Бензоилгуанидины, способ их получения, содержащие их лекарственные средства, а также способ лечения и профилактики заболеваний
Изобретение относится к органической химии, в частности к бензоилгуанидинам формулы (I),
где R1 CF3; R2 -Y-пара-(C6H4)-R11, -Y-мета-(C6H4)-R11 или -Y-орто-(С6Н4)-R11; R11 (C1-C9)-гетероарил, содержащий два или более атомов азота, который присоединен через N; Y кислород; R3 водород; R4 (C1-C4)-алкил, а также к их фармацевтически приемлемым солям. Указанные соединения проявляют исключительно высокую активность в отношении ингибирования Na+/H+-обмена и улучшенную водорастворимость и соответственно применимы в качестве антиаритмических лекарственных средств с кардиопротекторным компонентом для профилактики инфаркта и лечения инфаркта, а также для лечения стенокардии. Они также превентивно ингибируют патофизиологические процессы при возникновении нарушений, индуцируемых ишемией, в частности при лечении сердечных аритмий, индуцированных ишемией. 4 н. и 13 з. п. ф-лы.
Изобретение относится к бензоилгуанидинам формулы I,
где означают:
R1 водород, F, Cl, Br, I, NO2, CN, -Хo-(СН2)р-(CF2)q-CF3, R5-SOm, R6-CO-, R6R7N-CO- или R6R7N-SO2-;
Х кислород, -S- или NR14;
m нуль, 1 или 2;
o нуль или 1;
р нуль, 1 или 2;
q нуль, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
R5 и R6
независимо друг от друга (C1-C8)-алкил, (С3-С6)-алкенил, -CnH2n-R8 или CF3;
n нуль, 1, 2, 3 или 4;
R8 (С3-С7)-циклоалкил или фенил,
незамещенный или замещенный 1-3
заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, CF3, метила, метоксигруппы и NR9R10;
R9 и R10
Н или (C1-C4)-алкил;
или
R6 водород;
R7 водород или (C1-C4)-алкил;
или R6 и R7
вместе могут означать 4 или 5 метиленовых групп, из которых одна СН2-группа может быть заменена кислородом, S, NH, N-СН3 или N-бензилом;
R2 -Y-пара-(С6Н4)-R11, -Y-мета-(С6Н4)-R11 или -Y-орто-(C6H4)-R11;
R11 (C1-C9)-гетероарил, который присоединен через С или
N и который не замещен или замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, CF3, СН3, метокси-, гидрокси-, амино-, метиламино-, диметиламиногруппы и бензила;
Y кислород, -S- или NR12;
R12 Н или (C1-C4)-алкил;
R3 как определен R1;
или R3 (C1-C6)-алкил или -X-R13;
Х кислород, -S- или NR14;
R14 Н или (C1-C3)-алкил;
R13
Н, (C1-C6)-алкил, (C3-C8)-циклоалкил или -CbH2b-R15;
b нуль, 1, 2, 3 или 4;
R15
фенил, который не замещен или замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, CF3, метила, метоксигруппы и NR9R10;
R9 и R10
Н или (C1-C4)-алкил;
или R13 и R14
вместе означают 4 или 5 метиленовых групп, из которых одна СН2-группа может быть заменена кислородом, S, NH, N-СН3 или N-бензилом;
R4 F, Cl, Br, I или (C1-C4)-алкил;
а также их фармацевтически приемлемые соли.
Предпочтительны соединения формулы I, где означают:
R1 водород, F, Cl, CN, CF3, R5-SOm-, R6-CO-, R6R7N-CO- или R6R7N-SO2-;
m нуль, 1 или 2;
R5 и R6
независимо друг от друга (C1-C8)-алкил, (C3-C4)-алкенил, -CnH2n-R8 или CF3;
n нуль или 1;
R8 (С3-С6)-циклоалкил или фенил,
который не замещен или замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, CF3, метила, метоксигруппы и NR9R10;
R9 и R10
R9 и R10 H или метил; или
R6 водород;
R7 водород или метил;
R2 -Y-пара-(С6Н4)-R11, -Y-мета-(С6Н4)-R11 или -Y-орто-(C6H4)-R11;
R11 (C1-C9)-гетероарил, который присоединен через С или
N и который не замещен или замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, CF3, СН3, метокси-, гидрокси-, амино-, метиламино-, диметиламиногруппы и бензила;
Y кислород, -S- или NR12;
R12 Н или (C1-C4)-алкил;
R3 водород, метил, CN, CF3, F или Cl;
R4 F, Cl или (C1-C4)-алкил;
а также их фармацевтически приемлемые соли.
Особенно предпочтительны соединения I, в которых означают:
R1 водород, F, Cl, CN, CF3 или R5-SOm-;
m нуль, 1 или 2;
R5 метил или CF3;
R2 -Y-пара-(С6Н4)-R11, -Y-мета-(С6Н4)-R11 или -Y-орто-(С6Н4)-R11;
R11 (C1-C9)-гетероарил, который присоединен через С или N и который не замещен или замещен 1-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, CF3, СН3, метокси-, диметиламиногруппы и бензила;
Y кислород;
R3 водород, метил, CN, CF3, F или Cl;
R4 (C1-C4)-алкил;
а также их фармацевтически приемлемые соли.
В частности, предпочтительны соединения формулы I, где
R1 водород, F, Cl, CN, CF3 или R5-SO2-;
R5 метил или CF3;
R2 -Y-пара-(С6Н4)-R11, -Y-мета-(С6Н4)-R11 или -Y-орто-(С6Н4)-R11;
R11 (C1-C5)-гетероарил, который присоединен через С или
N и который не замещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, CF3, СН3, метокси-, диметиламиногруппы и бензила;
Y кислород;
R3 водород;
R4 (C1-C4)-алкил;
а также их фармацевтически приемлемые соли.
Особенно предпочтительны соединения формулы I, где означают:
R1 CF3;
R2 -Y-пара-(С6Н4)-R11, -Y-мета-(С6Н4)-R11 или -Y-орто-(С6Н4)-R11;
R11 имидазолил или триазолил, который не замещен или
замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, CF3, СН3, метокси-, диметиламиногруппы и бензила;
Y кислород;
R3 водород;
R4 метил;
а также их фармацевтически приемлемые соли.
Указанные алкильные остатки могут быть как линейными, так и разветвленными.
Под (C1-C9)-гетероарилом понимают, в частности, остатки, которые произведены от фенила или нафтила, в которых одна или более СН-групп заменены на N и/или в которых по меньшей мере две соседних СН-группы заменены на S, NH или О (с образованием пятичленного ароматического кольца). Дополнительно один или оба атома места конденсации бициклического остатка могут также быть N-атомами (как в индолизиниле).
В качестве гетероарила принимают во внимание фуранил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, индазолил, хинолил, изохинолил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил; особенно фуранил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тиазолил, пиридил, индолил, хинолил и изохинолил.
Изобретение дополительно относится к способу получения соединения I, отличающемуся тем, что соединение формулы II
где R1-R4 имеют указанные значения, a L является отщепляемой группой, способной к легкому нуклеофильному замещению, подвергают взаимодействию с гуанидином.
Активированное кислотное производное формулы II, где L означает алкокси-, предпочтительно метоксигруппу, феноксигруппу, фенилтио-, метилтио-, 2-пиридилтиогруппу, азотсодержащий гетероцикл, предпочтительно 1-имидазолил, получают предпочтительно известным образом из соответствующих хлорангидридов карбоновых кислот (формулы II, L=Cl), которые в свою очередь могут быть получены известным способом из соответствующих карбоновых кислот (формулы II, L=OH), например, с тионилхлоридом.
Наряду с хлорангидридами карбоновых кислот формулы II (L=Cl) существует также возможность получать другие активированные кислотные производные формулы II известным образом непосредственно из соответствующих производных бензойной кислоты (формулы II, L=OH), таких как метиловый эфир формулы II с L=OCH3, путем обработки газообразным HCl в метаноле; имидазолиды формулы II путем обработки карбонилдиимидазолом [L=1-имидазолил, Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl.1, 351-367 (1962)], смешанного ангидрида II с Cl-COOC2H5 или тозилхлоридом в присутствии триэтиламина в инертном растворителе, также как и активирование бензойной кислоты дициклогексилкарбодиимидом (DCC) или тетрафторборатом O-[(циано(этоксикарбонил)метилен)амино]-1,1,3,3-тетраметилурония ("TOTU") [Proceedings of the 21. European Peptide Symposium, Peptides 1990, Editors E. Giralt and Andreu, Escom, Leiden, 1991]. Ряд подходящих способов для получения активированных производных карбоновых кислот формулы II указан в перечне литературных источников в J.March, Advanced Organic Chemistry, третье издание (John Wiley & Sons, 1985), с.350.
Взаимодействие активированного производного карбоновой кислоты формулы II с гуанидином осуществляют известным образом в протонном или апротонном полярном, но инертном органическом растворителе. Причем при взаимодействии метилового эфира бензойной кислоты (II, L=OMe) с гуанидином оказались пригодными метанол, изопропанол или ТГФ при 20°С до температуры кипения этих растворителей. Большинство реакций соединений II со свободным от солей гуанидином предпочтительно проводили в апротонных инертных растворителях, таких как ТГФ, диметоксиэтан, диоксан. Но при употреблении основания, как например NaOH, при взаимодействии соединения II с гуанидином в качестве растворителя может быть использована вода.
Если L=Cl, предпочтительно добавляют улавливатель кислоты, например, в виде избытка гуанидина для связывания галогеноводородной кислоты.
Часть соответствующих производных бензойной кислоты формулы II известна и описана в литературе. Неизвестные соединения формулы II могут быть получены способами, известными из литературных источников. Полученные бензойные кислоты были превращены до получения соединений I согласно изобретению по одному из выше описанных вариантов способа.
Введение некоторых заместителей в 2, 3-, 4- и 5-положение удается по известным в литературе способам кросс-сочетания арилгалогенидов или арилтрифлатов с, например, органостаннанами, органоборановыми кислотами или органоборанами или медь- или цинк-органическими соединениями при посредстве палладия.
Бензоилгуанидины I обычно являются слабыми основаниями и могут связывать кислоты с образованием солей. В качестве аддитивных солей кислот речь идет о всех фармакологически приемлемых солях, например, галогенидах, в частности, гидрохлоридах, лактатах, сульфатах, цитратах, тартратах, ацетатах, фосфатах, метилсульфонатах, толуолсульфонатах.
Соединения I являются замещенными ацилгуанидинами.
Соединения, подобные соединениям I, известны из Европейской заявки 640593 (НОЕ 93/F 220). Однако эти соединения содержат в качестве заместителей только R4 (в орто-положении) вместо других заместителей; соединения согласно изобретению там ни упоминаются, ни рекомендуются.
В противоположность известным соединениям предлагаемые соединения проявляют исключительно высокую активность в отношении ингибирования Na+/Н+-обмена, а также улучшенную водорастворимость.
Предлагаемые соединения также как и известные соединения не имеют нежелательных и вредных салидиуретических свойств, но обладают очень хорошими антиаритмическими свойствами; так, например, они важны для лечения заболеваний, которые наступают при явлениях кислородной недостаточности. Соединения вследствие их фармакологических свойств пригодны в качестве антиаритмических лекарственных средств с кардиопротекторным компонентом для профилактики инфаркта и лечения инфаркта, а также для лечения стенокардии; причем они также ингибируют или сильно уменьшают патофизиологические процессы при возникновении индуцированных ишемией нарушений, в частности, при ликвидации инициируемых ишемией сердечных аритмий. Благодаря их защитному действию в отношении патологических гипоксических и ишемических явлений предлагаемые соединения формулы I могут вследствие ингибирования механизма клеточного Na+/Н+-обмена быть использованы в качестве лекарственных средств для лечения всех острых или хронических, вызываемых ишемией нарушений или первичных или вторичных индуцированных ишемией заболеваний. Это относится к их применению в качестве лекарственных средств при оперативных вмешательствах, например, при трансплантации органов, причем соединения применимы как для защиты органа у донора перед и во время отделения, для защиты отделенного органа, например, при обработке или хранении в физиологической жидкости, так и при пересадке в организм реципиента. Соединения являются также ценными защитными лекарственными средствами при проведении ангиопластических операций, например, на сердце или периферических сосудах. В соответствии с их защитным действием в отношении индуцированных ишемией нарушений соединения применимы также в качестве лекарственных средств для лечения ишемий нервной системы, в частности, ЦНС; причем они применимы, например, для лечения апоплексического удара или отека мозга. Сверх того предлагаемые соединения формулы I применимы также для лечения различных форм шоков, как, например, аллергический, кардиогенный, гиповолемический и бактериальный шоки. Далее соединения формулы I проявляют сильное ингибирующее действие на пролиферацию клеток, например, клеточную пролиферацию фибробластов и пролиферацию гладких мускулов. Поэтому речь идет о соединениях формулы I как о ценных терапевтических средствах при заболеваниях, при которых пролиферация клеток представляет собой первичную или вторичную причину, и поэтому применимы в качестве антиатеросклеротических средств, средств против поздних диабетических осложнений, раковых заболеваний, фиброзных заболеваний, таких как фиброз легких, фиброз печени или фиброз почек, гипертрофии и гиперплазии органов, в частности, при гиперплазии простаты или гипертрофии простаты.
Предлагаемые соединения являются эффективными ингибиторами клеточного натрий-протонного обмена (Na+/H+-обменников), который при многочисленных заболеваниях (эссенциальная гипертония, атеросклероз, диабет и т.д.) повышен в таких клетках, которые легко доступны для измерения, как, например, в эритроцитах, тромбоцитах или лейкоцитах. Предлагаемые соединения применимы поэтому в качестве простых научных инструментов, например, для определения и различения форм гипертонии, а также атеросклероза, диабета, пролиферативных заболеваний и т.д. Сверх того соединения формулы I применимы для превентивной терапии для предотвращения генеза высокого кровяного давления, например, эссенциальной гипертонии.
Кроме того, обнаружено, что соединения формулы I оказывают благоприятное влияние на сывороточные липопротеины. Вообще признано, что для возникновения атеросклеротических изменений сосудов, с частности, коронарной болезни сердца, существенным фактором риска является слишком большой уровень липидов в крови, так называемая гиперлипопротеинемия. Для профилактики и регресии атеросклеротических изменений исключительное значение приобретает снижение повышенного сывороточного липопротеина. Наряду со снижением общего сывороточного холестерина особое значение имеет уменьшение доли специфических атерогенных липидных фракций такого общего холестерина, в частности, липопротеина низкой плотности (LDL) и липопротеина очень низкой плотности (VLDL), так как эти липидные фракции представляют собой атерогенный фактор риска. Напротив, липопротеинам высокой плотности приписывают защитное действие в отношении коронарной болезни сердца. Соответственно этому гиполипидемические средства должны обеспечивать понижение не только общего холестерина, но в частности VLDL- и LDL-фракции сывороточного холестерина. Показано, что соединения формулы I проявляют ценные терапевтические свойства относительно влияния на уровень сывороточных липидов. Так, они существенно снижают повышенную концентрацию LDL и VLDL, которая наблюдается, например, при увеличенном введении в диету пищи, богатой холестерином и липидами, или при патологических изменениях обмена веществ, например, при генетически обусловленной гиперлипидемии. Поэтому они могут привлекаться для профилактики и регресии атеросклеротических изменений, исключая таким образом причинный фактор риска. Сюда относится не только первичная гиперлипидемия, но также известные вторичные гиперлипидемии, как, например, наступающая при диабете. Сверх того соединения формулы I ведут к четкому снижению аномалий обмена веществ, индуцированных инфарктом, и, в частности, к заметному уменьшению индуцированной обширности инфаркта и степени его тяжести. Дополнительно соединения формулы I эффективны при защите в отношении нарушений эндотелия, индуцированных аномалиями обмена веществ. Благодаря такой защите сосудов в отношении синдрома эндотелиальной дисфункции соединения формулы I являются ценными лекарственными средствами для предупреждения и для лечения спазмов коронарных сосудов, атерогенеза и атеросклероза, левовентрикулярной гипертонии и дилатационной кардиомиопатии и тромботических заболеваний.
Названные соединения поэтому находят предпочтительно применение для получения лекарственного средства для лечения гиперхолестеринемии; для получения лекарственного средства для предупреждения атерогенеза; для получения лекарственного средства для предупреждения и лечения атеросклероза, для получения лекарственного средства для предупреждения и лечения заболеваний, вызываемых повышенным уровнем холестерина; для получения лекарственного средства для предупреждения и лечения заболеваний, вызываемых эндотелиальной дисфункцией; для получения лекарственного средства для предупреждения и лечения индуцированной атеросклерозом гипертонии; для получения лекарственного средства для предупреждения и лечения индуцированных атеросклерозом тромбозов; для получения лекарственного средства для предупреждения и лечения ишемических нарушений и постишемических реперфузионных нарушений, индуцированных гиперхолестеринемией и эндотелиальной дисфункцией; для получения лекарственного средства для предупреждения и лечения сердечных гипертрофии и кардиомиопатий, индуцированных гиперхолестеринемией и эндотелиальной дисфункцией; для получения лекарственного средства для предупреждения и лечения спазмов коронарных сосудов и инфаркта миокарда, индуцированных гиперхолестеринемией и эндотелиальной дисфункцией; для получения лекарственного средства для лечения названных заболеваний в комбинациях с гипотензивными веществами, предпочтительно с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АСЕ) и антагонистами ангиотензиновых рецепторов. Комбинация соединений формулы I с веществом, понижающим уровень липидов в крови, предпочтительно с ингибитором HMG-CoA-редуктазы (например, ловастатином или правастатином), придающим дополнительное гиполипидемическое действие и повышающим гиполипидемические свойства Na+/Н+-ингибитора формулы I, оказывается благоприятной комбинацией с усиленным действием и уменьшенным введением активных веществ.
Предложено введение ингибиторов Na+/Н+-обмена формулы I в качестве нового лекарственного средства для снижения повышенного уровня липидов в крови, а также комбинации ингибиторов Na+/H+-обмена с гипотензивными и/или гиполипидемическими лекарственными средствами.
Лекарственные средства, которые содержат соединение I, могут вводиться перорально, внутривенно, ректально или путем ингаляций, причем предпочтительное введение зависит от картины данного заболевания. Соединения I могут применяться индивидуально или вместе с галеновыми вспомогательными веществами как в ветеринарии, так и в медицине.
Какие вспомогательные вещества применимы для желаемых лекарственных композиций, известно специалисту на основе его специальных знаний. Наряду с растворителями, гелеобразователями, основами суппозиториев, таблетирующими вспомогательными веществами и другими носителями активных веществ могут быть использованы, например, антиоксиданты, диспергаторы, эмульгаторы, пенообразователи, корректоры вкуса, консерванты, солюбилизаторы или красители.
Для пероральных форм применения активные вещества смешивают с подходящими добавками, такими как носители, стабилизаторы или инертные разбавители, и обычными способами превращают в желаемые формы применения, такие как таблетки, драже, закрытые капсулы, водные, спиртовые или масляные растворы. В качестве инертного носителя применимы, например, гуммиарабик, магнезия, карбонат магния, фосфат калия, молочный сахар, глюкоза или крахмал, в частности кукурузный крахмал. Причем состав может быть представлен как в виде сухих, так и в виде влажных гранул. В качестве масляного носителя или растворителя могут рассматриваться, например, растительные или животные жиры, такие как подсолнечное масло или рыбий жир.
Для подкожного или внутривенного введения активные соединения, по желанию с обычными веществами, такими как солюбилизаторы, эмульгаторы или другие вспомогательные вещества, вносят в раствор, суспензию или эмульсию. В качестве растворителя речь идет, например, о воде, физиологическом солевом растворе или спирте, например, этаноле, пропаноле, глицерине, а кроме того, растворах сахаров, таких как растворы глюкозы или маннита, или также о смеси различных названных растворителей.
В качестве фармацевтического препарата для применения в форме аэрозолей или спреев подходят, например, растворы, суспензии или эмульсии активного вещества формулы I в фармацевтически приемлемых растворителях, таких как, в частности, этанол или вода, или в смеси таких растворителей.
Препараты по потребности могут содержать также другие фармацевтические вспомогательные вещества, такие как поверхностно-активные вещества, эмульгаторы и стабилизаторы, а также газ-носитель. Такие препараты содержат активное вещество обычно в концентрации примерно от 0,1 до 10, в частности, примерно от 0,3 до 3 вес.%.
Дозировка вводимого активного вещества формулы I и частота введения зависят от активности и длительности действия применяемых соединений; кроме того, от вида и тяжести излечиваемого заболевания, также как и от пола, возраста, веса и чувствительности излечиваемого млекопитающего.
В среднем дневная доза соединения формулы I при весе пациента 75 кг составляет по меньшей мере 0,001мг/кг, предпочтительно по меньшей мере 0,01 мг/кг, в частности, по меньшей мере от 0,1 до самое большее 10 мг/кг, предпочтительно самое большее до 1 мг/кг веса тела. При острых проявлениях заболевания, возможно немедленно после перенесения инфаркта миокарда, могут понадобиться еще более высокие и прежде всего более частые дозировки, например, до 4 отдельных доз в день. В частности, при внутривенном введении для больных инфарктом может оказаться необходимой интенсивность до 200 мг в день.
Список сокращений:
| CDI | карбонилдиимидазол |
| МеОН | метанол |
| ДМФА | N,N-диметилформамид |
| комн.т-ра | комнатная температура |
| ЭЭ | этилацетат |
| экв. | эквивалент |
| ES | электрораспылительная ионизация |
Экспериментальная часть
Пример 1
Дигидрохлорид 4-[(имидазол-1-ил)фенокси]-2-метил-5-трифторметил-бензоилгуанидина, бесцветное твердое вещество, M++H(ES)=404
Способ получения:
а) Метиловый эфир 4-[(имидазол-1-ил)фенокси]-2-метил-5-трифторметил-бензойной кислоты получают путем реакции метилового эфира 4-фтор-2-метил-3-трифторметил-бензойной кислоты с 1 экв. 4-(имидазол-1-ил)фенола в присутствии 4 экв. карбоната калия в ДМФА при 120°С в течение 16 часов. После упаривания растворителя обрабатывают водой и встряхивают с ЭЭ. После высушивания упаривают растворитель, бесцветное масло, М+(ES)=376.
б) 4-[(имидазол-1-ил)фенокси]-2-метил-5-трифторметил-бензойную кислоту подвергают щелочному гидролизу избытком 2н. водной NaOH в МеОН при комн. температуре в течение 2 часов. После подкисления 2н. HCl следует экстрагирование ЭЭ, после сушки растворителя и упаривания выпадает бесцветное масло, M+(ES)=362.
Дигидрохлорид 4-[(имидазол-1-ил)фенокси]-2-метил-5-трифторметил-бензоилгуанидина активировали с помощью 2 экв. CDI в ДМФА и последующей реакции с 6 экз. гуанидиний гидрохлорида в присутствии 7 экв. диизопропилэтиламина при комн. температуре в течение 3 часов. После удаления растворителя проводят препаративную ВЭЖХ (СН3CN/H2О), с последующим солеобразованием с помощью соляной кислоты в смеси с эфиром.
Пример 2.
Бис-трифторацетат 4-(триазол-1-ил)фенокси-2-метил-3-трифторметил-бензоилгуанидина, бесцветное твердое вещество, M++H(ES)=405.
Способ получения:
а) метиловый эфир 4-[(триазол-1-ил)фенокси]-2-метил-5-трифторметил-бензойной кислоты получают аналогично 1а) путем реакции с 1 экв. 4-(триазол-1-ил)фенола, бесцветное масло, М+ (ES)=377.
б) 4-[(триазол-1-ил)фенокси]-2-метил-5-трифторметил-бензойную кислоту получают аналогично 16), бесцветное масло, M+(ES)=363.
в) бис-трифторацетат 4-[(триазол-1-ил)фенокси]-2-метил-5-трифторметил-бензоилгуанидина получают аналогично 1в), однако солеобразование проводят с помощью трифторуксусной кислоты. Установлено, что соединение примера 1 формулы:
обладает ингибирующей активностью, которая характеризуется значением IC50=7,7 нМ.
1. Бензоилгуанидины формулы I,
где означают
R1 CF3;
R2 -Y-пара-(C6H4)-R11, -Y-мета-(C6H4)-R11 или -Y-орто-(С6Н4)-R11;
R11 (C1-C9)-гетероарил, содержащий два или более атомов азота, который присоединен через N;
Y кислород;
R3 водород;
R4 (C1-C4)-алкил;
а также их фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединения формулы I по п.1, где означают R1 CF3; R2 -Y-пара-(С6Н4)-R11, -Y-мета-(С6Н4)-R11 или -Y-орто-(С6Н4)-R11; R11 (C1-C5)-гетероарил, содержащий два или более атомов азота, который присоединен через N; Y кислород; R3 водород; R4 (C1-C4)-алкил; а также их фармацевтически приемлемые соли.
3. Соединения формулы I по п.1 или 2, где означают R1 CF3; R2 -Y-пара-(С6Н4)-R11, -Y-мета-(С6Н4)-R11 или -Y-орто-(C6H4) -R11; R11 имидазолил или триазолил; Y кислород; R3 водород; R4 метил; а также их фармацевтически приемлемые соли.
4. Способ получения соединений формулы I, отличающийся тем, что соединение формулы II,
где остатки с R1 по R4 имеют указанные значения в п.1, и L означает легко нуклеофильно замещаемую отщепляемую группу, подвергают взаимодействию с гуанидином.
5. Соединения I по п.1, отличающиеся тем, что пригодны для получения лекарственного средства для лечения или профилактики заболеваний, вызываемых ишемическим состоянием.
6. Способ лечения и профилактики заболеваний, вызываемых ишемическим состоянием, отличающийся тем, что эффективное количество соединения I по п.1 смешивают с обычными добавками и вводят в подходящей форме применения.
7. Соединения I по п.1, отличающиеся тем, что пригодны для получения лекарственного средства для лечения и профилактики инфаркта миокарда и аритмий.
8. Соединения I по п.1, отличающиеся тем, что пригодны для получения лекарственного средства для лечения или профилактики стенокардии.
9. Соединения I по п.1, отличающиеся тем, что пригодны для получения лекарственного средства для лечения или профилактики ишемических состояний сердца.
10. Соединения I по п.1, отличающиеся тем, что пригодны для получения лекарственного средства для лечения или профилактики ишемических состояний периферической и центральной нервной системы и апоплексического удара.
11. Соединения I по п.1, отличающиеся тем, что пригодны для получения лекарственного средства для лечения или профилактики ишемических состояний периферических органов и конечностей.
12. Соединения I по п.1, отличающиеся тем, что пригодны для получения лекарственного средства для лечения шоковых состояний.
13. Соединения I по п.1, отличающиеся тем, что пригодны для получения лекарственного средства для введения при хирургических операциях и трансплантациях органов.
14. Соединения I по п.1, отличающиеся тем, что пригодны для получения лекарственного средства для консервирования и хранения трансплантатов для хирургических мероприятий.
15. Соединения I по п.1, отличающиеся тем, что пригодны для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, при которых пролиферация клеток является первичной или вторичной причиной.
16. Соединения I по п.1, отличающиеся тем, что пригодны для получения лекарственного средства для лечения или профилактики нарушений обмена веществ.
17. Фармацевтический препарат, ингибирующий Na+/H+-обмен, отличающийся тем, что содержит эффективное количество соединения I по одному из пп.1-3.
