Лекарственная форма, обладающая бактериостатическим действием, и способ ее изготовления
Владельцы патента RU 2268051:
Закрытое акционерное общество "Фармацевтическое предприятие "Оболенское" (RU)
Изобретение относится к области медицины. Лекарственная форма, обладающая бактериостатическим действием, состоит из ядра, содержащего в мас.%: кларитромицин 40,0-80,0, поливинилпирролидон 3,0-10,0, натрия лаурилсульфат 2,0-5,0, натрия кроскармелозу 4,0-10,0, аэросил 0,5-2,0, магний стеариновокислый 0,5-2,0 и микрокристаллическую целлюлозу 10,0-31,0, а также оболочки, содержащей в мас.%: оксипропилметилцеллюлозу 30,0-70,0, полиэтиленгликоль 12,0-22,0, двуокись титана 11,0-20,0, оксипропилцеллюлозу 2,0-10,0, краситель хинолиновый желтый 1,0-4,0 и ванилин 1,0-4,0. Также описан способ изготовления лекарственной формы кларитромицина путем влажного гранулирования с последующим таблетированием и нанесением оболочки из водной суспензии. Полученные таблетки обладают необходимой механической прочностью, имеют незначительный разброс по массе (±3,5%) и растворение 88-91% за 30 минут. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 2 табл.
Изобретение относится к области медицины, в частности к фармации, может быть использовано в производстве твердых лекарственных форм препаратов, обладающих бактериостатическим действием, в частности к макролидным антибиотикам, реализующим свое антибактериальное действие в отношении инфекций верхних отделов дыхательных путей (тонзиллофарингит, средний отит, острый синусит), инфекций нижних отделов дыхательных путей (острый бронхит, обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония), инфекций кожи и мягких тканей, микобактериальных инфекций (М. avium complex, M.kansasii, M.marinum, M.leprae), эрадикации Helicobacter pylori у больных с язвой двенадцатиперстной кишки или желудка.
Наиболее близкой к предложенной является лекарственная форма, обладающая бактериостатическим действием, которая представляет собой таблетку, состоящую из ядра и оболочки и содержащую в качестве активного вещества ядра - кларитромицин, а также вспомогательные вещества.
Способ получения данной формы заключается в смешивании кларитромицина с вспомогательными веществами, просеивание и непосредственное прессование в таблетки без использования растворителей, после чего из водной суспензии, содержащей компоненты оболочки, наносят оболочку (см. заявку РФ №2001125667, опубл. 20.05.2003).
Задачей изобретения является создание препарата, обладающего высокой биодоступностью при высокой механической прочности.
Техническим результатом изобретения является ускорение распадаемости таблеток и высвобождения кларитромицина, в обеспечении высокой прочности таблеток, а также в обеспечении минимального разброса таблеток по массе, прочности и скорости растворения триметазидина.
Технический результат достигается тем, что лекарственная форма, обладающая бактериостатическим действием, состоит из ядра, содержащего в качестве активного действующего начала кларитромицин и вспомогательные вещества, и растворяющейся в желудке оболочки, при этом ядро содержит в качестве вспомогательных веществ поливинилпирролидон, натрия лаурилсульфат, натрия кроскармелозу, аэросил, магний стеариновокислый и микрокристаллическую целлюлозу, при следующем содержании компонентов в мас.%:
| Кларитромицин | 40,0-80,0 |
| Псливинилпирролидон | 3,0-10,0 |
| Натрия лаурилсульфат | 2,0-5,0 |
| Натрия кроскармелоза | 4,0-10,0 |
| Аэросил | 0,5-2,0 |
| Магний стеариновокислый | 0,5-2,0 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 10,0-31,0, |
а оболочка содержит следующие компоненты в мас.%:
| Оксипропилметилцеллюлоза | 30,0-70,0 |
| Полиэтиленгликоль | 12,0-22,0 |
| Двуокись титана | 11,0-20,0 |
| Оксипропилцеллюлоза | 2,0-10,0 |
| Краситель хинолиновый желтый | 1,0-4,0 |
| Ванилин | 1,0-4,0, |
а также оболочка может дополнительно содержать опадрай желтый в количестве 3,0-10,0 мас.%.
Технический результат также достигается способом изготовления лекарственной формы, в соответствии с которым смешивают кларитромицин, натрий лаурилсульфат, аэросил и микрокристаллическую целлюлозу. Полученную смесь увлажняют раствором поливинилпирролидона, повторно перемешивают, проводят влажную грануляцию, последующую сушку, сухую грануляцию, опудривание смесью натрия кроскармелозы и магния стеариновокислого с последующим таблетированием и нанесением оболочки из водной суспензии, содержащей оксипропилметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, двуокись титана, оксипропилцеллюлозу, краситель хинолиновый желтый и ванилин.
Сущность заявленного изобретения состоит в следующем.
Кларитромицин - полусинтетический антибиотик из группы макролидов. Препарат подавляет синтез белка в микробной клетке. Действует в основном бактериостатически, но в отношении отдельных микроорганизмов проявляет бактерицидный эффект. Важной особенностью кларитромицина является образование в организме активного метаболита 14-гидроксикларитромицина, который также обладает антибактериальной активностью. В отношении многих возбудителей кларитромицин и его метаболит проявляют аддитивный или синергический эффект.
Кларитромицин активен в отношении внутриклеточных микроорганизмов: Chlamydia trachomatis, Chlamydia pneumoniae, Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila; грамположительных бактерий: стрептококки, в том числе S. pneumoniae, стафилококки, Listeria monocytogenes, Corynebacterium spp.; грамотрицательных бактерий: Haemophilus influenzae, Haemophilus ducreyi, Bordetella pertussis, Pasteurella multocida, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Borrelia burgdorferi, Campylobacter spp. и др.
Важным микробиологическим свойством кларитромицина является его мощное действие в отношении Helicobacter pylori, по уровню которого он превосходит другие макролиды. Кларитромицин активен в отношении некоторых анаэробов: Eubacterium spp., Peptococcus spp., Propionibacterium spp., Clostridium perfringens, Bacteroides melaninogenicus; также в отношении Toxoplasma gondii, Mycobacterium spp. (кроме Mycobacterium tuberculosis).
Использование в качестве вспомогательных веществ поливинилпирролидона, натрия лаурилсульфата, натрия кроскармелозы, аэросила, магния стеариновокислого и микрокристаллической целлюлозы в заявляемых количествах позволяет получить стабильную при хранении лекарственную форму и обеспечивает высвобождение труднорастворимого антибиотика из таблетки в желудке (не менее 75%), что является особенно эффективным при лечении язвы желудка.
Использование для оболочки таких веществ в совокупности, как оксипропилметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, двуокись титана, оксипропилцеллюлоза, краситель хинолиновый желтый (готовая дисперсия, производимая фирмой COLORCON, применяемая в качестве красителя) и ванилин позволяет получить прочную, пластичную, легко растворимую в желудке оболочку, придающую таблетке приятный внешний вид и маскирующую неприятный вкус.
Использование влажной и сухой грануляции позволяет получать таблетки высокой прочности при небольшом усилии прессования. Сухая грануляция позволяет получать таблетки с минимальным отклонением от средней массы, минимальным разбросом по прочности и скорости растворения триметазидина.
Изобретение осуществляется следующим примером.
Натрия кроскармелозу, микрокристаллическую целлюлозу, магний стеариновокислый предварительно просеивают.
Кларитромицин, натрий лаурилсульфат, аэросил и микрокристаллическую целлюлозу тщательно перемешивают и увлажняют раствором поливинилпирролидона. Снова перемешивают до равномерного распределения влаги и гранулируют.
Влажные гранулы сушат при температуре 35-45°С до остаточной влаги от 6 до 8%. Высушенные гранулы охлаждают до комнатной температуры и проводят сухую грануляцию. Сухой гранулят опудривают добавлением натрия кроскармелозы и магния стеариновокислого. Смесь перемешивают до образования однородной таблеточной массы.
Затем таблеточную массу таблетируют, получая таблетки-ядра двояковыпуклой формы с диаметром (12,0±0,03 мм) и массой 0,43 г.
Для нанесения покрытия на таблетки-ядра используют водную суспензию, содержащую оксипропилметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль 6000, двуокись титана, оксипропилцеллюлозу, краситель хинолиновый желтый и ванилин. В некоторых случаях дополнительно добавляют опадрай желтый.
Нанесение оболочки прекращают по достижении необходимой массы таблетки. Масса таблетки в оболочке составляет 0,4558 г.
В таблице 1 приведены рецептуры лекарственной формы, полученной в соответствии с данным примером, в т.ч. рецептура 1 для дозировки кларитромицина 0,25 г.
В таблице 2 приведена рецептура для дозировки кларитромицина 0,5 г.
| Таблица 1 | ||||
| Компоненты | Рецептуры | |||
| 1 | 2 | 3 | ||
| г | % | % | % | |
| Состав ядра | ||||
| Кларитромицин | 0,25 | 58,14 | 40,0 | 80,0 |
| Поливинилпирролидон | 0,028 | 6,51 | 10,0 | 3,0 |
| Натрия лаурилсульфат | 0,017 | 3,95 | 5,0 | 2,0 |
| Натрия кроскармелоза | 0,03 | 6,98 | 10,0 | 4,0 |
| Аэросил | 0,008 | 1,86 | 2,0 | 0,5 |
| Магний стеариновокислый | 0,0043 | 1,00 | 2,0 | 0,5 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 0,0927 | 21,56 | 31,0 | 10,0 |
| Масса ядра таблетки | 0,43 | 100 | 100 | 100 |
| Состав оболочки | ||||
| Оксипропилметилцеллюлоза | 0,014 | 54,26 | 30,0 | 70,0 |
| Полиэтиленгликоль 6000 | 0,00362 | 14,03 | 22,0 | 12,0 |
| Двуокись титана пигментная | 0,00344 | 13,33 | 20,0 | 11,0 |
| Оксипропилцеллюлоза | 0,0014 | 5,43 | 10,0 | 2,0 |
| Хинолиновый желтый | 0,00065 | 2,52 | 4,0 | 1,0 |
| Опадрай желтый | 0,00200 | 7,75 | - | - |
| Ванилин | 0,00069 | 2,68 | 4,0 | 1,0 |
| Масса оболочки | 0,0258 | 100 | 100 | 100 |
| Масса таблетки | 0,4558 | |||
| Таблица 2 | ||||
| Компоненты | г | % | ||
| Состав ядра | ||||
| Кларитромицин | 0,5000 | 58,14 | ||
| Поливинилпирролидон | 0,0560 | 6,51 | ||
| Натрия лаурилсульфат | 0,0340 | 3,95 | ||
| Натрия кроскармелоза | 0,0600 | 6,98 | ||
| Аэросил | 0,0160 | 1,86 | ||
| Магний стеариновокислый | 0,0086 | 1,00 | ||
| Микрокристаллическая целлюлоза | 0,1854 | 21,56 | ||
| Масса таблетки-ядра | 0,86 | 100 | ||
| Состав оболочки | ||||
| Оксипропилметилцеллюлоза | 0,02352 | 58,8 | ||
| Полиэтиленгликоль 6000 | 0,00608 | 15,2 | ||
| Двуокись титана пигментная | 0,00580 | 14,5 | ||
| Оксипропилцеллюлоза | 0,00236 | 5,9 | ||
| Хинолиновый желтый | 0,00110 | 2,75 | ||
| Ванилин | 0,00114 | 2,85 | ||
| Масса оболочки | 0,04 | 100 | ||
| Масса таблетки | 0,90 |
Пример производства для дозировки 0,25 г.
2,68 кг кларитромицина, 0,17 кг натрий лаурилсульфата, 0,15 кг натрия кроскармелозы, 0,08 кг аэросила и 0,748 кг микрокристаллической целлюлозы тщательно перемешивают и увлажняют водным раствором поливинилпирролидона. Перемешивают массу до равномерного распределения влаги и гранулируют.
Влажные гранулы сушат при температуре 35-45°С до остаточной влаги от 6 до 8%. Высушенные гранулы охлаждают до комнатной температуры и проводят сухую грануляцию. К сухому грануляту добавляют 0,15 кг натрия кроскармелозы и 0,043 кг магния стеариновокислого. Смесь перемешивают до образования однородной таблеточной массы.
Массу таблетируют, получая таблетки-ядра продолговатой формы со скругленными краями массой 0,43 г.
Для нанесения покрытия на таблетки-ядра используют водную суспензию, содержащую оксипропилметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль 6000, двуокись титана, оксипропилцеллюлозу, хинолиновый желтый, ванилин. Для приготовления суспензии растворяют в воде 0,153 кг оксипропилметилцеллюлозы и 0,013 кг оксипропилцеллюлозы. Добавляют к раствору 0,056 кг полиэтиленгликоля 6000, предварительно смешанного с водой, 0,035 кг растертой двуокиси титана. Краситель хинолиновый желтый растворяют в воде и вносят в основной раствор пленкообразующей суспензии. В конце процесса перемешивания в суспензию вносят ванилин. Нанесение оболочки прекращают по достижении необходимой массы таблетки. Масса таблетки в оболочке составляет 0,45 г.
Пример производства для дозировки 0,5 г.
2,68 кг кларитромицина, 0,17 кг натрий лаурилсульфата, 0,15 кг натрия кроскармелозы, 0,08 кг аэросила и 0,748 кг микрокристаллической целлюлозы тщательно перемешивают и увлажняют водным раствором поливинилпирролидона. Перемешивают массу до равномерного распределения влаги и гранулируют.
Влажные гранулы сушат при температуре 35-45°С до остаточной влаги от 6 до 8%. Высушенные гранулы охлаждают до комнатной температуры и проводят сухую грануляцию. К сухому грануляту добавляют 0,15 кг натрия кроскармелозы и 0,043 кг магния стеариновокислого. Смесь перемешивают до образования однородной таблеточной массы.
Массу таблетируют, получая таблетки-ядра продолговатой формы со скругленными краями массой 0,86 г.
Для нанесения покрытия на таблетки-ядра используют водную суспензию, содержащую оксипропилметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль 6000, двуокись титана, оксипропилцеллюлозу, хинолиновый желтый, ванилин. Для приготовления суспензии растворяют в воде 0,153 кг оксипропилметилцеллюлозы и 0,013 кг оксипропилцеллюлозы. Добавляют к раствору 0,056 кг полиэтиленгликоля 6000, предварительно смешанного с водой, 0,035 кг растертой двуокиси титана. Краситель хинолиновый желтый растворяют в воде и вносят в основной раствор пленкообразующей суспензии. В конце процесса перемешивания в суспензию вносят ванилин. Нанесение оболочки прекращают по достижении необходимой массы таблетки. Масса таблетки в оболочке составляет 0,9 г.
Экспериментальные исследования показали, что полученные в соответствии со всеми рецептурами таблетки обеспечивают возможность быстрого и полного высвобождения кларитромицина в желудке (не менее 80% за 30 минут), что особенно значимо при использовании препарата в комплексной терапии язвы желудка.
Полученные таблетки имели растворение 88-91% за 30 минут, обладали необходимой механической прочностью, имели незначительный разброс по массе таблеток (±3,5%).
1. Лекарственная форма, обладающая бактериостатическим действием, состоящая из ядра, содержащего в качестве активного действующего начала кларитромицин и вспомогательные вещества, и растворяющейся в желудке оболочки, отличающаяся тем, что ядро содержит в качестве вспомогательных веществ поливинилпирролидон, натрия лаурилсульфат, натрия кроскармелозу, аэросил, магний стеариновокислый и микрокристаллическую целлюлозу при следующем содержании компонентов, мас.%:
| Кларитромицин | 40,0-80,0 |
| Поливинилпирролидон | 3,0-10,0 |
| Натрия лаурилсульфат | 2,0-5,0 |
| Натрия кроскармелоза | 4,0-10,0 |
| Аэросил | 0,5-2,0 |
| Магний стеариновокислый | 0,5-2,0 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 10,0-31,0 |
а оболочка содержит следующие компоненты, мас.%:
| Оксипропилметилцеллюлоза | 30,0-70,0 |
| Полиэтиленгликоль | 12,0-22,0 |
| Двуокись титана | 1,0-20,0 |
| Оксипропилцеллюлоза | 2,0-10,0 |
| Краситель хинолиновый желтый | 1,0-4,0 |
| Ванилин | 1,0-4,0 |
2. Лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что оболочка дополнительно содержит опадрай желтый в количестве 3,0-10,0 мас.%.
3. Способ изготовления лекарственной формы, обладающей бактериостатическим действием, по п.1 или 2, включающий смешивание кларитромицина с вспомогательными веществами, таблетирование, нанесение оболочки из водной суспензии, отличающийся тем, что осуществляют смешивание кларитромицина с натрием лаурилсульфатом, аэросилом и микрокристаллической целлюлозой, полученную смесь увлажняют раствором поливинилпирролидона, повторно перемешивают, проводят влажную грануляцию, последующую сушку, сухую грануляцию, опудривание смесью натрия кроскармелозы и магния стеариновокислого с последующим таблетированием, а нанесение оболочки осуществляют из водной суспензии, содержащей оксипропилметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, двуокись титана, оксипропилцеллюлозу, краситель хинолиновый желтый и ванилин.
