа добавляют цианоборгидрид натрия (21,37 г, 340 ммоль). Через приблизительно 10 минут добавляют уксусную кислоту (17,0 мл, 297 ммоль). После перемешивания в течение еще одного часа, содержимое реакционной колбы сливают. В колбу добавляют метанол (800 мл). После перемешивания в течение приблизительно 10 минут содержимое колбы сливают. MicroKANs промывают в следующей последовательности: ДМФ (3×4 л), дихлорметан (1×4 л), затем метанол (1×4 л), дихлорметан (1×4 л), затем метанол (1×4 л), дихлорметан (1×4 л), затем метанол (1×4 л), дихлорметан (1×4 л) и простой эфир (1×4 л). После заключительной промывки microKANS сушат, пропуская поток азота через колбу при непостоянном взбалтывании. После достаточного высыхания MicroKANs распределяют для следующей реакции.

4. Ацилирование:

В 2-литровую трехгорлую колбу с круглым дном помещают MicroKANs [784, 25,5 микромоль/MicroKAN, 20,0 ммоль] и дихлорметан (800 мл). Реакционная колба оснащена верхней мешалкой. Добавляют N,N-диизопропилэтиламин (20,9 мл, 120 ммоль) и 4-N,N-диметиламинопиридин (195 мг, 1,6 ммоль). Через приблизительно 15 минут добавляют метил 4-хлор-4-оксобутират (12,0 г, 80,0 ммоль). Реакционной смеси позволяют перемешиваться в течение 61 часа, после чего содержимое реакционной колбы сливают. В реакционную колбу добавляют дихлорметан (800 мл). После перемешивания в течение приблизительно 10 минут содержимое колбы сливают. Процедуру повторяют. MicroKANs от всех реакций ацилирования случайным образом объединяют в две отдельные большие колбы и несколько раз промывают в следующей последовательности: дихлорметан (1×4 л), ТГФ (2×4 л), дихлорметан (1×4 л), затем метанол (1×4 л), дихлорметан (1×4 д), затем метанол (1×4 л), дихлорметан (1×4 л), затем метанол (1×4 л), дихлорметан (1×4 л) и простой эфир (1×4 л).

5. Расщепление:

MicroKAN распределяют по отдельным лункам 96-луночной планшеты IRORI AccuCleave. Лунки заполняют дихлорметаном (600 мл) и затем смесью TFA: дихлорметан (1:1, 600 мл). После перемешивания в течение приблизительно сорока минут реакционные лунки осушают через 2 мл микропипетки в 96-луночную планшету. Реакционные лунки вновь заполняют дихлорметаном (600 мл). После ручного взбалтывания их также отсасывают 2-мл микропипетками в 96-луночную планшету. Расщепляющий коктейль удаляют в вакууме, используя Savant Speedvac. Концентрированные продукты из материнских чашек для расщепления ресуспендируют в ТГФ и перемещают в две дочерние чашки, используя жидкостной держатель Packard MultiProbe. Дочерние чашки концентрируют в вакууме, используя GenieVac.

Аналитически: МС: m/z 442,2 (М+Н⁺).

Описанные выше способы используются для получения следующих соединений данного изобретения.

Используя сочетания вышеприведенных примеров можно получить различные соединения, входящие в объем данного изобретения. Следующие примеры были получены аналогично методике примера 51:

Пример №	Соединение
60
61
62
63
64
65
66
67

68
69
70
71
72
73

Соединения по изобретению проявляют отмеченные виды фармакологической активности в соответствии с тестами, описанным в литературе, причем результаты этих тестов коррелируют с фармакологической активностью у человека и других млекопитающих. Представленные ниже результаты фармакологических тестов представляют типичную характеристику соединений настоящего изобретения.

Соединения настоящего изобретения обладают высокой активностью как вещества, связующие лиганд PPAR рецептора, и обладают антидиабетической, антилипидемической, антигипертензивной и антиатеросклеротической активностью и, как ожидается, являются эффективными в лечении диабета, ожирения и других связанных с ними болезней.

Анализ связывания hPPARα

Активность соединений по изобретению, как PPARα модуляторов, может быть исследована в нескольких доступных доклинических исследованиях in vivo и in vitro, например, с помощью эталонного тестирования с известным модулятором PPARα, например [³Н]-GW2331(2-(4-[2-(3-[2,4-дифторфенил]-1-гептилуреидо)-этил]фенокси)-2-метилмасляной кислотой). (S. Kliewer, et al. Proc. Natl. Acad. Sci USA 94 (1997).

Лиганд-связывающий домен рецептора человека, активирующего пролиферацию пероксимом (hPPARα-LBD):

Анализ связывания PPARα может быть выполнен в соответствии со следующей методикой: кДНК, кодирующие предполагаемый лиганд-связывающий домен PPARa человека (аминокислоты 167-468) (Sher, Т., Yi, H.-F., McBride, О. W. & Gonzalez, F. J. (1993) Biochemistry 32, 5598-5604) амплифицируют ПЦР (полимеразной цепной реакцией) и встраивают в структуру участка BamHl плазмиды pGEX-2T (Pharmacia). Растворимую фракцию GST-hPPARα конденсированного протеина или глютатион-3-трансферазу саму по себе (GST) сверхэкспрессируют в BL21 (DE3)pLysS клетках Е. coli и очищают от экстрактов бактерий, как описано в (S. Kliewer, et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94 (1997), 4318-4323).

Гель-фильтрационный анализ: 30 мл 90 нм GST-hPPARα-LBD смешивают с 20 мл 50 нМ ³H-GW2331 с или без 5 мл 10 мМ тестируемого соединения в связывающем буфере, содержащем 10 мМ Трис, 50 мМ KCl, 0,05% Твин 20 и 10 мМ DTT. Реакционные смеси инкубируют в 96-луночных планшетах в течение 2 часов при комнатной температуре. Затем 50 мл реакционных смесей помещают на 96-луночный блок для гель-фильтрации (следуя инструкции производителя) (EdgeBioSystems). Блок, помещенный на поверхность чистой 96-луночной планшеты, центрифугирует при 1500 об/мин в течение 2 мин. Блок удаляют. В каждую лунку 96-луночной планшеты добавляют 100 мл сцинтилляционной жидкости. После уравновешивания в течение ночи планшеты считывают на счетчике Microbeta (Wallac.).

Тест по определению расстояния, необходимого для однородной сцинцилляции при связывании

Для анализа Scarchard шарики SPA, покрытые глютатионом (1,5 мг/мл) (Amersham), смешивают с GST-hPPARα-LBD (10 мг/мл) в связывающем буфере. Полученную взвесь инкубируют при комнатной температуре со встряхиванием в течение 15 мин. Затем 20 мл взвеси добавляют в 30 мл связывающего буфера, содержащего различные количества ³H-GW2331 (10˜500 нМ). Неспецифическое связывание определяют в присутствии 100 мМ GW2331. Для анализа конкурентного связывания 20 мл взвеси затем добавляют в 30 мл связывающего буфера, содержащего 75 нМ ³H-GW2331 и 0,03˜20 мМ тестируемых соединений. Для контрольных анализов шарики SPA, покрытые глютатионом (1,5 мг/мл) покрывают протеинами GST (10 мг/мл). 20 мл взвеси смешивают с 30 мл 75 нМ ³H-GW2331 с или без 10 мМ GW2331. Все вышеупомянутые анализы проводят в 96-луночных планшетах. Закрытые планшеты с реакционными смесями оставляют уравновешиваться на 2 часа, и считывают на счетчике Microbeta (Wallac).

Анализ связывания hPPARγ

Активность соединения по изобретению в качестве модуляторов PPARγ может быть исследована в нескольких подходящих доклинических испытаниях in vitro и in vivo, например в эталонном тестировании с известным модулятором PPARγ, например [³H]-BRL 49853 (Lehman L.J. et al., J. Biol. Chem. 270, 12953-12956; Lehman L.J. et al., J. Biol. Chem. 272, 3406-3410 (1997), and Nichols, J. S.; et al., Analytical Biochemistry 257, 112-119 (1998)).

Лиганд-связывающий домен рецептора человека, активирующего пролиферацию пероксимом (hPPARγ-LBD):

Анализ связывания PPARγ может быть выполнен в соответствии со следующей методикой: кДНК, кодирующие предполагаемый лиганд-связывающий домен PPARγ человека (аминокислоты 176-477) (Green, М,Е. et al., Gene expression 281-299 (1995)) амплифицируют ПЦР (полимеразной цепной реакцией) и встраивают в структуру участка BamHI плазмиды pGEX-2T (Pharmacia). Растворимую фракцию GST-hPPARγ конденсированного протеина или отдельно глютатион-S-трансферазу (GST) сверхэкспрессируют в BL21 (DE3)pLysS клетках Е. coli и очищают от экстрактов бактерий.

Анализ связывания: Конденсированные протеины GST-PPARy-LBD в PBS (5 мг/100 мл/лунку) инкубируют в покрытых глютатионом 96-луночных планшетах в течение 4 часов. Несвязанные белки удаляют, и чашки промывают два раза промывочным буфером (10 мМ Трис, KCl 50 мМ и 0,05% Tween-20). Затем добавляют по 100 мл реакционных смесей, содержащих 60 нМ ³H-BRL-49853, и 10 мМ тестируемых соединений (10 мл 0,1 мМ соединений из каждой лунки исходных чашек) в связывающем буфере (10 мМ Трис, 50 мМ KCl и 10 мМ DTT) и инкубируют при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Реакционные смеси удаляют, и чашки промывают два раза промывочным буфером. В каждую лунку добавляют по 100 мл сцинтилляционной жидкости, и планшеты считывают на β-счетчике.

Анализ связывания hPPARδ

Активность соединений по изобретению, как PPARδ модуляторов, может быть исследована в нескольких доступных доклинических исследованиях in vivo и in vitro (смотри ссылки WO 97/28149; Brown P. et al., Chemistry & Biology, 4, 909-18 (1997)), например, с помощью эталонного тестирования с известным модулятором PPARδ, например, [³H₂]-GW233 или [³H₂] соединения Х

Соединение Х

Анализ связывания hPPARδ включает следующие стадии:

(а) подготовка многочисленных образцов для тестирования, инкубированием отдельных аликвот рецептора hPPARδ с тестируемым соединением в TEGM цитоплазматическом клеточном лизате, содержащем 5-10% COS-1 и 2,5 нМ меченого ([³Н] соединения X, 17 кюри/ммоль) в течение минимум 12 часов, и предпочтительно в течение приблизительно 16 часов, при 4°С, причем концентрация тестируемого соединения в каждом тестируемом образце различна, и подготовка контрольного образца, инкубированием отдельных аликвот рецептора hPPARδ при тех же самых условиях, но без тестируемого соединения; затем

(b) удаление несвязанного лиганда, добавлением декстран/желатин-покрытого угля к каждому образцу и выдерживание образцов при 4°С в течение по меньшей мере 10 минут; затем

(c) центрифугирование каждого из тестируемых образцов и контрольного образца со стадии (b) при 4°С до таблетирования угля; затем

(d) подсчет фракции супернатанта каждого из тестируемых образцов и контрольного образца со стадии (с) в жидкостном сцинтилляционном счетчике и анализ результатов для определения IC₅₀ тестируемого соединения.

В анализе связывания hPPARδ для определения IC₅₀ предпочтительно готовить по меньшей мере четыре тестируемых образца с различной концентрацией одного тестируемого соединения.

Определение величин ЕС₅₀ агонистов PPAR в клеточном анализе PPARα

Принцип

Активность веществ, которые связываются с PPARα человека и агонистически активируются, анализируют с использованием устойчиво трансфецированной линии клеток НЕК (НЕК = почка эмбриона человека), которая определена здесь как линия клеток-репортеров PPARα. Она содержит 2 генетических элемента, репортерный элемент люциферазы (pδM-Gla4-Luc-Zeo) и слитый белок PPARa (GR-GAL4-PPARαчеловека-LBD), который опосредует экспрессию репортерного элемента люциферазы в зависимости от лиганда PPARα. Устойчиво и конститутивно экспрессированный слитый белок GR-GAL4-PPARαчеловека-LBD связывается в клеточном ядре линии клеток репортеров PPARα через фрагмент белка GAL4 с мотивами связывания ДНК GAL4, расположенными в 5'-направлении против хода транскрипции репортерного элемента люциферазы, который интегрирован в геном линии клеток. Без добавления лиганда PPARα, если в анализе используют фетальную телячью сыворотку с обедненным содержанием жирных кислот (cs-FCS) обнаруживается лишь небольшая экспрессия гена репортера люциферазы. Лиганды PPARα связываются и активируют слитый белок PPARα, приводя к экспрессии гена репортера люциферазы. Образующуюся люциферазу можно выявить посредством хемилюминесценции с помощью соответствующего субстрата.

Конструкция клеточной линии

Линию клеток репортеров PPARα получают в 2 стадии. Сначала конструируют репортерный элемент люциферазы и стабильно тресфецируют в клетки НЕК. Для этой цели клонируют 5 сайтов связывания дрожжевого транкрипционного фактора GAL4 (каждый 5'-CGGAGTACTGTCCTCCGAG-3') клонируют в 5'-направлении против хода транскрипции MMTV промотера минимальной длиной 68 пар нуклеотидов (Доступ в банке генов # V01175). Минимальная секция промотера MMTV содержит блок ССААТ и элемент ТАТА для того, чтобы обеспечить возможность эффективной транскрипции РНК-полимеразой II. Клонирование и секвенирование конструкта GAL4-MMTV происходит по аналогии с описанием Sambrook et al. (Molecular cloning. Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989). Затем полный ген Photinus pyralis (Доступ в банке генов # M15077) клонируют в 3'- направлении по ходу транскрипции элемента GAL4-MMTV. После секвенирования репортерный элемент люциферазы, состоящий из 5 сайтов связывания GAL4, промотер MMTV и ген люциферазы реклонируют в плазмиду, которая придает устойчивость к зеоцину, для получения плазмиды pdetaM-GAL4-Leu-Zeo. Данный вектор тренсфецируют в клетки НЕК в соответствии с положениями публикации Ausubel, A.M. et al. (Current protocols in molecular biology, Vol. 1-3, John Wiley and Sons, Inc., 1995). Затем содержащую зеоцин среду (0,5 мг/мл) используют для выбора подходящего стабильного клеточного клона, который показывает очень низкую исходную экспрессию гена люциферазы.

На втором этапе слитый белок PPARα (GR-GAL4-PPARαчеловека-LBD) вводят в описанный стабильный клеточный клон. Для этой цели первоначально кДНК, кодирующую 76 N-концевых аминокислот глюкокортикоидного рецептора (Доступ в банке генов # Р04150), связывают с фрагментом кДНК, кодирующим аминокислоты 1-147 дрожжевого транскрипционного фактора GAL4 (Доступ в банке генов # Р04386). кДНК лиганд-связывающего домена рецептора PPARα человека (аминокислоты S167-Y468; Доступ в банке генов # S74349) клонируют на 3'-конце данного конструкта GR-GAL4. Конъюгированный конструкт, полученный таким образом (GR-GAL4-PPARαчеловека-LBD), реклонируют в плазмиду рсДНК3 (от Invitrogen) для обеспечения возможности конститутивной экспрессии в ней промотером цитомегаловируса. Данную плазмиду линеаризируют с рестрикционной эндонуклеазой и стабильно трансфецируют в ранее описанный клеточный клон, содержащий репортерный элемент люциферазы. Конечную линию клеток репортеров PPARα, которая содержит репортерный элемент люциферазы и конститутивно экспрессирует слитый белок PPARa (GR-GAL4-PPARαчеловека-LBD) выделяют отбором зеоцином (0,5 мг/мл) и G418 (0,5 мг/мл).

Процедура анализа

Активность агонистов PPARa определяют в 3-дневном анализе, который описан ниже:

1-й день

Линию клеток репортеров PPARα культивируют до 80% слияния в среде DMEM (#41965-039, Invitrogen), которую смешивают со следующими добавками: 10% cs-FCS (фетальная телячья сыворотка; #SH-30068.03, Hyclone), 0,5 мг/мл зеоцина (#R250-01, Invitrogen), 0,5 мг/мл G418 (#10131-027, Invitrogen), 1% раствор пенициллина-стрептомицина (#15140-122, Invitrogen) и 2 мМ L-глутамина (#25030-024, Invitrogen). Культивация происходит в стандартных флаконах для клеточной культуры (# 353112, Becton Dickinson) в инкубаторе для культуры клеток при 37°С в присутствии 5% СО₂. Слившиеся на 80% клетки промывают однократно 15 мл фосфатно-буферного раствора (PBS, #14190-094, Invitrogen), обработывают 3 мл раствора трипсина (#25300-054, Invitrogen) при 37°С в течение 2 мин, помещают в 5 мл описанной DMEM и считают в счетчике клеток. После разведения до 500000 клеток/мл 35000 клеток высевают в каждую лунку 96-луночной титровальной микропланшеты с прозрачным пластиковым основанием (#3610, Corning Costar). Планшеты инкубируют в инкубаторе для культуры клеток при 37°С и 5% СО₂ в течение 24 ч.

2-й день

Подлежащие тестированию агонисты PPARα растворяют в ДМСО в концентрации 10 мМ данный маточный раствор разводят в среде DMEM (#41965-039, Invitrogen), которую смешивают с 5% cs-FCS (#SH-30068.03, Hyclone), 2 мМ L-глутамина (#25030-024, Invitrogen) и ранее описанными антибиотиками (зеоцином, G418, пенициллином и стрептомицином).

Вещества тестируют в 11 различных концентрациях в диапазоне от 10 мкМ до 100 пкМ. Более активные соединения тестируют в диапазонах концентрации от 1 мкМ до 10 пкМ или от 100 нМ до 1 пкМ.

Среду засеянной линии клеток репортеров PPARα полностью удаляют аспирацией и тестируемые вещества, разведенные в среде, немедленно добавляют к клеткам. Разведение и добавление веществ проводят роботом (Beckman FX). Конечный объем тестируемых веществ, разведенных в среде, составляет 100 мкл на лунку 96-луночной титровальной микропланшеты. Концентрация ДМСО при анализе составляет менее чем 0,1% об./об. во избежание цитотоксических эффектов растворителя.

В каждую планшету загружают стандартный агонист PPARα, который аналогичным образом разводят в 11 различных концентрациях для демонстрации функционирования анализа в каждой отдельной планшете. Аналитические планшеты инкубируют в инкубаторе при 37°С и 5% СО₂ в течение 24 ч.

3-й день

Клетки-репортеры PPARα, обработанные тестируемыми веществами, удаляют из инкубатора и среду удаляют аспирацией. Клетки лизируют пипетированием 50 мкл реагента Bright Glo (от Promega) в каждую лунку 96-луночной титровальной микропланшеты. После инкубации при комнатной температуре в темноте в течение 10 мин титровальные микропланшеты измеряют в люминометре (Trilux от Wallac). Время измерения для каждой лунки титровальной микропланшеты составляет 1 с.

Оценка

Необработанные данные полученные из люминометра переводят в файл Microsoft Excel. Графики зависимости эффекта от дозы и величины ЕС₅₀ агонистов PPAR рассчитывают с использованием программы XL.Fit, как определено производителем (IDBS).

Результаты по активности некоторых соединений изобретений формулы I указаны ниже в табл.I:

Таблица I
Пример №	ЕС50 PPARα (нМ)
36а	113
48б	134
51	13
60	4
62	3
63	16
64	0,3
65	0,4
66	11
67	2
68	31
69	4
70	5
71	8
72	2
73	9

Из табл.I очевидно, что соединения изобретения формулы I активируют рецептор PPARα и, таким образом, вызывают, например, по аналогии с используемыми в клинике фибратами, снижение уровня триглицеридов в организме.

Соединения, полезные в соответствии с изобретением, могут вводиться больному в различных формах, адаптированных к выбранному пути введения, т.е. пероральному или парентеральному. С этой точки зрения парентеральное введение включает введение следующими путями: внутривенный, внутримышечный, подкожный, внутриглазной, интрасиновиальный, трансэпителиальный, включая трансдермальный, глазной, подъязычный и щечный; местный, включая глазной, кожный, глазной, ректальный; назальной ингаляцией посредством вдыхания и аэрозоля; и системный ректальный.

Активное соединение может вводиться перорально, например, с инертным разбавителем или с ассимилируемым пищевым носителем, или оно может помещаться в твердые или мягкие желатиновые капсулы, или оно может быть спрессовано в таблетки, или оно может входить непосредственно в состав пищевых продуктов. Для перорального терапевтического введения активное соединение может быть объединено с наполнителем и использоваться в форме таблеток для проглатывания, буккальных таблеток, пастилок, капсул, эликсиров, суспензий, сиропов, облаток и т.п. Такие композиции и препараты должны содержать по меньшей мере 0,1% активного соединения. Процентное содержание в композициях и препаратах может, конечно, быть различным и составляет от около 2% до около 6% веса дозированной единицы. Количество активного соединения в таких терапевтически пригодных композициях должно обеспечить подходящую дозировку. Предпочтительные композиции или препараты согласно настоящему изобретению получают таким образом, чтобы единичная дозированная форма для перорального применения содержала от около 50 до около 300 мг активного соединения.

Таблетки, пастилки, пилюли, капсулы и т.п. могут также содержать следующее: связующее вещество, такое как эвкалиптовый трагакант, акация, кукурузный крахмал или желатин; наполнители, такие как дикальцийфосфат; дезинтегрирующий агент, такой как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, альгиновая кислота и т.п.; смягчающий агент, такой как стеарат магния; подслащивающий агент, такой как сахароза, лактоза или сахарин, или отдушка, такая как мята, масло wintergreen или вишневый ароматизатор. Когда дозированная единица представляет собой капсулу, она может содержать, в дополнение к вышеприведенным веществам, жидкий носитель. Другие различные вещества могут присутствовать, как покрытия, или иначе модифицировать физическую форму дозированной единицы. Например, таблетки, пилюли, или капсулы могут быть покрыты шеллаком, сахаром или ими обоими. Сироп или эликсир могут содержать активное соединение, сахарозу, в качестве подслащивающего агента, метил и пропилпарабен, в качестве консервантов, краситель и отдушку, такие как вишневый или апельсиновый ароматизатор. Конечно, любое вещество, используемое при получении любой дозированной единицы, должно быть фармацевтически чистым и в основном нетоксичным в используемых количествах. Кроме того, активное соединение может быть включено в препараты и готовые препаративные формы с замедленным высвобождением.

Активное соединение может также вводиться парентерально или интраперитонеально. Растворы активного соединения в виде свободного основания или его фармакологически приемлемой соли могут быть приготовлены в воде, соответственно смешанной с поверхностно-активным веществом, таким как гидроксипропилцеллюлоза. Дисперсию можно также приготовить в глицерине, жидких полиэтиленгликолях и их смесях и в маслах. При обычных условиях хранения и использования эти препараты содержат консервант для предотвращения роста микроорганизмов.

Фармацевтические формы, подходящие для инъекционного использования, включают стерильные водные растворы или дисперсии и стерильные порошки для приготовления непосредственно перед употреблением стерильных инъекционных растворов или дисперсии. Во всех случаях форма должна быть стерильной и достаточно жидкой, чтобы легко проходить через шприц. Она может быть стабильной в условиях производства и хранения и должна предохраняться от загрязнения микроорганизмами, такими как бактерии и грибы. Носитель может быть растворителем или дисперсионной средой, например водой, этанолом, полиолом (например, глицерином, пропиленгликолем и жидким полиэтиленгликолем и т.п.), их пригодными смесями и растительными маслами. Надлежащая текучесть может поддерживаться, например, при помощи покрытия, такого как лецитин, поддерживающего требуемый размер частиц в случае дисперсии, или при использованиеи поверхностно-активных веществ. Предупреждение воздействия микроорганизмов может быть достигнуто с помощью различных антибактериальных и антигрибковых агентов, например парабенов, хлорбутанола, фенола, сорбиновой кислоты, тимерозала и им подобным. Во многих случаях предпочтительно включать изотонические компоненты, например, сахара или хлорида натрия. Пролонгированная абсорбция инъекционных композиций достигается с помощью агентов, замедляющих адсорбцию, например, моностеарата алюминия и желатина.

Стерильные инъекционные растворы получают включая активное соединение в требуемом количестве в соответствующий растворитель с другими различными ингредиентами, перечисленными выше, если требуется, с последующей фильтрацией и стерилизацией. Обычно дисперсию получают включая различные стерильные активные ингредиенты в стерильный носитель, который содержит основную дисперсионную среду, и другие необходимые ингредиенты из вышеперечисленных. В случае стерильных порошков для получения стерильных инъекционных растворов предпочтительными способами получения являются вакуумная сушка и сушка вымораживанием, которые обеспечивают получение порошка активного ингредиента с любым дополнительным желательным ингредиентом из предварительно стерилизованного отфильтрованного раствора.

Терапевтические композиции, пригодные согласно данному изобретению, могут вводиться больному сами по себе или в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями, как отмечалось выше, соотношение которых определено растворимостью и химической природой соединения, выбранного пути введения и стандартной фармацевтической практикой.

Врач определяет дозировку настоящих терапевтических агентов, являющихся наиболее подходящими для профилактики или лечения, причем доза будет различной в зависимости от формы введения и конкретного выбранного соединения, и также, она меняется в зависимости от конкретного больного. В целом желательно начинать лечение с малых доз с небольшим увеличением дозы до получения оптимального эффекта при данных условиях. В общем случае терапевтическая доза составляет от 0,1 до 100 мМ/день или от около 0,1 до около 50 мг/кг веса тела в день, или от 10 мг до около 50 мг/кг веса тела в день, или более предпочтительно от 30 мг до около 50 мг/кг веса тела в день и выше, хотя она может вводиться в нескольких различных дозированных единицах. Более высокие дозы требуются для перорального приема.

Соединения, полезные согласно изобретению, могут вводиться настолько часто, насколько необходимо для получения желательного терапевтического эффекта. Некоторые больные могут дать быстрый ответ на более высокую или более низкую дозу, для некоторых адекватными являются слабые поддерживающие дозы. Для других больных может быть необходимым долговременное лечение с приемом от 1 до 4 доз в день, в соответствии с физиологическими требованиями каждого конкретного больного. В целом, активный продукт может вводиться перорально 1-4 раза в день. Само собой разумеется, что другим больным необходимо назначать не более одной или двух доз в день. Некоторые больные могут дать быстрый ответ на более высокую или более низкую дозу, для некоторых адекватными являются слабые поддерживающие дозы. Для других больных может быть необходимым долговременное лечение с приемом от 1 до 4 доз в день, в соответствии с физиологическими требованиями каждого конкретного больного. В целом, активный продукт может вводиться перорально 1 - 4 раза в день. Само собой разумеется, что другим больным необходимо назначать не более одной или двух доз в день.

Квалифицированному в уровне техники специалисту понятно, что настоящее изобретение может быть легко адаптировано для осуществления задач данного изобретения и получения результата и упомянутых преимуществ. Описанные здесь соединения, композиции и способы представлены только как представители предпочтительных воплощений и предназначены для примера, никак не ограничивая область настоящего изобретения.

1. Производные диариловой кислоты формулы (Ia)

где

представляет собой хинолинил или оксазолил, замещенный фенилом и необязательно замещенный галогеном, причем указанный фенил может быть замещен алкоксигруппой или галогеном;

а = l;

b = 0 или 1;

R₁, R₂, R₃, R₄ представляют собой водород;

А представляет:

R₅, R₆, R₇, R₈, R₁₅, R₁₆ представляют собой водород;

с = 0;

d = 0;

g = целое число от 1 до 5;

В и E представляют химическую связь;

Z представляет собой HOOC-;

R' и R" являются кольцевыми заместителями, более предпочтительно R' является водородом, алкокси, бензилокси, арилокси или фенилом замещенным алкилом; и R" является низшим алкилом или алкокси, и их фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение по п. 1, где

R' представляет собой водород; R" представляет собой низший алкил, предпочтительно метил.

3. Соединение по п. 1 или 2, где

представляет хинолинил.

4. Соединение по по п. 1 или 2, где

представляет собой 2-фенилоксазол-4-ил необязательно замещенный галогеном, причем указанный фенил может быть замещен алкоксигруппой или галогеном.

5. Соединение формулы

6. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью агониста или антагониста PPAR рецептора, включающая фармацевтически приемлемое количество соединения по пп. 1-5 и фармацевтически приемлемый носитель.