Производные этилендиамина и содержащие их ингибитор fxa и антикоагулянт

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые ингибируют активированный фактор Х свертывания крови (фактор FXa), проявляя сильный противосвертывающий эффект.

Предложено соединение общей формулой (1):

где R¹, R², Q¹, Q², Q⁴ и Т¹ имеют соответствующие значения, а

Q³ представляет группу

где R⁹, R¹⁰ и Q⁵ также имеют соответствующие значения,

или его соль, сольват или N-оксид.

Достигнутый технический результат заключается в создании нового соединения, обладающего сильным FXa-ингибирующим эффектом и оказывающего быстрый, достаточный и устойчивый антитромботический эффект при пероральном введении, 5 н. и 8 з.п.ф-лы, 1 табл.

 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые ингибируют активированный фактор Х свертывания крови (далее сокращенно называемый как «FXa»), проявляя сильный противосвертывающий эффект, и могут быть введены перорально, и к антикоагулянтам или средствам для профилактики и/или лечения тромбоза или эмболии, которые содержат такое новое соединение в качестве активного компонента.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

При нестабильной стенокардии, инфаркте головного мозга, эмболии головного мозга, инфаркте миокарда, инфаркте легких, эмболии легких, болезни Бюргера, тромбозе глубоких вен, синдроме диссеминированного внутрисосудистого коагулирования, тромбообразовании после замены клапана, реокклюзии после ангиопластики и образовании тромбов при экстракорпоральном кровообращении основным фактором является состояние гиперкоагуляции. Поэтому существует потребность в создании очень хороших антикоагулянтов, обладающих хорошим фармакологическим откликом на изменение дозировки, превосходной продолжительностью действия, низким риском кровотечения и малыми побочными эффектами и быстрым началом достаточных требуемых эффектов даже при пероральном введении (Thrombosis Research, Vol.68, pp.507-512, 1992).

На основе исследования антикоагулянтов с различным механизмом действия возникло предположение, что ингибиторы Fxa являются многообещающими антикоагулянтами. Система свертывания крови включает ряд реакций, приводящих к образованию большого количества тромбина вследствие процесса усиления многостадийными ферментативными реакциями с образованием нерастворимого фибрина. В эндогенной системе активированный фактор IX активируется в фактор Х на фосфолипидной мембране в присутствии активированного фактора VIII и ионов кальция после многостадийных реакций после активации фактора контакта. В экзогенной системе активированный фактор VII активирует фактор Х в присутствии тканевого фактора. В частности, активация фактора Х в Fxa в свертывающей системе является решающей реакцией при образовании тромбина. Активированный фактор Х (FXa) ограниченно разлагает протромбин с образованием тромбина в обеих системах. Поскольку выработанный тромбин активирует факторы свертывания в верхнем течении, образование тромбина еще более усиливается. Как описано выше, поскольку свертывающая система в верхнем течении FXa разделяется на эндогенную систему и экзогенную систему, продукция FXa не может быть в достаточной мере ингибирована ингибирующими ферментами в свертывающей системе в верхнем течении Fxa, что приводит к вырабатыванию тромбина. Так как свертывающая система включает реакции с самоусилением, ингибирование свертывающей системы может быть более эффективно обеспечено путем ингибирования FXa в верхнем течении тромбина, чем путем ингибирования тромбина (Thrombosis Research, Vol.15, pp.612-629, 1979).

Другим превосходным качеством ингибиторов FXa является большая разница между эффективной дозой в модели тромбоза и дозой, продлевающей время кровотечения в экспериментальной геморрагической модели. Исходя из результатов указанного эксперимента, ингибиторы FXa считают антикоагулянтами с низким риском кровотечения.

Уже были сообщения о различных соединениях, служащих в качестве ингибиторов Fxa. Известно, что антитромбин III и антитромбин III-зависимые пентасахариды по существу не могут ингибировать протромбиназные комплексы, которые играют важную роль в тромбообразовании в живом организме (Thrombosis Research, Vol.68, pp.507-512, 1992; Journal of Clinical Investigation Vol.71, pp.1383-1389, 1983; Mebio, Vol.14, the August number, pp.92-97). Кроме того, они не эффективны при пероральном введении. Клещевой противосвертывающий пептид (ТАР) (Science, Vol.248, pp.593-596, 1990) и антистазин (AST) (Journal of Biological Chemisry, Vol.263, pp.10162-10167, 1988), выделенные из клещей или пиявок, которые являются кровососущими, также оказывают антитромботический эффект. Однако указанные соединения являются высокомолекулярными пептидами и непригодны для перорального введения. Как описано выше, уже была проведена работа по созданию антитромбин III-независимых низкомолекулярных ингибиторов FXa, непосредственно ингибирующих факторы свертывания.

Таким образом, задачей настоящего изобретения является создание нового соединения, обладающего сильным FXa-ингибирующим эффектом и оказывающего быстрый, достаточный и устойчивый антитромботический эффект при пероральном введении.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Создатели настоящего изобретения исследовали синтез и фармакологические эффекты новых ингибиторов FXa. В результате были найдены производные этилендиамина, их соли и их сольваты и N-оксиды, которые проявляют сильный FXa-ингибирующий эффект и противосвертывающий эффект. Было также найдено, что указанные соединения быстро, устойчиво и сильно ингибируют FXa и оказывают сильный противосвертывающий и противотромботический эффекты и, следовательно, полезны как профилактические и лечебные лекарственные средства для различных заболеваний, обусловленных тромбоэмболией, что и привело к созданию настоящего изобретения.

В соответствии с настоящим изобретением предлагается соединение, представленное общей формулой (1):

где

R¹ и R² независимо друг от друга представляют атом водорода, гидроксильную группу, алкильную группу или алкоксигруппу;

Q¹ представляет насыщенную или ненасыщенную 5- или 6-членную циклическую углеводородную группу, которая может быть замещенной, насыщенную или ненасыщенную 5- или 6-членную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, насыщенную или ненасыщенную бициклическую или трициклическую конденсированную углеводородную группу, которая может быть замещенной, или насыщенную или ненасыщенную бициклическую или трициклическую конденсированную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной;

Q² представляет одинарную связь, неразветвленную или разветвленную алкиленовую группу, имеющую 1-6 углеродных атомов, неразветвленную или разветвленную алкениленовую группу, имеющую 2-6 углеродных атомов, неразветвленную или разветвленную алкиниленовую группу, имеющую 2-6 углеродных атомов, группу -N(R³)-, где R³ означает атом водорода или алкильную группу, группу -N(R⁴)-(СН₂)_m-, где R⁴ означает атом водорода или алкильную группу и m равно целому числу от 1 до 6, насыщенную или ненасыщенную 5- или 6-членную двухвалентную циклическую углеводородную группу, которая может быть замещенной, насыщенную или ненасыщенную 5- или 6-членную двухвалентную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, насыщенную или ненасыщенную двухвалентную бициклическую или трициклическую конденсированную углеводородную группу, которая может быть замещенной, или насыщенную или ненасыщенную двухвалентную бициклическую или трициклическую конденсированную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной;

Q³ представляет группу:

в которой R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ независимо друг от друга означают атом водорода, гидроксильную группу, атом галогена, галогеналкильную группу, цианогруппу, цианалкильную группу, ацильную группу, ацилалкильную группу, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу, алкоксигруппу, алкоксиалкильную группу, гидроксиалкильную группу, карбоксильную группу, карбоксиалкильную группу, алкоксикарбонильную группу, алкоксикарбонилалкильную группу, карбамоильную группу, N-алкилкарбамоильную группу, N,N-диалкилкарбамоильную группу, карбамоилалкильную группу, N-алкилкарбамоилалкильную группу, N,N-диалкилкарбамоилалкильную группу, арильную группу, аралкильную группу, гетероарильную группу или гетероарилалкильную группу или следующую группу:

в которой Q⁵ означает алкиленовую группу, имеющую 1-8 углеродных атомов, или алкениленовую группу, имеющую 2-8 углеродных атомов, и R⁹ и R¹⁰ являются заместителями у углеродного атома(ов) кольца, содержащего Q⁵, и независимо друг от друга представляют атом водорода, гидроксильную группу, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу, атом галогена, галогеналкильную группу, цианогруппу, цианалкильную группу, аминогруппу, аминоалкильную группу, N-алкиламиноалкильную группу, N,N-диалкиламиноалкильную группу, ацильную группу, ацилалкильную группу, ациламиногруппу, которая может быть замещенной, алкоксииминогруппу, гидроксииминогруппу, ациламиноалкильную группу, алкоксигруппу, алкоксиалкильную группу, гидроксиалкильную группу, карбоксильную группу, карбоксиалкильную группу, алкоксикарбонильную группу, алкоксикарбонилалкильную группу, алкоксикарбонилалкиламиногруппу, карбоксиалкиламиногруппу, алкоксикарбониламиногруппу, алкоксикарбониламиноалкильную группу, карбамоильную группу, N-алкилкарбамоильную группу, которая может иметь заместитель в алкильной группе, N,N-диалкилкарбамоильную группу, которая может иметь заместитель в алкильной группе, N-алкенилкарбамоильную группу, N-алкенилкарбамоилалкильную группу, N-алкенил-N-алкилкарбамоильную группу, N-алкенил-N-алкилкарбамоилалкильную группу, N-алкоксикарбамоильную группу, N-алкил-N-алкоксикарбамоильную группу, N-алкоксикарбамоилалкильную группу, N-алкил-N-алкоксикарбамоилалкильную группу, карбазоильную группу, которая может быть замещенной 1-3 алкильными группами, алкилсульфонильную группу, алкилсульфонилалкильную группу, 3-6-членную азотсодержащую гетероциклическую карбонильную группу, которая может быть замещенной, 3-6-членную азотсодержащую гетероциклическую карбонилалкильную группу, которая может быть замещенной, карбамоилалкильную группу, N-алкилкарбамоилалкильную группу, которая может иметь заместитель в алкильной группе, N,N-диалкилкарбамоилалкильную группу, которая может иметь заместитель в алкильной группе, карбамоилоксиалкильную группу, N-алкилкарбамоилоксиалкильную группу, N,N-диалкилкарбамоилоксиалкильную группу, 3-6-членную азотсодержащую гетероциклическую карбонилоксиалкильную группу, которая может быть замещенной, арильную группу, аралкильную группу, гетероарильную группу, гетероарилалкильную группу, алкилсульфониламиногруппу, арилсульфониламиногруппу, алкилсульфониламиноалкильную группу, арилсульфониламиноалкильную группу, алкилсульфониламинокарбонильную группу, арилсульфониламинокарбонильную группу, алкилсульфониламинокарбонилалкильную группу, арилсульфониламинокарбонилалкильную группу, оксогруппу, карбамоилоксигруппу, аралкилоксигруппу, карбоксиалкилоксигруппу, ацилоксигруппу или ацилоксиалкильную группу или R⁹ и R¹⁰ вместе друг с другом означают алкиленовую группу, имеющую 1-5 углеродных атомов, алкениленовую группу, имеющую 2-5 углеродных атомов, алкилендиоксигруппу, имеющую 1-5 углеродных атомов, или карбонилдиоксигруппу;

Q⁴ представляет арильную группу, которая может быть замещенной, арилалкенильную группу, которая может быть замещенной, гетероарильную группу, которая может быть замещенной, гетероарилалкенильную группу, которая может быть замещенной, насыщенную или ненасыщенную бициклическую или трициклическую конденсированную углеводородную группу, которая может быть замещенной, или насыщенную или ненасыщенную бициклическую или трициклическую конденсированную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной; и

Т¹ представляет карбонильную или сульфонильную группу;

его соль, сольват или N-оксид.

В соответствии с настоящим изобретением предлагается также лекарственное средство, содержащее описанное выше соединение, его соль, сольват или N-оксид в качестве активного компонента.

Кроме того, предлагается лекарственная композиция, содержащая соединение, описанное выше, его соль, сольват или N-оксид и фармацевтически приемлемый носитель.

Далее, в соответствии с настоящим изобретением предлагается применение соединения, описанного выше, его соли, сольвата или N-оксида для изготовления лекарственного средства.

Еще в соответствии с настоящим изобретением предлагается способ лечения тромбоза или эмболии, который включает введение описанного выше соединения, его соли, сольвата или N-оксида.

И еще в соответствии с настоящим изобретением предлагается способ лечения инфаркта головного мозга, эмболии головного мозга, инфаркта миокарда, стенокардии, инфаркта легких, эмболии легких, болезни Бюргера, тромбоза глубоких вен, синдрома диссеминированного внутрисосудистого коагулирования, тромбообразования после замены клапана или сустава, тромбообразования и реокклюзии после ангиопластики, синдрома системной воспалительной реакции (SIRS), синдрома заболевания многих органов (MODS), образования тромбов при экстракорпоральном кровообращении или свертывания крови при ее сборе, который включает введение соединения, описанного выше, его соли, сольвата или N-оксида. Кроме того, в соответствии с настоящим изобретением предлагается промежуточное соединение, пригодное для получения соединения (1) по настоящему изобретению.

ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫЕ ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Далее описаны заместители в производных этилендиамина по настоящему изобретению, представленных общей формулой (1).

<В группе Q⁴>

Группа Q⁴ означает арильную группу, которая может быть замещенной, арилалкенильную группу, которая может быть замещенной, гетероарильную группу, которая может быть замещенной, гетероарилалкенильную группу, которая может быть замещенной, насыщенную или ненасыщенную бициклическую или трициклическую конденсированную углеводородную группу, которая может быть замещенной, или насыщенную или ненасыщенную бициклическую или трициклическую конденсированную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной.

В группе Q⁴ арильная группа может включать арильные группы, имеющие 6-14 углеродных атомов, например фенильную, нафтильную, антрильную и фенантрильную группы.

Арилалкенильная группа означает группу, образованную арильной группой, имеющей 6-14 углеродных атомов, и алкениленовой группой, имеющей 2-6 углеродных атомов, и ее примеры могут включать стирильную группу.

Гетероарильная группа означает одновалентную ароматическую группу, имеющую по крайней мере один гетероатом, выбранный из атомов кислорода, серы и азота, и ее примеры могут включать 5- или 6-членные гетероарильные группы, например, пиридильную, фурильную, тиенильную, пиримидинильную и тетразолильную группы.

Гетероарилалкенильная группа означает группу, образованную описанной выше гетероарильной группой и алкениленовой группой, имеющей 2-6 углеродных атомов, и ее примеры могут включать тиенилэтенильную и пиридилэтенильную группы.

Насыщенная или ненасыщенная бициклическая или трициклическая конденсированная углеводородная группа означает одновалентную группу производную насыщенной или ненасыщенной бициклической или трициклической конденсированной углеводородной группы. Насыщенный или ненасыщенный бициклический или трициклический конденсированный углеводород означает бициклический или трициклический конденсированный углеводород, образованный конденсацией 2 или 3 насыщенных или ненасыщенных 5- или 6-членных циклических углеводородов, одинаковых или отличающихся друг от друга. В данном случае примеры насыщенных или ненасыщенных 5- или 6-членных циклических углеводородов могут включать циклопентан, циклопентен, циклогексан, циклогексен, циклогексадиен и бензол. Конкретные примеры насыщенной или ненасыщенной бициклической или трициклической конденсированной углеводородной группы могут включать инденильную, инданильную и тетрагидронафтильную группы. Причем положение насыщенной или ненасыщенной бициклической или трициклической конденсированной углеводородной группы, присоединенной к Т¹ в общей формуле (1), особо не ограничивается.

Насыщенная или ненасыщенная бициклическая или трициклическая конденсированная гетероциклическая группа означает одновалентную группу - производную насыщенного или ненасыщенного бициклического или трициклического конденсированного гетероциклического кольца. Насыщенное или ненасыщенное бициклическое или трициклическое конденсированное гетероциклическое кольцо означает следующие гетероциклические кольца , или :

бициклическое или трициклическое конденсированное гетероциклическое кольцо, образованное конденсацией 2 или 3 насыщенных или ненасыщенных 5- или 6-членных гетероциклических колец, одинаковых или отличающихся друг от друга;

бициклическое или трициклическое конденсированное гетероциклическое кольцо, образованное конденсацией насыщенного или ненасыщенного 5- или 6-членного гетероциклического кольца с 1 или 2 насыщенными или ненасыщенными 5- или 6-членными циклическими углеводородами;

или

трициклическое конденсированное гетероциклическое кольцо, образованное конденсацией 2 насыщенных или ненасыщенных 5- или 6-членных гетероциклических колец с насыщенным или ненасыщенным 5- или 6-членным циклическим углеводородом.

Положение насыщенной или ненасыщенной бициклической или трициклической конденсированной гетероциклической группы, присоединенной к Т¹ в общей формуле (1), особо не ограничивается.

Насыщенное или ненасыщенное 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо означает гетероциклическое кольцо, имеющее по крайней мере один гетероатом, выбранный из атомов кислорода, серы и азота, и его конкретные примеры могут включать фуран, пиррол, тиофен, пиразол, имидазол, оксазол, оксазолидин, тиазол, тиадиазол, фуразан, пиран, пиридин, пиримидин, пиридазин, пирролидин, пиперазин, пиперидин, оксазин, оксадиазин, морфолин, тиазин, тиадиазин, тиоморфолин, тетразол, триазол и триазин. Насыщенный или ненасыщенный 5- или 6-членный циклический углеводород означает такой же насыщенный или ненасыщенный 5- или 6-членный циклический углеводород, как указанный при описании насыщенной или ненасыщенной бициклической или трициклической конденсированной углеводородной группы. Конкретные примеры насыщенной или ненасыщенной бициклической или трициклической конденсированной гетероциклической группы могут включать бензофурильную, бензотиенильную, индолильную, индолинильную, изоиндолильную, индазолильную, хинолильную, тетрагидрохинолильную, изохинолильную, тетрагидроизохинолильную, хиназолильную, дигидрохиназолильную, тетрагидрохиназолильную, хиноксалильную, тетрагидрохиноксалильную, циннолильную, тетрагидроциннолильную, индолизинильную, тетрагидроиндолизинильную, бензотиазолильную, тетрагидробензотиазолильную, нафтиридинильную, тетрагидронафтиридинильную, тиенопиридильную тетрагидротиенопиридильную, тиазолопиридильную, тетрагидротиазолопиридильную, тиазолопиридазинильную, тетрагидротиазолопиридазинильную, пирролопиридильную, тетрагидропирролопиридильную, пирролопиримидинильную, дигидропирролопиримидинильную, дигидропиридохиназолильную, пиридопиримидинильную, тетрагидропиридопиримидинильную, пиранотиазолильную, дигидропиранотиазолильную, фуропиридильную, тетрагидрофуропиридильную, оксазолопиридильную, тетрагидрооксазолопиридильную, оксазолопиридазинильную, тетрагидрооксазолопиридазинильную, пирролотиазолильную, дигидропирролотиазолильную, пирролооксазолильную и дигидропирролооксазолильную группы. Нет особого ограничения на тип конденсации конденсированной гетероциклической группы. Например, нафтиридинильная группа может быть любой из 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,6- и 2,7-нафтиридинильных групп, тиенопиридильная группа может быть любой из тиено[2,3-b]пиридильной, тиено[2,3-с]пиридильной, тиено[3,2-b]пиридильной, тиено[3,2-с]пиридильной, тиено[3,4-b]пиридильной и тиено[3,4-с]пиридильной групп, тиазолопиридильная группа может быть любой из тиазоло[4,5-b]пиридильной, тиазоло[4,5-с]пиридильной, тиазоло[5,4-b]пиридильной, тиазоло[5,4-с]пиридильной, тиазоло[3,4-а]пиридильной и тиазоло[3,2-а]пиридильной групп, тиазолопиридазинильная группа может быть любой из тиазоло [4,5-с] пиридазинильной, тиазоло [4,5-d]пиридазинильной, тиазоло[5,4-с]пиридазинильной и тиазоло[3,2-b]пиридазинильной групп, пирролопиридильная группа может быть любой из пирроло[2,3-b]пиридильной, пирроло[2,3-с]пиридильной, пирроло[3,2-b]пиридильной, пирроло[3,2-с]пиридильной, пирроло[3,4-b]пиридильной и пирроло[3,4-с]пиридильной групп, пиридопиримидинильная группа может быть любой из пиридо[2,3-d]пиримидинильной, пиридо[3,2-d]пиримидинильной, пиридо[3,4-d]пиримидинильной, пиридо[4,3-d]пиримидинильной, пиридо[1,2-с]пиримидинильной и пиридо[1,2-а]пиримидинильной групп, пиранотиазолильная группа может быть любой из пирано[2,3-d]тиазолильной, пирано[4,3-d]тиазолильной, пирано[3,4-d]тиазолильной и пирано[3,2-d]тиазолильной групп, фуропиридильная группа может быть любой из фуро[2,3-b]пиридильной, фуро[2,3-с]пиридильной, фуро[3,2-b]пиридильной, фуро[3,2-с]пиридильной, фуро[3,4-b]пиридильной и фуро[3,4-с]пиридильной групп, оксазолопиридильная группа может быть любой из оксазоло[4,5-b]пиридильной, оксазоло[4,5-с]пиридильной, оксазоло[5,4-b]пиридильной, оксазоло[5,4-с]пиридильной, оксазоло[3,4-а]пиридильной и оксазоло[3,2-а]пиридильной групп, оксазолопиридазинильная группа может быть любой из оксазоло[4,5-с]пиридазинильной, оксазоло[4,5-d]пиридазинильной, оксазоло[5,4-с]пиридазинильной и оксазоло[3,4-b]пиридазинильной групп, пирролотиазолильная группа может быть любой из пирроло[2,1-b]тиазолильной, пирроло[1,2-с]тиазолильной, пирроло[2,3-d]тиазолильной, пирроло[3,2-d]тиазолильной и пирроло[3,4-d]тиазолильной групп и пирролооксазолильная группа может быть любой из пирроло[2,1-b]оксазолильной, пирроло[1,2-с]оксазолильной, пирроло[2,3-d]оксазолильной, пирроло[3,2-d]оксазолильной и пирроло[3,4-d]оксазолильной групп. Допустимы и отличные от указанных типы конденсации.

Каждая из описанных выше арильных групп, гетероарильных групп, арилалкенильных групп, гетероарилалкенильных групп, насыщенных или ненасыщенных бициклических или трициклических конденсированных углеводородных групп и насыщенных или ненасыщенных бициклических или трициклических конденсированных гетероциклических групп может иметь 1-3 заместителя. Примеры заместителей могут включать гидроксильную группу, атомы галогена, такие, как атом фтора, атом хлора, атом брома и атом иода, галогеналкильные группы, имеющие 1-6 углеродных атомов и 1-3 галогена в качестве заместителей, аминогруппу, цианогруппу, аминоалкильные группы, нитрогруппу, гидроксиалкильные группы (например, гидроксиметильную группу, 2-гидроксиэтильную группу и т.д.), алкоксиалкильные группы (например, метоксиметильную группу, 2-метоксиэтильную группу и т.д.), карбоксильную группу, карбоксиалкильные группы (например, карбоксиметильную группу, 2-карбоксиэтильную группу и т.д.), алкоксикарбонилалкильные группы (например, метоксикарбонилметильную группу, этоксикарбонилметильную группу и т.д.), ацильные группы (например, ацетильную группу, пропионильную группу и т.д.), амидиногруппу, гидроксиамидиногруппу, неразветвленные, разветвленные или циклические алкильные группы (например, метильную группу, этильную группу и т.д.), имеющие 1-6 углеродных атомов, неразветвленные, разветвленные или циклические алкоксигруппы (например, метоксигруппу, этоксигруппу и т.д.), имеющие 1-6 углеродных атомов, амидиногруппы (например, метоксикарбониламидиногруппу, этоксикарбониламидиногруппу и т.д.), замещенные неразветвленной, разветвленной или циклической алкоксикарбонильной группой, имеющей 2-7 углеродных атомов, неразветвленные, разветвленные или циклические алкенильные группы (например, винильную группу, аллильную группу и т.д.), имеющие 2-6 углеродных атомов, неразветвленные или разветвленные алкинильные группы (например, этинильную группу, пропинильную группу и т.д.), имеющие 2-6 углеродных атомов, неразветвленные, разветвленные или циклические алкоксикарбонильные группы (например, метоксикарбонильную группу, этоксикарбонильную группу и т.д.), имеющие 2-6 углеродных атомов, карбамоильную группу, моно- или диалкиламиногруппы (например, этиламино-, диметиламинои метилэтиламиногруппы), замещенные 1 или двумя неразветвленными, разветвленными или циклическими алкильными группами, имеющими 1-6 углеродных атомов, и 5-или 6-членные азотсодержащие гетероциклические группы (например, пирролидиногруппу, пиперидиногруппу, пиперазиногруппу, морфолиногруппу и т.д.).

В качестве группы Q⁴ из описанных выше групп следующие 5 групп являются предпочтительными. А именно:

где R¹¹ и R¹² независимо друг от друга представляют атом водорода, цианогруппу, атом галогена, алкильную группу, гидроксиалкильную группу, алкоксигруппу, алкоксиалкильную группу, карбоксильную группу, карбоксиалкильную группу, ацильную группу, алкоксикарбонильную группу, алкоксикарбонилалкильную группу или фенильную группу, которая может быть замещенной цианогруппой, гидроксильной группой, атомом галогена, алкильной группой или алкоксигруппой, и R¹³ и R¹⁴ независимо друг от друга представляют атом водорода, гидроксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу, галогеналкильную группу, гидроксиалкильную группу, алкоксигруппу, алкоксиалкильную группу, карбоксильную группу, карбоксиалкильную группу, карбамоильную группу, алкоксикарбонильную группу, амидиногруппу или алкоксикарбонилалкильную группу;

где R¹⁵, R¹⁶ и R¹⁷ независимо друг от друга представляют атом водорода, гидроксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу, галогеналкильную группу, гидроксиалкильную группу, алкоксигруппу, алкоксиалкильную группу, карбоксильную группу, карбоксиалкильную группу, ацильную группу, карбамоильную группу, алкоксикарбонильную группу, амидиногруппу или алкоксикарбонилалкильную группу;

где X¹ представляет СН₂, СН, NH, NOH, N, О или S и R¹⁸, R¹⁹ и R²⁰ независимо друг от друга представляют атом водорода, гидроксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу, галогеналкильную группу, гидроксиалкильную группу, алкоксигруппу, алкоксиалкильную группу, карбоксильную группу, карбоксиалкильную группу, ацильную группу, карбамоильную группу, алкоксикарбонильную группу, амидиногруппу или алкоксикарбонилалкильную группу;

где X² представляет NH, N, О или S, X³ представляет N, С или СН, X⁴ представляет N, С или СН и R²¹ и R²² независимо друг от друга представляют атом водорода, гидроксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу, галогеналкильную группу, гидроксиалкильную группу, алкоксигруппу, алкоксиалкильную группу, карбоксильную группу, карбоксиалкильную группу, ацильную группу, карбамоильную группу, алкоксикарбонильную группу, амидиногруппу или алкоксикарбонилалкильную группу; и

где N показывает, что любой из углеродных атомов кольца, замещенного группой R²³, уже был замещен атомом азота, и R²³, R²⁴ и R²⁵ независимо друг от друга представляют атом водорода, гидроксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу, галогеналкильную группу, гидроксиалкильную группу, алкоксигруппу, алкоксиалкильнуго группу, карбоксильную группу, карбоксиалкильную группу, ацильную группу, карбамоильную группу, алкоксикарбонильную группу, амидиногруппу или алкоксикарбонилалкильную группу.

Указанные выше группы будут описаны ниже.

В описании R¹¹-R²⁵ атом галогена является атомом фтора, хлора, брома или иода, алкильная группа является неразветвленной, разветвленной или циклической алкильной группой, имеющей 1-6 углеродных атомов, алкенильная группа является неразветвленной, разветвленной или циклической алкенильной группой, имеющей 2-6 углеродных атомов, алкинильная группа является неразветвленной или разветвленной алкинильной группой, имеющей 2-6 углеродных атомов, гидроксиалкильная группу означает описанную выше алкильную группу, замещенную гидроксильной группой, алкоксигруппа является неразветвленной, разветвленной или циклической алкоксигруппой, имеющей 1-6 углеродных атомов, алкоксиалкильная группа означает описанную выше алкильную группу, замещенную описанной выше алкоксигруппой, карбоксиалкильная группа означает описанную выше алкильную группу, замещенную карбоксильной группой, ацильная группа представляет собой алканоильную группу, имеющую 1-6 углеродных атомов, ароильную группу, такую, как бензоильная или нафтоильная группа, или арилалканоильную группу с описанной выше арильной группой, замещенной указанной выше алканоильной группой, алкоксикарбонильная группа является группой, состоящей из описанной выше алкоксигруппы и карбонильной группы, алкоксикарбонилалкильная группа означает описанную выше алкильную группу, замещенную описанной выше алкоксикарбонильной группой, и галогеналкильная группа означает описанную выше алкильную группу, замещенную 1-3 атомами галогена. Кстати, в приведенном выше описании не налагается особого ограничения на положение замещения.

В следующей группе:

где R¹¹, R¹², R¹³ и R¹⁴ имеют такие же значения, как определенные выше, и цифры 1-6 указывают положения, R¹¹ и R¹² предпочтительно представляют атомы водорода или алкильные группы. В случае алкильной группы предпочтительной является метильная группа. R¹³ и R¹⁴ предпочтительно представляют, независимо друг от друга, атом водорода, цианогруппу, атом галогена, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу или галогеналкильную группу. Является предпочтительным, чтобы один из R¹³ и R¹⁴ представлял атом водорода, а другой - цианогруппу, атом галогена, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу или галогеналкильную группу. А особенно предпочтительным является, чтобы другая группа представляла собой атом галогена или алкинильную группу. В этом случае атом галогена предпочтительно является атомом фтора, хлора или брома. В случае алкинильной группы особенно предпочтительной является этинильная группа. В качестве конкретных предпочтительных примеров группы представленной выше формулы можно назвать хлорстирильную, фторстирильную, бромстирильную и этинилстирильную группы. Особенно предпочтительным положением, замещенным атомом галогена или алкинильной группой, в указанной формуле является положение 4. В качестве конкретных предпочтительных примеров этого можно назвать 4-хлорстирильную, 4-фторстирильную, 4-бромстирильную и 4-этинилстирильную группы.

В следующей группе:

где R¹⁵, R¹⁶ и R¹⁷ имеют такие же значения, как определенные выше, и цифры 1-8 указывают положения, R¹⁵, R¹⁶ и R¹⁷ предпочтительно представляют, независимо друг от друга, атом водорода, цианогруппу, атом галогена, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу или галогеналкильную группу. R¹⁵ предпочтительно представляет атом водорода, алкильную группу, атом галогена или гидроксильную группу, причем особенно предпочтительным является атом водорода. Является предпочтительным, чтобы один из R¹⁶ и R¹⁷ представлял атом водорода, а другой - цианогруппу, атом галогена, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу или галогеналкильную группу. А особенно предпочтительным является, чтобы другая группа представляла собой атом галогена или алкинильную группу. В этом случае атом галогена предпочтительно является атомом фтора, хлора или брома. В случае алкинильной группы предпочтительной является этинильная группа. В случае нафтильной группы 2-нафтильная группа является более предпочтительной, чем 1-нафтильная группа. В случае 2-нафтильной группы наиболее предпочтительным положением, замещенным атомом галогена или алкинильной группой, в указанной формуле является положение 6 или 1, причем наиболее предпочтительным является положение 6. Указанные нафтильные группы предпочтительно являются замещенными атомом хлора, фтора или брома, алкинильной группой или тому подобное, причем особенно предпочтительной является группа, имеющая заместители, такие, как атом хлора, фтора или брома, алкинильная группа или тому подобное, в указанном выше положении в приведенной формуле. В качестве конкретных предпочтительных примеров можно назвать 6-хлор-2-нафтильную, 6-фтор-2-нафтильную, 6-бром-2-нафтильную, 6-этинил-2-нафтильную, 7-хлор-2-нафтильную, 7-фтор-2-нафтильную, 7-бром-2-нафтильную и 7-этинил-2-нафтильную группы.

В следующей группе:

где Х¹, R¹⁸, R¹⁹ и R²⁰ имеют такие же значения, как определенные выше, и цифры 4-7 указывают положения, Х¹ представляет предпочтительно NH, NOH, N, О или S, особенно предпочтительно NH, О или S. R¹⁸ предпочтительно представляет атом водорода, а R¹⁹ и R²⁰ предпочтительно представляют, независимо друг от друга, атом водорода, цианогруппу, атом галогена, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу или галогеналкильную группу. Является предпочтительным, чтобы один из R¹⁹ и R²⁰ представлял атом водорода или атом галогена, предпочтительно атом фтора, а другой цианогруппу, атом галогена, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу или галогеналкильную группу. А особенно предпочтительным является, чтобы другая группа представляла собой атом галогена, алкильную или алкинильную группу. В этом случае атом галогена предпочтительно является атомом фтора, хлора или брома. В случае алкильной группы предпочтительной является метильная группа. В случае алкинильной группы предпочтительной является этинильная группа. Предпочтительным положением, замещенным атомом галогена, алкильной группой или алкинильной группой, в указанной формуле является положение 5 или 6. В качестве конкретных предпочтительных примеров группы представленной выше формулы можно назвать такие группы, как 5-хлориндолильная, 5-фториндолильная, 5-броминдолильная, 5-этинилиндолильная, 5-метилиндолильная, 5-хлор-4-фториндолильная, 6-хлориндолильная, 6-фториндолильная, 6-броминдолильная, 6-этинилиндолильная, 6-метилиндолильная, 5-хлорбензотиенильная, 5-фторбензотиенильная, 5-бромбензотиенильная, 5-этинилбензотиенильная, 5-метилбензотиенильная, 5-хлор-4-фторбензотиенильная, 6-хлорбензотиенильная, 6-фторбензотиенильная, 6-бромбензтиенильная, 6-этинилбензотиенильная, 6-метилбензотиенильная, 5-хлорбензофурильная, 5-фторбензофурильная, 5-бромбензофурильная, 5-этинилбензофурильная, 5-метилбензофурильная, 5-хлор-4-фторбензофурильная, 6-хлорбензофурильная, 6-фторбензофурильная, 6-бромбензфурильная, 6-этинилбензофурильная и 6-метилбензофурильная группы. Положение описанной выше замещающей группы, присоединенной к Т¹, особо не ограничивается. Более предпочтительными являются 5-хлориндол-2-ильная, 5-фториндол-2-ильная, 5-броминдол-2-ильная, 5-этинилиндол-2-ильная, 5-метилиндол-2-ильная, 5-хлор-4-фториндол-2-ильная, 6-хлориндол-2-ильная, 6-фториндол-2-ильная, 6-броминдол-2-ильная, 6-этинилиндол-2-ильная, 6-метилиндол-2-ильная, 5-хлориндол-3-ильная, 5-фториндол-3-ильная, 5-броминдол-3-ильная, 5-этинилиндол-3-ильная, 5-метилиндол-3-ильная, 5-хлор-4-фториндол-3-ильная, 6-хлориндол-3-ильная, 6-фториндол-3-ильная, 6-броминдол-3-ильная, 6-этинилиндол-3-ильная, 6-метилиндол-3-ильная, 5-хлорбензотиофен-2-ильная, 5-фторбензотиофен-2-ильная, 5-бромбензотиофен-2-ильная, 5-этинилбензотиофен-2-ильная, 5-метилбензотиофен-2-ильная, 5-хлор-4-фторбензотиофен-2-ильная, 6-хлорбензотиофен-2-ильная, 6-фторбензотиофен-2-ильная, 6-бромбензотиофен-2-ильная, 6-этинилбензотиофен-2-ильная, 6-метилбензотиофен-2-ильная, 5-хлорбензотиофен-3-ильная, 5-фторбензотиофен-3-ильная, 5-бромбензотиофен-3-ильная, 5-этинилбензотиофен-3-ильная, 5-метилбензотиофен-3-ильная, 5-хлор-4-фторбензотиофен-3-ильная, 6-хлорбензотиофен-3-ильная, 6-фторбензотиофен-3-ильная, 6-бромбензотиофен-3-ильная, 6-этинилбензотиофен-3-ильная, 6-метилбензотиофен-3-ильная, 5-хлорбензофуран-2-ильная, 5-фторбензофуран-2-ильная, 5-бромбензофуран-2-ильная, 5-этинилбензофуран-2-ильная, 5-метилбензофуран-2-ильная, 5-хлор-4-фторбензофуран-2-ильная, 6-хлорбензофуран-2-ильная, 6-фторбензофуран-2-ильная, 6-бромбензофуран-2-ильная, 6-этинилбензофуран-2-ильная, 6-метилбензофуран-2-ильная, 5-хлорбензофуран-3-ильная, 5-фторбензофуран-3-ильная, 5-бромбензофуран-3-ильная, 5-этинилбензофуран-3-ильная, 5-метилбензофуран-3-ильная, 5-хлор-4-фторбензофуран-3-ильная, 6-хлорбензофуран-3-ильная, 6-фторбензофуран-3-ильная, 6-бромбензофуран-3-ильная, 6-этинилбензофуран-3-ильная и 6-метилбензофуран-3-ильная группы, а особенно предпочтительными являются 5-хлориндол-2-ильная, 5-фториндол-2-ильная, 5-броминдол-2-ильная, 5-этинилиндол-2-ильная, 5-метилиндол-2-ильная, 5-хлор-4-фториндол-2-ильная, 6-хлориндол-2-ильная, 6-фториндол-2-ильная, 6-броминдол-2-ильная, 6-этинилиндол-2-ильная, 6-метилиндол-2-ильная, 5-хлорбензотиофен-2-ильная, 5-фторбензотиофен-2-ильная, 5-бромбензотиофен-2-ильная, 5-этинилбензотиофен-2-ильная, 5-метилбензотиофен-2-ильная, 5-хлор-4-фторбензотиофен-2-ильная, 6-хлорбензотиофен-2-ильная, 6-фтороензотиофен-2-ильная, 6-бромбензотиофен-2-ильная, 6-этинилбензотиофен-2-ильная, 6-метилбензотиофен-2-ильная, 5-хлорбензофуран-2-ильная, 5-фторбензофуран-2-ильная, 5-бромбензофуран-2-ильная, 5-этинилбензофуран-2-ильная, 5-метилбензофуран-2-ильная, 5-хлор-4-фторбензофуран-2-ильная, 6-хлорбензофуран-2-ильная, 6-фторбензофуран-2-ильная, 6-бромбензофуран-2-ильная, 6-этинилбензофуран-2-ильная и 6-метилбензофуран-2-ильная группы.

В следующей группе:

где X², X³, X⁴, R²¹ и R²² имеют такие же значения, как определенные выше, и цифры 4-7 указывают положения, любой из X³ и X⁴ представляет предпочтительно СН или С, а особенно предпочтительно С. R²¹ и R²² предпочтительно представляют, независимо друг от друга, атом водорода, цианогруппу, атом галогена, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу или галогеналкильную группу. Является предпочтительным, чтобы один из R²¹ и R²² представлял атом водорода, а другой - цианогруппу, атом галогена, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу или галогеналкильную группу. А особенно предпочтительным является, чтобы другая группа представляла собой атом галогена или алкинильную группу. В этом случае атом галогена предпочтительно является атомом фтора, хлора или брома. В случае алкинильной группы предпочтительной является этинильная группа. Предпочтительным положением, замещенным атомом галогена или алкинильной группой, в указанной формуле является положение 5 или 6. В качестве конкретных предпочтительных примеров группы, представленной выше формулы, можно назвать такие группы, как

5-хлориндазолильная, 5-фториндазолильная,

5-броминдазолильная, 5-этинилиндазолильная,

6-хлориндазолильная, 6-фториндазолильная, 6-броминдазолильная,

6-этинилиндазолильная, 5-хлорбензимидазолильная,

5-фторбензимидазолильная, 5-бромбензимидазолильная,

5-этинилбензимидазолильная, 6-хлорбензимидазолильная,

6-фторбензимидазолильная, 6-бромбензимидазолильная,

6-этинилбензимидазолильная, 5-хлорбензотиазолильная,

5-фторбензотиазолильная, 5-бромбензотиазолильная,

5-этинилбензотиазолильная, 6-хлорбензотиазолильная,

6-фторбензотиазолильная, 6-бромбензотиазолильная,

6-этинилбензотиазолильная, 5-хлорбензоксазолильная,

5-фторбензоксазолильная, 5-бромбензоксазолильная,

5-этинилбензоксазолильная, 6-хлорбензоксазолильная,

6-фторбензоксазолильная, 6-бромбензоксазолильная,

6-этинилбензоксазолильная, 5-хлорбензизотиазолильная,

5-фторбензизотиазолильная, 5-бромбензизотиазолильная,

5-этинилбензизотиазолильная, 6-хлорбензизотиазолильная,

6-фторбензизотиазолильная, 6-бромбензизотиазолильная,

6-этинилбензизотиазолильная, 5-хлорбензизоксазолильная,

5-фторбензизоксазолильная, 5-бромбензизоксазолильная,

5-этинилбензизоксазолильная, 6-хлорбензизоксазолильная,

6-фторбензизоксазолильная, 6-бромбензизоксазолильная и 6-этинилбензизоксазолильная группы. Положение описанной выше замещающей группы, присоединенной к Т¹, особо не ограничивается. Более предпочтительными являются 5-хлориндазол-3-ильная, 5-фториндазол-3-ильная, 5-броминдазол-3-ильная, 5-этинилиндазол-3-ильная, 6-хлориндазол-3-ильная, 6-фториндазол-3-ильная, 6-этинилиндазол-3-ильная, 5-фторбензимидазол-2-ильная, 5-этинилбензимидазол-2-ильная, 6-фторбензимидазол-2-ильная, 6-этинилбензимидазол-2-ильная, 5-фторбензотиазол-2-ильная, 5-этинилбензотиазол-2-ильная, 6-фторбензотиазол-2-ильная, 6-этинилбензотиазол-2-ильная, 5-фторбензоксазол-2-ильная, 5-этинилбензоксазол-2-ильная, 6-фторбензоксазол-2-ильная, 6-этинилбензоксазол-2-ильная, 5-фторбензизотиазол-3-ильная, 6-броминдазол-3-ильная, 5-хлорбензимидазол-2-ильная, 5-бромбензимидазол-2-ильная, 6-хлорбензимидазол-2-ильная, 6-бромбензимидазол-2-ильная, 5-хлорбензотиазол-2-ильная, 5-бромбензотиазол-2-ильная, 6-хлорбензотиазол-2-ильная, 6-бромбензотиазол-2-ильная, 5-хлорбензоксазол-2-ильная, 5-бромбензоксазол-2-ильная, 6-хлорбензоксазол-2-ильная, 6-бромбензоксазол-2-ильная, 5-хлорбензизотиазол-3-ильная, 5-бромбензизотиазол-3-ильная, 5-этинилбензизотиазол-3-ильная, 6-хлорбензизотиазол-3-ильная, 6-фторбензизотиазол-3-ильная, 6-бромбензизотиазол-3-ильная, 6-этинилбензизотиазол-3-ильная, 5-хлорбензизоксазол-3-ильная, 5-фторбензизоксазол-3-ильная, 5-бромбензизоксазол-3-ильная, 5-этинилбензизоксазол-3-ильная, 6-хлорбензизоксазол-3-ильная, 6-фторбензизоксазол-3-ильная, 6-бромбензизоксазол-3-ильная и 6-этинилбензизоксазол-3-ильная группы, а особенно предпочтительными являются 5-хлорбензимидазол-2-ильная, 5-фторбензимидазол-2-ильная, 5-бромбензимидазол-2-ильная, 5-этинилбензимидазол-2-ильная, 6-хлорбензимидазол-2-ильная, 6-фторбензимидазол-2-ильная, 6-бромбензимидазол-2-ильная, 6-этинилбензимидазол-2-ильная, 5-хлорбензотиазол-2-ильная, 5-фторбензотиазол-2-ильная, 5-бромбензотиазол-2-ильная, 5-этинилбензотиазол-2-ильная, 6-хлорбензотиазол-2-ильная, 6-фторбензотиазол-2-ильная, 6-бромбензотиазол-2-ильная, 6-этинилбензотиазол-2-ильная, 5-хлорбензоксазол-2-ильная, 5-фторбензоксазол-2-ильная, 5-бромбензоксазол-2-ильная, 5-этинилбензоксазол-2-ильная, 6-хлорбензоксазол-2-ильная, 6-фторбензоксазол-2-ильная, 6-бромбензоксазол-2-ильная и 6-этинилбензоксазол-2-ильная группы.

В следующей группе:

где N показывает, что любой из углеродных атомов кольца, замещенного группой R²³, уже был замещен атомом азота, R²³, R²⁴ и R²⁵ имеют такие же значения, как определенные выше, и цифры 5-8 указывают положения, R²³, R²⁴ и R²⁵ предпочтительно представляют, независимо друг от друга, атом водорода, цианогруппу, атом галогена, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу или галогеналкильную группу. R²³ особенно предпочтительно представляет атом водорода. Является предпочтительным, чтобы один из R²⁴ и R²⁵ представлял атом водорода, а другой цианогруппу, атом галогена, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу или галогеналкильную группу. А особенно предпочтительным является, чтобы другая группа представляла собой атом галогена или алкинильную группу. В этом случае атом галогена предпочтительно является атомом фтора, хлора или брома. В случае алкинильной группы предпочтительной является этинильная группа. Предпочтительным положением, замещенным атомом галогена или алкинильной группой, в указанной формуле является положение 6 или 7. В качестве конкретных предпочтительных примеров указанной группы можно назвать хинолинильную и изохинолинильную группы. Более предпочтительными являются 6-хлорхинолинильная, 6-фторхинолинильная, 6-бромхинолинильная, 6-этинилхинолинильная, 6-хлоризохинолинильная, 6-фторизохинолинильная, 6-бромизохинолинильная и 6-этинилизохинолинильная группы, а особенно предпочтительными являются 6-хлорхинолин-2-ильная, 6-фторхинолин-2-ильная, 6-бромхинолин-2-ильная, 6-этинилхинолин-2-ильная, 6-хлорхинолин-3-ильная, 6-фторхинолин-3-ильная, 6-бромхинолин-3-ильная, 6-этинилхинолин-3-ильная, 7-хлорхинолин-2-ильная, 7-фторхинолин-2-ильная, 7-бромхинолин-2-ильная, 7-этинилхинолин-2-ильная, 7-хлорхинолин-3-ильная, 7-фторхинолин-3-ильная, 7-бромхинолин-3-ильная, 7-этинилхинолин-3-ильная, 6-хлоризохинолин-3-ильная, 6-фторизохинолин-3-ильная, 6-бромизохинолин-6-ильная, 6-этинилизохинолин-3-ильная, 7-хлоризохинолин-3-ильная, 7-фторизохинолин-3-ильная, 7-бромизохинолин-3-ильная и 7-этинилизохинолин-3-ильная группы.

<В группе Q¹>

В настоящем изобретении Q¹ означает насыщенную или ненасыщенную 5- или 6-членную циклическую углеводородную группу, которая может быть замещенной, насыщенную или ненасыщенную 5- или 6-членную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, насыщенную или ненасыщенную бициклическую или трициклическую конденсированную углеводородную группу, которая может быть замещенной, или насыщенную или ненасыщенную бициклическую или трициклическую конденсированную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной.

В качестве примеров насыщенной или ненасыщенной 5- или 6-членной циклической углеводородной группы можно назвать циклопентильную, циклопентенильную, циклогексильную, циклогексенильную и фенильную группы. Предпочтительными являются циклопентильная, циклогексильная и фенильная группы, из которых особенно предпочтительной является фенильная группа.

Насыщенная или ненасыщенная 5- или 6-членная гетероциклическая группа означает одновалентную гетероциклическую группу, имеющую по крайней мере один гетероатом, выбранный из атомов кислорода, серы и азота, и ее конкретные примеры могут включать фурильную, пирролильную, тиенильную, пиразолильную, имидазолильную, пиразолинильную, оксазолильную, оксазолинильную, тиазолильную, тиазолинильную тиадиазолильную, фуразанильную, пиранильную, пиридильную, пиримидильную, пиридазинильную, пирролидинильную, пиперазинильную, пиперидинильную, оксазинильную, оксадиазинильную, морфолинильную, тиазинильную, тиадиазинильную, тиоморфолинильную, тетразолильную, триазолильную и триазинильную группы. Предпочтительными являются пиразолильная, имидазолильная, оксазолильная, тиазолильная, тиадиазолильная, фуразанильная, пиридильная, пиримидильная, пиридазинильная, пирролидинильная, пиперазинильная, пиперидинильная, морфолинильная, тиадиазинильная и триазолильная группы, из которых особенно предпочтительными являются пиразолильная, имидазолильная, пиридильная, пиримидильная, пиридазинильная, пирролидинильная, пиперазинильная и пиперидинильная группы. Из указанных гетероциклических групп азотсодержащая гетероциклическая группа может быть в форме N-оксида.

Насыщенная или ненасыщенная бициклическая или трициклическая конденсированная углеводородная группа означает такую же насыщенную или ненасыщенную бициклическую или трициклическую конденсированную углеводородную группу, как описанная в описании Q⁴ в общей формуле (1). В качестве конкретных ее примеров можно назвать инденильную, инданильную, нафтильную, тетрагидронафтильную, антрильную и фенантрильную группы, из которых предпочтительными являются инденильная, инданильная, нафтильная и тетрагидронафтильная группы.

Насыщенная или ненасыщенная бициклическая или трициклическая конденсированная гетероциклическая группа означает такую же насыщенную или ненасыщенную бициклическую или трициклическую конденсированную гетероциклическую группу, как описанная в описании Q⁴ в общей формуле (1). В качестве конкретных ее примеров можно назвать бензофурильную, бензотиенильную, индолильную, индолинильную, изоиндолильную, индазолильную, хинолильную, тетрагидрохинолильную, изохинолильную, тетрагидроизохинолильную, хиназолильную, дигидрохиназолильную, тетрагидрохиназолильную, хиноксалильную, тетрагидрохиноксалильную, циннолильную, тетрагидроциннолильную, индолизинильную, тетрагидроиндолизинильную, бензотиазолильную, тетрагидробензотиазолильную, нафтиридинильную, тиенопиридильную, тетрагидротиенопиридильную, тиазолопиридильную, тетрагидротиазолопиридильную, тетрагидронафтиридинильную, тиазолопиридазинильную, тетрагидротиазолопиридазинильную, пирролопиридильную, дигидропирролопиридильную, тетрагидропирролопиридильную, пирролопиримидинильную, дигидропирролопиримидинильную, дигидропиридохиназолильную, пиридопиримидинильную, тетрагидропиридопиримидинильную, пиранотиазолильную, дигидропиранотиазолильную, фуропиридильную, тетрагидрофуропиридильную, оксазолопиридильную, тетрагидрооксазолопиридильную, оксазолопиридазинильную, тетрагидрооксазолопиридазинильную, пирролотиазолильную, дигидропирролотиазолильную, пирролооксазолильную, дигидропирролооксазолильную, пиразолотиазолопиридазинильную, тетрагидропиразолотиазолопиридазинильную и гексагидротиазолопиридазинопиридазинильную группы. Предпочтительными являются бензотиазолильная, тетрагидробензотиазолильная, тиенопиридильная, тетрагидротиенопиридильная, тиазолопиридильная, тетрагидротиазолопиридильная, тиазолопиридазинильная, тетрагидротиазолопиридазинильная, пирролопиримидинильная, дигидропирролопиримидинильная, пиранотиазолильная, дигидропиранотиазолильная, фуропиридильная, тетрагидрофуропиридильная, оксазолопиридильная, тетрагидрооксазолопиридильная, пирролопиридильная, дигидропирролопиридильная, тетрагидропирролопиридильная, оксазолопиридазинильная, тетрагидрооксазолопиридазинильная, пирролотиазолильная, дигидропирролотиазолильная, пирролооксазолильная, дигидропирролооксазолильная, 4,5,6,7-тетрагидро-5,6-тетраметилентиазолопиридазинильная и 5,6-триметилен-4,5,6,7-тетрагидротиазолопиридазинильная группы, из которых особенно предпочтительными являются тетрагидробензотиазолильная, тетрагидротиенопиридильная, тетрагидротиазолопиридильная, тетрагидротиазолопиридазинильная, дигидропирролопиримидинильная, дигидропиранотиазолильная, тетрагидрооксазолопиридильная, дигидропирролотиазолильная, 4,5,6,7-тетрагидро-5,6-тетраметилентиазолопиридазинильная и 5,6-триметилен-4,5,6,7-тетрагидротиазолопиридазинильная группы. Не налагается особого ограничения на тип конденсации конденсированной гетероциклической группы. Например, тиенопиридин может быть любым из тиено[2,3-b]пиридина, тиено[2,3-с]пиридина, тиено[3,2-b]пиридина, тиено[3,2-с]пиридина, тиено[3,4-b]пиридина и тиено[3,4-с]пиридина, из которых предпочтительными являются тиено[2,3-с]пиридин и тиено[3,2-с]пиридин; тиазолопиридин может быть любым из тиазоло[4,5-b]пиридина, тиазоло[4,5-с]пиридина, тиазоло[5,4-b]пиридина, тиазоло[5,4-с]пиридина, тиазоло[3,4-а]пиридина и тиазоло[3,2-а]пиридина, из которых предпочтительными являются тиазоло[4,5-с]пиридин и тиазоло[5,4-с]пиридин; тиазолопиридазин может быть любым из тиазоло[4,5-с]пиридазина, тиазоло [4,5-d]пиридазина, тиазоло [5,4-с] пиридазина и тиазоло[3,2-b]пиридазина, из которых предпочтительным является тиазоло [4,5-d]пиридазин; пирролопиридин может быть любым из пирроло[2,3-b]пиридина, пирроло[2,3-с]пиридина, пирроло[3,2-b]пиридина, пирроло[3,2-с]пиридина, пирроло[3,4-b]пиридина и пирроло[3,4-с]пиридина, из которых предпочтительными являются пирроло[2,3-с]пиридин и пирроло[3,2-с]пиридин; пирролопиримидин может быть любым из пирроло[3,4-d]пиримидина, пирроло[3,2-d]пиримидина и пирроло[2,3-d]пиримидина, из которых предпочтительным является пирроло[3,4-d]пиримидин; пиридопиримидин может быть любым из пиридо[2,3-d]пиримидина, пиридо[3,2-d]пиримидина, пиридо[3,4-d]пиримидина, пиридо[4,3-d]пиримидина, пиридо[1,2-с]пиримидина и пиридо[1,2-а]пиримидина, из которых предпочтительными являются пиридо[3,4-d]пиримидин и пиридо[4,3-d]пиримидин; пиранотиазол может быть любым из пирано [2,3-d]тиазола, пирано[4,3-d]тиазола, пирано [3,4-d]тиазола и пирано[3,2-d]тиазола, из которых предпочтительными являются пирано[4,3-d]тиазол и пирано[3,4-d]тиазол; фуропиридин может быть любым изфуро[2,3-b]пиридина, фуро[2,3-с]пиридина, фуро[3,2-b]пиридина, фуро[3,2-с]пиридина, фуро[3,4-b]пиридина и фуро[3,4-с]пиридина, из которых предпочтительными являются фуро[2,3-с]пиридин и фуро[3,2-с]пиридин; оксазолопиридин может быть любым из оксазоло[4,5-b]пиридина, оксазоло[4,5-с]пиридина, оксазоло[5,4-b]пиридина, оксазоло[5,4-с]пиридина, оксазоло[3,4-а]пиридина и оксазоло[3,2-а]пиридина, из которых предпочтительными являются оксазоло[4,5-с]пиридин и оксазоло[5,4-с]пиридин; оксазолопиридазин может быть любым из оксазоло[4,5-с]пиридазина, оксазоло[4,5-d]пиридазина, оксазоло[5,4-с]пиридазина и оксазоло[3,4-b]пиридазина, из которых предпочтительным является оксазоло[4,5-d]пиридазин; пирролотиазол может быть любым из пирроло[2,1-b]тиазола, пирроло[1,2-с]тиазола, пирроло[2,3-d]тиазола, пирроло[3,2-d]тиазола и пирроло[3,4-d]тиазола, из которых предпочтительным является пирроло[3,4-d]тиазол; и пирролооксазол может быть любым из пирроло[2,1-b]оксазола, пирроло[1,2-с]оксазола, пирроло[2,3-d]оксазола, пирроло[3,2-d]оксазола и пирроло[3,4-d]оксазола, из которых предпочтительным является пирроло[3,4-d]оксазол.

Из указанных гетероциклических групп азотсодержащие гетероциклические группы могут быть в форме N-оксида. Причем положение указанной выше замещающей группы, присоединенной к Q², особо не ограничивается.

Каждая из описанных выше насыщенных или ненасыщенных 5- или 6-членных циклических углеводородных групп, насыщенных или ненасыщенных 5- или 6-членных циклических гетероциклических групп, насыщенных или ненасыщенных бициклических или трициклических конденсированных углеводородных групп и насыщенных или ненасыщенных бициклических или трициклических конденсированных гетероциклических групп может иметь 1-3 заместителя. Примеры заместителей могут включать гидроксильную группу; атомы галогена, такие, как атом фтора, атом хлора, атом брома и атом иода; галогенметильные группы, имеющие 1-3 галогеновых заместителя; аминогруппу; цианогруппу; амидиногруппу; гидроксиамидиногруппу; неразветвленные, разветвленные или циклические алкильные группы, имеющие 1-6 углеродных атомов (далее называемые как C₁-C₆ алкильные группы, которые означают неразветвленные, разветвленные или циклические алкильные группы; например, неразветвленные или разветвленные C₁-C₆ алкильные группы, такие как метил, этил, изопропил и трет-бутил; С₃-С₆ циклоалкильные группы, такие как циклопропильная группа, циклобутильная группа, циклопентильная группа и 1-метилциклопропильная группа; и С₃-С₆ циклоалкил-C₁-С₆ алкильные группы, такие, как циклопропилметильная группа); гидрокси-C₁-C₆ алкильные группы (такие как гидроксиэтильная и 1,1-диметил-2-гидроксиэтильные группы); C₁-С₆ алкоксигруппы (например, метоксигруппу, этоксигруппу и тому подобное); C₁-C₆ алкокси-С₁-С₆ алкильные группы; карбоксильную группу; С₁-С₆ карбоксиалкильные группы (например, карбоксиметильную группу и тому подобное); C₂-C₆ алкоксикарбонил-С₁-С₆ алкильные группы (например, метоксикарбонилметильную группу, трет-бутоксикарбонилметильную группу и тому подобное); амидиногруппы, замещенные С₂-С₆ алкоксикарбонильной группой; С₂-С₆ алкенильные группы (например, винильную группу, аллильную группу и тому подобное); С₂-С₆ алкинильные группы (например, этинильную группу, пропинильную группу и тому подобное); С₁-С₆ алкоксикарбонильные группы (например, метоксикарбонильную группу, этоксикарбонильную группу, трет-бутоксикарбонильную группу и тому подобное); амино-С₁-С₆ алкильные группы (например, аминометильную группу, аминоэтильную группу и тому подобное); C₁-C₆ алкиламино-С₁-С₆ алкильные группы (например, N-метиламинометильную группу, N-этиламиноэтильную группу и тому подобное); C₁-C₆ диалкиламино-С₁-С₆ алкильные группы (например, N,N-диметиламинометильную группу, N,N-диэтиламинометильную группу и тому подобное); С₁-С₆ алкоксикарбониламино-C₁-C₆ алкильные группы (например, метоксикарбониламиноэтильную группу, трет-бутоксикарбониламиноэтильную группу и тому подобное); C₁-C₆ алканоильные группы (например, формильную группу, ацетильную группу, метилпропионильную группу, циклопентанкарбонильную группу и тому подобное); C₁-C₆ алканоиламино-С₁-С₆ алкильные группы (например, ацетиламинометильную группу и тому подобное); C₁-C₆ алкилсульфонильные группы (например, метансульфонильную группу и тому подобное); C₁-C₆ алкилсульфониламино-C₁-C₆ алкильные группы (например, метансульфониламинометильную группу и тому подобное); карбамоильную группу; C₁-C₆ алкилкарбамоильные группы (например, метилкарбамоильную группу, этилкарбамоильную группу, изопропилкарбамоильную группу, трет-бутилкарбамоильную группу и тому подобное); N,N-ди(С₁-С₆алкил)карбамоильные группы (например, диметилкарбамоильную группу, диэтилкарбамоильную группу, метилэтилкарбамоильную группу и тому подобное); C₁-C₆ алкиламиногруппы (например, N-метиламиногруппу, N-этиламиногруппу и тому подобное); C₁-C₆ диалкиламиногруппы (например, N,N-диметиламиногруппу, N,N-диэтиламиногруппу, N-метил-N-этиламиногруппу и тому подобное); 5- или 6-членные гетероциклические группы, содержащие один из атомов азота, кислорода и серы или два их одинаковых или разных атома (например, пирролидинильную группу, пиперидинильную группу, пиперазинильную группу, морфолинильную группу, пиридильную группу, пиримидинильную группу, тетрагидропиранильную группу и тому подобное); и группы, состоящие из указанных 5- или 6-членной гетероциклической группы и C₁-C₄ алкильной группы (например, морфолинометильную группу и тому подобное). В качестве конкретных примеров Q¹ можно назвать бициклические гетероциклические группы, такие как 5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ильная, 4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ильная, 5-циклопропил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ильная, 5-карбоксиметил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ильная, 5-бутил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ильная, 5-(4-пиридил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ильная, 5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ильная, 6-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ильная, 5-метил-4,5,6,7-тетрагидроксазоло[5,4-с]пиридин-2-ильная, 5-метил-4,6-дигидро-5Н-пирроло[3,4-d]тиазол-2-ильная, 5,7-дигидро-6-метилпирроло[3,4-d]пиримидин-2-ильная, 5,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[4,5-d]пиридазин-2-ильная, 5,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидроксазоло[4,5-d]пиридазин-2-ильная, 5-диметиламино-4,5,6,7-тетрагидробензо[d]тиазол-2-ильная, 5-(4-пиридил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ильная и 6,7-дигидро-4Н-пирано[4,3-d]тиазол-2-ильная группы, и 4-(4-пиридил)фенильную группу. Между прочим, Q¹ не ограничивается указанными примерами.

<В группе Q²>

Группа Q² означает одинарную связь, неразветвленную или разветвленную алкиленовую группу, имеющую 1-6 углеродных атомов, неразветвленную или разветвленную алкениленовую группу, имеющую 2-6 углеродных атомов, неразветвленную или разветвленную алкиниленовую группу, имеющую 2-6 углеродных атомов, группу -N(R³)-, где R³ означает атом водорода или алкильную группу, группу -N(R⁴) (СН₂)_m-, где R⁴ означает атом водорода или алкильную группу и m равно целому числу от 1 до 6, насыщенную или ненасыщенную 5- или 6-членную двухвалентную циклическую углеводородную группу, которая может быть замещенной, насыщенную или ненасыщенную 5- или 6-членную двухвалентную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, насыщенную или ненасыщенную двухвалентную бициклическую или трициклическую конденсированную углеводородную группу, которая может быть замещенной, или насыщенную или ненасыщенную двухвалентную бициклическую или трициклическую конденсированную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной.

В качестве примеров неразветвленной или разветвленной алкиленовой группы, имеющей 1-6 углеродных атомов, в группе Q² можно назвать метиленовую, этиленовую, триметиленовую, пропиленовую, тетраметиленовую, пентаметиленовую и гексаметиленовую группы.

В качестве примеров неразветвленной или разветвленной алкениленовой группы, имеющей 2-6 углеродных атомов, можно назвать виниленовую, пропениленовую, бутениленовую и пентениленовую группы. Не налагается особого ограничения на положение ее двойной связи.

В качестве примеров неразветвленной или разветвленной алкиниленовой группы, имеющей 2-6 углеродных атомов, можно назвать этиниленовую, пропиниленовую, бутиниленовую, пентиниленовую и гексиниленовую группы. Не налагается особого ограничения на положение ее тройной связи.

R³ в группе -N(R³) - представляет атом водорода или алкильную группу. Алкильная группа представляет собой неразветвленную, разветвленную или циклическую алкильную группу, имеющую 1-6 углеродных атомов, и ее примеры могут включать метильную, этильную, изопропильную и циклопропильную группы.

R⁴ в группе -N(R⁴)-(СН₂)_m - представляет атом водорода или алкильную группу. Алкильная группа представляет собой неразветвленную, разветвленную или циклическую алкильную группу, имеющую 1-6 углеродных атомов, и ее примеры могут включать метильную, этильную, изопропильную и циклопропильную группы, m равно целому числу от 1 до 6, причем предпочтительным является целое число от 1 до 3.

Насыщенная или ненасыщенная 5- или 6-членная двухвалентная циклическая углеводородная группа означает двухвалентную группу производную насыщенного или ненасыщенного 5- или 6-членного циклического углеводорода, описанного в описании Q⁴ в общей формуле (1). В качестве ее конкретных примеров можно назвать циклогексиленовую, циклогексениленовую и фениленовую группы, из которых предпочтительными являются циклогексиленовая и фениленовая группы.

Насыщенная или ненасыщенная 5- или 6-членная двухвалентная гетероциклическая группа означает двухвалентную группу - производную насыщенного или ненасыщенного 5- или 6-членного гетероциклического кольца, описанного в описании Q⁴ в общей формуле (1). В качестве ее конкретных примеров можно назвать двухвалентные группы производные фурана, пиррола, тиофена, пиразола, имидазола, оксазола, оксазолидина, тиазола, тиадиазола, фуразана, пирана, пиридина, пиримидина, пиридазина, пирролидина, пиперазина, пиперидина, оксазина, оксадиазина, морфолина, тиазина, тиадиазина, тиоморфолина, тетразола, триазола и триазина. В качестве предпочтительных примеров можно назвать, в частности, двухвалентные группы - производные пиразола, имидазола, оксазола, тиазола, тиадиазола, фуразана, пиридина, пиримидина, пиридазина, пирролидина, пиперазина, пиперидина, триазола и триазина.

Насыщенная или ненасыщенная двухвалентная бициклическая или трициклическая конденсированная углеводородная группа означает двухвалентную группу производную насыщенного или ненасыщенного бициклического или трициклического конденсированного углеводорода, описанного в описании Q⁴ в общей формуле (1). В качестве конкретных ее примеров можно указать двухвалентные группы производные индена, индана, нафталина, тетрагидронафталина, антрацена, фенантрена и тому подобное. В качестве предпочтительных примеров можно назвать двухвалентные группы производные индана и нафталина.

Насыщенная или ненасыщенная двухвалентная бициклическая или трициклическая конденсированная гетероциклическая группа означает двухвалентную группу производную насыщенного или ненасыщенного бициклического или трициклического конденсированного гетероциклического кольца, описанного в описании Q⁴ в общей формуле (1). В качестве конкретных примеров можно указать двухвалентные группы производные бензофурана, бензотиофена, индола, изоиндола, индазола, хинолина, тетрагидрохинолина, изохинолина, тетрагидроизохинолина, хиназолина, дигидрохиназолина, тетрагидрохиназолина, хиноксалина, тетрагидрохиноксалина, циннолина, тетрагидроциннолина, индолизина, тетрагидроиндолизина, бензотиазола, тетрагидробензотиазола, нафтиридина, тетрагидронафтиридина, тиенопиридина, тетрагидротиенопиридина, тиазолопиридина, тетрагидротиазолопиридина, тиазолопиридазина, тетрагидротиазолопиридазина, пирролопиридина, дигидропирролопиридина, тетрагидропирролопиридина, пирролопиримидина, дигидропирролопиримидина, дигидропиридохиназолина, пиранотиазола, дигидропиранотиазола, фуропиридина, тетрагидрофуропиридина, оксазолопиридина, тетрагидрооксазолопиридина, оксазолопиридазина, тетрагидрооксазолопиридазина, пирролотиазола, дигидропирролотиазола, пирролооксазола и дигидропирролооксазола. В качестве предпочтительных примеров можно назвать двухвалентные группы производные бензофурана, бензотиофена, индола, индазола, хинолина, изохинолина, тетрагидроизохинолина, бензотиазола, нафтиридина, тиенопиридина, тиазолопиридина, тетрагидротиазолопиридина, тиазолопиридазина, пирролопиридина, тетрагидропирролопиридина, пиридопиримидина, пиранотиазола, дигидропиранотиазола, фуропиридина, оксазолопиридина, оксазолопиридазина, пирролотиазола, дигидропирролотиазола, пирролооксазола и дигидропирролооксазола. Не налагается особого ограничения на тип конденсации конденсированной гетероциклической группы. Например, нафтиридин может быть любым из 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,6-и 2,7-нафтиридина, тиенопиридин может быть любым из тиено[2,3-b]пиридина, тиено[2,3-с]пиридина, тиено[3,2-b]пиридина, тиено[3,2-с]пиридина, тиено[3,4-b]пиридина и тиено[3,4-с]пиридина, тиазолопиридин может быть любым из тиазоло[4,5-b]пиридина, тиазоло[4,5-с] пиридина, тиазоло[5,4-b]пиридина, тиазоло[5,4-с]пиридина, тиазоло[3,4-а]пиридина и тиазоло[3,2-а]пиридина, тиазолопиридазин может быть любым из тиазоло[4,5-с]пиридазина, тиазоло[4,5-d]пиридазина, тиазоло[5,4-с]пиридазина и тиазоло[3,2-b]пиридазина, пирролопиридин может быть любым из пирроло[2,3-b]пиридина, пирроло[2,3-с]пиридина, пирроло[3,2-b]пиридина, пирроло[3,2-с]пиридина, пирроло[3,4-b]пиридина и пирроло[3,4-с]пиридина, пирролопиримидин может быть любым из пирроло[3,4-d]пиримидина, пирроло[3,2-d]пиримидина и пирроло[2,3-d]пиримидина, пиридопиримидин может быть любым из пиридо[2,3-d]пиримидина, пиридо[3,2-d]пиримидина и пиридо[3,4-d]пиримидина, пиранотиазол может быть любым из пирано[2, 3-d]тиазола, пирано[4,3-d]тиазола, пирано[3,4-d]тиазола и пирано[3,2-d]тиазола, фуропиридин может быть любым из фуро[2,3-b]пиридина, фуро[2,3-с]пиридина, фуро[3,2-b]пиридина, фуро[3,2-с]пиридина, фуро[3,4-b]пиридина и фуро[3,4-с]пиридина, оксазолопиридин может быть любым из оксазоло[4,5-b]пиридина, оксазоло[4,5-с]пиридина, оксазоло[5,4-b]пиридина, оксазоло[5,4-с]пиридина, оксазоло[3,4-а]пиридина и оксазоло[3,2-а]пиридина, оксазолопиридазин может быть любым из оксазоло[4,5-с]пиридазина, оксазоло[4,5-d]пиридазина, оксазоло[5,4-с]пиридазина и оксазоло[3,4-b]пиридазина, пирролотиазол может быть любым из пирроло[2,1-b]тиазола, пирроло[1,2-с]тиазола, пирроло[3,2-d]тиазола и пирроло[3,4-d]тиазола и пирролооксазол может быть любым из пирроло[2,1-b]оксазола, пирроло[1,2-с]оксазола, пирроло[2,3-d]оксазола, пирроло[3,2-d]оксазола и пирроло[3,4-d]оксазола. Допустимы отличные от указанных типы конденсации.

Каждая из описанных выше насыщенных или ненасыщенных 5- или 6-членных двухвалентных циклических углеводородных групп, насыщенных или ненасыщенных 5- или 6-членных двухвалентных гетероциклических групп, насыщенных или ненасыщенных двухвалентных бициклических или трициклических конденсированных углеводородных групп и насыщенных или ненасыщенных двухвалентных бициклических или трициклических конденсированных гетероциклических групп может иметь 1-3 заместителя. Примеры заместителей могут включать гидроксильнуго группу, атомы галогена, такие, как атомы фтора, хлора, брома и иода, галогеналкильные группы, имеющие 1-3 галогеновых заместителя, аминогруппу, цианогруппу, аминоалкильные группы, амидиногруппу, гидроксиамидиногруппу, неразветвленные, разветвленные или циклические алкильные группы, имеющие 1-6 углеродных атомов (например, метильную группу, этильную группу и т.д.), неразветвленные, разветвленные или циклические алкоксигруппы, имеющие 1-6 углеродных атомов (например, метоксигруппу, этоксигруппу и т.д.), амидиногруппу, замещенную неразветвленными, разветвленными или циклическими алкоксикарбонильными группами, имеющими 2-7 углеродных атомов (например, метоксикарбониламидиногруппу, этоксикарбониламидиногруппу и т.д.), неразветвленные, разветвленные или циклические алкенильные группы, имеющие 2-6 углеродных атомов (например, винильную группу, аллильную группу и т.д.), неразветвленные или разветвленные алкинильные группы, имеющие 2-6 углеродных атомов (например, этинильную группу, пропинильную группу и т.д.), неразветвленные, разветвленные или циклические алкоксикарбонильные группы, имеющие 2-6 углеродных атомов (например, метоксикарбонильную группу, этоксикарбонильную группу и т.д.), и карбамоильную группу.

Предпочтительными группами в описанном выше Q² являются одинарная связь, алкиленовая группа, имеющая 1 или 2 углеродных атома, алкениленовая группа, имеющая 2 углеродных атома, алкиниленовая группа, имеющая 2 углеродных атома, группу -NH-, группа -N(R⁴)-(CH₂)₂-, насыщенная или ненасыщенная 5- или 6-членная двухвалентная циклическая углеводородная группа, которая может быть замещенной, насыщенная или ненасыщенная 5- или 6-членная двухвалентная гетероциклическая группа, которая может быть замещенной, и насыщенная или ненасыщенная двухвалентная бициклическая или трициклическая конденсированная гетероциклическая группа, которая может быть замещенной. Особенно предпочтительными являются одинарная связь, насыщенные или ненасыщенные двухвалентные 5- или 6-членные циклические углеводородные группы, такие, как циклогексиленовая группа и фениленовая группа, и двухвалентные группы - производные конденсированных гетероциклических колец, таких, как тиазол и пиперидин.

Когда Q¹ представляет насыщенную или ненасыщенную бициклическую или трициклическую конденсированную углеводородную группу, которая может быть замещенной, или насыщенную или ненасыщенную бициклическую или трициклическую конденсированную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, группа Q² предпочтительно является одинарной связью. То, что Q² представляет собой одинарную связь, означает, что общая формула (1):

где R¹, R², Q¹, Q², Q³, Q⁴ и Т¹ имеют такие же значения, как определенные выше, принимает вид следующей общей формулы (1'):

где Q¹ представляет указанную бициклическую или трициклическую конденсированную углеводородную группу или бициклическую или трициклическую конденсированную гетероциклическую группу, а R¹, R², Q³, Q⁴ и Т¹ имеют такие же значения, как определенные выше.

В частности, предпочтительными являются те соединения, в которых группа Q¹ представляет тиенопиридильную группу, которая может быть замещенной, тетрагидротиенопиридильную группу, которая может быть замещенной, тиазолопиридильную группу, которая может быть замещенной, тетрагидротиазолопиридильную группу, которая может быть замещенной, тиазолопиридазинильную группу, которая может быть замещенной, тетрагидротиазолопиридазинильную группу, которая может быть замещенной, пиранотиазолильную группу, которая может быть замещенной, дигидропиранотиазолильную группу, которая может быть замещенной, фуропиридильную группу, которая может быть замещенной, тетрагидрофуропиридильную группу, которая может быть замещенной, оксазолопиридильную группу, которая может быть замещенной, тетрагидрооксазолопиридильную группу, которая может быть замещенной, пирролопиридильную группу, которая может быть замещенной, дигидропирролопиридильную группу, которая может быть замещенной, тетрагидропирролопиридильную группу, которая может быть замещенной, пирролопиримидильную группу, которая может быть замещенной, дигидропирролопиримидильную группу, которая может быть замещенной, оксазолопиридазинильную группу, которая может быть замещенной, тетрагидрооксазолопиридазинильную группу, которая может быть замещенной, пирролотиазолильную группу, которая может быть замещенной, дигидропирролотиазолильную группу, которая может быть замещенной, пирролооксазолильную группу, которая может быть замещенной, дигидропирролооксазолильную группу, которая может быть замещенной, бензотиазолильную группу, которая может быть замещенной, тетрагидробензотиазолильную группу, которая может быть замещенной,

4,5,6,7-тетрагидро-5,6-тетраметилентиазолопиридазинильную группу, которая может быть замещенной, или 5,6-триметилен-4,5,6,7-тетрагидротиазолопиридазинильную группу, которая может быть замещенной, и Q² представляет одинарную связь.

Когда Q¹ представляет насыщенную или ненасыщенную 5- или 6-членную циклическую углеводородную группу, которая может быть замещенной, или насыщенную или ненасыщенную 5- или 6-членную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, группа Q² предпочтительно представляет собой насыщенную или ненасыщенную 5- или 6-членную двухвалентную циклическую углеводородную группу, которая может быть замещенной, или насыщенную или ненасыщенную 5- или 6-членную двухвалентную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной. В группе Q¹-Q² предпочтительными являются 5-(4-пиридил)тиазолильная группа и тому подобное.

<В группе Q³>

Группа Q³ представляет группу:

в которой R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ независимо друг от друга означают атом водорода, гидроксильную группу, атом галогена, галогеналкильную группу, цианогруппу, цианалкильную группу, ацильную группу, ацилалкильную группу, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу, алкоксигруппу, алкоксиалкильную группу, гидроксиалкильную группу, карбоксильную группу, карбоксиалкильную группу, алкоксикарбонильную группу, алкоксикарбонилалкильную группу, карбамоильную группу, N-алкилкарбамоильную группу, N,N-диалкилкарбамоильную группу, карбамоилалкильную группу, N-алкилкарбамоилалкильную группу, N,N-диалкилкарбамоилалкильную группу, арильную группу, аралкильную группу, гетероарильную группу или гетероарилалкильную группу, или следующую группу:

в которой Q⁵ означает алкиленовую группу, имеющую 1-8 углеродных атомов, или алкениленовую группу, имеющую 2-8 углеродных атомов, и R⁹ и R¹⁰ являются, независимо друг от друга, заместителями у углеродного атома кольца, содержащего Q⁵, и представляют атом водорода, гидроксильную группу, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу, атом галогена, галогеналкильную группу, цианогруппу, цианалкильную группу, аминогруппу, аминоалкильную группу, N-алкиламиноалкильную группу, N,N-диалкиламиноалкильную группу, ацильную группу, ацилалкильную группу, ациламиногруппу, которая может быть замещенной, алкоксииминогруппу, гидроксииминогруппу, ациламиноалкильную группу, алкоксигруппу, алкоксиалкильную группу, гидроксиалкильную группу, карбоксильную группу, карбоксиалкильную группу, алкоксикарбонильную группу, алкоксикарбонилалкильную группу, алкоксикарбонилалкиламиногруппу, карбоксиалкиламиногруппу, алкоксикарбониламиногруппу, алкоксикарбониламиноалкильную группу, карбамоильную группу, N-алкилкарбамоильную группу, которая может иметь заместитель в алкильной группе, N,N-диалкилкарбамоильную группу, которая может иметь заместитель в алкильной группе, N-алкенилкарбамоильную группу, N-алкенилкарбамоилалкильную группу, N-алкенил-N-алкилкарбамоильную группу, N-алкенил-N-алкилкарбамоилалкильную группу, N-алкоксикарбамоильную группу, N-алкил-N-алкоксикарбамоильную группу, N-алкоксикарбамоилалкильную группу, N-алкил-N-алкоксикарбамоилалкильную группу, карбазоильную группу, которая может быть замещенна 1-3 алкильными группами, алкилсульфонильную группу, алкилсульфонилалкильную группу, 3-6-членную азотсодержащую гетероциклическую карбонильную группу, которая может быть замещенной, карбамоилалкильную группу, N-алкилкарбамоилалкильную группу, которая может иметь заместитель в алкильной группе, N,N-диалкилкарбамоилалкильную группу, которая может иметь заместитель в алкильной группе, карбамоилоксиалкильную группу, N-алкилкарбамоилоксиалкильную группу, N,N-диалкилкарбамоилоксиалкильную группу, 3-6-членную азотсодержащую гетероциклическую карбонилалкильную группу, которая может быть замещенной, 3-6-членную азотсодержащую гетероциклическую карбонилоксиалкильную группу, которая может быть замещенной, арильную группу, аралкильную группу, гетероарильную группу, гетероарилалкильную группу, алкилсульфониламиногруппу, арилсульфониламиногруппу, алкилсульфониламиноалкильную группу, арилсульфониламиноалкильную группу, алкилсульфониламинокарбонильную группу, арилсульфониламинокарбонильную группу, алкилсульфониламинокарбонилалкильную группу, арилсульфониламинокарбонилалкильную группу, оксогруппу, карбамоилоксигруппу, аралкилоксигруппу, карбоксиалкилоксигруппу, ацилоксигруппу или ацилоксиалкильную группу или R⁹ и R¹⁰ вместе друг с другом означают алкиленовую группу, имеющую 1-5 углеродных атомов, алкениленовую группу, имеющую 2-5 углеродных атомов, алкилендиоксигруппу, имеющую 1-5 углеродных атомов, или карбонилдиоксигруппу.

Далее заместители R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ описаны подробно. Атом галогена означает атом фтора, хлора, брома или иода. Примеры алкильной группы включают неразветвленные, разветвленные или циклические C₁-C₆ алкильные группы (например, метильную группу, циклопропильную группу, изобутильную группу и тому подобное). Примеры галогеналкильной группы включают алкильные группы, замещенные 1-3 галогенами (например, хлорметильную группу, 1-бромэтильную группу, трифторметильную группу и тому подобное). Примеры цианалкильной группы включают C₁-C₆ алкильные группы, замещенные цианогруппой (например, цианметильную группу, 1-цианэтильную группу и тому подобное). Примеры алкенильной группы включают неразветвленные или разветвленные алкенильные группы, имеющие 2-6 углеродных атомов и двойную связь (например, винильную группу, аллильную группу и тому подобное). Примеры алкинильной группы включают неразветвленные или разветвленные алкенильные группы, имеющие 2-6 углеродных атомов и тройную связь (например, этинильную группу, пропинильную группу и тому подобное). Примеры ацильной группы включают C₁-C₆ алканоильные группы (например, формильную группу, ацетильную группу и тому подобное), C₇-C₁₅ ароильные группы, такие как бензоильная группа и нафтоильная группа, и арилалканоильные группы, которые являются C₁-C₆ алканоильными группами, замещенными C₆-C₁₄ арильной группой (например, фенацетильную группу и тому подобное). Примеры ацилалкильной группы включают C₁-C₆ алкильные группы, замещенные ацильной группой (например, ацетилметильную группу и тому подобное).

Примеры алкоксигруппы включают неразветвленные, разветвленные или циклические C₁-С₆ алкоксигруппы (например, метоксигруппу, циклопропоксигруппу, изопропоксигруппу и тому подобное). Примеры алкоксиалкильной группы включают C₁-С₆ алкильные группы, замещенные C₁-C₆ алкоксигруппой (например, метоксиметильную группу, этоксиметильную группу и тому подобное). Примеры гидроксиалкильной группы включают C₁-C₆ алкильные группы, замещенные гидроксильной группой (например, гидроксиметильную группу, 1-гидроксиэтильную группу и тому подобное). Примеры карбоксиалкильной группы включают C₁-C₆ алкильные группы, замещенные карбоксильной группой (например, карбоксиметильную группу, 1-карбоксиэтильную группу и тому подобное). Примеры алкоксикарбонильной группы включают группы, состоящие из C₁-С₆ алкоксигруппы и карбонильной группы (например, метоксикарбонильную группу, этоксикарбонильную группу и тому подобное). Примеры алкоксикарбонилалкильной группы включают C₁-C₆ алкильные группы, замещенные C₁-C₆ алкоксикарбонильной группой (например, метоксикарбонилэтильную группу, этоксикарбонилэтильную группу и тому подобное). Примеры карбамоилалкильной группы включают C₁-C₆ алкильные группы, замещенные карбамоильной группой (например, карбамоилметильную группу, карбамоилэтильную группу и тому подобное). Примеры N-алкилкарбамоильной группы включают карбамоильные группы, замещенные C₁-C₆ алкильной группой (например, N-метилкарбамоильнуго группу, N-изопропилкарбамоильную группу, N-циклопропилкарбамоильную группу и тому подобное). Примеры N,N-диалкилкарбамоильной группы включают карбамоильные группы, замещенные двумя C₁-C₆ алкильными группами, одинаковыми или отличающимися друг от друга (например, N,N-диметилкарбамоильную группу, N-этил-N-метилкарбамоильную группу и тому подобное). Примеры N-алкилкарбамоилалкильной группы включают С₁-С₆ алкильные группы, замещенные N-алкилкарбамоильной группой (например, N-метилкарбамоилметильную группу, N-метилкарбамоилэтильную группу и тому подобное). Примеры N,N-диалкилкарбамоилалкильной группы включают C₁-C₆ алкильные группы, замещенные N,N-диалкилкарбамоильной группой (например, N,N-диметилкарбамоилметильную группу, N,N-диметилкарбамоилэтильную группу и тому подобное). Примеры гетероарильной группы включают такие же гетероарильные группы, как описанные в описании Q⁴ в общей формуле (1). Примеры гетероарилалкильной группы включают C₁-С₆ алкильные группы, замещенные гетероарильной группой (например, тиенилметильную группу, пиридилэтильную группу и тому подобное). Примеры арильной группы включают арильные группы, имеющие 6-14 углеродных атомов, такие, как фенильная группа и нафтильная группа. Арильные группы могут иметь 1-3 заместителя, выбранных из C₁-С₆ алкильных групп, C₁-С₆ алканоильных групп, гидроксильной группы, нитрогруппы, цианогруппы, атомов галогена, С₁-С₆ алкенильных групп, С₂-С₆ алкинильных групп, галогеналкильных групп, алкоксигрупп, карбоксигруппы, карбамоильной группы, алкоксикарбонильных групп и тому подобного. Примеры аралкильных групп включают C₁-C₆ алкильные группы, замещенные C₆-C₁₄ арильными группами (например, бензильную группу, фенетильную группу и тому подобное). Между прочим, в приведенном выше описании не налагается особого ограничения на положение замещения.

Далее подробно описана следующая группа:

где Q⁵, R⁹ и R¹⁰ имеют такие же значения, как определенные выше, и цифры 1 и 2 указывают положения.

Часть циклической структуры, содержащей группу Q⁵, представляет собой 3-10-членную двухвалентную циклическую углеводородную группу, которая может иметь двойную связь, предпочтительно 3-8-членную двухвалентную циклическую углеводородную группу, а более предпочтительно 5-7-членную двухвалентную циклическую углеводородную группу. Из них предпочтительной является группа, в которой Q³ является алкиленовой группой. Указанная циклическая углеводородная группа может иметь структуру как цис-, так и транс-формы относительно положения 1 и положения 2. Но в случае 5-членного кольца предпочтительной является транс-форма, а в случае 6-или 7-членного кольца предпочтительными являются и цис-форма, и транс-форма.

Ниже подробно описаны заместители R⁹ и R¹⁰.

Алкильная группа, алкенильная группа, алкинильная группа, атом галогена, галогеналкильная группа, цианалкильная группа, ацильная группа, ацилалкильная группа, алкоксигруппа, алкоксиалкильная группа, гидроксиалкильная группа, карбоксиалкильная группа, алкоксикарбонильная группа, алкоксикарбонилалкильная группа, арильная группа, аралкильная группа, гетероарильная группа и гетероарилалкильная группа являются такими же, как аналогичные группы, описанные выше при описании заместителей R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸. Примеры ациламиногруппы, которая может быть замещенной, включают аминогруппы, замещенные ацильной группой (например, формиламиногруппу, ацетиламиногруппу и тому подобное), а также ацильные группы, имеющие 1 или несколько заместителей, выбранных из атомов галогена, гидроксильной группы, C₁-C₆ алкоксигрупп, аминогруппы, N-C₁-C₆ алкиламиногрупп, N,N-ди-С₁-С₆ алкиламиногрупп, карбоксильной группы, C₂-C₆ алкоксикарбонильных групп и тому подобное (например, 2-метоксиацетиламиногруппу, 3-аминопропиониламиногруппу и тому подобное). Примеры ациламиноалкильной группы включают C₁-C₆ алкильные группы, замещенные ациламиногруппой (например, формиламинометильную группу, ацетиламинометильную группу и тому подобное). Примеры аминоалкильной группы включают C₁-C₆ алкильные группы, замещенные аминогруппой (например, аминометильную группу, 1-аминоэтильную группу и тому подобное). Примеры N-алкиламиноалкильной группы включают амино-C₁-C₆ алкильные группы, замещенные C₁-C₆ алкильной группой у атома азота (например, N-метиламинометильную группу, N-метиламиноэтильную группу и тому подобное). Примеры N,N-диалкиламиноалкильной группы включают амино-С₁-С₆ алкильные группы, соответственно замещенные двумя C₁-C₆ алкильными группами у атомов азота (например, N,N-диметиламинометильную группу, N-этил-N-метиламиноэтильную группу и тому подобное). Примеры N-алкенилкарбамоильной группы включают карбамоильные группы, замещенные неразветвленной или разветвленной С₂-С₆ алкенильной группой (например, аллилкарбамоильную группу и тому подобное). Примеры N-алкенилкарбамоилалкильной группы включают C₁-С₆ алкильные группы, замещенные N-алкенилкарбамоильной группой (например, аллилкарбамоилэтильную группу и тому подобное). Примеры N-алкенил-N-алкилкарбамоильной группы включают N-алкенилкарбамоильные группы, замещенные неразветвленной или разветвленной C₁-С₆ алкильной группой у атома азота (например, N-аллил-N-метилкарбамоильную группу и тому подобное). Примеры N-алкенил-N-алкилкарбамоилалкильной группы включают N-алкенилкарбамоилалкильные группы, замещенные неразветвленной или разветвленной C₁-С₆ алкильной группой у атома азота (например, N-аллил-N-метилкарбамоилметильную группу и тому подобное). Примеры N-алкоксикарбамоильной группы включают карбамоильные группы, замещенные неразветвленной или разветвленной C₁-С₆ алкоксигруппой (например, метоксикарбамоильную группу и тому подобное). Примеры N-алкоксикарбамоилалкильной группы включают неразветвленные или разветвленные C₁-С₆ алкильные группы, замещенные N-алкоксикарбамоильной группой (например, метоксикарбамоилметильную группу и тому подобное). Примеры N-алкил-N-алкоксикарбамоильной группы включают карбамоильные группы, замещенные неразветвленной или разветвленной C₁-С₆ алкоксигруппой и C₁-С₆ алкильной группой (например, N-этил-N-метоксикарбамоильную группу и тому подобное). Примеры N-алкил-N-алкоксикарбамоилалкильной группы включают неразветвленные или разветвленные C₁-С₆ алкильные группы, замещенные N-алкил-N-алкоксикарбамоильной группой (например, N-этил-N-метоксикарбамоилметильную группу и тому подобное). Примеры карбазоильной группы, которая может быть замещена 1-3 алкильными группами, включают карбазоильную группу, а также карбазоильные группы, замещенные 1-3 неразветвленными или разветвленными C₁-С₆ алкильными группами (например, 1-метилкарбазоильную группу, 1,2-диметилкарбазоильную группу и тому подобное). Примеры алкилсульфонильной группы включают неразветвленные или разветвленные C₁-С₆ алкилсульфонильные группы (например, метансульфонильную группу и тому подобное). Примеры алкилсульфонилалкильной группы включают неразветвленные или разветвленные C₁-С₆ алкильные группы, замещенные алкилсульфонильной группой (например, метансульфонилметильную группу и тому подобное). Примеры алкоксииминогруппы включают C₁-С₆ алкоксииминогруппы (например, метоксииминогруппу, этоксииминогруппу и тому подобное). Примеры алкоксикарбонилалкиламиногруппы включают аминогруппы, замещенные алкоксикарбонилалкильной группой (например, метоксикарбонилметиламиногруппу, этоксикарбонилпропиламиногруппу и тому подобное). Примеры карбоксиалкиламиногруппы включают аминогруппы, замещенные карбоксиалкильной группой (например, карбоксиметиламиногруппу, карбоксиэтиламиногруппу и тому подобное). Примеры алкоксикарбониламиногруппы включают аминогруппы, замещенные алкоксикарбонильной группой (например, метоксикарбониламиногруппу, трет-бутоксикарбониламиногруппу и тому подобное). Примеры алкоксикарбониламиноалкильной группы включают алкильные группы, замещенные алкоксикарбониламиногруппой (например, метоксикарбониламинометильную группу, трет-бутоксикарбониламиноэтильную группу и тому подобное). N-алкилкарбамоильная группа, которая может иметь заместитель в алкильной группе, означает карбамоильную группу, замещенную неразветвленной, разветвленной или циклической C₁-С₆ алкильной группой, которая может быть замещена гидроксильной группой, аминогруппой, N-C₁-С₆ алкиламиногруппой, амидиногруппой, атомом галогена, карбоксильной группой, цианогруппой, карбамоильной группой, С₃-С₆ алкоксигруппой, C₁-С₆ алканоильной группой, C₁-С₆ алканоиламиногруппой, C₁-С₆ алкилсульфониламиногруппой или тому подобное, и ее примеры включают N-метилкарбамоильную группу, N-этилкарбамоильную группу, N-изопропилкарбамоильную группу, N-циклопропилкарбамоильную группу, N-(2-гидроксиэтил)карбамоильную группу, N-(2-фторэтил)карбамоильную группу, N-(2-цианэтил)карбамоильную группу, N-(2-метоксиэтил)карбамоильную группу, N-карбоксиметилкарбамоильную группу, N-(2-аминоэтил)карбамоильную группу, N-(2-амидиноэтил)карбамоильную группу и тому подобное. N,N-диалкилкарбамоильная группа, которая может иметь заместитель в алкильной группе, означает карбамоильную группу, замещенную 2 неразветвленными, разветвленными или циклическими C₁-С₆ алкильными группами, которые могут быть замещены гидроксильной группой, аминогруппой, N-C₁-С₆ алкиламиногруппой, амидиногруппой, атомом галогена, карбоксильной группой, цианогруппой, карбамоильной группой, C₁-С₆ алкоксигруппой, C₁-С₆ алканоильной группой, C₁-С₆ алканоиламиногруппой, C₁-С₆ алкилсульфониламиногруппой или тому подобное, и ее примеры включают N,N-диметилкарбамоильную группу, N,N-диэтилкарбамоильную группу, N-этил-N-метилкарбамоильную группу, N-изопропил-N-метилкарбамоильную группу, N-(2-гидроксиэтил)-N-метилкарбамоильную группу, N,N-бис(2-гидроксиэтил)карбамоильную группу, N,N-бис(2-фторэтил)карбамоильную группу, N-(2-цианэтил)-N-метилкарбамоильную группу, N-(2-метоксиэтил)-N-метилкарбамоильную группу, N-карбоксиметил-N-метилкарбамоильную группу, N,N-бис(2-аминоэтил)карбамоильную группу и тому подобное. N-алкилкарбамоилалкильная группа, которая может иметь заместитель в алкильной группе, включает неразветвленную или разветвленную C₁-С₆ алкильную группу, замещенную N-алкилкарбамоильной группой, которая может иметь заместитель в алкильной группе (например, N-метилкарбамоилметильную группу, N-(2-гидроксиэтил)карбамоилметильную группу и тому подобное). Примеры N,N-диалкилкарбамоилалкильной группы, которая может иметь заместитель в алкильной группе, включают неразветвленные или разветвленные C₁-С₆ алкильные группы, замещенные N,N-диалкилкарбамоильной группой, которая может иметь заместитель в алкильной группе (например, N,N-диметилкарбамоилметильную группу, N-(2-гидроксиэтил)-N-метилметилкарбамоилметильную группу и тому подобное).

3-6-Членная азотсодержащая гетероциклическая карбонильная группа, которая может быть замещенной, представляет собой группу, состоящую из насыщенного или ненасыщенного азотсодержащего гетероциклического кольца и карбонильной группы. Азотсодержащее гетероциклическое кольцо означает 3-6-членное гетероциклическое кольцо, которое содержит по крайней мере 1-3 атома азота и может также содержать атом кислорода или атом серы. Гетероциклическое кольцо может иметь заместитель, такой как гидроксигруппа, атом галогена, аминогруппа или C₁-С₆ алкильная группа. В качестве его конкретных примеров можно назвать азетидинилкарбонильную группу, азетидинилкарбонильную группу, 3-гидроксиазетидинилкарбонильную группу, 3-метоксиазетидинилкарбонильную группу, пирролидинилкарбонильную группу, 3-гидроксипирролидинилкарбонильную группу, 3-фторпирролидинилкарбонильную группу, пиперидинилкарбонильную группу, пиперазинилкарбонильную группу и морфолинилкарбонильную группу.

Примеры 3-6-членной азотсодержащей гетероциклической карбонилалкильной группы, которая может быть замещенной, включают C₁-С₆ алкильные группы, замещенные 3-6-членной азотсодержащей гетероциклической карбонильной группой, которая может быть замещенной (например, азетидинилкарбонилметильную группу, пирролидинилкарбонилэтильную группу и тому подобное).

Примеры 3-6-членной азотсодержащей гетероциклической карбонилоксиалкильной группы, которая может быть замещенной, включают C₁-С₆ алкильные группы, замещенные 3-6-членной азотсодержащей гетероциклической карбонилоксигруппой, которая состоит из 3-6-членной азотсодержащей гетероциклической группы, которая может быть замещенной, и атома кислорода (например, пиперидинилкарбонилоксиэтильную группу, морфолинилкарбонилоксиметильную группу и тому подобное).

Пример карбамоилалкильной группы включает C₁-С₆ алкильные группы, замещенные карбамоильной группой (например, карбамоилметильную группу, карбамоилэтильную группу и тому подобное).

Примеры карбамоилоксиалкильной группы включают C₁-С₆ алкильные группы, замещенные карбамоилоксигруппой, состоящей из карбамоильной группы и атома кислорода (например, карбамоилоксиметильную группу, карбамоилоксиэтильную группу и тому подобное).

Примеры N-алкилкарбамоилоксиалкильной группы включают C₁-С₆ алкильные группы, замещенные N-алкилкарбамоилоксигруппой, состоящей из N-алкилкарбамоильной группы, которая может иметь заместитель в алкильной группе, и атома кислорода (например, N-метилкарбамоилоксиметильную группу, N-метилкарбамоилоксиэтильную группу и тому подобное).

Примеры N,N-диалкилкарбамоилоксиалкильной группы включают C₁-С₆ алкильные группы, замещенные N,N-диалкилкарбамоилоксигруппой, состоящей из N,N-диалкилкарбамоильной группы, которая может иметь заместитель в алкильной группе, и атома кислорода (например, N,N-диметилкарбамоилоксиметильную группу, N-этил-N-метилкарбамоилоксиэтильную группу и тому подобное).

Примеры алкилсульфониламиногруппы включают аминогруппы, замещенные алкилсульфонильной группой, имеющей C₁-С₆ алкильную группу (например, метилсульфониламиногруппу, изопропилсульфониламиногруппу и тому подобное).

Примеры арилсульфониламиногруппы включают аминогруппы, замещенные арилсульфонильной группой, имеющей арильную группу (например, фенилсульфониламиногруппу, нафтилсульфониламиногруппу и тому подобное).

Примеры алкилсульфониламиноалкильной группы включают C₁-С₆ алкильные группы, замещенные C₁-С₆ алкилсульфониламиногруппой (например, метилсульфониламинометильную группу, метилсульфониламиноэтильную группу и тому подобное).

Примеры арилсульфониламиноалкильной группы включают C₁-С₆ алкильные группы, замещенные арилсульфониламиногруппой (например, фенилсульфониламинометильную группу, нафтилсульфониламиноэтильную группу и тому подобное).

Примеры алкилсульфониламинокарбонильной группы включают группы, состоящие из C₁-С₆ алкилсульфониламиногруппы и карбонильной группы (например, метилсульфониламинокарбонильную группу, изопропилсульфониламинокарбонильную группу и тому подобное).

Примеры арилсульфониламинокарбонильной группы включают группы, состоящие из арилсульфониламиногруппы и карбонильной группы (например, фенилсульфониламинокарбонильную группу, нафтилсульфониламинокарбонильную группу и тому подобное).

Примеры алкилсульфониламинокарбонилалкильной группы включают C₁-С₆ алкильные группы, замещенные C₁-С₆ алкилсульфониламинокарбонильной группой (например, метилсульфониламинокарбонилметильную группу, изопропилсульфониламинокарбонилметильную группу и тому подобное).

Примеры арилсульфониламинокарбонилалкильной группы включают C₁-С₆ алкильные группы, замещенные арилсульфониламинокарбонильной группой (например, фенилсульфониламинокарбонилметильную группу, нафтилсульфониламинокарбонилметильную группу и тому подобное).

Ацилоксигруппа означает группу, состоящую из ацильной группы и атома кислорода (например, формилоксигруппу, ацетилоксигруппу и тому подобное).

Примеры ацилоксиалкильной группы включают C₁-С₆ алкильные группы, замещенные ацилоксигруппой (например, формилоксиметильную группу, ацетилокеиметильную группу и тому подобное).

Примеры аралкилоксигруппы включают алкоксигруппы, замещенные арильной группой (например, бензилоксигруппу, нафтилметоксигруппу и тому подобное).

Примеры карбоксиалкилоксигруппы включают алкоксигруппы, замещенные карбоксильной группой (например, карбоксиметоксигруппу, карбоксиэтоксигруппу и тому подобное).

Алкиленовая группа означает неразветвленную или разветвленную алкиленовую группу, имеющую 1-5 углеродных атомов, и ее примеры включают метиленовую группу, этиленовую группу, пропиленовую группу и тому подобное.

Алкениленовая группа представляет собой алкениленовую группу, имеющую 2-5 углеродных атомов и двойную связь, и ее примеры включают виниленовую группу, пропениленовую группу и тому подобное. Примеры алкилендиоксигруппы включают алкилендиоксигруппы, имеющие 1-5 углеродных атомов, такие, как метилендиоксигруппа, этилендиоксигруппа и пропилендиоксигруппа.

Карбонилдиоксигруппа является группой, представленной формулой -O-С-(=O)-О-. Между прочим, в приведенном выше описании не налагается особого ограничения на положение замещения.

Среди указанных заместителей, представленных символами R⁹ и R¹⁰, предпочтительными являются атом водорода, гидроксильная группа, алкильная группа, алкенильная группа, алкинильная группа, атом галогена, галогеналкильная группа, аминогруппа, гидроксииминогруппа, алкоксииминогруппа, аминоалкильная группа, N-алкиламиноалкильная группа, N,N-диалкиламиноалкильная группа, ацильная группа, ацилалкильная группа, ациламиногруппа, которая может быть замещенной, ациламиноалкильная группа, алкоксигруппа, алкоксиалкильная группа, гидроксиалкильная группа, карбоксильная группа, карбоксиалкильная группа, алкоксикарбонильная группа, алкоксикарбонилалкильная группа, алкоксикарбонилалкиламиногруппа, алкоксикарбониламиноалкильная группа, карбамоильная группа, N-алкилкарбамоильная группа, которая может иметь заместитель в алкильной группе, N,N-диалкилкарбамоильная группа, которая может иметь заместитель в алкильных группах, N-алкенилкарбамоильная группа, N-алкенилкарбамоилалкильная группа, N-алкенил-N-алкилкарбамоильная группа, N-алкенил-N-алкилкарбамоилалкильная группа, N-алкоксикарбамоильная группа, N-алкил-N-алкоксикарбамоильная группа, N-алкоксикарбамоилалкильная группа, N-алкил-N-алкоксикарбамоилалкильная группа, карбазоильная группа, которая может быть замещена 1-3 алкильными группами, алкилсульфонильная группа, алкилсульфонилалкильная группа, 3-6-членная азотсодержащая гетероциклическая карбонильная группа, которая может быть замещенной, 3-6-членная азотсодержащая гетероциклическая карбонилоксиалкильная группа, которая может быть замещенной, карбамоилалкильная группа, карбамоилоксиалкильная группа, N-алкилкарбамоилоксиалкильная группа, N,N-диалкилкарбамоилоксиалкильная группа, N-алкилкарбамоилалкильная группа, которая может иметь заместитель в алкильной группе, N,N-диалкилкарбамоилалкильная группа, которая может иметь заместитель в алкильных группах, алкилсульфониламиногруппа, алкилсульфониламиноалкильная группа, оксогруппа, ацилоксигруппа и ацилоксиалкильная группа. Также являются предпочтительными алкиленовая группа, алкениленовая группа, алкилендиоксигруппа и карбонилдиоксигруппа, образованные заместителями R⁹ и R¹⁰ вместе друг с другом.

Является предпочтительным, чтобы R⁹ был атомом водорода, а R¹⁰ одним из указанных выше предпочтительных заместителей. В этом случае примеры группы, более предпочтительной в качестве R¹⁰, включают атом водорода, гидроксильную группу, алкильную группу, атом галогена, гидроксииминогруппу, N-алкиламиноалкильную группу, N,N-диалкиламиноалкильную группу, ацильную группу, ациламиногруппу, которая может быть замещенной, ациламиноалкильную группу, алкоксигруппу, алкоксиалкильную группу, гидроксиалкильную группу, карбоксильную группу, алкоксикарбонильную группу, алкоксикарбонилалкильную группу, алкоксикарбониламиногруппу, карбамоильную группу, N-алкилкарбамоильную группу, которая может иметь заместитель в алкильной группе, N,N-диалкилкарбамоильную группу, которая может иметь заместитель в алкильных группах, N-алкенилкарбамоильную группу, N-алкенилкарбамоилалкильную группу, N-алкенил-N-алкилкарбамоильную группу, N-алкенил-N-алкилкарбамоилалкильную группу, N-алкоксикарбамоильную группу, N-алкил-N-алкоксикарбамоильную группу, N-алкил-N-алкоксикарбамоилалкильную группу, карбазоильную группу, которая может быть замещена 1-3 алкильными группами, алкилсульфонильную группу, алкилсульфонилалкильную группу, 3-6-членную азотсодержащую гетероциклическую карбонильную группу, которая может быть замещенной, 3-6-членную азотсодержащую гетероциклическую карбонилоксиалкильную группу, которая может быть замещенной, карбамоилалкильную группу, N,N-диалкилкарбамоилоксиалкильную группу, N-алкилкарбамоилалкильную группу, которая может иметь заместитель в алкильной группе, N,N-диалкилкарбамоилалкильную группу, которая может иметь заместитель в алкильных группах, алкилсульфониламиногруппу, алкилсульфониламиноалкильную группу и ацилоксигруппу.

Из них особенно предпочтительные примеры R¹⁰ включают атом водорода, гидроксильную группу, алкильную группу, N,N-диалкиламиноалкильную группу, ациламиногруппу, которая может быть замещенной, ациламиноалкильную группу, алкоксигруппу, алкоксиалкильную группу, гидроксиалкильную группу, алкоксикарбонильную группу, алкоксикарбониламиногруппу, карбамоильную группу, N-алкилкарбамоильную группу, которая может иметь заместитель в алкильной группе, N,N-диалкилкарбамоильную группу, которая может иметь заместитель в алкильных группах, N-алкенилкарбамоильную группу, N-алкенилкарбамоилалкильную группу, N-алкенил-N-алкилкарбамоильную группу, N-алкенил-N-алкилкарбамоилалкильную группу, N-алкил-N-алкоксикарбамоильную группу, карбазоильную группу, которая может быть замещена 1-3 алкильными группами, алкилсульфонильную группу, алкилсульфонилалкильную группу, 3-6-членную азотсодержащую гетероциклическую карбонильную группу, которая может быть замещенной, N,N-диалкилкарбамоилоксиалкильную группу, N-алкилкарбамоилалкильную группу, которая может иметь заместитель в алкильной группе, N,N-диалкилкарбамоилалкильную группу, которая может иметь заместитель в алкильных группах, алкилсульфониламиногруппу, алкилсульфониламиноалкильную группу и ацилоксигруппу.

В качестве конкретных предпочтительных примеров R⁹ и R¹⁰ можно назвать атом водорода, гидроксильную группу, метильную группу, этильную группу, изопропильную группу, N,N-диметиламинометильную группу, N,N-диметиламиноэтильную группу, N,N-диэтиламиноэтильную группу, ацетиламиногруппу, метоксиацетиламиногруппу ацетиламинометильную группу, ацетиламиноэтильную группу, метоксигруппу, этоксигруппу, метоксиметильную группу, метоксиэтильную группу, гидроксиметильную группу, 2-гидроксиэтильнуго группу, 1-гидрокси-1-метилэтильную группу, метоксикарбонильную группу, этоксикарбонильную группу, метоксикарбониламиногруппу, этоксикарбониламиногруппу, N-аллилкарбамоильную группу, N-аллилкарбамоилметильную группу, N-аллил-N-метилкарбамоильную группу, N-аллил-N-метилкарбамоилметильную группу, N-метокси-N-метилкарбамоильную группу, N,N-диметилкарбазоильную группу, N,N,N'-триметилкарбазоильную группу, метансульфонильную группу, метансульфонилметильную группу, этансульфонилметильную группу, N-метилкарбамоильную группу, N-этилкарбамоильную группу, N-пропилкарбамоильную группу, N-изопропилкарбамоильную группу, N-трет-бутилкарбамоильную группу, N-циклопропилкарбамоильную группу, N-циклопропилметилкарбамоильную группу, N-(1-этоксикарбонилциклопропил)карбамоильную группу, N-(2-гидроксиэтил)карбамоильную группу, N-(2-фторэтил)карбамоильную группу, N-(2-метоксиэтил)карбамоильную группу, N-(карбоксиметил)карбамоильную группу, N-(2-аминоэтил)карбамоильную группу, N-(2-амидиноэтил)карбамоильную группу, N,N-диметилкарбамоильную группу, N,N-диэтилкарбамоильную группу, N-этил-N-метилкарбамоильную группу, N-изопропил-N-метилкарбамоильную группу, N-метил-N-пропилкарбамоильную группу, N-(2-гидроксиэтил)-N-метилкарбамоильную группу, N-(2-фторэтил)-N-метилкарбамоильную группу, N,N-бис(2-гидроксиэтил)карбамоильную группу, N,N-бис(2-фторэтил)карбамоильную группу, N-(2-метоксиэтил)-N-метилкарбамоильную группу, N-карбоксиметил-N-метилкарбамоильную группу, N,N-бис(2-аминоэтил)карбамоильную группу, азетидинокарбонильную группу,

3-метоксиазетидинокарбонильную группу,

3-гидроксиазетидинокарбонильную группу,

пирролидинокарбонильную группу,

3-гидроксипирролидинокарбонильную группу,

3-фторпирролидинокарбонильную группу,

3,4-диметоксипирролидинокарбонильную группу,

пиперидинокарбонильную группу, пиперазинокарбонильную группу,

морфолинокарбонильную группу, N-метилкарбамоилметильную

группу, N-метилкарбамоилэтильную группу,

N-этилкарбамоилметильную группу,

N-(2-фторэтил)карбамоилметильную группу,

N-(2-метоксиэтил)карбамоилметильную группу,

N,N-диметилкарбамоилэтильнуго группу,

N,N-диметилкарбамоилэтильную группу,

N-(2-фторэтил)-N-метилкарбамоилметильную группу,

N-(2-метоксиэтил)-N-метилкарбамоилметильную группу,

N,N-диметилкарбамоилоксиметильную группу, 2-(N-этил-N-метилкарбамоилокси)этильную группу, метилсульфониламиногруппу, этилсульфониламиногруппу, метилсульфониламинометильную группу и метилсульфониламиноэтильную группу. Как описано выше, является предпочтительным, чтобы R⁹ был атомом водорода, a R¹⁰ одним из указанных конкретных заместителей. Но, вообще говоря, R⁹ и R¹⁰ не ограничиваются указанными конкретными заместителями.

Группа Т¹ представляет собой карбонильную группу или сульфонильную группу, предпочтительно карбонильную группу, когда группа Q¹ представляет собой бициклическую или трициклическую конденсированную углеводородную группу или бициклическую или трициклическую конденсированную гетероциклическую группу и группа Q² является одинарной связью.

R¹ и R² представляют, независимо друг от друга, атом водорода, гидроксильную группу, алкильную группу или алкоксигруппу, предпочтительно атом водорода или алкильную группу, а более предпочтительно атом водорода.

В соединениях по настоящему изобретению, представленных общей формулой (1), могут присутствовать стереоизомеры или оптические изомеры, возможные из-за наличия асимметрического углеродного атома. Но все указанные стереоизомеры, оптические изомеры и их смеси включены в объем настоящего изобретения.

Не налагается особого ограничения на соли соединений по настоящему изобретению, представленных общей формулой (1), лишь бы они были фармацевтически приемлемыми солями. Однако конкретные их примеры включают соли минеральных кислот, такие как гидрохлориды, гидробромиды, гидроиодиды, фосфаты, нитраты и сульфаты; бензоаты; органические сульфонаты, такие как метансульфонаты, 2-гидроксиэтансульфонаты и п-толуолсульфонаты; и органические карбоксилаты, такие как ацетаты, пропаноаты, оксалаты, малонаты, сукцинаты, глутараты, адипаты, тартраты, малеаты, малаты и манделаты. В случае когда соединения, представленные общей формулой (1), имеют кислотную группу, они могут быть солями ионов щелочных металлов или ионов щелочноземельных металлов. Не налагается особого ограничения на их сольваты, лишь бы они были фармацевтически приемлемыми сольватами. Но в качестве их конкретных примеров можно назвать гидраты и сольваты с этанолом. Когда в общей формуле (1) присутствует атом азота, такие соединения могут быть преобразованы в их N-оксиды.

Ниже описаны способы получения производных (1) этилендиамина по настоящему изобретению.

[Способ 1 получения]

Производное этилендиамина, представленное общей формулой (1), его соль, сольват или N-оксид можно получить, например, следующим способом:

где Q¹, Q², Q³, Q⁴, R¹ и R² имеют такие же значения, как определенные выше, и Т¹ представляет карбонильную группу.

Смешанный ангидрид кислоты, галогенангидрид, активированный сложный эфир или тому подобное, являясь производным карбоновой кислоты (3), может при взаимодействии с диамином (2) давать соединение (4). Полученное соединение (4) может, взаимодействуя с карбоновой кислотой (5), давать соединение (1) по настоящему изобретению. На описанных выше стадиях можно использовать реагенты и условия, обычно применяемые в синтезе пептидов. Смешанный ангидрид кислоты может быть получен, например, взаимодействием хлорформиата, такого, как этилхлорформиат или изобутилхлорформиат, с карбоновой кислотой (3) в присутствии основания. Галогенангидрид может быть получен обработкой карбоновой кислоты (3) галогенангидридом, таким как тионилхлорид или оксалилхлорид. Активированный сложный эфир включает различные виды сложных эфиров. Такой эфир может быть получен, например, взаимодействием фенола, такого как п-нитрофенол, N-гидроксибензотриазол или N-гидроксисукцинимид, с карбоновой кислотой (3) с использованием конденсирующего агента, такого как N,N'-дициклогексилкарбодиимид или гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида. Активированный сложный эфир может быть также получен взаимодействием карбоновой кислоты (3) с пентафторфенилтрифторацетатом или тому подобное, взаимодействием карбоновой кислоты (3) с гексафторфосфитом 1-бензотриазолилокситрипирролидинофосфония, взаимодействием карбоновой кислоты (3) с диэтилцианфосфонатом (метод Shioiri), взаимодействием карбоновой кислоты (3) с трифенилфосфином и 2,2'-дипиридилдисульфидом (метод Mukaiyama) или тому подобное. Полученный описанным образом смешанный ангидрид кислоты, галогенангидрид или активированный сложный эфир карбоновой кислоты (3) может, взаимодействуя с диамином (2) при (-78°С)-(150°С) в присутствии подходящего основания в инертном растворителе, давать соединение (4). Полученное соединение (4) может взаимодействовать со смешанным ангидридом, галогенангидиридом или активированным сложным эфиром карбоновой кислоты (5) в тех же условиях, давая соединение (1) по настоящему изобретению. Реагенты и условия реакции при взаимодействии соединения (4) с карбоновой кислотой (5) такие же, как при взаимодействии диамина (2) с карбоновой кислотой (3).

В качестве конкретных примеров основания, используемого на каждой стадии, можно назвать карбонаты щелочных или щелочноземельных металлов, такие как карбонат натрия и карбонат калия, алкоксиды щелочных металлов, такие, как этоксид натрия и бутоксид калия, гидроксиды щелочных металлов, такие, как гидроксид натрия и гидроксид калия, и гидриды щелочных или щелочноземельных металлов, такие как гидрид натрия и гидрид калия; органические металлические основания, примерами которых являются алкиллитий, такой как н-бутиллитий, и диалкиламинолитий, такой как диизопропиламид лития; органические металлические основания, примером которых является бис(силил)амин, такой как бис(триметилсилил)амид лития; и органические основания, такие как пиридин, 2,6-лутидин, коллидин, 4-диметиламинопиридин, триэтиламин, N-метилморфолин, диизопропилэтиламин и диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU).

Примеры инертного растворителя, используемого в данной реакции, включают растворители типа алкилгалогенида, такие как дихлорметан, хлороформ и тетрахлорид углерода, растворители типа простого эфира, такие как тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан и диоксан, ароматические растворители, такие как бензол и толуол, амидные растворители, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и N-метилпирролидин-2-он. Кроме указанных растворителей в некоторых случаях можно использовать сульфоксидный растворитель, такой как диметилсульфоксид или сульфолан, кетоновый растворитель, такой как ацетон или метилэтилкетон, или тому подобное.

[Способ 2 получения]

Соединение (1) по настоящему изобретению может быть получено также следующим способом:

где Q¹, Q², Q³, Q⁴, R¹ и R² имеют такие же значения, как определенные выше, Т¹ представляет карбонильную группу. Вос представляет трет-бутоксикарбонильную группу и Boc-ON представляет 2-(трет-бутоксикарбонилоксиимино)-2-фенилацетонитрил.

Как описано выше, диамин (2) обрабатывают, используя Boc-ON (6) с получением соединения (7), в котором одна из 2 аминогрупп защищена трет-бутоксикарбонильной группой. Полученное соединение (7) взаимодействует с карбоновой кислотой (5) и дает соединение (8). Соединение (8) затем обрабатывают кислотой с получением соединения (9). Далее соединение (9), взаимодействуя с карбоновой кислотой (3), дает соединение (1) по настоящему изобретению. Соединение (7) может быть получено в следующих условиях. Реакцию проводят при (-10°С)-(40°С) в присутствии триэтиламина в растворителе, таком как дихлорметан. Взаимодействие соединения (7) со смешанным ангидридом, галогенангидридом и активированным эфиром карбоновой кислоты (5) осуществляют с использованием таких же реагентов и условий реакции, как те, что описаны в способе 1 получения, в результате чего может быть получено соединение (8). Полученное соединение (8) обрабатывают трифторуксусной кислотой или тому подобным при (-20°С)-(70°С), в результате чего может быть получен амин (9). В реакции между полученным амином (9) и карбоновой кислотой (3) могут быть использованы такие же реагенты и условия, как описанные в способе 1 получения.

Кроме того, трет-бутоксикарбонильная группа соединения (7) может быть заменена другими аминозащитными группами. В этом случае реагент (6) также заменяют другими реагентами, при этом необходимо использовать соответствующие реагентам условия реакции и тому подобное. В качестве примеров других защитных групп для аминогрупп можно назвать обычные защитные группы ацильного типа, а именно алканоильные группы, такие как ацетильная группа, алкоксикарбонильные группы, такие как метоксикарбонильная и этоксикарбонильная группы, арилметоксикарбонильные группы, такие как бензилоксикарбонильная, п-метоксибензилоксикарбонильная и п- или о-нитробензилоксикарбонильная группы, арилметильные группы, такие, как бензильная и трифенилметильная группы, ароильные группы, такие как бензоильная группа, и арилсульфонильные группы, такие как 2,4-динитробензолсульфонильная и о-нитробензолсульфонильная группы. Указанные защитные группы могут быть выбраны для применения в соответствии с характером и тому подобным соединения, аминогруппу которого нужно защищать. При удалении такой защитной группы можно использовать реагенты и условия, соответствующие защитной группе.

[Способ 3 получения]

Соединение (1) по настоящему изобретению может быть получено взаимодействием диамина (2) с сульфонилгалогенидом (10):

где Q¹, Q², Q³, Q⁴, R¹ и R² имеют такие же значения, как определенные выше, Т¹ представляет сульфонильную группу и Х представляет атом галогена.

Диамин (2) взаимодействует с сульфонилгалогенидом (10) при (-10°С)-(30°С) в присутствии основания, такого как триэтиламин, в инертном растворителе и в результате дает соединение (4). Инертный растворитель и основание могут быть надлежащим образом выбраны для использования из тех, что описаны в способе 1 получения. Полученное соединение (4) конденсируют с карбоновой кислотой (5), используя реагенты и условия, описанные в способе 1 получения, в результате чего может быть получено соединение (1) по настоящему изобретению. Сульфонилгалогенид (10) может быть синтезирован в подходящем основании известным способом (WO 96/10022, WO 00/09480) или соответствующим ему способом.

[Способ 4 получения]

Соединение (1) по настоящему изобретению может быть получено также следующим способом:

где Q¹, Q², Q³, Q⁴, R¹, R² и Х имеют такие же значения, как определенные выше. Т¹ представляет сульфонильную группу.

В частности, амин (9) может взаимодействовать с сульфонилгалогенидом (10) при (-10°С)-(30°С) в присутствии основания в инертном растворителе, давая соединение (1). Инертный растворитель и основание могут быть надлежащим образом выбраны для использования из тех, что описаны в способе 1 получения.

[Способ 5 получения]

В соединениях (1) по настоящему изобретению присутствуют геометрические изомеры транс-формы и цис-формы относительно положения 1 и положения 2, когда Q³ представляет следующую группу:

где R⁹, R¹⁰ и Q⁵ имеют такие же значения, как определенные выше, и цифры 1 и 2 указывают положения.

Способы получения соединений (1), имеющих транс-форму и цис-форму в Q³, описаны ниже.

<Способ получения транс-формы>

где Q⁵, R⁹ и R¹⁰ имеют такие же значения, как определенные выше.

Как пример получения транс-диола (12а) из циклического алкена (11) известно превращение, например, циклогексена в транс-циклогександиол (Organic Synthesis, 1995, Vol.III, p.217). Как пример получения транс-диамина (2а) из транс-диола (12а) известно превращение транс-циклопентандиола в транс-циклопентандиамин (WO 98/30574). В соответствии с указанными сообщениями транс-диамин (2а) может быть получен из циклического алкена (11).

Транс-диамин (2а), полученный описанным выше способом, может быть превращен в транс-соединение (1) любым из описанных выше способов 1-4.

<Способ получения цис-формы>

где Q⁵, R⁹ и R¹⁰ имеют такие же значения, как определенные выше.

Как пример получения цис-диола (12b) из циклического алкена (11) известно превращение, например, циклогексена в цис-циклогександиол (J.Org. Chem., 1998, Vol.63, р.6094). Как пример получения цис-диамина (2b) из цис-диола (12а) известно превращение цис-циклопентандиола в цис-циклопентандиамин (WO 98/30574). В соответствии с указанными сообщениями цис-диамин (2b) может быть получен из циклического алкена (11).

Цис-диамин (2b), полученный описанным выше способом, может быть превращен в цис-соединение (1) любым из описанных выше способов 1-4.

[Способ 6 получения]

Как описано выше, в соединениях (1) по настоящему изобретению может присутствовать либо цис-форма, либо транс-форма, образованная в Q³, и, следовательно, присутствуют геометрические изомеры. Кроме того, в соответственных геометрических изомерах могут присутствовать оптические изомеры. Способ получения оптически активного соединения описан ниже:

где Q⁵, R¹, R², R⁹ и R¹⁰ имеют такие же значения, как определенные выше, и R⁵⁰ представляет защитную группу для аминогруппы.

Что касается способа получения оптически активного аминоспиртового производного (15) 1,2-транс-формы, известен, например, способ получения оптически активного 1,2-транс-2-аминоциклопентанола из циклопентеноксида или способ получения оптически активного 1,2-транс-2-аминоциклогексанола из циклогексеноксида (Tetrahedron: Asymmetry, 1996, Vol.7, р.843; J.Org. Chem., 1985, Vol.50, p.4154; J. Med. Chem., 1998, Vol.41, p.38). При взаимодействии аминогруппы оптически активного аминоспирта (15), полученного указанным уже известным способом или с применением указанного способа, с подходящим защитным реагентом может быть получено соединение (16). В качестве защитной группы, соответствующей R⁵⁰ в соединении (16), из обычных защитных групп ацильного типа предпочтительной является алкоксикарбонильная группа, такая как метоксикарбонильная, этоксикарбонильная или трет-бутоксикарбонильная группа, арилметоксикарбонильная группа, такая как бензилоксикарбонильная, п-метоксибензилоксикарбонильная или п- или о-нитробензилоксикарбонильная группа, или арилсульфонильная группа, такая как 2,4-динитробензолсульфонильная или о-нитробензолсульфонильная. При защите аминогруппы, например, трет-бутоксикарбонильной группой, аминоспирт (15) может взаимодействовать с ди-трет-бутилдикарбонатом при (-78°С)-(50°С) в инертном растворителе с образованием соединения (16). Подходящий инертный растворитель может быть выбран для использования из тех, что указаны в способе 1 получения.

Соединение (16) может взаимодействовать с метансульфонилхлоридом при (-78°С)-(50°С) в присутствии основания в инертном растворителе с образованием соединения (17). Подходящий инертный растворитель может быть выбран для использования из тех, что указаны в способе 1 получения. В качестве основания предпочтительным является органическое основание, такое как пиридин, 2,6-лутидин, коллидин, 4-диметиламинопиридин, триэтиламин, N-метилморфолин, диизопропилэтиламин или диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU).

Соединение (17) может взаимодействовать с азидом натрия при (-10°С)-(150°С) в подходящем растворителе с образованием соединения (18). Подходящим растворителем является амидный растворитель, такой как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид или N-метилпирролидин-2-он, спиртовой растворитель, такой как метанол или этанол, растворитель типа простого эфира, такой как тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан или диоксан, ароматический растворитель, такой как толуол, галогенид углерода, такой как дихлорметан, хлороформ или тетрахлорид углерода, ацетон, диметилсульфоксид или смешанный растворитель, полученный из указанного растворителя, смешанного с водой.

Существует много способов, подходящих для превращения производного (18) азида в соединение (7а), таких, как гидрирование с применением палладиевого катализатора, никеля Ренея или платинового катализатора, реакция с использованием восстановителя, такого как алюмогидрид лития, боргидрид натрия или боргидрид цинка, реакция с использованием цинка в присутствии хлорида никеля или хлорида кобальта и реакция с использованием трифенилфосфина. Подходящие условия реакции могут быть выбраны в соответствии с характером соединения. Например, производное (18) азида гидрируют при температуре (-10°С)-(70°С) с использованием 1-20% палладия на углероде в качестве катализатора в подходящем растворителе, в результате чего может быть получено соединение (7а). Давление водорода может быть выше атмосферного давления. В качестве растворителя подходящим является спиртовой растворитель, такой как метанол или этанол, растворитель типа простого эфира, такой как тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан или диоксан, амидный растворитель, такой как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид или N-метилпирролидин-2-он, растворитель типа сложного эфира, такой как этилацетат, уксусная кислота, хлористоводородная кислота, вода или смешанный растворитель из указанных растворителей.

Оптически активный амин (7а), полученный описанным выше способом, может быть превращен в оптически активное соединение (1) в соответствии с описанным выше способом 2 получения. Аналогичным способом может быть также получен антипод (1) оптически активного вещества (1), полученного из оптически активного амина (7а).

Оптически активное соединение (1) может быть получено разделением рацемического соединения (1) пропусканием через колонку с оптически активным носителем. Можно также разделять промежуточное соединение (2), (4), (7), (8) или (9) для получения рацемического соединения (1) пропусканием через колонку с оптически активным носителем для выделения оптически активного промежуточного соединения (2), (4), (7), (8) или (9) и затем получения оптически активного соединения (1) любым из способов получения 1-4. В качестве способа выделения активного промежуточного соединения (1), (2), (4), (7), (8) или (9) можно использовать способ фракционной кристаллизации соли с оптически активной карбоновой кислотой или, наоборот, способ фракционной кристаллизации соли с оптически активным основанием.

Подходящими соединениями с точки зрения промежуточных соединений для получения соединений (1) по настоящему изобретению являются следующие амины (4), используемые в описанных выше способах 1-4 получения:

где R¹, R², Q³, Q⁴ и Т¹ имеют такие же значения, как определенные выше, или следующие амины (9):

где R¹, R², Q¹, Q и Q имеют такие же значения, как определенные выше.

Подходящими промежуточными соединениями являются также оптически активные амины (7а). В частности, как описано ниже, следующий амин (7b) может быть превращен в указанное оптически активное соединение (1а) описанным выше способом 2 получения. Соединение (1а) может быть затем превращено в производные, имеющие карбоксильную группу, амидную группу или тому подобное, путем преобразования сложноэфирной группы в циклогексановом кольце соединения.

где Boc имеет такое же значение, как определено выше.

Далее описаны конкретные способы получения и FXa-ингибирующие эффекты производных этилендиамина по настоящему изобретению.

ПРИМЕРЫ

В данном варианте производные этилендиамина по настоящему изобретению названы как замещенные алкандиамины. Например, следующее соединение:

называют (±)-транс-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамином.

[Ссылочный пример 1]

4-[(трет-Бутоксикарбонил)амино]пиридин:

4-Аминопиридин (10 г) растворяли в тетрагидрофуране (500 мл), к раствору добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (25,5 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и выпавшие в осадок твердые частицы промывали гексаном с получением указанного в заголовке соединения (16,9 г) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,53 (9Н, с), 6,86 (1Н, ш.с), 7,30 (2Н, дд, J=1,5, 4,9 Гц), 8,44 (2Н, дд, J=1,5, 4,9 Гц).

MS (FAB) m/z: 195 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 2]

4-[(трет-Бутоксикарбонил)амино]-3-меркаптопиридин:

4-[(трет-Бутоксикарбонил)амино]пиридин (61,6 г) растворяли в тетрагидрофуране (2000 мл) и раствор перемешивали при -78°С в течение 10 минут. К раствору добавляли по каплям гексановый раствор (1,59 моль/л, 500 мл) н-бутиллития и смесь перемешивали 10 минут и затем 2 часа при охлаждении льдом. После этого реакционную смесь охлаждали до -78°С, добавляли порошкообразную серу (12,2 г) и полученную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. В реакционную смесь добавляли воду (1000 мл) для отделения водного слоя. После добавления к водному слою 3 н. хлористоводородной кислоты для доведения рН водного слоя до 3-4 добавляли дихлорметан для отделения органического слоя. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и отгоняли при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол=50:1) с получением указанного в заголовке соединения (33,2 г) в виде бледно-желтого пенистого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,52 (9Н, с), 7,89 (1Н, д, J=6,4 Гц), 7,99 (1Н, д, J=6,4 Гц), 8,20 (1Н, с), 9,91 (1H, ш.с),

MS (FAB) m/z: 227 (M+H)⁺

[Ссылочный пример 3]

Тиазоло[5,4-с]пиридин:

4-[(трет-Бутоксикарбонил)амино]-3-меркаптопиридин (33/2 г) растворяли в муравьиной кислоте (250 мл) и раствор кипятили с обратным холодильником в течение 3 дней. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли 5 н. водный раствор (100 мл) гидроксида калия и эфир для отделения органического слоя. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и затем отгоняли при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол=25:1) с получением указанного в заголовке соединения (9,03 г) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 8,05 (1Н, д, J=5,4 Гц), 8,70 (1Н, Д, J=5,4 Гц), 9,23 (1Н, с), 9,34 (1H, с).

MS (FAB) m/z: 137 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 4]

5-Метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин:

Тиазоло[5,4-с]пиридин (1,61 г) растворяли в N,N-диметилформамиде (50 мл), к раствору добавляли метилиодид (1,50 мл) и полученную смесь перемешивали при 80°С в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в метаноле (100 мл), добавляли боргидрид натрия (1,53 г) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли водный раствор карбоната калия и эфир для отделения органического слоя. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и отгоняли при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол=25:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,28 г) в виде бледно-желтого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,52 (3Н, с), 2,83 (2Н, т, J=5,9 Гц), 2,98 (2Н, т, J=5,9 Гц), 3,70 (2Н, с), 8,63 (1Н, с).

MS (FAB) m/z: 155 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 5]

5-Метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксилат лития:

5-Метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин (6,43 г) растворяли в абсолютном тетрагидрофуране (200 мл), к раствору добавляли по каплям при -78°С н-бутиллитий (1,47 н. гексановый раствор, 34,0 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 40 минут. После подачи в реакционную смесь газообразного диоксида углерода при -78°С в течение 1 часа, реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и затем концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (9,42 г) в виде бледно-коричневого пенистого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,37 (3Н, с), 2,64-2,77 (4Н, м), 3,54 (2Н, с).

MS (FAB) m/z: 199 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 6]

5-Этоксикарбонил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин:

Пентасульфид фосфора (500 г) суспендировали в формамиде

(3000 мл) при охлаждении льдом и суспензию перемешивали в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду и диэтиловый эфир и органический слой отделяли и сушили над безводным сульфатом магния, после чего отгоняли растворитель с получением желтого масла. Затем масло растворяли в н-бутаноле (350 мл), к раствору добавляли 3-хлор-1-этоксикарбонилпиперидин-4-он (150 г), синтезированный способом, описанным в литературе (Tetrahedron, 1983, Vol.39, р.3767), и полученную смесь перемешивали при 100°С в течение 2,5 часов. Реакционную смесь фильтровали через Целит. Полученный фильтрат промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан-этилацетат:гексан=1:2) с получением указанного в заголовке соединения (79,0 г) в виде коричневого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,30 (3Н, т, J=7,3 Гц), 2,96 (2Н, ш.с), 3,82 (2Н, ш.с), 4,19 (2Н, кв, J=7,3 Гц), 4,73 (2Н, ш.с), 8,68 (1Н, с).

[Ссылочный пример 7]

5-трет-Бутоксикарбонил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин:

К 5-этоксикарбонил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридину (33,5 г) добавляли 3,5 н. водный раствор (250 мл) гидроксида натрия и смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (103 г) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавив к реакционной смеси 3 н. хлористоводородную кислоту для доведения рН до 1-2, добавляли дихлорметан. После отделения органического слоя органический слой промывали последовательно водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Затем органический слой концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан=1:2) с получением указанного в заголовке соединения (21,1 г) в виде бледно-коричневого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,49 (9Н, с), 2,94 (2Н, ш.с), 3,76 (2Н, ш.с), 4,68 (2Н, с), 8,67 (1Н, с).

[Ссылочный пример 8]

5-трет-Бутоксикарбонил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоновая кислота:

К раствору 5-трет-бутоксикарбонил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридина (845 мг) в абсолютном тетрагидрофуране (20 мл) добавляли по каплям при -78°С н-бутиллитий (1,65 н. гексановый раствор, 2,13 мл) и смесь перемешивали 30 минут при охлаждении льдом. После пропускания газообразного диоксида углерода через реакционную смесь при -78°С в течение 1 часа реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Добавляли к реакционной смеси 5 н. водный раствор гидроксида натрия и диэтиловый эфир для отделения водного слоя. В водный раствор добавляли 6 н. хлористоводородную кислоту для доведения его рН до 1-2. После добавления дихлорметана отделенный органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Отгоняли при пониженном давлении растворитель с получением указанного в заголовке соединения (562 мг) в виде бледно-желтого пенистого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,50 (9Н, с), 3,00 (2Н, ш.с), 3,78 (2Н, ш.с), 4,74 (2Н, ш.с).

MS (FAB) m/z: 241 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 9]

2-Амино-5-трет-бутоксикарбонил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин:

1-трет-Бутоксикарбонил-4-пиперидон (40,0 г) растворяли в циклогексане (80 мл) и к раствору добавляли моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (191 мг) и пирролидин (17,6 мл). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов, удаляя воду с помощью ловушки Дина-Старка. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток растворяли в метаноле (60 мл) и добавляли порошкообразную серу (6,42 г). Медленно добавляли по каплям метанольный раствор (10 мл) цианамида (8,44 г) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Выпавшие в осадок твердые вещества отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения (31,0 г) в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,42 (9Н, с), 2,40-2,46 (2Н, м), 3,57 (2Н, т, J=5,6 Гц), 4,29 (2Н, с), 6,79 (2Н, с).

MS (FAB) m/z: 255 (М)⁺.

[Ссылочный пример 10]

2-Бром-5-трет-бутоксикарбонил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин:

Бромид меди(II) (1/05 г) суспендировали в N,N-диметилформамиде и к суспензии добавляли трет-бутилнитрит (0,696 мл). Затем добавляли 2-амино-5-трет-бутоксикарбонил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин (1,00 г) при охлаждении льдом и реакционную смесь нагревали и перемешивали при 40°С в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан=1:5) с получением указанного в заголовке соединения (568 мг) в виде желтого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,48 (9Н, с), 2,85 (2Н, ш.с), 3,72 (2Н, т, J=5,6 Гц), 4,56 (2Н, ш.с).

MS (FAB) m/z: 319 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 11]

Трифторацетат 2-бром-5-трет-бутоксикарбонил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридина:

2-Бром-5-трет-бутоксикарбонил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин (890 мг) растворяли в дихлорметане (2 мл), к раствору добавляли трифторуксусную кислоту (15 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 минуты. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли диэтиловый эфир. Выпавшие в осадок твердые вещества отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения (867 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,98 (2Н, т, J=6,1 Гц) 3,72 (2Н, т, J=6,1 Гц), 4,35 (2Н, с), 9,53 (2Н, ш.с).

MS (FAB) m/z: 219 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 12]

2-Бром-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин:

Трифторацетат 2-бром-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридина (422 мг) суспендировали в дихлорметане (10 мл), добавляли триэтиламин (0,356 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. К реакционной смеси добавляли уксусную кислоту (0,216 мл) и водный раствор (35% раствор, 0,202 мл) формальдегида и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 минут. В реакционную смесь добавляли триацетоксиборгидрид натрия (428 мг) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли в реакционную смесь 1 н. водный раствор (10 мл) гидроксида натрия и отделяли органический слой. Затем органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и отгоняли при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол=100:1) с получением указанного в заголовке соединения (286 мг) в виде бледно-коричневого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,49 (3Н, с), 2,79 (2Н, т, J=5,8 Гц), 2,88-2,93 (2Н, м), 3,58 (2Н, с).

MS (FAB) m/z: 233 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 13]

5-Метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксилат лития:

2-Бром-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин (531 мг) растворяли в абсолютном диэтиловом эфире (20 мл), добавляли по каплям при -78°С н-бутиллитий (1,54 н. гексановый раствор, 1,63 мл) и смесь перемешивали 30 минут при охлаждении льдом. После пропускания диоксида углерода через реакционную смесь при -78°С в течение 1 часа смесь нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (523 мг) в виде бледно-коричневого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,37 (3Н, с), 2,64-2,77 (4Н, м), 3,54 (2Н, с).

MS (FAB) m/z: 199 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 14]

4-Этоксикарбонил-2-(транс-стирил)оксазол:

Проводили синтез в соответствии с сообщением (J. Org. Chem., 1996, Vol.61, р.6496) Панека и др. (Panek et al). Добавляли гидрокарбонат натрия (22,8 г) и этилбромпируват (10,5 мл) к раствору циннамамида (10,0 г) в тетрагидрофуране (250 мл) при комнатной температуре и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 48 часов. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры, фильтровали ее через Целит и затем концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Добавляли трифторуксусный ангидрид (30 мл) к раствору указанного остатка в тетрагидрофуране (30 мл) при 0°С и смесь постепенно нагревали до комнатной температуры. После перемешивания смеси в течение 63 часов в реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (500 мл) и этилацетат (150 мл) и отделяли органический слой. Водный слой экстрагировали этилацетатом (150 мл). Органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором соли (150 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=5:1→3:1) с получением указанного в заголовке соединения (10,9 г) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,41 (3Н, т, J=7,0 Гц), 4,42 (2Н, кв, J=7,0 Гц), 6,96 (1H, Д, J=16,6 Гц), 7,30-7,40 (3Н, м), 7,53 (2Н, д, J=6,8 Гц), 7,63 (1H, д, J=16,6 Гц), 8,2-0 (1H, с).

[Ссылочный пример 15]

4-Формил-2-(транс-стирил)оксазол:

Диизобутилалюминийгидрид (1,0 н. гексановый раствор, 66 мл) добавляли по каплям к раствору 4-этоксикарбонил-2-(транс-стирил)оксазола (8,57 г) в дихлорметане (80 мл) при -78°С. Через 15 минут добавляли по каплям метанол (11 мл) и смесь нагревали до комнатной температуры в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтровали через Целит и полученное пастообразное вещество растворяли в этилацетате (200 мл), добавляли насыщенный водный раствор (200 мл) хлорида аммония и отделяли органический слой. Затем водный слой экстрагировали дихлорметаном (2×100 мл). Полученные органические слои собирали и промывали насыщенным водным раствором (100 мл) гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли (100 мл), объединяли с фильтратом, полученным от фильтрования через Целит, и затем сушили над безводным сульфатом натрия и отгоняли при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:этилацетат=5:1→дихлорметан: метанол=10:1) с получением указанного в заголовке соединения (5,86 г) в виде бесцветных игольчатых кристаллов.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 6,96 (1H, д, J=16,6 Гц), 7,35-7,45 (3Н, м), 7,56 (2Н, д, J=6,4 Гц), 7,67 (1Н, д, J=16,6 Гц), 8,26 (1Н, с), 9,98 (1H, с).

MS (FAB) m/z: 200 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 16]

2-(транс-Стирил)-4-винилоксазол:

н-Бутиллитий (1,54 н. гексановый раствор, 14,2 мл) добавляли по каплям к раствору метилтрифенилфосфонийбромида (8,16 г) в тетрагидрофуране (80 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь вновь охлаждали до 0°С, добавляли раствор 4-формил-2-(транс-стирил)оксазола (3,64 г) в тетрагидрофуране (20 мл) и смесь нагревали до комнатной температуры. После перемешивания в течение 2 часов добавляли воду (200 мл) и этилацетат (100 мл) и отделяли органический слой. Водный слой экстрагировали этилацетатом (50 мл). Затем органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором соли (100 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия, после чего отгоняли при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=4:1→3:1) с получением указанного в заголовке соединения (2,84 г) в виде бледно-желтого масла.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 5,33 (1H, дд, J=1,5, 10,7 Гц), 5,98 (1H, дд, J=1,5, 17,6 Гц), 6,56 (1H, дд, J=10,7, 17,6 Гц), 6,95 (1Н, д, J=16,6 Гц), 7,31-7,42 (3Н, м), 7,49-7,56 (4Н, м).

MS (FAB) m/z: 198 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 17]

4-(2-Гидроксиэтил)-2-(транс-стирил)оксазол:

9-Борабицикло[3.3.1]нонан (0,5 н. тетрагидрофурановый раствор, 158 мл) добавляли к раствору 2-(транс-стирил)-4-винилоксазола (13,0 г) в тетрагидрофуране (500 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. В реакционную смесь при 0°С последовательно добавляли по каплям воду (10 мл), 3 н. водный раствор (80 мл) гидроксида натрия и водный пероксид водорода (80 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. После добавления к полученной реакционной смеси воды (600 мл) и этилацетата (200 мл) для отделения органического слоя водный слой экстрагировали этилацетатом (200 мл). Органические слои собирали, промывали насыщенным раствором соли (200 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия, после чего отгоняли при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=2:1→только этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (14,1 г) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,69 (1Н, ш.с), 2,80 (2Н, т, J=5,6 Гц), 3,90-3,97 (2Н, м), 6,91 (1H, д, J=16,6 Гц), 7,30-7,42 (4Н, м), 7,43-7,56 (3Н, м).

MS (FAB) m/z: 216 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 18]

N-[2-[2-(транс-Стирил)оксазол-4-ил]этил]фталимид:

Фталимид (200 мг), трифенилфосфин (357 мг) и диэтилазодикарбоксилат (0,214 мл) добавляли к раствору 4-(2-гидроксиэтил)-2-(транс-стирил)оксазола (292 мг) в тетрагидрофуране (15 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали 4 часа. Из реакционной смеси отгоняли при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=3:1) с получением указанного в заголовке соединения (447 мг)в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,98 (2Н, т, J=7,2 Гц), 4,03 (2Н, т, J=7,2 Гц), 6,88 (1H, д, J=16,6 Гц), 7,28-7,45 (5Н, м), 7,48 (2Н, д, J=7,3 Гц), 7,71 (2Н, дд, J=2,9, 5,4 Гц), 7,84 (2Н, дд, J=2,9, 5,4 Гц).

MS (FAB) m/z: 345 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 19]

4-[2-(трет-Бутоксикарбониламино)этил]-2-(транс-стирил)оксазол:

После добавления моногидрата гидразина (1,50 мл) к раствору N-[2-[2-(транс-стирил)оксазол-4-ил]этил]фталимида (6,40 г) в этаноле (150 мл) при комнатной температуре и перемешивания смеси в течение 1 часа вновь добавляли моногидрат гидразина (0,500 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали 2 часа. К реакционной смеси при комнатной температуре добавляли дихлорметан (150 мл), насыщенный раствор (150 мл) гидрокарбоната натрия и ди-трет-бутилдикарбонат (13,4 г). После перемешивания в течение 30 минут водный слой отделяли и экстрагировали дихлорметаном (50 мл). Полученные органические слои объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия, после чего отгоняли при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=2:1→1:1) с получением указанного в заголовке соединения (5,06 г) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,45 (9Н, с), 2,75 (2Н, т, J=6,6 Гц), 3,46 (2Н, дт, J=5,9, 6,6 Гц), 4,92 (1Н, ш.с), 6,91 (1Н, д, J=16,6 Гц), 7,29-7,45 (4Н, м), 7,48 (1Н, д, J=16,6 Гц), 7,52 (2Н, д, J=7,3 Гц).

MS (FAB) m/z: 315 (М+Н)⁺, 259 (М-изобутен+Н)⁺, 315 (М-Вос+Н)⁺.

[Ссылочный пример 20]

5-(трет-Бутоксикарбонил)-2-(транс-стирил)-4,5,6,7-тетрагидрооксазоло[5,4-с]пиридин:

Параформальдегид (54,5 мг) и п-толуолсульфоновую кислоту (7,2 мг) добавляли к раствору 4-[2-(трет-бутоксикарбониламино)этил]-2-(транс-стирил)оксазола (190 мг) в толуоле (15 мл) при комнатной температуре. После кипячения с обратным холодильником в течение 1 часа, реакционной смеси давали остыть и добавляли к ней этилацетат (15 мл) и насыщенный водный раствор (15 мл) гидрокарбоната натрия для отделения органического слоя. После того как водный слой экстрагировали этилацетатом (10 мл), полученные органические слои объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия и отгоняли при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=3:1→2:1) с получением указанного в заголовке соединения (153 мг) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,50 (9Н, с), 2,67 (2Н, ш.с), 3,73 (2Н, ш.с), 4,55 (2Н, с), 6,90 (1Н, д, J=16,1 Гц), 7,29-7,42 (3Н, м), 7,46 (1Н, д, J=16,1 Гц), 7,52 (2Н, д, J=7,3 Гц)

MS (FAB) m/z: 327 (М+Н)⁺, 271 (М-изобутен+Н)⁺, 227 (М-Вос+Н)⁺.

[Ссылочный пример 21]

5-(трет-Бутоксикарбонил)-2-формил-4,5,6,7-тетрагидрооксазоло[5,4-с]пиридин:

Ацетон (8,0 мл), воду (4,0 мл), N-метилморфолиноксид (577 мг) и тетроксид осмия (0,039 М, 3,20 мл) добавляли к раствору 5-(трет-бутоксикарбонил)-2-(транс-стирил)-4,5,6,7-тетрагидрооксазоло[5,4-с]пиридина (803 мг) в тетрагидрофуране (16 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли в реакционную смесь этилацетат (50 мл) и 10% водный раствор (50 мл) тиосульфата натрия, чтобы отделить органический слой. Затем водный слой экстрагировали этилацетатом (30 мл). Полученные органические слои объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия, после чего отгоняли при пониженном давлении растворитель. К раствору остатка в тетрагидрофуране (16 мл) добавляли метанол (8,0 мл), воду (8,0 мл) и метапериодат натрия (790 мг). После перемешивания в течение 3 часов в реакционную смесь добавляли этилацетат (30 мл) и воду (50 мл), чтобы отделить органический слой. Водный слой экстрагировали этилацетатом (20 мл). Полученные органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором (50 мл) гидрокарбоната натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, после чего отгоняли при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=4;1→2:1) с получением указанного в заголовке соединения (234 мг) в виде бесцветного аморфного вещества. Поскольку полученный альдегид был неустойчивым, его сразу же использовали в следующей реакции.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,49 (9Н, с), 2,77 (2Н, ш.с), 3,77 (2Н, ш.с), 4,62 (2Н, с), 9,70 (1Н, с).

[Ссылочный пример 22]

5-(трет-Бутоксикарбонил)-2-метоксикарбонил-4,5,6,7-тетрагидрооксазоло[5,4-с]пиридин:

Цианид натрия (220 мг) и диоксид марганца (780 мг) добавляли к раствору 5-(трет-бутоксикарбонил)-2-формил-4,5,6,7-тетрагидрооксазоло[5,4-с]пиридина (225 мг) в метаноле (9,0 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 30 минут реакционную смесь фильтровали через Целит с этилацетатом. Фильтрат промывали водой (50 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Затем отгоняли при пониженном давлении растворитель и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=3:2→1:1) с получением указанного в заголовке соединения (120 мг) в виде бесцветного аморфного вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,49 (9Н, с), 2,73 (2Н, ш.с), 3,74 (2Н, ш.с), 4,01 (3Н, с), 4,59 (2Н, с).

MS (FAB) m/z: 283 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 23]

2-Метоксикарбонил-5-метил-4,5,6,7-тетрагидрооксазоло[5,4-с]пиридин:

Трифторуксусную кислоту (15 мл) добавляли к раствору 5-(трет-бутоксикарбонил)-2-метоксикарбонил-4,5,6,7-тетрагидрооксазоло[5,4-с]пиридина (500 мг) в дихлорметане (15 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали 10 минут. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и к полученному остатку при комнатной температуре добавляли дихлорметан (20 мл), триэтиламин (0,495 мл), уксусную кислоту (205 мл), формалин (0,230 мл) и триацетоксиборгидрид натрия (570 мг). После перемешивания в течение 15 минут добавляли дихлорметан (20 мл) и насыщенный водный раствор (50 мл) гидрокарбоната натрия, чтобы отделить органический слой. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (3×20 мл). Полученные органические слои объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия, после чего отгоняли при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=20:1→10:1) с получением указанного в заголовке соединения (257 мг) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,52 (3Н, с), 2,72-2,78 (2Н, м), 2,78-2,83 (2Н, м), 3,61 (2Н, т, J=1,7 Гц), 4,00 (3Н, с).

MS (FAB) m/z: 197 (М+Н)⁺, 165 (М-ОСН₃).

[Ссылочный пример 24]

5-Метил-4,5,6,7-тетрагидрооксазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксилат лития:

Воду (6,0 мл) и гидроксид лития (99,7 мг) добавляли к раствору 2-метоксикарбонил-5-метил-4,5,6,7-тетрагидрооксазоло[5,4-с]пиридина (800 мг) в тетрагидрофуране (24 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали 10 минут. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (825 мг).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,37 (3Н, с), 2,47 (2Н, т, J=5,6 Гц), 2,54 (2Н, т, J=5,6 Гц), 3,43 (2Н, с).

[Ссылочный пример 25]

5-Хлорбензо[b]тиофен-2-карбоновая кислота:

После растворения 5-хлорбензо[b]тиофена (2,53 г) в абсолютном эфире (40 мл) и продувки сосуда аргоном раствор охлаждали до -78°С. Добавляли к раствору по каплям трет-бутиллитий (1,54 н. гексановый раствор, 9,74 мл) и смесь перемешивали при той же температуре в общем в течение 1 часа. Реакционную смесь нагревали до 0°С и перемешивали 1,5 часа. Вновь охлаждали реакционную смесь до -78°С и перемешивали 1,5 часа, подавая при этом во внутренний объем сосуда диоксид углерода. Доведя температуру до комнатной, добавляли в реакционную смесь 0,3 н. хлористоводородную кислоту (100 мл) и этилацетат, чтобы отделить органический слой. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и к остатку добавляли эфир. Осадки отфильтровывали, получая в результате указанное в заголовке соединение (2,67 г) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,53 (1Н, дд, J=85, 2,2 Гц), 8,07-8,11 (3Н, м), 13,65 (1Н, ш.с).

MS (FAB) m/z; 213 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 26]

Метил 5-хлор-6-фториндол-2-карбоксилат:

Смесь метил 3-хлор-4-фтор-α-азидоциннамата (выложенная заявка №149723/1995 на патент Японии) (1,85 г) и ксилола (140 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа, после чего отгоняли растворитель. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан) с получением указанного в заголовке соединения (491 мг) в виде бесцветного порошка.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,95 (3Н, с), 7,13-7,15 (1Н, м), 7,20 (1Н, дд, J=9,3, 0,49 Гц), 7,71 (1Н, д, J=7,3 Гц), 8,93 (1Н, ш.с).

MS (FAB) m/z; 227 (M)⁺.

[Ссылочный пример 27]

5-Хлор-6-фториндол-2-карбоновая кислота:

Метил 5-хлор-6-фториндол-2-карбоксилат (461 мг) растворяли в смешанном растворителе, состоящем из тетрагидрофурана (15 мл), метанола (10 мл) и воды (10 мл), добавляли при комнатной температуре гидроксид лития (283 мг) и смесь перемешивали 4 часа. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и к остатку добавляли 1 н. хлористоводороднуго кислоту для слабого его подкисления. Полученный порошок отфильтровывали и сушили с получением указанного в заголовке соединения (422 мг) в виде бесцветного порошка.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,08-7,10 (1Н, м), 7,34 (1H, д, J=9,5 Гц), 7,88 (1H, д, J=7,6 Гц), 12,04 (1Н, с), 13,16 (1H, с).

MS (FAB) m/z: 217 (M)⁺.

[Ссылочный пример 28]

5-(4-Пиридил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин:

Трифторуксусную кислоту (25 мл) добавляли к раствору 5-(трет-бутоксикарбонил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридина (5,00 г) в дихлорметане (25 мл) при комнатной температуре. После перемешивания смеси в течение 10 минут реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и к полученному остатку при комнатной температуре добавляли 4-бромпиридин (5,20 г), N,N-диметилформамид (30 мл) и триэтиламин (15,5 мл) и смесь перемешивали при 150°С в течение 2 дней, после чего давали ей остыть до комнатной температуры. Бесцветные осадки отделяли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. После этого к остатку добавляли дихлорметан (50 мл) и насыщенный водный раствор (100 мл) гидрокарбоната натрия и полученный водный слой насыщали хлоридом натрия. После отделения органического слоя полученный водный слой экстрагировали дихлорметаном (5×30 мл). Полученные органические слои объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия, после чего отгоняли при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол=20:1→8:1) с получением указанного в заголовке соединения (2,97 г) в виде коричневого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,07 (2Н, т, J=5,9 Гц), 3,81 (2Н, т, J=5,9 Гц), 4,61 (2Н, с), 6,74 (2Н, т, J=6,5 Гц), 8,30 (2Н, т, J=6,5 Гц), 8,70 (1Н, с).

MS (FAB) m/z: 218 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 29]

Метил 5-(4-пиридил)тиазол-2-карбоксилат:

Моногидрат 1-гидроксибензотриазола (805 мг) и гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (1,71 г) добавляли к раствору 5-(4-пиридил)тиазол-2-карбоксилата лития (632 мг) в метаноле (5,0 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 4 дней реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли дихлорметан (20 мл), насыщенный водный раствор (100 мл) гидрокарбоната натрия и воду (100 мл), чтобы отделить органический слой. Затем водный слой экстрагировали дихлорметаном (2×20 мл). Полученные органические слои объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия, после чего отгоняли при пониженном давлении растворитель. Затем остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:ацетон=5:1→2:1) с получением указанного в заголовке соединения (353 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 4,05 (3Н, с), 7,51 (2Н, д, J=6,1 Гц), 8,32 (1Н, с), 8,71 (2Н, д, J=6,1 Гц).

MS (ESI) m/z: 221 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 30]

(±)-цис-N-[(5-Хлориндол-2-ил)карбонил]-1,2-циклопропандиамин:

Моногидрат 1-гидроксибензотриазола (377 мг), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (642 мг) и диизопропилэтиламин (1,95 мл) добавляли к гидрохлориду цис-1,2-циклопропандиамина (J. Med. Chem., 1998, Vol.41, pp.4723-4732) (405 мг) и раствору 5-хлориндол-2-карбоновой кислоты (546 мг) в N,N-диметилформамиде (10 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали 50 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, после чего добавляли дихлорметан (50 мл) и насыщенный водный раствор (200 мл) гидрокарбоната натрия, чтобы отделить выпавшее в осадок бесцветное твердое вещество фильтрованием. Органический слой фильтрата отделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном. Полученные органические слои объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия, после чего отгоняли при пониженном давлении растворитель с получением остатка. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией среднего давления на силикагеле (дихлорметан:метанол=100:7→10:1) с получением указанного в заголовке соединения (110 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 0,44 (1Н, ДД, J=10,7, 4,4 Гц), 1,11 (1Н, дд, J=14,0, 7,4 Гц), 2,63-2,70 (1Н, м), 3,07-3,16 (1Н, м), 6,77 (1Н, с), 6,97 (1Н, ш.с), 7,23 (1Н, дд, J=8,9, 1,8 Гц), 7,36 (1Н, Д, J=8,9 Гц), 7,60 (1Н, с), 9,32 (1H, с).

MS (FAB) m/z: 250 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 31]

2-Хлор-6,7-дигидро-4Н-пирано[4,3-d]тиазол:

1) Тетрагидро-4Н-пиран-4-он (5,0 г) растворяли в циклогексане (20 мл) и к раствору добавляли пирролидин (4,35 мл) и моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (48 мг), после чего смесь кипятили с обратным холодильником в течение 70 минут, удаляя при этом воду с помощью ловушки Дина-Старка. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, декантировали растворитель и полученный растворитель концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в метаноле (15 мл) и к раствору добавляли при охлаждении льдом порошкообразную серу (1,60 г). Через 15 минут добавляли по каплям в течение 20 минут метанольный раствор (10 мл) цианамида (2,10 г) и смесь перемешивали 3 дня. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол=20:1→10:1→4:1) с получением 2-амино-6,7-дигидро-4Н-пирано [4,3-d]тиазола (3,97 г) в виде коричневого аморфного вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,66-2,70 (2Н, м), 3,97 (2Н, т, J=5,6 Гц), 4,63 (2Н, с), 4,94 (2Н, ш.с).

MS (FAB) m/z: 157 (М+Н)⁺.

2) Хлорид меди(II) (4,10 г) растворяли в ацетонитриле (50 мл) и к раствору добавляли трет-бутилнитрит (3,93 г) одной порцией при охлаждении льдом. Через 10 минут к смеси добавляли за примерно 1 час соединение (3,97 г), полученное при описанной выше реакции, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь нагревали до 65°С и непрерывно перемешивали в течение 2 часов. После добавления в реакционную смесь силикагеля (20 г) отгоняли при пониженном давлении растворитель и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=3:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,78 г) в виде желтого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,85-2,89 (2Н, м), 4,02 (2Н, т, J=5,6 Гц), 4,73 (2Н, с).

MS (FAB) m/z: 175 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 32]

6,7-Дигидро-4Н-пирано[4,3-d]тиазол-2-карбоксилат лития:

1) 2-Хлор-6,7-дигидро-4Н-пирано[4,3-d]тиазол (1,78 г)) растворяли в метаноле (30 мл) и к раствору добавляли 10% палладий на углероде (300 мг) и ацетат натрия (830 мг). Смесь перемешивали 5 дней в токе водорода при 5 атм. После отделения катализатора фильтрованием, фильтрат концентрировали и остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат=2:1) с получением 6,7-дигидро-4Н-пирано[4,3-d]тиазола (1,14 г) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,97-3,01 (2Н, м), 4,04 (2Н, т, J=5,6 Гц), 4,87 (2Н, с), 8,69 (1Н, С).

MS (FAB) m/z: 142 (М+Н)⁺.

2) После растворения продукта (1,14 г), полученного, как описано выше, в диэтиловом эфире (30 мл) и охлаждения до -78°С добавляли к раствору 1,6 М бутиллитий (6,6 мл) и смесь перемешивали. Через 20 минут барботировали диоксид углерода в течение 15 минут. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,65 г) в виде бесцветного аморфного вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,83 (2Н, т, J=5,6 Гц), 3,92 (2Н, т, J=5,6 Гц), 4,73 (2Н, с).

[Ссылочный пример 33]

(±)-цис-N-[(5-Хлориндол-2-ил)карбонил]-1,2-циклобутандиамин:

Указанное в заголовке соединение получали из гидрохлорида цис-1,2-циклобутандиамина (J. Am. Chem. Soc., 1942, Vol.64, pp.2696-2700) способом, подобным способу ссылочного примера 30.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,55-2,20 (4Н, м), 3,52-3,62 (1Н, м), 4,35-4,50 (1Н, м), 7,16 (1Н, дд, J=8,7, 2,1Гц), 7,19 (1Н, с), 7,42 (1Н, д, J=8,7 Гц), 7,70 (1Н, Д, J=2,1 Гц), 8,36 (1Н, д, J=7,8 Гц), 11,77 (1Н, ш.с).

MS (ESI) m/z: 264 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 34]

(±)-цис-N-трет-Бутоксикарбонил-1,2-циклопентандиамин;

цис-1,2-Циклопентандиамин (W098/30574) (692 мг) растворяли в дихлорметане (10 мл), добавляли триэтиламин (1,1 мл) и 2-(трет-бутоксикарбонилоксиимино)-2-фенилацетонитрил (493 мг) и смесь перемешивали при 0°С в течение 1 часа. После этого еще добавляли 2-(трет-бутоксикарбонилоксиимино)-2-фенилацетонитрил (493 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 7 часов. К реакционной смеси добавляли воду, чтобы отделить органический слой. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол=9:1) с получением указанного в заголовке соединения (395 мг) в виде бледно-желтого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,46 (9Н, с), 1,55-2,00 (6Н, м), 3,45-3,52 (1Н, м), 3,83-3,90 (1H, м), 5,27 (1Н, ш.с).

MS (ESI) m/z: 201 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 35]

Гидрохлорид транс-N-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-1,2-циклопентандиамина:

транс-N-трет-Бутоксикарбонил-1,2-циклопентандиамин (1,40 г) растворяли в N,N-диметилформамиде (15 мл) и к раствору добавляли 5-хлориндол-2-карбоновую кислоту (1,64 г), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (2,68 г) и моногидрат 1-гидроксибензотриазола (473 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 23 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и к остатку добавляли дихлорметан и насыщенный раствор гидрокарбоната натрия, чтобы отфильтровать осадки. Осадки промывали этилацетатом, дихлорметаном и метанолом. С другой стороны, отделяли фильтрат, чтобы получить органический слой, который отделяли и сушили над безводным сульфатом натрия, после чего отгоняли при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией среднего давления на силикагеле (дихлорметан:метанол=19:1) с получением бледно-желтого твердого вещества. Указанное бледно-желтое твердое вещество объединяли с осадками, полученными фильтрованием, и растворяли в дихлорметане (10 мл), после чего добавляли трифторуксусную кислоту (10 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и к остатку добавляли дихлорметан и 1 н. водный раствор гидроксида натрия, чтобы отфильтровать осадок. Органический слой фильтрата отделяли и сушили над безводным сульфатом натрия. К полученному раствору добавляли осадки, полученные фильтрованием, и дополнительно добавляли 4 н. диоксановый раствор (20 мл) хлористоводородной кислоты. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и к остатку добавляли дихлорметан (10 мл) и 4 н. диоксановый раствор (10 мл) хлористоводородной кислоты. Вновь отгоняли при пониженном давлении растворитель. К остатку добавляли этилацетат, чтобы отфильтровать осадки, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (1,83 г) в виде серого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,60-1,75 (4Н, м), 2,05-2,10 (2Н, м), 3,49 (1Н, кв, J=7,6 Гц), 4,27 (4Н, квинтет, J=7,6 Гц), 7,17 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,19 (1H, с), 7,42 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,70 (1H, с), 8,24 (3Н, ш.с), 8,85 (1H, д, J=7,3 Гц), 11,91 (1H, с).

MS (ESI) m/z: 278 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 36]

(±)-транс-N-трет-Бутоксикарбонил-1,2-циклопентандиамин:

Указанное в заголовке соединение получали из транс-1,2-циклопентандиамина (WO 98/30574) способом, подобным способу ссылочного примера 34.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,25-1,40 (2Н, м), 1,49 (9Н, с), 1,59-1,77 (2Н, м), 1,92-2,08 (1H, м), 2,10-2,17 (1H, м), 2,98 (1H, кв, J=7,2 Гц), 3,48-3,53 (1H, м), 4,49 (1H, ш.с).

MS (ESI) m/z: 201 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 37]

Гидрохлорид (±)-транс-N-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклопентандиамина:

(±)-транс-N-трет-Бутоксикарбонил-1,2-циклопентандиамин (175 мг) растворяли в N,N-диметилформамиде (3 мл) и к раствору добавляли 5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксилат лития (чистота 90%, 258 мг), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (252 мг) и моногидрат 1-гидроксибензотриазола (60 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, используя насос, и к остатку добавляли дихлорметан и насыщенный раствор гидрокарбоната натрия, чтобы отделить органический слой. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия, после чего отгоняли при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией среднего давления на силикагеле (дихлорметан:метанол=47:3). Полученное бледно-желтое масло растворяли в насыщенном этанольном растворе (5 мл) хлористоводородной кислоты и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем добавляли этилацетат и отгоняли при пониженном давлении растворитель. К остатку добавляли этилацетат для отделения осадка фильтрованием и в результате получали указанное в заголовке соединение (120 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,63-1,73 (4Н, м), 1,99-2,06 (2Н, м), 2,91 (3Н, с), 3,09-3,14 (1Н, м), 3,25-3,70 (4Н, м), 4,27-4,32 (1Н, м), 4,42-4,46 (1Н, м), 4,68-4,71 (1Н, м), 8,20-8,23 (3Н, м), 9,09 (1Н, д, J=8,3 Гц), 11,82-12,01 (1Н, м).

MS (ESI) m/z: 281 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 38]

(±)-цис-N-(5-Хлор-1-фенилсульфонилиндол-2-сульфонил)-1,2-циклопентандиамин:

цис-1,2-Циклопентандиамин (WO 98/30574) (348 мг) растворяли в дихлорметане (10 мл) и к раствору добавляли триэтиламин (1 мл) и 5-хлор-1-фенилсульфонилиндол-2-сульфонилхлорид (390 мг) при перемешивании при 0°С. Через 15 минут и через 1 час добавляли дополнительно 5-хлор-1-фенилсульфонилиндол-2-сульфонилхлорид (156 мг). После перемешивания в течение 15 минут еще добавляли 5-хлор-1-фенилсульфонилиндол-2-сульфонилхлорид (78 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли воду, чтобы отделить органический слой. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=23:2) с получением указанного в заголовке соединения (739 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,38-1,91 (8Н, м), 3,27-3,31 (1Н, м), 3,41-3,45 (1Н, м), 7,42-7,50 (4Н, м), 7,58-7,61 (2Н, м), 8,11-8, 15 (3Н, м).

MS (ESI) m/z: 454 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 39]

(±)-транс-N-трет-Бутоксикарбонил-1,2-циклогександиамин:

Указанное в заголовке соединение получали из (±)-транс-1,2-циклогександиамина способом, подобным способу ссылочного примера 34.

т.пл. 79-81°С

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,05-1,34 (4Н, м), 1,45 (9Н, с), 1,68-1,75 (2Н, м), 1,92-2,02 (2Н, м), 2,32 (1Н, дт, J=10, 3, 3,9Гц), 3,08-3,20 (1Н, м), 4,50 (1H, ш.с).

MS (FAB) m/z: 215 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 40]

Трифторацетат (±)-транс-N-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина:

Указанное в заголовке соединение получали из (±)-транс-N-трет-бутоксикарбонил-1,2-циклогександиамина способом, подобным способу ссылочного примера 37.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,10-1,80 (7Н, м), 1,95-2,05 (1H, м), 2,97 (3Н, с), 3,00-3,20 (3Н, м), 3,63 (2Н, ш.с), 3,72-3,88 (1Н, м), 4,61 (2Н, ш.с), 7,98 (3Н, с), 8,89 (1Н, д, J=9,2 Гц).

MS (FAB) m/z: 295 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 41]

(±)-цис-N-трет-Бутоксикарбонил-1,2-циклогександиамин:

Указанное в заголовке соединение получали из (±)-цис-1,2-циклогександиамина способом, подобным способу ссылочного примера 34.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,30-1,70 (17Н, м), 2,98-3,05 (1H, м), 3,60 (1H, ш.с), 4,98 (1H, ш.с).

MS (FAB) m/z: 215 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 42]

Трифторацетат (±)-транс-N-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина:

(±)-транс-N-трет-Бутоксикарбонил-1,2-циклогександиамин (642 мг) растворяли в N,N-диметилформамиде (20 мл) и к раствору добавляли 5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксилат лития (795 мг), моногидрат 1-гидроксибензотриазола (46 мг) и гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (2,30 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли дихлорметан и воду, после чего органический слой отделяли и сушили над безводным сульфатом натрия. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол=100:3) с получением бледно-желтого пенистого вещества. Полученное вещество растворяли в дихлорметане (5 мл), добавляли трифторуксусную кислоту (30 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 минуты. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (731 мг) в виде бледно-коричневого пенистого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,10-1,80 (7Н, м), 1,95-2,05 (1Н, м), 2,97 (3Н, с), 3,00-3,20 (3Н, м), 3,63 (2Н, ш.с), 3,72-3,88 (1Н, м), 4,61 (2Н, ш.с), 7,98 (3Н, с), 8,89 (1Н, д, J=9,2 Гц).

MS (FAB) m/z: 295 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 43]

Выделение оптически активных веществ из (±)-цис-N¹-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина:

(±)-цис-N-[(5-Метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин˜2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамин (900 мг) растворяли в изопропиловом спирте (6 мл) и раствор очищали 11 порциями методом ВЭЖХ. Для проведения элюирования при объемном расходе 6 мл/мин с применением в качестве растворителя смеси гексан:изопропиловый спирт:диэтиламин=68;32:0,5 использовали колонку CHIRALPAK AD (Daicel Chemical Industries, Ltd.; 2,0 (диаметр) ×25 см). Фракции, элюированные через 24,8 минуты и 33,4 минуты, собирали раздельно и концентрировали при пониженном давлении с получением изомера А (320 мг) и изомера В (390 мг) в виде коричневых аморфных веществ.

Изомер А:

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,30-1,90 (8Н, м), 2,51 (3Н, с), 2,82 (2Н, т, J=5,9 Гц), 2,90-3,00 (2Н, м), 3,10-3,15 (1Н, м), 3,71 (2Н, с), 4,00-4,20 (1Н, м), 7,55-7,75 (1Н, м).

MS (FD⁺) m/z; 295 (М+Н)⁺.

Изомер В:

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,30-1,90 (8Н, м), 2,51 (3Н, с), 2,82 (2Н, т, J=5,9 Гц), 2,90-3,00 (2Н, м), 3,10-3,15 (1Н, м), 3,71 (2Н, с), 4,00-4,20 (1Н, м), 7,55-7,75 (1Н, м).

MS (FD⁺) m/z: 295 (M+H)⁺.

В ссылочном примере 49, который будет описан ниже, изомер В идентифицирован как (1R,2S)-N¹-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамин и изомер А как (1S,2R)-N¹-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамин.

[Ссылочный пример 44]

(1S, 2S)-2-трет-Бутоксикарбониламино-1-циклогексанол:

(1S,2S)-2-Амино-1-циклогексанол (J. Med. Chem., 1998, Vol.41, р.38) (0,83 г) растворяли в дихлорметане (10 мл), к раствору добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (1,64 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и полученные твердые частицы перекристаллизовывали из смеси гексан:этилацетат=20:1 с получением указанного в заголовке соединения (1,33 г) в виде бесцветных игольчатых кристаллов.

т.пл.: 103-105°С.

[α]_D-5,48° (19,8°С, С=1,01, CHCl₃).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,05-1,50 (4Н, м), 1,45 (9Н, с), 1,65-1,75 (2Н, м), 1,90-2,10 (2Н, м), 3,10-3,30 (3Н, м), 4,51 (1Н, ш.с).

[Ссылочный пример 45]

(1S,2S)-1-трет-Бутоксикарбониламино-2-метансульфонилоксициклогексан:

(1S,2S)-2-трет-Бутоксикарбониламино-1-циклогексанол (646 мг) растворяли в пиридине (4 мл), добавляли при охлаждении льдом метансульфонилхлорид (378 мг) и смесь перемешивали 5 часов. После добавления в реакционную смесь диэтилового эфира и 5-кратной промывки водой полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Отгоняли при пониженном давлении растворитель с получением указанного в заголовке соединения (630 мг) в виде бесцветных кристаллов.

т.пл. 123-124°С.

[α]_D+7,16° (19,8°С, С=1,01, CHCl₃).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,20-1,40 (3Н, м), 1,44 (9Н, с), 1,55-1,70 (2Н, м), 1,70-1,80 (1Н, м), 2,03-2,23 (2Н, м), 3,03 (3Н, с), 3,58 (1Н, ш.с), 4,44 (1Н, тд, J=9,8, 4,2 Гц), 4,67 (1Н, ш.с).

[Ссылочный пример 46]

(1R,2S)-1-Азидо-2-(трет-бутоксикарбониламино)циклогексан:

(1S,2S)-1-(трет-Бутоксикарбониламино)-2-метансульфонилоксициклогексан (475 мг) растворяли в N,N-диметилформамиде (6 мл), добавляли азид натрия (156 мг) и смесь перемешивали 2 часа при 60°С и затем 24 часа при 80°С. После добавления в реакционную смесь диэтилового эфира полученный органический слой, промыв водой, сушили над безводным сульфатом натрия. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан) с получением указанного в заголовке соединения (184 г) в виде бесцветного твердого вещества.

т.пл. 69-70°С. [α]_D - 105,14° (19,8°С, C=1,01, CHCl₃).

MS (FAB) m/z: 241 (М+Н)⁺.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,20-1,80 (7Н, м), 1,45 (9Н, с), 1,90-2,00 (1H, м), 3,61 (1Н, ш.с), 3,95 (1H, ш.с), 4,70 (1Н, ш.с).

[Ссылочный пример 47]

(1S,2R)-N¹-трет-Бутоксикарбонил-1,2-циклогександиамин:

(1R,2S)-1-Азидо-2-(трет-бутоксикарбониламино)циклогексан (174 мг) растворяли в метаноле (10 мл) и к раствору добавляли 10% палладий на углероде (120 мг) для проведения каталитического восстановления при атмосферном давлении. Катализатор отделяли фильтрованием и фильтрат концентрировали с получением неочищенного указанного в заголовке соединения (145 мг) в виде бесцветного аморфного вещества. Полученное соединение использовали в следующей реакции без очистки.

[Ссылочный пример 48]

(1S,2R)-N¹-трет-Бутоксикарбонил-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамин:

Неочищенный (1S, 2R)-N¹-трет-бутоксикарбонил-1,2-циклогександиамин (145 мг) растворяли в N,N-диметилформамиде (3 мл), добавляли 5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксилат лития (180 мг), моногидрат 1-гидроксибензотриазола (13 мг) и гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (770 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 22 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли дихлорметан и воду для разделения жидкостей, после чего полученный органический слой сушили над безводным карбонатом калия. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол=40:1) с получением бледно-желтого пенистого вещества (126 мг).

[α]_D-19,964° (19,7°С, C=0,51, CHCl₃).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,20-1,90 (7Н, м), 1,56 (9Н, с), 2,50 (3Н, с), 2,75-2,85 (2Н, м), 2,85-2,95 (2Н, м), 3,71 (2Н, с), 3,88-4,00 (1Н, м), 4,22 (1Н, ш.с), 4,91 (1Н, ш.с), 7,48 (1Н, ш.с).

[Ссылочный пример 49]

(1R,2S)-N¹-[(5-Метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамин:

(1S,2R)-N¹-трет-Бутоксикарбонил-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамин (120 мг) растворяли в метаноле (1 мл), добавляли 1 н. этанольный раствор хлористоводородной кислоты (3 мл) и смесь перемешивали при 50°С в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли диэтиловый эфир, в результате чего образовывался порошок. Порошок отфильтровывали, получая гидрохлорид (106 мг) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,30-1,90 (8Н, м), 2,92 (3Н, с), 3,05-3,79 (5Н, м), 4,24 (1Н, ш.с), 4,34-4,79 (2Н, м), 7,85-8,20 (3Н, м), 8,30-8,49 (1Н, м), 11,50-12,10 (1Н, м).

MS (FAB) m/z: 295 (М+Н)⁺.

К части гидрохлорида указанного в заголовке соединения добавляли дихлорметан и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия для разделения жидкостей. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и затем отгоняли при пониженном давлении растворитель. Остаток анализировали методом ВЭЖХ (растворитель: смесь гексан:изопропиловый спирт:диэтиламин=80:20:0,5; объемный расход: 2 мл/мин) с использованием колонки CHIRALPAK AD (Daicel Chemical Industries, Ltd.; 0,46 (диаметр) ×25 см). В результате за 9,5 минут элюировали указанное в заголовке соединение. Изомер А и изомер В, показанные в ссылочном примере 43, элюировали за 7,2 минуты и 9,5 минуты соответственно в таких же условиях. Поэтому изомер В идентифицировали как (1R,2S)-N¹-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамин.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,30-1,90 (8Н, м), 2,51 (3Н, с), 2,82 (2Н, т, J=5,6 Гц), 2,93 (2Н, т, J=5,6 Гц), 3,10-3,15 (1Н, м), 3,70 (2Н, с), 4,00-4,20 (1Н, м), 7,63 (1H, д, J=8,1 Гц).

[Ссылочный пример 50]

Гидрохлорид (±)-транс-N-(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина:

Указанное в заголовке соединение получали из (±)-транс-N-трет-бутоксикарбонил-1,2-циклогександиамина способом, подобным способу ссылочного примера 37.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,10-2,17 (8Н, м), 2,92 (3Н, с), 3,00-3,93 (6Н, м), 4,38-4,60 (1H, м), 4,64-4,77 (1H, м), 8,00-8,19 (3Н, м), 8,82-8,96 (1H, м), 11,95-11,30 (1H, м).

MS (FAB) m/z: 295 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 51]

Гидрохлорид (±)-цис-N-(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина:

Указанное в заголовке соединение получали из (±)-цис-N-трет-бутоксикарбонил-1,2-циклогександиамина способом, подобным способу ссылочного примера 37.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,30-1,90 (8Н, м), 2,92 (3Н, с), 3,05-3,79 (5Н, м), 4,23 (1H, ш.с), 4,34-4,79 (2Н, м), 8,01-8,34 (3Н, м), 8,30-8,49 (1H, м), 11,90-12,30 (1H, м).

MS (FAB) m/z: 295 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 52]

(±)-транс-N¹-(трет-Бутоксикарбонил)-N²-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамин:

5-Хлориндол-2-карбоновую кислоту (2,88 г), моногидрат 1-гидроксибензотриазола (2,08 г) и гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (2,95 г) добавляли к раствору (±)-транс-N-трет-бутоксикарбонил-1,2-циклогександиамина (3,00 г) в N,N-диметилформамиде (10 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 3 дней реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли дихлорметан (30 мл), насыщенный водный раствор (150 мл) гидрокарбоната натрия и воду (150 мл). Отфильтровав образовавшийся бесцветный осадок и высушив его, получали указанное в заголовке соединение (5,21 г) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,10-1,45 (4Н, м), 1,21 (9Н, с), 1,68 (2Н, д, J=8,1 Гц), 1,86 (2Н, т, J=16,2 Гц), 3,22-3,42 (1Н, м), 3,69 (1Н, ш.с), 6,66 (1Н, д, J=8,5 Гц), 7,02 (1Н, с), 7,15 (1H, дд, J=8,5, 2,0 Гц), 7,41 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,67 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,15 (1H, д, J=8,1 Гц), 11,73 (1H, ш.с).

MS (ESI) m/z: 392 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 53]

(±)-цис-N¹-(трет-Бутоксикарбонил)-N²[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамин:

Указанное в заголовке соединение получали из (±)-цис-N-(трет-бутоксикарбонил)-1,2-циклопентандиамина способом, подобным способу ссылочного примера 52.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,20-1,45 (11Н, м), 1,45-1,70 (4Н, м), 1,70-1,85 (2Н, м), 3,76 (1H, ш.с), 4,08 (1H, ш.с), 6,64 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,12 (1H, с), 7,16 (1H, дд, J=8,8, 2,0 Гц), 7,43 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,69 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,85 (1H, д, J=6,9 Гц), 11,80 (1H, ш.с).

MS (ESI) m/z: 392 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 54]

Гидрохлорид (±)-транс-N-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина

Насыщенный этанольный раствор (100 мл) хлористоводородной кислоты добавляли к раствору (±)-транс-N¹-(трет-бутоксикарбонил)-N²-[(5-хлориндол-2-ил) карбонил]-1,2-циклогександиамина (5,18 г) в дихлорметане (100 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 2 дней реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, к полученному остатку добавляли диэтиловый эфир (300 мл) и образовавшийся бесцветный осадок отфильтровывали и сушили, получая в результате указанное в заголовке соединение (4,30 г) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,20-1,36 (2Н, м), 1,36-1,50 (2Н, м), 1,60 (2Н, ш.с), 1,90 (1H, д, J=13,0 Гц), 2,07 (1H, д, J=13,7 Гц), 3,06 (1H, ш.с), 3,83-3,96 (1H, м), 7,15-7,24 (2Н, м), 7,45 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,73 (1H, с), 8,00 (3Н, ш.с), 8,60 (1H, д, J=8,3 Гц), 11,86 (1H, с).

MS (ESI) m/z: 292 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 55]

(±)-цис-N-(5-Хлориндол-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамин:

Указанное в заголовке соединение получали из (±)-цис-N¹-(трет-бутоксикарбонил)-N²[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина способом, подобным способу ссылочного примера 54.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,30-1,50 (2Н, м), 1,55-1,95 (6Н, м), 3,41 (1Н, ш.с), 4,32 (1Н, ш.с), 7,19 (1Н, дд, J=8,7, 2,0 Гц), 7,33 (1Н, с), 7,45 (1Н, Д, J=8,7 Гц), 7,60-7,90 (4Н, м), 8,17 (1Н, д, J=7,1 Гц), 11,91 (1Н, с).

MS (FAB) m/z; 292 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 56]

(±)-цис-N¹-Бензил-N²-трет-бутоксикарбонил-1,2-циклогександиамин:

(±)-цис-N-Трет-Бутоксикарбонил-1,2-циклогександиамин

(3,78 г) растворяли в ацетонитриле (80 мл), добавляли к раствору триэтиламин (2,44 мл) и бензилбромид (2,10 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 13 часов. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и к остатку добавляли дихлорметан и воду, чтобы отделить органический слой. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (3,08 г) в виде бледно-оранжевого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,35-1,63 (17Н, м), 2,75-2,79 (1Н, м), 3,71-3,83 (3Н, м), 5,17 (1Н, ш.с), 7,22-7,33 (5Н, м).

MS (FAB) m/z: 305 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 57]

(±)-цис-N¹-Бензил-N²-трет-бутоксикарбонил-N¹-метил-1,2-циклогександиамин:

(±)-цис-N¹-Бензил-N²-трет-бутоксикарбонил-1,2-циклогександиамин (3,24 г) растворяли в метаноле (30 мл), к раствору добавляли водный раствор (35%, 0,909 мл) формальдегида и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. К полученной смеси добавляли цианборгидрид натрия (666 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Затем добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и отгоняли при пониженном давлении растворитель. К остатку добавляли дихлорметан, чтобы отделить органический слой. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и отгоняли при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=3:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,98 г) в виде желтого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,24-1,50 (14Н, м), 1,76-1,79 (1H, м), 1,93-1,98 (1H, м), 2,15 (3Н, с), 2,16-2,21 (1H, м), 2,30-2,35 (1H, м), 3,34 (1H, д, J=13,4 Гц), 3,78 (1H, д, J=13,4 Гц), 4,08 (1H, ш.с), 5,09 (1H, ш.с), 7,20-7,32 (5Н, м).

MS (ESI) m/z: 319 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 58]

(±)-цис-N¹-трет-Бутоксикарбонил-N²-метил-1,2-циклогександиамин:

(±)-цис-N¹-Бензил-N²-трет-бутоксикарбонил-N¹-метил-1,2-циклогександиамин (1,92 г) добавляли к метанолу (50 мл), добавляли 10% палладий на углероде (содержащий 50% воды, 900 мг) и смесь перемешивали 20 часов в атмосфере водорода. После отделения катализатора фильтрованием фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (1,27 г) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,37-1,60 (17Н, м), 2,39 (3Н, с), 2,58-2,59 (1Н, м), 3,48-3,49 (1H, м), 3,72 (1Н, ш.с), 5,10 (1H, ш.с).

MS (ESI) m/z: 229 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 59]

Трифторацетат (±)-цис-N¹[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N¹-метил-1,2-циклогександиамина:

(±)-цис-N¹-трет-Бутоксикарбонил-N²-метил-1,2-циклогександиамин (629 мг), 5-хлориндол-2-карбоновую кислоту (647 мг), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (792 мг) и моногидрат 1-гидроксибензотриазола (186 мг) растворяли в N,N-диметилформамиде (20 мл) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней. Растворитель отгоняли при пониженном давлении с использованием насоса и к остатку добавляли дихлорметан и насыщенный раствор гидрокарбоната натрия, чтобы отделить органический слой. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, после чего отгоняли при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=1:1). Полученное бледно-желтое твердое вещество растворяли в смешанном растворителе, состоящем из дихлорметана (5 мл) и трифторуксусной кислоты (5 мл), и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и добавляли дихлорметан и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, чтобы отделить органический слой. Органический слой концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли этилацетат. Образовавшийся осадок отфильтровывали, получая в результате указанное в заголовке соединение (786 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,37-1,55 (3Н, м), 1,72-1,96 (4Н, м), 2,09-2,19 (1Н, м), 3,23 (3Н, с), 3,76 (1Н, ш.с), 4,34-4,39 (1Н, м), 6,92 (1Н, д, J=1,7 Гц), 7,20 (1Н, дд, J=8,8, 2,0 Гц), 7,46 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,69 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,08 (3Н, ш.с), 11,74 (1H, ш.с).

MS (ESI) m/z: 306 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 60]

(±)-цис-N¹-(трет-Бутоксикарбонил)-N²-метил-N²[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамин:

5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксилат лития (613 мг) суспендировали в дихлорметане (10 мл), добавляли 1 н. этанольный раствор (3,0 мл) хлористоводородной кислоты и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение нескольких минут. Отгоняли при пониженном давлении растворитель, к остатку добавляли хлороформ (15 мл), N,N-диметилформамид (одну каплю) и тионилхлорид (5 мл) и смесь перемешивали при 60°С в течение 4 часов. Отгоняли при пониженном давлении растворитель, к остатку добавляли пиридин (10 мл) и дихлорметан (10 мл) и затем добавляли раствор (5 мл) (±)-цис-N¹-(трет-бутоксикарбонил)-N²-метил-1,2-циклогександиамина (455 мг) в дихлорметане (5 мл). После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 2 часов добавляли воду, чтобы отделить органический слой. Полученный органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия, после чего отгоняли при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол=47:3) с получением указанного в заголовке соединения (324 мг) в виде бледно-коричневого твердого вещества.

MS (ESI) m/z: 409 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 61]

(±)-транс-1,2-Циклогептандиол:

Циклогептен (3,85 г) добавляли порциями к 30% водному раствору пероксида водорода (45 мл) и 88% муравьиной кислоте (180 мл) и смесь перемешивали при 40-50°С в течение 1 часа и затем при комнатной температуре в течение ночи. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и к остатку для его подщелачивания добавляли 35% водный раствор гидроксида натрия. После перемешивания указанного остатка при 40-50°С в течение 10 минут добавляли этилацетат для разделения жидкостей. Полученный водный слой экстрагировали 4 раза этилацетатом. Полученные органические слои собирали и сушили над безводным сульфатом натрия, после чего отгоняли при пониженном давлении растворитель с получением указанного в заголовке соединения (4,56 г) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,44-1,56 (6Н, м), 1,63-1,70 (2Н, м), 1,83-1,91 (2Н, м), 2,91 (2Н, ш.с), 3,40-3,44 (2Н, м).

MS (FAB) m/z: 131 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 62]

Гидрохлорид (±)-транс-1,2-циклогептандиамина:

(±)-транс-1,2-Циклогептандиол (4,56 г) растворяли в дихлорметане (35 мл), добавляли триэтиламин (29 мл) и смесь охлаждали до -78°С. Добавляли к ней по каплям метансульфонилхлорид (8,13 мл). Поскольку образовавшийся осадок затруднял перемешивание, медленно добавляли дихлорметан (10 мл) и смесь перемешивали 20 минут при той же температуре и затем 1,5 часа при 0°С. В реакционную смесь добавляли воду для разделения жидкостей и полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Отгоняли при пониженном давлении растворитель с получением коричневого масла.

Полученное масло растворяли в N,N-диметилформамиде (90 мл), добавляли азид натрия (13,65 г) и смесь перемешивали при 65°С в течение 18 часов. В реакционную смесь добавляли эфир и воду для разделения жидкостей. Полученный эфирный слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Отгоняли при пониженном давлении растворитель с получением желтого масла.

Полученное масло растворяли в этаноле (70 мл), добавляли 10% палладий на углероде (содержащий 50% воды, 4 г) и смесь перемешивали 4 дня в атмосфере водорода (3,5 атм). После отделения палладия на углероде фильтрованием, к фильтрату добавляли 1 н. этанольный раствор (70 мл) хлористоводородной кислоты и отгоняли при пониженном давлении растворитель. Остаток растворяли в метаноле, добавляли этилацетат и вновь отгоняли при пониженном давлении растворитель. Образовавшийся осадок отфильтровывали, получая в результате указанное в заголовке соединение (3,57 г) в виде бесцветного твердого вещества.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,44 (4Н, ш.с), 1,73-1,81 (6Н, м), 3,43 (2Н, ш.с), 8,63 (6Н, ш.с).

MS (ESI) m/z: 129 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 63]

(±)-транс-N-[(5-Хлориндол-2-ил)карбонил]-1,2-циклогептандиамин:

Указанное в заголовке соединение получали из (±)-транс-1,2-циклогептандиамина способом, подобным способу ссылочного примера 30.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,49-1,52 (4Н, м), 1,72-1,91 (6Н, м), 4,04-4,10 (1Н, м), 7,17-7,23 (2Н, м), 7,44 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,72 (1Н, д, J=2,0 Гц), 7,96 (2Н, ш.с), 8,75 (1H, д, J=8,5 Гц), 11,89 (1H, ш.с).

MS (ESI) m/z: 306 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 64]

цис-1,2-Циклогептандиол

Циклогептен (3,85 г) растворяли в ацетонитриле (45 мл) и воде (15 мл), к раствору добавляли N-оксид N-метилморфолина (5,15 г) и микрокапсулированный тетроксид осмия (1 г, содержащий 10% тетроксид осмия) и смесь перемешивали при 40-50°С в течение 21 часа. Нерастворимый микрокапсулированный тетроксид осмия удаляли фильтрованием и нерастворимое вещество промывали ацетонитрилом, а фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (4,77 г) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,34-1,84 (10Н, м), 2,31 (2Н, м), 3,86 (2Н, д, J=7,1Гц).

MS (FAB) m/z: 131 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 65]

цис-1,2-Циклогептандиазид

Триэтиламин (30 мл) добавляли к раствору цис-1,2-циклогептандиола (4,76 г) в дихлорметане (50 мл), после чего сосуд продували аргоном, смесь охлаждали до -78°С и добавляли к ней по каплям метансульфонилхлорид (8,5 мл). Смесь перемешивали 1 час при той же температуре и затем 2 часа при 0°С. В реакционную смесь добавляли воду для разделения жидкостей и полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и остаток растворяли в N,N-диметилформамиде (90 мл), добавляли азид натрия (14,28 г) и смесь перемешивали при 65°С в течение 21 часа. В реакционную смесь добавляли эфир и воду для разделения жидкостей. Полученный эфирный слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=2:1) с получением указанного в заголовке соединения (3,57 г) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,46-1,80 (8Н, м), 1,89-1,98 (2Н, м), 3,71 (2Н, дд, J=6,7, 2,3 Гц).

[Ссылочный пример 66]

Гидрохлоридцис-1,2-циклогептандиамина:

цис-1,2-Циклогептандиазид (6,35 г) растворяли в этаноле (75 мл), добавляли 10% палладий на углероде (содержащий 50% воды, 4,2 г) и смесь перемешивали 3 дня в атмосфере водорода (3,5 атм). После отделения фильтрованием 10% палладия на углероде, к фильтрату добавляли 1 н. этанольный раствор (70,5 мл) хлористоводородной кислоты и отгоняли при пониженном давлении растворитель. К остатку добавляли этилацетат и вновь отгоняли при пониженном давлении растворитель. Образовавшийся осадок отфильтровывали и промывали этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения (5,28 г) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,44-1,68 (6Н, м), 1,79-1,93 (4Н, м), 3,68 (2Н, дд, J=6,8, 3,9Гц), 8,62 (6Н, ш.с).

MS (FAB) m/z: 129 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 67]

(±)-цис-N-[(5-Хлориндол-2-ил)карбонил]-1,2-циклогептандиамин:

Указанное в заголовке соединение получали из (±)-цис-1,2-циклогептандиамина способом, подобным способу ссылочного примера 30.

MS (ESI) m/z: 306 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 68]

цис-1,2-Циклооктандиол

Циклооктен (4,41 г) растворяли в ацетонитриле (45 мл) и воде (15 мл), к раствору добавляли N-оксид N-метилморфолина (5,15 г) и микрокапсулированный тетроксид осмия (1 г, содержащий 10% тетроксид осмия) и смесь перемешивали при 40-50°С в течение 21 часа. Нерастворимый микрокапсулированный тетроксид осмия удаляли фильтрованием и промывали ацетонитрилом, а фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (4,97 г) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,48-1,58 (6Н, м), 1,64-1,75 (4Н, м), 1,86-1,96 (2Н, м), 2,28 (2Н, д, J=2,9 Гц), 3,90 (2Н, д, J=8,3 Гц).

MS (FAB) m/z: 145 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 69]

цис-1,2-Циклооктандиазид

цис-1,2-Циклооктандиол (4,82 г) растворяли в дихлорметане (60 мл) и к раствору добавляли триэтиламин (27,7 мл). Сосуд продували аргоном, после чего смесь охлаждали до -78°С и добавляли к ней по каплям метансульфонилхлорид (7,7 мл, 100 ммоль). Смесь перемешивали 1 час при той же температуре и затем 1 час при 0°С. В реакционную смесь добавляли воду для разделения жидкостей и полученный органический слой промывали водой, 0,5 н. хлористоводородной кислотой, водой и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и остаток растворяли в N,N-диметилформамиде (80 мл), добавляли азид натрия (13,0 г) и смесь перемешивали при 65°С в течение 19 часов. В реакционную смесь добавляли эфир и воду для разделения жидкостей. Полученный эфирный слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=6:1) с получением указанного в заголовке соединения (4,85 г) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,49-1,64 (6Н, м), 1,67-1,78 (2Н, м), 1,81-1,97 (4Н, м), 3,74-3,76 (2Н, м).

[Ссылочный пример 70]

Гидрохлорид цис-1,2-циклооктандиамина:

цис-1,2-Циклооктандиазид (4,85 г) растворяли в этаноле (55 мл), к раствору добавляли 10% палладий на углероде (содержащий 50% воды, 3,0 г) и смесь перемешивали 21 час в атмосфере водорода (4,5 атм). После отделения катализатора фильтрованием к фильтрату добавляли 1 н. этанольный раствор (50 мл) хлористоводородной кислоты и отгоняли при пониженном давлении растворитель. К остатку добавляли этилацетат и образовавшийся осадок отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения (4,14 г) в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,51 (6Н, ш.с), 1,69 (2Н, ш.с), 1,79-1,99 (4Н, м), 3,68-3,70 (2Н, м), 8,66 (6Н, ш.с).

MS (ESI) m/z: 143 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 71]

(±)-цис-N-[(5-Хлориндол-2-ил)карбонил]-1,2-циклооктандиамин:

Указанное в заголовке соединение получали из (±)-цис-1,2-циклооктандиамина способом, подобным способу ссылочного примера 30.

MS (ESI) m/z: 320 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 72]

N¹-трет-Бутоксикарбонил-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-этилендиамин:

трет-Бутил N-(2-аминоэтил)карбамат (1,0 г) растворяли в N,N-диметилформамиде и к раствору добавляли 5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксилат лития (чистота 90%, 1,13 г), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (1,79 г) и моногидрат 1-гидроксибензотриазола (422 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 23 часов. Пользуясь вакуумным насосом, отгоняли при пониженном давлении растворитель и к остатку добавляли дихлорметан и насыщенный раствор гидрокарбоната натрия, чтобы разделить жидкости. Полученный водный слой экстрагировали дихлорметаном, полученные органические слои собирали и сушили над безводным сульфатом натрия, после чего отгоняли при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол=91:9) с получением указанного в заголовке соединения (1,26 г) в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,43 (9Н, с), 2,51 (3Н, м), 2,81-2,84 (2Н, м), 2,91-2,95 (2Н, м), 3,35-3,40 (2Н, м), 3,53-3,57 (2Н, м), 3,71 (2Н, с), 5,30 (1Н, ш.с), 7,47 (1Н, ш.с).

MS (FAB) m/z: 341 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 73]

N¹-трет-Бутоксикарбонил-N²-[(1-фенилсульфонил-5-хлориндол-2-ил)сульфонил]-1,2-этилендиамин:

трет-Бутил N-(2-аминоэтил)карбамат (1,0 г) растворяли в дихлорметане (10 мл), к раствору добавляли 5-хлор-1-фенилсульфонилиндол-2-сульфонилхлорид (2,44 г) и триэтиламин (1,73 мл) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. В реакционную смесь добавляли воду для разделения жидкостей и полученный водный слой экстрагировали дихлорметаном. Полученные органические слои собирали и сушили над безводным сульфатом натрия, после чего отгоняли при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=4:1→3:2) с получением указанного в заголовке соединения (2,83 г) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,43 (9Н, с), 3,17-3,21 (2Н, м), 3,28-3,31 (2Н, м), 4,89 (1Н, ш.с), 5,97-6,00 (1Н, м), 7,42-7,51 (4Н, м), 7,59-7,65 (2Н, м), 8,11-8,16 (3Н, м).

MS (FAB) m/z: 514 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 74]

N¹-трет-Бутоксикарбонил-N¹-метил-1,2-этилендиамин:

Осуществляли синтез в соответствии с литературой (J. Med. Chem., 1990, Vol.33, р.97). N-метил-1,2-этилендиамин (5,57 мл) растворяли в дихлорметане (80 мл) и добавляли при 0°С раствор ди-трет-бутилдикарбоната (4,37 г) в дихлорметане (20 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Для разделения жидкостей в реакционную смесь добавляли насыщенный раствор соли. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Полученный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=9:1→4:1) с получением указанного в заголовке соединения (2,96 г) в виде бледно-желтого масла из первоначального элюата.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,37 (9Н, с), 2,63 (2Н, т, J=6,7 Гц), 2,77 (3Н, с), 3,12 (2Н, т, J=6,7 Гц).

MS (FAB) m/z: 175 (M+H)⁺.

Кроме того, из следующего элюата был получен N¹-трет-бутоксикарбонил-N²-метил-1,2-этилендиамин (339 мг) в виде бледно-желтого масла.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,36 (9Н, с), 2,24 (3Н, с), 2,46 (2Н, т, J=6,5 Гц), 2,97 (2Н, кв, J=6,5 Гц), 6,68 (1Н, ш.с).

MS (ESI) m/z: 175 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 75]

Гидрохлорид N¹-метил-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-этилендиамина:

N^l-трет-Бутоксикарбонил-N^l-метил-1,2-этилендиамин (1,05 г) растворяли в N,N-диметилформамиде (30 мл), к раствору добавляли 5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксилат лития (157 мг), гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (181 мг) и моногидрат 1-гидроксибензотриазола (42 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Пользуясь вакуумным насосом, отгоняли при пониженном давлении растворитель и к остатку добавляли дихлорметан и насыщенный раствор гидрокарбоната натрия, чтобы разделить жидкости. Полученный водный слой экстрагировали дихлорметаном, полученные органические слои собирали и сушили над безводным сульфатом натрия и отгоняли при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол=23:2) и полученное соединение растворяли в небольшом количестве дихлорметана, к раствору добавляли насыщенный этанольный раствор (8 мл) хлористоводородной кислоты и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После отгонки при пониженном давлении растворителя добавляли этилацетат и образовавшийся осадок отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения (697 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,54 (3Н, с), 2,89 (3Н, с), 3,02-3,28 (4Н, м), 3,43-3,74 (4Н, ш.м), 4,45 (1Н, ш.с), 4,66 (1Н, ш.с), 8,79 (2Н, ш.с), 9,04 (1Н, т, J=5,9 Гц), 11,88 (1Н, ш.с).

MS (FAB) m/z: 255 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 76]

Гидрохлорид N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-метил-1,2-этилендиамина:

N¹-трет-Бутоксикарбонил-N¹-метил-1,2-этилендиамин (348 мг) растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл), к раствору добавляли 5-хлориндол-2-карбоновую кислоту (391 мг), гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (575 мг) и моногидрат 1-гидроксибензотриазола (135 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и к остатку добавляли дихлорметан и насыщенный раствор гидрокарбоната натрия, чтобы разделить жидкости. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и отгоняли при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол=47:3) и полученное бледно-желтое твердое вещество растворяли в дихлорметане (10 мл) и метаноле (10 мл), к раствору добавляли насыщенный этанольный раствор (10 мл) хлористоводородной кислоты и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После отгонки при пониженном давлении растворителя добавляли этилацетат и образовавшийся осадок отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения (288 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,59 (3Н, т, J=5,4Гц), 3,11 (2Н, квинт, J=5,9 Гц), 3,61 (2Н, кв, J=5,9 Гц), 7,19 (1Н, дд, J=8,8, 2,2 Гц), 7,22 (1Н, д, 0=1,2 Гц), 7,44 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,71 (1Н, д, J=2,2 Гц), 9,00 (1Н, т, J=5, 9 Гц), 9,03 (2Н, ш.с), 11,89 (1Н, ш.с).

MS (ESI) m/z: 252 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 77]

N¹-трет-Бутоксикарбонил-N¹,N²-диметил-1,2-этилендиамин:

N,N'-Диметил-1,2-этилендиамин (1,07 мл) растворяли в дихлорметане, к раствору добавляли при комнатной температуре ди-трет-бутилдикарбонат (2,18 г) и смесь перемешивали в течение ночи. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол=4:1) с получением указанного в заголовке соединения (678 мг) в виде желтого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,46 (9Н, с), 2,48 (3Н, ш.с), 2,78 (2Н, ш.с), 2,89 (3Н, с), 3,37 (2Н, ш.с).

MS (ESI) m/z: 189 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 78]

4-(2-Пиридил)бензойная кислота:

2-(п-Толуол)пиридин (17,2 г) суспендировали в воде (200 мл) и к суспензии добавляли перманганат калия (21,0 г). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 18 часов. Дав реакционной смеси остыть, удаляли фильтрованием нерастворимые вещества, к фильтрату добавляли дихлорметан и полученный водный слой отделяли и подкисляли 2 н. хлористоводородной кислотой. Раствор концентрировали и осадок отфильтровывали, получая в результате указанное в заголовке соединение (7,07 г) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,60 (1Н, т, J=5,9 Гц), 8,08 (2Н, д, J=7,8 Гц), 8,17 (2Н, м), 8,21 (2Н, д, J=7,8 Гц), 8,78 (1Н, д, J=4,9 Гц).

MS (El) m/z: 199 (M)⁺.

[Ссылочный пример 79]

Тиазоло[4,5-с]пиридин:

3-(трет-Бутоксикарбониламино)-4-меркаптопиридин (выложенная заявка №321691/1992 на патент Японии) (9,20 г) растворяли в муравьиной кислоте (60 мл) и раствор кипятили с обратным холодильником в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли 4 н. водный раствор (100 мл) гидроксида калия и эфир для разделения жидкостей. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и затем отгоняли при пониженном давлении растворитель. К остатку добавляли эфир и выпавшие в осадок твердые частицы отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения (3,97 г) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,93 (1H, д, J=5,4 Гц), 8,60 (1H, д, J=5,4 Гц), 9,07 (1H, с), 9,46 (1H, с).

[Ссылочный пример 80]

5-Метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[4,5-с]пиридин:

Указанное в заголовке соединение получали из тиазоло[4,5-с]пиридина способом, подобным способу ссылочного примера 4.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,52 (3Н, с), 2,77 (2Н, т, J=5,4 Гц), 2,92-3,00 (2Н, м), 3,69 (2Н, т, J=2,0 Гц), 8,61 (1H, с).

MS (FAB) m/z: 155 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 81]

5-Метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[4,5-с]пиридин-2-карбоксилат лития:

Указанное в заголовке соединение получали из 5-метил-4, 5, 6, 7-тетрагидротиазоло[4,5-с]пиридина способом, подобным способу ссылочного примера 5.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,38 (3Н, с), 2,64 (2Н, ш.с), 2,80 (2Н, ш.с), 3,44 (2Н, ш.с).

MS (FD) m/z: 199 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 82]

6-Метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин:

35% Водный раствор (6 мл) формальдегида добавляли к 3-[(2-амино)этил]тиофену (Arkiv for kemi, 1971, Vol.32, р.217) при охлаждении льдом и смесь нагревали и перемешивали при 90°С в течение 3 часов. Реакционную смесь вновь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали бензолом. Полученный органический слой промывали водой и затем сушили над безводным сульфатом магния. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и к остатку добавляли 7 н. хлористо во дородную кислоту, перемешивая смесь в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и для разделения жидкостей добавляли 3 н. водный раствор (100 мл) гидроксида натрияи дихлорметан. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и отгоняли при пониженном давлении растворитель, после чего остаток растворяли в дихлорметане (200 мл) и к раствору добавляли 35% водный раствор (2 мл) формальдегида, уксусную кислоту (2 мл) и триацетоксиборгидрид натрия (11,24 г) с перемешиванием смеси при комнатной температуре в течение 1 часа. В реакционную смесь добавляли 3 н. водный раствор (100 мл) гидроксида натрия и полученный органический слой отделяли и сушили над безводным сульфатом магния. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и остаток перегоняли при пониженном давлении (0,3 мм рт. столба, 45-47°С) с получением указанного в заголовке соединения (1,82 г) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,49 (3Н, с), 2,70-2,80 (4Н, м), 3,64 (2Н, с), 6,78 (1Н, д, J=4,9 Гц), 7,09 (1Н, д, J=4,9 Гц).

MS (FAB) m/z: 154 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 83]

6-Метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-карбоксилат лития:

Указанное в заголовке соединение получали из 6-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридина способом, подобным способу ссылочного примера 5.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,48-2,70 (4Н, м), 3,30-3,50 (3Н, м), 3,61 (1Н, с), 7,01 (1Н, с).

MS (FD) m/z: 198 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 84]

2-Хлор-5-(N,N-диметиламино)-4,5,6,7-тетрагидробензо[d]тиазол:

2-Хлор-5-оксо-4,5,6,7-тетрагидробензо[d]тиазол (Helv. Chim. Acta, 1994, Vol.77, р.1256) (2,0 г) растворяли в метаноле (100 мл), к раствору добавляли ацетат аммония (8,2 г) и цианоборгидрид натрия (4,0 г) и смесь кипятили с обратным холодильником. Через 20 часов реакцию прекращали, добавляли хлористоводородную кислоту, чтобы разложить избыточный цианоборгидрид натрия, и затем отгоняли при пониженном давлении растворитель. Остаток подщелачивали 1 н. раствором гидроксида натрия и затем экстрагировали дихлорметаном. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и отгоняли при пониженном давлении растворитель с получением бледно-желтого масла. Полученное масло растворяли в метаноле (50 мл) и к раствору добавляли водный раствор (4,29 г) формальдегида и цианборгидрид натрия (3,49 г) при перемешивании смеси в течение 12 часов при комнатной температуре. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и к остатку добавляли метиленхлорид, после чего органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол=10:1) с получением указанного в заголовке соединения (740 мг) в виде бледно-желтого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,71-1,78 (1H, м), 2,10-2,19 (1Н, м), 2,35 (6Н, с), 2,66-2,94 (5Н, м).

MS (FAB) m/z: 217 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 85]

[5-(N,N-Диметиламино)-4,5,6,7-тетрагидробензо[d]тиазол-2-ил]карбоксилат лития:

2-Хлор-5-(N,N-диметиламино)-4,5,6,7-тетрагидробензо[d]тиазол (750 мг) растворяли в эфире (15 мл) и раствор охлаждали до -78°С, после чего добавляли 1,5 н. тетрабутиллитий (3,5 мл) и смесь перемешивали. Через 20 минут барботировали диоксид углерода и прекращали барботирование через примерно 15 минут. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого аморфного вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,75-1,78 (1H, м), 1,98-2,07 (1Н, м), 2,50 (6Н, с), 2,64-2,88 (5Н, м),

[Ссылочный пример 86]

4-(Морфолинометил)тиазол:

4-Метилтиазол (1,98 г), N-бромсукцинимид (3,56 г) и α,α'-азобисизобутиронитрил (164 мг) растворяли в тетрахлориде углерода (200 мл) и раствор кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. По завершении реакции удаляли фильтрованием нерастворимое вещество, к фильтрату добавляли N,N-диметилформамид (20 мл) и отгоняли при пониженном давлении тетрахлорид углерода с получением N,N-диметилформамидного раствора (примерно 20 мл) 4-(бромметил)тиазола. К полученному N,N-диметилформамидному раствору (примерно 10 мл) 4-(бромметил)тиазола последовательно добавляли морфолин (871 мкл), триэтиламин (2,79 мл) и N,N-диметилформамид (10 мл) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Отгоняли при пониженном давлении растворитель, к остатку добавляли дихлорметан и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и отделяли органический слой. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (метанол:дихлорметан=1:19) с получением указанного в заголовке соединения (700 мг) в виде желтого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,45-2,60 (4Н, ш.), 3,65-3,90 (6Н, ш.), 7,21 (1Н, с), 8,79 (1Н, с).

MS (ESI) m/z: 185 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 87]

5-[(N,N-Диметиламино)метил]тиазол:

Используя 5-метилтиазол (5,00 г), N-бромсукцинимид (8,97 г) и α,α'-азобисизобутиронитрил (414 мг), получали N,N-диметилформамидный раствор 5-(бромметил)тиазола способом, подобным способу ссылочного примера 86, и полученный раствор подвергали взаимодействию с морфолином (2,20 мл) и триэтиламином (7,02 мл), получая в результате указанное в заголовке соединение (1,76 г) в виде желтого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,27 (6Н, с), 3,68 (2Н, с), 7,70 (1Н, С), 8,75 (1Н, с).

MS (ESI) m/z: 143 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 88]

4-(Морфолинометил)тиазол-2-карбоксилат лития:

4-(Морфолинометил)тиазол (640 мг) растворяли в диэтиловом эфире (5 мл) в атмосфере аргона и к раствору добавляли по каплям при -78°С н-бутиллитий (1,54 н. гексановый раствор, 2,50 мл). Реакционную смесь перемешивали 10 минут при охлаждении льдом и вновь охлаждали до -78°С. После продувки реакционной смеси диоксидом углерода в течение 20 минут ее нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (873 мг) в виде неочищенного желтого порошка.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,40 (4Н, ш.с), 3,50-3,70 (6Н, м), 7,34 (1Н, с).

[Ссылочный пример 89]

5-[(N,N-Диметиламино)метил]тиазол-2-карбоксилат лития:

Указанное в заголовке соединение (2,34 г) получали в виде фиолетового порошка из 5-[(N,N-диметиламино)метил]тиазола (1,81 г) способом, подобным способу ссылочного примера 5.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,14 (6Н, ш.с), 3,56 (2Н, ш.с), 7,51 (1Н, с).

[Ссылочный пример 90]

2-Амино-5-трет-бутоксикарбонил-4,6-дигидро-5Н-пирроло[3,4-d]тиазол:

1-трет-Бутоксикарбонил-3-пирролидон (1,58 г) растворяли в циклогексане (10 мл), к раствору добавляли моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (8,12 мг) и пирролидин (607 мг) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 часов, удаляя воду с помощью ловушки Дина-Старка. Супернатант отбирали и концентрировали при пониженном давлении, после чего остаток растворяли в метаноле (5 мл) и к раствору добавляли порошкообразную серу (274 мг). Смесь перемешивали 15 минут при охлаждении льдом. Медленно добавляли в реакционную смесь метанольный раствор (2 мл) цианамида (377 мг) и смесь перемешивали всю ночь при комнатной температуре. Затем смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов, реакционную смесь концентрировали и добавляли в нее дихлорметан и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (метанол:дихлорметан=1:39) с получением указанного в заголовке соединения (248 мг) в виде желтого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,50 (9Н, с), 4,34-4,37 (1Н, м), 4,40-4,45 (1Н, м), 4,49-4,55 (2Н, м), 4,99 (2Н, м).

[Ссылочный пример 91]

2-Бром-5-трет-бутоксикарбонил-4,6-дигидро-5Н-пирроло[3,4-d]тиазол:

Бромид меди (II) (445 мг) суспендировали в N,N-диметилформамиде и добавляли по каплям трет-бутилнитрит (256 мг) при комнатной температуре. Добавляли при охлаждении льдом N,N-диметилформамидный раствор (1 мл) 2-амино-5-трет-бутоксикарбонил-4,6-дигидро-5Н-пирроло[3,4-d]тиазола (400 мг), после чего реакционную смесь нагревали и перемешивали при 60°С в течение 1,5 часов. В реакционную смесь добавляли диэтиловый эфир и насыщенный раствор соли и полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан=1:4) с получением указанного в заголовке соединения (174 мг) в виде бледно-желтого порошка.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,51 (9Н, с), 4,52-4,55 (1Н, м), 4,57-4,67 (3Н, м).

MS (FAB) m/z: 305 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 92]

5-(Бензолсульфонил)-4,6-дигидро-5Н-пирроло [3,4-d]тиазол:

1) 4,5-Диметилтиазол (5,00 г), N-бромсукцинимид (15,7 г) и α,α'-азобисизобутиронитрил (362 мг) растворяли в дихлорэтане (500 мл) при комнатной температуре и раствор кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:диэтиловый эфир=1:4) с получением 4,5-бис(бромметил)тиазола (5,24 г) в виде бледно-желтого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 4,64 (2Н, с), 4,74 (2Н, с), 8,75 (1Н, c).

2) Бензолсульфонамид (638 мг) и 4,5-бис(бромметил)тиазол (1,10 г) растворяли в диметилформамиде (10 мл), добавляли в один прием 60% гидрид натрия в масле (357 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Добавляли воду и дихлорметан для разделения жидкостей. Полученный масляный слой сушили над безводным сульфатом натрия, после чего отгоняли растворитель и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:этилацетат=9:1) с получением указанного в заголовке соединения (173 мг) в виде бесцветного порошка.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 4,60-4,63 (2Н, м), 4,70-4,73 (2Н, м), 7,52-7,64 (3Н, м), 7,88-7,92 (2Н, м), 8,71 (1Н, с).

MS (FAB) m/z: 267 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 93]

Гидробромид 4,6-Дигидро-5Н-пирроло[3,4-d]тиазола:

Смесь 5-(бензолсульфонил)-4,6-дигидро-5Н-пирроло [3,4-d] тиазола (800 мг), фенола (800 мкл) и 47% бромистоводородной кислоты (5,00 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Охладив реакционную смесь до комнатной температуры, добавляли этилацетат и воду для разделения жидкостей. Полученный водный слой концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли этилацетат и, отфильтровав выпавший в осадок бесцветный порошок, получали указанное в заголовке соединение (521 мг).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 4,42 (2Н, ш.с), 4,56 (2Н, ш.с), 9,14 (1Н, с).

MS (FAB) m/z: 127 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 94]

5-Метил-4,6-дигидро-5Н-пирроло[3,4-d]тиазол:

Указанное в заголовке соединение получали из гидробромида 4,6-дигидро-5Н-пирроло[3,4-d]тиазола и формалина способом, подобным способу ссылочного примера 12.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,67 (3Н, с), 3,95-3,99 (2Н, м), 4,01-4,05 (2Н, м), 8,69 (1Н, с).

MS (ESI) m/z: 141 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 95]

5-Метил-4,6-дигидро-5Н-пирроло[3,4-d]тиазол-2-карбоксилат лития:

5-Метил-4,6-дигидро-5Н-пирроло[3,4-d]тиазол (771 мг) растворяли в тетрагидрофуране (10 мл) в атмосфере аргона и раствор охлаждали до -78°С. К полученной реакционной смеси добавляли трет-бутиллитий (1,54 н. пентановый раствор, 3,93 мл). Реакционную смесь перемешивали 1 час при охлаждении льдом и вновь охлаждали до -78°С. После продувки реакционной смеси диоксидом углерода в течение 20 минут ее нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,08 г) в виде неочищенного коричневого порошка.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,52 (3Н, с), 3,73 (2Н, т, J=3,2 Гц), 3,87 (2Н, т, J=3,2 Гц).

[Ссылочный пример 96]

2-Бром-5-изопропил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин:

Трифторацетат 2-бром-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридина (5,00 г) суспендировали в дихлорметане (200 мл), к суспензии добавляли триэтиламин (4,16 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре до получения раствора. К реакционной смеси добавляли уксусную кислоту (2,55 мл) и ацетон (17 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 минут. В реакционную смесь добавляли триацетоксиборгидрид натрия (19,1 г) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Добавляли в реакционную смесь 3 н. водный раствор (200 мл) гидроксида натрия и отделяли органический слой. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и затем отгоняли при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол=100:1) с получением указанного в заголовке соединения (3,45 г) в виде желтого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,13 (6Н, д, J=6,6 Гц), 2,86 (4Н, с), 2,92-3,01 (1Н, м), 3,70 (2Н, с).

MS (FAB) m/z: 261 (М)⁺.

[Ссылочный пример 97]

5-Изопропил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксилат лития:

Указанное в заголовке соединение получали из 2-бром-5-изопропил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридина способом, подобным способу ссылочного примера 13.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 0,90-1,20 (6Н, м), 2,60-3,03 (5Н, м), 3,58-4,00 (2Н, м).

[Ссылочный пример 98]

5-трет-Бутоксикарбонил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксилат лития:

Указанное в заголовке соединение получали из 2-бром-5-трет-бутоксикарбонил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридина способом, подобным способу ссылочного примера 13.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,42 (9Н, с), 2,69-2,77 (2Н, м), 3,60-3,68 (2Н, м), 4,51-4,58 (2Н, м).

MS (FAB) m/z: 285 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 99]

Метил 2-бром-5-метоксикарбонилтиазол-4-ацетат:

Хлорид меди(II) (26,8 г) добавляли к раствору трет-бутилнитрита (15,5 г) в ацетонитриле (500 мл) в один прием при охлаждении льдом. Раствор метил 2-амино-5-метоксикарбонилтиазол-4-ацетата (Yakugaku Zasshi, 1966, Vol.86, р.300) (23,0 г) в ацетонитриле (500 мл) добавляли по каплям за 45 минут и смесь перемешивали 1 час при охлаждении льдом и 30 минут при комнатной температуре. Растворитель концентрировали и к остатку добавляли для отделения органического слоя 10% хлористоводородную кислоту и диэтиловый эфир. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан=1:4) с получением указанного в заголовке соединения (25,9 г) в виде желтого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,73 (3Н, с), 3,87 (3Н, с), 4,21 (2Н, с).

[Ссылочный пример 100]

4-(2-Гидроксиэтил)-5-гидроксиметилтиазол:

Раствор метил 2-бром-5-метоксикарбонилтиазол-4-ацетата (23,4 г) в тетрагидрофуране (500 мл) добавляли по каплям в течение 1 часа к суспензии алюмогидрида лития (9,03 г) в тетрагидрофуране (500 мл) при охлаждении льдом. После перемешивания в течение еще 1 часа при охлаждении льдом, добавляли последовательно воду (9 мл), 35% водный раствор (9 мл) гидроксида натрия и воду (27 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После добавления в реакционную смесь безводного сульфата магния и перемешивания полученной смеси, нерастворимые вещества удаляли фильтрованием через Целит и фильтрат концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (метанол:дихлорметан=7:93) с получением указанного в заголовке соединения (8,64 г) в виде желтого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,01 (2Н, т, J=5,5 Гц), 3,30 (1Н, ш.с), 3,57 (1H, ш.с), 3,90 (2Н, ш.с), 4,75 (2Н, ш.с), 8,66 (1Н, с).

MS (ESI) m/z: 160 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 101]

4-(2-Метансульфонилоксиэтил)-5-(метансульфонилоксиметил)тиазол:

Дихлорметановый раствор метансульфонилхлорида (12,6 мл) добавляли по каплям к раствору 4-(2-гидроксиэтил)-5-(гидроксиметил)тиазола (8,64 г) и триэтиламину (45,4 мл), растворенному в дихлорметане (500 мл), в течение 20 минут при -78°С. После перемешивания реакционной смеси в течение 15 минут при -78°С и 1 часа при 0°С добавляли воду, чтобы отделить органический слой. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Отгоняли при пониженном давлении растворитель с получением указанного в заголовке соединения (13,4 г) в виде неочищенного бледно-желтого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,93 (3Н, с), 3,03 (3Н, с), 3,28 (2Н, т, J=6,3 Гц), 4,61 (2Н, т, J=6,3 Гц), 5,44 (2Н, с), 8,84 (1Н, с).

[Ссылочный пример 102]

5-(1-Метилциклопропил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин:

Гидрохлорид 1-метилциклопропиламина (J. Org. Chem., 1989, Vol.54, р.1815) (1,89 г) добавляли к дихлорметану (20 мл), содержащему 4-(2-метансульфонилоксиэтил)-5-метансульфонилоксиметилтиазол (4,46 г), при охлаждении льдом и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Еще добавляли гидрохлорид 1-метилциклопропиламина (1,89 г) и смесь перемешивали 20 часов при комнатной температуре и 5 часов при кипячении с обратным холодильником. В реакционную смесь добавляли дихлорметан и воду, чтобы отделить органический слой. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (метанол:дихлорметан=1:49) с получением указанного в заголовке соединения (944 мг) в виде бледно-желтого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,40-0,50 (2Н, м), 0,68-0,73 (2Н, м), 1,16 (3Н, с), 2,88-2,94 (2Н, м), 3,03 (2Н, т, J=5,7 Гц), 3,89 (2Н, ш.с), 8,60 (1Н, с).

MS (ESI) m/z: 195 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 103]

5-(1-Метилциклопропил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксилат лития:

Указанное в заголовке соединение получали из 5-(1-метил-циклопропил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридина способом, подобным способу ссылочного примера 5.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 0,39 (2Н, ш.с), 0,56 (2Н, ш.с), 1,10 (3Н, ш.с), 2,66 (2Н, ш.с), 2,89 (2Н, ш.с), 3,75 (2Н, ш.с).

[Ссылочный пример 104]

5-трет-Бутил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин:

Указанное в заголовке соединение получали из 4-(2-метансульфонилоксиэтил)-5-(метансульфонилоксиметил)тиазола и трет-бутиламина способом, подобным способу ссылочного примера 102.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,20 (9Н, с), 2,87-2,96 (4Н, м), 3,87 (2Н, с), 8,59 (1Н, с).

MS (ESI) m/z: 197 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 105]

5-трет-Бутил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксилат лития:

Указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридина способом, подобным способу ссылочного примера 5.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,09 (9Н, ш.с), 2,65 (2Н, ш.с), 2,75-2,85 (2Н, м), 3,71 (2Н, ш.с).

[Ссылочный пример 106]

5-(1,1-Диметил-2-гидроксиэтил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин:

Указанное в заголовке соединение получали из 4-(2-метансульфонилоксиэтил)-5-(метансульфонилоксиметил)тиазола и 2-амино-2-метил-1-пропанола способом, подобным способу ссылочного примера 102.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,15 (6Н, с), 2,91 (4Н, с), 3,45 (2Н, с), 3,87 (2Н, с), 8,63 (1Н, с).

[Ссылочный пример 107]

5-[2-(трет-Бутилдифенилсилилокси)-1,1-диметилэтил]-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин:

трет-Бутилхлордифенилсилан (1,93 г) и имидазол (994 мг) добавляли к раствору 5-(1,1-диметил-2-гидроксиэтил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридина (1,24 г) в N,N-диметилформамиде (5 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение ночи. В реакционную смесь добавляли воду и диэтиловый эфир, чтобы отделить органический слой. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=1:2) с получением указанного в заголовке соединения (2,46 г) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,07 (9Н, с), 1,15 (6Н, с), 2,83-2,90 (2Н, м), 2,93-3,00 (2Н, м), 3,63 (2Н, с), 3,97 (2Н, с), 7,35-7,48 (6Н, м), 7,63-7,70 (4Н, м), 8,58 (1Н, с).

MS (ESI) m/z; 451 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 108]

5-[2-(трет-Бутилдифенилсилилокси)-1,1-диметилэтил]-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксилат лития:

Указанное в заголовке соединение получали из 5-[2-(трет-бутилдифенилсилилокси)-1,1-диметилэтил]-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридина способом, подобным способу ссылочного примера 5.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,01 (9Н, с); 1,11 (6Н, с), 2,55-2,65 (2Н, м), 2,80-2,90 (2Н, м), 3,57 (2Н, с), 3,80 (2Н, ш.с), 7,40-7,52 (6Н, м), 7,60-7,65 (4Н, м).

[Ссылочный пример 109]

4,5,6,7-Тетрагидро-5,6-триметилентиазоло [4,5-d]пиридазин:

1) 4,5-Диметилтиазол (5,00 г), N-бромсукцинимид (15,7 г) и α,α'-азобисизобутиронитрил (362 мг) растворяли в этилендихлориде (500 мл) при комнатной температуре и раствор кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:диэтиловый эфир=1:4) с получением 4,5-бис(бромметил)тиазола (5,24 г) в виде бледно-желтого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 4,64 (2Н, с), 4,74 (2Н, с), 8,75 (1Н, с).

2) 4,5-Бис(бромметил)тиазол (1,37 г) и гидрохлорид 1,2-триметиленгидразина (WO 95/32965) (732 мг) суспендировали в этаноле (15 мл) при охлаждении льдом и к суспензии добавляли по каплям за 5 минут триэтиламин (2,82 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов отгоняли растворитель и к остатку добавляли дихлорметан и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, чтобы отделить органический слой. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (метанол:дихлорметан=3:47) с получением указанного в заголовке соединения (358 мг) в виде желтого порошка.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,10-2,25 (2Н, м), 3,01 (4Н, ш.с), 3,95 (2Н, с), 3,99 (2Н, ш.с), 8,64 (1Н, с).

MS (FAB) m/z: 182 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 110]

4,5,6,7-Тетрагидро-5,6-тетраметилентиазоло[4,5-d]пиридазин:

Указанное в заголовке соединение получали из 4,5-бис(бромметил)тиазола (2,20 г) и гидрохлорида 1,2-тетраметиленгидразина (US 5726126) способом, подобным способу ссылочного примера 109.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,77 (4Н, ш.с), 2,20-3,50 (4Н, ш.), 3,92 (4Н, ш.с), 8,65 (1Н, с).

MS (FAB) m/z: 196 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 111]

4,5,6,7-Тетрагидро-5,6-триметилентиазоло[4,5-d]пиридазин-2-карбоксилат лития:

Указанное в заголовке соединение получали из 4,5,6,7-тетрагидро-5,6-триметилентиазоло[4,5-d]пиридазина способом, подобным способу ссылочного примера 5.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,90-2,10 (2Н, м), 2,60-3,10 (4Н, ш.с), 3,65-4,00 (4Н, м).

[Ссылочный пример 112]

4,5,6,7-Тетрагидро-5,6-тетраметилентиазоло [4,5-d]пиридазин-2-карбоксилат лития:

Указанное в заголовке соединение получали из 4,5,6,7-тетрагидро-5,6-тетраметилентиазоло[4,5-d]пиридазина способом, подобным способу ссылочного примера 5.

[Ссылочный пример 113]

6-(трет-Бутоксикарбонил)-5,7-дигидро-2-метилтиопирроло[3,4-d]пиримидин:

1-трет-Бутоксикарбонил-З-пирролидон (4,57 г) добавляли к диметилацеталю N,N-диметилформамида (30 мл) при комнатной температуре и смесь нагревали 1 час при 140°С. Дав реакционной смеси остыть до комнатной температуры, ее концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли гексан и выпавший в осадок желтый порошок отфильтровывали. Полученный порошок растворяли в этаноле (100 мл), к полученному раствору при комнатной температуре добавляли сульфат метилизотиомочевины (9/24 г) и этоксид натрия (4,52 г) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 24 часов. В реакционную смесь добавляли насыщенный раствор соли, чтобы отделить органический слой. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (метанол:дихлорметан=1:99) с получением указанного в заголовке соединения (1,10 г) в виде желтого порошка.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,51 (9Н, с), 2,57 (3Н, м), 4,15-4,45 (4Н, м), 8,39 (1/2Н, с), 8,43 (1/2Н, с).

MS (FAB) m/z: 268 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 114]

6-(трет-Бутоксикарбонил)-5,7-дигидро-2-метилсульфонилпирроло[3,4-d]пиримидин:

м-Хлорбензойную кислоту (1,99 мг) добавляли к дихлорметановому раствору (20 мл) 6-(трет-бутоксикарбонил)-5,7-дигидро-2-метилтиопирроло[3,4-d]пиримидина (1,08 г) при охлаждении льдом и смесь перемешивали 5 часов. Чтобы отделить органический слой, добавляли насыщенный водный раствор сульфита натрия, насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и дихлорметан. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Отгоняли при пониженном давлении растворитель, к остатку добавляли гексан и выпавший в осадок порошок отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения (1,09 г) в виде бесцветного порошка.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,53 (9Н, с), 3,36 (3Н, м), 4,77-4,90 (4Н, м), 8,77 (1/2Н, с), 8,81 (1/2Н, с).

MS (FAB) m/z: 300 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 115]

6-(трет-Бутоксикарбонил)-2-циано-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин:

Цианид тетрабутиламмония (1,04 г) добавляли к раствору 6-(трет-бутоксикарбонил)-5,7-дигидро-2-метилсульфонилпирроло[3,4-d]пиримидина (1,05 г) в дихлорметане (30 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. В реакционную смесь добавляли 1 н. гидроксид натрия, чтобы отделить органический слой, и полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:ацетон=20:1) с получением указанного в заголовке соединения (776 мг) в виде бесцветного порошка.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,52 (9Н, с), 4,70-4,85 (4Н, м), 8,68-8,77 (1Н, м).

MS (FAB) m/z: 247 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 116]

6-(трет-Бутоксикарбонил)-5,7-дигидро-2-метоксикарбонилпирроло[3,4-d]пиримидин:

Концентрированную хлористоводородную кислоту (5 мл) добавляли к раствору 6-(трет-бутоксикарбонил)-2-циано-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидина (776 мг) в метаноле (10 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали при 100°С в течение 1 часа. Дав реакционной смеси остыть, ее концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в метаноле (10 мл). К раствору при комнатной температуре добавляли триэтиламин (2,20 мл) и ди-трет-бутилдикарбонат (1,37 г) и смесь перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли дихлорметан и насыщенный раствор соли, чтобы отделить органический слой, и полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (метанол:дихлорметан=3:97) с получением указанного в заголовке соединения (317 мг) в виде бесцветного порошка.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,53 (9Н, с), 4,09 (3Н, с), 4,75-4,85 (4Н, м), 8,81 (1/2Н, с), 8,85 (1/2Н, с).

MS (FAB) m/z: 280 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 117]

1-Изопропилпиперидин-4-карбоксилат лития:

Этил 1-изопропилпиперидин-4-карбоксилат (Farmaco., 1993, Vol.48, р.1439) (3,43 г) растворяли в тетрагидрофуране (60 мл) и воде (15 мл), добавляли при комнатной температуре гидроксид лития (421 мг) и смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (3,05 г) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,05 (6Н, д, J=6,6 Гц), 1,65-1,78 (2Н, м), 1,83-1,94 (2Н, м), 2,07 (1Н, тт, J=11,4, 3,9 Гц), 2,20 (2Н, дт, J=2,7, 11,6 Гц), 2,60-2,72 (1Н, м), 2,84-2,95 (2Н, м).

[Ссылочный пример 118]

п-Нитрофенил 5-хлориндол-2-карбоксилат:

После суспендирования 5-хлориндол-2-карбоновой кислоты (20 г) в дихлорметане (1500 мл) и добавления N,N-диметилформамида (2 мл) добавляли по каплям при комнатной температуре тионилхлорид (11 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи и затем концентрировали при пониженном. давлении. Остаток растворяли в дихлорметане (1000 мл), к раствору добавляли триэтиламин (84,7 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли этилацетат и 0,2 н. хлористоводородную кислоту, чтобы отделить органический слой. Органический слой последовательно промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Отгоняли при пониженном давлении растворитель с получением указанного в заголовке соединения (29,9 г) в виде бледно-коричневого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,35 (1Н, дд, J=9,0, 1,7 Гц), 7,39-7,42 (2Н, м), 7,45 (2Н, дд, J=7,3, 1,7 Гц), 7,73 (1Н, д, J=1,0 Гц), 8,35 (2Н, дд, J=7,3, 1,7 Гц), 9,09 (1H, ш.с).

MS (FD) m/z: 316 (M)⁺.

[Ссылочный пример 119]

6-Хлор-4-гидроксинафталин-2-карбоновая кислота:

6-Хлор-4-гидрокси-2-метоксикарбонилнафталин (J. Chem. Research (S), 1995, р.638) (473 мг) растворяли в этаноле (10 мл), к раствору добавляли 1 н. водный раствор (4,0 мл) гидроксида натрия и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Затем реакционную смесь перемешивали 1 час при 60°С и 6 часов при 70°С и отгоняли при пониженном давлении растворитель. Добавляли 1 н. водный раствор хлористоводородной кислоты и этилацетат, чтобы отделить органический слой. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и отгоняли при пониженном давлении растворитель с получением указанного в заголовке соединения (442 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,43 (1Н, д, J=1,2 Гц), 7,58 (1Н, дд, J=8,8, 2,2 Гц), 8,07-8,09 (2Н, м), 8,13 (1Н, д, J=2,2 Гц), 10,69 (1Н, с), 12,99 (1H, ш.с).

MS (ESI) m/z: 223 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 120]

Выделение оптически активных веществ из (±)-транс-N-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклопентандиамина:

(±)-транс-N-[(5-Метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклопентандиамин (1,83 г) растворяли в 2-пропаноле (15 мл) и раствор очищали методом ВЭЖХ. Для проведения элюирования при объемном расходе 6 мл/мин с применением в качестве растворителя смеси гексан:2-пропанол:диэтиламин=75:25:0,5 использовали колонку CHIRALPAK AD. Фракции, элюированные через 32 минуты и 45 минут, собирали раздельно с получением (1S,2S)-формы (675 мг) в виде оранжевого масла и (1R,2R)-формы (673 мг) в виде коричневого масла.

[Ссылочный пример 121]

1,2-Эпокси-4-метоксикарбонилциклопентан:

3-Циклопентанкарбоновую кислоту (J. Org. Chem., 1984, Vol.49, р.928) (2,42 г) растворяли в метаноле (8 мл) и 2,2-диметоксипропане, добавляли по каплям триметилсилилхлорид (253 мкл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6,5 часов. Отгоняли при пониженном давлении растворитель, остаток растворяли в дихлорметане (50 мл) и к раствору добавляли м-хлорбензойную кислоту (70%, 4,93 г) при охлаждении льдом. После нагревания смеси до комнатной температуры и перемешивания в течение 5 часов добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, чтобы отделить органический слой. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Органический слой концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=2:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,59 г) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,86-1,92 (2Н, м), 2,32-2,38 (2Н, м), 2,61-2,70 (1Н, м), 3,53 (2Н, с), 3,68 (3Н, с).

[Ссылочный пример 122]

(1R^*,2R^*)-1,2-Дигидрокси-4-метоксикарбонилциклопентан:

1,2-Эпокси-4-метоксикарбонилциклопентан (37,7 г) растворяли в смешанном растворителе, состоящем из тетрагидрофурана (500 мл) и воды (500 мл), к раствору добавляли по каплям при охлаждении льдом серную кислоту (13,3 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляли карбонат натрия и гидрокарбонат натрия, чтобы сделать смесь нейтральной или слабощелочной, и отгоняли при пониженном давлении растворитель. Остаток экстрагировали дихлорметаном и этилацетатом, удаляли фильтрованием нерастворимые вещества и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (35,5 г) в виде бледно-желтого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,81-1,93 (2Н, м), 2,20-2,37 (2Н, м), 2,84 (1Н, ш.с), 2,99-3,07 (1Н, м), 3,70 (3Н, с), 3,97-4,01 (1Н, с), 4,08-4,12 (1Н, м), 4,56 (1Н, ш.с).

[Ссылочный пример 123]

(1R^*,2R^*)-1,2-Бис(метансульфонилокси)-4-метоксикарбонилциклопентан:

(1R^*,2R^*)-1,2-Дигидрокси-4-метоксикарбонилциклопентан (700 мг) растворяли в дихлорметане (10 мл) и к раствору добавляли триэтиламин (3,63 мл). После продувки аргоном смесь охлаждали до -78°С и добавляли к ней по каплям метансульфонилхлорид (1,01 мл). После нагревания смеси до 0°С и перемешивания в течение 2 часов, добавляли воду для разделения жидкостей. Органический слой отделяли и сушили над безводным сульфатом натрия, после чего отгоняли при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (521 мг) в виде бледно-желтого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,21-2,29 (2Н, м), 2,42-2,63 (2Н, м), 3,02-3,14 (7Н, м), 3,72 (3Н, с), 5,07-4,11 (1Н, м), 5,13-5,17 (1Н, м).

MS (FAB) m/z: 317 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 124]

(1R^*,2R^*)-1,2-Диазидо-4-метоксикарбонилциклопентан:

(1R^*,2R^*)-1,2-Бис(метансульфонилокси)-4-метоксикарбонилциклопентан (27,3 г) растворяли в N,N-диметилформамиде (200 мл), к раствору добавляли азид натрия (33,7 г) и смесь перемешивали при 75°С в течение 16 часов. Дав реакционной смеси остыть, добавляли воду и реакционную смесь экстрагировали эфиром. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=2:1) с получением указанного в заголовке соединения (11,53 г) в виде бледно-желтого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,92-2,02 (2Н, м), 2,34-2,43 (2Н, м), 2,96-3,04 (1Н, м), 3,72 (3Н, с), 3,75-3,80 (1Н, м), 3,85-3,90 (1Н, м).

[Ссылочный пример 125]

(1R^*,2R^*)-N¹-[(5-Хлориндол-2-ил)карбонил]-4-метоксикарбонил-1,2-циклопентандиамин (смесь стереоизомеров):

транс-1,2-Диазидо-4-метоксикарбонилциклопентан (10,6 г) растворяли в тетрагидрофуране (200 мл), добавляли 10% палладий на углероде (3 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 13 часов в атмосфере водорода. Катализатор удаляли фильтрованием и отгоняли при пониженном давлении растворитель. К остатку добавляли по каплям при охлаждении льдом раствор п-нитрофенил 5-хлориндол-2-карбоксилата (13,6 г) в N,N-диметилформамиде (100 мл). Смесь перемешивали 2 часа при 0°С и затем 11 часов при комнатной температуре. Добавляли к реакционной смеси насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия для проведения экстракции дихлорметаном. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол=19:1→9:1) с получением указанного в заголовке соединения (4,22 г) в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,51-1,81 (2Н, м), 2,05-2,34 (2Н, м), 2,93-3,04 (1Н, м), 3,15-3,22 (1Н, м), 3,62, 3,63 (3Н, каждый с), 3,87-3,94 (1Н, м), 7,15-7,19 (2Н, м), 7,43 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,70 (1Н, д, J=2,0 Гц), 8,37-8,42 (1H, м), 11,74 (1Н, ш.с).

MS (FAB) m/z: 336 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 126]

(1R^*,2R^*)-1,2-Дигидрокси-4-метоксициклопентан:

60% Гидрид натрия (800 мг) добавляли порциями к раствору 3-циклопентен-1-ола (1,68 г) и метилиодида (1,25 мл) в тетрагидрофуране (20 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. В реакционную смесь добавляли воду и диэтиловый эфир, чтобы отделить органический слой, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и отгоняли при пониженном давлении растворитель, получая после охлаждения льдом неочищенный 4-метокси-1-циклопентен.

К полученному 4-метокси-1-циклопентену добавляли 88% муравьиную кислоту (90 мл) и 30% пероксид водорода (3,17 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли 35% водный раствор гидроксида натрия для подщелачивания реакционной смеси, после чего ее перемешивали при 50°С в течение 10 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, экстрагировали этилацетатом и органический слой сушили над безводным сульфатом магния. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (метанол:дихлорметан=5:95) с получением указанного в заголовке соединения (1,21 г) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,65-1,85 (2Н, м), 2,15-2,30 (2Н, м), 3,28 (3Н, с), 3,90-4,00 (2Н, м), 4,26 (1Н, ш.с).

[Ссылочный пример 127]

(1R^*,2R^*)-1,2-Диазидо-4-метоксициклопентан:

(1R^*,2R^*)-1,2-Дигидрокси-4-метоксициклопентан (1,21 г) и триэтиламин (7,66 мл) растворяли в дихлорметане (20 мл) и к раствору добавляли по каплям за 20 минут при -78°С метансульфонилхлорид (2,13 мл). По окончании капельного добавления смесь нагревали до 0°С и перемешивали 80 минут с получением неочищенного (1R^*,2R^*)-1,2-бис(метансульфонилокси)-4-метоксициклопентана. Полученный продукт растворяли в N,N-диметилформамиде (20 мл) и добавляли азид натрия (3,57 г). Смесь перемешивали при 65°С в течение 22 часов. Еще добавляли азид натрия (3,57 г) и смесь перемешивали при 70°С в течение 2 дней. Реакционной смеси давали остыть и добавляли к ней воду и диэтиловый эфир для отделения органического слоя. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния. Отгоняли растворитель и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=2:1) с получением указанного в заголовке соединения (584 мг) в виде бесцветной жидкости.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,65-1,80 (2Н, м), 2,05-2,18 (1Н, м), 2,25-2,40 (1H, м), 3,21 (3Н, с), 3,55-3,65 (1H, м), 3,75-3,90 (2Н, м).

[Ссылочный пример 128]

Гидрохлорид (1R^*,2R^*)-4-метоксициклопентан-1,2-диамина:

(1R^*,2R^*)-1,2-Диазидо-4-метоксициклопентан (584 мг) растворяли в этаноле, добавляли 10% палладий на углероде (321 мг) и осуществляли гидрирование при нормальной температуре и нормальном давлении в течение 2 дней. После удаления катализатора фильтрованием реакционную смесь концентрировали и к остатку добавляли 1 н. этанольный раствор хлористоводородной кислоты и этилацетат. Смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (488 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,72-1,83 (1Н, м), 1,91-2,03 (1H, м), 2,07-2,18 (1H, м), 2,37-2,50 (1H, м), 3,19 (3Н, с), 3,55-3,75 (2Н, ш.), 3,85-3,95 (1H, м), 8,60-8,90 (6Н, ш.).

MS (ESI) m/z: 261 (2М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 129]

транс-4-Бензилокси-1,2-дигидроксициклопентан:

Указанное в заголовке соединение получали бензилированием 3-циклопентен-1-ола бензилбромидом и затем обработкой продукта муравьиной кислотой и пероксидом водорода способом, подобным способу ссылочного примера 126.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,62 (1H, ш.с), 1,75-1,95 (2Н, м), 2,21 (1H, дт, J=14,2 и 5,9 Гц), 2,33 (1H, дд, J=14,7 и 6,9 Гц), 2,57 (1H, ш.с), 3,96 (1H, с), 4,15 (1H, с), 4,30 (1H, с), 4,48 (2Н, с), 7,20-7,40 (5Н, м).

[Ссылочный пример 130]

транс-4-Бензилокси-1,2-диазидоциклопентан:

Указанное в заголовке соединение получали из транс-4-бензилокси-1,2-дигидроксициклопентана способом, подобным способу ссылочного примера 127.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,75-1,90 (2Н, м), 2,15-2,30 (1H, м), 2,35-2,50 (1H, м), 3,67 (1H, д.д, J=14,9 и 6,8 Гц), 3,96 (1H, д.д, J=15,2 и 6,8 Гц), 4,00-4,10 (1H, м), 4,44 (1H, д.д, J=11,8 Гц), 4,48 (1H, д.д, J=11,8 Гц), 7,20-7,40 (5Н, м).

[Ссылочный пример 131]

транс-4-Бензилокси-1,2-циклопентандиамин:

Длюмогидрид лития (2,0 г) суспендировали в тетрагидрофуране (50 мл) и к суспензии добавляли по каплям за 70 минут в атмосфере аргона тетрагидрофурановый раствор (30 мл) транс-1,2-диазидо-4-бензилоксициклопентана (6,74 г). Через 1 час реакционную смесь охлаждали льдом и медленно добавляли к ней по каплям воду (2 мл), 15% водный раствор (2 мл) гидроксида натрия и воду (3 мл). После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 2 часов удаляли фильтрованием нерастворимое вещество и фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (5,37 г) в виде неочищенного бледно-желтого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,20-1,80 (6Н, м), 2,18 (1Н, д.д, J=13,9 и 7,1 Гц), 2,41 (1Н, д.т, J=13,5 и 7,1 Гц), 2,71 (1Н, кв, J=7,6 Гц), 3,04 (1Н, кв, J=7,6 Гц), 3,95-4,05 (1H, м), 4,45 (2Н, с), 7,20-7,40 (5Н, м).

MS (ESI) m/z: 207 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 132]

Смесь (1R^*,2R^*,4R^*)-4-бензилокси-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-1,2-циклопентандиамина и (1R^*,2R^*,4S^*)-4-бензилокси-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-1,2-циклопентандиамина:

Указанное в заголовке соединение получали из (±)-транс-4-бензилокси-1,2-циклопентандиамина и 5-хлориндол-2-карбоновой кислоты способом, подобным способу ссылочного примера 30.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,60-2,20 (4Н, м), 3,30-3,60 (3Н, м), 3,95-4,45 (2Н, м), 4,43, 4,45 (общие 2Н, каждый с), 7,10-7,50 (8Н, м), 7,68, 7,70 (общий 1Н, каждый с), 8,67, 8,69 (общий 1Н, д, J=8,3 Гц), 11,87 (1Н, ш.с).

MS (ESI) m/z: 384 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 133]

(1R^*,2R^*)-4-Бензилоксиметил-1,2-циклопентандиол:

Указанное в заголовке соединение получали бензилированием (1R^*,2R^*)-4-гидроксиметил-1-циклопентена (J. Heterocycl. Chem., 1989, Vol.26, р.451) бензилбромидом и затем взаимодействием продукта с муравьиной кислотой и пероксидом водорода способом, подобным способу ссылочного примера 126.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,44-1,52 (1Н, м), 1,77-1,85 (1H, м), 1,89-1,97 (1H, м), 2,25-2,35 (1H, м), 2,46-2,58 (1H, м), 3,40-3,50 (2Н, м), 3,89 (1H, ш.с), 4,08 (1H, ш.с), 4,54 (2Н, с), 7,27-7,39 (5Н, м).

MS (FAB) m/z: 223 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 134]

(1R^*,2R^*)-4-Бензилоксиметил-1,2-циклопентандиамин:

(1R^*,2R^*)-4-Бензилоксиметил-1,2-диазидоциклопентан получали из (1R^*,2R^*)-4-бензилоксиметил-1,2-циклопентандиола способом, подобным способу ссылочного примера 127. Указанное в заголовке соединение получали способом, подобным способу ссылочного примера 128 без очистки полученного продукта.

[Ссылочный пример 135]

(1R^*,2R^*)-4-Бензилоксиметил-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-1,2-циклопентандиамин:

Указанное в заголовке соединение получали из (1R*,2R*)-4-бензилоксиметил-1,2-циклопентандиамина способом, подобным способу ссылочного примера 125.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,07-1,15 (0,5Н, м), 1,26-1,35 (0,5Н, м), 1,47-1,55 (0,5Н, м), 1,61-1,79 (1Н, м), 1,83-1,92 (0,5Н, м), 1,99-2,10 (0,5Н, м), 2,12-2,20 (0,5Н, м), 2,27-2,40 (1Н, м), 3,10-3,20 (1Н, м), 3,33-3,39 (2Н, м), 3,81-3,92 (1Н, м), 4,48 (2Н, с), 7,13-7,20 (2Н, м), 7,22-7,39 (5Н, м), 7,43 (1Н, д, J=8,5 Гц), 7,69 (1Н, д, J=2,2 Гц), 8,34 (1Н, т, J=7,1 Гц).

MS (FAB) m/z: 398 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 136]

(±)-транс-4,4-Бис(метоксиметил)-1,2-дигидроксициклопентан:

Указанное в заголовке соединение получали из 1,1-бис(гидроксиметил)-3-циклопентена (J. Med. Chem., 1991, Vol.34, р.3316) способом, подобным способу ссылочного примера 126.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,57 (2Н, д, J=14,7 Гц), 2,16 (2Н, дд, J=14,7, 4,9 Гц), 3,23 (4Н, с), 3,40 (6Н, с), 3,90-3,98 (1Н, м).

MS (FAB) m/z: 191 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 137]

(±)-транс-4,4-Бис(метоксиметил)-1,2-циклопентандиамин:

(±)-транс-4,4-Бис(метоксиметил)-1,2-диазидоциклопентан получали из (±)-транс-4,4-бис(метоксиметил)-1,2-дигидроксициклопентана способом, подобным способу ссылочного примера 127. Указанное в заголовке соединение получали способом, подобным способу ссылочного примера 128 без очистки полученного продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,19-1,25 (2Н, м), 1,89 (2Н, дд, J=13,2, 6,6Гц), 2,70-2,77 (2Н, м), 3,20 (4Н, с), 3,33 (6Н, с).

MS (FAB) m/z: 189 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 138]

(±)-транс-4,4-Бис(метоксиметил)-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-1,2-циклопентандиамин:

Указанное в заголовке соединение получали из (±)-Транс-4,4-бис(метоксиметил)-1,2-циклопентандиамина способом, подобным способу ссылочного примера 125.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,42 (1H, дд, J=14,0, 3,5 Гц), 1,58 (1H, дд, J=14,0, 3,5 Гц), 2,05 (1H, дд, J=14,0, 6,9 Гц), 3,31 (1H, дд, J=14,0, 6,9 Гц), 3,25-3,55 (11Н, м), 4,16-4,23 (1H, м), 6,69 (1H, с), 7,19 (1H, дд, J=8,8, 1,7 Гц), 7,36 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,58 (1H, с), 7,65 (1H, д, J=7,6 Гц).

MS (FAB) m/z: 366 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 139]

(±)-транс-4,4-Бис(бензилоксиметил)-1,2-циклопентандиол:

Указанное в заголовке соединение получали бензилированием 1,1-бис(гидроксиметил)-3-циклопентена (J. Med. Chem., 1991, Vol.34, р.3316) бензилбромидом и затем обработкой продукта муравьиной кислотой и пероксидом водорода способом, подобным способу ссылочного примера 126.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,58-1,65 (2Н, м), 2,21 (2Н, дд, J=14,5, 4,9 Гц), 3,27-3,34 (4Н, м), 3,93 (2Н, дд, J=7,5, 4,9 Гц), 4,55 (4Н, с), 7,27-7,39 (10Н, м).

MS (FAB) m/z: 343 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 140]

(±)-транс-4,4-Бис(бензилоксиметил)-1,2-циклопентандиамин:

(±)-транс-4,4-Бис(бензилоксиметил)-1,2-диазидоциклопентан получали из (±)-транс-4,4-бис(бензилоксиметил)-1,2-циклопентандиола способом, подобным способу ссылочного примера 127. Указанное в заголовке соединение получали способом, подобным способу ссылочного примера 128.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,20-1,28 (2Н, м), 1,96 (2Н, дд, J=13,2, 6,6Гц), 2,69-2,78 (2Н, м), 3,32 (4Н, с), 4,50 (4Н, с), 7,27-7,38 (10Н, м).

MS (FAB) m/z: 341 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 141]

(±)-транс-4,4-Бис(бензилоксиметил)-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-1,2-циклопентандиамин:

Указанное в заголовке соединение получали из (±)-Транс-4,4-бис(бензилоксиметил)-1,2-циклопентандиамина и 5-хлориндол-2-карбоновой кислоты способом, подобным способу ссылочного примера 30.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,33-1,41 (1Н, м), 1,45-1,54 (1H, м), 1,86-2,00 (2Н, м), 3,15-3,23 (1H, м), 3,26-3,38 (4Н, м), 3,98-4,07 (1H, м), 4,51 (2Н, д, J=4,2 Гц), 7,14 (1H, с), 7,17 (1H, дд, J=8,8, 2,0 Гц), 7,25-7,39 (11H, м), 7,43 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,70 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,41 (1H, д, J=7,5 Гц).

MS (FAB) m/z: 518 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 142]

5,6-Диметил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[4,5-d]пиридазин-2-карбоксилат лития:

1) После растворения 4,5-бис(бромметил)тиазола (600 мг), синтезированного в 1) ссылочного примера 109, в этаноле (20 мл) и добавления гидрохлорида 1,2-диметилгидразина (294 мг) при охлаждении льдом добавляли за один раз триэтиламин (1,23 мл) и смесь перемешивали 30 минут при комнатной температуре и 30 минут при 50°С. Отгоняли растворитель и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (метанол:дихлорметан=1:19) с получением 5,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[4,5-d]пиридазина (90 мг) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,43 (3Н, с), 2,56 (3Н, с), 3,92 (2Н, с), 4,06 (2Н, ш.с), 8,68 (1Н, с).

MS (FAB) m/z: 170 (M+H)⁺.

2) Указанное в заголовке соединение получали из 5,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[4,5-d]пиридазина способом, подобным способу ссылочного примера 5.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,28 (3Н, с), 2,39 (3Н, с), 3,66 (2Н, ш.с), 3,88 (2Н, ш.с)

[Ссылочный пример 143]

5-трет-Бутил-4,6-дигидро-5Н-пирроло[3,4-d]тиазол-2-карбоксилат лития:

1) 4,5-Бис(бромметил)тиазол (1,50 г), синтезированный в 1) ссылочного примера 109, растворяли в диоксане (30 мл) и к раствору добавляли по каплям за 1 час диоксановый раствор (10 мл) при комнатной температуре. После перемешивания при комнатной температуре в течение 5 часов реакционную смесь концентрировали и к остатку добавляли дихлорметан и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, чтобы отделить органический слой. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (метанол:дихлорметан=1:19) с получением 5-трет-бутил-4,6-дигидро-5Н-пирроло[3,4-d]тиазола (407 мг) в виде бледно-желтого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,19 (9Н, с), 4,05-4,07 (2Н, м), 4,10-4,14 (2Н, ш.с), 8,68 (1H, с).

MS (ESI) m/z: 183 (M+H)⁺.

2) Полученный продукт (407 мг) растворяли в диэтиловом эфире (3 мл), к раствору добавляли по каплям при -78°С н-бутиллитий (1,53 н. гексановый раствор, 1,60 мл) в атмосфере аргона и смесь перемешивали 30 минут при охлаждении льдом. Реакционную смесь вновь охлаждали до -78°С. После продувки реакционной смеси диоксидом углерода в течение 20 минут ее нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (580 мг) в виде неочищенного коричневого порошка.

[Ссылочный пример 144]

1-(трет-Бутоксикарбонил)-4-(метоксикарбонилэтинил)пиперидин:

н-Бутиллитий (1,57 н. гексановый раствор, 3,11 мл) добавляли по каплям к раствору 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(2,2-дибромвинил)пиперидина (WO 98/06720) (900 мг) в тетрагидрофуране (16 мл) при -78°С и смесь перемешивали в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли метилхлоркарбонат (377 мкл) и смесь нагревали за 1 час до комнатной температуры. Добавляли к реакционной смеси диэтиловый эфир (30 мл) и насыщенный водный раствор (50 мл) хлорида аммония и отделяли органический слой. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=4:1) с получением указанного в заголовке соединения (634 мг) в виде бесцветного прозрачного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,45 (9Н, с), 1,58-1,70 (2Н, м), 1,78-1,88 (2Н, м), 2,68-2,76 (1Н, м), 3,14-3,23 (2Н, м), 3,67-3,77 (2Н, м), 3,77 (3Н, с).

MS (ESI) m/z: 268 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 145]

1-(трет-Бутоксикарбонил)-4-гидрокси-4-(метоксикарбонилэтинил)пиперидин:

н-Бутиллитий (1,57 н. гексановый раствор, 6,4 мл) добавляли по каплям к раствору метилпропионата (893 мкл) в тетрагидрофуране (50 мл) при -78°С. После перемешивания смеси в течение 30 минут добавляли раствор 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-пиперидона (2,0 г) в тетрагидрофуране (10 мл) и смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Добавляли к реакционной смеси насыщенный водный раствор (50 мл) хлорида аммония и этилацетат (50 мл) и отделяли органический слой. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=3:1) с получением указанного в заголовке соединения (1/78 г) в виде бледно-желтого карамелевидного вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,46 (9Н, с), 1,72-1,82 (2Н, м), 1,90-2,00 (2Н, м), 2,39 (1Н, ш.с), 3,30-3,38 (2Н, м), 3,67-3,77 (2Н, м), 3,79 (3Н, с).

MS (ESI) m/z: 284 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 146]

1-(трет-Бутоксикарбонил)-4-(метоксикарбонилэтинил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин:

Пиридин (1,12 мл) и трифторметансульфоновый ангидрид (875 мкл) добавляли по каплям к раствору 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-гидрокси-4-(метоксикарбонилэтинил)пиперидина (490 мг) в дихлорметане (15 мл) при -78°С. После нагревания смеси до комнатной температуры в течение 1 часа к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор (50 мл) гидрокарбоната натрия и дихлорметан (10 мл) и отделяли органический слой. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=5:1→2:1) с получением указанного в заголовке соединения (249 мг) в виде бледно-желтого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,48 (9Н, с), 2,26-2,33 (2Н, м), 3,51 (2Н, т, J=5,6 Гц), 3,79 (3Н, с), 4,00-4,05 (2Н, м), 6,36 (1Н, ш.с).

[Ссылочный пример 147]

цис-N¹,N²-Бис(трет-бутоксикарбонил)-1,2-циклогександиамин:

цис-1,2-Циклогександиамин (4,79 мл) растворяли в дихлорметане (200 мл), к раствору добавляли ди-трет-бутилкарбонат (18,3 г) и 1 н. водный раствор (100 мл) гидроксида натрия и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором соли и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Отгоняли при пониженном давлении растворитель с получением указанного в заголовке соединения (17,2 г) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,40-1,71 (26Н, м), 3,79 (2Н, ш.с), 4,84-4,86 (2Н, м).

MS (ESI) m/z: 315 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 148]

цис-N¹,N²-Бис(трет-бутоксикарбонил)-N¹,N²-диметил-1,2-циклогександиамин:

N,N-диметилформамид (20 мл) охлаждали до 0°С и добавляли 60% гидрид натрия (800 мг). К реакционной смеси добавляли цис-N¹,N²-бис(трет-бутоксикарбонил)-1,2-циклогександиамин (3,14 г) и смесь перемешивали 30 минут при той же температуре и затем 4 часа при комнатной температуре. Добавляли к реакционной смеси насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали гексаном. Полученный экстракт сушили над безводным сульфатом натрия. Отгоняли при пониженном давлении растворитель с получением указанного в заголовке соединения (2,16 г) в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,43-1,83 (26Н, м), 2,89 (6Н, ш.с), 4,35 (2Н, ш.с).

MS (ESI) m/z: 343 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 149]

Гидрохлорид цис-N¹,N²-диметил-1,2-циклогександиамина:

цис-N¹,N²-Бис(трет-бутоксикарбонил)-N¹,N²-диметил-1,2-циклогександиамин (2,15 г) растворяли в насыщенном этанольном растворе хлористоводородной кислоты и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Отгоняли при пониженном давлении растворитель, к остатку добавляли этилацетат и твердые частицы отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения (1,19 г) в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,40-1,41 (2Н, м), 1,71-1,92 (6Н, м), 2,65 (6Н, с), 3,61 (2Н, ш.с).

MS (ESI) m/z: 143 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 150]

цис-N¹-[(1-Бензолсульфонил-5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N¹,N²-диметил-1,2-циклогександиамин:

1-Бензолсульфонил-5-хлориндол-2-карбоновую кислоту (890 мг) растворяли в хлороформе (20 мл), добавляли тионилхлорид (2 мл) и N, N-диметилформамид (одну каплю) и смесь перемешивали при 65°С в течение 45 минут. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и к остатку добавляли дихлорметан (10 мл) и пиридин (10 мл). В реакционную смесь добавляли раствор гидрохлорида цис-N¹,N²-диметил-1,2-циклогександиамина (855 мг) в смешанном растворителе (10 мл), состоящем (1:1) из дихлорметана и пиридина, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционную смесь нагревали и перемешивали при 55°С еще 4 часа, после чего добавляли воду и отделяли органический слой. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=2:1) с получением указанного в заголовке соединения (738 мг) в виде твердого вещества цвета охры.

MS (ESI) m/z: 460 (М+Н)⁺

[Ссылочный пример 151]

(1R,2S)-N¹-трет-Бутоксикарбонил-1,2-циклогександиамин:

Указанное в заголовке соединение синтезировали из (1R,2S)-2-амино-1-циклогексанола (J. Org. Chem., 1985, Vol.50, р.4154) способами, подобными способам ссылочных примеров 44-47.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,00-1,70 (8Н, м), 1,45 (9Н, с), 2,95-3,05 (1Н, м), 3,60 (1H, ш.с), 5,00 (1Н, ш.с).

MS (FAB) m/z: 215 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 152]

Гидрохлорид (1S,2R)-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина:

(1R,2S)-N¹(трет-Бутоксикарбонил)-N²[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамин получали из (1R, 2S)-N¹-(трет-бутоксикарбонил)-1,2-циклогександиамина способом, подобным способу ссылочного примера 52, после чего снимали защиту насыщенным этанольным раствором хлористоводородной кислоты способом, подобным способу ссылочного примера 54, с получением указанного в заголовке соединения.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,30-1,50 (2Н, м), 1,55-1,95 (6Н, м), 3,02 (1Н, ш.с), 3,90-3,97 (1Н, ш.с), 7,15-7,19 (2Н, м), 7,43 (1Н, д,J=8,8 Гц), 7,68 (1Н, д, J=2,0 Гц), 7,90 (1Н, д, J=8,1Гц).

[Ссылочный пример 153]

(±)-цис-N¹-[(5-Хлориндол-2-ил)карбонил]-4-циклогексен-1,2-диамин:

Указанное в заголовке соединение получали из гидрохлорида цис-4-циклогексен-1,2-диамина (ЕР 154788) и 5-хлориндол-2-карбоновой кислоты способом, подобным способу ссылочного примера 30.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,93 (м, 1Н), 2,05(м, 1Н), 2,36 (м, 2Н), 2,91 (дт, 1Н, J=5,6, 10,3 Гц), 3,82 (м, 1Н), 5,60 (с, 2Н), 7,17 (м, 2Н), 7,43 (д, 1Н, J=8,8 Гц), 7,69 (д, 1Н, J=1,7 Гц), 8,32 (д, 1Н, J=8,6 Гц).

[Ссылочный пример 154]

Этил (1R^*,3R^*,4S^*)-3,4-эпоксициклогексан-1-карбоксилат:

(1R^*,4R^*,5R^*)-4-Иод-6-оксабицикло[3.2.1]октан-7-он (J. Org. Chem., 1996, Vol.61, p.8687) (14,3 г) растворяли в этаноле (130 ил), добавляли 2 н. водный раствор (34,5 мл) гидроксида натрия при охлаждении льдом и затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 7 часов. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и к остатку добавляли воду, после чего смесь экстрагировали дихлорметаном и экстракт сушили над безводным сульфатом натрия. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=83:17) с получением указанного в заголовке соединения (6,54 г) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,25 (3Н, т, J=7,1 Гц), 1,50-1,70 (2Н, м), 1,71-1,82 (1Н, м), 2,08-2,28 (4Н, м), 3,16 (2Н, с), 4,12 (2Н, кв, J=7,1 Гц).

[Ссылочный пример 155]

Этил (1R^*,3S^*,4S^*)-3-азидо-4-гидроксициклогексан-1-карбоксилат:

Этил (1R^*,3R^*,4S^*)-3,4-эпоксициклогексан-1-карбоксилат (13,6 г) растворяли в N,N-диметилформамиде (100 мл), последовательно добавляли при комнатной температуре хлорид аммония (6,45 г) и азид натрия (7,8 г) и затем смесь перемешивали при 75°С в течение 12 часов. Растворитель концентрировали до примерно 1/3, остаток разбавляли водой и этилацетатом и смесь перемешивали 3 минуты. Полученный органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан=1:4) с получением указанного в заголовке соединения (15,8 г) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,28 (3Н, т, J=7,1 Гц), 1,37-1,67 (2Н, м), 1,86-1,95 (1Н, м), 2,04-2,18 (2Н, м), 2,32-2,43 (1Н, м), 2,68-2,78 (1H, м), 3,40-3,60 (2Н, м), 4,17 (2Н, кв, J=7,1 Гц).

[Ссылочный пример 156]

Этил (1R^*,3S^*,4S^*)-3-(трет-бутоксикарбониламино)-4-гидроксициклогексан-1-карбоксилат:

Этил (1R^*,3S^*,4S^*)-3-азидо-4-гидроксициклогексан-1-карбоксилат (100 мг) и ди-трет-бутилдикарбонат (133 мг) растворяли в этилацетате (12 мл), добавляли каталитическое количество 10% палладия на углероде и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов в атмосфере водорода. После отфильтровывания нерастворимого вещества отгоняли при пониженном давлении растворитель и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=3:1) с получением указанного в заголовке соединения (145 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,28 (3Н, т, J=7,1 Гц), 1,45 (9Н, с), 1,38-1,57 (2Н, м), 1,86-1,95 (1Н, м), 2,05-2,17 (1Н, м), 2,29-2,39 (2Н, м), 2,61-2,68 (1Н, м), 3,25-3,66 (3Н, м), 4,17 (2Н, кв, J=7,1 Гц), 4,53 (1H, ш.с).

[Ссылочный пример 157]

Этил (1R^*,3S^*,4R^*)-4-азидо-3-(трет-бутоксикарбониламино)циклогексан-1-карбоксилат и этил (1R^*,3S^*,4S^*)-4-азидо-3-(трет-бутоксикарбониламино)циклогексан-1-карбоксилат:

Этил (1R^*,3S*,4S^*)-3-трет-бутоксикарбониламино-4-гидроксициклогексан-1-карбоксилат (16 г) и триэтиламин (38 мл) растворяли в дихлорметане (150 мл) и раствор охлаждали до -78°С, после чего добавляли по каплям при той температуре метансульфонилхлорид (13 мл). После перемешивания в течение 15 минут при той же температуре смесь нагревали до 0°С и перемешивали 30 минут, а затем 2 часа при комнатной температуре. Добавляли 0,1 н. хлористоводородную кислоту и смесь разбавляли дихлорметаном, после чего полученный органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Отгоняли при пониженном давлении растворитель с получением неочищенного этил (1R^*,3S^*,4S^*)-3-(трет-бутоксикарбониламино)-4-метансульфонилоксициклогексан-1-карбоксилата.

Полученный продукт растворяли в N,N-диметилформамиде (100 мл) и добавляли при комнатной температуре азид натрия (18 г). Смесь нагревали до 75°С и перемешивали 12 часов. Растворитель концентрировали до примерно 1/3, остаток разбавляли водой и этилацетатом и смесь перемешивали 3 минуты. Полученный органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан=1:4) с получением указанных в заголовке соединений [(1R^*,3S^*,4R^*)-форма (6,74 г) и (1R*,3S*,4S*)-форма (1,32 г)] в виде бесцветных твердых веществ.

(1R^*,3S^*,4R^*)-форма:

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,26 (3Н, т, J=7,1 Гц), 1,45 (9Н, с), 1,38-2,33 (6Н, м), 2,57-2,68 (1Н, м), 3,77-4,20 (4Н, м), 4,63 (1Н, ш.с).

(1R^*,3S^*,4S^*)-форма:

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,27 (3Н, т, J=7,1 Гц), 1,46 (9Н, с),1,53-2,30 (6Н, м), 2,50-2,65 (1H, м), 3,42-3,72 (2Н, м), 4,15 (2Н, кв, J=7,1Гц), 4,67 (1H, ш.с).

[Ссылочный пример 158]

(1R^*,2S^*,4R^*)-N²-трет-Бутоксикарбонил-4-этоксикарбонил-1,2-циклогександиамин:

Этил (1R*,3S*,4R*)-4-азидо-3-(трет-бутоксикарбониламино)циклогексан-1-карбоксилат (5,4 г) растворяли в смешанном растворителе, состоящем из этанола (10 мл) и этилацетата (10 мл), добавляли каталитическое количество 10% палладия на углероде и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов в атмосфере водорода. После удаления фильтрованием нерастворимого вещества отгоняли при пониженном давлении растворитель с получением указанного в заголовке соединения (4,7 г) в виде в виде бледно-желтого масла.

[Ссылочный пример 159]

(1R^*,2S^*,4R^*)-N²-трет-Бутоксикарбонил-N¹[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-4-этоксикарбонил-1,2-циклогександиамин:

(1R^*,2S^*,4R^*)-N²-трет-Бутоксикарбонил-4-этоксикарбонил-1,2-циклогександиамин (4,62 г) растворяли в дихлорметане (50 мл), добавляли при комнатной температуре 5-хлориндол-2-карбоновую кислоту (3,63 г), моногидрат 1-гидроксибензотриазола (2,43 г) и гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (3,45 г) и смесь перемешивали 12 часов. После добавления 0,1 н. хлористоводородной кислоты и экстрагирования смеси дихлорметаном полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и остаток очищали колоночной хроматографи ей на силикагеле (этилацетат:гексан=2:3) с получением указанного в заголовке соединения (5,3 г) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,26 (3Н, т, J=7,1 Гц), 1,43 (9Н, с), 1,35-2,46 (7Н, м), 3,91-4,02 (1Н, м), 4,10-4,22 (2Н, м), 4,79 (1Н, ш.с), 6,79 (1Н, с), 7,18-7,40 (2Н, м), 7,59 (1Н, с), 8,00 (1Н, ш.с), 9,13 (1Н, ш.с).

[Ссылочный пример 160]

(1R^*,2R^*,4S^*)-N²-трет-Бутоксикарбонил-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-4-этоксикарбонил-1,2-циклогександиамин:

1) (1R^*,2R^*,4S^*)-N²-трет-Бутоксикарбонил-4-этоксикарбонил-1,2-циклогександиамин получали из этил (1R^*,3S^*,4S^*)-4-азидо(трет-бутоксикарбониламино)циклогексан-1-карбоксилата, полученного в ссылочном примере 157, способом, подобным способу ссылочного примера 158.

2) Указанное в заголовке соединение получали из продукта, описанного выше, способом, подобным способу ссылочного примера 159.

¹H-ЯМР (CDCl³) δ: 1,22-1,72 (6Н, м), 1,34 (9Н, с), 2,15-2,28 (2Н, м), 2,41-2,49 (1Н, м), 2,85 (1Н, ш.с), 3,62-3,75 (1Н, м), 3,78-3,92 (1Н, м), 4,12-4,28 (2Н, м), 4,56-4,63 (1Н, м), 6,88 (1Н, ш.с), 7,20 (1Н, дд, J=8,8 и 2,0 Гц), 7,33 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,52-7,57 (1H, м), 7,59 (1H, д, J=2,0 Гц), 9,24 (1H, с).

MS (ESI) m/z: 464 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 161]

Этил (1S,3S,4R)-3,4-эпоксициклогексан-1-карбоксилат:

(1S,4S,5S)-4-Иод-6-оксабицикло[3.2.1]октан-7-он (J. Org. Chem., 1996, Vol.61, p.8687) (89,3 г) растворяли в этаноле (810 мл), добавляли 2 н. водный раствор (213 мл) гидроксида натрия и затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и к остатку добавляли воду, после чего смесь экстрагировали дихлорметаном и экстракт сушили над безводным сульфатом магния. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=17:3) с получением указанного в заголовке соединения (41,2 г) в виде в виде бледно-желтого масла.

[α]_D-58°(С=1,0, хлороформ).

[Ссылочный пример 162]

Этил (1S,3R,4R)-3-азидо-4-гидроксициклогексан-1-карбоксилат:

Этил (1S,3S,4R)-3,4-эпоксициклогексан-1-карбоксилат (41 г) растворяли в N,N-диметилформамиде (300 мл), последовательно добавляли при комнатной температуре хлорид аммония (19,3 г) и азид натрия (23,5 г) и затем смесь перемешивали при 75°С в течение 13 часов. Реакционную смесь фильтровали, фильтрат концентрировали с отгонкой 400 мл растворителя, продукт на фильтре образовывал остаток, добавляли воду для растворения собранного продукта. Раствор экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Отгоняли при пониженном давлении растворитель с получением указанного в заголовке соединения (51,5 г) в виде масла.

[α]_D+8°(С=1,0, хлороформ)

[Ссылочный пример 163]

Этил (1S,3R,4R)-3-(трет-бутоксикарбониламино)-4-гидроксициклогексан-1-карбоксилат:

Этил (1S,3R,4R)-3-азидо-4-гидроксициклогексан-1-карбоксилат (51,2 г) и ди-трет-бутилдикарбонат (68,1 г) растворяли в этилацетате (1000 мл), добавляли 5% палладий на углероде и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов при давлении водорода 5 кг/см². После отфильтровывания нерастворимого вещества отгоняли при пониженном давлении растворитель, остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=4:1) и для его отверждения добавляли гексан с получением указанного в заголовке соединения (53,6 г) в виде бесцветных кристаллов.

[α]_D+25°(С=1,0, хлороформ).

[Ссылочный пример 164]

Этил (1S,3R,4S)-4-азидо-3-(трет-

бутоксикарбониламино)циклогексан-1-карбоксилат и этил (1S,3R,4R)-4-азидо-3-(трет-бутоксикарбониламино)циклогексан-1-карбоксилат:

Этил (1S,3R,4R)-3-трет-бутоксикарбониламино-4-

гидроксициклогексан-1-карбоксилат (53,5 г) и триэтиламин (130 мл) растворяли в дихлорметане (500 мл) и добавляли по каплям метансульфонилхлорид (42 мл), охлаждая раствор до температуры в пределах от -10°С до -15°С. После перемешивания в течение 20 минут при той же температуре, смесь нагревали до комнатной температуры за 30 минут и перемешивали еще 2 часа.

Реакционную смесь охлаждали до 0°С, добавляли по каплям 0,5 н. хлористоводородную кислоту (800 мл) и смесь экстрагировали дихлорметаном. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Отгоняли при пониженном давлении растворитель с получением неочищенного этил (1S,3R,4R)-3-(трет-бутоксикарбониламино)-4-(метансульфонилокси)циклогексан-1-карбоксилата.

Полученный неочищенный (1S,3R,4R)-3-(трет-бутоксикарбониламино)-4-(метансульфонилокси)циклогексан-1-карбоксилат растворяли в N,N-диметилформамиде (335 мл), добавляли азид натрия (60,5 г) и смесь перемешивали при 68-73°С в течение 16 часов. Реакционную смесь фильтровали, фильтрат концентрировали с отгонкой 250 мл растворителя, продукт на фильтре образовывал остаток, собранный продукт растворяли в воде и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан=1:4) с получением указанных в заголовке соединений [(1S,3R,4S)-форма (18,4 г) и (1S,3R,4R)-форма (3,3 г)] в виде бесцветных твердых веществ.

(1S,3R,4S) - форма: [α]_D+62° (С=1,0, хлороформ)

(1S,3R,4R) - форма: [α]_D-19° (С=1,0, хлороформ)

[Ссылочный пример 165]

(1S,2R,4S)-N²-трет-Бутоксикарбонил-4-этоксикарбонил-1,2-циклогександиамин:

Этил (1S,3R,4S)-4-азидо-3-(трет-бутоксикарбониламино)циклогексан-1-карбоксилат (4,0 г) растворяли в смешанном растворителе, состоящем из этанола (150 мл) и этилацетата (150 мл), добавляли 5% палладия на углероде и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов в атмосфере водорода. После удаления фильтрованием нерастворимого вещества отгоняли при пониженном давлении растворитель с получением указанного в заголовке соединения (4,2 г) в виде в виде бледно-желтого масла.

[Ссылочный пример 166]

(1S,2R,4S)-N²-трет-Бутоксикарбонил-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-4-этоксикарбонил-1,2-циклогександиамин:

(1S,3R,4S)-N²-трет-Бутоксикарбонил-4-этоксикарбонил-l,2-циклогександиамин (4,2 г) растворяли в дихлорметане (50 мл), добавляли при комнатной температуре 5˜хлориндол-2-карбоновую кислоту (3,33 г), моногидрат 1-гидроксибензотриазола (2,52 г) и гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (3,15 г) и смесь перемешивали 12 часов. После добавления к реакционной смеси 0,1 н. хлористоводородной кислоты и экстрагирования смеси дихлорметаном полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (4,36 г) в виде бесцветного твердого вещества.

[α]_D-27°(С=1,0, хлороформ)

[Ссылочный пример 167]

(1S,2R,4S)-N²-трет-Бутоксикарбонил-4-этоксикарбонил-N¹-[(5-фториндол-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамин:

Этил (1S,3R,4R)-4-азидо-3-(N-трет-бутоксикарбониламино)циклогексан-1-карбоксилат (500 мг) растворяли в метаноле (10 мл), добавляли 10% палладий на углероде (50 мг) и смесь перемешивали в атмосфере водорода. Через 3 часа реакцию прекращали, удаляли катализатор фильтрованием и реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в дихлорметане (10 мл) и N,N-диметилформамиде (10 мл), добавляли 5-фториндол-2-карбоновую кислоту (345 мг), гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (460 мг), моногидрат 1-гидроксибензотриазола (325 мг) и N-метилморфолин (485 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Отгоняли при пониженном давлении растворитель, добавляли дихлорметан и полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (метанол:дихлорметан=1:50) с получением указанного в заголовке соединения (740 мг) в виде бледно-желтого аморфного вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,26 (3Н, т, J=7,1 Гц), 1,52 (9Н, с), 1,67-2,41 (7Н, м), 3,97 (1Н, ш.с), 4,15 (2Н, кв, J=7,1 Гц), 4,08-4,22 (1Н, м), 6,83 (1H, с), 7,00-7,05 (1Н, м), 7,32-7,36 (1H, м), 8,02 (1H, с), 9,51 (1H, с).

MS (FAB) m/z: 448 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 168]

(1R^*,2S^*,4R^*)-N²-трет-Бутоксикарбонил-4-этоксикарбонил-N¹-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамин:

Указанное в заголовке соединение получали из (1R^*,2S^*,4R^*)-N²-трет-бутоксикарбонил-4-этоксикарбонил-1,2-циклогександиамина и 5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксилата лития способом, подобным способу ссылочного примера 48.

[Ссылочный пример 169]

Бензил (±)-3-циклогексен-1-каобоксилат:

(±)-3-Циклогексен-1-карбоновую кислоту (50 г) растворяли в N,N-диметилформамиде (550 мл), добавляли при охлаждении льдом триэтиламин (170 мл) и бензилбромид (61 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Добавляли воду, смесь экстрагировали этилацетатом и полученный органический слой промывали насыщенным раствором соли и затем сушили над безводным сульфатом магния. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=3:1) с получением указанного в заголовке соединения (70,8 г) в виде красновато-коричневого масла.

¹H-ЯМР (CDCl³) δ: 1,66-1,76 (1H, м), 2,00-2,13 (3Н, м), 2,27-2,29 (2Н, м), 2,58-2,65 (1H, м), 5,13 (2Н, с), 5,66 (2Н, ш.с), 7,29-7,38 (5Н, м).

[Ссылочный пример 170]

Бензил (1R^*,33^*,4R^*)-3,4-эпоксициклогексан-1-карбоксилат:

Бензил (±)-3-циклогексен-1-карбоксилат (40 г) растворяли в дихлорметане (500 мл), добавляли при охлаждении льдом м-хлорпербензойную кислоту (86 г) и смесь перемешивали 2 часа. После добавления 10% водного раствора тиосульфата натрия и перемешивания в течение 20 минут органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли и затем сушили над безводным сульфатом магния. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан=1:9) с получением указанного в заголовке соединения (23,4 г) и бензил (1R^*,3R^*,4S^*)-3,4-эпоксициклогексан-1-карбоксилата (12,1 г) в виде бесцветных масел.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,39-1,49 (1Н, м), 1,75-1,82 (1H, м), 1,90-2,04 (3Н, м), 2,30 (1H, дд, J=14,9, 4,9 Гц), 2,54-2,61 (1H, м), 3,12-3,14 (1H, м), 3,22-3,24 (1H, м), 5,12 (2Н, с), 7,30-7,39 (5Н, м).

MS (FAB) m/z: 233 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 171]

Бензил (1R^*,3S^*,4S^*)-4-азидо-3-гидроксициклогексан-1-карбоксилат:

Бензил (1R^*,3S^*,4R^*)-3,4-эпоксициклогексан-1-карбоксилат (52,3 г) растворяли в N,N-диметилформамиде (1000 мл), добавляли хлорид аммония (21,9 г) и азид натрия (18,1 г) и смесь нагревали до 70°С и перемешивали 24 часа. Отгоняли при пониженном давлении растворитель, добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Отгоняли при пониженном давлении растворитель с получением указанного в заголовке соединения (61,8 г) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,51-1,66 (2Н, м), 1,91-1,98 (1Н, м), 2,07-2,10 (1Н, м), 2,27-2,32 (1Н, м), 2,51-2,52 (1Н, м), 2,81-2,86 (1H, м), 3,30-3,36 (1Н, м), 3,70-3,75 (1H, м), 5,13 (2Н, с), 7,30-7,39 (5Н, м).

[Ссылочный пример 172]

Бензил (1R^*,3S^*,4S^*)-4-(N-трет-бутоксикарбонил)амино-3-гидроксициклогексан-1-карбоксилат:

Бензил (1R^*,3S^*,4S^*)-4-азидо-3-гидроксициклогексан-1-карбоксилат (5,27 г) растворяли в тетрагидрофуране (25 мл), добавляли трифенилфосфин (5,53 г) и воду (0,55 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. К реакционной смеси добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (4,82 г), продолжая перемешивать еще 2 часа. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=2:1) с получением указанного в заголовке соединения (6,22 г) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,44 (9Н, с), 1,59-1,66 (2Н, м), 1,88-2,00 (2Н, м), 2,29-2,32 (1H, м), 2,80-2,85 (1H, м), 3,02 (1H, ш.с), 3,42 (1H, ш.с), 3,59-3,65 (1H, м), 4,56 (1H, ш.с), 5,12 (2Н, кв, J=12,5 Гц), 7,30-7,38 (5Н, м).

MS (FAB) m/z: 350 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 173]

Метил (1R^*,3S^*,4S^*)-4-N-(трет-бутоксикарбониламино)-3-гидроксициклогексан-1-карбоксилат:

Бензил (1R^*,3S^*,4S^*)-4-N-(трет-бутоксикарбониламино)-3-гидроксициклогексан-1-карбоксилат (2,54 г) растворяли в этилацетате (15 мл) и к раствору добавляли каталитическое количество 10% палладия на активированном угле. Смесь перемешивали в токе водорода при комнатной температуре в течение 20 часов. Катализатор отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением (1R^*,3S^*,4S^*)-4-N-(трет-бутоксикарбониламино)-3-гидроксициклогексан-1-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла. Масло растворяли в смеси метанола (8 мл) и толуола (15 мл), к раствору добавляли 2 н. раствор триметилсилилдиазометана (10 мл) и полученную смесь перемешивали 30 минут при комнатной температуре. После удаления при пониженном давлении растворителя полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,82 г) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,44 (9Н, с), 1,36-2,32 (7Н, м), 2,74-2,82 (1Н, м), 3,04 (1H, ш.с), 3,33-3,47 (1Н, м), 3,55-3,65 (1H, м), 3,68 (3Н, с), 4,56 (1H, ш.с).

MS (FAB) m/z: 274 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 174]

Метил (1R^*,3R^*,4S^*)-3-азидо-4-N-(трет-бутоксикарбониламино)циклогексан-1-карбоксилат и метил (1R^*,3R^*,4R^*)-3-азидо-4-N-(трет-бутоксикарбониламино)циклогексан-1-карбоксилат:

Метил (1R^*,3S^*,4S^*)-4-(N-трет-бутоксикарбониламино)-3-гидроксициклогексан-1-карбоксилат (1,81 г) растворяли в дихлорметане (36 мл) и добавляли при -78°С триэтиламин (4,6 мл) и метансульфонилхлорид (1,63 мл). Через 30 минут смесь нагревали до 0°С и перемешивали в течение 30 минут. Добавляли 1 н. хлористоводородную кислоту, смесь экстрагировали дихлорметаном и полученный органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Отгоняли при пониженном давлении растворитель с получением неочищенного метил (1R^*,3S^*,4S^*)-4-N-трет-бутоксикарбониламино-3-метансульфонилоксициклогексан-1-карбоксилата.

Неочищенный метил (1R^*,3S^*,4S^*)-4-N-Трет-бутоксикарбониламино-3-метансульфонилоксициклогексан-1-карбоксилат растворяли в N,N-диметилформамиде (23 мл), добавляли азид натрия (1,29 г) и смесь нагревали до 70°С и перемешивали 12 часов. В реакционную смесь добавляли воду, экстрагировали этилацетатом и полученный органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан=3:17) с получением метил (1R^*,3R^*,4R^*)-3-азидо-4-(N-трет-бутоксикарбониламино)циклогексан-1-карбоксилата (85 мг) и метил (1R^*,3R^*,4S^*)-3-азидо-4-(N-трет-бутоксикарбониламино)циклогексан-1-карбоксилата (590 мг) в виде бесцветных масел.

(1R^*,3R^*,4S^*)-форма: ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,45 (9Н, с), 1,35-2,35 (7Н, м), 2,45-2,55 (1Н, м), 3,73 (3Н, с), 3,67-3,84 (2Н, м), 4,70 (1Н, ш.с).

MS (FAB) m/z: 299 (M+H)⁺.

(1R^*,3R^*,4R^*)-форма: ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,45 (9Н, с), 1,56-2,25 (7Н, м), 2,68-2,80 (1Н, м), 3,70 (3Н, с), 3,48-3,68 (2Н, м), 4,56 (1Н, ш.с).

MS (FAB) m/z: 299 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 175]

(1R^*,2S^*,4S^*)-N¹-трет-Бутоксикарбонил-4-метоксикарбонил-1,2-циклогександиамин:

Метил (1R^*,3R^*,4S^*)-3-азидо-4-(N-трет-бутоксикарбониламино)циклогексан-1-карбоксилат (230 мг) растворяли в этилацетате (8 мл), добавляли каталитическое количество 10% палладия на углероде и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов в атмосфере водорода. Удаляли фильтрованием нерастворимое вещество и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (220 мг) в виде бледно-желтого масла.

[Ссылочный пример 176]

(1R^*,2S^*,4S^*)-N¹-трет-Бутоксикарбонил-4-метоксикарбонил-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамин:

Указанное в заголовке соединение получали из (1R^*,2S^*,4S^*)-N¹-трет-бутоксикарбонил-4-метоксикарбонил-1,2-циклогександиамина и 5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксилата способом, подобным способу ссылочного примера 48.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,46 (9Н, с), 1,53-1,95 (5Н, м), 2,17-2,24 (1Н, м), 2,50 (3Н, с), 2,50-2,53 (1Н, м), 2,80-2,96 (4Н, м), 3,67 (3Н, с), 3,69-3,74 (1Н, м), 4,10 (2Н, ш.с), 4,88 (1Н, ш.с).

MS (FAB) m/z: 453 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 177]

(1R^*,2S^*,4S^*)-N¹-трет-Бутоксикарбонил-4-метоксикарбонил-N²-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамин:

Указанное в заголовке соединение получали из (1R*,2S^*,4S^*)-N¹-трет-бутоксикарбонил-4-метоксикарбонил-1,2-циклогександиамина и 5-хлориндол-2-карбоновой кислоты способом, подобным способу ссылочного примера 159.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,33 (9Н, с), 1,42-2,47 (6Н, м), 2,78-2,88 (1Н, м), 3,70 (3Н, с), 3,86-4,15 (2Н, м), 4,65-4,75 (1Н, м), 6,86 (1Н, ш.с), 7,18-7,38 (2Н, м), 7,57-7,61 (1Н, м), 8,32 (1Н, ш.с).

MS (ESI) m/z: 450 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 178]

Бензил (1R,3S,4R)-3,4-эпоксициклогексан-1-карбоксилат:

1) Бензил (1R)-3-циклогексен-1-карбоксилат получали из (1R)-3-циклогексен-1-карбоновой кислоты (J. Am. Chem. Soc., 1978, Vol.100, р.5199) способом, подобным способу ссылочного примера 169.

2) Указанное в заголовке соединение получали из описанного выше продукта способом, подобным способу ссылочного примера 170.

MS (FAB) m/z: 233 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 179]

Бензил (1R,3S,4S)-4-(N-трет-бутоксикарбониламино)-3-гидроксициклогексан-1-карбоксилат:

1) Бензил (1R,3S,4S)-4-азидо-3-гидроксициклогексан-1-карбоксилат получали из бензил (1R,3S,4R)-3,4-эпоксициклогексан-1-карбоксилата способом, подобным способу ссылочного примера 171.

2) Указанное в заголовке соединение получали из описанного выше продукта способом, подобным способу ссылочного примера 172.

MS (FAB) m/z: 350 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 180]

Бензил (1R,3R,4S)-3-азидо-4-(N-трет-бутоксикарбониламино)циклогексан-1-карбоксилат:

Указанное в заголовке соединение получали из бензил (1R,3S,4S)-4-(N-трет-бутоксикарбониламино)-3-гидроксициклогексан-1-карбоксилата способом, подобным способу ссылочного примера 174.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,45 (9Н, с), 1,52-1,66 (2Н, м), 1,83-2,01 (3H, м), 2,20-2,28 (1Н, м), 2,51-2,54 (1Н, м), 3,77 (2Н, ш.с), 4,70 (1Н, ш.с), 5,15 (2Н, АВкв, J=12,2 Гц), 7,33-7,38 (5Н, м).

MS (FAB) m/z: 375 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 181]

Метил (1R,3R,4S)-3-азидо-4-(N-трет-бутоксикарбониламино)циклогексан-1-карбоксилат:

Бензил (1R,3R,4S)-3-азидо-4-(N-трет-бутоксикарбониламино)циклогексан-1-карбоксилат (3,5 г) растворяли в тетрагидрофуране (130 мл) и к раствору добавляли при охлаждении льдом воду (16 мл) и гидроксид лития (291 мг). Через 10 минут смесь нагревали до комнатной температуры, продолжая перемешивание. Через 20 минут реакцию прекращали, отгоняли при пониженном давлении растворитель и полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (метанол:дихлорметан=1:20) с получением (1R,3R,4S)-3-азидо-4-(N-трет-бутоксикарбониламино)циклогексан-1-карбоновой кислоты (3,34 г) в виде бледно-желтого масла. Полученный продукт растворяли в метаноле (18 мл) и толуоле (64 мл), добавляли при охлаждении льдом триметилсилилдиазометан (2 М раствор, 6,1 мл) и смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали. Через 2 часа реакцию прекращали, отгоняли при пониженном давлении растворитель и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан=1:4) с получением указанного в заголовке соединения (3,35 г) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,45 (9Н, с), 1,57-1,63 (2Н, м), 1,82-1,85 (1Н, м), 1,95-1,99 (2Н, м), 2,20-2,28 (1Н, м), 2,48-2,51 (1H, м), 3,73 (3Н, с), 3,78 (2Н, ш.с), 4,70-4,72 (1Н, м).

MS (FAB) m/z: 299 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 182]

(1S,2R,4R)-N¹-трет-Бутоксикарбонил-4-метоксикарбонил-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамин:

1) (1S,2R,4R)-N¹-трет-Бутоксикарбонил-4-метоксикарбонил-1,2-циклогександиамин получали из метил (1R,3R,4S)-3-азидо-4-(N-трет-бутоксикарбониламино)циклогексан-1-карбоксилата способом, подобным способу ссылочного примера 175.

2) Указанное в заголовке соединение получали из описанного выше продукта и 5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]-пиридин-2-карбоксилата лития способом, подобным способу ссылочного примера 176.

MS (FAB) m/z: 453 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 183]

Смесь диметил (1R^*,2S^*,4S^*,5R^*)-4,5-дигидрокси-1,2-циклогександикарбоксилата и диметил (1R^*,2S^*,4R^*,5S^*)-4,5-дигидрокси-1,2-циклогександикарбоксилата:

Диметил (±)-цис-4-циклогексен-1,2-дикарбоксилат (20 г) растворяли в смешанном растворителе, состоящем из воды (30 мл) и ацетонитрила (90 мл), добавляли N-оксид N-метилморфолина (18 г) и микрокапсулированный осмий (1,0 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов. После нагревания реакционной смеси до 40°С и перемешивания ее в течение 5 часов добавляли N-оксид N-метилморфолина (11 г) и смесь перемешивали при 40°С в течение 41 часа. Микрокапсулированный осмий отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=1:4) и выделяли исходные соединения (5 г), получая в результате указанное в заголовке соединение (6,2 г) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,09-2,13 (4Н, ш.с), 3,13 (2Н, ш.с), 3,68 (6Н, с), 3,90 (2Н, ш.с).

MS (FAB) m/z: 233 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 184]

Диметил (1R^*,2S^*,4R^*,5S^*) или 1R^*,2S^*,4S^*,5R^*)-4,5-диазидо-1,2-циклогександикарбоксилат:

Указанное в заголовке соединение получали в качестве основного продукта из смеси диметил (1R^*,2S^*,4S^*,5R^*)-4,5-дигидрокси-1,2-циклогександикарбоксилата и диметил (1R^*,2S^*,4R^*,5S^*)-4,5-дигидрокси-1,2-циклогександикарбоксилата способом, подобным способу ссылочного примера 127.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,81-3,13 (6Н, м), 3,64-3,71 (2Н, м), 3,73 (6Н, с).

[Ссылочный пример 185]

Диметил (1R^*,2S^*,4R^*,5S^*) или (1R^*,2S^*,4S^*,5R^*)-4,5-бис(трет-бутоксикарбониламино)-1,2-циклогександикарбоксилат:

Диметил (1R^*,2S^*,4R^*,5S^*) или 1R^*,2S^*,4S^*,5R^*)-4,5-диазидо-1,2-циклогександикарбоксилат (900 мг) растворяли в тетрагидрофуране (100 мл), добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (3 г) и 10% палладий на углероде (180 мг) и смесь перемешивали 22 часа в атмосфере водорода. После удаления фильтрованием катализатора к фильтрату добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (1,5 г) и проводили реакцию в течение 5 часов в атмосфере водорода. Удаляли фильтрованием катализатор, фильтрат концентрировали и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=1:1 (2:3) с получением указанного в заголовке соединения (570 мг) в виде белого порошка.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,44 (18Н, с), 2,08 (4Н, ш.с), 2,87 (2Н, ш.с), 3,69 (6Н, с), 3,83 (2Н, ш.с), 4,98 (2Н, ш.с).

MS (FAB) m/z: 432 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 186]

(1R^*,2S^*,4R^*)-N²(трет-Бутоксикарбонил)-4-карбамоил-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамин:

(1R^*,2S^*,4R^*)-N²-(трет-Бутоксикарбонил)-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-4-этоксикарбонил-1,2-циклогександиамин (590 мг) растворяли в смешанном растворителе, состоявшем из этанола (3 мл) и тетрагидрофурана (6 мл), добавляли при комнатной температуре 1 н. водный раствор (2,5 мл) гидроксида натрия и смесь перемешивали 12 часов. Отгоняли растворитель с получением натриевой соли (1R^*,2S^*,4R^*)-N²-(трет-бутоксикарбонил)-4-карбокси-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина. Полученный продукт суспендировали в N,N-диметилформамиде (4 мл), добавляли при комнатной температуре ди-трет-бутилдикарбонат (654 мг) и гидрокарбонат аммония (1 г) и смесь перемешивали 18 часов. Отгоняли при пониженном давлении растворитель, добавляли воду и смесь экстрагировали хлороформом. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (метиленхлорид:метанол=47:3) с получением указанного в заголовке соединения (82 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

MS (ESI) m/z: 435 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 187]

(1S,2R,4S)-N²-(трет-Бутоксикарбонил)-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-4-(N,N-диметилкарбамоил)-1,2-циклогександиамин:

(1S,2R,4S)-N²-(трет-Бутоксикарбонил)-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-4-(этоксикарбонил)-1,2-циклогександиамин (1,5 г) растворяли в тетрагидрофуране (10 мл) и этаноле (10 мл), добавляли 5 н. водный раствор (1,29 мл) гидроксида натрия и смесь перемешивали при комнатной температуре 18 часов. В реакционную смесь для ее слабого подкисления добавляли 10% водный раствор лимонной кислоты. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и экстрагировали этилацетатом и полученный органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и остаток растворяли в N,N-диметилформамиде (20 мл), к раствору добавляли гидрохлорид диметиламина (791 мг), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (806 мг), моногидрат 1-гидроксибензотриазола (644 мг) и триэтиламин (2,24 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 7 часов. Еще добавляли гидрохлорид диметиламина (527 мг), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (620 мг), моногидрат 1-гидроксибензотриазола (495 мг) и триэтиламин (896 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакционную смесь концентрировали, добавляли водный раствор гидрокарбоната натрия, смесь экстрагировали этилацетатом и полученный органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол=95:5) с получением указанного в заголовке соединения (1,49 г) в виде бледно-желтого аморфного твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,52 (9Н, с), 1,71 (1Н, м), 1,89 (2Н, м), 2,13 (1H, м), 2,30 (1H, м), 2,65 (1H, с), 2,89 (3Н, с), 3,07 (3Н, с), 4,01 (1H, ш.с), 4,20 (1H, с), 4,82 (1H, ш.с), 6,79 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,23 (1H, дд, J=8,5, 2,0 Гц), 7,35 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,59 (1H, с), 8,02 (1H, с), 9,54 (1H, с).

MS (ESI) m/z: 462 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 188]

(1S,2R,4S)-1-Азидо-2-(N-трет-бутоксикарбониламино)-4-[N-(трет-бутил)карбамоил]циклогексан:

(1S,2R,4S)-1-Азидо-2-(N-трет-бутоксикарбониламино)-4-метоксикарбонилциклогексан (509 мг) растворяли в тетрагидрофуране (40,0 мл), последовательно добавляли при охлаждении льдом гидроксид лития (111 мг) и воду (5,0 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 36,5 часов. Отгоняли при пониженном давлении растворитель, к остатку добавляли воду и 1 н. хлористоводородную кислоту (4,64 мл) и вновь отгоняли при пониженном давлении растворитель с получением (1S,2R,4S)-1-азидо-2-(N-трет-бутоксикарбониламино)-4-карбоксициклогексана. К полученному неочищенному продукту добавляли дихлорметан (25 мл) и N,N-диметилформамид (260 мкл) и смесь перемешивали при охлаждении льдом. Затем добавляли оксалилхлорид (216 мкл) и смесь непрерывно перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. В реакционную смесь добавляли при охлаждении льдом трет-бутиламин (1130 мкл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов. После добавления в реакционную смесь воды и дихлорметана для разделения жидкостей, сушили над безводным сульфатом натрия полученный органический слой и отгоняли при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=2:1) с получением указанного в заголовке соединения (197 мг) в виде бледно-желтого аморфного вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,25-1,35 (9Н, м), 1,35-1,45 (9Н, м), 1,55-2,00 (6Н, м), 2,20-2,30 (1Н, м), 3,70-4,80 (3Н, м), 5,30-5,45 (1Н, м).

MS (FAB) m/z: 340 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 189]

(1S,2R,4S)-N²-(трет-Бутоксикарбонил)-4-[N-(трет-бутил)карбамоил]-1,2-циклогександиамин:

Указанное в заголовке соединение получали из (1S,2R,4S)-1-азидо-2-(трет-бутоксикарбониламино)-4-[N-(трет-бутил)карбамоил]циклогексана способом, подобным способу ссылочного примера 47.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,20-1,35 (9Н, м), 1,44 (9Н, с), 1,50-2,20 (9Н, м), 2,90-3,00 (1Н, м), 3,84 (1Н, ш.), 4,94 (1Н, ш.), 5,34 (1Н, ш.).

[Ссылочный пример 190]

(1S,2R,4S)-N²(трет-Бутоксикарбонил)-4[N(трет-бутил)карбамоил]-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамин;

Указанное в заголовке соединение получали из (1S,2R,4S)-N²-(трет-бутоксикарбонил)-4-[N-(трет-бутил)карбамоил]-1,2-циклогександиамина и 5-хлориндол-2-карбоновой кислоты способом, подобным способу ссылочного примера 159.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,33 (9Н, с), 1,35-2,30 (16Н, м), 3,90-4,05 (1Н, м), 4,15-4,25 (1H, м), 5,04 (1Н, ш.), 5,42 (1H, ш.), 6,65-6,90 (1H, м), 7,19 (1H, дд, J=8,8, 1,7 Гц), 7,37 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,59 (1H, ш.), 8,13 (1H, ш.), 10,51 (1H, с).

MS (ESI) m/z: 491 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 191]

(3R)-1-Бензил-3-(трет-бутилдифенилсилилокси)пирролидин:

(3R)-1-Бензил-3-гидроксипирролидин (500 мкл) и имидазол (466 мг) растворяли в N,N-диметилформамиде (15 мл), добавляли при охлаждении льдом трет-бутилдифенилсилилхлорид (1,57 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 9 дней. Отгоняли при пониженном давлении растворитель, к остатку добавляли дихлорметан и воду для разделения жидкостей, полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и отгоняли при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат=3:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,27 г) в виде желтого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,05 (9Н, с), 1,70-1,85 (1Н, м), 1,90-2,00 (1Н, м), 2,45-2,65 (3Н, м), 2,70-2,80 (1Н, м), 3,50-3,70 (2Н, м), 4,35-4,45 (1Н, м), 7,20-7,45 (11H, м), 7,60-7,70 (4Н, м).

MS (ESI) m/z: 416 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 192]

1-Бензгидрил-3-(трет-бутилдифенилсилилокси)азетидин:

Указанное в заголовке соединение получали из гидрохлорида 1-бензгидрил-3-гидроксиазетидина способом, подобным способу ссылочного примера 191.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,01 (9Н, с), 2,90-3,00 (2Н, м), 3,40-3,50 (2Н, м), 4,36 (1Н, с), 4,40-4,50 (1H, м), 7,10-7,20 (2Н, м), 7,20-7,30 (4Н, м), 7,30-7,40 (10Н, м), 7,55-7,65 (4Н, м).

MS (ESI) m/z: 478 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 193]

цис-N¹,N²-Бис (бензилоксикарбонил)-4-циклогексен-1,2-диамин:

Гидрохлорид 4-циклогексен-1,2-диамина (4,0 г) растворяли в смешанном растворителе, состоящем из воды (20 мл) и ацетонитрила (20 мл), добавляли бензилхлорформиат (7,66 мл) и карбонат калия (14,9 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. В реакционную смесь вливали воду, смесь экстрагировали метиленхлоридом и полученный органический слой промывали насыщенным раствором соли. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан) с получением указанного в заголовке соединения (8,22 г) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,03 (2Н, м), 2,53 (2Н, д, J=17,1 Гц), 3,77 (2Н, м), 5,03 (2Н, кв, J=12,3 Гц), 5,09 (2Н, кв, J=12,3 Гц), 5,59 (2Н, с), 7,32 (10Н, м).

MS (ESI) m/z: 381 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 194]

(1R^*,2S^*)-N¹,N²-Бис(бензилоксикарбонил)-4-гидрокси-1,2-циклогександиамин:

цис-N¹,N²-Бис(бензилоксикарбонил)-4-циклогексен-1,2-диамин (10 г) растворяли в абсолютном тетрагидрофуране (70 мл), добавляли при 0°С боран-диметилсульфидный комплекс (7,4 мл) и смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 14 часов. В реакционную смесь добавляли лед для разложения избыточного борана, добавляли 1 н. водный раствор (80 мл) гидроксида натрия и 30% водный пероксид водорода (80 мл) и смесь перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и полученный органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан=2:1) с получением указанного в заголовке соединения (9,2 г) в виде бесцветного воска.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,98 (1H, м), 2,08 (1Н, м), 2,30 (1H, м), 3,43 (2Н, м), 3,73 (1H, м), 5,06 (6Н, м), 7,32 (10Н, с).

MS (ESI) m/z: 399 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 195]

(±)-цис-N¹,N²-Бис(бензилоксикарбонил)-4-оксо-1,2-циклогександиамин:

Диметилсульфоксид (8,2 мл) добавляли к раствору оксалилхлорида (9,9 мл) в дихлорметане (90 мл) при -60°С и к смеси добавляли одной порцией раствор (1R^*,2S^*)-N,N²-бис(бензилоксикарбонил)-4-гидрокси-1,2-циклогександиамина (9,2 г) в тетрагидрофуране (90 мл). Через 1 час повышали температуру смеси до -40°С и добавляли одной порцией триэтиламин (26 мл). Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали 3 часа. Реакционную смесь вливали в воду и экстрагировали метиленхлоридом. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и остаток очищали колоночной хрома то графи ей на силикагеле (этилацетат:гексан=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (8,0 г) в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,27-2,43 (4Н, м), 2,78 (1Н, дд, J=14,4, 3,9 Гц), 3,86 (2Н, м), 5,08 (4Н, м), 5,22 (2Н, м), 7,32 (10Н, м).

MS (ESI) m/z: 397 (M+H)⁺.

[Ссылочный призер 196]

(±)-цис-N¹,N²-Бис(бензилоксикарбонил)-4,4-диметокси-1,2-циклогександиамин:

(±)-цис-N¹,N²-Бис(бензилоксикарбонил)-4-оксо-1,2-циклогександиамин (3,89 г) растворяли в смешанном растворителе, состоящем из метанола (15 мл) и тетрагидрофурана (15 мл), добавляли 2,2-диметоксипропан (10,7 мл) и п-толуолсульфоновую кислоту (187 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Раствор концентрировали, добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия, после чего отгоняли при пониженном давлении растворитель и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан=1:2) с получением указанного в заголовке соединения (3,54 г) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,30-1,41 (4Н, м), 1,93 (1Н, м), 2,38 (1Н, м), 3,19 (6Н, с), 3,46 (1Н, м), 3,59 (1Н, м), 5,03 (2Н, кв, J=12,5 Гц), 5,09 (2H, кв, J=12,5 Гц), 7,32 (10Н, с).

[Ссылочный пример 197]

(±)-цис-N¹-[(5-Хлориндол-2-ил)карбонил]-4,4-диметокси-1,2-циклогександиамин и (±)-цис-N²-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-4,4-диметокси-1,2-циклогександиамин:

(±)-цис-N¹,N²-Бис(бензилоксикарбонил)-4,4-диметокси-1,2-циклогександиамин (1,45 г) растворяли в метаноле (12 мл), добавляли 10% палладий на углероде (290 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов в атмосфере водорода. Еще добавляли 10% палладий на углероде (290 мг) и метанол (10 мл) и смесь перемешивали 8 часов. Реакционную смесь фильтровали через Целит, маточный раствор концентрировали и остаток растворяли в N,N-диметилформамиде (10 мл). Добавляли 5-хлориндол˜2-карбоновую кислоту (320 мг), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорид (377 мг), моногидрат 1-гидроксибензотриазола (301 мг) и N-метилморфолин (360 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов. Реакционную смесь вливали в водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия, после чего отгоняли при пониженном давлении растворитель и остаток выделяли и очищали препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол 93:7) с получением (±)-цис-N¹ (или N²)-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-4,4-диметокси-1,2-циклогександиамина (98 мг) и (±)-цис-N² (или N¹)-[(5-хлориндол-2-ил) карбонил]-4,4-диметокси-1,2-циклогександиамина (105 мг).

(±)-цис-N¹(или N²)-[(5-Хлориндол-2-ил)карбонил]-4,4-диметокси-1,2-циклогександиамин:

¹H-ЯМР (CDCl₃₎ δ: 1,48 (2Н, м), 2,08 (2Н, м), 2,34 (1Н, д, J=13,1 Гц), 2,78 (1Н, дт, J=2,9, 13,1 Гц), 3,18 (3Н, с), 3,23 (3Н, с), 3,76 (1Н, м), 6,24 (1Н, д, J=8,3 Гц), 6,79 (1Н, с), 7,23 (1H, дд, J=8,8, 2,0 Гц), 7,35 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,60 (1Н, д, J=8,8 Гц), 9,53 (1H, ш.с).

MS (ESI) m/z: 352 (M+H)⁺.

(±)-цис-N²(или N¹)-[(5-Хлориндол-2-ил)карбонил]-4,4-диметокси-1,2-циклогександиамин:

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,85 (1H, м), 1,99 (1H, м), 2,39 (1H, ш., J=13,2Гц), 2,88 (1H, м), 3,26 (10Н, м), 4,00 (1H, м), 6,77 (1H, с), 7,23 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,37 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,61 (1H, с), 9,49 (1H, ш.с).

MS (ESI) m/z: 352 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 198]

(±)-цис-N¹,N²-Бис(бензилоксикарбонил)-4,4(1,2-этилендиокси)-1,2-циклогександиамин:

(±)-цис-N¹,N²-Бис(бензилоксикарбонил)-4-оксо-1,2-циклогександиамин (4,0 г) растворяли в абсолютном тетрагидрофуране (30 мл), добавляли этиленгликоль (5,6 мл) и п-толуолсульфоновую кислоту (192 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов. Реакционную смесь вливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия, после чего отгоняли при пониженном давлении растворитель и остаток очищали колоночной хрома тографией на силикагеле (этилацетат:гексан=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (4,23 г) в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,65-1,71 (4Н, м), 2,00 (1Н, м), 2,11 (1Н, м), 3,49 (1Н, м), 3,73 (1Н, м), 3,93 (4Н, с), 5,03 (2Н, кв, J=12,2 Гц), 5,08 (2Н, кв, J=12,2 Гц), 7,32 (10Н, с).

MS (ESI) m/z: 441 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 199]

(±)-цис-N¹-[(5-Хлориндол-2-ил)карбонил]-4,4(1,2-этилендиокси)-1,2-циклогександиамин и (±)-цис-N²-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-4,4-(1,2-этилендиокси)-1,2-циклогександиамин:

(±)-цис-N¹(или N²)-[(5-Хлориндол-2-ил)карбонил]-4,4-(1,2-этилендиокси)-1,2-циклогександиамин и (±)-цис-N² (или N¹)-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-4,4-(1,2-этилендиокси)-1,2-циклогександиамин получали из (±)-цис-N¹, N²-бис(бензилоксикарбонил)-4,4-(1,2-этилендиокси)-1,2-циклогександиамина способом, подобным способу ссылочного примера 197.

(±)-цис-N¹ (или N²)-[(5-Хлориндол-2-ил)карбонил]-4,4-(1,2-этилендиокси)-1,2-циклогександиамин:

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,68-1,81 (4Н, м), 2,11 (2Н, м), 2,87 (1Н, тд, J=3,9, 11,2 Гц), 3,77 (1Н, м), 3,97 (4Н, с), 6,27 (1Н, д, J=7,6 Гц), 6,80 (1Н, с), 7,24 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,35 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,61 (1H, с), 9,47 (ш.с, 1H).

MS (ESI) m/z: 350 (M+H)⁺.

(±)-цис-N² (или N¹)-[(5-Хлориндол-2-ил)карбонил]-4,4-(1,2-этилендиокси)-1,2-циклогександиамин:

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,65 (2Н, м), 1,88 (1H, м), 1,96 (1H, м), 2,31 (1H, дд, J=12,9, 3,2 Гц), 2,96 (1Н, м), 3,98 (1H, м), 4,02 (4Н, с), 4,12 (1H, м), 6,77 (1H, с), 7,06 (1H, ш.с), 7,23 (1H, дд, J=8,8, 2,0 Гц), 7,37 (1H,д, J=8,8 Гц), 7,62 (1H, д, J=2,0 Гц), 9,49 (1H, ш.с).

MS (ESI) m/z: 350 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 200]

цис-N¹,N²-Бис(трет-бутоксикарбонил)-4-циклогексен-1,2-диамин:

Гидрохлорид цис-4-циклогексен-1,2-диамина (4,0 г) растворяли в смешанном растворителе, состоящем из воды (40 мл) и ацетонитрила (40 мл), добавляли ди-трет-бутоксикарбонат (11,8 г) и триэтиламин (12 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4,5 часов. Реакционную смесь вливали в воду, смесь экстрагировали дихлорметаном и полученный дихлорметановый слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан=1:4) с получением указанного в заголовке соединения (6,12 г) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,44 (18Н, с), 1,98 (2Н, дд, J=9,3, 15,9 Гц), 2,48 (2Н, ш.д, J=15,9 Гц), 3,66 (2Н, ш.с), 4,88 (2Н, ш.с), 5,58 (2Н, д, J=2,7 Гц).

[Ссылочный пример 201]

(1R^*,2S^*)-N¹,N²-Бис(трет-бутоксикарбонил)-4-гидрокси-1,2-циклогександиамин (смесь стереоизомеров):

цис-N¹,N²-Бис(трет-бутоксикарбонил)-4-циклогексен-1,2-диамин (6,1 г) растворяли в абсолютном тетрагидрофуране (40 мл), добавляли шприцем при охлаждении льдом боран-диметилсульфидный комплекс (2,22 мл). Смесь перемешивали 16 часов, постепенно нагревая до комнатной температуры. В реакционную смесь добавляли лед, добавляли 1 н. водный раствор гидроксида натрия и 30% водный пероксид водорода (50 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и полученный органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан=1:2→2:1) с получением указанного в заголовке соединения (6,1 г) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,42 (9Н, с), 1,43 (9Н, с), 1,83-1,67 (5Н, м), 2,15 (1Н, м), 2,22 (1Н, с), 3,34 (1Н, м), 3,78 (1Н, м), 4,15 (1Н, с), 4,98 (1Н, кв, J=9,0 Гц), 5,02 (1Н, кв, J=9,0 Гц).

MS (ESI) m/z: 331 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 202]

цис-N¹,N²-Бис (трет-бутоксикарбонил)-4-оксо-1,2-циклогександиамин:

Диметилсульфоксид (6,8 мл) добавляли к раствору оксалилхлорида (8,2 мл) в дихлорметане (100 мл) при -60°С и к смеси добавляли в один прием раствор (1R^*,2S^*)-N¹,N²-бис(трет-бутоксикарбонил)-4-гидрокси-1,2-циклогександиамина (смесь стереоизомеров) (6,32 г) в тетрагидрофуране (80 мл) и смесь перемешивали в течение 1 часа. Температуру смеси повышали до -40°С и добавляли к смеси триэтиламин (21 мл). Смесь нагревали до комнатной температуры. Через 3 часа реакционную смесь вливали в воду и экстрагировали дихлорметаном. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (3,8 г) в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,43 (9Н, с), 1,44 (9Н, с), 2,36-2,24 (3Н, м), 2,39-2,44 (2Н, м), 2,75 (1Н, дд, J=14,6, 2,9 Гц), 3,66-3,81 (2Н, м), 4,95-4,90 (1Н, м), 4,97-5,03 (1Н, м).

MS (ESI) m/z: 329 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 203]

(±)-цис-N¹,N²-Бис(трет-бутоксикарбонил)-4-метоксиимино-1,2-циклогександиамин:

цис-N¹,N²-Бис (трет-бутоксикарбонил)-4-оксо-1,2-циклогександиамин (1,5 г) растворяли в метаноле (30 мл), добавляли гидрохлорид O-метилгидроксиламина (572 мг) и пиридин (737 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов. Реакционную смесь концентрировали, добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором соли и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан=1:4) с получением указанного в заголовке соединения (1,52 г) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,44 (18Н, с), 1,64 (1Н, м), 2,16 (2Н, м), 2,44 (1Н, м), 3,45-3,63 (3Н, м), 3,82 (3Н, с), 4,93 (1Н, м).

MS (ESI) m/z: 358 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 204]

(1R^*,2S^*,4R^*(или 4S^*)-N^l,N²-Бис(трет-бутоксикарбонил)-4-трет-бутилдифенилсилилокси-1,2-циклогександиамин (стереоизомер А):

Указанное в заголовке соединение получали из (1R^*,2S^*)-N¹,N²-бис(трет-бутоксикарбонил)-4-гидрокси-1,2-циклогександиамина (смесь стереоизомеров) способом, подобным способу ссылочного примера 191.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,03 (9Н, с), 1,39 (9Н, с), 1,40 (9Н, с), 1,72 (1Н, м), 1,86 (1Н, м), 2,13 (1Н, м), 3,24 (2Н, м), 3,65 (1Н, м), 4,83 (1Н, м), 7,37 (10Н, м).

[Ссылочный пример 205]

(1R^*,2S^*)-4-Ацетокси-N¹,N²-бис(трет-бутоксикарбонил)-1,2-циклогександиамин (стереоизомер В):

(1R^*,2S^*)-N¹,N²-Бис(трет-бутоксикарбонил)-4-гидрокси-1,2-циклогександиамин (стереоизомер В) (1,74 г) растворяли в пиридине (15 мл), добавляли уксусный ангидрид (5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней. К реакционной смеси добавляли 1 н. хлористоводородную кислоту, смесь экстрагировали этилацетатом и полученный органический слой промывали последовательно 1 н. хлористоводородной кислотой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан=1:3) с получением указанного в заголовке соединения (1,96 г) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,43 (18Н, с), 1,89 (2Н, м), 2,10 (3Н, с), 2,19 (1Н, м), 3,35 (1Н, м), 3,69 (1Н, м), 4,86 (1Н, д, J=8,3 Гц), 5,00 (1Н, д, J=8,3 Гц), 5,11 (1Н, с).

MS (ESI) m/z: 373 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 206]

(1R^*,2S^*)-N¹,N²-Бис(бензилоксикарбонил)-4-гидрокси-4-метил-1,2-циклогександиамин:

Безводный хлорид церия (6,4 г) суспендировали в тетрагидрофуране (50 мл) и суспензию охлаждали до -78°С в атмосфере аргона. К суспензии добавляли раствор метиллития (1,14 н. раствор в диэтиловом эфире, 22,5 мл) и смесь перемешивали при -78°С в течение 30 минут. Добавляли по каплям при -78°С тетрагидрофурановый раствор (50 мл) (±)-цис-N¹,N²-бис (бензилоксикарбонил)-4-оксо-1,2-циклогександиамина (3,0 г) и смесь перемешивали 30 минут. Реакционную смесь вливали в 3% водный раствор (100 мл) уксусной кислоты, добавляли диэтиловый эфир (50 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и остаток очищали дважды колоночной хроматографией среднего давления на силикагеле (метанол:хлороформ=0:100→1:19) с получением указанного в заголовке соединения (стереоизомер А) (780 мг) в виде бесцветного пенистого соединения и указанного в заголовке соединения (стереоизомер В) (1,1 г) в виде белого порошка.

Стереоизомер А:

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,26 (3Н, с), 1,27-2,08 (6Н, м), 3,48 (1Н, ш.с), 3,59 (1Н, ш.с), 5,02-5,09 (5Н, м), 5,33 (1Н, ш.с), 7,30-7,32 (10Н, с)

MS (FAB) m/z: 413 (M+H)⁺.

Стереоизомер В:

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,25 (3Н, с), 1,29-2,07 (6Н, м), 3,39 (1Н, ш.с), 3,82 (1Н, ш.с), 5,02-5,23 (6Н, м), 7,30 (10H, с)

MS (FAB) m/z: 413 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 207]

(1R^*,2S^*)-4-Гидрокси-4-метил-1,2-циклогександиамин

(стереоизомер А):

10% Палладий на углероде (350 мг) суспендировали в метанольном растворе (100 мл) (1R^*,2S^*)-N¹,N²-бис(бензилоксикарбонил)-4-гидрокси-4-метил-1,2-циклогександиамина (стереоизомер А) (780 мг) и суспензию перемешивали 5 часов в атмосфере водорода. Удаляли фильтрованием катализатор и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в дихлорметане (100 мл) и затем раствор сушили над безводным сульфатом натрия и отгоняли растворитель с получением указанного в заголовке соединения (стереоизомер А) (190 мг) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,22 (3Н, S), 1,25-2,48 (11Н, м), 2,62 (1Н, ш.с), 2,78 (1Н, ш.с).

[Ссылочный пример 208]

(1R^*,2S^*)4-Гидрокси-4-метил-1,2-циклогександиамин (стереоизомер В):

Указанное в заголовке соединение получали из (1R^*,2S^*)-N¹,N²-бис(бензилоксикарбонил)-4-гидрокси-4-метил-1,2-циклогександиамина (стереоизомер В) способом, подобным способу ссылочного примера 207.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,17 (3Н, с), 1,39-1,79 (11Н, м), 2,10-2,18 (1Н, м), 2,55-2,61 (1H, м)

[Ссылочный пример 209]

Смесь (1R^*,2S^*)-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-4-гидрокси-4-метил-1,2-циклогександиамина (стереоизомер А) и (1R^*,2S^*)-N²-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-4-гидрокси-4-метил-1,2-циклогександиамина (стереоизомер А):

Указанное в заголовке соединение получали из (1R^*,2S^*)-4-гидрокси-4-метил-1,2-циклогександиамина (стереоизомер А) способом, подобным способу ссылочного примера 30.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,32 (3Н, с), 1,34-2,29 (6Н, м), 4,42-4,70 (4Н, ш.), 7,13 (2Н, с), 7,50 (2Н, с), 8,00(1Н, с), 11,0 (1H, ш.).

[Ссылочный пример 210]

(1R^*,2S^*)-N¹(или N²)-[(5-Хлориндол-2-ил)карбонил]-4-гидрокси-4-метил-1,2-циклогександиамин (стереоизомер В):

Указанное в заголовке соединение получали из (1R^*,2S^*)-4-гидрокси-4-метил-1,2-циклогександиамина (стереоизомер В) способом, подобным способу ссылочного примера 125.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,18 (3Н, с), 1,23-1,96 (6Н, м), 4,12-5,60 (4Н, ш.), 7,11-8,59 (5Н, м), 11,8(1Н, ш.)

MS (FAB) m/z: 322 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 211]

(1R^*,2S^*)-4-(трет-Бутилдифенилсилилоксиметил)-1,2-циклогександиол:

1) 3-Циклогексен-1-метанол (5,0 г) растворяли в N,N-диметилформамиде (50 мл), к раствору добавляли имидазол (3,93 г) и трет-бутилхлордифенилсилан (14 мл) и смесь перемешивали 22 часа. Добавив метанол, отгоняли при пониженном давлении растворитель, к остатку добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=30:1) с получением (±)-4-(трет-бутилдифенилсилилоксиметил)-1-циклогексена (16,1 г) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,05 (9Н, с), 1,20-1,35 (2Н, м), 1,70-1,90 (3Н, м), 2,05-2,20 (2Н, м), 3,55 (2Н, д, J=5,9 Гц), 5,67 (2Н, с), 7,35-7,50 (6Н, м), 7,65-7,75 (4Н, м).

MS (FAB) m/z: 351 (М+Н)⁺.

2) Указанное в заголовке соединение получали из (±)-4-(трет-бутилдифенилсилилоксиметил)-1-циклогексена способом, подобным способу ссылочного примера 183.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,04, 1,05 (общие 9Н, каждый с), 1,29-2,09 (7Н, м), 2,05 (2Н, с), 3,44-3,51 (2Н, м), 3,52-3,67 (1Н, м), 4,00, 3,96 (общий 1Н, каждый ш.с), 7,35-7,44 (6Н, м), 7,63-7,66 (4Н, м).

MS (FAB) m/z: 385 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 212]

(1R^*,2S^*)-4-(трет-Бутилдифенилсилилоксиметил)-1,2-бис(метансульфонилокси)циклогексан:

Метансульфонилхлорид (2,5 мл) добавляли по каплям к дихлорметановому раствору (300 мл) (1R^*,2S^*)-4-(трет-бутилдифенилсилилоксиметил)-1,2-циклогександиола (4,2 г) и триэтиламину (9,1 мл) при 0°С и смесь перемешивали 1,5 часа. Добавляли воду и смесь экстрагировали дихлорметаном, после чего полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и остаток очищали колоночной хроматографией среднего давления на силикагеле (гексан:этилацетат=3:2) с получением указанного в заголовке соединения (4,9 г) в виде бледно-желтого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,04, 1,05 (общие 9Н, каждый с), 1,31-2,29 (7Н, м), 3,07, 3,08 (общие 3Н, каждый с), 3,09, 3,10 (общие 3Н, каждый с), 4,11 (2Н, дт, J=7,1, 0,73 Гц), 4,65-4,72 (1Н, м), 5,11, 5,08 (общий 1Н, каждый ш.с), 7,39-7,43 (6Н, м), 7,61-7,64 (4Н, м).

[Ссылочный пример 213]

(1R^*,2S^*)-4-(трет-Бутилдифенилсилилоксиметил)-1,2-диазидоциклогексан (стереоизомер А и стереоизомер В):

Соответствующие указанные в заголовке соединения (стереоизомер А и стереоизомер В) получали из (1R^*,2S^*)-4-(трет-бутилдифенилсилилоксиметил)-1,2-бис(метансульфонилокси)циклогексана способом, подобным способу ссылочного примера 127.

Стереоизомер А:

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,88 (1H, м), 1,06 (9Н, с), 1,24-1,30 (2Н, м), 1,63-1,66 (1H, м), 1,89-1,92 (2Н, м), 2,00-2,05 (1H, м), 3,37-3,42 (1H, м), 3,52 (2Н, ш.т, J=6,0 Гц), 3,92 (1H, ш.с), 7,37-7,45 (6Н, м), 7,63-7,65 (4Н, м).

Стереоизомер В:

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,88 (1H, м), 1,05 (9Н, с), 1,13-1,43 (2Н, м), 1,79-1,84 (3Н, м), 2,02-2,06 (1H, м), 3,34-3,38 (1H, м), 3,47-3,51 (2Н, м), 3,94 (1H, ш.д, J=2,9 Гц), 7,37-7,45 (6Н, м), 7,62-7,64 (4Н, м).

[Ссылочный пример 214]

(1R^*,2S^*)-4-(трет-Бутилдифенилсилилоксиметил)-1,2-циклогександиамин (стереоизомер А):

Указанные в заголовке соединения получали из (1R^*,2S^*)-4-(трет-бутилдифенилсилилоксиметил)-1,2-диазидоциклогексана (стереоизомер А) способом, подобным способу ссылочного примера 128.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,05 (9Н, с), 1,09-1,76 (7Н, м), 2,76-2,79 (1Н, м), 2,98 (1H, ш.с), 3,48-3,49 (2Н, м), 7,36-7,41 (6Н, м), 7,64-7,66 (4Н, м).

[Ссылочный пример 215]

(1R^*,2S^*)-4-трет-Бутилдифенилсилилоксиметил-1,2-циклогександиамин (стереоизомер В):

Указанные в заголовке соединения получали из (1R*,2S*)-4-(трет-бутилдифенилсилилоксиметил)-1,2-диазидоциклогексана (стереоизомер В) способом, подобным способу ссылочного примера 128.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,05 (9Н, с), 1,42-1,79 (7Н, м), 2,70-2,73 (1Н, м), 3,01-3,03 (1Н, м), 3,44-3,49 (2Н, м), 7,37-7,42 (6Н, м), 7,64-7,66 (4Н, м).

[Ссылочный пример 216]

(1R,3S,4S)-3-Азидо-4-(N-трет-бутоксикарбониламино)циклогексан-1-карбоновая кислота:

Бензил (1R,3S,4S)-3-азидо-4-(N-трет-бутоксикарбониламино)циклогексан-1-карбоксилат (4,4 г) растворяли в тетрагидрофуране (160 мл) и к раствору добавляли при охлаждении льдом воду (20 мл) и гидроксид лития (366 мг). Через 10 минут смесь нагревали до комнатной температуры, продолжая перемешивание. Через 20 минут отгоняли при пониженном давлении растворитель и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (метанол:дихлорметан=1:10) с получением указанного в заголовке соединения (1,86 г) в виде бледно-желтого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,47 (9Н, с), 1,72-1,73 (2Н, м), 1,82-1,90 (3Н, м), 2,05-2,10 (1Н, м), 2,77-2,80 (1Н, м), 3,49-3,65 (2Н, м).

MS (FAB) m/z: 285 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 217]

(1R,3S,4S)-3-Азидо-4-(N-трет-бутоксикарбониламино)-1-(гидроксиметил)циклогексан:

(1R,3S,4S)-3-Азидо-4-(N-трет-бутоксикарбониламино)циклогексан-1-карбоновую кислоту (1,86 г) растворяли в дихлорметане (20 мл) и к раствору добавляли при -15°С изобутилхлорформиат (1,02 мл) и N-метилморфолин (860 мг). Смесь перемешивали 10 минут при той же температуре. Выпавший в осадок гидрохлорид N-морфолина отделяли фильтрованием, к фильтрату добавляли водный раствор (4 мл) боргидрида натрия (370 мг) и смесь перемешивали 10 минут. Добавив воду, отгоняли при пониженном давлении растворитель и остаток экстрагировали дихлорметаном и сушили над безводным сульфатом магния. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,35 г) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,46 (9Н, с), 1,33-2,20 (7Н, м), 3,52-3,55 (2Н, м), 3,64-3,81 (2Н, м).

MS (FAB) m/z: 271 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 218]

(1R,3S,4S)-3-Азидо-4-(N-трет-бутоксикарбониламино)-1-(трет-бутилдифенилсилилоксиметил)циклогексан:

Указанные в заголовке соединения получали из (1R,3S,4S)-3-азидо-4-(N-трет-бутоксикарбониламино)-1-гидроксиметил)циклогексана способом, подобным способу ссылочного примера 107.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,06 (9Н, с), 1,45 (9Н, с), 1,53-2,16 (7Н, м), 3,51 (2Н, д, J=6,4 Гц), 3,61 (2Н, ш.с), 7,36-7,46 (6Н, м), 7,63-7,66 (4Н, м).

MS (FAB) m/z: 509 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 219]

(1S,2S,4R)-N¹-трет-Бутоксикарбонил-4(трет-бутилдифенилсилилоксиметил)-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамин:

1) (1R,3S,4S)-3-Азидо-4-(N-трет-бутоксикарбониламино)-1-(трет-бутилдифенилсилилоксиметил)циклогексан (2,59 г) растворяли в метаноле (50 мл), добавляли 10% палладий на углероде (200 мг) и смесь перемешивали 20 часов в атмосфере водорода. Удалив фильтрованием катализатор, отгоняли при пониженном давлении растворитель и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (метанол:дихлорметан=1:20→1:10) с получением (1S, 2S, 4R)-N¹-трет-бутоксикарбонил-4-(трет-бутилдифенилсилилоксиметил)-1,2-циклогександиамина (1,66 г) в виде бледно-желтого масла.

2) Указанное в заголовке соединение получали из (1S, 2S, 4R)-N¹-трет-бутоксикарбонил-4-(трет-бутилдифенилсилилоксиметил)-1,2-циклогександиамина и 5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксилата лития способом, подобным способу ссылочного примера 48.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,05 (9Н, с), 1,29 (9Н, с), 1,56-1,58 (3Н, м), 1,80-1,84 (2Н, м), 2,00-2,05 (2Н, м), 2,49 (3Н, с), 2,80-2,81 (2Н, м), 2,90-3,00 (2Н, м), 3,48 (1Н, ш.с), 3,58-3,69 (4Н, м), 3,84 (1Н, ш.с), 7,35-7,44 (6Н, м), 7,63-7,65 (4Н, м).

MS (FAB) m/z: 663 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 220]

(1S,2S,4R)-N¹-трет-Бутоксикарбонил-4-гидроксиметил-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамин:

(1S,2S,4R)-N¹-трет-Бутоксикарбонил-4-(трет-бутилдифенилсилилоксиметил)-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамин (1,25 г) растворяли в тетрагидрофуране (30 мл), добавляли тетрабутиламмонийфторид (1 М раствор, 2,5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Отогнав при пониженном давлении растворитель, добавляли дихлорметан, реакционную смесь промывали водой и полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (метанол:дихлорметан=1:20→1:10) с получением указанного в заголовке соединения (540 мг) в виде бледно-желтого аморфного вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,31 (9Н, с), 1,37-2,37 (7Н, м), 2,50 (3Н, с), 2,76-2,82 (2Н, м), 2,89-2,98 (2Н, м), 3,56-3,75 (5Н, м), 3,91-3,94 (1Н, м), 4,80-4,82 (1Н, м).

MS (FAB) m/z: 425 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 221]

(1R^*,2R^*,4S^*)-N²(трет-Бутоксикарбонил)-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-4-гидроксиметил-1,2-циклогександиамин:

(1R^*,2R^*,4S^*)-N²-(трет-Бутоксикарбонил)-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-4-этоксикарбонил-1,2-циклогександиамин (735 мг) растворяли в дихлорметане (10 мл), добавляли при -78°С 1 н. гексановый раствор (5 мл) гидрида изобутиллития и смесь перемешивали 3 часа и затем 30 минут при 0°С. Добавляли при -78°С насыщенный водный раствор хлорида аммония, смесь экстрагировали дихлорметаном и полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли и затем сушили над безводным сульфатом магния. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол=19:1) с получением указанного в заголовке соединения (480 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,20-2,30 (7Н, м), 3,60-3,86 (4Н, м), 4,64 (1Н, ш.с), 6,87 (1Н, с), 7,20-7,48 (3Н, м), 9,15 (1Н, ш.с).

MS (ESI) m/z: 422 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 222]

(1R,2R,4S)-N²-(трет-Бутоксикарбонил)-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-4-гидроксиметил-1,2-циклогександиамин:

Указанное в заголовке соединение получали из (1R,2R,4S)-N²-(трет-Бутоксикарбонил)-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-4-этоксикарбонил-1,2-циклогександиамина способом, подобным способу ссылочного примера 221.

MS (ESI) m/z: 422 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 223]

(1R^*,2S^*,4R^*)-N²-трет-Бутоксикарбонил-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1,2-циклогександиамин:

Метиллитий (1,14 н. раствор, 2,27 мл) добавляли к тетрагидрофурановому раствору (10 мл) (1R^*,2S^*,4R^*)-N²-трет-бутоксикарбонил-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-4-этоксикарбонил-1,2-циклогександиамина (200 мг) при -78°С и смесь перемешивали 1 час и затем 2 часа при охлаждении льдом. В реакционную смесь добавляли водный раствор хлорида аммония, смесь экстрагировали хлороформом и полученный органический слой промывали насыщенным раствором соли и затем сушили над безводным сульфатом магния. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=1:3) с получением указанного в заголовке соединения (115 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,04 (6Н, с), 1,33 (9Н, с), 0,97-2,05 (7Н, м), 3,80-4,02 (2Н, м), 6,43 (1Н, м), 7,01 (1Н, ш.с), 7,16 (1Н, ш.д, J=8,8 Гц), 7,41 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,68 (1Н, с), 8,03-8,14 (2Н, м).

MS (ESI) m/z: 450 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 224]

Гидрохлорид (1R^*,2S^*,4R^*)-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1,2-циклогександиамина:

К этанольному раствору (5 мл) (1R^*,2S^*,4R^*)-N²-трет-бутоксикарбонил-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1,2-циклогександиамина добавляли 4 н. раствор хлороводорода в диоксане (10 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Отгоняли при пониженном давлении растворитель с получением указанного в заголовке соединения (100 мг) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,07 (3Н, с), 1,08 (3Н, с), 1,10-2,08 (7Н, с), 3,60-4,06 (2Н, м), 7,19 (1Н, дд, J=8,8 и 1,6 Гц), 7,27 (1Н, ш.с), 7,44 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,72 (1Н, ш.с), 7,92 (1H, ш.с), 8,43 (1H, д, J=6,8 Гц).

MS (ESI) m/z: 350 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 225]

(1R^*,2S^*,4S^*)-1,2-Эпокси-4-метоксиметилциклогексан:

1) (1R^*,3R^*,4R^*)-4-Иод-6-оксабицикло[3.2.1]октан-7-он (2,8 г) растворяли в смешанном растворителе, состоящем из тетрагидрофурана (27 мл) и воды (3 мл), добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту (0,1 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа. Отгоняли при пониженном давлении растворитель с получением (1R^*,3R^*,4R^*)-3-гидрокси-4-иодциклогексан-1-карбоновой кислоты (3,23 г) в виде бесцветного твердого вещества.

2) Продукт (3,22 г), полученный в результате описанной выше реакции, растворяли в тетрагидрофуране (50 мл), добавляли при охлаждении льдом боран-диметилсульфидный комплекс (2 М тетрагидрофурановый раствор, 47 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Отгоняли при пониженном давлении растворитель, остаток растворяли в изопропаноле (10 мл), добавляли 1 н. водный раствор (12 мл) гидроксида натрия и смесь перемешивали 12 часов. После концентрирования растворителя до примерно 1/5 реакционную смесь разбавляли водой и дихлорметаном и перемешивали 10 минут. Органический слой отделяли, последовательно промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан=1:2) с получением (1R^*,2S^*,4S^*)-1,2-эпокси-4-гидроксиметилциклогексана (1,25 г) в виде бесцветного масла.

3) Продукт (4,63 г), полученный в результате описанной выше реакции, растворяли в тетрагидрофуране (50 мл) и добавляли бис(гриметилсилил)амид калия (0,5 н. толуольный раствор, 80 мл) и затем метилиодид (2,93 мл). После нагревания смеси до 0°С перемешивали 1 час, гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония и затем разбавляли диэтиловым эфиром. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан=1:4) с получением указанного в заголовке соединения (3,7 г) в виде бесцветного масла.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,89-1,63 (5Н, м), 1,80-2,05 (2Н, м), 1,89-3,06 (4Н, м), 3,16 (3Н, с).

[Ссылочный пример 226]

(1R^*,2R^*,4S^*)-2-Азидо-4-метоксиметил-1-циклогексанол:

Указанное в заголовке соединение получали из (1R^*,2S^*,4S^*)-1,2-эпокси-4-метоксиметилциклогексана способом, подобным способу ссылочного примера 155.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,45-1,70 (5Н, м), 1,77-1,95 (2Н, м), 1,98-2,08 (1Н, м), 3,30 (2Н, д, J=6,8 Гц), 3,35 (3Н, с), 3,45-3,65 (2Н, м).

[Ссылочный пример 227]

(1R^*,2R^*,4S^*)-2-(трет-Бутоксикарбониламино)-4-метоксиметил-1-циклогексанол:

Указанное в заголовке соединение получали из (1R^*,2R^*,4S^*)-2-азидо-4-метоксиметил-1-циклогексанола способом, подобным способу ссылочного примера 156.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,35-2,01 (16Н, м), 3,05 (1Н, ш.с), 3,32 (2Н, д, J=7,1 Гц), 3,34 (3Н, с), 3,44-3,62 (2Н, м), 4,59 (1Н, ш.с).

[Ссылочный пример 228]

(1R^*,2S^*,4R^*)-1-Азидо-2-(трет-бутоксикарбониламино)-4-метоксиметилциклогексан:

Указанное в заголовке соединение получали из (1R^*,2R^*,4S^*)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-4-метоксиметил-1-циклогексанола способом, подобным способу ссылочного примера 157.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,31-1,93 (16Н, м), 3,27 (2Н, д, J=6,4 Гц), 3,32 (3Н, с), 3,57-3,70 (1Н, м), 3,67(1Н, ш.с), 3,95 (1Н, ш.с).

[Ссылочный пример 229]

(1R^*,2S^*,4R^*)-N² -(трет-Бутоксикарбонил)-4-метоксиметил-1,2-циклогександиамин:

Указанное в заголовке соединение получали из (1R^*,2S^*,4R^*)-1-азидо-2-(трет-бутоксикарбониламино)-4-метоксиметилциклогексана способом, подобным способу ссылочного примера 47.

[Ссылочный пример 230]

(1R^*,2S^*,4R^*)-N²-(трет-Бутоксикарбонил)-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-4-метоксиметил-1,2-циклогександиамин:

Указанное в заголовке соединение получали из (1R^*,2S^*,4R^*)-N²-(трет-бутоксикарбонил)-4-метоксиметил-1,2-циклогександиамина и 5-хлориндол-2-карбоновой кислоты способом, подобным способу ссылочного примера 159.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,12-2,31 (16Н, м), 3,14-3,30 (2Н, м), 3,34 (3Н, с), 3,92 (1Н, ш.с), 4,13 (1Н, ш.с), 4,88 (1Н, ш.с), 6,82 (1Н, с), 7,21 (1Н, ш.д, J=8,8 Гц), 7,33 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,60 (1Н, с), 8,09 (1H, ш.с), 9,42 (1Н, ш.с).

MS (ESI) m/z: 436 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 231]

Смесь (1R^*,2S^*,4R^*,5S^*)-N¹,N²-бис(бензилоксикарбонил)-4,5-дигидрокси-1,2-циклогександиамина и (1R^*,2S^*,4S^*,5R^*)-N¹,N²-бис(бензилоксикарбонил)-4,5-дигидрокси-1,2-циклогександиамина:

Указанное в заголовке соединение получали из цис-N¹,N²-бис (бензилоксикарбонил)-4-циклогексен-1,2-диамина способом, подобным способу ссылочного примера 183.

[Ссылочный пример 232]

Смесь (1R^*,2S^*,4R^*,5S^*)-N¹,N²-бис(бензилоксикарбонил)-4,5-изопропилидендиокси-1,2-циклогександиамина и (1R^*,2S^*,4S^*,5R^*)-N¹,N²-бис(бензилоксикарбонил)-4,5-изопропилидендиокси-1,2-циклогександиамина:

Смесь (1,0 г) (1R^*,2S^*,4R^*,5S^*)-N¹,N²-бис(бензилоксикарбонил)-4,5-дигидрокси-1,2-циклогександиамина и (1R^*,2S^*,4S^*,5R^*)-N^l,N²-бис(бензилоксикарбонил)-4,5-дигидрокси-1,2-циклогександиамина растворяли в тетрагидрофуране (20 мл), добавляли 2,2-диметоксипропан (443 мл) и п-толуолсульфонат пиридиния (61 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Еще добавляли 1,2-диметоксипропан (2 мл), реакционную смесь перемешивали 16 часов, добавляли насыщенный раствор соли и экстрагировали смесь этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия, после чего отгоняли при пониженном давлении растворитель и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан=1:2→1:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,10 г) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,50 (3Н, с), 1,54-1,64 (2Н, м), 1,66 (3Н, с), 2,16-2,19 (1Н, м), 2,39 (1Н, ш.д, J=14,2 Гц), 3,47-3,49 (1H, м), 3,80-3,82 (1Н, м), 4,16-4,19 (1H, м), 4,25 (1Н, с), 4,95 (1H, д, J=8,1 Гц), 5,03 (2Н, д, J=12,0 Гц), 5,08 (2Н, Д, J=12,0 Гц), 5,21 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,31 (10Н, с).

[Ссылочный пример 233]

Смесь (1R^*,2S^*,4R^*,5S^*)-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-4,5-изопропилидендиокси-1,2-циклогександиамина и (1R^*,2S^*,4S^*,5R^*)-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-4,5-изопропилидендиокси-1,2-циклогександиамина:

Указанное в заголовке соединение получали из смеси (1R^*,2S^*,4R^*,5S^*)-N^l,N²-бис(бензилоксикарбонил)-4,5-изопропилидендиокси-1,2-циклогександиамина и (1R^*,2S^*,4S^*,5R^*)-N^l,N²-бис(бензилоксикарбонил)-4,5-изопропилидендиокси-1,2-циклогександиамина способом, подобным способу ссылочного примера 197.

¹H-ЯМР(ДМСО-d₆) δ: 1,44 (3Н, с), 1,47 (3Н, с), 1,59-1,72 (2Н, м), 1,93-1,96 (1H, м), 2,23-2,26 (2Н, м), 2,66-2,69 (1H, м), 2,93-2,95 (1H, м), 3,60-3,62 (1Н, м), 4,15-4,16 (1H, м), 4,22 (1H, с), 7,15(1Н, с), 7,17 (1H, дд, J=8,5, 2,0 Гц), 7,43 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,70 (1H, с), 8,27 (1H, с), 11,76 (1H, с).

[Ссылочный пример 234]

Смесь диметил (1R^*,2S^*,4R^*,5S^*)-4,5-диметоксициклогексан-1,2-дикарбоксилата и диметил (1R^*,2S^*,4S^*,5R^*)-4,5-диметоксициклогексан-1,2-дикарбоксилата:

В атмосфере аргона метилиодид (2,00 мл) и гидрид натрия (60% масляная суспензия, 1,29 г) последовательно добавляли к тетрагидрофурановому раствору (25 мл) смеси (3,74 г) (1R^*,2S^*,4R^*,5S^*)-4,5-дигидроксициклогексан-1,2-дикарбоновой кислоты и (1R^*,2S^*,4S^*,5R^*)-4,5-дигидроксициклогексан-1,2-дикарбоновой кислоты при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли диэтиловый эфир и воду для разделения жидкостей. Полученный масляный слой сушили над безводным сульфатом магния. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=2:1) с получением указанного в заголовке соединения (2,64 г) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,35-1,45 (1H, м), 1,80-1,90 (1H, м), 2,10-2,16 (1Н, м), 2,34-2,40 (1H, м), 2,65-2,75 (1Н, м), 2,93-3,01 (1H, м), 3,20-3,26 (1H, м), 3,35-3,45 (7Н, с), 3,69 (6Н, с).

MS (ESI) m/z: 261 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 235]

Смесь (1R^*,2S^*,4R^*,5S^*)-4,5-диметоксициклогексан-1,2-дикарбоксидигидразида и (1R^*,2S^*,4S^*,5R^*)-4,5-диметоксициклогексан-1,2-дикарбоксидигидразида:

Моногидрат гидразина (1,97 мл) добавляли по каплям к этанольному раствору (10 мл) смеси (2,64 г) диметил (1R^*,2S^*,4R^*,5S^*)-4,5-диметоксициклогексан-1,2-дикарбоксилата и диметил (1R^*,2S^*,4S^*,5R^*)-4,5-диметоксициклогексан-1,2-дикарбоксилата и полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры ее концентрировали и к остатку добавляли для его отверждения диэтиловый эфир, получая в результате указанное в заголовке соединение (1,07 г).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,25-1,35 (1H, м), 1,55-1,70 (2Н, м), 1,91-2,00 (1H, м), 2,40-2,50 (1H, м), 2,55-2,70 (1H, м), 3,12-3,20 (1H, м), 3,20-3,40 (6Н, м), 3,64 (1H, ш.с), 4,06 (4Н, ш.с), 8,85 (1H, ш.с), 8,97 (1H, ш.с).

MS (FAB) m/z: 261 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 236]

Смесь гидрохлорида (1R^*,2S^*,4R^*,5S^*)-4,5-диметокси-1,2-циклогександиамина и гидрохлорида (1R^*,2S^*,4S^*,5R^*)-4,5-диметокси-1,2-циклогександиамина:

Лед (3,7 г), концентрированную хлористоводородную кислоту (1,9 мл) и диэтиловый эфир (4,1 мл) последовательно добавляли к смеси (1,07 г) (1R^*,2S^*,4R^*,5S^*)-4,5-диметоксициклогексан-1,2-дикарбоксидигидразида и (1R^*,2S^*,4S^*,5R^*)-4,5-диметоксициклогексан-1,2-дикарбоксидигидразида. Добавляли по каплям за 10 минут, перемешивая при охлаждении льдом воду (1,6 мл), содержащую нитрит натрия (709 мг). Смесь перемешивали 5 минут при охлаждении льдом и эфирный слой отделяли и сушили над хлоридом кальция. Добавляли к раствору толуол (10 мл), осторожно отгоняли при пониженном давлении только диэтиловый эфир и полученный толуольный раствор нагревали при 120°С в течение 1 часа. Реакционную смесь добавляли по каплям к концентрированной хлористоводородной кислоте (3 мл), нагретой до 60°С, и смесь перемешивали при 60°С в течение 1 часа. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры концентрировали и к остатку добавляли этанол. Смесь концентрировали. Добавляли этилацетат и выпавший в осадок порошок отфильтровывали, получая в результате указанное в заголовке соединение (745 мг).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,50-1,60 (1Н, м), 1,75-1,87 (1H, м), 2,05-2,15 (1H, м), 2,31-2,40 (1H, м), 3,20-3,40 (9Н, м), 3,75 (1H, ш.с), 8,67 (6Н, ш.с).

MS (FAB) m/z: 175 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 237]

(1R^*,2S^*,4R^*)-N²-(трет-Бутоксикарбонил)-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-4-гидроксиметил-1,2-циклогександиамин:

Указанное в заголовке соединение получали из (1R^*,2S^*,4R^*)-N²-(трет-бутоксикарбонил)-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-4-этоксикарбонил-1,2-циклогександиамина способом, подобным способу ссылочного примера 221.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,78-2,30 (16Н, м), 3,41-3,59 (3Н, м), 3,86-3,95 (1H, м), 4,12-4,20 (1H, м), 4,82-4,91 (1H, м), 6,81 (1H, с), 7,17-7,40 (2Н, м), 7,60 (1H, с), 8,03 (1H, ш.с), 9,18 (1H, ш.с).

MS (ESI) m/z: 422 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 238]

(1R^*,2S^*,4R^*)-4-Азидометил-N²-(трет-бутоксикарбонил)-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамин:

Указанное в заголовке соединение получали из (1R^*,2S^*,4R^*)-N²-(трет-бутоксикарбонил)-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-4-гидроксиметил-1,2-циклогександиамина способом, подобным способу ссылочного примера 127.

[Ссылочный пример 239]

(1R^*,2S^*)-N,N-Бис(трет-бутоксикарбонил)-4-[(1-этоксикарбонил)циклопропан-1-ил]амино-1,2-циклогександиамин (стереоизомер А и стереоизомер В):

Гидрохлорид этил 1-аминоциклопропанкарбоксилата (1,63 г) растворяли в дихлорметане (60 мл), добавляли (1R^*,2S^*)-N,N-бис(трет-бутоксикарбонил)-4-оксо-1,2-циклогександиамин (3,0 г) и триацетоксиборгидрид натрия (2,51 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Добавляли водный раствор гидрокарбоната натрия, чтобы отделить органический слой. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=3:1→1:1) с получением указанных в заголовке соединений (стереоизомер А: 1,43 г и стереоизомер В: 2,17 г) в виде бесцветных аморфных твердых веществ.

Стереоизомер А:

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,90-1,00 (1Н, м), 1,05-1,15 (1H, м), 1,20-1,85 (29Н, м), 2,00-2,1 (1H, м), 3,20-3,35 (2Н, м), 3,65-3,75 (1H, м), 4,11 (2Н, кв, J=7,1 Гц), 4,75-4,95 (2Н, м).

MS (FAB) m/z: 442 (M+H)⁺.

Стереоизомер В:

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,90-1,70 (28Н, м), 1,85-1,95 (1H, м), 1,95-2,10 (1H, м), 2,20-2,30 (1H, м), 2,85-2,95 (1H, м), 3,20-3,45 (2Н, м), 4,13 (2Н, кв, J=7,1 Гц), 4,80-4,94 (2Н, м).

MS (FAB) m/z: 442 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 240]

(1R^*,2S^*)-N²-[(5-Хлориндол-2-ил)карбонил]-4-[(1-этоксикарбонил)циклопропан-1-ил]амино-1,2-циклогександиамин (стереоизомер А) и (1R^*,2S^*)-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-4-[(1-этоксикарбонил)циклопропан-1-ил]амино-1/2-циклогександиамин (стереоизомер А):

(1R^*,2S^*)-N,N-Бис(трет-бутоксикарбонил)-4-[(1-этоксикарбонил)циклопропан-1-ил]амино-1,2-циклогександиамин (стереоизомер А) (1,34 г) растворяли в дихлорметане (20 мл), добавляли насыщенный этанольный раствор (20 мл) хлористоводородной кислоты и смесь перемешивали 90 минут. Отгоняли при пониженном давлении растворитель с получением гидрохлорида (1R^*,2S^*)-4-[(1-этоксикарбонил)циклопропан-1-ил]амино-1,2-циклогександиамина (стереоизомер А) (1,07 г) в виде бесцветного твердого вещества.

Полученный, как описано выше, продукт обрабатывали способом, подобным способу ссылочного примера 125, с получением указанного в заголовке соединения.

Одно указанное в заголовке соединение:

¹H-ЯМР (CDCl₃+CD₃OD) δ: 0,95-1,05 (2Н, м), 1,20-1,35 (6Н, м), 1,45 (1Н, м), 1,50-1,90 (4Н, м), 2,00-2,10 (1Н, м), 3,05 (1Н, м), 3,30 (1Н, м), 3,76 (1Н, м), 4,13 (2Н, кв, J=7,1 Гц), 6,98 (1Н, д, J=2,2 Гц), 7,21 (1Н, дд, J=8,8, 2,2 Гц), 7,35 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,60 (1Н, д, J=1,5 Гц).

MS (FAB) m/z: 419 (M+H)⁺.

Другое указанное в заголовке соединение:

¹H-ЯМР (CDCl₃+CD₃OD) δ: 0,99 (1Н, м), 1,20-1,35 (6Н, м), 1,35-1,90 (6Н, м), 2,15-2,25 (1Н, м), 2,61 (1Н, м), 3,36 (1Н, м), 4,05-4,20 (3Н, м), 6,88 (1Н, с), 7,22 (1Н, дд, J=8,8, 2,0 Гц), 7,35 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,60 (1Н, д, J=2,0 Гц).

MS (FAB) m/z: 419 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 241]

4-(трет-Бутоксикарбониламино)-1-циклогексен:

3-Циклогексен-1-карбоновую кислоту (25,3 г) растворяли в трет-бутаноле (250 мл), добавляли триэтиламин (28 мл) и дифенилфосфорилазид (43,0 мл) и смесь перемешивали 1 час при комнатной температуре и 2 дня при 90°С. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан) и затем вновь очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=20:1) с получением указанного в заголовке соединения (24,9 г) в виде бесцветных кристаллов.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,45 (9Н, с), 1,45-1,60 (1Н, м), 1,80-1,90 (2Н, м), 2,05-2,20 (2Н, м), 2,35-2,45 (1Н, м), 3,78 (1Н, ш.), 4,56 (1Н, ш.), 5,55-5,65 (1Н, м), 5,65-5,75 (1Н, м).

[Ссылочный пример 242]

(1R^*,2S^*)-4-(трет-Бутоксикарбониламино)-1,2-дигидроксициклогексан:

Указанное в заголовке соединение получали из 4-(трет-бутоксикарбониламино)-1-циклогексена способом, подобным способу ссылочного примера 183.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,15-1,30 (1,2Н, м), 1,35-2,00 (15Н, м), 2,15-2,30 (3,2Н, м), 2,40-2,60 (1Н, м), 3,64 (1H, ш.), 3,75-3,90 (3/2Н, м), 4,00 (1/2Н, ш.).

MS (FAB) m/z: 232 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 243]

(1R^*,2S^*)-4-(трет-Бутоксикарбониламино)-1,2-диазидоксициклогексан (стереоизомер А и стереоизомер В):

Соответствующие указанные в заголовке соединения получали из (1R^*,2S^*)-4-(трет-бутоксикарбониламино)-1,2-дигидроксициклогексана способом, подобным способу ссылочного примера 127.

Стереоизомер А:

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,45 (9Н, с), 1,40-1,55 (1Н, м), 1,55-1,80 (3Н, м), 1,95-2,15 (2Н, м), 3,53 (1Н, м), 3,59 (1Н, ш.), 3,80 (1Н, м), 4,70 (1Н, ш.).

Стереоизомер В:

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,27 (1Н, м), 1,44 (9Н, с), 1,40-1,55 (1Н, м), 1,80-2,00 (2Н, м), 2,00-2,15 (1Н, м), 2,21 (1H, м), 3,48 (1H, м), 3,77 (1H, ш.), 3,89 (1H, ш.), 4,34 (1H, ш.).

[Ссылочный пример 244]

Гидрохлорид 4-(4-пиридил)бензойной кислоты:

Гидрохлорид 4-бромпиридина (11,7 г) и 4-карбоксифенилборную кислоту (10,0 г) растворяли в смешанном растворителе, состоящем из толуола (250 мл) и воды (250 мл), к раствору добавляли последовательно тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (5,0 г) и безводный карбонат натрия (25,4 г) и смесь нагревали с обратным холодильником при 120°С в течение 19 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли этилацетат и экстрагировали водой. В водный слой для его подкисления добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту. Водный слой промывали этилацетатом и затем концентрировали и отделяли выпавшие в осадок твердые частицы, получая в результате указанное в заголовке соединение (8,37 г) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,11 (2Н, д, J=8,8 Гц), 8,14 (2Н, д, J=8,8 Гц), 8,35 (2Н, д, J=6,6 Гц), 8,97 (2Н, д, J=6,6 Гц).

MS (FAB) m/z; 200 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 245]

Метил 4-(пиридил)бензоат:

Гидрохлорид 4-(4-пиридил)бензойной кислоты (12,4 г) растворяли в метаноле (200 мл), добавляли при комнатной температуре концентрированную серную кислоту (5 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов. По окончании реакции отгоняли растворитель и к остатку добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали его этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия, отгоняли растворитель и к остатку для его отверждения добавляли гексан, получая в результате указанное в заголовке соединение (9,86 г) в виде бесцветного порошка.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,96 (3Н, с), 7,54 (2Н, д, J=5,9 Гц), 7,71 (2Н, д, J=8,3 Гц), 8,16 (2Н, д, J=8,3 Гц), 8,71 (2Н, д, J=5,9 Гц).

[Ссылочный пример 246]

N-Оксид 4-(4-метоксикарбонилфенил)пиридина:

Метил 4-(4-пиридил)бензоат (1,49 г) растворяли в дихлорметане (30 мл), добавляли 70% м-хлорпербензойную кислоту (3,46 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли водный раствор сульфита натрия для разделения жидкостей. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Отгоняли растворитель с получением указанного в заголовке соединения (1,33 г) в виде белого порошка.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,88 (3Н, с), 7,86 (2Н, д, J=7,2 Гц), 7,94 (2Н, д, J=8,3 Гц), 8,05 (2Н, д, J=8,3 Гц), 8,30 (2Н, д, J=7,2 Гц).

MS (FAB) m/z: 230 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 247]

N-Оксид 4-(4-карбоксифенил)пиридина:

N-Оксид 4-(4-метоксикарбонилфенил)пиридина (802 мг) растворяли в диоксане (20 мл), добавляли 1 н. водный раствор (5 мл) гидроксида натрия и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Для нейтрализации смеси добавляли 1 н. хлористоводородную кислоту (5 мл). Затем добавляли воду (5 мл) и образовавшийся осадок отфильтровывали, получая в результате указанное в заголовке соединение (627 мг) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,85 (2Н, д, J=7,2 Гц), 7,91 (2Н, д, J=8,3 Гц), 8,03 (2Н, д, J=8,3 Гц), 8,30 (2Н, д, J=7,2 Гц).

[Ссылочный пример 248]

N-Оксид 2-(4-карбоксифенил)пиридина:

N-Оксид 2-(4-этоксикарбонилфенил)пиридина (260 мг), синтезированный из 4-(2-пиридил)бензойной кислоты способом, подобным способу ссылочного примера, описанного выше, растворяли в 1,4-диоксане (10 мл), добавляли 1 н. водный раствор (2,00 мл) гидроксида натрия и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли 1 н. хлористоводородную кислоту (6 мл) и образовавшийся осадок отфильтровывали, получая в результате указанное в заголовке соединение (202 мг) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,41-7,45 (2Н, м), 7,65-7,69 (1H, м), 7,94 (2Н, д, J=8,3 Гц), 8,02 (2Н, д, J=8,3 Гц), 8,34-8,38 (1H, м), 13,09 (1H, с).

MS (FAB) m/z: 216 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 249]

(1R,2R,4S)-N²-(трет-Бутоксикарбонил)-N¹-(5-хлориндол-2-ил)карбонил-4-этоксикарбонил-1,2-циклогександиамин:

1) (1R,2R,4S)-N²-трет-Бутоксикарбонил-4-этоксикарбонил-1,2-циклогександиамин получали в виде бледно-коричневого масла из этил (1S,3R,4R)-4-азидо-3-(трет-бутоксикарбониламино)циклогексан-1-карбоксилата способом, подобным способу ссылочного примера 158.

2) Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества из описанного выше продукта способом, подобным способу ссылочного примера 159.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,22-1,72 (5Н, м), 2,15-2,28 (2Н, м), 2,41-2,49 (1H, м), 2,85 (1H, ш.с), 3,62-3,75 (1H, м), 3,78-3,92 (1H, м), 4,12-4,28 (2Н, м), 4,56-4,63 (1H, м), 6,88 (1H, ш.с), 7,20 (1H, дд, J=8,8 и 2,0 Гц), 7,33 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,52-7,57 (1H, м), 7,59 (1H, д, J=2,0 Гц), 9,24 (1H, с).

MS (ESI) m/z: 464 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 250]

6-Хлор-2-цианхинолин:

6-Хлорхинолин (2,50 г) растворяли в дихлорметане (25 мл), добавляли при охлаждении льдом м-хлорбензойную кислоту (3,71 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, разбавленную смесь промывали водным раствором тиосульфата натрия и водным раствором гидроксида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и остаток растворяли в дихлорметане (40 мл), добавляли триметилсилилцианид (2,0 мл) и N,N-диметилкарбамоилхлорид (1,50 мл) и полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 9 часов. Еще добавляли триметилсилилцианид (2,0 мл) и N,N-диметилкарбамоилхлорид (1,50 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником 16 часов, после чего реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, добавляли 10% водный раствор (40 мл) карбоната калия и смесь перемешивали 30 минут. Органический слой отделяли и сушили над безводным сульфатом натрия, после чего отгоняли при пониженном давлении растворитель. К остатку добавляли дихлорметан и выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения (1,77 г) в виде бесцветных кристаллов. Затем маточный раствор очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан) с получением указанного в заголовке соединения (0,80 г) в виде бледно-желтых кристаллов.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,94 (1H, дд, J=9,0, 2,2 Гц), 8,09 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,15 (1H, д, J=9,0 Гц), 8,29 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,63 (1H, д, J=8,5 Гц).

MS (FAB) m/z: 189 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 251]

6-Хлорхинолин-2-карбоновая кислота:

6-Хлор-2-цианхинолин (1,73 г) растворяли в концентрированной хлористоводородной кислоте (40 мл) и раствор кипятили с обратным холодильником в течение 19 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выпавшие осадки отфильтровывали и затем промывали водой, получая в результате указанное в заголовке соединение (1,81 г) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,87 (1H, дд, J=9,0, 2,4 Гц), 8,10-8,20 (2Н, м), 8,24 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,52 (1H, д, J=8,5 Гц).

MS (FAB) m/z: 208 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 252]

(1S,2R,4S)-N¹-Бензилоксикарбонил-N²-(трет-бутоксикарбонил)-4-этоксикарбонилциклогександиамин:

(1S,2R,4S)-N²-(трет-Бутоксикарбонил)-4-этоксикарбонилциклогександиамин (3,10 г) растворяли в тетрагидрофуране (50 мл) и к раствору добавляли насыщенный водный раствор (50 мл) гидрокарбоната натрия. В реакционную смесь добавляли по каплям при охлаждении льдом бензилоксикарбонилхлорид (1,71 мл), после чего смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Для разделения жидкостей в реакционную смесь добавляли этилацетат (200 мл) и воду (200 мл). Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и затем отгоняли при пониженном давлении растворитель. Выпавшие в осадок твердые частицы отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения (3,24 г) в виде бесцветного твердого вещества.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,24 (3Н, т, J=7,1 Гц), 1,29-1,44 (1H, м), 1,51-1,64 (1H, м), 1,72-2,02 (4Н, м), 2,27-2,40 (1H, м), 3,60-3,73 (1H, м), 4,00-4,15 (3Н, м), 4,59 (1H, ш.с), 5,01-5,13 (2Н, м), 5,26 (1H, ш.с), 7,27-7,38 (5Н, м).

[Ссылочный пример 253]

(1S,2R,4S)-4-Карбокси-N¹-бензилоксикарбонил-N²-(трет-бутоксикарбонил)-1,2-циклогександиамин:

(1S,2R,4S)-N¹-Бензилоксикарбонил-N²-(трет-бутоксикарбонил)-4-этоксикарбонил-1,2-циклогександиамин (620 мг) растворяли в тетрагидрофуране (10 мл), добавляли водный раствор (5,0 мл) моногидрата гидроксида лития (93 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Еще добавляли в реакционную смесь моногидрат гидроксида лития (221 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре 2 часа, после чего реакционную смесь нейтрализовали 1 н. хлористоводородной кислотой и экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Отгоняли при пониженном давлении растворитель с получением указанного в заголовке соединения (580 мг) в виде бесцветного пенистого вещества.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,22-2,02 (6Н, м), 1,44 (9Н, с), 2,27-2,45 (1Н, ш.), 3,71-3,76 (1H, ш.), 4,09 (1Н, ш.), 4, 66-4,71 (1Н, ш.), 5,10 (2Н, с), 5,26 (1H, ш.), 6,15 (1H, ш.), 7,35 (5Н, с).

MS (FAB) m/z: 393 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 254]

(1S,2R,4S)-N¹-Бензилоксикарбонил-N²-(трет-бутоксикарбонил)-4-(N,N-диметилкарбамоил)-1,2-циклогександиамин:

(1S,2R,4S)-4-Карбокси-N¹-бензилоксикарбонил-N²-(трет-бутоксикарбонил)-1,2-циклогександиамин растворяли в дихлорметане (50 мл), добавляли гидрохлорид диметиламина (240 мг), триэтиламин (0,41 мл), гидрохлорид 3-(3-диметиламинопропил)-1-этилкарбодиимида (420 мг) и моногидрат 1-гидроксибензотриазола (340 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Еще добавляли в реакционную смесь гидрохлорид диметиламина (480 мг) и триэтиламин (0,82 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре еще 18 часов. Реакционную смесь вливали в воду, чтобы отделить органический слой. Затем органический слой промывали 1 н. хлористоводородной кислотой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (метанол:метиленхлорид=3:47→2:23) с получением указанного в заголовке соединения (620 мг) в виде бесцветного пенообразного вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,26-1,98 (6Н, м), 1,44 (9Н, с), 2,57-2,63 (1Н, м), 2,93 (3Н, с), 3,02 (3Н, с), 3,70 (1Н, ш.с), 4,14 (1Н, ш.с), 4,65 (1Н, ш.с), 5,10 (2Н, с), 5,05-5,13 (1Н, ш.), 7,35 (5Н, с).

MS (FAB) m/z: 420 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 255]

(1S,2R,4S)-N²-(трет-Бутоксикарбонил)-4(N,N-диметилкарбамоил)-1,2-циклогександиамин:

(1S,2S,4R)-N¹-Бензилоксикарбонил-N²-(трет-бутоксикарбонил)-4-(N,N-диметилкарбамоил)-1,2-циклогександиамин (560 мг) растворяли в тетрагидрофуране (100 мл), добавляли 10% палладий на углероде (220 мг) и смесь перемешивали 17 часов в атмосфере водорода. Удалив фильтрованием катализатор, фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (370 мг) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,21-1,87 (6Н, м), 1,45 (9Н, с), 2,64-2,75 (1Н, м), 2,92 (3Н, с), 3,02 (3Н, с), 3,73-3,78 (2Н, ш.с), 4,93 (1Н, ш.с).

MS (FAB) m/z: 286 (М+Н)⁺.

[Ссылочный пример 256]

(1S,2R,4S)-N²-(трет-Бутоксикарбонил)-N¹-[(6-хлорхинолин-2-ил) карбонил]-4(N,N-диметилкарбамоил)-1,2-циклогександиамин:

Указанное в заголовке соединение получали из (1S,2R,4S) N²-(трет-бутоксикарбонил)-4-(N,N-диметилкарбамоил)-1,2-циклогександиамина и 6-хлорхинолин-2-карбоновой кислоты способом, подобным способу ссылочного примера 159.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,41 (9Н, ш.), 1,50-1,70 (1Н, м), 1,75-1,95 (2Н, м), 1,95-2,25 (3Н, м), 2,65-2,80 (1Н, м), 2,96 (3Н, с), 3,07 (3Н, с), 4,15-4,30 (1Н, м), 4,30-4,40 (1Н, м), 4,95 (1Н, ш.), 7,66 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,84 (1Н, с), 8,00 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,19 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,30 (1H, д, J=8,6 Гц).

MS (FAB) m/z: 475 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 257]

Метиловый эфир (±)-N-формил-(4-хлорфенил)аланина:

Гидрохлорид метилового эфира (±)-(4-хлорфенил)аланина (2,00 г) суспендировали в дихлорметане (20 мл), добавляли гидрохлорид 3-(3-диметиламинопропил)-1-этилкарбодиимида (1,60 г), моногидрат 1-гидроксибензотриазола (1,23 г), N-метилморфояин (1,90 мл) и муравьиную кислоту (0,30 мл) и смесь перемешивали 15 минут. После трехкратного дополнительного добавления муравьиной кислоты (0,30 мл) с перемешиванием в течение 15 минут реакционную смесь разбавляли дихлорметаном. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия, после чего отгоняли при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол=40:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,21 г) в виде желтого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,10 (1H, дд, J=13,9, 5,6 Гц), 3,18 (1Н, дд, J=13,9, 5,9 Гц), 3,75 (3Н, с), 4,95 (1H, м), 6,07 (1H, ш.), 7,05 (2Н, д, J=8,3 Гц), 7,27 (2Н, д, J=8,3 Гц), 8,18 (1H, с).

MS (FAB) m/z: 242 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 258]

Метил 7-хлоризохинолин-3-карбоксилат:

Метиловый эфир (±)-N-формил-(4-хлорфенил)аланина растворяли в дихлорметане (40 мл) и добавляли по каплям оксалилхлорид (0,57 мл). После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 30 минут, добавляли хлорид железа (3) (1,17 г) при температуре окружающей среды примерно -10°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней. Добавляли 1 н. хлористоводородную кислоту и полученную смесь разбавляли дихлорметаном, чтобы отделить органический слой. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и остаток растворяли в метаноле (38 мл), добавляли концентрированную серную кислоту (2 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 20 часов. В реакционную смесь добавляли водный раствор гидрокарбоната натрия, полученную смесь экстрагировали дихлорметаном и экстракт сушили над безводным сульфатом натрия. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=2:1→этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (0,25 г) в виде бесцветных кристаллов.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 4,07 (3Н, с), 7,74 (1Н, дд, J=8,8, 2,0 Гц), 7,94 (1Н, д, J=8,8 Гц), 8,06 (1Н, д, J=2,0 Гц), 8,59 (1Н, с), 9,28 (1H, с).

[Ссылочный пример 259]

Гидрохлорид 7-хлоризохинолин-3-карбоновой кислоты:

Метил 7-хлоризохинолин-3-карбоксилат (0,23 г) растворяли в концентрированной хлористоводородной кислоте (10 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 18 часов. Температуру реакционной смеси понижали до комнатной и осадки отфильтровывали и промывали водой с получением указанного в заголовке соединения (0,21 г) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,96 (1H, м), 8,29 (1Н, д, J=8,5 Гц), 8,44 (1Н, с), 8,72 (1H, с), 9,45 (1Н, д, J=6,6 Гц).

MS (FAB) m/z: 208 (M+H)⁺.

[Ссылочный пример 260]

(1S,2R,4S)-N²-(трет-Бутоксикарбонил)-N¹-[(7-хлоризохинолин-3-ил)карбонил]-4-(N,N-диметилкарбамоил)-1,2-циклогександиамин

Указанное в заголовке соединение получали из (1S,2R,4S)-N²-(трет-бутоксикарбонил)-4-(N,N-диметилкарбамоил)-1,2-циклогександиамина и гидрохлорида 7-хлоризохинолин-2-карбоновой кислоты способом, подобным способу ссылочного примера 159.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,30-1,65 (10Н, ш.), 1,75-1,90 (2Н, м), 1,90-2,25 (3Н, м), 2,65-2,90 (1H, ш.), 2,96 (3Н, с), 3,08 (3Н, с), 4,20-4,30 (1H, м), 4,30-4,40 (1H, м), 4,93 (1H, ш.), 7,68 (1H, м), 7,90 (1H, ш.), 7,99 (1H, с), 8,35-8,70 (2Н, м), 9,01 (1H, ш.).

MS (FAB) m/z; 475 (М+Н)⁺.

[Пример 1]

Гидрохлорид (±)-цис-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклопропандиамина:

Моногидрат 1-гидроксибензотриазола (71 мг) и гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (100 мг) добавляли к раствору (±)-цис-N-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-1,2-циклопропандиамина (108 мг) и 5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксилата лития (124 мг) в N,N-диметилформамиде (3 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 8 дней. После концентрирования реакционной смеси при пониженном давлении с использованием вакуумного насоса к остатку добавляли воду (50 мл) и насыщенный водный раствор (50 мл) гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали дихлорметаном. Полученные органические слои собирали и сушили над безводным сульфатом натрия, затем отгоняли при пониженном давлении растворитель и остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол=10:1). Добавив к полученному выше веществу 1 н. хлористоводородную кислоту, дихлорметан и метанол, смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (72 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,15-1,35 (2Н, м), 2,88 (3Н, с), 2,95-3,25 (4Н, м), 3,35-3,75 (2Н, м), 4,32-4,45 (1H, м), 4,68 (1H, ш., J=15,4 Гц), 7,08 (1Н, с), 7,17 (1H, дд, J=8,6, 2,1 Гц), 7,41 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,70 (1H, с), 8,50 (1H, ш., J=11,0 Гц), 8,56 (1H, ш.с), 11,56 (1Н, ш., J=19,3 Гц), 11,86 (1Н, с).

MS (FAB) m/z: 430 (M+H)⁺.

[Пример 2]

Гидрохлорид (±)-цис-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклобутандиамина:

5-Метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксилат лития (136 мг), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (255 мг) и моногидрат 1-гидроксибензотриазола (90 мг) добавляли к раствору (±)-цис-N-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-1,2-циклобутандиамина (117 мг) в N,N-диметилформамиде (5 мл) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем отгоняли при пониженном давлении растворитель, используя вакуумный насос, и к остатку добавляли дихлорметан и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия для разделения жидкостей. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия, после чего отгоняли при пониженном давлении растворитель и остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (метанол:дихлорметан=7:93). Добавив к полученному выше соединению этилацетат и 1 н. этанольный раствор хлористоводородной кислоты для его подкисления, отгоняли при пониженном давлении растворитель. Вновь добавляли этилацетат и образовавшийся осадок отфильтровывали и сушили с получением указанного в заголовке соединения (56 мг.) в виде бесцветного порошка.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,00-2,35 (4Н, м), 2,88 (3Н, м), 3,10 (2Н, ш.с), 3,20-3,75 (3Н, м), 4,20-4,85 (3Н, м), 7,09 (1Н, с), 7,16 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,38 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,71 (1Н, с), 8,63 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,85 (1H, д, J=8,6 Гц), 10,85-11,20 (1H, ш.), 11,81 (1H, с).

MS (FAB) m/z: 444 (M+H)⁺.

[Пример 3]

Гидрохлорид (±)-транс-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклопентандиамина:

5-Хлориндол-2-карбоновую кислоту (80 мг), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (98 мг), моногидрат 1-гидроксибензотриазола (23 мг) и триэтиламин (141 мкл) добавляли к раствору гидрохлорида (±)-транс-N-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклопентандиамина (120 мг) в N,N-диметилформамиде (5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре 3 дня. Затем отгоняли при пониженном давлении растворитель и к остатку добавляли дихлорметан и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия для разделения жидкостей. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, отгоняли при пониженном давлении растворитель и остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол=93:7). К полученному вышеописанным образом бледно-желтому твердому веществу добавляли дихлорметан (5 мл) и 1 н. этанольный раствор (282 мкл) хлористоводородной кислоты. Добавляли этилацетат, отгоняли при пониженном давлении растворитель и образовавшийся осадок отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения (109 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,64-1,74 (4Н, м), 1,98-2,02 (2Н, м), 2,89 (3Н, с), 3,14 (2Н, ш.с), 3,47-3,65 (2Н, м), 4,29-4,63 (4Н, м), 7,10 (1Н, д, J=1,5 Гц), 7,14 (1Н, дд, J=8,5, 2,0 Гц), 7,38 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,68 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,55 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,91 (1H, д, J=8,5 Гц), 11,49(1H, ш.с), 11,76 (1H, с).

MS (ESI) m/z: 458 (M+H)⁺.

[Пример 4]

Гидрохлорид (±)-цис-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)сульфонил]-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклопентандиамина:

Указанное в заголовке соединение (182 мг) получали в виде бледно-желтого твердого вещества, растворяя (±)-цис-N-[(5-хлор-1-фенилсульфонилиндол-2-ил)сульфонил]-1,2-циклопентандиамин (409 мг), 5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксилат лития (250 мг) и моногидрат 1-гидроксибензотриазола (61 мг) в N,N-диметилформамиде (7 мл) и действуя гидрохлоридом 1(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (259 мг) как конденсирующим агентом, способом, подобным способу примера 2.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,43-1,85 (6Н, м), 2,94 (3Н, с), 3,15 (2Н, ш.с), 3,49-3,84 (3Н, м), 4,23 (1Н, т, J=7,5 Гц), 4,35-4,63 (2Н, ш.м), 6,78 (1Н, с), 7,22 (1Н, дд, J=8,8, 2,0 Гц), 7,30 (1Н, ш.с), 7,54 (1Н, ш.с), 7,88, 7,90 (1Н, каждый с), 8,15 (1Н, ш., J=8,3 Гц), 11,55-11,75 (1Н, ш.м), 12,01 (1H, ш.с).

MS (ESI) m/z: 494 (M+H)+.

[Пример 5]

Гидрохлорид (±)-цис-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)сульфонил]-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина:

Трифторацетат (±)-цис-N-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина (400 мг) суспендировали в дихлорметане (10 мл), добавляли триэтиламин (0,514 мл) и 5-хлор-1-фенилсульфонилиндол-2-сульфонилхлорид (выложенная заявка №2000-119253 на патент Японии) (319 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Добавив в реакционную смесь воду для разделения жидкостей, полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан: метанол=100:3) с получением бледно-желтого пенистого вещества. Полученное вещество растворяли в тетрагидрофуране (3 мл), добавляли метанол (2 мл) и 1 н. водный раствор (1,5 мл) гидроксида натрия и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли дихлорметан и 1 н. хлористоводородную кислоту для разделения жидкостей. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, отгоняли при пониженном давлении растворитель и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол=100:3) с получением бледно-желтого пенистого вещества. Полученное вещество добавляли к 1 н. хлористоводородной кислоте (1 мл) и смесь концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (108 мг) в виде бледно-желтого пенистого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,20-1,78 (8Н, м), 2,94 (3Н, с), 3,13 (2Н, ш.с), 3,22-3,40 (1Н, м), 3,44-3,70 (3Н, м), 3,83-3,95 (1Н, м), 4,20-4,70 (1Н, м), 6,78 (1Н, с), 7,18-7,30 (2Н, м), 7,44 (1Н, с), 7,69 (1Н, ш.с), 8,09 (1Н, ш.с), 11,92 (1Н, с).

MS (FAB) m/z: 508 (M+H)⁺

[Пример 6]

Гидрохлорид (±)-транс-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина:

5-Хлориндол-2-карбоновую кислоту (109 мг), моногидрат 1-гидроксибензотриазола (9 мг), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (321 мг) и триэтиламин (0,232 мл) добавляли к раствору трифторацетата (±)-транс-N-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина (300 мг) в N,N-диметилформамиде (20 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с использованием вакуумного насоса и к остатку добавляли дихлорметан и воду для разделения жидкостей. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, отгоняли при пониженном давлении растворитель и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол=25:1) с получением бесцветного пенистого вещества. К полученному веществу добавляли 1 н. хлористоводородную кислоту (1 мл) и отгоняли при пониженном давлении растворитель с получением указанного в заголовке соединения (203 мг) в виде бледно-коричневого пенистого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,25-1,40 (2Н, м), 1,46-1,81 (4Н, м), 1,88-1,98 (2Н, м), 2,89 (3Н, с), 3,00-3,76 (5Н, мГ, 3,86-3,97 (1Н, м), 4,00-4,10 (1Н, м), 4,25-4,72 (1Н, м), 7,03 (1Н, с), 7,12 (1Н, дд, J=8,5, 1,2 Гц), 7,38 (1Н, д, J=8,5 Гц), 7,64 (1Н, с), 8,28 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,54 (1H, д, J=8,5 Гц), 11,70 (1H, с).

MS (FAB) m/z: 472 (M+H)⁺.

[Пример 7]

Гидрохлорид (±)-цис-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина:

Указанное в заголовке соединение получали из трифторацетата (±)-цис-N-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклопентандиамина способом, подобным способу примера 6.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,35-1,70 (6Н, м), 1,80-2,06 (2Н, м), 2,89 (3Н, с), 3,00-3,27 (2Н, м), 3,35-3,51 (1H, м), 3,57-3,82 (1H, м), 4,15-4,30 (2Н, м), 4,32-4,48 (1H, м), 4,60-4,74 (1H, м), 7,15 (1H, с), 7,17 (1H, дд, J=8,8, 2,0ц), 7,41 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,70 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,14 (1H, ш.с), 8,36-8,48 (1H, м), 11,51 (1H, ш.с), 11,86 (1H, с).

MS (FAB) m/z: 472 (M+H)⁺.

[Пример 8]

(1S,2R)-N¹-[(5-Хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамин:

Указанное в заголовке соединение получали из (1R,2S)-N¹-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина (изомер В) способом, подобным способу примера 6.

[α]_D-128,7°(20,8°С, С=0,5, CHCl₃).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,38-1,52 (2Н, м), 1,55-1,70 (4Н, м), 1,89-2,07 (2Н, м), 2,38 (3Н, с), 2,70-2,77 (2Н, м), 2,78-2,87 (2Н, м), 3,63 (2Н, с), 4,20-4,30 (2Н, м), 7,12 (1Н, с), 7,14 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,41 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,67 (1Н, с), 8,10 (1H, д, J=6,9 Гц), 8,30 (1H, д, J=8,1 Гц), 11,77 (1H, с).

MS (FAB) m/z: 472 (M+H)⁺.

[Пример 9]

(1R,2S)-N¹-[(5-Хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамин:

Указанное в заголовке соединение получали из (1S,2R)-N¹-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина (изомер А) способом, подобным способу примера 6.

[α]_D+125,7°(20,8°С, С=0,5, CHCl₃).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,38-1,52 (2Н, м), 1,55-1,70 (4Н, м), 1,89-2,07 (2Н, м), 2,37 (3Н, с), 2,70-2,76 (2Н, м), 2,78-2,86 (2Н, м), 3,63 (2Н, с), 4,20-4,30 (2Н, м), 7,13 (1H, с), 7,15 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,41 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,67 (1Н, с), 8,10 (1H, д, J=6,9 Гц), 8,30 (1H, д, J=8,1 Гц), 11,78 (1H, с).

MS (FAB) m/z: 472 (M+H)⁺.

[Пример 10]

Гидрохлорид (±)-цис-N¹-[(6-хлорнафталин-2-ил) карбонил]-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина:

Указанное в заголовке соединение (186 мг) получали в виде бледно-коричневого пенистого вещества, растворяя гидрохлорид (±)-цис-N-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина (275 мг), 6-хлорнафталин-2-карбоновую кислоту (Eur. J. Chem.-Chim. Ther., 1984, Vol.19, pp.205-214) (148 мг), триэтиламин (0,298 мл) и моногидрат 1-гидроксибензотриазола (11 мг) в N,N-диметилформамиде (20 мл) и действуя гидрохлоридом 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (412 мг) как конденсирующим агентом, способом, подобным способу примера 6.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,40-1,56 (2Н, м), 1,57-1,77 (4Н, м), 1,90-2,10 (2Н, м), 2,90 (3Н, с), 3,13 (2Н, ш.с), 3,28-3,74 (2Н, м), 4,26 (2Н, ш.с), 4,30-4,74 (2Н, м), 7,59 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,90 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,98 (1Н, д, J=8,3 Гц), 8,03-8,11 (2Н, м), 8,25-8,58 (3Н, м), 11,52 (1Н, ш.с).

MS (FAB) m/z: 483 (M+H)⁺.

[Пример 11]

Гидрохлорид (±)-транс-N¹-[(6-хлорбензо[b]тиофен-2-ил)карбонил]-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина:

Указанное в заголовке соединение (239 мг) получали в виде бледно-коричневого пенистого вещества, растворяя гидрохлорид (±)-транс-N-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина (255 мг, 0,665 ммоль), 6-хлорбензо[b]тиофен-2-карбоновую кислоту (выложенная заявка №2000-119253 на патент Японии) (141 мг), триэтиламин (0,276 мл) и моногидрат 1-гидроксибензотриазола (10 мг) в N,N-диметилформамиде (20 мл) и действуя гидрохлоридом 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (382 мг) как конденсирующим агентом, способом, подобным способу примера 6.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,20-1,98 (8Н, м), 2,88 (3Н, с), 3,00-3,72 (4Н, м), 3,84-4,09 (2Н, м), 4,20-4,75 (2Н, м), 7,41 (1Н, дд, J=8,6, 1,7 Гц), 7,91 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,99 (1Н, с), 8,12 (1H, с), 8,54-8,67 (2Н, м), 11,53 (1H, ш.с).

MS (FAB) m/z; 489 (M+H)⁺.

[Пример 12]

Гидрохлорид (±)-транс-N¹-[(5-фториндол-2-ил)карбонил]-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина:

Указанное в заголовке соединение получали из гидрохлорида (±)-транс-N-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина и 5-фториндол-2-карбоновой кислоты способом, подобным способу примера 6.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,20-1,38 (2Н, м), 1,40-1,57 (1H, м), 1,54-1,68 (1H, м), 1,71 (2Н, д, J=7,3 Гц), 1,88 (2Н, д, J=12,0 Гц), 2,86 (3Н, с), 2,95-3,24 (2Н, м), 3,40 (1H, ш.с), 3,63 (1H, ш.с), 3,90 (1H, ш.с), 3,97-4,10 (1H, м), 4,20-4,44 (1H, м), 4,53-4,70 (1H, м), 6,98 (1H, дд, J=9,2, 2,3 Гц), 7,01 (1H, с), 7,31-7,39 (2Н, м), 8,26 (1H, Д, J=8,6Гц), 8,59 (1H, д, J=8,4 Гц), 11,21 (1,2Н, ш.с), 11,42 (1,2Н, ш.с), 11,60 (1Н, с).

MS (FAB) m/z: 456 (M+H)+.

[Пример 13]

Гидрохлорид (±)-цис-N¹-[(5-фториндол-2-ил)карбонил]-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина:

Указанное в заголовке соединение получали из гидрохлорида (±)-цис-N-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина и 5-фториндол-2-карбоновой кислоты способом, подобным способу примера 6.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,43 (2Н, ш.с), 1,61 (4Н, ш.с), 1,82-2,08 (2Н, м), 2,89 (3Н, с), 3,00-3,23 (2Н, м), 3,44 (1Н, ш.с), 3,65 (1Н, ш.с), 4,23 (1Н, д, J=16,2 Гц), 4,26 (1Н, ш.с), 4,41 (1H, ш.с), 4,68 (1Н, д, J=16,2 Гц), 6,98-7,07 (1Н, м), 7,14 (1H, с), 7,37-7,43 (2Н, м), 8,01 (1H, ш.с), 8,35-8,52 (1H, ш.), 11,37 (1H, ш.с), 11,74 (1H, с).

MS (FAB) m/z: 456 (M+H)⁺.

[Пример 14]

Гидрохлорид (±)-транс-N¹-[(5-хлор-6-фториндол-2-ил)карбонил]-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина:

Указанное в заголовке соединение получали из гидрохлорида (±)-транс-N-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина и 5-хлор-6-фториндол-2-карбоновой кислоты способом, подобным способу примера 6.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,20-1,40 (2Н, м), 1,40-1,80 (4Н, м), 1,80-2,00 (2Н, м), 2,87 (3Н, с), 3,01 (2Н, ш.с), 3,30-3,80 (2Н, м), 3,81-3,97 (2Н, м), 4,20-4,80 (2Н, м), 7,06 (1Н, с), 7,28 (1Н, д, J=10,0 Гц), 7,86 (1Н, д, J=7,3 Гц), 8,32 (1Н, д, J=8,5 Гц), 8,59 (1Н, д, J=8,5 Гц), 11,77 (1Н, с).

MS (FAB) m/z: 490 (M+H)⁺.

[Пример 15]

Гидрохлорид (±)-цис-N¹-[(5-броминдол-2-ил)карбонил]-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина:

Указанное в заголовке соединение получали из гидрохлорида (±)-цис-N-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина и 5-броминдол-2-карбоновой кислоты способом, подобным способу примера 6.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,43 (2Н, ш.с), 1,61 (4Н, ш.с), 1,80-2,10 (2Н, м), 2,88 (3Н, с), 3,00-3,26 (2Н, м), 3,40 (1Н, ш.с), 3,65 (1H, ш.с), 4,22 (1H, ш.с), 4,26 (1Н, ш.с), 4,41 (1H, ш.с), 4,67 (1H, д, J=15,6 Гц), 7,14 (1H, с), 7,28 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,37 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,84 (1H, с), 8,13 (1H, ш.с), 8,33-8,52 (1H, м), 11,51 (1H, ш.с), 11,86 (1H, с).

MS (ESI) m/z: 515 (M)⁺.

[Пример 16]

(±)-цис-N¹-[(5-этинилиндол-2-ил)карбонил]-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамин:

Триэтиламин (6 мл), N,N-диметилформамид (5 мл), триметилсилилацетилен (0,250 мл) и ацетат палладия (20 мг) добавляли к тетрагидрофурановому раствору (2 мл) (±)-цис-N¹-[(5-броминдол-2-ил)карбонил]-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина (300 мг) и трифенилфосфина (70 мг) при комнатной температуре. После перемешивания при 90°С в течение 2 часов реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры и добавляли к ней насыщенный водный раствор (30 мл) гидрокарбоната натрия для разделения жидкостей. Полученный водный слой экстрагировали дихлорметаном (3×10 мл), органические слои собирали и сушили над безводным сульфатом натрия и отгоняли при пониженном давлении растворитель с получением остатка. Полученный остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:ацетон:метанол=10:10:1) с получением смеси, в основном содержащей (±)-цис-N¹-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-N²-[[5-(триметилсилилэтинил)индол-2-ил]карбонил]-1,2-циклогександиамин в виде бесцветного твердого вещества. Полученный продукт растворяли в метаноле (6 мл), добавляли карбонат калия (120 мг) и смесь перемешивали 1 час. К реакционной смеси добавляли дихлорметан (20 мл) и воду (20 мл) для разделения жидкостей. Полученный водный слой экстрагировали дихлорметаном (2×15 мл), органические слои собирали и сушили над безводным сульфатом натрия и отгоняли при пониженном давлении растворитель. Полученный остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:ацетон:метанол=10:10:1) и растворяли в смеси вода-метанол-дихлорметан. Затем полученный раствор концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (72 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,50-2,25 (8Н, м), 2,53 (3Н, с), 2,85 (2Н, ш.с), 2,93 (2Н, ш.с), 3,01 (1Н, с), 3,74 (1Н, д, J=14,1 Гц), 3,77 (1Н, Д, J=14,1 Гц), 4,21 (1Н, ш.с), 4,45 (1H, ш.с), 6,91 (1H, с), 7,25-7,42 (2Н, м), 7,61 (1H, ш.с), 7,80-7,97 (2Н, м), 9,72 (1H, с).

MS (FAB) m/z: 462 (M+H)⁺.

[Пример 17]

Гидрохлорид (±)-цис-N¹-[(6-бромнафталин-2-ил) карбонил]-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина:

Указанное в заголовке соединение получали из гидрохлорида (±)-цис-N-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина и 6-бромнафталин-2-карбоновой кислоты способом, подобным способу примера 6.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,45 (2Н, ш.с), 1,62 (4Н, ш.с), 1,96 (2Н, ш.с), 2,88 (3Н, с), 2,93-3,25 (2Н, м), 3,40 (1Н, ш.с), 3,64 (1Н, ш.с), 4,25 (2Н, ш.с), 4,41 (1Н, ш.с), 4,66 (1Н, ш.с), 7,72 (1Н, ш.с), 7,90 (1Н, ш.с), 7,99 (2Н, ш.с), 8,20-8,55 (4Н, м), 11,46 (1Н, ш.с).

MS (ESI) m/z: 526 (M⁺, Br⁷⁹), 528 M⁺, Br⁸¹).

[Пример 18]

(±)-цис-N¹-[(6-Этинилнафталин-2-ил)карбонил]-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамин;

Указанное в заголовке соединение получали из (±)-цис-N¹-[(6-бромнафталин-2-ил) карбонил]-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина способом, подобным способу примера 16.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,53-1,68 (3Н, м), 1,72 (1Н, ш.с), 1,80 (1Н, ш.с), 1,93 (2Н, ш.с), 2,17 (1Н, ш.с), 2,59 (3Н, с), 2,94 (2Н, ш.с), 2,96-3,04 (2Н, м), 3,19 (1Н, с), 3,78-3,90 (2Н, м), 4,27 (1Н, ш.с), 4,48 (1Н, д, J=3,7 Гц), 7,55 (1Н, дд, J=8,4, 1,3 Гц), 7,62 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,71 (1H, д, J=5,9 Гц), 7,83 (1Н, д, J=8,5 Гц), 7,87 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,89 (1H, дд, J=8,5, 1,7 Гц), 8,02 (1H, с), 8,31 (1H, с).

MS (FAB) m/z: 473 (M+H)⁺.

[Пример 19]

Гидрохлорид (±)-цис-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[(5,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[4,5-d]пиридазин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина:

Указанное в заголовке соединение получали из (±)-цис-N-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-1,2-циклопропандиамина и 5,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло [4,5-d]пиридин-2-карбоксилата лития способом, подобным способу примера 2.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,35-1,50 (2Н, м), 1,50-1,75 (4Н, м), 1,80-2,10 (2Н, м), 2,70 (3Н, ш.с), 2,79 (3Н, ш.с), 4,10-4,70 (6Н, м), 7,10-7,27 (2Н, м), 7,41 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,70 (1H, с), 8,12 (1H, д, J=6,8 Гц), 8,47 (1H, д, J=7,6 Гц), 11,85 (1H, с).

MS (FAB) m/z: 487 (M+H)⁺.

[Пример 20]

(±)-цис-N¹-[(5-Хлориндол-2-ил) карбонил]-N²-[(6,7-дигидро-4Н-пирано[4,3-d]тиазол-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамин:

Указанное в заголовке соединение получали из (±)-цис-N-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-1,2-циклопропандиамина и 6,7-дигидро-4Н-пирано[4,3-d]тиазол-2-карбоксилата лития способом, подобным способу примера 2.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,36-1,72 (6Н, м), 1,90-2,10 (2Н, м), 2,80-2,87 (2Н, м), 3,93 (2Н, т, J=5,6 Гц), 4,20-4,32 (2Н, м), 4,81 (2Н, с), 7,12 (1Н, с), 7,15 (1Н, дд, J=8,8, 2,0 Гц), 7,41 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,67 (1Н, д, J=1,7 Гц), 8,11 (1Н, д, J=6,6 Гц), 8,36 (1Н, д, J=8,3 Гц), 11,78 (1Н, с).

MS (FAB) m/z: 459 (M+H)⁺.

[Пример 21]

Гидрохлорид (±)-цис-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина:

Указанное в заголовке соединение получали из гидрохлорида (±)-цис-N-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-1,2-циклопропандиамина и 5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксилата лития способом, подобным способу примера 2.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,32-1,74 (6Н, м), 1,82-2,10 (2Н, м), 2,92 (3Н, с), 3,12-3,50 (3Н, м), 3,69 (1Н, ш.с), 4,13-4,39 (3Н, м), 4,51 (1Н, ш.с), 7,10-7,19 (2Н, м), 7,41 (1Н, д, J=8,6Гц), 7,68 (1Н, с), 8,10 (1H, ш.с), 8,40 (1Н, ш.с), 11,41 (1H, ш.с), 11,87 (1H, с).

MS (FAB) m/z: 472 (M+H)⁺.

[Пример 22]

Гидрохлорид (±)-транс-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина:

Указанное в заголовке соединение получали из гидрохлорида (±)-транс-N-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-1,2-циклопропандиамина и 5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксилата лития способом, подобным способу примера 2.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,23-1,39 (2Н, м), 1,40-1,81 (4Н, м), 1,82-1,98 (2Н, м), 2,60-3,00 (5Н, м), 3,20-3,70 (2Н, м), 3,87-3,96 (1H, м), 3,98-4,10 (1H, м), 4,12-4,70 (2Н, м), 7,04 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,12 (1H, дд, J=8,8, 2,0 Гц), 7,38 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,65 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,33 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,72 (1H, д, J=8,6 Гц), 11,61 (1H, ш.с), 11,72 (1H, с).

MS (FAB) m/z: 456 (M+H)⁺.

[Пример 23]

Гидрохлорид (±)-цис-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидрооксазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина:

Указанное в заголовке соединение получали из гидрохлорида (±)-цис-N-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-1,2-циклопропандиамина и 5-метил-4,5,6,7-тетрагидрооксазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксилата лития способом, подобным способу примера 2.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,33-1,72 (6Н, м), 1,86-2,06 (2Н, м), 2,70-3,05 (5Н, м), 3,30-3,77 (2Н, м), 4,17-4,32 (2Н, м), 4,33-4,70 (2Н, м), 7,12-7,20 (2Н, м), 7,41 (1H, д, J=8,8Гц), 7,68 (1H, с), 8,08 (1H, д, J=6,9Гц), 8,54 (1H, ш.с), 11,61 (1H, ш.с), 11,85 (1H, с).

MS (FAB) m/z: 456 (M+H)⁺.

[Пример 24]

Гидрохлорид (±)-цис-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[(6-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина:

Указанное в заголовке соединение получали из гидрохлорида (±)-цис-N-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-1,2-циклопропандиамина и 6-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-карбоксилата лития способом, подобным способу примера 2.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,41 (2Н, ш.с), 1,51-1,74 (4Н, м), 1,99 (2Н, ш.с), 2,85-3,10 (5Н, м), 3,25-3,50 (1Н, м), 3,60 (1Н, ш.с), 4,10-4,37 (3Н, м), 4,53-4,67 (1Н, м), 7,15 (1Н, дд, J=8,6, 2,0 Гц), 7,23 (1Н, с), 7,41 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,65 (1Н, с), 7,80 (1H, с), 8,10-8,30 (2Н, м), 10,84 (1H, ш.с), 11,90 (1Н, с).

MS (FAB) m/z: 471 (M+H)⁺.

[Пример 25]

Гидрохлорид (±)-цис-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[(4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина:

Указанное в заголовке соединение получали, растворяя гидрохлорид (±)-цис-N-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-1,2-циклопропандиамина (164 мг), 5-трет-бутоксикарбонил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-карбоновую кислоту (WO 94/21599) (140 мг) и моногидрат 1-гидроксибензотриазола (76 мг) в N,N-диметилформамиде (20 мл), действуя гидрохлоридом 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (192 мг) как конденсирующим агентом и затем осуществляя обработку хлористоводородной кислотой для снятия защиты, способом, подобным способу примера 2.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,42 (2Н, ш.с), 1,56-1,76 (4Н, м), 1,98-2,11 (2Н, м), 3,04 (2Н, ш.с), 3,32-3,45 (2Н, м), 4,15 (3Н, ш.с), 4,26 (1Н, ш.с), 7,14 (1Н, дд, J=8,8, 2,0 Гц), 7,23 (1Н, с), 7,41 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,62 (1H, с), 7,77 (1Н, с), 8,18-8,30 (2Н, м), 9,42 (2Н, ш.с), 11,92 (1H, с).

MS (FAB) m/z: 457(M+H)⁺.

[Пример 26]

Гидрохлорид (±)-цис-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина:

Гидрохлорид (±)-цис-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[(4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина (171 мг) суспендировали в дихлорметане (10 мл), добавляли триэтиламин (0,104 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. После добавления в реакционную смесь уксусной кислоты (0,059 мл) добавляли 35% водный раствор формальдегида (0,070 мл) и триацетоксиборгидрид натрия (118 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре 30 минут. В реакционную смесь добавляли 1.н. водный раствор (3 мл) гидроксида натрия и затем воду, чтобы разделить жидкости. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, затем отгоняли при пониженном давлении растворитель и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол=50:3) с получением бесцветного пенистого вещества. Полученное вещество суспендировали в 1 н. хлористоводородной кислоте и суспензию концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (85 мг) в виде бесцветного пенистого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,40 (2Н, ш.с), 1,50-1,71 (4Н, м), 1,97-2,05 (2Н, м), 2,87 (3Н, с), 2,98-3,20 (1Н, м), 3,30-3,38 (2Н, м), 3,54-3,70 (1Н, м), 4,05-4,42 (4Н, м), 7,14 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,23 (1Н, с), 7,40 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,63 (1H, с), 7,77 (1H, с), 8,17-8,27 (2Н, м), 10,83 (1H, ш.с), 11,92 (1H, с).

MS (FAB) m/z: 471 (M+H)⁺.

[Пример 27]

Гидрохлорид (±)-цис-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[[5-(N,N-диметиламино)-4,5,6,7-тетрагидробензо[d]тиазол-2-ил]карбонил]-1,2-циклогександиамина:

Указанное в заголовке соединение получали из гидрохлорида (±)-цис-N-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина и [5-(N,N-диметиламино)-4,5,6,7-тетрагидробензо[d]тиазол-2-карбоксилата лития способом, подобным способу примера 2.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,44 (2Н, ш.с), 1,52-1,68 (4Н, м), 1,87-2,08 (3Н, м), 2,30-2,40 (1H, м), 2,65-2,75 (1Н, м), 2,77 (6Н, с), 2,95-3,17 (2Н, м), 3,30-3,70 (2Н, м), 4,15-4,30 (2Н, м), 7,10-7,20 (2Н, м), 7,41 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,69 (1Н, с), 8,11 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,34 (1H, д, J=8,1 Гц), 10,95 (1H, ш.с), 11,83 (1H, с).

MS (FAB) m/z: 500 (M+H)⁺.

[Пример 28]

Гидрохлорид (±)-цис-N¹-[(6-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[[5-(4-пиридил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина:

н-Бутиллитий (1,60 н. гексановый раствор, 0,704 мл) добавляли по каплям к раствору 5-(4-пиридил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридина (204 мг) в тетрагидрофуране (3 мл) при -78°С и смесь перемешивали при 0°С в течение 30 минут. Реакционную смесь вновь охлаждали до -78°С и затем нагревали за 20 минут до комнатной температуры с продувкой диоксидом углерода, после чего реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К раствору полученного остатка в N,N-диметилформамиде (6 мл) при комнатной температуре добавляли гидрохлорид (±)-цис-N-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина (400 мг), моногидрат 1-гидроксибензотриазола (254 мг), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (360 мг) и диизопропиламин (0,491 мл). После перемешивания в течение 3 дней реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли дихлорметан (30 мл), насыщенный водный раствор (100 мл) гидрокарбоната натрия и воду (100 мл) для разделения жидкостей. Полученный водный слой экстрагировали дихлорметаном (4 х 15 мл), органические слои собирали и сушили над безводным сульфатом натрия и отгоняли при пониженном давлении растворитель. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан: метанол=20:1→10:1) и растворяли в смеси 1 н. хлористоводородная кислота-метанол-дихлорметан. Затем полученный раствор концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (245 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,42 (2Н, ш.с), 1,60 (4Н, ш.с), 1,84-1,94 (1Н, м), 1,94-2,08 (1H, м), 2,97 (2Н, ш.с), 3,97-4,13 (2Н, м), 4,19 (1H, ш.с), 4,27 (1H, ш.с), 5,03 (2Н, с), 7,13 (1H, ш.с), 7,16 (1H, дд, J=8,8, 2,0 Гц), 7,32 (2Н, ш.с), 7,40 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,68 (1Н, д, J=2,0 Гц), 8,15 (1Н, ш., J=7,3 Гц), 8,31 (2Н, д, J=5,9 Гц), 8,39 (1Н, д, J=8,1 Гц), 11,90 (1H, с), 14,03 (1H, ш.с).

MS (ESI) m/z: 535 (M+H)⁺.

[Пример 29]

Гидрохлорид (±)-цис-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²[4-(4-пиридил)бензоил]-1,2-циклогександиамина:

Указанное в заголовке соединение получали из гидрохлорида (±)-цис-N-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина и 4-(4-пиридил)бензойной кислоты способом, подобным способу примера 2.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,40-1,52 (2Н, м), 1,60-1,80 (4Н, м), 1,96-2,10 (2Н, м), 4,24-4,39 (2Н, м), 7,15 (1H, дд, J=8,8, 2,0 Гц), 7,21 (1H, с), 7,40 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,64 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,06 (4Н, с), 8,18 (1H, J=7,3 Гц), 8,34-8,42 (3Н, м), 8,94 (2Н, д, J=6,9 Гц), 11,91 (1H, с).

MS (FAB) m/z: 473 (M+H)⁺.

[Пример 30]

N-оксид (±)-4-[4-[N-[цис-2-[[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино]циклогексил]карбамоил]фенил]пиридина:

Указанное в заголовке соединение получали из гидрохлорида (±)-цис-N-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина и N-оксида 4-(4-карбоксифенил)пиридина способом, подобным способу примера 2.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,40-1,52 (2Н, м), 1,60-1,80 (4Н, м), 1,88-2,00 (2Н, м), 4,21-4,36 (2Н, м), 7,12-7,18 (2Н, м), 7,41 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,66 (1Н, с), 7,80-7,87 (4Н, м), 7,91 (2Н, Д, J=8,3 Гц), 8,01 (1Н, д, J=7,6 Гц), 8,09 (1Н, Д, J=7,3 Гц), 8,27 (2Н, д, J=6,6 Гц), 11,79 (1Н, с).

MS (FAB) m/z; 489 (M+H)⁺.

[Пример 31]

Гидрохлорид (±)-цис-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[4-(2-пиридил)бензоил]-1,2-циклогександиамина:

Указанное в заголовке соединение получали из гидрохлорида (±)-цис-N-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина и 4-(2-пиридил)бензойной кислоты (выложенная заявка №2000-119253 на патент Японии) способом, подобным способу примера 2.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,39-1,51 (2Н, м), 1,60-1,80 (4Н, м), 1,89-2,00 (2Н, м), 4,24-4,38 (2Н, м), 7,12-7,16 (2Н, м), 7,36-7,39 (1H, м), 7,42 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,66 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,87-7,90 (1H, м), 7,92 (2Н, д, J=8,3 Гц), 7,98-8,11 (3Н, м), 8,15 (2Н, д, J=8,3 Гц), 8,69 (1H, д, J=4,6 Гц), 11,80 (1H, с).

MS (FAB) m/z: 473 (M+H)⁺.

[Пример 32]

N-оксид (±)-2-[4-[N-[цис-2-[[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]амино]циклогексил]карбамоил]фенил]пиридина:

Указанное в заголовке соединение получали из гидрохлорида (±)-цис-N-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина и N-оксида 2-(4-карбоксифенил)пиридина способом, подобным способу примера 2.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,39-1,51 (2Н, м), 1,60-1,79 (4Н, м), 1,89-2,00 (2Н, м), 4,23-4,37 (2Н, м), 7,12-7,17 (2Н, м), 7,39-7,43 (3Н, м), 7,61-7,64 (1H, м), 7,67 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,89 (4Н, с), 8,00-8,06 (1H, м), 8,08-8,02 (1H, м), 8,32-8,35 (1H, м), 11,79 (1H, с).

MS (FAB) m/z: 489 (М+Н)⁺.

[Пример 33]

Гидрохлорид (±)-транс-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[[5-(4-пиридил)тиазол-2-ил]карбонил]-1,2-циклогександиамина:

Указанное в заголовке соединение получали из (±)-транс-N-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина и 5-(4-пиридил)тиазол-2-карбоксилата лития способом, подобным способу примера 2.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,44 (2Н, ш.с), 1,65 (4Н, ш.с), 1,85-2,06 (2Н, м), 4,23 (1Н, ш.с), 4,30 (1Н, ш.с), 7,14-7,23 (2Н, м), 7,41 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,69 (1Н, с), 8,04-8,13 (2Н, м), 8,13 (1Н, д, J=8,8 Гц), 8,59 (1Н, д, J=8,0 Гц), 8,75-8,87 (3Н, м), 11,83 (1H, с).

MS (FAB) m/z: 480 (M+H)⁺.

[Пример 34]

Гидрохлорид (±)-цис-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N¹-метил-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина:

Указанное в заголовке соединение получали из (±)-цис-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N¹-метил-l,2-циклогександиамина и 5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксилата лития способом, подобным способу примера 2.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,42-1,90 (7Н, м), 2,23-2,32 (1H, м), 2,90 (3Н, с), 3,11 (3Н, ш.с), 3,19 (2Н, ш.с), 3,45-3,67 (2Н, ш.м), 4,41-4,72 (4Н, м), 6,76 (1Н, с), 7,17 (1Н, дд, J=8,8, 2,0 Гц), 7,43 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,64 (1Н, ш.с), 8,52 (1H, ш., J=8,5 Гц), 11,46 (1H, ш.с), 11,71 (1H, с).

MS (ESI) m/z: 500 (M+H)⁺

[Пример 35]

Гидрохлорид (±)-цис-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-метил-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина:

Насыщенный этанольный раствор (5 мл) хлористоводородной кислоты добавляли к (±)-цис-N¹-(трет-бутоксикарбонил)-N²-метил-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамину (324 мг), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и отгоняли при пониженном давлении растворитель. Остаток растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл) и к раствору добавляли триэтиламин (1 мл), 5-хлориндол-2-карбоновую кислоту (279 мг), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (458 мг) и моногидрат 1-гидроксибензотриазола (108 мг). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 7 дней. Отгоняли при пониженном давлении растворитель, пользуясь насосом, и к остатку добавляли дихлорметан и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия для разделения жидкостей. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и отгоняли при пониженном давлении растворитель. Полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол=93:7) с получением бледно-желтого твердого вещества (176 мг). После растворения полученного продукта в метаноле (5 мл) и добавления 1 н. этанольного раствора (362 мкл) хлористоводородной кислоты отгоняли при пониженном давлении растворитель и к остатку добавляли этилацетат. Образовавшийся при этом осадок отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения (164 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,43-1,90 (7Н, м), 2,26-2,32 (1Н, м), 2,90 (3Н, с), 3,11-3,19 (5Н, м), 3,48-3,68 (2Н, м), 4,42-4,72 (4Н, м), 6,76 (1Н, д, J=1,5 Гц), 7,17 (1H, дд, J=8,8, 2,1 Гц), 7,43 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,64 (1Н, ш.с), 8,52 (1H, ш., J=7,6 Гц), 11,45 (1H, ш.с), 11,71 (1H, ш.с).

MS (ESI) m/z: 486 (M+H)⁺.

[Пример 36]

Гидрохлорид (±)-транс-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогептандиамина:

Указанное в заголовке соединение получали из (±)-транс-N-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-1,2-циклогептандиамина и 5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксилата лития способом, подобным способу примера 2.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,51-1,55 (4Н, м), 1,75-1,80 (6Н, м), 2,88 (3Н, с), 3,12 (1Н, ш.с), 3,35-3,63 (4Н, м), 4,10-4,13 (1Н, м), 4,29-4,61 (2Н, м), 7,06 (1Н, с), 7,14 (1Н, дд, J=8,8, 2,0 Гц), 7,39 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,67 (1Н, д, J=2,0 Гц), 8,46 (1Н, д, С=8,3 Гц), 8,77 (1Н, д, J=8,3 Гц), 11,21-11,35 (1Н, м), 11,71 (1Н, с).

MS (ESI) m/z: 486 (M+H)⁺.

[Пример 37]

Гидрохлорид (±)-цис-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклооктандиамина:

Указанное в заголовке соединение получали из (±)-цис-N-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-1,2-циклооктандиамина и 5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксилата лития способом, подобным способу примера 2.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,61-2,06 (12Н, м), 2,90 (3Н, с), 3,08-3,17 (2Н, м), 3,43-3,45 (1Н, м), 3,67 (1Н, ш.с), 4,43 (3Н, ш.с), 4,67 (1Н, ш.с), 7,16-7,18 (2Н, м), 7,42 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,70 (1Н, с), 8,24 (1H, ш.с), 8,58 (1Н, д, J=8,3 Гц), 11,43, 11,63 (1H, каждый ш.с), 11,80 (1H, с).

MS (ESI) m/z; 500 (M+H)⁺.

[Пример 38]

Гидрохлорид N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-этилендиамина:

Указанное в заголовке соединение получали из N¹-трет-бутоксикарбонил-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-этилендиамина способом, подобным способу примера 35.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,91 (3Н, с), 3,17 (2Н, ш.с), 3,47 (4Н, ш.с), 3,56 (2Н, ш.с), 4,53 (2Н, ш.с), 7,08 (1H, д, J=1,7 Гц), 7,17 (1H, дд, J=8,8, 2,0 Гц), 7,42 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,69 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,69 (1H, ш.с), 9,00 (1H, ш.с), 11,62 (1H, ш.с), 11,79 (1H, ш.с).

MS (FAB) m/z: 418 (M+H)⁺.

[Пример 39]

Гидрохлорид N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N¹-метил-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-этилендиамина:

Указанное в заголовке соединение получали из N¹-метил-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-этилендиамина и 5-хлориндол-2-карбоновой кислоты способом, подобным способу примера 2.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,91 (3Н, с), 3,15-3,73 (11Н, м), 4,46-4,61 (2Н, м), 6,86 (1Н, д, J=2,0 Гц), 7,18 (1Н, дд, J=8,8, 2,0 Гц), 7,41 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,65 (1H, ш.с), 9,06 (1Н, т, J=5,7 Гц), 11,48 (1H, ш.с), 11,72 (1H, ш.с).

MS (ESI) m/z: 432 (M+H)⁺.

[Пример 40]

Гидрохлорид N¹-[(5-хлориндол-2-ил)сульфонил]-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-этилендиамина:

Указанное в заголовке соединение получали элиминированием трет-бутоксигруппы N¹-[(5-хлор-1-фенилсульфонилиндол-2-ил)сульфонил]-N²-(трет-бутоксикарбонил)-1,2-этилендиамина с последующим взаимодействием его с 5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксилатом лития способом, подобным способу примера 35.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,92 (3Н, м), 3,06-3,12 (4Н, м), 3,31-3,37 (2Н, м), 3,44-3,74 (2Н, м), 4,38-4,75 (2Н, м), 6,92 (1Н, д, J=1,2 Гц), 7,27 (1Н, дд, J=8,8, 1,7 Гц), 7,43 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,70 (1H, д, J=1,7 Гц), 7,90 (1H, т, J=5,8 Гц), 8,81 (1H, т, J=5,8 Гц), 11,25 (1H, ш.с), 12,14 (1H, ш.с).

MS (FAB) m/z: 454 (M+H)⁺.

[Пример 41]

Гидрохлорид (±)-цис-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[(5-метил-4,6-дигидро-5Н-пирроло[3,4-d]тиазол-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина:

5-Метил-4,6-дигидро-5Н-пирроло[3,4-d]тиазол (155 мг) растворяли в тетрагидрофуране (7 мл) в атмосфере аргона, раствор охлаждали до -78°С и добавляли к нему по каплям трет-бутиллитий (1,54 н. пентановый раствор, 0,792 мл). Реакционную смесь перемешивали 1 час при охлаждении льдом и вновь охлаждали до -78°С. После продувки реакционной смеси диоксидом углерода в течение 20 минут ее нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного 5-метил-4,6-дигидро-5Н-пирроло[3,4-d]тиазол-2-карбоксилата лития. Полученный продукт растворяли в N.N-диметилформамиде (20 мл) и к раствору добавляли гидрохлорид (±)-цис-N-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина (364 мг), моногидрат 1-гидроксибензотриазола (150 мг) и гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (426 мг). Полученную смесь перемешивали в течение ночи, раствор концентрировали и к остатку добавляли дихлорметан и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия для разделения жидкостей. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и затем отгоняли при пониженном давлении растворитель. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (метанол:дихлорметан=7:93). К полученному продукту добавляли 1 н. этанольный раствор хлористоводородной кислоты и этилацетат и выпавший в осадок порошок отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения (343 мг) в виде бесцветного порошка.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,35-1,53 (2Н, м), 1,64 (4Н, ш.с), 1,82-2,05 (2Н, м), 3,03 (3Н, ш.с), 4,15-5,00 (6Н, м), 7,15 (1Н, д, J=1,9 Гц), 7,18 (1Н, дд, J=8,7, 1,9 Гц), 7,42 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,71 (1H, д, J=1,9 Гц), 8,11 (1H, д, J=7,6 Гц), 8,46 (1H, д, J=7,1 Гц), 11,85 (1H, ш.с), 12,26 (1H, ш.с).

MS (FAB) m/z: 458 (М+Н)⁺.

[Пример 42]

Гидрохлорид (1R,2R)-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклопентандиамина:

Указанное в заголовке соединение получали из гидрохлорида (1R, 2R)-N-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклопентандиамина способом, подобным способу примера 6. Абсолютную конфигурацию определяли рентгенографическим анализом.

MS (ESI) m/z: 458 (М+Н)⁺.

[α]_D -181,59° (С=1,02, диметилсульфоксид).

[Пример 43]

Гидрохлорид (±)-транс-N¹-[(5-броминдол-2-ил)карбонил]-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклопентандиамина:

Указанное в заголовке соединение получали из гидрохлорида (±)-транс-N-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклопентандиамина и 5-броминдол-2-карбоновой кислоты способом, подобным способу примера 6.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,65-1,76 (4Н, м), 2,00-2,03 (2Н, м), 2,91 (3Н, с), 3,13-3,19 (2Н, ш.с), 3,47 (1Н, ш.с), 3,68 (1Н, ш.с), 4,30-4,67 (4Н, м), 7,11 (1Н, д, J=1,5 Гц), 7,27 (1Н, дд, J=8,8, 2,0 Гц), 7,35 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,84 (1H, д, J=1,5 Гц),8,56 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,93 (1H, д, J=8,8 Гц), 11,44 (1H, ш.с), 11,78 (1H, ш.с).

MS (ESI) m/z: 502 (M+H)⁺.

[Пример 44]

Гидрохлорид (±)-транс-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[(4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклопентандиамина:

Указанное в заголовке соединение получали, подвергая продукт, полученный взаимодействием (±)-транс-N-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-1,2-циклопентандиамина с 5-трет-бутоксикарбонил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксилатом лития, обработке для снятия защиты способом, подобным способу примера 2

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,60-1,82 (4Н, м), 1,91-2,15 (2Н, м), 3,08 (2Н, с), 3,37-3,49 (2Н, м), 4,28-4,56 (4Н, м), 7,13 (1H, с), 7,15 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,40 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,69 (1H, с), 8,61 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,88 (1H, д, J=8,3 Гц), 10,05 (2Н, ш.с), 11,82 (1H, с).

MS (FAB) m/z: 444 (М+Н)⁺.

[Пример 45]

Гидрохлорид (±)-транс-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[(5-изопропил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклопентандиамина:

Гидрохлорид(±)-транс-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[(4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклопентандиамина (30 мг) суспендировали в дихлорметане (20 мл), добавляли триэтиламин (260 мкл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. В реакционную смесь добавляли уксусную кислоту (179 мкл) и ацетон (920 мкл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 минут. В реакционную смесь добавляли триацетоксиборгидрид натрия (796 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре 5 часов. В реакционную смесь добавляли 1 н. водный раствор (10 мл) гидроксида натрия для разделения жидкостей. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и отгоняли при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол=100:3) с получением бесцветного пенистого вещества. Полученный продукт растворяли в дихлорметане и добавляли 1 н. этанольный раствор хлористоводородной кислоты. Раствор концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (205 мг) в виде бледно-желтого пенистого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,27-1,39 (6Н, м), 1,58-1,80 (4Н, м), 1,95-2,10 (2Н, м), 3,00-3,12 (1Н, м), 3,25-3,45 (2Н, м), 3,59-3,77 (2Н, м), 4,25-4,39 (1Н, м), 4,40-4,55 (2Н, м), 4,57-4,65 (1H, м), 7,10 (1H, с), 7,14 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,38 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,68 (1H, с), 8,56 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,90 (1H, д, J=8,8 Гц), 11,39 (1H, ш.с), 11,76 (0,5Н, с), 11,80 (0,5Н, с).

MS (FAB) m/z: 486 (М+Н)⁺.

[Пример 46]

Гидрохлорид (±)-транс-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[[5(2,3,5,6-тетрагидро-4Н-пиран-4-ил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил]карбонил]-1,2-циклопентандиамина:

Указанное в заголовке соединение получали из гидрохлорида (±)-транс-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[(4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклопентандиамина с использованием тетрагидро-4Н-пиран-4-она вместо ацетона из примера 45.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,60-2,20 (10Н, м), 3,08-3,18 (1H, м), 3,21-3,70 (5Н, м), 3,72-3,91 (1H, м), 3,93-4,04 (2Н, м), 4,27-4,42 (1H, м), 4,45-4,60 (2Н, м), 4,62-4,77 (1H, м), 7,12 (1H, с), 7,15 (1H, дд, J=8,8, 2,0 Гц), 7,39 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,69 (1H, д, J=1,7 Гц), 8,56 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,91 (1H, д, J=8,3 Гц), 11,77 (1H, с), 11,79 (1H, с).

MS (FAB) m/z: 528 (M+H)⁺.

[Пример 47]

Гидрохлорид (±)-транс-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[(5-циклопропил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклопентандиамина:

Уксусную кислоту (0,1 мл), порошкообразные молекулярные сита 4А (1 г) и [(1-этоксициклопропил)окси]триметилсилан (0,173 мл) и затем циансборгидрид натрия (43,2 мг) добавляли к раствору гидрохлорида (±)-транс-N¹-[(5-хлориндол-2-ил) карбонил]-N²-[(4,5,6,7-тетрагидротиазоло [5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклопентандиамина (82,8 мг) в метаноле (30 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 18,5 часов. Дав реакционной смеси остыть, ее фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате и раствор промывали 2 н. водным раствором гидроксида натрия и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (метанол:дихлорметан=3:97) с получением бледно-желтого аморфного вещества (52 мг). К полученному продукту добавляли смесь этанола и хлористоводородной кислоты, а затем добавляли метанол и дихлорметан, получая в результате указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 0,86 (2Н, Д, J=6,8 Гц), 1,16-1,23 (3Н, м), 1,62-1,76 (4Н, м), 2,01-2,04 (2Н, м), 3,00 (1Н, ш.), 3,19 (2Н, ш.), 3,68 (2Н, ш.), 4,30-4,34 (1Н, м), 4,47-4,51 (1Н, м), 4,64 (1Н, ш.), 7,10 (1Н, д, J=1,4 Гц), 7,14 (1H, дд, J=8,7, 2,1 Гц), 7,39 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,67 (1H, д, J=1,9 Гц), 8,53 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,89 (1H, д, J=8,5 Гц), 11,74 (1H, с).

MS (FAB) m/z: 484 (М+Н)⁺.

[Пример 48]

Гидрохлорид (±)-транс-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[[5-(1-метилциклопропил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил]карбонил]-1,2-циклопентандиамина:

Указанное в заголовке соединение получали из гидрохлорида (±)-транс-N-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-1,2-циклопентандиамина и 5-(1-метилциклопропил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксилата лития способом, подобным способу примера 2.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 0,81 (2Н, ш.с), 1,20-1,55 (5Н, ш.), 1,55-1,80 (4Н, м), 1,95-2,12 (2Н, м), 3,05-3,40 (2Н, ш.), 3,60-3,80 (2Н, ш.), 4,25-4,80 (4Н, м), 7,10 (1H, с), 7,16 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,39 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,69 (1H, с), 8,53 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,85-8,95 (1H, м), 10,60-10,90 (1H, ш.), 11,73 (1H, ш.с).

MS (FAB) m/z: 498 (M+H)⁺.

[Пример 49]

Гидрохлорид (±)-транс-N¹-[[5-(трет-бутил)-4,6-дигидро-5Н. пирроло[3,4-d]тиазол-2-ил]карбонил]-N²-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-1,2-циклопентандиамина:

Указанное в заголовке соединение получали из гидрохлорида (±)-транс-N-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-1,2-циклопентандиамина и 5-(трет-бутил)-4,6-дигидро-5Н-пирроло[3,4-d]тиазол-2-карбоксилата лития способом, подобным способу примера 2.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,40 (9Н, с), 1,60-1,80 (4Н, м), 1,95-2,10 (2Н, м), 4,25-4,40 (1Н, м), 4,40-4,55 (2Н, м), 4,60-4,85 (3Н, м), 7,11 (1H, с), 7,16 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,39 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,69 (1Н, с), 8,54 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,95-9,05 (1H, м), 11,70-11,80 (1H, м), 12,45-12,65 (1H, м).

MS (FAB) m/z: 486 (M+H)⁺.

[Пример 50]

Гидрохлорид (±)-транс-N¹-[[5-(трет-бутил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил]карбонил]-N²[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-1,2-циклопентандиамина:

Указанное в заголовке соединение получали из гидрохлорида (±)-транс-N-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-1,2-циклопентандиамина и 5-(трет-бутил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксилата лития способом, подобным способу примера 2.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,43 (9Н, с), 1,55-1,85 (4Н, м), 1,95-2,10 (2Н, м), 3,05-3,40 (3Н, м), 3,85-3,95 (1Н, м), 4,25-4,40 (1Н, м), 4,40-4,55 (2Н, м), 4,70-4,85 (1Н, м), 7,11 (1Н, с), 7,16 (1H, дд, J=8,8, 2,0 Гц), 7,39 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,70 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,50-8,58 (1Н, м), 8,92 (1H, д, J=8,5 Гц), 10,78 (1H, ш.с), 11,73-11,79 (1H, м).

MS (FAB) m/z: 500 (M+H)⁺.

[Пример 51]

Гидрохлорид (±)-транс-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[[5-(1,1-диметил-2-гидроксиэтил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил]карбонил]-1,2-циклопентандиамина:

1 М Тетрагидрофурановый раствор (5,0 мл) тетрабутиламмонийфторида добавляли к (±)-транс-N¹-[[5-[2-(трет-бутилдифенилсилилокси)-1,1-диметилэтил]-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил]карбонил]-N²-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-1,2-циклопентандиамину (757 мг), полученному взаимодействием гидрохлорида (±)-транс-N-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-1,2-циклопентандиамина (393 мг) с 5-[2-(трет-бутилдифенилсилилокси)-1,1-диметилэтил]-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксилатом лития (812 мг) способом, подобным способу примера 2, и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли дихлорметан и насыщенный раствор соли, чтобы отделить органический слой, и полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния. Отгоняли растворитель и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (метанол:дихлорметан=1:19) с получением желтого порошка. Полученный продукт растворяли в дихлорметане и к раствору добавляли 1 н. этанольный раствор хлористоводородной кислоты и этилацетат. Смесь концентрировали, после чего добавляли этилацетат для отверждения остатка, получая в результате указанное в заголовке соединение (328 мг) в виде бесцветного порошка.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,30 (3Н, с), 1,39 (3Н, с), 1,55-1,80 (4Н, м), 1,95-2,10 (2Н, м), 3,05-3,95 (6Н, м), 4,75-4,25 (4Н, м), 5,80 (1Н, ш.с), 7,10 (1Н, с), 7,16 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,39 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,69 (1Н, с), 8,52 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,90 (1H, д, J=8,3 Гц), 9,92 (1H, ш.с), 11,72 (1H, ш.с).

MS (FAB) m/z: 516 (M+H)⁺.

[Пример 52]

Гидрохлорид (±)-транс-N¹-[(5-хлориндол-2-ил) карбонил]-N²-[(5-этил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклопентандиамина:

Гидрохлорид (±)-транс-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[(4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклопентандиамина (500 мг) растворяли в N,N-диметилформамиде (10 мл), добавляли триэтиламин (576 мкл) и этилиодид (329 мкл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли воду и отфильтровывали нерастворимое вещество. Полученный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол=100:3) с получением бледно-коричневого пенистого вещества. Полученное вещество суспендировали в 1 н. хлористоводородной кислоте (2 мл) и суспензию концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (180 мг) в виде бледно-желтого пенистого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,32 (3Н, т, J=7,1 Гц), 1,60-1,80 (4Н, м), 1,96-2,10 (2Н, м), 3,20-3,39 (5Н, м), 3,70-3,80 (1Н, м), 4,26-4,58 (3Н, м), 4,68-4,79 (1Н, м), 7,11 (1Н, с), 7,15 (1Н, дд, J=8,8, 2,0 Гц), 7,39 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,69 (1Н, д, J=1,5 Гц), 8,55 (1Н, д, J=8,5 Гц), 8,92 (1Н, д, J=8,5 Гц), 11,38 (1H, ш.с), 11,70-11,80 (1H, м).

MS (FAB) m/z: 472 (M+H)⁺.

[Пример 53]

Гидрохлорид (±)-транс-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[[5(2-метоксиэтил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил]карбонил]-1,2-циклопентандиамина:

Указанное в заголовке соединение получали из гидрохлорида (±)-транс-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[(4,5,6,7-тетрагидротиазоло [5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-!,2-циклопентандиамина и 2-метоксиэтилбромида способом, подобным способу примера 52.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,58-1,80 (4Н, м), 1,96-2,09 (2Н, м), 3,05-3,28 (2Н, м), 3,31 (3Н, с), 3,41-3,57 (3Н, м), 3,70-3,85 (3Н, м), 4,26-4,38 (1Н, м), 4,40-4,57 (2Н, м), 4,66-4,80 (1Н, м), 7,10 (1Н, с), 7,15 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,38 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,69 (1Н, с), 8,56 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,93 (1H, д, J=8,3 Гц), 11,20 (1H, ш.с), 1,77 (1H, с).

MS (FAB) m/z: 502 (M+H)⁺.

[Пример 54]

(±)-транс-N¹-[[5(трет-Бутоксикарбонилметил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил]карбонил]-N²-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-1,2-циклопентандиамин:

Указанное в заголовке соединение получали из гидрохлорида (±)-транс-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[(4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклопентандиамина и трет-бутилбромацетата способом, подобным способу примера 52.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,47 (9Н, с), 1,60-1,95 (4Н, м), 2,19-2,28 (1Н, м), 2,45-2,55 (1H, м), 2,87-3,07 (4Н, м), 3,36 (2Н, с), 3,88 (1H, д, J=15,4 Гц), 3,97 (1H, д, J=15,4 Гц), 4,09-4,18 (1H, м), 4,38-4,49 (1H, м), 6,90 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,18 (1H, дд, J=8,8, 2,0 Гц), 7,31 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,49 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,61 (1H, с), 7,71 (1H, д, J=5,6 Гц), 9,57 (1H, с).

MS (FAB) m/z: 558 (M+H)⁺.

[Пример 55]

(±)-транс-N¹-[[5(Карбоксиметил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил]карбонил]-N²-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-1,2-циклопентандиамин:

Соединение (170 мг), полученное в примере 54, растворяли в дихлорметане (1 мл), добавляли трифторуксусную кислоту (5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли диэтиловый эфир и выпавший осадок отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения (127 мг) в виде бесцветного пенистого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) 6: 1,65-1,80 (4Н, м), 2,00-2,12 (2Н, м), 3,02-3,10 (2Н, м), 3,40-3,55 (2Н, м), 3,98-4,08 (2Н, м), 4,30-4,59 (4Н, м), 7,10 (1Н, с), 7,17 (1Н, дд, J=8,6, 2,0 Гц), 7,39 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,69 (1Н, с), 8,53 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,99 (1H, д, J=9,0 Гц), 11,73 (1H, с).

MS (FAB) m/z: 502 (M+H)⁺.

[Пример 56]

Гидрохлорид (1R^*,2R^*)-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-4-метоксикарбонил-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклопентандиамина (стереоизомер А и стереоизомер В):

(1R^*,2R^*)-N¹-[(5-Хлориндол-2-ил) карбонил]-4-метоксикарбонил-1,2-циклопентандиамин (смесь стереоизомеров) (3,42 г) растворяли в N,N-диметилформамиде (20 мл), добавляли 5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксилат лития (3,12 г), моногидрат 1-гидроксибензотриазола (689 мг) и гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (4,89 г) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и дихлорметан и разделяли жидкости. Полученный водный слой экстрагировали дихлорметаном. Полученные органические слои собирали и сушили над безводным сульфатом натрия. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол=97:3→19:1) с получением стереоизомера А (585 мг) и стереоизомера В (1,31 г). Каждый стереоизомер растворяли в метаноле и к раствору добавляли 1 н. этанольный раствор хлористоводородной кислоты. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и к остатку добавляли этилацетат. Образовавшийся осадок отфильтровывали с получением указанных в заголовке соединений [стереоизомер А (573 мг) и стереоизомер В (1,26 г] в виде бледно-желтых твердых веществ.

Гидрохлорид стереоизомера А:

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,91-2,02 (2Н, м), 2,23-2,27 (2Н, м), 2,90 (3Н, с), 3,06-3,14 (3Н, м), 3,46-3,64 (5Н, м), 4,38-4,64 (4Н, м), 7,10 (1Н, д, J=1,5 Гц), 7,16 (1Н, дд, J=8,7, 2,0 Гц), 7,39 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,70 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,64 (1H, д, J=8,3 Гц), 9,02 (1H, д, J=8,6 Гц), 11,41 (1H, ш.с), 11,79 (1H, ш.с).

MS (FAB) m/z: 516 (M+H)⁺.

Гидрохлорид стереоизомера В:

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,91-2,02 (2Н, м), 2,19-2,33 (2Н, м), 2,90 (3Н, с), 3,05-3,17 (3Н, м), 3,46-3,68 (5Н, м), 4,39-4,64 (4Н, м), 7,11 (1Н, д, J=1,5 Гц), 7,15 (1H, дд, J=8,8, 2,0 Гц), 7,38 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,70 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,63 (1H, д, J=8,6 Гц), 9,01 (1H, д, J=8,8 Гц), 11,42 (1H, ш.с), 11,78 (1H, ш.с).

MS (FAB) m/z: 516 (M+H)⁺.

[Пример 57]

(1R^*,2R^*)-4-Карбокси-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклопентандиамин (стереоизомер В):

Стереоизомер В (900 мг), полученный в примере 56, растворяли в метаноле (10 мл) и воде (3 мл), добавляли гидроксид лития (84 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь нейтрализовали, отгоняли при пониженном давлении растворитель и к остатку добавляли воду. Нерастворимое вещество отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения (1,03 г) в виде неочищенного бледно-желтого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,86-1,99 (2Н, м), 2,20-2,30 (2Н, м), 2,38 (3Н, с), 2,76 (2Н, ш.с), 2,84 (2Н, ш.с), 2,95-3,03 (1H, м), 3,66 (2Н, ш.с), 4,37-4,42 (1Н, м), 4,56-4,60 (1H, м), 7,11 (1Н, с), 7,16 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,40 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,70 (1H, с), 8,58 (1H, д, J=8,1 Гц), 8,81 (1H, д, J=8,3 Гц), 11,73 (1H, ш.с).

MS (FAB) m/z: 502 (M+H)⁺.

[Пример 58]

Гидрохлорид (1R^*,2R^*)-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-4-(N-метилкарбамоил)-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклопентандиамина (стереоизомер В):

Стереоизомер В (195 мг), полученный в примере 57, растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл), добавляли моногидрат 1-гидроксибензотриазола (26 мг), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (149 мг), гидрохлорид метиламина (52 мг) и триэтиламин (107 мкл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Отгоняли при пониженном давлении растворитель, к остатку добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали дихлорметаном. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и отгоняли при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол=9:1).

Полученное бледно-желтое твердое вещество растворяли в метаноле, добавляли 1 н. этанольный раствор (276 мкл) хлористоводородной кислоты, концентрировали при пониженном давлении растворитель и к остатку добавляли этилацетат. Образовавшийся при этом осадок отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения (140 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,83-1,91 (2Н, м), 2,09-2,19 (2Н, м), 2,59, 2,60 (3Н, каждый с), 2,82-2,90 (4Н, м), 3,15 (2Н, ш.с), 3,44-3,67 (2Н, ш.с), 4,34-4,63 (4Н, м), 7,12 (1Н, д, J=1,2 Гц), 7,16 (1Н, дд, J=8,8, 2,1 Гц), 7,39 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,69 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,88, 7,89 (1H, каждый с), 8,81 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,97 (1H, д, J=8,6 Гц), 11,37 (1H, ш.с), 11,76 (1H, ш.с).

MS (ESI) m/z: 515 (M+H)⁺.

[Пример 59]

Гидрохлорид (1R^*,2R^*)-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-4-(N,N-диметилкарбамоил)-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]-пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклопентандиамина (стереоизомер В):

Указанное в заголовке соединение получали из стереоизомера В, полученного в примере 57, способом, подобным способу примера 58.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,84-1,95 (2Н, м), 2,12-2,22 (2Н, м), 2,85 (3Н, с), 2,88 (3Н, с), 3,01 (3Н, с), 3,05-3,10 (1Н, м), 3,15 (2Н, ш.с), 3,29-3,53 (2Н, м), 4,34-4,63 (4Н, м), 7,11 (1Н, с), 7,15 (1Н, дд, J=8,7, 1,7 Гц), 7,38 (1Н, д, J=8,7 Гц), 7,69 (1Н, д, J=1,7 Гц), 8,64 (1Н, д, J=8,6 Гц), 8,97 (1Н, д, J=8,8 Гц), 11,39 (1Н, ш.с), 11,76.(1Н, с).

MS (ESI) m/z: 529 (М+Н)⁺.

[Пример 60]

Гидрохлорид (1R^*,2R^*)-4-метокси-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклопентандиамина (стереоизомер А и стереоизомер В):

1) Гидрохлорид (1R^*,2R^*)-4-метокси-1,2-циклопентандиамина (470 мг) суспендировали в N,N-диметилформамиде (5 мл), добавляли триэтиламин (0,966 мл) и п-нитрофенил 5-хлориндол-2-карбоксилат (805 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и к остатку добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и дихлорметан для разделения жидкостей. Полученные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (метанол:дихлорметан=1:9) с получением (1R^*,2R^*)-4-метокси-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-1,2-циклопентандиамина (смесь стереоизомеров в положении 4) (268 мг) в виде желтого порошка.

2) Смесь стереоизомеров А и В указанного в заголовке соединения синтезировали из продукта, полученного выше, способом, подобным способу примера 2, и изомеры выделяли колоночной хроматографией на силикагеле таким же образом, как в примере 56, и затем превращали в гидрохлориды с получением указанных в заголовке соединений [стереоизомер А (75 мг) и стереоизомер В (70 мг)].

Стереоизомер А:

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,70-2,15 (4Н, м), 2,90 (3Н, с), 3,00-3,90 (8Н, м), 4,10-4,80 (4Н, м), 7,08 (1Н, с), 7,16 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,38 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,69 (1Н, с), 8,56 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,88 (1H, д, J=8,3 Гц), 10,96 (1H, ш.с), 11,75 (1H, ш.с).

MS (FAB) m/z: 488 (M+H)⁺.

Стереоизомер В:

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,60-2,10 (4Н, м), 2,89 (3Н, с), 3,00-3,70 (7Н, м), 3,70-3,90 (1H, м), 4,20-4,80 (4Н, м), 7,05-7,20 (2Н, м), 7,38 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,68 (1H, с), 8,59 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,90 (1H, д, J=8,5 Гц), 11,26 (1H, ш.с), 11,74 (1H, ш.с).

MS (FAB) m/z: 488 (M+H)⁺.

[Пример 61]

(1R^*,2R^*)-4-Бензилокси-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклопентандиамин (стереоизомер А и стереоизомер В):

Стереоизомеры А и В указанного в заголовке соединения получали из смеси (1R^*,2R^*,4R^*)и (1R^*,2R^*,4S^*)-4-бензилокси-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-1,2-циклопентандиаминов и их соответственно выделяли колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанных в заголовке соединений, стереоизомеров А и В.

Стереоизомер А:

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,75-1,95 (2Н, м), 2,50 (3Н, с), 2,60-2,70 (1Н, м), 2,70-2,90 (5Н, м), 3,65 (1Н, д, J=15,4 Гц), 3,74 (1Н, д, J=15,6 Гц), 4,10-4,20 (1Н, м), 4,30-4,45 (2Н, м), 4,47 (1Н, д, J=11,7 Гц), 4,58 (1Н, д, J=12,0 Гц), 6,88 (1Н, д, J=2,2 Гц), 7,20 (1Н, д.д, J=8,6 и 2,0 Гц), 7,30-7,40 (6Н, м), 7,50 (1Н, д, J=5,4 Гц), 7,58 (1Н, д, J=7,3 Гц), 7,63 (1Н, д, J=2,0 Гц), 9,19 (1Н, ш.с).

MS (FAB) m/z: 564 (M+H)⁺.

Стереоизомер В:

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,80-2,00 (2Н, м), 2,45-2,55 (1Н, м), 2,49 (3Н, с), 2,70-2,90 (5Н, м), 3,65 (1Н, д, J=15,8 Гц), 3,72 (1H, д, J=15,2 Гц), 4,15-4,30 (2Н, м), 4,48 (1Н, д, J=11,3 Гц), 4,52 (1H, д, J=11,5 Гц), 4,55-4,70 (1H, м), 6,68 (1H, д, J=1,7 Гц), 7,18 (1H, д.д, J=8,7 и 2,0 Гц), 7,20-7,35 (6Н, м), 7,42 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,56 (1H, Д, J=1,7 Гц), 7,60 (1H, д, J=6,4 Гц), 9,31 (1H, ш.с).

MS (FAB) m/z: 564 (M+H)⁺.

[Пример 62]

Гидрохлорид (1R^*,2R^*)-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-4-гидрокси-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло [5,4-с] пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклопентандиамина (стереоизомер В):

Диметилсульфид (8 мл) и безводный хлорид алюминия (2,0 г) растворяли в дихлорметане (100 мл), добавляли стереоизомер В (1,20 г), полученный в примере 61, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8,5 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и к остатку для его подкисления добавляли разбавленную хлористоводородную кислоту. Полученный раствор подщелачивали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и затем отгоняли при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол=9:1) с получением желтого порошка (0,93 г). К полученному порошку (100 мг) добавляли 1 н. этанольный раствор хлористоводородной кислоты и раствор концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (84 мг) в виде бледно-желтого порошка.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,55-1,70 (1H, м), 1,85-1,95 (2Н, м), 2,25-2,35 (1Н, м), 2,93 (3Н, с), 3,00-3,20 (2Н, м), 3,35-3,70 (2Н, м), 4,15-4,25 (1Н, м), 4,30-4,75 (3Н, м), 7,13 (1Н, д, J=2,2 Гц), 7,15 (1Н, д.д, J=8,8 и 2,2 Гц), 7,38 (1Н, д, J=9,3 Гц), 7,67 (1Н, с), 8,57 (1H, Д, J=8,1 Гц), 8,88 (1H, д, J=8,3 Гц), 10,79 (1H, ш.с), 11,72 (1H, с).

MS (FAB) m/z: 474 (M+H)⁺.

[Пример 63]

(1R^*,2R^*)-4-Ацетокси-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклопентандиамин (стереоизомер В):

Стереоизомер В (208 мг), полученный в примере 62, растворяли в пиридине (3 мл), добавляли при комнатной температуре ацетилхлорид (35,5 мкл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток подщелачивали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и затем отгоняли при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (180 мг) в виде порошка.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,70-1,85 (1H, м), 2,00-2,15 (1Н, м), 2,06 (3Н, с), 2,20-2,35 (1Н, м), 2,50 (3Н, с), 2,70-3,10 (5Н, м), 3,66 (1Н, д, J=15,1 Гц), 3,73 (1Н, д, J=15,4 Гц), 4,05-4,20 (1Н, м), 4,60-4,75 (1H, м), 5,15-5,30 (1Н, м), 6,90 (1H, д, J=1,2 Гц), 7,21 (1H, д.д, J=8,8 и 2,0 Гц), 7,31 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,48 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,63 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,67 (1H, д, J=5,4 Гц), 9,30 (1H, ш.с).

MS (FAB) m/z: 516 (M+H)⁺.

[Пример 64]

Гидрохлорид (1R^*,2R^*)-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-4-гидроксиметил-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклопентандиамина (стереоизомер А):

1) (1R^*,2R^*)-4-Бензилоксиметил-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-1,2-циклопентандиамин (794 мг) растворяли в N,N-диметилформамиде (150 мл), добавляли 5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксилат лития (694 мг), моногидрат 1-гидроксибензотриазола (61 мг) и гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (1,15 г) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли воду и смесь экстрагировали дихлорметаном. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией (дихлорметан:ацетон=2:1) с получением стереоизомера А (378 мг) и стереоизомера В (354 мг) (1R^*,2R^*)-4-бензилоксиметил-N¹-[(5-хлориндол-2-ил) карбонил]-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклопентандиамина.

Стереоизомер А:

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,50-1,53 (1Н, м), 1,76-1,84 (1H, м), 2,31-2,40 (2Н, м), 2,49 (3Н, с), 2,51-2,59 (1H, м), 2,72-2,93 (4Н, м), 3,38-3,50 (2Н, м), 3,66 (1H, д, J=15,4 Гц), 3,73 (1H, д, J=15,4 Гц), 4,10-4,19 (1H, м), 4,38-4,47 (1H, м), 4,55 (2Н, с), 6,88 (1H, с), 7,20 (1H, дд, J=8,8, 1,5 Гц), 7,25-7,37 (6Н, м), 7,55 (1H, д, J=6,3 Гц), 7,64 (1H, с), 9,16 (1H, с).

MS (FAB) m/z: 578 (M+H)⁺.

Стереоизомер В:

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,40-1,51 (1H, м), 1,83-1,92 (1H, м), 2,10-2,18 (1H, м), 2,49 (3Н, с), 2,51-2,68 (2Н, м), 2,73-2,94 (4Н, м), 3,39-3,49 (2Н, м), 3,63 (1H, д, J=15,4 Гц), 3,72 (1H, д, J=15,4 Гц), 4,14-4,23 (1H, м), 4,41-4,50 (2Н, м), 4,54 (2Н, с), 6,72 (1H, д, J=1,7 Гц), 7,17 (1H, дд, J=8,8, 2,0 Гц), 7,27-7,42 (6Н, м), 7,57 (1Н, д, J=1,7 Гц), 7,66 (1Н, д, J=6,1 Гц), 9,41 (1H, с).

MS (FAB) m/z: 578 (M+H)⁺.

2) Бензильную группу полученного выше стереоизомера А элиминировали способом, подобным способу примера 62, с получением указанного в заголовке соединения (269 мг).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,41-1,52 (1H, м), 1,69-1,90 (2Н, м), 2,03-2,30 (2Н, м), 2,90 (3Н, с), 3,09-3,19 (2Н, м), 3,40-3,73 (5Н, м), 4,40-4,74 (4Н, м), 7,11 (1H, с), 7,15 (1H, дд, J=8,6, 2,0 Гц), 7,38 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,69 (1H, J=1,7 Гц), 8,52 (1H, J=8,6 Гц), 8,88 (1H, Д=8,6 Гц), 11,07 (1H, ш.с), 11,74 (1H, с).

MS (FAB) m/z: 488 (M+H)⁺.

[Пример 65]

Гидрохлорид (1R^*,2R^*)-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-4-гидроксиметил-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклопентандиамина (стереоизомер В):

Указанное в заголовке соединение получали из стереоизомера В, полученного на стадии 1) примера 64, способом, подобным стадии 2) примера 64.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,35-1,40 (1H, м), 1,78-1,90 (2Н, м), 2,01-2,11 (1H, м), 2,19-2,30 (1Н, м), 2,91 (3Н, с), 3,10-3,77 (7Н, м), 4,27-4,78 (4Н, м), 7,09 (1Н, с), 7,15 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,38 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,69 (1Н, с), 8,52 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,90 (1H, д, J=8,3 Гц), 10,97 (1H, ш.с), 11,73 (1H, с).

MS (FAB) m/z: 488 (M+H)⁺.

[Пример 66]

Выделение оптически активного соединения (1R^*,2R^*)-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-4-гидроксиметил-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклопентандиамина (стереоизомер А):

Стереоизомер А, полученный в примере 64, разделяли на оптически активные соединения методом ВЭЖХ (гексан:изопропиловый спирт:диэтиламин=80:20:0,5; объемный расход: 12 мл/мин), используя CHIRALPAK AD (Daicel Chemical Industries Ltd.), с получением оптически активного соединения А1, элюированного за 45 минут, и оптически активного соединения А2, элюированного за 62 минуты. В соответствующие оптически активные соединения, чтобы суспендировать их, добавляли 1 н. хлористоводородную кислоту и затем каждую суспензию концентрировали при пониженном давлении с получением гидрохлорида (92 мг) оптически активного соединения А1 и гидрохлорида (74 мг) оптически активного соединения А2 в виде бледно-коричневых пенистых веществ.

Гидрохлорид оптически активного соединения А1:

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,41-1,52 (1H, м), 1,69-1,90 (2Н, м), 2,03-2,30 (2Н, м), 2,90 (3Н, с), 3,09-3,19 (2Н, м), 3,40-3,73 (5Н, м), 4,40-4,74 (4Н, м), 7,11 (1Н, с), 7,15 (1Н, дд, J=8,6, 2,0 Гц), 7,38 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,69 (1Н, J=1,7 Гц), 8,52 (1H, J=8,6 Гц), 8,88 (1H, J=8,6 Гц), 11,07 (1H, ш.с), 11,74 (1H, с).

MS (FAB) m/z: 488 (M+H)⁺.

Гидрохлорид оптически активного соединения А2:

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,41-1,52 (1H, м), 1,69-1,90 (2Н, м), 2,03-2,30 (2Н, м), 2,90 (3Н, с), 3,09-3,19 (2Н, м), 3,40-3,73 (5Н, м), 4,40-4,74 (4Н, м), 7,11 (1H, с), 7,15 (1H, дд, J=8,6, 2,0 Гц), 7,38 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,69 (1H, J=1,7 Гц), 8,52 (1H, J=8,6 Гц), 8,88 (1H, J=8,6 Гц), 11,07 (1H, ш.с), 11,74 (1H, с).

MS (FAB) m/z: 488 (M+H)⁺.

[Пример 67]

Гидрохлорид (1R^*,2R^*)-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-4-гидроксиметил-N²-[(5-изопропил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклопентандиамина (стереоизомер А):

1) Стереоизомеры А и В (1R^*,2R^*)-4-бензилоксиметил-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-4-гидроксиметил-N²-[(5-изопропил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклопентандиамина получали из (1R^*,2R^*)-4-бензилоксиметил-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-1,2-циклопентандиамина и 5-изопропил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксилата лития способом, подобным стадии 1) примера 64.

Стереоизомер А:

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,12 (6Н, д, J=6,4 Гц), 1,53-1,63 (1Н, м), 1,75-1,85 (1H, м), 2,29-2,39 (2Н, м), 2,47-2,58 (1H, м), 2,78-3,02 (5Н, м), 3,37-3,49 (2Н, м), 3,76 (1H, д, J=15,1 Гц), 3,83 (1H, д, J=15,1 Гц), 4,15-4,23 (1H, м), 4,40-4,50 (1H, м), 4,54 (2Н, с), 6,88 (1H, д, J=1,7 Гц), 7,16 (1H, дд, J-8,8, 2,0 Гц), 7,27-7,38 (6Н, м), 7,58 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,60 (1H, С), 7,64 (1H, д, J=5,6 Гц), 9,56 (1H, с).

MS (FAB) m/z: 606 (M+H)⁺.

Стереоизомер В:

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,12 (1H, д, J=6,6 Гц), 1,42-1,52 (1H, м), 1,82-1,92 (1H, м), 2,10-2,20 (1H, м), 2,48-2,68 (2Н, м), 2,80-3,02 (5Н, м), 3,40-3,49 (2Н, м), 3,77 (1H, д, J=15,5 Гц), 3,83 (1H, д, J=15,5 Гц), 4,15-4,25 (1H, м), 4,42-4,52 (1H, м), 4,53 (1H, д, J=1,0 Гц), 6,74 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,17 (1H, дд, J=8,8, 2,0 Гц), 7,27-7,37 (6Н, м), 7,41 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,57 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,68 (1H, д, J=6,1 Гц), 9,51 (1H, с).

MS (FAB) m/z: 606 (M+H)⁺.

2) Указанное в заголовке соединение получали из указанного выше стереоизомера А способом, подобным стадии 2) примера 64.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,30-1,40 (6Н, м), 1,43-1,53 (1H, м), 1,71-1,91 (2Н, м), 2,09-2,16 (1H, м), 2,19-2,31 (1H, м), 3,04-3,15 (1H, м), 3,34-3,77 (7Н, м), 4,30-4,67 (4Н, м), 7,12 (1H, С), 7,16 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,40 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,69 (1H, с), 8,56 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,85 (1H, д, J=8,3 Гц), 11,42 (1H, ш.с), 11,77 (0,5Н, с), 11,80 (0,5Н, с).

MS (FAB) m/z: 516 (М+Н)⁺.

[Пример 68]

Гидрохлорид (1R^*,2R^*)-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-4-гидроксиметил-N²-[(5-изопропил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклопентандиамина (стереоизомер В):

Указанное в заголовке соединение получали из стереоизомера В, полученного на стадии 1) примера 67, способом, подобным стадии 2) примера 67.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,30-1,39 (6Н, м), 1,40-1,54 (1H, м), 1,75-1,90 (2Н, м), 2,02-2,11 (1H, м), 2,18-2,30 (1H, м), 3,05-3,15 (1H, м), 3,30-3,55 (5Н, м), 3,60-3,79 (2Н, м), 4,29-4,38 (1H, м), 4,41-4,67 (3Н, м), 7,10 (1H, с), 7,15 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,39 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,69 (1H, с), 8,54 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,87 (1H, д, J=8,5 Гц), 11,29 (1H, ш.с), 11,75 (0,5Н, с), 11,78 (0,5Н, с).

MS (FAB) m/z: 516 (М+Н)⁺.

[Пример 69]

Гидрохлорид (1R^*,2R^*)-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[[5-(1,1-диметил-2-гидроксиэтил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-4-гидроксиметил-1,2-циклопентандиамина (стереоизомер А):

1) Стереоизомеры А и В (1R^*,2R^*)-4-бензилоксиметил-N¹-[[5[2(трет-бутилдифенилсилилокси)-1,1-диметилэтил]-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил]карбонил]-N²-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-1,2-циклопентандиамина получали из (1R^*,2R^*)-4-бензилоксиметил-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-1,2-циклопентандиамина и 5-[2-(трет-бутилдифенилсилилокси)-1,1-диметилэтил]-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксилата лития способом, подобным способу примера 2.

Стереоизомер А:

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,05 (9Н, с), 1,168, 1,171 (6Н, каждый с), 1,53-1,61 (1Н, м), 1,76-1,88 (1Н, м), 2,30-2,37 (2Н, м), 2,78-2,79 (2Н, м), 2,87-2,90 (1Н, м), 2,96-3,00 (1Н, м), 3,37-3,47 (2Н, м), 3,58 (2Н, с), 3,96 (1Н, кв, J=13,1 Гц), 4,41-4,45 (1Н, м), 4,51-4,57 (2Н, м), 6,88 (1Н, д, J=1,5 Гц), 7,17 (1Н, дд, J=8,8, 2,0 Гц), 7,23-7,43 (12Н, м), 7,52 (1Н, д, J=7,6 Гц), 9,37 (1Н, ш.с).

Стереоизомер В:

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,05 (9Н, с), 1,17 (6Н, с), 1,43-1,47 (1Н, м), 1,85-1,88 (1H, м), 2,09-2,14 (1Н, м), 2,58-2,63 (1H, м), 2,78-2,79 (2Н, м), 2,86-2,90 (1H, м), 2,96-3,00 (1H, м), 3,38-3,46 (2Н, м), 3,59 (2Н, с), 3,95 (1H, кв, J=13,3 Гц), 4,15-4,20 (1H, м), 4,45-4,56 (3Н, м), 6,74 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,16 (1H, дд, J=8,8, 2,0 Гц), 7,27-7,43 (12Н, м), 7,57 (1H, д, J=2,0 Гц), 9,48 (1H, ш.с).

2) Указанный выше стереоизомер А (288 мг) суспендировали в дихлорметане (20 мл), добавляли диметилсульфид (1,15 мл) и безводный хлорид алюминия (350 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. В реакционную смесь добавляли 1 н. водный раствор (10 мл) гидроксида натрия и смесь экстрагировали дихлорметаном. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол=9:1) с получением (1R^*,2R^*)-N¹ -[[5-[2-(трет-бутилдифенилсилилокси)-1,1-диметилэтил]-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил]карбонил]-N²-[(5-хлориндол-2-ил) карбонил]-4-гидроксиметил-1,2-циклопентандиамина (стереоизомер А) (184 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,04 (9Н, с), 1,15 (6Н, с), 1,54-1,62 (1H, м), 1,73-1,81 (1H, м), 1,99-2,25 (2Н, м), 2,34-2,38 (2Н, м), 2,67-2,85 (3Н, м), 2,92-2,97 (1H, м), 3,48-3,62 (4Н, м), 3,93 (1H, кв, J=15,6 Гц), 4,20-4,28 (1H, м), 4,47-4,56 (1H, м), 6,89 (1H, с), 7,11-7,18 (1H, м), 7,24-7,27 (1Н, м), 7,32-7,43 (6Н, м), 7,54 (1Н, д, J=1,7 Гц), 7,63 (4Н, дд, J=7,8, 1,5 Гц), 7,90-7,92 (2Н, м), 10,13 (1H, ш.с).

MS (FAB) m/z: 784 (M+H)⁺.

3) Стереоизомер А (180 мг), полученный на стадии 2), описанной выше, растворяли в 1 н. тетрагидрофурановом растворе (2 мл) тетрабутиламмонийфторида и раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли дихлорметан, 1 н. водный раствор гидроксида натрия и хлорид натрия для разделения жидкостей. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол=19:1). Полученный порошок растворяли в метаноле и добавляли 1 н. этанольный раствор (229 мкл) хлористоводородной кислоты, к которому был добавлен этилацетат. Отгоняли при пониженном давлении растворитель с получением указанного в заголовке соединения (63 мг) в виде бледно-коричневого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,33-1,50 (8Н, м), 1,70-1,91 (2Н, м), 2,07-2,14 (1H, м), 2,23-2,24 (1H, м), 3,04-3,10 (1H, м), 3,27-3,44 (4Н, м), 3,57-3,70 (2Н, м), 3,92-3,95 (1H, м), 4,29-4,72 (4Н, м), 5,81 (1H, ш.с), 7,11 (1H, с), 7,15 (1H, дд, J=8,6, 2,0 Гц), 7,39 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,68 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,53-8,56 (1H, м), 8,83 (1H, д, J=8,3 Гц), 10,36 (1H, ш.с), 11,75, 11,77 (1H, каждый с).

MS (ESI) m/z: 546 (M+H)⁺.

[Пример 70]

Гидрохлорид (1R^*,2R^*)-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[[5-(1,1-диметил-2-гидроксиэтил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-4-гидроксиметил-1,2-циклопентандиамина (стереоизомер В):

Указанное в заголовке соединение получали элиминированием бензильной группы (1R^*,2R^*)-4-бензилоксиметил-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[5-[2-(трет-бутилдифенилсилил)окси-1,1-диметилэтил]-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил]карбонил]-1,2-циклопентандиамина (стереоизомер В), полученного на стадии 1) примера 69 и затем элиминированием трет-бутилдифенилсилильной группы способом, подобным стадии 3) примера 69.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,32-1,46 (8Н, м), 1,78-1,91 (2Н, м), 2,03-2,10 (1Н, м), 2,24 (1Н, м), 3,05-3,11 (1Н, м), 3,26-3,37 (3Н, м), 3,58-3,69 (2Н, м), 3,92 (1Н, ш.с), 4,29-4,36 (1Н, м), 4,52-4,72 (4Н, м), 5,80-5,81 (1Н, м), 7,10 (1Н, с), 7,15 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,39 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,69 (1H, с), 8,53 (1Н, д, J=7,6 Гц), 8,86 (1H, д, J=8,1 Гц), 10,28 (1H, ш.с), 11,75, 11,76 (1H, каждый с).

MS (ESI) m/z: 546 (M+H)⁺.

[Пример 71]

(1R^*,2R^*)-4-Карбамоилоксиметил-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклопентандиамин (стереоизомер А):

(1R^*,2R^*)-N¹-[(5-Хлориндол-2-ил)карбонил]-4-гидроксиметил-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклопентандиамин (стереоизомер А) (200 мг) суспендировали в тетрагидрофуране (80 мл), добавляли пиридин (100 мкл) и затем фенилхлорформиат (156 мкл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. В реакционную смесь добавляли насыщенный метанольный раствор (10 мл) аммиака и смесь оставляли стоять в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли смешанный раствор (100 мл) метанола и дихлорметана (1:9) и 1 н. водный раствор (50 мл) гидроксида натрия для разделения жидкостей. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол=10:1). Полученное бесцветное аморфное твердое вещество суспендировали в 1 н. хлористоводородной кислоте (1 мл) и суспензию концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (151 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,44-1,56 (1H, м), 1,70-1,90 (2Н, м), 2,05-2,15 (1Н, м), 2,35-2,45 (1H, м), 3,02-3,26 (2Н, м), 3,39-3,72 (2Н, м), 3,80-3,92 (2Н, м), 4,30-4,42 (2Н, м), 4,49-4,59 (1H, м), 4,60-4,70 (1H, м), 6,46 (2Н, ш.с), 7,10 (1H, с), 7,14 (1H, дд, J=8,8, 2,0 Гц), 7,38 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,68 (1H, с), 8,57 (1H, J=8,3 Гц), 8,91 (1H, J=8,3 Гц), 11,48 (1H, ш.с), 11,75 (1H, с).

MS (FAB) m/z: 531 (M+H)⁺.

[Пример 72]

(1R^*,2R^*)-N¹-[(5-Хлориндол-2-ил)карбонил]-4(N,N-диметилкарбамоил) оксиметил-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклопентандиамин (стереоизомер А):

Указанное в заголовке соединение получали из (1R^*,2R^*)-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N¹-гидроксиметил-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклопентандиамина (стереоизомер А) способом, подобным способу примера 71.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,50-1,60 (1H, м), 1,76-1,90 (2Н, м), 2,06-2,15 (1Н, м), 2,39-2,46 (1H, м), 2,75-2,93 (9Н, м), 3,14 (2Н, ш.с), 3,38-3,73 (2Н, м), 3,89-3,90 (1H, м), 4,28-4,71 (4Н, м), 7,09 (1H, с), 7,15 (1H, дд, J=8,6, 2,0 Гц), 7,37 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,68 (1H, с), 8,57 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,94 (1H, д, J=8,3 Гц), 11,42 (1H, ш.с), 11,74 (1H, с).

MS (FAB) m/z: 559 (M+H)⁺.

[Пример 73]

(1R^*,2R^*)-N¹-[(5-Хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-4-морфолинокарбонилоксиметил-1,2-циклопентандиамин (стереоизомер В):

Указанное в заголовке соединение получали из (1R^*,2R^*)-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-4-гидроксиметил-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклопентандиамина (стереоизомер В) способом, подобным способу примера 71.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,43-1,52 (1H, м), 1,80-1,90 (2Н, м), 2,07-2,17 (2Н, м), 2,85 (3Н, с), 3,12 (2Н, ш.с), 3,25-3,65 (10Н, м), 3,91-4,04 (2Н, м), 4,32-4,65 (6Н, м), 7,08 (1H, с), 7,14 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,37 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,68 (1H, с), 8,54 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,93 (1H, д, J=8,6 Гц), 11,40 (1H, ш.с), 11,75 (1H, с).

MS (FAB) m/z: 601 (M+H)⁺.

[Пример 74]

Гидрохлорид (±)-транс-4,4-бис(метоксиметил)-N¹-[(5-хлориндол-2-ил) карбонил]-N²-[(5-изопропил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклопентандиамина:

Указанное в заголовке соединение (300 мг) получали в виде бледно-желтого пенистого вещества, растворяя (±)-транс-4,4-бис(метоксиметил)-N-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-1,2-циклопентандиамин (365 мг), 5-изопропил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксилат лития (395 мг) и моногидрат 1-гидроксибензотриазола (31 мг) в N,N-диметилформамиде (50 мл) и действуя гидрохлоридом 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (575 мг) как конденсирующим агентом, способом, подобным способу примера 2.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,33 (6Н, ш.с), 1,59-1,72 (1H, м), 1,80-1,95 (1H, м), 3,01-3,14 (1H, м), 3,18-3,45 (12Н, м), 3,60-3,80 (2Н, м), 4,30-4,69 (4Н, м), 7,11 (1H, с), 7,15 (1H, дд, J=8,5, 2,0 Гц), 7,39 (1H, Д, J=8,5 Гц), 7,69 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,49 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,80 (1H, д, J=8,3 Гц), 11,11 (1H, ш.с), 11,69-11,80 (1Н, м).

MS (FAB) m/z: 574 (M+H)⁺.

[Пример 75]

(±)-транс-4,4-Бис(гидроксиметил)-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[(5-изопропил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]-пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклопентандиамин:

1) (±)-транс-4,4-Бис(бензилоксиметил)-N¹-[(5-хлориндол-2-ил) карбонил]-N²-[(5-изопропил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклопентандиамин получали из (±)-транс-4,4-бис (бензилоксиметил)-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-1,2-циклопентандиамина и 5-изопропил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксилата лития способом, подобным способу примера 2.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,01 (6Н, д, J=6,6 Гц), 1,60-1,72 (2Н, м), 1,89-1,99 (2Н, м), 2,76 (4Н, ш.с), 2,85-2,95 (1H, м), 3,32-3,43 (4Н, м), 3,69-3,74 (2Н, м), 4,32-4,44 (1H, м), 4,48-4,60 (5Н, м), 7,07 (1H, с), 7,13 (1H, дд, J=8,8, 2,0 Гц), 7,23-7,40 (11Н, м), 7,67 (1H, д, J=1,7 Гц), 8,45 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,65 (1H, д, J=8,6 Гц), 11,69 (1H, с).

MS (FAB) m/z: 726 (M+H)⁺.

2) Указанное в заголовке соединение получали элиминированием бензильной группы продукта, полученного выше, способом, подобным способу примера 62.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,22-1,39 (6Н, м), 1,44-1,60 (2Н, м), 1,85-1,98, (2Н, м), 3,00-3,78 (9Н, м), 4,25-4,80 (4Н, м), 7,09 (1Н, с), 7,14 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,37 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,67 (1Н, с), 8,48 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,73 (1H, д, J=8,5 Гц), 10,82 (1H, ш.с), 11,72 (1H, с).

MS (FAB) m/z: 546 (M+H)⁺.

[Пример 76]

(±)-цис-N¹-[(5-Хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[(тиофен-2-ил)сульфонил]-1,2-циклогександиамин:

Гидрохлорид (±)-цис-N-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина (200 мг) растворяли в N,N-диметилформамиде (1 мл), добавляли триэтиламин (0,28 мл) и 2-тиофенсульфонилхлорид (111 мг) и смесь перемешивали 75 минут. В реакционную смесь добавляли воду и осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из метанола с получением указанного в заголовке соединения (198 мг) в виде бесцветных кристаллов.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,20-1,80 (8Н, м), 3,52 (1H, ш.с), 3,97 (1H, ш.с), 6,86 (1H, т, J=4,5 Гц), 7,01 (1H, с), 7,17 (1H, дд, J=8,3, 2,2 Гц), 7,43 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,51 (1H, с), 7,60-7,70 (2Н, м), 7,73 (1H, с), 7,80 (1H, д, J=8,3 Гц), 11,71 (1H, с).

MS (FAB) m/z: 437 (М+Н)⁺.

[Пример 77]

(±)-цис-N¹-[(5-Хлориндол-2-ил)карбонил]-N²(2-бутиноил)-1,2-циклогександиамин:

Указанное в заголовке соединение получали из гидрохлорида (±)-цис-N-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина и тетроловой кислоты способом, подобным способу примера 2.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,40-1,81 (6Н, м), 1,81-1,92 (1H, м), 1,99 (3Н, с), 2,08-2,17 (1H, м), 4,11 (1H, ш.с), 4,29 (1H, ш.с), 6,22 (1H, ш. J=6,8 Гц), 6,87 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,22 (1H, дд, J=8,8, 2,0 Гц), 7,34 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,61 (1H, с), 7,70 (1H, ш.с), 9,31 (1H, с).

MS (ESI) m/z: 358 (M+H)⁺.

[Пример 78]

(±)-цис-N¹-[(5-Хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-фенилпропиолоил-1,2-циклогександиамин:

Указанное в заголовке соединение получали из гидрохлорида (±)-цис-N-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина и фенилпропиоловой кислоты способом, подобным способу примера 2.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,40-2,00 (7Н, м), 2,09-2,10 (1Н, м), 4,17 (1Н, ш.с), 4,36 (1Н, ш.с), 6,45 (1Н, ш., J=5,6 Гц), 6,90 (1Н, д, J=2,0 Гц), 7,10-73 (9Н, м), 9,50 (1Н, с).

MS (ESI) m/z: 420 (M+H)⁺.

[Пример 79]

Гидрохлорид (±)-цис-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[(пиридин-4-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина:

Указанное в заголовке соединение получали из гидрохлорида (±)-цис-N-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина и изоникотиновой кислоты способом, подобным способу примера 2.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,04 (2Н, ш.с), 1,62 (2Н, д, J=10,2Гц), 1,74 (2Н, ш.с), 1,99 (2Н, д, J=4,6 Гц), 4,23-4,35 (2Н, м), 7,16 (2Н, дд, J=8,8, 1,8 Гц), 7,23 (1Н, с), 7,40 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,63 (1Н, д, J=1,8 Гц), 8,25 (2Н, д, J=6,1 Гц), 8,33 (1H, ш., J=7,3 Гц), 8,88 (1H, ш., J=6,6 Гц), 8,94 (2Н, д, J=6,1 Гц), 11,93 (1H, с).

MS (ESI) m/z: 397 (M+H)⁺.

[Пример 80]

Гидрохлорид (±)-цис-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-(4-диметиламинобензоил)-1,2-циклогександиамина:

Указанное в заголовке соединение получали из гидрохлорида (±)-цис-N-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина и 4-диметиламинобензойной кислоты способом, подобным способу примера 2.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,40 (2Н, ш.с), 1,61 (4Н, ш.с), 1,97 (2Н, ш.с), 2,96 (6Н, с), 4,13-4,25 (2Н, м), 6,88 (2Н, д, J=8,5 Гц), 7,16 (1Н, дд, J=8,8, 2,0 Гц), 7,17 (1H, с), 7,40 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,65 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,77 (2Н, д, J=8,5 Гц), 7,90 (1H, ш., J=6,8 Гц), 8,18 (1H, ш., J=6,8 Гц), 11,91 (1H, с).

MS (ESI) m/z: 439 (M+H)⁺.

[Пример 81]

Гидрохлорид (±)-цис-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[3-(4-пиридил)акрилоил]-1,2-циклогександиамина:

Указанное в заголовке соединение получали из гидрохлорида (±)-цис-N-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина и 3-(4-пиридил)акриловой кислоты способом, подобным способу примера 2.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,21 (2Н, ш.с), 1,50-1,67 (3Н, м), 1,67-1,80 (1Н, м), 1,80-1,96 (2Н, м), 4,11-4,30 (2Н, м), 7,15 (1Н, дд, J=8,8, 1,7 Гц), 7,21 (1Н, с), 7,40 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,42 (1Н, д, J=16,0 Гц), 7,53 (1Н, д, J=16,0 Гц), 7,62 (1Н, д, J=1,7 Гц), 8,06 (2Н, д, J=6,0 Гц), 8,27 (1Н, ш., J=7,6 Гц), 8,50 (1Н, ш., J=7,6 Гц), 8,87 (2Н, д, J=6,0 Гц), 11,86 (1H, с).

MS (ESI) m/z: 423 (М+Н)⁺.

[Пример 82]

Гидрохлорид (±)-цис-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина:

Указанное в заголовке соединение получали из гидрохлорида (±)-цис-N-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина и 1-изопропилпиперидин-4-карбоксилата лития способом, подобным способу примера 2.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 0,94-2,10 (10Н, м), 1,22 (6Н, д, J=6,1 Гц), 2,60-2,94 (4Н, м), 2,98-3,50 (4Н, м), 4,01 (1Н, ш.с), 4,12 (1Н, ш.с), 7,16 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,20 (1Н, с), 7,42 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,65 (1H, с), 7,93 (1Н, ш., J=7,1 Гц), 8,17 (1H, ш., J=7,8 Гц), 9,59 (1H, ш.с), 11,91 (1H, с).

MS (ESI) m/z: 445 (M+H)⁺.

[Пример 83]

Гидрохлорид (±)-цис-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[[(Е)-3-(1-метилпиперидин-4-ил)акрилоил]-1,2-циклогександиамина:

1) Воду (1 мл) и гидрид лития (10 мг) добавляли к раствору 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-[(Е)-2-(метоксикарбонил)этенил]пиперидина (J. Med. Chem., 1998, Vol.41, р.2492) (110 мг) в тетрагидрофуране (4,0 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали 3 дня. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток растворяли в N,N-диметилформамиде (3 мл), к раствору добавляли при комнатной температуре гидрохлорид (±)-цис-N-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина (134 мг), моногидрат 1-гидроксибензотриазола (111 мг), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (157 мг) и диизопропилэтиламин (286 мкл) и смесь перемешивали в течение 7 дней. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли дихлорметан (20 мл), воду (50 мл) и насыщенный водный раствор (50 мл) гидрокарбоната натрия и отделяли органический слой. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:ацетон=10:1→2:1) с получением (±)-цис-N¹-[[(Е)-3-[1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил]акрилоил]-N²-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина (215 мг) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,24-1,80 (10Н, м), 1,47 (9Н, с), 1,85-1,97 (1Н, м), 2,10-2,20 (1H, м), 2,22-2,36 (1Н, м), 2,68-2,74 (2Н, м), 4,12 (3Н, ш.с), 4,29 (1H, ш.с), 5,84 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,06 (1H, ш.с), 6,89 (1H, с), 6,92 (1H, дд, J=15,2, 6,4 Гц), 7,23 (1H, дд, J=8,8, 1,7 Гц), 7,35 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,64 (1H, д, J=1,7 Гц), 8,04 (1H, ш.с), 9,41 (1H, с).

MS (ESI) m/z: 529 (М+Н)⁺.

2) Трифторуксусную кислоту (1 мл) добавляли к раствору продукта (210 мг), полученного выше, в дихлорметане (1 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали 30 минут. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток растворяли в дихлорметане (5 мл) и к раствору добавляли при комнатной температуре триэтиламин (111 мкл), уксусную кислоту (68 мкл), 35% формалин (51 мкл) и триацетоксиборгидрид натрия (126 мг). Полученную смесь перемешивали 4 часа. В реакционную смесь добавляли дихлорметан (10 мл) и насыщенный водный раствор (10 мл) гидрокарбоната натрия и отделяли органический слой. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (система водный раствор муравьиной кислоты-ацетонитрил). Полученные при этом твердые частицы растворяли в системе 1 н. хлористоводородная кислота-дихлорметан и раствор концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (12 мг) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,30-1,93 (12Н, м), 2,25-2,38 (1Н, м), 2,70 (3Н, д, J=4,9 Гц), 2,87-2,-3,00 (2Н, м), 3,34-3,44 (2Н, м), 4,13 (2Н, ш.с), 6,20 (1Н, д, J=15,5 Гц), 6,55 (1Н, дд, J=15,5, 5,9 Гц), 7,18 (1Н, дд, J=8,8, 2,1 Гц), 7,20 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,43 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,67 (1H, д, J=2,1 Гц), 8,01 (1H, ш., J=7,6 Гц), 8,29 (1H, ш., J=7,1 Гц), 10,40 (1H, ш.с), 11,89 (1H, с).

MS (ESI) m/z: 443 (M+H)⁺.

[Пример 84]

Гидрохлорид (±)-цис-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропионил]-1,2-циклогександиамина:

1) (±)-цис-N¹-[3-[1-(трет-Бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил]пропионил]-N²-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамин получали из 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-[2-(метоксикарбонил)этил]пиперидина (J. Med. Chem., 1998, Vol.41, р.2492) способом, подобным стадии 1) примера 83.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,00-1,17 (2Н, м), 1,30-1,80 (11Н, м), 1,44 (9Н, с), 1,80-1,95 (1H, м), 2,10-2,23 (1H, м), 2,29 (2Н, т, J=7,8 Гц), 2,50-2,70 (2Н, м), 3,90-4,18 (3Н, м), 4,23 (1H, ш.с), 6,05 (1H, ш., J=6,0 Гц), 6,85 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,22 (1H, дд, J=8,8, 1,8 Гц), 7,37 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,62 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,89 (1H, ш.с), 9,59 (1H, с).

MS (ESI) m/z: 531 (M+H)⁺.

2) Указанное в заголовке соединение получали из продукта, описанного выше, способом, подобным стадии 2) примера 83.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,20-1,90 (15Н, м), 2,10-2,26 (1H, м), 2,55 (3Н, с), 2,55-2,70 (2Н, м), 3,21 (2Н, т, J=12,0 Гц), 4,00-4,16 (2Н, м), 7,18 (1H, дд, J=8,8, 2,2 Гц), 7,21 (1H, с), 7,44 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,70 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,82 (1H, ш., J=6,9 Гц), 8,11 (1H, ш., J=7,6 Гц), 10,02 (1H, ш.с), 11,94 (1H, с).

MS (ESI) m/z: 445 (M+H)⁺.

[Пример 85]

(±)-цис-N¹-[(5-Хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[(1-метилпиперидин-4-ил)пропиолоил]-1,2-циклогександиамин:

1) (±)-цис-N¹-[[1-(трет-Бутоксикарбонил) пиперидин-4-ил] пропиолоил]-N²-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамин получали из 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(метоксикарбонилэтинил)пиперидина способом, подобным стадии 1) примера 83.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,30-1,82 (12Н, м), 1,38 (9Н, с), 2,68-2,78 (1H, м), 2,96-3,10 (2Н, м), 3,56-3,66 (2Н, м), 4,00-4,20 (2Н, м), 7,16 (1H, с), 7,18 (1H, дд, J=8,6, 2,0 Гц), 7,43 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,70 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,91 (1H, ш., J=7,3 Гц), 8,25 (1H, ш., J=7,8 Гц), 11,81 (1H, с).

2) Указанное в заголовке соединение получали из продукта, описанного выше, способом, подобным стадии 2) примера 83.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,30-1,45 (2Н, м), 1,45-1,70 (6Н, с), 1,70-1,82 (4Н, м), 1,90-2,03 (2Н, м), 2,10 (3Н, с), 2,40-2,52 (1H, м), 2,52-2,62 (2Н, м), 4,04-4,18 (2Н, м), 7,15 (1H, с), 7,18 (1H, дд, J=8,8, 2,0 Гц), 7,43 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,71 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,92 (1H, ш., J=7,3 Гц), 8,25 (1H, ш., J=7,8 Гц), 11,83 (1H, с).

MS (FAB) m/z: 441 (M+H)⁺.

[Пример 86]

(±)-цис-N¹-[(5-Хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)пропиолоил]-1,2-циклогександиамин:

1) (±)-цис-N^l-[[1-(трет-Бутоксикарбонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]пропиолоил]-N²-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамин получали из 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(метоксикарбонилэтинил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина способом, подобным стадии 1) примера 83.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,35-1,82 (8Н, м), 1,39 (9Н, с), 2,15-2,23 (2Н, м), 3,40 (2Н, т, J=5,4 Гц), 3,92 (2Н, ш.с), 4,14 (2Н, ш.с), 6,29 (1H, ш.с), 7,16 (1H, с), 7,18 (1H, дд, J=8,7, 2,1 Гц), 7,43 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,71 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,92 (1H, ш., J=7,3 Гц), 8,40 (1H, ш., J=8,3 Гц), 11,80 (1H, с).

MS (ESI) m/z: 525 (M+H)⁺.

2) Указанное в заголовке соединение получали из продукта, описанного выше, способом, подобным стадии 2) примера 83.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,30-1,46 (2Н, м), 1,46-1,84 (6Н, с), 2,15-2,25 (2Н, м), 2,21 (3Н, с), 2,42 (2Н, т, J=5,6 Гц), 2,89-2,97 (2Н, м), 4,13 (2Н, ш.с), 6,25 (1H, ш.с), 7,15 (1H, с), 7,17 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,43 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,70 (1H, с), 7,97 (1H, ш., J=7,8 Гц), 8,41 (1H, ш., J=7,8 Гц), 11,84 (1H, с).

MS (FAB) m/z: 439 (M+H)⁺.

[Пример 87]

Гидрохлорид (±)-цис-N¹[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[[1-(4-пиридил)пиперидин-4-ил]карбонил]-1,2-циклогександиамина:

1-(4-Пиридил)пиперидин-4-карбоновую кислоту (Tetrahedron, 1998, Vol.44, р.7095) (206 мг) суспендировали в дихлорметане (50 мл), добавляли при охлаждении льдом тионилхлорид (144 мкл) и смесь перемешивали в течение 30 минут. Добавив в реакционную смесь триэтиламин (969 мкл), добавляли гидрохлорид (±)-цис-N-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина (328 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли воду, после чего раствор концентрировали при пониженном давлении и выпавший осадок отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения (310 мг) в виде бледно-коричневого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,30-2,00 (10Н, м), 2,74 (1Н, ш.с), 3,18 (2Н, кв, J=12,3 Гц), 4,03 (1H, ш.с), 4,10-4,25 (3Н, м), 7,15-7,55 (4Н, м), 7,42 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,65 (1H, с), 7,91 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,20-8,35 (3Н, м), 11,91 (1H, с), 13,47 (1H, ш.с).

MS (FAB) m/z: 480 (M+H)⁺.

[Пример 88]

Гидрохлорид (±)-цис-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[[4-(морфолинометил)тиазол-2-ил]карбонил]-1,2-циклогександиамина:

Указанное в заголовке соединение получали из гидрохлорида (±)-цис-N-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина и 4-(морфолинометил)тиазол-2-карбоксилата лития способом, подобным способу примера 2.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,35-1,55 (2Н, м), 1,55-1,80 (4Н, м), 1,95-2,15 (2Н, м), 3,00-3,60 (4Н, м), 3,85-4,00 (4Н, м), 4,15-4,35 (2Н, м), 4,40-4,65 (2Н, м), 7,18 (1H, дд, J=8,8, 2,1 Гц), 7,30 (1Н, с), 7,41 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,65 (1H, д, J=2,1 Гц), 8,19 (1H, с), 8,35-8,50 (2Н, м), 11,01 (1H, ш.с), 11,94 (1Н, ш.с).

MS (FAB) m/z: 502 (M+H)⁺.

[Пример 89]

Гидрохлорид (±)-цис-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[[5-[(N,N-диметиламино)метил]тиазол-2-ил]карбонил]-1,2-циклогександиамина:

Указанное в заголовке соединение получали из гидрохлорида (±)-цис-N-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина и 5-[(N,N-диметиламино)метил]тиазол-2-карбоксилата лития способом, подобным способу примера 2.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,35-1,55 (2Н, м), 1,55-1,80 (4Н, м), 1,85-2,10 (2Н, м), 2,72 (6Н, ш.с), 4,17-4,35 (2Н, м), 4,62 (2Н, ш.с), 7,16-7,10 (2Н, м), 7,43 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,71 (1H, д, J=1,7 Гц), 8,10 (1H, с), 8,15 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,52 (1H, д, J=7,8 Гц), 10,70-10,80 (1H, ш.), 11,86 (1H, ш.с).

MS (FAB) m/z: 460 (M+H)⁺.

[Пример 90]

Гидрохлорид (±)-цис-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[(4,5,6,7-тетрагидро-5,6-триметилентиазоло[4,5-d]пиридазин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина:

Указанное в заголовке соединение получали из гидрохлорида (±)-цис-N-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина и 4,5,6,7-тетрагидро-5,6-триметилентиазоло[4,5-d]пиридазин-2-карбоксилата лития способом, подобным способу примера 2.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,35-1,50 (2Н, м), 1,61 (4Н, ш.с), 1,80-2,00 (2Н, м), 2,27 (2Н, ш.с), 2,80-4,80 (10Н, м), 7,14 (1Н, д, J=1,5 Гц), 7,17 (1Н, дд, J=8,5, 2,0 Гц), 7,41 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,70 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,09 (1H, д, J=7,3 Гц), 8,44 (1H, ш.с), 11,81 (1H, ш.с).

MS (FAB) m/z: 499 (M+H)⁺.

[Пример 91]

Гидрохлорид (±)-цис-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[(4,5,6,7-тетрагидро-5,6-тетраметилентиазоло[4,5-d]пиридазин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина:

Указанное в заголовке соединение получали из 4,5,6,7-тетрагидро-5,6-тетраметилентиазоло[4,5-d]пиридазин-2-карбоксилата лития и гидрохлорида (±)-цис-N-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина способом, подобным способу примера 2.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,35-1,55 (2Н, м), 1,55-2,10 (10Н, м), 2,80-4,80 (10Н, м), 7,10-7,25 (2Н, м), 7,42 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,72 (1Н, д, J=1,7 Гц), 8,12 (1Н, ш.с), 8,41 (1H, ш.с), 11,83 (1Н, ш.с).

MS (FAB) m/z: 513 (M+H)⁺.

[Пример 92]

Гидрохлорид (±)-цис-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[(4,6-дигидро-5Н-пирроло[3,4-d]тиазол-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина:

2-Бром-5-трет-бутоксикарбонил-4,6-дигидро-5Н-пирроло[3,4-d]тиазол (171 мг) растворяли в диэтиловом эфире (5 мл) в атмосфере аргона и раствор охлаждали до -78°С и добавляли к нему по каплям н-бутиллитий (1,60 н. гексановый раствор, 385 мкл). Реакционную смесь перемешивали 10 минут при -78°С, продували в течение 20 минут диоксидом углерода и затем давали нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в N,N-диметилформамиде (10 мл). К раствору добавляли гидрохлорид (±)-цис-N-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина (184 мг), моногидрат 1-гидроксибензотриазола (76 мг) и гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (215 мг). Полученную смесь перемешивали 3 дня. Реакционную смесь концентрировали, к остатку добавляли дихлорметан и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и отделяли органический слой. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и затем отгоняли при пониженном давлении растворитель. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (метанол:дихлорметан=3:97) с получением (±)-цис-N¹-[(5-трет-бутоксикарбонил-4,6-дигидро-5Н-пирроло[3,4-d]тиазол-2-ил)карбонил]-N²-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина (44 мг). К полученному таким образом продукту добавляли насыщенный этанольный раствор (5 мл) хлористоводородной кислоты, смесь перемешивали при комнатной температуре 1 час и затем реакционную смесь концентрировали и к остатку для его отверждения добавляли этилацетат. Полученный порошок отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения (31 мг) в виде бесцветного порошка.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,35-1,52 (2Н, м), 1,55-1,80 (4Н, м), 1,82-2,05 (2Н, м), 4,22 (1Н, ш.с), 4,28 (1Н, ш.с), 4,38 (2Н, с), 4,56 (2Н, с), 7,14-7,20 (2Н, м), 7,42 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,71 (1Н, д, J=1,7 Гц), 8,10 (1Н, д, J=7,1 Гц), 8,45 (1Н, д, J=7,8 Гц), 10,10-10,50 (2Н, ш.), 11,83 (1H, ш.с).

MS (FAB) m/z: 444 (M+H)⁺.

[Пример 93]

Гидрохлорид (1S,2R)-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[(5-метил-4,6-дигидро-5Н-пирроло[3,4-d]тиазол-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина:

Указанное в заголовке соединение получали из (1S,2R)-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина и 5-метил-4,6-дигидро-5Н-пирроло[3,4-d]тиазол-2-карбоксилата лития способом, подобным способу примера 2.

[α]_D +110,7° (24,8°С, С=1,20, ДМСО).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,35-1,50 (2Н, м), 1,63 (4Н, ш.с), 1,85-2,10 (2Н, м), 3,02 (3Н, ш.с), 4,15-4,80 (6Н, м), 7,10-7,22 (2Н, м), 7,42 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,71 (1Н, д, J=1,7 Гц), 8,10 (1Н, д, J=6,8 Гц), 8,46 (1Н, д, J=7,8 Гц), 11,83 (1Н, ш.с), 11,97 (1H, ш.с).

MS (FAB) m/z: 458 (M+H)⁺.

[Пример 94]

(±)-цис-N¹-[[6-(трет-Бутоксикарбонил)-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-2-ил]карбонил]-N²-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамин:

6-(трет-Бутоксикарбонил)-5,7-дигидро-2-метоксикарбонилпирроло[3,4-d]пиримидин гидролизовали с гидроксидом лития и затем подвергали взаимодействию с гидрохлоридом (±)-цис-N-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина способом, подобным способу примера 2, с получением указанного в заголовке соединения.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,54 (9Н, с), 1,55-2,30 (8Н, м), 4,23 (1H, ш.с), 4,53 (1Н, ш.с), 4,74-4,83 (4Н, м), 6,99 (1Н, д, J=1,5 Гц), 7,19 (1Н, дд, J=8,8, 2,1 Гц), 7,34 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,62 (1H, д, J=2,1 Гц), 8,11 (1H, ш.с), 8,48-8,53 (1H, ш.), 8,70-8,76 (1H, ш.), 9,60-9,70 (1H, ш.)

MS (ESI) m/z: 539 (M+H)⁺.

[Пример 95]

Гидрохлорид (±)-цис-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[[5,7-дигидро-6-метилпирроло[3,4-d]пиримидин-2-ил]карбонил]-1,2-циклогександиамина:

Указанное в заголовке соединение получали из (±)-цис-N¹-[[6-(трет-бутоксикарбонил)-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-2-ил]карбонил]-N²-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина способом, подобным способу примера 83.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,40-1,55 (2Н, м), 1,55-1,75 (4Н, м), 1,80-2,05 (2Н, м), 2,98 (3Н, ш.с), 4,28 (2Н, ш.с), 4,65 (4Н, ш.с), 7,14-7,20 (2Н, м), 7,41 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,69 (1Н, д, J=2,0 Гц), 8,17 (1Н, д, J=6,9 Гц), 8,65 (1Н, д, J=8,3 Гц), 8,93 (1Н, с), 11,73 (1H, ш.с), 11,82 (1Н, ш.с).

MS (FAB) m/z: 453 (M+H)⁺.

[Пример 96]

(±)-цис-N¹-[(5-Хлориндол-2-ил)карбонил]-N¹,N²-диметил-N²-[[5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил]карбонил]-1,2-циклогександиамин:

5-Метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксилат лития (653 мг) суспендировали в дихлорметане (10 мл), добавляли 1 н. этанольный раствор (3,2 мл) хлористоводородной кислоты и смесь перемешивали несколько минут. Затем отгоняли при пониженном давлении растворитель. К остатку добавляли хлороформ (15 мл), после чего добавляли тионилхлорид (7 мл) и N,N-диметилформамид (одна капля) и смесь перемешивали при 65°С в течение 4 часов. Отгоняли при пониженном давлении растворитель, к остатку добавляли раствор (14 мл) (±)-цис-N¹-[(1-бензолсульфонил-5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N¹,N²-диметил-1,2-циклогександиамина (847 мг) в смешанном растворителе (14 мл), состоящем из дихлорметана и пиридина (1:1) и смесь перемешивали всю ночь при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли воду и отделяли органический слой. Органический слой промывали водой и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол=47:3). Полученное бледно-желтое твердое вещество растворяли в метаноле (10 мл), добавляли гидроксид калия (98 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 часов. Отгоняли при пониженном давлении растворитель, к остатку добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали дихлорметаном. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол=47:3), полученное бледно-желтое твердое вещество растворяли в дихлорметане (5 мл) и добавляли 1 н. этанольный раствор (528 мкл) хлористоводородной кислоты. Добавляли этилацетат и отгоняли при пониженном давлении растворитель с получением указанного в заголовке соединения (267 мг) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,59-2,07 (8Н, м), 2,82 (3Н, м), 3,07-3,48 (10Н, м), 4,26-4,50 (2Н, м), 4,94 (1Н, с), 5,27 (1Н, ш.с), 6,61 (1Н, с), 7,13 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,43 (1Н, ш.с), 7,57 (1H, с), 11,25 (1Н, ш.с), 12,90 (1H, ш.с).

MS (ESI) m/z: 500 (M+H)⁺.

[Пример 97]

Гидрохлорид (±)-цис-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[(4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина:

Указанное в заголовке соединение получали из гидрохлорида (±)-цис-N-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина и 5-трет-бутоксикарбонил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксилата лития способом, подобным способу примера 2.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,39-1,52 (2Н, м), 1,62 (4Н, ш.с), 1,86-2,09 (2Н, м), 3,03 (2Н, ш.с), 3,40-3,47 (2Н, м), 4,17-4,32 (2Н, м), 4,44 (2Н, с), 7,15 (1Н, с), 7,17 (1H, дд, J=8,6, 2,0 Гц), 7,41 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,71 (1Н, с), 8,10-8,15 (1H, м), 8,40-8,47 (1H, м), 9,69 (2Н, ш.с), 11,85 (1H, с).

MS (FAB) m/z: 458 (M+H)⁺.

[Пример 98]

Гидрохлорид (±)-цис-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[(5-этил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина:

Указанное в заголовке соединение получали этилированием гидрохлорида (±)-цис-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[(4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина этилиодидом способом, подобным способу примера 52.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,31 (3Н, т, J=7,1 Гц), 1,45 (2Н, ш.с), 1,62 (4Н, ш.с), 1,82-2,10 (2Н, м), 3,00-3,52 (5Н, м), 3,71 (1Н, ш.с), 4,15-4,50 (3Н, м), 4,68-4,82 (1Н, м), 7,15 (1Н, с), 7,17 (1Н, дд, J=8,8, 2,0 Гц), 7,41 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,71 (1Н, д, J=2,0 Гц), 8,14 (1Н, ш.с), 8,36-8,55 (1H, м), 11,32 (1Н, ш.с), 11,86 (1H, с).

MS (FAB) m/z: 486 (M+H)⁺.

[Пример 99]

Гидрохлорид (±)-цис-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[[5-(2-метоксиэтил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил]карбонил]-1,2-циклогександиамина:

Указанное в заголовке соединение получали из гидрохлорида (±)-цис-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[(4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина и 2-метоксиэтилбромида способом, подобным способу примера 52.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,44 (2Н, ш.с), 1,62 (4Н, ш.с), 1,85-2,10 (2Н, м), 2,76-3,21 (6Н, м), 3,28 (3Н, с), 3,64 (2Н, ш.с), 4,00-4,52 (4Н, м), 7,14 (1Н, с), 7,17 (1Н, дд, J=8,8, 2,0 Гц), 7,41 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,70 (1Н, д, J=2,0 Гц), 8,08-8,20 (1Н, м), 8,36-8,48 (1H, м), 11,84 (1Н, с).

MS (FAB) m/z: 516 (M+H)⁺.

[Пример 100]

(±)-цис-N¹-[(5-Хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[(5-метоксикарбонилметил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамин:

Указанное в заголовке соединение получали из гидрохлорида (±) -цис-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[(4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина и метилбромацетата способом, подобным способу примера 52.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,52-1,98 (7Н, м), 2,17 (1H, ш.с), 2,87-3,10 (4Н, м), 3,49 (2Н, с), 3,76 (3Н, с), 3,93 (1H, д, J=15,4 Гц), 3,99 (1H, д, J=15,4 Гц), 4,22 (1H, ш.с), 4,45 (1H, ш.с.), 6,86 (1H, д, J=1,2 Гц), 7,18 (1H, дд, J=8,8, 2,0 Гц), 7,33 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,58-7,63 (2Н, м), 7,87 (1H, ш.с), 9,88 (1H, ш.с).

MS (FAB) m/z: 530 (M+H)⁺.

[Пример 101]

Гидрохлорид (±)-цис-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[(5-изопропил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина:

Указанное в заголовке соединение получали из гидрохлорида (±)-цис-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[(4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина и ацетона способом, подобным способу примера 45.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,18-1,73 (8Н, м), 1,81-2,10 (2Н, м), 2,97-3,16 (1Н, м), 3,20-3,41 (2Н, м), 3,52-3,80 (2Н, м), 4,19-4,31 (2Н, м), 4,34-4,77 (2Н, м), 7,17 (1Н, с), 7,18 (1Н, дд, J=8,8, 2,0 Гц), 7,42 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,71 (1Н, д, J=2,0 Гц), 8,15 (1Н, ш.с), 8,28-8,51 (1H, м), 11,31 (1Н, ш.с), 11,86 (1H, с).

MS (FAB) m/z; 500 (M+H)⁺.

[Пример 102]

Гидрохлорид (±)-цис-N¹[(5-хлориндол-2-ил) карбонил]-N²-[[5-(2,3,5,6-тетрагидро-4Н-пиран-4-ил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил]карбонил]-1,2-циклогександиамина:

Указанное в заголовке соединение получали из гидрохлорида (±)-цис-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[(4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина и тетрагидро-4Н-пиран-4-она способом, подобным способу примера 45.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,30-3,56 (19Н, м), 3,70-4,01 (3H, м), 4,17-4,30 (2Н, м), 4,32-4,80 (1Н, м), 7,15 (1Н, с), 7,17 (1Н, дд, J=8,6, 2,0 Гц), 7,41 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,71 (1Н, д, J=2,0 Гц), 8,14 (1Н, ш.с), 8,39 (1H, ш.с), 11,84 (1Н, с).

MS (FAB) m/z: 542 (M+H)⁺.

[Пример 103]

(±)-цис-N¹-[[5[2(трет-Бутоксикарбониламино)этил]-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил]карбонил]-N²-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамин:

Указанное в заголовке соединение получали из гидрохлорида (±)-цис-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[(4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина и N-(трет-бутоксикарбонил)аминоацетальдегида (J. Org. Chem., 1988, Vol.53, р.3457) способом, подобным способу примера 45.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,44 (9Н, с), 1,54-1,98 (7Н, м), 2,10-2,20 (1Н, м), 2,74 (2Н, ш.с), 2,92 (4Н, ш.с), 3,34 (2Н, ш.с), 3,84 (2Н, ш.с), 4,21 (1Н, ш.с), 4,45 (1Н, ш.с), 6,86 (1Н, с), 7,19 (1Н, дд, J=8,8, 2,0 Гц), 7,33 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,57-7,63 (2Н, м), 7,81 (1Н, ш.с), 9,66 (1Н, ш.с).

MS (FAB) m/z: 601 (М+Н)⁺.

[Пример 104]

Гидрохлорид (±)-цис-N¹-[[5-(2-(аминоэтил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил]карбонил]-N²-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина:

(±)-цис-N¹-[[5-[2(трет-Бутоксикарбониламино)этил]-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил]карбонил]-N²-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамин (450 мг) растворяли в дихлорметане (5 мл), добавляли насьпценный этанольный раствор (30 мл) хлористоводородной кислоты и смесь перемешивали при комнатной температуре 1 минуту. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли этилацетат и выпавшие в осадок твердые частицы отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения (367 мг) в виде бледно-желтого аморфного твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,38-1,50 (2Н, м), 1,61 (4Н, ш.с), 1,85-2,08 (2Н, м), 3,00-4,62 (12Н, м), 7,14 (1Н, с), 7,16 (1Н, дд, J=8,8, 2,0 Гц), 7,41 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,69 (1Н, д, J=2,0 Гц), 8,12 (1Н, д, J=6,6 Гц), 8,15-8,68 (4Н, м), 11,85 (1H, с).

MS (FAB) m/z: 501 (M+H)⁺.

[Пример 105]

Гидрохлорид (±)-цис-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[[5-[2-(метансульфониламино)этил]-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил]карбонил]-1,2-циклогександиамина:

(±)-цис-N¹-[[5-(2(Аминоэтил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил]карбонил]-N²-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина (110 мг) растворяли в пиридине (3 мл), добавляли метансульфонилхлорид (30 мкл) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и добавляли смешанный растворитель, состоящий из дихлорметана и метанола (85:15), и воду для разделения жидкостей. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол=100:3) с получением бледно-желтого пенистого вещества. Полученный продукт суспендировали в 1 н. хлористоводородной кислоте (0,3 мл) и суспензию концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (63 мг) в виде бледно-желтого пенистого вещества.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,38-1,50 (2Н, м), 1,55-1,70 (4Н, м), 1,86-2,05 (2Н, м), 2,97 (3Н, с), 3,02-3,25 (2Н, м), 3,30-3,60 (5Н, м), 3,78 (1Н, ш.с), 4,18-4,30 (2Н, м), 4,45-4,86 (2Н, м), 7,14 (1Н, с), 7,16 (1Н, дд, J=8,8, 2,0 Гц), 7,40 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,41 (1Н, ш.с), 7,69 (1H, Д, J=2,0 Гц), 8,09 (1H, ш.с), 8,43 (1H, ш.с), 11,18 (1H, ш.с), 11,82 (1Н, с).

MS (FAB) m/z; 579 (М+Н)⁺.

[Пример 106]

Гидрохлорид (±)-цис-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[[5-[2-(метоксикарбониламино)этил]-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил]карбонил]-1,2-циклогександиамина:

Гидрохлорид (±)-цис-N¹-[[5-(2-(аминоэтил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил]карбонил]-N²-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина (144 мг) растворяли в пиридине (3 мл), добавляли триэтиламин (138 мкл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. К полученному раствору добавляли по каплям раствор, полученный добавлением трифосгена (49 мг) к тетрагидрофурану (1 мл), содержащему метанол (20 мкл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в смешанном растворителе, состоящем из дихлорметана и метанола (9:1). К раствору добавляли воду для разделения жидкостей. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол=100:3) с получением бесцветного пенистого вещества. Полученный продукт суспендировали в 1 н. хлористоводородной кислоте (0,2 мл) и суспензию концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (60 мг) в виде бледно-желтого пенистого вещества.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,38-1,50 (2Н, м), 1,61 (4Н, ш.с), 1,85-2,04 (2Н, м), 2,80-3,49 (8Н, м), 3,52 (3Н, с), 3,62-4,91 (4Н, м), 7,14 (1Н, с), 7,16 (1Н, дд, J=8,8, 2,0 Гц), 7,37 (1Н, Ш.С), 7,40 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,70 (1Н, с), 8,11 (1H, д, J=6,8 Гц), 8,40 (1H, ш.с), 11,05 (1H, ш.с), 11,82 (1H, ш.с).

MS (FAB) m/z: 559 (M+H)⁺

[Пример 107]

Гидрохлорид (±)-цис-N¹-[[5-2(ацетиламино)этил]-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил]карбонил]-N²-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина:

Гидрохлорид (±)-цис-N¹-[[5-(2-(аминоэтил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил]карбонил]-N²[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина (90 мг) растворяли в N,N-диметилформамиде (3 мл), добавляли триэтиламин (65 мкл) и уксусный ангидрид (22 мкл) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли дихлорметан и 0,3 н. водный раствор гидроксида натрия для разделения жидкостей. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол=100:3) с получением бесцветного пенистого вещества. Полученный продукт суспендировали в 1 н. хлористоводородной кислоте (0,3 мл) и суспензию концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (73 мг) в виде бледно-желтого пенистого вещества.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,39-1,52 (2Н, м), 1,54-1,70 (4Н, м), 1,83 (3Н, с), 1,84-2,06 (2Н, м), 3,02-3,87 (8Н, м), 4,16-4,32 (2Н, м), 4,40-4,52 (1Н, м), 4,78-4,88 (1Н, м), 7,14 (1Н, с), 7,16 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,40 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,70 (1Н, с), 8,07-8,17 (1H, м), 8,22-8,30 (1Н, м), 8/38-8,52 (1H, м), 11,14 (1Н, ш.с), 11,83 (1H, с).

MS (FAB) m/z: 543 (М+Н)⁺.

[Пример 108]

(±)-цис-N¹-[(5-Хлориндол-2-ил)карбонил]-N²[[5-(2-гидроксиэтил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил]карбонил]-1,2-циклогександиамин:

Указанное в заголовке соединение получали из гидрохлорида (±)-цис-N¹[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²[(4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина и 2-бромэтанола способом, подобным способу примера 52.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,37-1,69 (6Н, м), 1,86-2,03 (2Н, м), 2,54-2,61 (2Н, м), 2,75-2,86 (4Н, м), 3,52-3,59 (2Н, м), 3,75 (2Н, с), 4,47 (1H, т, J=5,4 Гц), 7,12 (1H, с), 7,16 (1H, дд, J=8,8, 2,0 Гц), 7,40 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,70 (1H, с), 8,05-8,13 (1H, м), 8,28-8,35 (1H, м), 11,78 (1H, с).

MS (FAB) m/z: 502 (М+Н)⁺

[Пример 109]

Гидрохлорид (±)-цис-N¹[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[[5-(3-гидроксипропил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил]карбонил]-1,2-циклогександиамина:

Указанное в заголовке соединение получали из гидрохлорида (±)-цис-N¹[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²[(4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина и 3-бромпропанола способом, подобным способу примера 52.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,45 (2Н, ш.с), 1,56-1,71 (4Н, м), 1,87-2,10 (4Н, м), 3,05-3,55 (7Н, м), 3,70-3,80 (1Н, м), 4,19-4,32 (2Н, м), 4,40-4,50 (1Н, м), 4,74-4,84 (1Н, м), 7,12-7,20 (2Н, м), 7,41 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,70 (1Н, с), 8,08-8,16 (1H, м), 8,40-8,51 (1H, м), 10,98 (1H, ш.с), 11,82 (1H, с).

MS (FAB) m/z: 516 (M+H)⁺

[Пример 110]

Гидрохлорид (±)-цис-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[(5-бутил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина:

Указанное в заголовке соединение получали из гидрохлорида (±)-цис-N¹[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²[(4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина и н-бутилбромида способом, подобным способу примера 52.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 0,88 (3Н, т, J=7,2 Гц), 1,20-1,70 (10 Н, м), 1,87-2,05 (2Н, м), 2,55-3,40 (8Н, м), 4,16-4,30 (2Н, м), 7,13 (1Н, с), 7,16 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,40 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,69 (1H, с), 8,05-8,14 (1Н, м), 8,35 (1H, ш.с), 11,81 (1Н, с).

MS (FAB) m/z: 514 (M+H)⁺

[Пример 111]

Гидрохлорид (±)-цис-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[(5-изобутил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина:

Указанное в заголовке соединение получали из гидрохлорида (±)-цис-N¹[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²[(4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина и изобутилиодида способом, подобным способу примера 52.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 0,80-1,05 (7Н, м), 1,38-1,50 (2Н, м), 1,54-1,70 (4Н, м), 1,89-2,02 (2Н, м), 2,52-3,77 (8Н, м), 4,18-4,31 (2Н, м), 7,17 (1Н, дд, J=8,8, 2,0 Гц), 7,40 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,69 (1Н, с), 8,05-8,13 (1H, м), 8,27-8,53 (1Н, м), 11,81 (1H, с).

MS (FAB) m/z: 514 (M+H)⁺

[Пример 112]

(±)-цис-N¹-[(5-Ацетил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-N²-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамин:

Гидрохлорид (±)-цис-N¹[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[(4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина (100 мг) растворяли в N,N-диметилформамиде (3 мл), добавляли триэтиламин (84 мкл) и уксусный ангидрид (29 мкл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли дихлорметан и 1 н. хлористоводородную кислоту для разделения жидкостей. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол=100:3) с получением указанного в заголовке соединения (86 мг) в виде бледно-желтого пенистого вещества.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,52-1,85 (5Н, м), 1,91 (2Н, ш.с), 2,10-2,28 (4Н, м), 2,77-3,00 (2Н, м), 3,70-4,00 (2Н, м), 4,19-4,38 (1Н, м), 4,45 (1Н, ш.с), 4,68-4,99 (2Н, м), 6,85 (1Н, с), 7,17-7,22 (1Н, м), 7,30-7,39 (1Н, м), 7,50-7,84 (3Н, м), 9,72-10,05 (1Н, м).

MS (FAB) m/z: 500 (M+H)⁺

[Пример 113]

(±)-цис-N¹-[(5-Хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[(5-метансульфонил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамин:

Гидрохлорид (±)-цис-N¹[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[(4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина (100 мг) растворяли в пиридине (3 мл), добавляли триэтиламин (168 мкл) и метансульфонилхлорид (48 мкл) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли дихлорметан и 1 н. хлористоводородную кислоту для отделения органического слоя. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол=100:1) с получением указанного в заголовке соединения (79 мг) в виде бледно-желтого пенистого вещества.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,50-1,82 (5Н, м), 1,90 (2Н, ш.с), 2,13 (1H, ш.с), 2,89 (3Н, с), 2,91-2,98 (2Н, м), 3,60-3,70 (2Н, м), 4,30 (1Н, ш.с), 4,44 (1Н, ш.с), 4,58 (2Н, с), 6,87 (1Н, с), 7,19 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,34 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,61 (ЗН, ш.с), 9,91 (1H, ш.с).

MS (FAB) m/z: 536 (M+H)⁺

[Пример 114]

Гидрохлорид (±)-цис-N¹[(5-метилиндол-2-ил)карбонил]-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина:

Указанное в заголовке соединение получали из гидрохлорида (±)-цис-N-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина и 5-метилиндол-2-карбоновой кислоты способом, подобным способу примера 6.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,35-1,50 (2Н, м), 1,50-1,80 (4Н, м), 1,85-2,07 (2Н, м), 2,36 (3Н, с), 2,88 (3Н, с), 3,12 (2Н, ш.с), 3,53 (2Н, ш.с), 4,15-4,30 (2Н, м), 4,30-4,80 (2Н, ш.), 7,00 (1H, дд, J=8,4, 1,5 Гц), 7,05 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,30 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,38 (1H, с), 8,00 (1H, д, Д=7,3 Гц), 8,43 (1H, ш.с), 11,45 (1H, ш.с), 11,49 (1H, ш.с).

MS (FAB) m/z: 452 (M+H)⁺

[Пример 115]

Гидрохлорид (±)-цис-N¹[(6-хлор-4-гидроксинафталин-2-ил)карбонил]-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина:

Указанное в заголовке соединение получали из гидрохлорида (±)-цис-N-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина и 6-хлор-4-гидроксинафталин-2-карбоновой кислоты способом, подобным способу примера 6.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,44-1,63 (6Н, м), 1,98-1,99 (2Н, м), 2,87 (3Н, с), 3,08 (2Н, ш.с), 3,52 (2Н, ш.с), 4,22 (2Н, ш.с), 4,74 (2Н, ш.с), 7,26 (1Н, с), 7,55-7,57 (1Н, м), 7,82 (1Н, с), 7,99 (1Н, д, J=9,0 Гц), 8,10 (1Н, с), 8,22 (1H, д, J=5, 9 Гц), 8,49 (1H, ш.с), 10,65 (1H, с), 11,33 (1H, ш.с).

MS (FAB) m/z: 485 (M+H)⁺

[Пример 116]

Гидрохлорид (±)-цис-N¹[(6-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)карбонил]-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина:

Этил 6-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилат (выложенная заявка №11-500123 на патент Японии по договору РСТ) (150 мг) растворяли в тетрагидрофуране (4 мл), добавляли воду (1 мл) и гидроксид лития (18 мг) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного 6-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилата лития. Полученный продукт растворяли в N,N-диметилформамиде (4,0 мл), к раствору добавляли гидрохлорид (±)-цис-N-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина (232 мг), моногидрат 1-гидроксибензотриазола (180 мг), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (256 мг) и триэтиламин (371 мкл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли воду и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали дихлорметаном. Затем полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и отгоняли при пониженном давлении растворитель. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:ацетон=1:1→дихлорметан:ацетон: метанол=5:5:1) с получением белого твердого вещества. К полученному твердому веществу добавляли дихлорметан, метанол и 1 н. хлористоводородную кислоту и полученную смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (224 мг) в виде бледно-коричневого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,35-1,51 (2Н, м), 1,51-1,70 (4Н, м), 1,86-2,05 (2Н, м), 2,87 (3Н, с), 3,00-3,15 (1Н, м), 3,15-3,30 (1Н, м), 3,35-3,50 (1Н, м), 3,44 (1Н, ш.с), 3,65 (1Н, ш.с), 4,10-4,32 (2Н, м), 4,32-4,45 (1H, м), 4,58-4,70 (1Н, м), 7,60-7,70 (1Н, м), 7,75 (1H, д, J=9,5 Гц), 8,50-8,60 (2Н, м), 8,60-8,70 (1H, м), 9,08 (1H, д, J=15,9 Гц), 11,75-11,98 (1H, ш.).

MS (FAB) m/z: 473 (M+H)⁺

[Пример 117]

Гидрохлорид (±)-цис-N¹[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-4-циклогексен-1,2-диамина:

Указанное в заголовке соединение получали из (±)-цис-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-4-циклогексен-1,2-диамина и 5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксилата лития способом, подобным способу примера 2.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,43-2,34 (м, 4Н), 2,50 (с, 3Н), 3,11 (м, 2Н), 3,42 (м, 1H), 3,65 (м, 1H), 4,20 (м, 1H), 4,30 (м, 2Н), 4,64 (м, 1H), 5,66 (с, 2Н), 7,02 (с, 1H) 7,15 (дд, 1H, J=1,5, 8,8 Гц), 7,39 (д, 1Н, J=8,5 ГЦ), 7,68 (с, 1Н), 8,34 (д, 1Н, J=8,5 Гц), 8,69 (д, 1Н, J=8,8 Гц), 11,72 (с, 1Н).

MS (ESI) m/z: 470 (M+H)⁺

[Пример 118]

Гидрохлорид (1R*,2S*,4R*)-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-4-этоксикарбонил-N²[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина:

(1R^*,2S^*,4R^*)-N²-трет-Бутоксикарбонил-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-4-этоксикарбонил-1,2-циклогександиамин (1,40 г) суспендировали в этаноле (8 мл), добавляли при комнатной температуре насыщенный этанольный раствор (10 мл) хлористоводородной кислоты и смесь перемешивали 12 часов. Отгоняли при пониженном давлении растворитель с получением гидрохлорида (1R^*,2S^*,4R^*)-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-4-этоксикарбонил-1,2-циклогександиамина (1,25 г) в виде бесцветного твердого вещества.

Указанное в заголовке соединение получали из описанного выше продукта и 5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксилата лития способом, подобным способу примера 2.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,29 (3Н, т, J=7,1 Гц), 1,52-1,80 (2Н, м), 2,03-2,37 (4Н, м), 2,53 (3Н, с), 2,57-2,71 (1Н, м), 3,73 и 3,78 (каждый 1Н, каждый д, J=14,4 Гц), 4,08-4,17 (1Н, м), 4,18 (2Н, кв, J=7,2 Гц), 4;55-4,65 (1H, м), 6,85 (1Н, ш.с), 7,21 (1H, дд, J=8,8, 2,0 Гц), 7,33 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,48 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,63 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,98 (1H, д, J=7,6ru), 9,30 (1H, с).

MS (ESI) m/z: 544 (M+H)⁺

[Пример 119]

(1S,2R,43)-N¹[(5-Хлориндол-2-ил)карбонил]-4-этоксикарбонил-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамин;

(1S,2R,4S)-N²-трет-Бутоксикарбонил-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-4-этоксикарбонил-1,2-циклогександиамин (4,2 г) суспендировали в этаноле (25 мл), добавляли при комнатной температуре насыщенный этанольный раствор (55 мл) хлористоводородной кислоты и смесь перемешивали в течение 11 часов. Отгоняли при пониженном давлении растворитель с получением гидрохлорида (1S,3R,4S)-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-4-этоксикарбонил-1,2-циклогександиамина (4,15 г) в виде бесцветного твердого вещества.

Гидрохлорид (1S,2R,4S)-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-4-этоксикарбонил-1,2-циклогександиамина (4,15 г) растворяли в N,N-диметилформамиде (40 мл), к полученному раствору при комнатной температуре добавляли 5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксилат лития (2,86 г), моногидрат 1-гидроксибензотриазола (1,72 г) и гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (2,15 г) и смесь перемешивали 39 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли воду и смесь экстрагировали хлороформом. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=100:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,71 г) в виде бесцветного аморфного вещества.

[α]_D - 94° (С=1,0, хлороформ).

[Пример 120]

(1R^*,2R^*,4S^*)-N¹-[(5-Хлориндол-2-ил)карбонил]-4-этоксикарбонил-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамин:

(1R^*,2R^*,4S^*)-N²-трет-Бутоксикарбонил-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-4-этоксикарбонил-1,2-циклогександиамин обрабатывали насыщенным этанольным раствором хлористоводородной кислоты и затем конденсировали с 5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксилатом лития способом, подобным способу примера 118, с получением указанного в заголовке соединения.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: (3Н, т, J=7,10 Гц), 1,4.3-1,86 (3Н, м), 2,19-2,35 (2Н, м), 2,46 (3Н, с), 2,45-2,60 (1Н, м), 2,67-2,80 (1Н, м), 2,80-2,98 (4Н, м), 3,58 и 3,71 (каждый 1Н, каждый д, J=15,2 Гц), 3,80-3,95 (1Н, м), 4,10-4,40 (3Н, м), 6,86 (1Н, ш.с), 7,14-7,22(1Н, м), 7,22-7,34 (2Н, м), 7,47 (1Н, д, J=6,8 Гц), 7,60 (1Н, с), 9,35 (1H, с).

MS (ESI) m/z: 544 (M+H)⁺.

[Пример 121]

(1R^*,23^*,4S^*)-N²-[(5-Хлориндол-2-ил)карбонил]-4-метоксикарбонил-N¹-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамин:

(1R^*,23^*,4S^*)-N¹-трет-Бутоксикарбонил-N^2-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-4-метоксикарбонил-1,2-циклогександиамин обрабатывали насыщенным этанольным раствором хлористоводородной кислоты и затем конденсировали с 5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксилатом лития способом, подобным способу примера 118, с получением указанного в заголовке соединения.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,55-1,80 (3Н, м), 1,80-2,20 (3Н, м), 2,60-2,75 (1Н, м), 2,92 (3Н, с), 3,15-3,30 (1Н, м), 3,30-3,50 (4Н, м), 3,57 (3Н, с), 3,55-3,70 (1Н, м), 4,20-4,30 (1Н, м), 4,30-4,40 (1Н, м), 7,02 (1Н, с), 7,17 (1Н, дд, J=8,5, 2,0 Гц), 7,41 (1Н, д, J=8,5 Гц), 7,71 (1Н, с), 8,20-8,35 (1H, м), 8,35-8,45 (1H, м), 11,82 (1H, ш.).

MS (FAB) m/z: 530 (М+Н)⁺

[Пример 122]

(1R^*,2S^*,4R^*)-N²-[(5-Хлориндол-2-ил)карбонил]-4-этоксикарбонил-N¹-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамин:

(1R^*,2S^*,4R^*)-N²-трет-Бутоксикарбонил-4-этоксикарбонил-N¹-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамин обрабатывали насыщенным этанольным раствором хлористоводородной кислоты и затем конденсировали с 5-хлориндол-2-карбоновой кислотой способом, подобным способу примера 118, с получением указанного в заголовке соединения.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,29 (3Н, т, J=7,1 Гц), 1,82-2,30 (6Н, м), 2,49 (3Н, с), 2,62-2,73 (1H, м), 3,74-3,85 (2Н, м), 3,85-3,93 (2Н, м), 3,71 (2Н, с), 4,12-4,29 (3Н, м), 4,49-4,59 (1H, м), 6,89 (1H, ш.с), 7,21 (1H, дд, J=8,8 и 2,0 Гц), 7,32 (1H, д, J=8,8 Гц,), 7,33 (1H, ш.с), 7,41 (1H, ш.с), 7,62 (1H, ш.с), 9,37 (1H, С).

MS (ESI) m/z: 544 (M+H)⁺

[Пример 123]

Гидрохлорид (1R^*,2S^*,4S^*)-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-4-метоксикарбонил-N²[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина:

(1R^*,2S^*,4S^*)-N¹-трет-Бутоксикарбонил-4-метоксикарбонил-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамин обрабатывали 4 н. диоксановым раствором хлористоводородной кислоты и затем конденсировали с 5-хлориндол-2-карбоновой кислотой способом, подобным способу примера 118, с получением указанного в заголовке соединения.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,65-1,80 (3Н, м), 1,80-2,10 (2Н, м), 2,15-2,25 (1Н, м), 2,55-2,70 (1Н, м), 2,89 (3Н, с), 3,05-3,20 (1Н, м), 3,30-3,50 (4Н, м), 3,55-3,65 (1Н, м), 3,62 (3Н, с), 4,20-4,30 (1Н, м), 4,35-4,45 (1Н, м), 7,19 (1Н, дд, J=8,8, 1,2 Гц), 7,23 (1Н, с), 7,43 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,73 (1Н, с), 8,03 (1H, д, J=6,8 Гц), 8,73 (1H, д, J=8,5 Гц), 11,85 (1H, с).

MS (FAB) m/z: 530 (M+H)⁺

[Пример 124]

Гидрохлорид (1S,2R,4R)-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-4-метоксикарбонил-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина:

(1S,2R,4R)-N¹-трет-Бутоксикарбонил-4-метоксикарбонил-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамин обрабатывали 4 н. диоксановым раствором хлористоводородной кислоты и затем конденсировали с 5-хлориндол-2-карбоновой кислотой способом, подобным способу примера 118, с получением указанного в заголовке соединения.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,67-1,76 (3Н, м), 1,88-1,91 (1Н, м), 2,01 (1Н, ш.с), 2,13-2,22 (1Н, м), 2,52-2,67 (4Н, м), 2,86 (2Н, ш.с), 3,04 (2Н, ш.с), 3,33-3,41 (1Н, м), 3,61 (3Н, с), 4,22-4,36 (3Н, м), 7,17-7,22 (2Н, м), 7,42 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,72 (1Н, с), 8,00 (1H, д, J=6,9 Гц), 8,68 (1H, д, J=8,6 Гц), 11,80 (1H, с).

MS (FAB) m/z: 530 (M+H)⁺

[Пример 125]

Гидрохлорид (1S,2R,4R)-N¹[(5-фториндол-2-ил)карбонил]-4-метоксикарбонил-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина:

(1S,2R,4R)-N¹-трет-Бутоксикарбонил-4-метоксикарбонил-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамин обрабатывали 4 н. диоксановым раствором хлористоводородной кислоты и затем конденсировали с 5-фториндол-2-карбоновой кислотой способом, подобным способу примера 118, с получением указанного в заголовке соединения.

¹Н-ЯМР (CD₃OD) δ: 1,81-1,90 (3Н, м), 2,09-2,17 (3Н, м), 2,61 (3Н, с), 2,60-2,63 (1Н, м), 2,95 (2Н, ш.с), 3,10-3,12 (2Н, м), 3,45-3,49 (1Н, м), 3,69 (3Н, с), 4,28-4,69 (3Н, м), 6,99-7,04 (1Н, м), 7,16 (1Н, с), 7,29 (1Н, дд, J=9,8, 2,5 Гц), 7,41 (1Н, дд, J=8,8, 4,6 Гц).

MS (FAB) m/z: 514 (М+Н)⁺

[Пример 126]

(1S,2R,4S)-4-Этоксикарбонил-N¹-[(5-фториндол-2-ил)карбонил]-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамин:

(1S,2R,4S)-N²-трет-Бутоксикарбонил-4-этоксикарбонил-N¹-[(5-фториндол-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамин обрабатывали 4 н. диоксановым раствором хлористоводородной кислоты и затем конденсировали с 5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксилатом лития способом, подобным способу примера 118, с получением указанного в заголовке соединения.

¹Н-ЯМР (CD₃OD) δ: 1,29 (3Н, т, J=7,1 Гц), 1,60-2,34 (6Н, м), 2,53 (3Н, с), 2,61-2,68 (1Н, м), 2,80-2,88 (2Н, м), 2,96-2,99 (2Н, м), 3,75 (2Н, с), 4,12-4,14 (1Н, м), 4,18 (2Н, кв, J=7,1 Гц), 4,59-4,60 (1Н, м), 6,86 (1H, с), 6,99-7,04 (1Н, м), 7,27-7,34 (2Н, м), 7,47 (1H, д, J=7,1 Гц), 7,92 (1H, д, J=5,6 Гц), 9,13 (1H, с).

MS (FAB) m/z: 528 (M+H)⁺

[Пример 127]

(1R^*,2S^*,4R^*,5S^* или 1R^*,2S^*,4S^*,5R^*)-4,5-Бис(метоксикарбонил)-N¹(или N²)-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²(или N¹)-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамин:

Диметил (1R^*,2S^*,4R^*,5S^* или 1R^*,2S^*,4S^*,5R^*)-4,5-бис (трет-бутоксикарбониламино)-1,2-циклогександикарбоксилат (350 мг) растворяли в метаноле (30 мл), добавляли насыщенный метанольный раствор хлористоводородной кислоты и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 9 часов. Отгоняли при пониженном давлении растворитель с получением неочищенного диметил 4,5-диамино-1,2-циклогександикарбоксилата. Полученный продукт растворяли в N,N-диметилформамиде (50 мл), к раствору добавляли 5-хлориндол-2-карбоновую кислоту (120 мг), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (120 мг), моногидрат 1-гидроксибензотриазола (140 мг) и N-метилморфолин (0,13 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов. Отгоняли при пониженном давлении растворитель, к остатку добавляли воду и смесь экстрагировали дихлорметаном. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (метанол:дихлорметан=1:9) с получением неочищенного (1R^*,2S^*,4R^*,5S^* или 1R^*,2S^*,4S^*,5R^*)-4,5-бис(метоксикарбонил)-N¹(или N²)-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина (190 мг). Полученный продукт растворяли в N,N-диметилформамиде (50 мл), добавляли 5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксилат лития (280 мг), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (130 мг) и моногидрат 1-гидроксибензотриазола (210 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов. Отгоняли при пониженном давлении растворитель, к остатку добавляли воду и смесь экстрагировали дихлорметаном. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (метанол:дихлорметан=1:9) и препаративной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (22 мг) в виде белого порошка.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,97-1,99 (2Н, м), 2,33-2,36 (2Н, м), 2,39 (3Н, с), 2,68-3,69 (8Н, м), 3,88 (3Н, с), 3,89 (3Н, с), 4,18 (1Н, ш.), 4,28 (1Н, ш.), 7,01 (1Н, с), 7,16-7,19 (2Н, м), 7,40-7,42 (2Н, м), 7,74 (1Н, с), 11,81 (1Н, с).

MS (FAB) m/z: 588 (М+Н)⁺

[Пример 128]

(1R^*,2S^*,4R^*)-4-Карбокси-N¹[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамин:

(1R^*,2S^*,4R^*)-N¹-[(5-Хлориндол-2-ил)карбонил]-4-этоксикарбонил-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамин (916 мг) суспендировали в смешанном растворителе, состоящем из этанола (10 мл) и тетрагидрофурана (8 мл), добавляли при комнатной температуре 1 н. водный раствор (3,3 мл) гидроксида натрия и смесь перемешивали 12 часов при той же температуре. После добавления 1 н. хлористоводородной кислоты (3,3 мл) отгоняли при пониженном давлении растворитель и остаток промывали водой и эфиром с получением указанного в заголовке соединения (712 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

[Пример 129]

(1R,2R,4S)-4-Карбокси-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамин:

(1R,2R,4S)-N¹[(5-Хлориндол-2-ил)карбонил]-4-этоксикарбонил-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамин (1,6 г) суспендировали в смешанном растворителе, состоящем из этанола (20 мл) и тетрагидрофурана (15 мл), добавляли при комнатной температуре 1 н. водный раствор (5,9 мл) гидроксида натрия и смесь перемешивали 12 часов при той же температуре. После добавления 1 н. хлористоводородной кислоты (5,9 мл) отгоняли при пониженном давлении растворитель и остаток промывали водой и эфиром с получением указанного в заголовке соединения (1,19 г) в виде бесцветного твердого вещества. т.пл. 234-236°С.

[α]_D - 57° (С=1,0, метанол).

[Пример 130]

Гидрохлорид (1R^*,2S^*,4S^*)-4-карбокси-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина:

(1R^*,2S^*,4S^*)-N¹-[(5-Хлориндол-2-ил)карбонил]-4-метоксикарбонил-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамин (180 мг) растворяли в смешанном растворителе, состоящем из тетрагидрофурана (8 мл) и воды (2 мл), добавляли гидроксид лития (17 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут. После добавления 1 н. хлористоводородной кислоты реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли небольшое количество воды и выпавшие осадки отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения (140 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,60-1,80 (3Н, м), 1,80-1,95 (1Н, м), 1,95-2,20 (2Н, м), 2,41 (3Н, с), 2,70-2,90 (4Н, м), 3,70-3,85 (2Н, м), 4,15-4,30 (1Н, м), 4,30-4,40 (1Н, м), 7,19 (1Н, дд, J=8,8, 2,2 Гц), 7,22 (1Н, д, J=1,5 Гц), 7,43 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,72 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,00 (1H, д, J=6,8 Гц), 8,64 (1Н, д, J=8,5 Гц), 11,82 (1H, с).

MS (FAB) m/z: 516 (M+H)⁺.

[Пример 131]

(1R^*,2R^*,4S^*)-4-Карбокси-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамин:

(1R^*,2R^*,4R^*)-N¹-[(5-Хлориндол-2-ил)карбонил]-4-этоксикарбонил-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамин (244 мг) суспендировали в смешанном растворителе, состоящем из этанола (8 мл) и тетрагидрофурана (5 мл), добавляли при комнатной температуре 1 н. водный раствор (0,9 мл) гидроксида натрия и смесь перемешивали 12 часов. После добавления 1 н. хлористоводородной кислоты (0,9 мл) отгоняли при пониженном давлении растворитель и остаток промывали водой и эфиром с получением указанного в заголовке соединения (152 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,44-2,23 (6Н, м), 2,34 (3Н, с), 2,60-2,90 (5Н, м), 3,53 и 3,62 (каждый 1Н, каждый д, J=5,65 Гц), 3,95-4,25 (2Н, м), 7,02 (1Н, с), 7,12 (1Н, ш., J=8,8 Гц), 7,36 (1Н, д, J=8,8 Гц), 8,29 (1Н, д, J=8,8 Гц), 8,40 (1Н, д, J=8,8 Гц), 11,65 (1Н, с).

MS (ESI) m/z: 516 (M+H)⁺.

[Пример 132]

Литиевая соль (1R^*,2S^*,4S^*)-4-карбокси-N²-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N¹-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло [5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина:

(1R^*,2S^*,4S^*)-N²-[(5-Хлориндол-2-ил)карбонил]-4-метоксикарбонил-N¹-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамин (1,2 г) растворяли в тетрагидрофуране (32 мл), добавляли последовательно при охлаждении льдом гидроксид лития (60,8 мг) и воду (4 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов. Отгоняли при пониженном давлении растворитель с получением указанного в заголовке соединения (1,12 г).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,55-1,70 (2Н, м), 1,70-2,05 (4Н, м), 2,10-2,20 (1Н, м), 2,25-2,40 (4Н, м), 2,50-2,80 (4Н, м), 3,45-3,65 (3Н, м), 4,10-4,30 (2Н, м), 7,00-7,20 (2Н, м), 7,50-7,65 (2Н, м).

[Пример 133]

(1R^*,2S^*,4R^*)-4-Карбамоил-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамин:

(1R^*,2S^*,4R^*)-N²(трет-Бутоксикарбонил)-4-карбамоил-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамин обрабатывали 4 н. диоксановым раствором хлористоводородной кислоты и затем конденсировали с 5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксилатом лития способом, подобным способу примера 118, с получением указанного в заголовке соединения.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,78-2,40 (7Н, м), 2,53 (3Н, с), 2,80-2,89 (1Н, м), 2,91-3,00 (1H, м), 3,68-3,76 (2Н, м), 4,08-4,19 (1H, м), 4,54-4,65 (1H, м), 6,80 (1H, ш.с), 7,21 (1H, дд, J=8,4 и 1,6 Гц), 7,33 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,38-7,43 (1H, м), 7,49-7,55 (1H, м), 7,63 (1H, ш.с), 9,14 (1H, ш.с).

MS (ESI) m/z: 515 (M+H)⁺.

[Пример 134]

Гидрохлорид (1R^*,2S^*,4R^*)-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-4-(N,N-диметилкарбамоил)-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина:

Триэтиламин (0,25 мл), гидрохлорид диэтиламина (133 мг), моногидрат 1-гидроксибензотриазола (53 мг) и гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (75 мг) добавляли к хлороформной суспензии (10 мл) (1R^*,2S^*,4R^*)-4-карбокси-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[(5-метил-4, 5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина (168 мг) и смесь перемешивали 72 часа. Отгоняли при пониженном давлении растворитель, к остатку добавляли воду и смесь экстрагировали хлороформом. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол=93:7). Полученное описанным образом бесцветное твердое вещество (135 мг) суспендировали в этаноле и к суспензии добавляли 1 н. хлористоводородную кислоту (0,5 мл). Смесь перемешивали 2 часа и отгоняли растворитель с получением указанного в заголовке соединения (112 мг) в виде бесцветного порошка.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,42-2,07 (6Н, м), 2,73-3,70 (10 Н, м), 2,88 (3Н, с), 2,97 (3 Н, с), 4,03-4,20 (1Н, м), 4,51-4,67 (1Н, м), 7,04 (1H, ш.с), 7,16 (1Н, ш., J=8,8 Гц), 7,41 (1К, д, J=8,8 Гц), 7,68 (1H, ш.с), 8,32-8,47 (2Н, м), 10,76 (1H, ш.с).

MS (ESI) m/z: 543 (M+H)⁺

[Пример 135]

Гидрохлорид (1R^*,2R^*,4S^*)-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-4-(N.N-диметилкарбамоил)-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина:

Указанное в заголовке соединение получали из (1R^*,2R^*,4S^*)-4-карбокси-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина и гидрохлорида диметиламина способом, подобным способу примера 134.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,00-2,05 (7Н, м), 2,50 (3Н, с), 2,81 (3Н, с), 2,92-3,65 (9Н, м), 3,95-4,10 (1H, м), 4,50-4,68 (1H, м), 7,08 (1H, с), 7,13 (1H, дд, J=8,8, 2,0 Гц), 7,37 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,66 (1H, ш.с), 8,31 (1H, д, J=8,4 Гц), 8,50 (1H, д, J=9,2 Гц), 11,67 (1H, с).

MS (ESI) m/z: 543 (M+H)⁺

[Пример 136]

Гидрохлорид (1R^*,2S^*,4S^*)-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-4(N,N-диметилкарбамоил)-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина:

Указанное в заголовке соединение получали из (1R^*,2S^*,4S^*)-4-карбокси-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина и гидрохлорида диметиламина способом, подобным способу примера 134.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,42-2,25 (7Н, м), 2,80-3,12 (4Н, м), 2,82 (3Н, с), 2,88 (3Н, с), 3,04 (3Н, с), 3,32-3,68 (2Н, м), 4,29-4,61 (2Н, м), 7,16-7,24 (2Н, м), 7,42 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,74 (1Н, с), 8,01 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,91 (1H, д, J=8,4 Гц), 11,85 (1H, ш.с).

MS (ESI) m/z: 543 (M+H)⁺.

[Пример 137]

Гидрохлорид (1R^*,2S^*,4R^*)-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-4-(N-метилкарбамоил)-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина:

Указанное в заголовке соединение получали из (1R^*,2S^*,4R^*)-4-карбокси-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина и гидрохлорида метиламина способом, подобным способу примера 134.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,50-2,70 (7Н, м), 2,90 (3Н, с), 3,05-3,75 (9Н, м), 4,05-4,20 (1Н, м), 4,38-4,53 (1H, м), 7,03 (1Н, ш.с), 7,16 (1H, ш., J=8,8 Гц), 7,41 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,69 (1H, ш.с), 8,11 (1H, ш.с), 8,39 (1H, д, J=7,6 Гц), 11,78 (1H, ш.с).

MS (ESI) m/z: 529 (M+H)⁺

[Пример 138]

Гидрохлорид (1S,2R,4S)-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-4-(N-изопропилкарбамоил)-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина:

Указанное в заголовке соединение получали из (1S,2R,4S)-4-карбокси-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина и изопропиламина способом, подобным способу примера 134.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,02 (6Н, дд, J=6,5, 2,5 Гц), 1,50-2,10 (6Н, м), 2,30 (1Н, т, J=12,0 Гц), 2,91 (3Н, с), 3,10-3,75 (4Н, м), 3,75-3,90 (1Н, м), 4,07-4,20 (1Н, м), 4,30-4,57 (2Н, ш.с), 4,57-4,83 (1Н, ш.с), 7,03 (1Н, д, J=1,5 Гц), 7,16 (1Н, дд, J=8,8, 2,1 Гц), 7,41 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,60-7,75 (2Н, м), 8,05 (1Н, ш.с), 8,43 (1H, ш., J=7,8 Гц), 11,63 (1H, ш.с), 11,79 (1H, с).

MS (FAB) m/z: 557 (M+H)⁺.

[Пример 139]

Гидрохлорид (1S,2R,4S)-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-4-(N-циклопропилкарбамоил)-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина:

Указанное в заголовке соединение получали из (1S,2R,4S)-4-карбокси-N¹[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина и циклопропиламина способом, подобным способу примера 134.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 0,32-0,40 (2Н, м), 0,53-0,63 (2Н, м), 1,50-2/10 (6Н, м), 2,25-2,40 (1Н, м), 2,45-2,70 (2Н, м), 2,91 (3Н, с), 3,05-3,80 (3Н, м), 4,05-4,17 (1Н, м), 4,30-4,55 (2Н, м), 4,55-4,80 (1Н, м), 7,03 (1Н, д, J=1,5 Гц), 7,16 (1Н, дд, J=8,8, 2,0 Гц), 7,41 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,68 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,86 (1H, ш., J=3,4 Гц), 8,06 (1H, ш.с), 8,40 (1H, ш., J=7,6 Гц), 11,20-11,60 (1H, Ш.), 11,79 (1H, с).

MS (FAB) m/z: 555 (M+H)⁺

[Пример 140]

Гидрохлорид (1S,2R,43)-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-4-(N-этил-N-метилкарбамоил)-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина:

Указанное в заголовке соединение получали из (1S,2R,4S)-4-карбокси-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина и этилметиламина способом, подобным способу примера 134.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 0,93-1,13 (3Н, м), 1,40-1,64 (1H, м), 1,64-1,88 (3Н, м), 1,88-2,10 (2Н, м), 2,76 (1/2 из 3Н, с), 2,90 (3Н, с), 2,93 (1/2 из 3Н, с), 3,10-3,80 (7Н, м), 4,05-4,17 (1Н,м), 4,30-4,85 (3Н, м), 7,04 (1Н, с), 7,15 (1H, дд, J=8,8, 1,7 Гц), 7,40 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,67 (1H, с), 8,30-8,50 (2Н, м), 11,29 (1H, ш.с), 11,77 (1H, с).

MS (FAB) m/z: 557 (M+H)⁺

Пример 141]

Гидрохлорид (1S,2R,4S)-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-4-(пирролидинокарбонил)-1,2-циклогександиамина:

Указанное в заголовке соединение получали из (1S,2R,4S)-4-карбокси-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина и пирролидина способом, подобным способу примера 134.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,45-2,10 (10Н, м), 2/75-2,90 (2Н, м), 2,90 (3Н, с), 3,10-3,70 (Н, м), 4,05-4,20 (1H, м), 4,25-4,80 (3Н, м), 7,05 (1H, с), 7,17 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,41 (1H, Д, J=8,7 Гц), 7,69 (1H, с), 8,32 (1H, ш., J=7,6 ГЦ), 8,38 (1H, ш., Д=7,1 Гц), 11,22 (1H, ш.с), 11,78 (1H, с).

MS (FAB) m/z: 569 (M+H)⁺

[Пример 142]

Гидрохлорид (1R^*,2S^*,4R^*)-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-4-(4-морфолинокарбонил)-1,2-циклогександиамина:

Указанное в заголовке соединение получали из (1R^*,2S^*,4R^*)-4-карбокси-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина и морфолина способом, подобным способу примера 134.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,40-2,05 (6Н, м), 2,75-3,70(18Н, м), 4,02-4,17 (1H, м), 4,55-4,69 (1Н, м), 7,05 (1H, ш.с), 7,17 (1Н, ш., J=8,8 Гц), 7,41 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,67 (1H, ш.с), 8,35 (1H, д, J=7,6 Гц), 8,40 (1H, д, J=7,6 Гц), 10,79 (1H, ш.с).

MS (ESI) m/z: 585 (M+H)⁺

[Пример 143]

Гидрохлорид (1S,2R,4S)-N¹-(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-4-(N-этилкарбамоил)-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина:

(1S,2R,4S)-4-Карбокси-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамин (150 мг) растворяли в N,N-диметилформамиде (3 мл), к раствору добавляли гидрохлорид N-этиламина (119 мг), моногидрат 1-гидроксибензотриазола (79 мг), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (112 мг) и триэтиламин (326 мкл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней. Отгоняли при пониженном давлении растворитель, к остатку добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали дихлорметаном. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол=47:3). Полученное при этом белое твердое вещество растворяли в дихлорметане и к раствору добавляли 1 н. этанольный раствор (171 мкл) хлористоводородной кислоты. Отгоняли при пониженном давлении растворитель, к остатку добавляли метанол и диэтиловый эфир и образовавшийся осадок отфильтровывали, получая в результате указанное в заголовке соединение (74 мг) в виде белого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 0,99 (3Н, т, J=7,2 Гц), 1,57-2,02 (6Н, м), 2,33-2,38 (1H, м), 2,92 (3Н, с), 3,01-3,08 (2Н, м), 3,17-3,20 (2Н, с), 3,45-3,70 (2Н, м), 4,10-4,17 (1H, м), 4,40-4,69 (3Н, м), 7,04 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,17 (1H, дд, J=8,8, 2,0 Гц), 7,41 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,69 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,78-7,81 (1H, м), 8,08-8,12 (1H, м), 8,40 (1H, д, J=8,1 Гц), 11,23 (1H, ш.с), 11,79 (1H, ш.с).

MS (FAB) m/z: 543 (M+H)⁺

[Пример 144]

Гидрохлорид (1S,2R,4S)-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-4-(N,N-диметилкарбамоил)-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина:

(1S,2R,4S)-4-Карбокси-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамин (900 мг) растворяли в N,N-диметилформамиде (50 мл), к раствору добавляли гидрохлорид диметиламина (304 мг), моногидрат 1-гидроксибензотриазола (262 мг), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (369 мг) и диизопропилэтиламин (1,83 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Отгоняли при пониженном давлении растворитель, к остатку добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали дихлорметаном. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол=47:3). Полученное при этом белое твердое вещество растворяли в дихлорметане и к раствору добавляли 1 н. этанольный раствор (1,49 мл) хлористоводородной кислоты. Отгоняли при пониженном давлении растворитель, к остатку добавляли метанол и диэтиловый эфир и образовавшийся осадок отфильтровывали, получая в результате указанное в заголовке соединение (777 мг) в виде белого твердого вещества.

[α]_D - 53,9° (18°С, С=0,505, метанол).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,45-1,60 (1Н, м), 1,70-1,85 (3Н, м), 2,80 (3Н, с), 2,91 (3Н, с), 2,95-3,10 (1Н, м), 2,97 (3Н, с), 3,10-3,75 (4Н, м), 4,05-4,15 (1Н, м), 4,35-4,75 (3Н, м), 7,05 (1Н, с), 7,16 (1Н, дд, J=8,7, 2,1 Гц), 7,41 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,67 (1Н, с), 8,30-8,45 (2Н, м), 11,63 (1Н, ш.), 11,78 (1H, с).

MS (FAB) m/z: 543 (M+H)₊

[Пример 145]

Гидрохлорид (1S,2R,4S)-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-4-(N.N-диэтилкарбамоил)-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина:

Указанное в заголовке соединение получали из (1S,2R,4S)-4-карбокси-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина и диэтиламина способом, подобным способу примера 134.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 0,99, 1,05 (6Н, каждый т, J=7, Гц), 1,53-1,61 (1Н, м), 1,74-1,80 (3Н, м), 1,96-2,05 (2Н, м), 2,88-2,95 (4Н, м), 3,17-3,67 (8Н, м), 4,11-4,16 (1Н, м) 4,45 (1Н, ш.с), 4,55-4,58 (1Н, м), 4,66 (1Н, ш.с), 7,06 (1Н, д, J=2,0 Гц), 7,16 (1Н, дд, J=8,9, 1,9 Гц), 7,42 (1H, д, J=8,9 Гц), 7,69 (1H, д, J=l,9 Гц), 8,41 (2Н, Д, J=7,8 Гц), 11,65 (1H, ш.с), 11,81 (1H, ш.с).

MS (FAB) m/z: 571 (M+H)⁺.

[Пример 146]

Гидрохлорид (1S,2R,4S)-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-4-(N-метил-N-пропилкарбамоил)-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина:

Указанное в заголовке соединение получали из (1S,2R,4S)-4-карбокси-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина и N-метил-N-пропиламина способом, подобным способу примера 134.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 0,71, 0,79 (3Н, каждый т, J=7,3 Гц), 1,41-1,75 (6Н, м), 1,99 (2Н, ш.с), 2,67-3,02 (7Н, м), 3,11-3,40 (4Н, м), 3,47 (1Н, ш.с), 3,67 (1Н, ш.с), 4,12 (1Н, ш.с), 4,44-4,68 (3Н, м), 7,05 (1Н, с), 7,16 (1Н, дд, J=8,8, 1,7 Гц), 7,41 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,69 (1Н, д, J=1,7 Гц), 8,35-8,42 (2Н, м), 11,45 (1H, ш.с), 11,79, 11,81 (1Н, каждый с).

MS (FAB) m/z: 571 (M+H)⁺

[Пример 147]

Гидрохлорид (1S,2R,43)-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-4-(N,N-дипропилкарбамоил)-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина:

Указанное в заголовке соединение получали из (1S,2R,4S)-4-карбокси-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)-карбонил]-1,2-циклогександиамина и дипропиламина способом, подобным способу примера 134.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 0,69 (3, т, J=7,3 Гц), 0,79 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,38-1,47 (4Н, м), 1,57-1,78 (4Н, м), 1,98-2,01 (2Н, м), 2,80 (1Н, т, J=11,5 Гц), 3,01-3,39 (6Н, м), 3,48 (1Н, ш.с), 3,68 (1Н, ш.с), 4,13-4,16 (1Н, м), 4,43 (1Н, ш.с), 4,48-4,50 (1Н, м), 4,68 (1Н, ш.с), 7,04 (1Н, д, J=2,0 Гц), 7,16 (1Н, дд, J=8,8, 2,2 Гц), 7,41 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,70 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,33 (1H, д, J=7,6 Гц), 11,27-11,40 (1H, м), 11,80 (1H, ш.с).

MS (FAB) m/z: 599 (M+H)⁺

[Пример 148]

Гидрохлорид (1S,2R,4S)-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-4-(N-изопропил-N-метилкарбамоил)-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина:

Указанное в заголовке соединение получали из (1S,2R,4S)-4-карбокси-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина и N-изопропил-N-метиламина способом, подобным способу примера 134.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 0,99-1,15 (6Н, м), 1,50-1,99 (6Н, м), 2,64, 2,78 (3Н, каждый с), 2,92 (3Н, с), 2,96-3,39 (4Н, м), 3,47 (1Н, ш.с), 3,68 (1Н, ш.с), 4,12-4,13 (1Н, м), 4,45 (1Н, ш.с), 4,58-4,70 (2Н, м), 7,05 (1Н, с), 7,16 (1Н, дд, J=8,8, 2,0 Гц), 7,41 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,69 (1Н, д, J=2,0 Гц), 8,38-8,46 (2Н,м), 11,27 (1Н, ш.с), 11,79 (1Н, ш.с).

MS (FAB) m/z: 571 (M+H)⁺

[Пример 149]

Гидрохлорид (1S,2R,4S)-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-4-[N-(2-метоксиэтил)-N-метилкарбамоил]-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина:

Указанное в заголовке соединение получали из (1S,2R,4S)-4-карбокси-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина и N-(2-метоксиэтил)-N-метиламина способом, подобным способу примера 134.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,50-1,99 (6Н, м), 2,80, 3,01 (3Н, каждый с), 2,91 (3Н, с), 3,03 (1Н, ш.с), 3,16 (2Н, с), 3,23 (3Н, с), 3,35-3,67 (6Н, м), 4,09-4,16 (1Н, м), 4,43-4,67 (3Н, м), 7,04-7,06 (1Н, м), 7,16 (1Н, дд, J=8,8, 2,0 Гц), 7,42 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,69 (1Н, ш.с), 8,29-8,41 (2Н, м), 11,59 (1Н, ш.с), 11,80 (1H, ш.с).

MS (FAB) m/z: 587 (M+H)⁺

[Пример 150]

Гидрохлорид (1S,2R,4S)-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-4-[N-(2-гидроксиэтил)-N-метилкарбамоил]-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина:

Указанное в заголовке соединение получали из (1S,2R,4S)-4-карбокси-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина и N-(2-гидроксиэтил)-N-метиламина способом, подобным способу примера 134.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,50-1,55 (1H, м), 1,74-1,84 (3Н, м), 1,94-1,97 (2Н, м), 2,67, 3,02 (3Н, каждый с), 2,91 (3Н, с), 3,10-3,68 (9Н, м), 4,11-4,13 (1H, м), 4,43-4,66 (4Н, м), 7,05 (1H, с), 7,16 (1H, дд, J=8,7, 2,0 Гц), 7,41 (1H, д, J=8,7 Гц), 7-,68 (1H, с), 8,34-8,40 (2Н, м), 11,47 (1H, ш.с), 11,79 (1H, с).

MS (FAB) m/z: 573 (M+H)⁺

[Пример 151]

Гидрохлорид (1S,2R,4S)-4-[(азетидин-1-ил)карбонил]-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина:

Указанное в заголовке соединение получали из (1S,2R,4S)-4-карбокси-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина и гидрохлорида азетидина способом, подобным способу примера 134.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,47-1,55 (1Н, м), 1,65-1,82 (3Н, м), 1,88-2,01 (2Н, м), 2,16 (2Н, квинт., J=7,6 Гц), 3,17-3,67 (5H, м), 3,82 (2Н, т, J=7,6 Гц), 4,02-4,14 (3Н, м), 4,43-4,67 (3Н, м), 7,06 (1Н, с), 7,17 (1Н, дд, J-8,7, 1,7 Гц), 7,41 (1Н, д, J=8,7 Гц), 7,69 (1Н, ш.с), 8,31 (1H, д, J=7,6 Гц), 8,38 (1H, д, J=7,6 Гц), 11,41 (1H, ш.с), 11,80 (1H, с).

MS (FAB) m/z: 555 (M+H)⁺

[Пример 152]

Гидрохлорид (1S,2R,4S)-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-4-[[(3S)-3-фторпирролидин-1-ил]карбонил]-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина:

Указанное в заголовке соединение получали из (1S,2R,4S)-4-карбокси-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина и (S)-3-фторпирролидина (Synlett., 1995, р. 55) способом, подобным способу примера 134.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,23-3,77 (22Н, м), 4,11-4,16 (1Н, м), 4,58-4,51 (1H, м), 5,23-5,42 (1Н, м), 7,05 (1H, с), 7,16 (1Н, д, J=8,3 Гц), 7,42 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,68 (1H, с), 8,34-8,37 (2Н, м), 11,78 (1H, с).

MS (FAB) m/z: 587 (М+Н)⁺

[Пример 153]

(1R^*,2S^*,4S^*)-N²-[(5-Хлориндол-2-ил)карбонил]-4-(N-метилкарбамоил)-N¹-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамин:

Указанное в заголовке соединение получали из литиевой соли (1R^*,2S^*,4S^*)-4-карбокси-N²-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N¹-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина и метиламина способом, подобным способу примера 134.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,50-1,80 (4Н, м), 1,90-2,05 (2Н, м), 2,35-2,45 (4Н, м), 2,59 (3Н, д, J=4,4 Гц), 2,70-2,80 (2Н, м), 2,85-2,95 (2Н, м), 3,64 (2Н, с), 4,20-4,35 (2Н, м), 7,02 (1Н, с), 7,16 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,41 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,68 (1Н, с), 7,85 (1H, д, J=4,4 Гц), 7,98 (1H, д, J=7,6 Гц), 8,67 (1H, д, J=7,6 Гц), 11,76 (1H, с).

MS (FAB) m/z: 529 (M+H)⁺

[Пример 154]

Гидрохлорид (1R^*,2S^*,4S^*)-N²-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-4-[N-(2-метоксиэтил)карбамоил]-N¹-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина:

Указанное в заголовке соединение получали из литиевой соли (1R^*,2S^*,4S^*)-4-карбокси-N²-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N¹-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина и 2-метоксиэтиламина способом, подобным способу примера 134.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,50-1,80 (4Н, м), 1,95-2,05 (2Н, м), 2,85-2,95 (4Н, м), 3,10-3,40 (10Н, м), 3,40-3,70 (2Н, м), 4,15-4,70 (4Н, м), 7,02 (1Н, с), 7,16 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,41 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,69 (1Н, с), 7,95-8,05 (1H, м), 8,08 (1Н, д, J=7,6 Гц), 8,67 (1H, д, J=7,8 Гц), 11,20-11,90 (2Н, м).

MS (FAB) m/z: 573 (М+Н)⁺.

[Пример 155]

Гидрохлорид (1R^*,2S^*,4S^*)-N²-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-4-(N-изопропилкарбамоил)-N¹-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина:

Указанное в заголовке соединение получали из литиевой соли (1R^*,2S^*,4S^*)-4-Карбокси-N²-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N¹-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина и изопропиламина способом, подобным способу примера 134.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,00-1,10 (6Н, м), 1,50-1,80 (4Н, м), 1,95-2,05 (2Н, м), 2,35-2,45 (1H, м), 2,91 (3Н, с), 3,15-3,25 (2Н, м), 3,45-3,70 (2Н, м), 3,80-3,90 (1Н, м), 4,20-4,70 (4Н, м), 7,02 (1Н, д, J=l,5 Гц), 7,16 (1Н, дд, J=8,8, 2,2 Гц), 7,41 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,-68 (1Н, д, J=1,7 Гц), 7,76 (1Н, д, J=7,6 Гц), 8,04 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,68 (1H, д, J=7,8 Гц), 11,39 (1H, ш.), 11,76 (1H, с).

MS (FAB) m/z: 557 (M+H)⁺

[Пример 156]

Гидрохлорид (1R^*,2S^*,4S^*)-N²-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-4-(N,N-диметилкарбамоил)-N¹-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина:

Указанное в заголовке соединение получали из литиевой соли (1R^*,2S^*,4S^*)-4-карбокси-N²-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N¹-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина и гидрохлорида диметиламина способом, подобным способу примера 134.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,40-1,60 (2Н, м), 1,65-1,80 (2Н, м), 1,95-2,10 (2Н, м), 2,84 (3Н, с), 2,90-3,05 (1H, м), 2,92 (3Н, с), 3,06 (3Н, с), 3,15-3,75 (4Н, м), 4,25-4,75 (4Н, м), 7,02 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,15 (1H, дд, J=8,8, 2,1 Гц), 7,41 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,69 (1H, д, J=2,1 Гц), 8,05 (1H, д, J=7,7 Гц), 8,63 (1H, д, J=7,7 Гц), 11,20 (1H, ш.), 11,79 (1H, с).

MS (FAB) m/z: 543 (M+H)⁺

[Пример 157]

Гидрохлорид (1S,2R,4R)-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-4-(пиперидин-1-ил)карбонил-1,2-циклогександиамина:

(1S,2R,4R)-N¹-[(5-Хлориндол-2-ил)карбонил]-4-метоксикарбонил-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамин (200 мг) растворяли в тетрагидрофуране (5 мл) и воде (0,6 мл), добавляли гидроксид лития (12 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 3 часа реакцию останавливали, отгоняли при пониженном давлении растворитель и затем остаток растворяли в N,N-диметилформамиде (10 мл), к раствору добавляли пиперидин (65 мг), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (110 мг), 1-гидроксибензотриазол (77 мг) и диизопропилэтиламин (390 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Отгоняли при пониженном давлении растворитель, к остатку добавляли дихлорметан и полученную смесь промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (метанол:дихлорметан=1:10) с получением продукта (132 мг) в свободной форме. Полученный продукт растворяли в метаноле и к раствору добавляли 1 н. этанольный раствор (230 мкл) хлористоводородной кислоты. Смесь сушили до получения твердого вещества. К остатку для его отверждения добавляли эфир. Полученное твердое вещество отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения (127 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

¹Н-ЯМР (CD₃OD) δ: 1,55-2,10 (12Н, м), 3,06 (3Н, с), 3,07-3,16 (ЗН, м), 3,59-3,70 (7Н, м), 4,35 (1Н, ш.с), 4,61 (2Н, ш.с), 7,13-7,21 (2Н, м), 7,41 (1Н, д, J=8,8 Гц) 7,60 (1Н, с), 7,86 (0,5Н, д, J=7,6 Гц), 8,84 (0,5Н, д, J=7,6 Гц).

MS (FAB) m/z: 583 (M+H)⁺

[Пример 158]

Гидрохлорид (1S,2R,4S)-N¹-[(5-фториндол-2-ил)карбонил]-4-(N,N-диметилкарбамоил)-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина:

(1S,2R,4S)-4-Этоксикарбонил-N¹-(5-фториндол-2-ил)карбонил]-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамин гидролизовали и затем подвергали реакции конденсации с гидрохлоридом диметиламина способом, подобным способу примера 157, с получением указанного в заголовке соединения.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,48-2,00 (6Н, м), 2,60-3,30 (5Н, м), 2,80 (3Н, с), 2,91 (3Н, с), 2,98 (3Н, с), 3,70-4,68 (4Н, м), 7,00-7,06 (2Н, м), 7,37-7,42 (2Н, м), 8,36-8,41 (2Н, м), 11,69 (1Н, с).

MS (FAB) m/z: 527 (М+Н)⁺

[Пример 159]

Гидрохлорид (1S,2R,4S)-N¹-[(5-фториндол-2-ил)карбонил]-4-(N-метилкарбамоил)-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина:

(1S,2R,4S)-4-Этоксикарбонил-N¹-[(5-фториндол-2-ил)карбонил]-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамин гидролизовали и затем подвергали реакции конденсации с гидрохлоридом монометиламина способом, подобным способу примера 157, с получением указанного в заголовке соединения.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,57-2,04 (6Н, м), 2,33-2,41 (1Н, м), 2,55 (3Н, с), 2,92 (3Н, с), 3,17-3,71 (4Н, м), 4,13-4,14 (1Н, м), 4,46 (2Н, ш.с), 4,69-4,73 (1Н, м), 7,00-7,05 (2Н, м), 7,38-7,42 (2Н, м), 7,77 (1Н, с), 8,09-8,15 (1Н, м), 8,39 (1Н, д, J=7,6 Гц), 11,70 (1Н, с).

MS (FAB) m/z: 513 (M+H)⁺

[Пример 160]

Гидрохлорид (1S,2R,43)-4-[N-(трет-бутил)карбамоил]-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина:

(1S,2R,4S)-N²-трет-Бутоксикарбонил-4-[N(трет-бутил)карбамоил]-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамин обрабатывали 4 н. диоксановым раствором хлористоводородной кислоты и затем конденсировали с 5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксилатом лития способом, подобным способу примера 118, с получением указанного в заголовке соединения

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,23 (9Н, с), 1,50-2,00 (6Н, м), 2,30-2,50 (1Н, м), 2,93 (3Н, с), 3,10-3,80 (4Н, м), 4,05-4,80 (4Н, м), 7,03 (1Н, д, J=1,5 Гц), 7,16 (1Н, дд, J=8,8, 2,0 Гц), 7,35-7,45 (2Н, м), 7,68 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,90-8,10 (1H, м), 8,42 (1Н, д, J=8,1 Гц), 11,30-11,45 (1H, м), 11,79 (1H, с).

MS (FAB) m/z: 571 (M+H)⁺

[Пример 161]

Гидрохлорид (1S,2R,4S)-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-4-[[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]карбонил]-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина:

1) (3R)-1-Бензил-3-(трет-бутилдифенилсилилокси)пирролидин (1,18 г) растворяли в метаноле (12 мл), добавляли 1 н. хлористоводородную кислоту (240 мкл) и гидрид палладия (221 мг), вводили водород и проводили каталитическое восстановление при нормальном давлении и комнатной температуре в течение 4,5 часов. Удаляли фильтрованием катализатор и фильтрат концентрировали при пониженном давлении до твердого состояния с получением неочищенного гидрохлорида (3R)-3-(трет-бутилдифенилсилилокси)пирролидина (984 мг).

Полученный таким образом продукт (249 мг), (1S,2R,4S)-4-карбокси-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамин (295 мг), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (126 мг) и 1-гидроксибензотриазол (87 мг) растворяли в N,N-диметилформамиде (10 мл). К раствору добавляли по каплям при охлаждении льдом диизопропилэтиламин (450 мкл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и к остатку добавляли дихлорметан и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия для разделения жидкостей. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и отгоняли при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (метанол:дихлорметан=3:97) с получением (1S,2R,4S)-4-[[(3R)-3-(трет-бутилдифенилсилилокси)пирролидин-1-ил]карбонил]-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина (248 мг) в виде бледно-желтого аморфного вещества.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,06(9Н, с), 1,50-1,60 (1Н, м), 1,75-2,10 (5Н, м), 2,20-2,50 (2Н, м), 2,54 (3Н, д, J=2,8 Гц), 2,60-3,00 (5Н, м), 3,30-3,80 (6Н, м), 4,10-4,20 (1Н, м), 4,40-4,70 (2Н, м), 6,85 (1Н, с), 7,15-7,25 (1Н, м), 7,30-7,50 (8Н, м), 7,60-7,70 (5Н, м), 7,90-8,00 (1Н, м), 9,38 (1Н, с).

MS (FAB) m/z: 823 (М+Н)⁺

2) Полученный выше продукт (240 мг) растворяли в пиридине (10 мл), добавляли по каплям при охлаждении льдом комплекс (3,0 мл) фтористый водород-пиридин и смесь перемешивали при 0°С в течение 4,5 часов. В реакционную смесь для ее разбавления добавляли при охлаждении льдом этилацетат (80 мл). Разбавленную реакционную смесь выливали на лед. К полученному раствору для подщелачивания добавляли гидрокарбонат натрия и разделяли жидкости. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (метанол:дихлорметан=1:19→1:9). Полученный очищенный продукт растворяли в дихлорметане и метаноле, к раствору добавляли 1 н. этанольный раствор (225 мкл) хлористоводородной кислоты и затем сушили его один раз. К остатку для его отверждения добавляли метанол и эфир с получением гидрохлорида (114 мг) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного порошка.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,50-1,60 (1н, м), 1,70-2,10 (6Н, м), 2,75-2,85 (1Н, м), 2,92 (3Н, с), 3,10-3,80 (8Н, м), 4,10-5,10 (6Н, м), 7,05 (1Н, д, J=1,7 Гц), 7,16 (1Н, дд, J=8,8, 1,7 Гц), 7,42 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,68 (1H, с), 8,30-8,45 (2Н, м), 11,10-11,40 (1H, м), 11,78 (1H, с).

MS (FAB) m/z: 585 (M+H)⁺

[Пример 162]

Гидрохлорид (1S,2R,4S)-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-4-[(3-гидроксиазетидин-1-ил)карбонил]-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина:

1) После каталитического восстановления 1-бензгидрил-3-(трет-бутилдифенилсилилокси)азетидина способом, подобным стадии 1) примера 161, с получением гидрохлорида 3-(трет-бутилдифенилсилилокси)азетидина, полученный продукт конденсировали с (1S,2R,4S)-4-карбокси-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамином, получая в результате (1S,2R,4S)-4-[[3-(трет-бутилдифенилсилилокси)азетидин-1-ил]карбонил]-N¹[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамин.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,07 (9Н, с), 1,50-2,50 (5Н, м), 2,55 (3Н, д, J=2,0 Гц), 2,80-3,00 (6Н, м), 3,70-3,80 (2Н, м), 3,90-4,30 (5Н, м), 4,55-4,65 (2Н, м), 6,84 (1Н, ш.), 7,15-7,25 (1Н, м), 7,30-7,50 (8Н, м), 7,60-7,70 (5Н, м), 7,90-8,10 (1Н, м), 9,30 (1H, ш.).

MS (FAB) m/z: 809 (М+Н)⁺

2) Указанное в заголовке соединение получали из описанного выше продукта способом, подобным стадии 2) примера 161.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,45-1,55 (1Н, м), 1,60-2,10 (5Н, м), 2,55-2,65 (1Н, м), 2,91 (3Н, с), 3,10-3,90 (6Н, м), 4,00-4,30 (3Н, м), 4,40-5,80 (5Н, м), 7,06 (1Н, д, J=1,5 Гц), 7,16 (1Н, дд, J=8,8, 2,2 Гц), 7,42 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,69 (1H, д, J=1,7 Гц), 8,30-8,45 (2Н, м), 11,40-11,60 (1H, м), 11,80 (1H, с).

MS (FAB) m/z: 571 (М+Н)⁺

[Пример 163]

(1S,2R,4S)-N¹-[(5-Хлориндол-2-ил)карбонил]-4(N,N-диметилкарбамоил)-N²-[[5(1,1-диметил-2-гидроксиэтил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамин:

1) (1S,2R,4S)-N²-(трет-Бутоксикарбонил)-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-4-(N,N-диметилкарбамоил)-1,2-циклогександиамин (200 мг) растворяли в дихлорметане (6 мл), добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Отгоняли при пониженном давлении растворитель с получением трифторацетата (1S,2R,4S)-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-4(N,N-диметилкарбамоил)-1,2-циклогександиамина.

Трифторацетат, 5-[1,1-диметил-2-(трет-бутилдифенилсилилокси)этил]-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксилат лития (324 мг), N-метилморфолин (143 мкл) и моногидрат 1-гидроксибензотриазола (86 мг) растворяли в N.N-диметилформамиде (5 мл) и раствор подвергали взаимодействию с гидрохлоридом 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (108 мг) как конденсирующим агентом, получая в результате (1S,2R,43)-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-4-(N,N-диметилкарбамоил)-N²-5-[1,1-диметил-2-(трет-бутилдифенилсилилокси)этил]-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамин (363 мг) в виде аморфного твердого вещества.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,07 (с, 9Н), 1,66 (м, 2Н), 1,77 (м, 1Н), 1,84 (м, 1Н), 2,04 (м, 1Н), 2,23 (м, 1Н), 2,34 (м, 1Н), 2,84-3,06 (8Н), 2,97 (с, 3Н), 3,10 (с, 3Н), 3,58 (м, 1Н), 3,62 (с, 2Н), 3,98 (с, 1Н), 4,03 (с, 2Н), 4,17 (м, 1Н), 4,63 (м, 1Н), 6,84 (с, 1Н), 7,20 (дд, 1Н, J=8,8, 2,0 Гц), 7,33 (д, 1Н, J=8,8 Гц), 7,39-7,66 (12Н), 7,89 (1Н, д, J=5, 9 Гц), 9,34 (1H, c).

2) Указанное в заголовке соединение получали из описанного выше продукта способом, подобным стадии 3) примера 69.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,54 (1H, м), 1,74 (3Н, м), 1,97 (2Н, м), 2,76 (1H, м), 2,80 (3Н, с), 2,91 (3Н, с), 2,98 (3Н, с), 3,00-3,76 (3Н), 3,04 (2Н, м), 3,18 (2Н, м), 3,49 (1Н, м), 3,68 (1Н, м), 4,12 (1H, ш., J=3,6 Гц), 4,43 (1Н, м), 4,59 (1H, д, J=3,6 Гц), 4,67 (1H, м), 7,05 (1H, с), 7,17 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,41 (1H, д, J=8,8 Гц), 11,78 (1H, с), 7,68 (1H, с), 8,38 (1H, с), 8,40 (1H, с), 11,35 (1H, ш.с).

MS (ESI) т/г: 601 (М+Н)⁺

[Пример 164]

(±)-цис-N¹ (или N²)-[(5-Хлориндол-2-ил)карбонил]-4,4-диметокси-N² (или N¹)-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамин:

Указанное в заголовке соединение получали из (±)-цис-N¹ (или N²)-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-4-4-диметокси-1,2-циклогександиамина и 5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксилата лития способом, подобным способу примера 2.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,13 (1H, м), 2,23 (1H, м), 2,42 (1H, м), 2,46 (3Н, с), 2,72 (1H, м), 2,84 (1H, м), 3,21 (3Н, с), 3,24 (3Н, с), 3,49 (1H, с), 3,58 (1H, д, J=15,6 Гц), 3,71 (1H, д, J=15,6 Гц), 3,89 (1H, м), 4,28 (1H, м), 6,85 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,19 (1H, дд, J=8,5, 2,0 Гц), 7,30 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,62 (1H, с), 9,21 (1H, с).

[Пример 165]

(±)-цис-N¹(или N²)-[(5-Хлориндол-2-ил)карбонил]-N² (или N¹)-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-4-оксо-l,2-циклогександиамин:

(±)-цис-N¹ (или N²)-[(5-Хлориндол-2-ил)карбонил]-4,4-диметокси-N² (или N¹)-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамин (100 мг) растворяли в хлороформе (2 мл), добавляли трифторуксусную кислоту (0,5 мл) и воду (0,5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 часов. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и полученный остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол=19:1). Полученное при этом твердое вещество растворяли в метаноле (4 мл) и к раствору добавляли 1 н. этанольный раствор (0,38 мл) хлористоводородной кислоты. Отгоняли при пониженном давлении растворитель с получением указанного в заголовке соединения (35 мг) в виде белого порошка.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,86 (1Н, м), 2,09 (1H, м), 2,30 (1Н, м), 2,54 (1H, м), 2,87 (3Н, с), 2,96 (1H, т, J=13,0 Гц), 3,08 (2Н, м), 3,35 (3Н, м), 4,03 (2Н, м), 4,56 (2Н, м), 7,03 (1H, с), 7,15 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,38 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,69 (1H, с), 8,43 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,91 (1Н, д, J=8,8 Гц), 11,75 (1Н, с).

[Пример 166]

(±)-цис-N¹ (или N²)-[(5-Хлориндол-2-ил)карбонил]-4-гидроксиимино-N² (или N¹)-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамин;

(±)-цис-N¹ (или N²)-[(5-Хлориндол-2-ил)карбонил]-N² (или N¹)-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-4-оксо-l,2-циклогександиамин (133 мг) растворяли в смешанном растворителе, состоящем из пиридина (8 мл) и метанола (8 мл), добавляли гидрохлорид гидроксиламина (30 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционную смесь концентрировали, к остатку добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан: метанол=97:3→17:3) с получением указанного в заголовке соединения (131 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,43-1,86 (3Н), 2,01 (1Н, м), 2,28 (1H, м), 2,45 (3Н, с), 2,51 (1H, м), 2,69 (1H, м), 2,82 (3Н, м), 3,86-3,43 (2Н, м), 4,20 (2Н, м), 6,85 (1H, с), 7,16-7,13 (1H, м), 7,22 (1H, м), 7,46, 7,50 (общий 1H, с), 7,56-7,64 (2Н), 9,59, 9,62 (общий 1H, с).

[Пример 167]

(±)-цис-N¹ (или N²)-[(5-Хлориндол-2-ил)карбонил]-4,4(1,2-этилендиокси)-N² (или N¹)-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамин:

Указанное в заголовке соединение получали из (±)-цис-N¹ (или N²)-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-4,4-(1,2-этилендиокси)-1,2-циклогександиамина и 5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксилата лития способом, подобным способу примера 2.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,69-1,87 (6Н, м), 2,31 (1Н, м), 2,47 (3Н, с), 2,73 (1Н, м), 2,86 (2Н, м), 3,58 (1Н, д, J=15,4 Ru), 3,72 (1H, д, J=15,4 Гц), 3,91 (1Н, м), 3,99 (4Н, с), 4,38 (1Н, м), 6,86 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,19 (1H, дд, J=8,8, 2,0 Гц), 7,30 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,38 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,62 (1H, д, J=2,0 Гц), 9,15 (1H, с).

[Пример 168]

(±)-цис-N² (или N¹)-[(5-Хлориндол-2-ил)карбонил]-4,4-(1,2-этилендиокси)-N¹ (или N²)-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамин:

Указанное в заголовке соединение получали из (±)-цис-N² (или N¹)-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-4,4-(1,2-этилендиокси)-1,2-циклогександиамина и 5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксилата лития способом, подобным способу примера 2.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,71-1,93 (5H, м), 2,07 (1H, м), 2,45 (1Н, м), 2,47 (3Н, с), 2,72 (1H, м), 2,86 (2Н, м), 3,59 (1H, д, J=15,4 Гц), 3,72 (1H, д, J=15,4 Гц), 3,98 (4Н, с), 4,05 (1H, м), 4,16 (1H, м), 4,25 (1H, м), 6,85 (1H, с),, 7,18 (1H, дд, J=8,8, 2,0 Гц), 7,34 (1H, Д, J=8,8 Гц), 7,39 (1H, д, J=7,1 Гц), 7,61 (1H, с), 9,47 (1H, с).

[Пример 169]

(±)-цис-N¹ (или N²)-[(5-Хлориндол-2-ил)карбонил]-4-метоксиимино-N² (или N¹)-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамин:

1) (±) -цис-N¹, N²-бис (трет-Бутоксикарбонил)-4-метоксиимино-1,2-циклогександиамин (2,21 г) растворяли в дихлорметане (30 мл), добавляли трифторуксусную кислоту (6 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Реакционную смесь концентрировали, сушили с применением вакуумного насоса и затем растворяли в N.N-диметилформамиде (20 мл) и к раствору добавляли 5-хлориндол-2-карбоновую кислоту (500 мг), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (593 мг), моногидрат 1-гидроксибензотриазола (473 мг) и N-метилморфолин (2,8 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 часов. Еще добавляли 5-хлориндол-2-карбоновую кислоту (242 мг), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (237 мг) и моногидрат 1-гидроксибензотриазола (189 мг) и смесь перемешивали 4 часа. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом и смешанным растворителем, состоящим из этилацетата и тетрагидрофурана. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол=97:3→4:1) с получением (±)-цис-N¹ (или N²)-[(5-хлориндол-2-ил) карбонил]-4-метоксиимино-1,2-циклогександиамина (368 мг) и (±)-цис-N² (или N¹)-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-4-метоксиимино-1,2-циклогександиамина (300 мг).

2) Указанное в заголовке соединение (смесь син- и антиизомеров в части, содержащей метоксииминогруппу) получали из полученного выше (±)-цис-N¹ (или N²)-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-4-метоксиимино-1,2-циклогександиамина и 5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксилата лития способом, подобным способу примера 2.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,84-2,00 (3Н, м), 2,26-2,56 (3Н, м), 2,46 (3Н, с), 2,81 (4Н, м), 3,57 (1Н, кв, J=15,4 Гц), 3,70 (1Н, кв, J=15,4 Гц), 3,84, 3,85(общие 3Н, с), 4,11 (1Н, м), 4,28 (1H, м), 6,84 (1Н, с), 7,17 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,27 (1H, д, J=8,8 Гц.), 7,46 (2Н, м), 7,56 (1H, м), 9,42, 9,55 (общий 1H, с).

[Пример 170]

(1R^*,2S^*)-N¹ (или N²)-[(5-Хлориндол-2-ил)карбонил]-4-гидрокси-N² (или N¹)-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамин (стереоизомер А):

1) (1R^*,2S^*)-N^l,N²-бис(трет-Бутоксикарбонил)-4(трет-бутилдифенилсилилокси)-1,2-циклогександиамин (стереоизомер А) подвергали де(трет-бутоксикарбонилированию) способом, подобным стадии 1) примера 169, и взаимодействию с 5-хлориндол-2-карбоновой кислотой с получением (1R^*,2S^*)-4-(трет-бутилдифенилсилилокси)-N¹ (или N²)-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина (стереоизомер А) и (1R^*,2S^*)-4-(трет-бутилдифенилсилилокси)-N² (или N¹)-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина (стереоизомер А).

2) (1R^*,2S^*)-4-(трет-Бутилдифенилсилилокси)-N¹ (или N²)-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N² (или N¹)-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамин (стереоизомер А) получали из (1R^*,2R^*)-4-(трет-бутилдифенилсилилокси)-N¹ (или N²)-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина (стереоизомер А), полученного по описанной выше реакции, и 5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксилата лития способом, подобным способу примера 2.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,06 (9Н, с), 1,58 (1Н, м), 1,87 (1Н, м), 2,21 (1Н, м), 2,46 (3Н, с), 2,51 (2Н, д, J=7,6Гц), 2,72 (1Н, м), 3,56 (1H, с), 3,57 (1Н, д, J=15,3 Гц), 3,72 (1Н, д, J=15,3 Гц), 3,76 (1H, м), 3,92 (1H, м), 6,78 (1Н, с), 7,17 (1H, дд, J=2,0, 8,8 Гц), 7,40 (7Н, м), 7,59 (1H, с), 7,66 (6Н, м), 9,30 (1H, с).

3) Указанное в заголовке соединение получали из соединения, полученного по описанной выше реакции, способом, подобным стадии 1) примера 69.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,28 (2Н, м), 1,45-1,64 (2Н, м), 1,86 (1H, д, J=9,0 Гц), 2,02 (1H, м), 2,33 (3Н, с), 2,69 (2Н, м), 2,77 (2Н, м), 3,54 (1H, д, J=15,6 Гц), 3,62 (1H, д, J=15,6 Гц), 3,99 (2Н, М), 4,78 (1H, д, J=4,2 Гц), 7,00 (1H, с), 7,14 (1H, дд, J=2,0, 8,8 Гц), 7,38 (1H, д, 8,8 Гц), 7,66 (1H, с), 8,20 (1H, Д, J=7,8 Гц), 8,54 (1H, д, J=7,8 Гц), 11,69 (1H, с).

[Пример 171]

(1R^*,2S^*)-N² (или N¹)-[(5-Хлориндол-2-ил)карбонил]-4-гидрокси-N¹ (или N²)-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамин (стереоизомер В):

1) (1R^*,2S^*)-4-Ацетокси-N¹, N²-бис (трет-бутоксикарбонил)-1,2-циклогександиамин (стереоизомер В) подвергали де(трет-бутоксикарбонилированию) способом, подобным стадии 1) примера 169, и взаимодействию с 5-хлориндол-2-карбоновой кислотой. Реакционную смесь подвергали хроматографии на силикагеле с получением (1R^*,2S^*)-4-ацетокси-N¹ (или N²)-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина (стереоизомер В) и (1R^*,2S^*)-4-ацетокси-N² (или N¹)-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина (стереоизомер В).

2) (1R^*,2S^*)-4-Ацетокси-N² (или N¹)-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N¹ (или N²)-[(5-метил-4,5,6,7-тетраридротиазоло[5,4-с]-пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамин (стереоизомер В) получали из (1R^*,2S^*)-4-ацетокси-N² (или N¹)-[(5-хлориндол-2-ил)-карбонил]-1,2-циклогександиамина (стереоизомер В), полученного по описанной выше реакции, и 5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксилата лития способом, подобным способу примера 2.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,74 (2Н, м), 2,09 (2Н, м), 2,11 (3Н, с), 2,29 (2Н, м), 2,47 (3Н, с), 2,73 (1Н, м), 2,84 (3Н, м), 3,59 (1Н, д, J=15,4 Гц), 3,72 (1Н, д, J=15,4 Гц), 3,89 (1Н, м), 4,41 (1Н, м), 5,24 (1Н, с), 6,87 (1Н, с), 7,20 (1Н, дд, J=8,8, 2,0 Гц), 7,26 (1Н), 7,30 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,43 (1Н, д, J=6,8 Гц), 7,64 (1Н, с), 9,13 (1H, с).

MS (ESI) m/z: 530 (M+H)⁺

3) Полученный выше продукт (82 мг) растворяли в смеси тетрагидрофуран (2 мл)-метанол (2 мл), к раствору добавляли 1 н. гидроксид лития (232 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. В реакционную смесь добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и полученный остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией (дихлорметан:метанол=47:3) с получением указанного в заголовке соединения (53 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,75 (4Н, м), 1,92 (3Н, м), 2,15 (1Н, м), 2,23 (1Н, м), 2,46 (3Н, с), 2,72 (1Н, м), 2,85 (2Н, м), 3,58 (1Н, д, J=15,6 Гц), 3,70 (1Н, д, J=15,6 Гц), 4,33 (1Н, с), 3,93 (1H, м), 4,56 (1Н, м), 6,89 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,18 (1H, дд, J=8,8, 2,0 Гц), 7,27 (1H), 7,31 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,46 (1H, д, J=7,1 Гц), 7,58 (1H, с), 9,16 (1H, с).

[Пример 172]

(1R^*,2S^*)-N¹ (или N²)-[(5-Хлориндол-2-ил)карбонил]-4-гидрокси-4-метил-N² (или N¹)-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамин (стереоизомер А1) и (1R^*,2S^*)-N² (или N¹)-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-4-гидрокси-4-метил-N¹ (или N²)-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамин (стереоизомер А2):

Указанное в заголовке соединение получали взаимодействием смеси (1R^*,2S^*)-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-4-гидрокси-4-метил-1,2-ииклогександиамина (стереоизомер А) и (1R^*,2S^*)-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-4-гидрокси-4-метил-1,2-циклогександиамина (стереоизомер А) с 5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксилатом лития способом, подобным способу примера 2.

Стереоизомер А1:

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,24 (3Н, с), 1,33-1,82 (4Н, м), 2,34 (3Н, с), 2,67-3,64 (8Н, м), 4,06 (2Н, ш.), 4,67 (1H, ш.), 7,02 (1H, с), 7,13 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,38 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,66 (1Н, д, J=2,0 ГЦ), 8,23 (1H, ш.), 8,59 (1H, д, J=8,1 Гц), 11,73 (1H, ш.)

MS (FAB) m/z: 502 (M+H)⁺

Стереоизомер А2:

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,25 (3Н, с), 1,33-1,79 (4Н, м), 2,33 (3Н, с), 2,65-3,63 (8Н, м), 3,88-3,94 (1H, м), 4,23 (1H, м), 4,59 (1H, ш.), 7,01 (1H, с), 7,13 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,38 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,67 (1H, с), 8,29 (1H, ш.), 8,43 (1H, д, J=9,3 Гц), 11,67 (1H, ш.)

MS (FAB) m/z: 502 (M+H)⁺

[Пример 173]

(1R^*,2S^*)-N¹ (или N²)-[(5-Хлориндол-2-ил)карбонил]-4-гидрокси-4-метил-N² (или N¹) [(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамин (стереоизомер В):

Указанное в заголовке соединение получали из (1R^*,2S^*)-N¹ (или N²)-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-4-гидрокси-4-метил-1,2-циклогександиамина (стереоизомер В) и 5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксилата лития способом, подобным способу примера 2.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,16 (3Н, с), 1,24 (1H, ш.), 1,39-1,42 (1H, м), 1,57-1,79 (3Н, м), 1,92-1,94 (1H, м), 2,33 (3Н, с), 2,66-2,78 (4Н, м), 3,53 (1H, д, J=15,7 Гц), 3,60 (1H, д, J=15,7 Гц), 4,01 (1H, ш.), 4,32 (1H, ш.), 7,04 (1H, с), 7,13 (1H, дд, J=8,8, 2,0 Гц), 7,37 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,65.(1Н, д, J=2,0 Гц), 8,24 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,28 (1H, д, J=9,0 Гц), 11,65 (1H, ш.)

MS (FAB) m/z: 502 (M+H)⁺

[Пример 174]

(1R^*,2S^*)-N¹ (или N²)-[(5-Хлориндол-2-ил)карбонил]-4-гидроксиметил-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)-карбонил]-1,2-циклогександиамин (стереоизомер А):

1) (1R^*,2S^*)-4-(трет-бутилдифенилсилилоксиметил)-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамин (стереоизомер А) получали из (1R^*,2S^*)-4-(трет-бутилдифенилсилилоксиметил)-1,2-циклогександиамина (стереоизомер А) и 5-хлориндол-2-карбоновой кислоты способом, подобным способу ссылочного примера 30.

2) Гидрохлорид (1R^*,2S^*)-4-(трет-бутилдифенилсилилоксиметил)-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина (стереоизомер А) получали из соединения, полученного выше, и 5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксилата лития способом, подобным способу примера 2.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,04 (9Н, с), 1,23-2,07 (7Н, м), 2,35 (3Н, с), 2,73-2,89 (4Н, м), 3,58-3,59 (2Н, м), 3,63 (2Н, ш.с), 4,20 (1Н, м), 4,31 (1H, ш.с), 7,16 (1H, с), 7,19 (1H, дд, J=8,8, 1,2 Гц), 7,42-7,46 (6Н, м), 7,63-7,65 (4Н, м), 7,69 (1H, ш.с), 7,88 (1H, д, 0=6,6 Гц), 7,95 (1H, с), 8,71 (.1H, д, J=8,5 Гц), 11,82 (1H, с).

MS (FAB) m/z: 741 (M+H)⁺

Указанное в заголовке соединение получали обработкой продукта, полученного выше, способом, подобным способу на стадии 3) примера 69.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,21-1,23 (1H, м), 1,49-1,72 (5Н, м), 2,00-2,04 (1H, м), 2,34 (3Н, с), 2,67-2,69 (2Н, м), 2,74-2,75 (2Н, м), 3,62 (2Н, с), 4,10-4,13 (2Н, м), 4,31 (1H, ш.с), 4,53 (1H, м), 7,17-7,20 (2Н, м), 7,43 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,73 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,91 (1H, д, J=6,9 Гц,), 8,64 (1H, д, J=8,6 Гц), 11,83 (1H, с).

MS (FAB) m/z: 502 (M+H)⁺

[Пример 175]

(1R^*,2R^*,4S^*)-N¹-[(5-Хлориндол-2-ил)карбонил]-4-гидроксиметил-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамин:

Указанное в заголовке соединение получали обработкой (1R^*,2R^*,4S^*)-N²-(трет-бутоксикарбонил)-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-4-гидроксиметил-1,2-циклогександиамина насыщенным этанольным раствором хлористоводородной кислоты и затем конденсацией с 5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксилатом лития способом, подобным способу примера 118.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,42-1,90 (5Н, м), 2,07-2,26 (3Н, м), 2,46 (3Н, с), 2,67-2,95 (4Н, м), 3,55-3,80 (4Н, м), 3,80-3,95 (1Н, м), 4,13-4,25 (1Н, м), 6,84 (1Н, ш.с), 7,17 (1Н, дд, J=8,8, 2,0 Гц), 7,23-7,35 (2Н, м), 7,43 (1Н, д, J=7,2 Гц), 7,58 (1Н, ш.с), 9,29 (1H, с).

MS (ESI) m/z: 502 (M+H)⁺

[Пример 176]

(1R,2R,4S)-N¹-[(5-Хлориндол-2-ил)карбонил]-4-гидроксиметил-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамин:

Указанное в заголовке соединение получали обработкой (1R,2R,4S)-N²-(трет-бутоксикарбонил)-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-4-гидроксиметил-1,2-циклогександиамина насыщенным этанольным раствором хлористоводородной кислоты и затем конденсацией с 5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксилатом лития способом, подобным способу примера 118.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,42-1,90 (5Н, м), 2,07-2,26 (3Н, м), 2,46 (3Н, с), 2,67-2,95 (4Н, м), 3,55-3,80 (4Н, м), 3,80-3,95 (1Н, м), 4,13-4,25 (1Н, м), 6,84 (1Н, ш.с), 7,17 (1Н, дд, J=8,8, 2,0 Гц), 7,23-7,35 (2Н, м), 7,43 (1Н, д, J=7,2 Гц), 7,58 (1Н, ш.с), 9,29 (1H, с).

MS (ESI) m/z: 502 (M+H)⁺

[Пример 177]

Гидрохлорид (1R^*,2S^*,4R^*)-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-4(1-гидрокси-1-метилэтил)-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина:

Указанное в заголовке соединение получали из гидрохлорида (1R^*,2S^*,4R^*)-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-4(1-гидрокси-1-метилэтил)-1,2-циклогександиамина и 5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксилата лития способом, подобным способу примера 2.

¹Н-ЯМР (CD₃OD₃) δ: 1,17 (3Н, с), 1,20 (ЗН, с), 1,24-2,22 (7Н, м), 3,02 (3Н, с), 3,18-3,41 (4Н, м), 3,52-3,68 (2Н, м), 4,08-4,21 (1H, м), 4,50-4,65 (1H, м), 6,92 (1H, ш.с), 7,13-7,19 (1H, м), 7,39 (1H, ш., J=8,0 ГЦ), 7,84-7,93 (1H, м), 8,22-8,32 (1H, м).

MS (FAB) m/z: 530 (M+H)⁺

[Пример 178]

(1R^*,2S^*,4R^*)-N¹-[(5-Хлориндол-2-ил)карбонил]-4-метоксиметил-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамин:

Указанное в заголовке соединение получали обработкой (1R^*,2S^*,4R^*)-N²-(трет-бутоксикарбонил)-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-4-метоксиметил-1,2-циклогександиамина насыщенным этанольным раствором хлористоводородной кислоты и затем конденсацией с 5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксилатом лития способом, подобным способу примера 118.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,20-1,38 (1Н, м), 1,50-1,67 (2Н, м), 1,88-2,03 (2Н, м), 2,03-2,14 (1Н, м), 2,21-2,32 (1Н, м), 2,53 (3Н, с), 2,75-2,95 (2Н, м), 3,20-3,35 (2Н, м), 3,37 (3Н, с), 3,71 и 3,78 (каждый 1Н, каждый д, J=11,2 Гц), 4,04-4,13 (1Н, м), 4,53-4,62 (1H, м), 6,85 (1Н, д, J=2,0 Гц), 7,19 (1Н, дд, J=8,8, 2,0 Гц), 7,33 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,54 (1H, д, J=7,2 Гц), 7,63 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,07 (1H, д, J=5,6 Гц), 9,49 (1H, ш.с).

[Пример 179]

Смесь гидрохлорида (1R^*,2S^*,4R^*,5S^*)-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-4,5-дигидрокси-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина и гидрохлорида (1R^*,2S^*,4S^*,5R^*)-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-4,5-дигидрокси-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина:

(±)-цис-N¹-[(5-Хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-4-циклогексен-1,2-диамин (2,85 г) растворяли в смешанном растворителе, состоящем из тетрагидрофурана (10 мл), ацетона (10 мл) и воды (10 мл), добавляли тетроксид осмия (31 мг) и N-метилморфолин-N-оксид (1,23 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов. Еще добавляли тетроксид осмия (16 мг) и N-метилморфолин-N-оксид (613 мг) и смесь перемешивали при 40°С в течение 5 дней. Реакционную смесь вливали в 10% водный раствор тиосульфата натрия и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол=49:1→17:3) с получением неочищенного диолового производного (811 мг). Часть его (200 мг) очищали препаративной тонкослойной хроматографией (дихлорметан:метанол=93:7) и затем растворяли в метаноле. К раствору добавляли 1 н. этанольный раствор хлористоводородной кислоты с получением указанного в заголовке соединения (811 мг).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,02-1,79 (3Н, м), 2,33 (3Н, с), 2,76-2,64 (4Н, м), 3,57 (4Н, м), 3,82 (1Н, ш.с), 3,96, 4,13 (1Н, м), 4,32 (1H, м), 4,49, 4,52 (1Н, каждый д, J=16,4 Гц), 4,66, 4,67 (1H, каждый д, J=17,4 Гц), 7,02, 7,06 (1H, каждый с), 7,14 (1H, м), 7,37, 7,39 (1H, каждый с), 7,66, 7,67 (1H, каждый д, J=2,4 Гц), 8,18, 8,28 (1H, каждый д, J=8,5 Гц), 8,33, 8,41 (1H, каждый д, J=8,8 Гц), 11,67, 11,71 (1H, каждый с).

[Пример 180]

Смесь (1R^*,2S^*,4R^*,5S^*)-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-4,5-диацетокси-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридиы-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина и (1R^*,2S^*,4S^*,5R^*)-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-4,5-диацетокси-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина:

Смесь (200 мг) (1R^*,2S^*,4R^*,5S^*)-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-4,5-дигидрокси-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина и (1R^*,2S^*,4S^*,5R^*)-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-4,5-дигидрокси-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина растворяли в пиридине (8 мл), добавляли уксусный ангидрид (745 мкл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Реакционную смесь концентрировали и очищали препаративной тонкослойной хроматографией (дихлорметан:метанол=97:3) с получением указанного в заголовке соединения (132 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества. К раствору добавляли 1 н. этанольный раствор (1 мл) хлористоводородной кислоты и смесь концентрировали при пониженном давлении с превращением полученного соединения в гидрохлорид.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,96 (4Н, м), 2,08 (3Н, с), 2,09 (3Н, с), 2,14 (3Н, с), 2,33 (3Н, с), 2.70 (4Н, м), 4,31 (1Н, м), 4,84 (1Н, м), 5,26 (1Н, с), 7,05 (1Н, с), 7,15 (1Н, д, J=8,5 Гц), 7,38 (1Н, д, J=8,5 Гц), 7,68 (1Н, с), 8,49(1H, д, J=8,8 Гц), 8,54 (1H, д, J=8,8 Гц), 11,71 (1H, с).

[Пример 181]

Гидрохлорид (1R^*,2S^*,4R^*,5S^*)-4,5-карбонилдиокси-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил1-1,2-циклогександиамина и гидрохлорид (1R^*,2S^*,4S^*,5R^*)-4,5-карбонилдиокси-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина:

Смесь (253 мг) (1R^*,2S^*,4R^*,5S^*)-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-4,5-дигидрокси-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина и (1R^*,2S^*,4R^*,5R^*)-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-4,5-дигидрокси-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина и N,N'-карбонилдиимидазол (122 мг) растворяли в тетрагидрофуране (6 мл) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем еще добавляли N,N'-карбонилдиимидазол (122 мг) и смесь перемешивали при 60°С в течение 10 часов. Еще добавляли N,N'-карбонилдиимидазол (81 мг) и смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, к остатку добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией (дихлорметан:метанол=19:1) с разделением стереоизомеров. Продукты растворяли соответственно в метаноле и тетрагидрофуране и к растворам добавляли 1 н. этанольный раствор хлористоводородной кислоты с получением одного указанного в заголовке соединения (стереоизомер А) (91 мг) и другого указанного в заголовке соединения (стереоизомер В) (93 мг) в виде бесцветного порошка.

Стереоизомер А:

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,08 (2Н, м), 2,34 (2Н, м), 2,88 (3Н, с), 3,11 (2Н, м), 3,68 (1Н, м), 3,73 (1Н, д, J=16,7 Гц), 4,02 (1Н, м), 4,37 (1Н, м), 5,02 (1Н, с), 5,08 (1Н, м), 7,01 (1Н, с), 7,15 (1Н, дд, J=8,8, 2,0 Гц), 7,38 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,69 (1Н, д, J=1,7 Гц), 8,41 (1Н, д, J=8,6 Гц), 8,83 (1Н, д, J=8,8 Гц), 11,75 (1H, с).

Стереоизомер В:

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,85 (1Н, м), 2,22 (1H, м), 2,33 (2Н, м), 2,87 (3Н, с), 3,10 (2Н, м), 3,53 (2Н, м), 3,72 (1H, д, J=17,9 Гц), 4,23 (1H, м), 4,49 (1H, м), 5,03 (1H, ш.с), 5,08 (1H, м), 7,00 (1H, с), 7,15 (1H, дд, J-8,8, 2,0 Гц), 7,37 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,69 (1H, с), 8,42 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,85 (1H, д, J=8,3 Гц), 11,74 (1H, с).

[Пример 182]

(1R^*,2S^*,4R^*,5S^*)-N¹-[(5-Хлориндол-2-ил)карбонил]-4,5-изопропилидендиокси-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамин и (1R^*,2S^*,4S^*,5R^*)-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-4,5-изопропилидендиокси-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамин:

Указанное в заголовке соединение получали взаимодействием смеси (1R^*,2S^*,4R^*,5S^*)-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-4,5-изопропилидендиокси-1,2-циклогександиамина и (1R^*,2S^*,4S^*,5R^*)-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-4,5-изопропилидендиокси-1,2-циклогександиамина с 5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксилатом лития способом, подобным способу примера 2.

Одно соединение:

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,39 (3Н, с), 1,58 (3Н, с), 1,78 (1Н, м), 1,90 (1Н, м), 2,27 (1Н, м), 2,46 (3Н, с), 2,84-2,69 (5Н, м), 3,58 (1Н, д, J=15,6 Гц), 3,70 (1Н, д, J=15, 6Гц), 4,10 (1H, м), 4,29 (1H, м), 4,35 (2Н, ш.с), 6,81 (1H, с), 7,17 (1H, дд, J=8,5, 2,0 Гц), 7,26 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,36 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,40 (1H, с), 7,57 (1H, с), 9,70 (1Н, с).

Другое соединение:

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,37 (3, с), 1,56 (3, с), 1,83 (2Н, м), 1,93 (1Н, дт, J=11,3, 3,9 Гц), 2,45 (2Н, м), 2,46 (3, с), 2,72 (1Н, м), 2,82 (3, м), 3,58 (1Н, д, J=15,4 Гц), 3,70 (1Н, д, J=15,4 Гц), 3,98 (1Н, м), 4,32 (1H, м), 4,37 (1Н, ш.с), 4,45 (1H, с), 6,84 (1H, с), 7,18 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,30 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,43 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,59 (1H, с), 9,33 (1H, с).

[Пример 183]

Гидрохлорид (1R^*,2S^*,4R^*,5S^*)-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-4,5-диметокси-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина и гидрохлорид (1R^*,2S^*,4S^*,5R^*)-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-4,5-диметокси-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина:

Смесь (645 мг) гидрохлорида (1R^*,2S^*,4R^*,5S^*)-4,5-диметокси-1,2-циклогександиамина и гидрохлорида (1R^*,2S^*,4S^*,5R^*)-4,5-диметокси-1,2-циклогександиамина суспендировали в N,N-диметилформамиде (50 мл), добавляли триэтиламин (1,10 мл) и п-нитрофенил 5-хлориндол-2-карбоксилат (920 мг) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали дихлорметаном. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (метанол:дихлорметан=1:9) с получением смеси (330 мг) (1R^*,2S^*,4R^*,5S^*)-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-4,5-диметокси-1,2-циклогександиамина и (1R^*,2S^*,4S^*,5R^*)-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-4,5-диметокси-1,2-циклогександиамина в виде бледно-желтого порошка.

Продукты, полученные из указанных выше продуктов и 5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксилата лития способом, подобным способу примера 2, разделяли колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанных в заголовке соединений.

Одно соединение:

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,52-1,63 (1Н, м), 1,85-2,20 (3Н, м), 2,88 (3Н, ш.с), 3,10 (2Н, ш.с), 3,25-3,50 (8Н, м), 3,60-3,72 (1Н, ш.), 3,75 (1Н, ш.с), 3,95-4,10 (1Н, м), 4,20-4,72 (3Н, м), 7,02 (1Н, с), 7,14 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,37 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,68 (1Н, с), 8,30 (1H, Д, J=8,8 Гц), 8,73 (1H, д, J=8,8 Гц), 11,00-11,30 (1H, ш.), 11,74 (1H, ш.с).

MS (FAB) m/z: 532 (M+H)⁺.

Другое соединение:

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,63-1,77 (1H, м), 1,82-2,02 (2Н, м), 2,05-2,18 (1Н, м), 2,86 (3Н, ш.с), 2,95-3,80 (12Н, м), 4,10-4,70 (4Н, м), 7,07 (1Н, с), 7,14 (1H, дд, J=8,8, 2,0 Гц), 7,37 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,67 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,45 (1H, д, J=8,1 Гц), 8,57 (1H, д, J=8,6 Гц), 11,30-11,65 (1H, ш.), 11,70 (1H, ш.с).

MS (FAB) m/z: 532 (M+H)⁺.

[Пример 184]

(1R^*,2S^*,4R^*)-N¹-[(5-Хлориндол-2-ил)карбонил]-4-метансульфониламинометил-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамин:

1) (1R^*,2S^*,4R^*)-4-Азидометил-N²-(трет-бутоксикарбонил)-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамин (437 мг) растворяли в этаноле (5 мл), добавляли при комнатной температуре 4 н. диоксановый раствор (5 мл) хлористоводородной кислоты и смесь перемешивали 13 часов. Отгоняли растворитель, остаток растворяли в N,N-диметилформамиде (10 мл) и к раствору добавляли триэтиламин (0,7 мл), 5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксилат лития (300 мг), моногидрат 1-гидроксибензотриазола (162 мг) и гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (230 мг). Смесь перемешивали 13 часов, добавляли воду и экстрагировали хлороформом. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол=97:3) с получением (1R^*,2S^*,4R^*)-4-азидометил-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина (330 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,15-2,08 (7Н, м), 2,33 (3Н, с), 2,34-2,95 (6Н, м), 3,64 (2Н, с), 4,05-4,17 (1Н, м), 4,36-4,47 (1Н, м), 7,02 (1Н, с), 7,15 (1Н, дд, J=8,8, 2,0 Гц), 7,40 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,67 (1Н, д, J=2,0 Гц), 8,02 (1Н, Д, J=7,6 Гц), 8,44 (1Н, д, J=7,6 Гц), 11,8 (1Н, с).

2) Соединение (300 мг), полученное согласно описанной выше реакции, растворяли в этаноле (8 мл), добавляли каталитическое количество 10% палладия на углероде и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 168 часов в атмосфере водорода. Отфильтровывали нерастворимое вещество и отгоняли растворитель с получением неочищенного (1R^*,2S^*,4R^*)-4-аминометил-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина (150 мг).

3) Описанный выше продукт растворяли в хлороформе (6 мл), добавляли триэтиламин (0,2 мл) и метансульфонилхлорид (0,035 мл) и смесь перемешивали 13 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли воду и смесь экстрагировали хлороформом. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол=24:1) с получением указанного в заголовке соединения (56 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,18-1,34 (2Н, м), 1,50-1,75 (4Н, м), 1,90-2,30 (4Н, м), 2,53 (3Н, с), 2,78-2,90 (2Н, м), 2,90-3,05 (6Н, м), 3,20-3,30 (1Н, м), 3,68-3,81 (2Н, м), 3,98-4,08 (1Н, м), 4,54-4,62 (1Н, м), 6,10-6,19 (1Н, м), 6,86 (1Н, с), 7,19 (1Н, дд, J=8,8, 2,0 Гц), 7,35 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,52 (1Н, д, J=7,6 Гц), 7,62 (1Н, д, J=2,0 Гц), 8/21 (1Н, д, J=5,6 Гц), 9,89 (1H, с).

MS (ESI) m/z: 579 (M+H)⁺.

[Пример 185]

Трифторацетат (1R^*,2S^*,4R^*)-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-4(N,N-диметиламинометил)-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина:

Указанное в заголовке соединение получали из (1R^*,2S^*,4R^*)-4-аминометил-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина и формалина способом, подобным способу примера 45.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,15-2,22 (7Н, м), 2,40-2,65 (2Н, м), 2,68-2,85 (6Н, м), 2,92-3,08 (5Н, м), 3,10-3,18(2Н, м), 4,08-4,20 (1H, м), 4,35-4,51 (2Н, м), 7,04 (1H, с), 7,14-7,20 (1Н, м), 7,41 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,67 (1H, с), 8,25-8,42 (2Н, м), 9,11 (1H, ш.с), 9,89 (1H, с).

MS (ESI) m/z: 529 (M+H)⁺

[Пример 186]

(1R^*,2S^*)-N² (или N¹)-[(5-Хлориндол-2-ил)карбонил]-4-[1-(этоксикарбонил)циклопропан-1-ил]амино-N¹ (или N²)-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамин (стереоизомер А):

Указанное в заголовке соединение получали из (1R^*,2S^*)-N² (или N¹)-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-4-[1-(этоксикарбонил)циклопропан-1-ил]амино-1,2-циклогександиамина (стереоизомер А) и 5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксилата лития способом, подобным способу примера 2.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 0,93 (1Н, м), 1,05-1,30 (6Н, м), 1,45-2,10 (6Н, м), 2,33 (3Н, с), 2,65-2,85 (5Н, м), 3,30-3,40 (1Н, м), 3,54 (1Н, д, J=15,9 Гц), 3,62 (1Н, д, J=15,9 Гц), 4,00-4,15 (3Н, м), 4,25 (1Н, м), 7,06 (1H, с), 7,14 (1Н, дд, J=8,8, 2,0 Гц), 7,38 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,65 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,28 (1H, д, J=9,0 Гц), 8,32 (1H, д, J=8,5 Гц), 11,67 (1H, с).

MS (FAB) m/z: 599 (M+H)⁺

[Пример 187]

(1R^*,2S^*)-4-(трет-Бутоксикарбониламино)-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамин (изомер В) и (1R^*,2S^*)-4-(трет-бутоксикарбониламико)-N²-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N¹-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамин (изомер В):

(1R^*,2S^*)-4-(трет-Бутоксикарбониламино)-1,2-диазидоциклогексан (стереоизомер В) (1,79 г) растворяли в тетрагидрофуране (36 мл), добавляли 10% палладий на углероде (0,40 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов в атмосфере водорода. Удалив фильтрованием катализатор, фильтрат концентрировали при пониженном давлении, остаток растворяли в N.N-диметилформамиде (36 мл), к раствору добавляли п-нитрофенил 5-хлориндол-2-карбоксилат (2,02 г) и смесь перемешивали 16 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли этилацетат и воду и отфильтровывали нерастворимое вещество. Продукт промывали этилацетатом с получением неочищенного (1R^*,2S^*)-4-(трет-бутоксикарбониламино)-N¹ (или N²)-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина (изомер В1) (1,49 г) в виде бесцветного твердого вещества. Органический слой фильтрата промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол=30:1→10:1) с получением (1R^*,2S^*)-4-(трет-бутоксикарбониламино)-N² (или N¹)-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина (изомер В2) (0,37 г) в виде коричневого аморфного твердого вещества.

Одно из указанных в заголовке соединений получали из изомера В1 и 5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксилата лития способом, подобным способу примера 2.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,25-1,50 (1Н, м), 1,37 (9Н, с), 1,50-1,65 (1H, м), 1,75-2,20 (4Н, м), 2,37 (3Н, с), 2,70-3,00 (4Н, м), 3,60-3,80 (3Н, м), 4,13 (1H, м), 4,43 (1H, м), 6,92 (1H, д, J=7,1 Гц), 7,05 (1H, с), 7,17 (1H, дд, J=8,8, 2,2 Гц), 7,41 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,69 (1H, с), 8,15 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,37 (1Н, д, J=7,1 Гц), 11,78 (1Н, с).

MS (FAB) m/z: 587 (M+H)⁺

Другое указанное в заголовке соединение получали из изомера В2 аналогичным способом.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,15-1,30 (1Н, м), 1,35 (9Н, с), 1,45-1,60 (1H, м), 1,65-1,75 (1Н, м), 1,85-1,95 (1H, м), 2,05-2,20 (2Н, м), 2,34 (3Н, с), 2,65-2,85 (4Н, м), 3,55-3,70 (3Н, м), 4,09 (1H, м), 4,40 (1H, м), 6,80 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,15-7,25 (2Н, м), 7,43 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,73 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,05 (1H, д, J=6,6 Гц), 8,51 (1H, д, J=8,8 Гц), 11,82 (1H, с).

MS (FAB) m/z: 587 (M+H)⁺

[Пример 188]

Гидрохлорид (1R^*,2S^*)-4-амино-N¹ (или N²)-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N² (или N¹)-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина (стереоизомер В):

(1R^*,2S^*)-4-(трет-Бутоксикарбониламино)-N¹ (или N²)-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N² (или N¹)-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамин (стереоизомер В) (1,11 г) суспендировали в дихлорметане (20 мл), добавляли насыщенный этанольный раствор (20 мл) хлористоводородной кислоты и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и остаток очищали гель-фильтрацией (Sephadex LH-20, метанол) с получением указанного в заголовке соединения (1,05 г) в виде желтого аморфного твердого вещества.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,55-1,65 (1Н, м), 1,75-1,90 (2Н, м), I,95-2,20 (2Н, м), 2,20-2,40 (1Н, м), 2,90 (3Н, с), 3,10-3,20 (1Н, м), 3,20-3,50 (3Н, м), 3,65-3,75 (1Н, м), 4,10-4,20 (1Н, м), 4,35-4,50 (1Н, м), 4,55-4,65 (1Н, м), 4,65-4,75 (1Н, м), 7,07 (1Н, с), 7,17 (1Н, дд, J=8,8, 2,0 Гц), 7,42 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,69 (1Н, с), 8,05-8,30 (3Н, ш.), 8,40-8,50 (2Н, м), 11,70-11,90 (2Н, м).

MS (FAB) m/z: 487 (М+Н)⁺.

[Пример 189]

(1R^*,2S^*)-N¹ (или N²)-[(5-Хлориндол-2-ил)карбонил]-4-метансульфониламино-N² (или N¹)-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамин (стереоизомер В):

Гидрохлорид (1R^*,2S^*)-4-амино-N¹ (или N²)-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N² (или N¹)-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина (стереоизомер В) (0,20 г) суспендировали в дихлорметане (7 мл), добавляли триэтиламин (0,16 мл) и метансульфонилхлорид (28 мкл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. Разбавив реакционную смесь дихлорметаном, ее промывали водным раствором гидроксида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол=30:1→15:1) с получением указанного в заголовке соединения (67,9 мг) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,40-1,55 (1Н, м), 1,65-1,85 (2Н, м), 1,90-2,05 (2Н, м), 2,15-2,25 (1Н, м), 2,41 (3Н, с), 2,75-2,95 (4Н, м), 2,92 (3Н, с), 3,55-3,80 (3Н, м), 4,10-4,20 (1Н, м), 4,45-4,55 (1Н, м), 7,08 (1Н, с), 7,15-7,20 (2Н, м), 7,41 (1Н, д, J=8,8 Ru), 7,69 (1Н, с), 8,27 (1H, д, J=7,3 Гц), 8,33 (1H, д, J=8,1 Гц), 11,77 (1H, с).

MS (FAB) m/z: 565 (M+H)⁺.

[Пример 190]

(1R^*,2S^*)-4-Ацетиламино-N¹-(или N²)-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N² (или N¹)-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамин (стереоизомер В):

Гидрохлорид (1R^*,2S^*)-4-амино-N¹-(или N²)-[(5-хлориндол-2-ил) карбонил]-N² (или N¹)[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина (стереоизомер В) (0,20 г) суспендировали в дихлорметане (7 мл), добавляли триэтиламин (0,16 мл) и уксусный ангидрид (34 мкл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. В реакционную смесь добавляли дихлорметан и водный раствор гидроксида натрия и отделяли фильтрованием нерастворимое вещество. Органический слой фильтрата отделяли и сушили над безводным сульфатом натрия, после чего отгоняли при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол=15:1→10:1) с получением указанного в заголовке соединения (0,12 г) в виде бесцветного твердого вещества.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,35-1,50 (1Н, м), 1,55-1,70 (1H, м), 1,80 (3Н, с), 1,80-2,05 (3Н, м), 2,05-2,20 (1H, м), 2,47 (3Н, с), 2,80-3,00 (4Н, м), 3,75-4,00 (3Н, м), 4,15-4,30 (1H, м), 4,45-4,55 (1H, м), 7,07 (1H, с), 7,17 (1H, дд, J=8,8, 1,0 Гц), 7,41 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,69 (1H, с), 7,89 (1H, д, J=7,3 Гц), 8,24 (1H, д, J=8,1 Гц), 8,31 (1H, д, J=7,3 Гц), 11,77 (1H, с).

MS (FAB) m/z: 528 (M+H)⁺

[Пример 191]

Гидрохлорид (1S,2R,4S)-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-4-(N-метокси-N-метилкарбамоил)-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина:

(1S,2R,4S)-4-Карбокси-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамин (250 мг) растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл), добавляли гидрохлорид N,O-диметилгидроксиламина (142 мг), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (111 мг), моногидрат 1-гидроксибензотриазола (89 мг) и N-метилморфолин (213 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 19 часов. После концентрирования реакционной смеси к остатку добавляли водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия, после чего отгоняли при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол=47:3→23:2) с получением бесцветного аморфного твердого вещества (179 мг). Полученный продукт растворяли в смеси метанол-тетрагидрофуран и добавляли 1 н. этанольный раствор (960 мкл) хлористоводородной кислоты с получением указанного в заголовке соединения.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,57-1,91 (4Н, м), 1,96-2,00 (1Н, м), 2,10-2,21 (1Н, м), 2,92 (3Н, с), 2,93-3,03 (2Н, м), 3,08 (3Н, с), 3,10-3,28 (2Н, м), 4,16-4,19 (1Н, м), 4,50-4,52 (1Н, м), 4,69 (1Н, ш.с), 7,06 (с, 1Н), 7,17 (1Н, дд, J=1,5, 8,8 Гц), 7,42 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,70 (1Н, с), 8,33 (1H, ш.с), 8,41 (1Н, д, J=7,8 Гц), 11,81 (1H, ш.с).

MS (FAB) m/z: 559 (M+H)⁺

[Пример 192]

Гидрохлорид (1S,2R,4S)-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-4-(N²,N²-диметилкарбамоил)-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина:

Указанное в заголовке соединение получали из (1S,2R,4S)-4-карбокси-N¹-[(5-хлориндол-2-ил)карбонил]-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина и N,N-диметилгидразина способом, подобным способу примера 134.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,49-1,54 (1H, м), 1,76-1,81 (2Н, м), 1,89-1,93 (2Н, м), 2,07-2,17 (1H, м), 2,33-3,60 (14Н, м), 4,15-4,19 (1H, м), 4,40-4,47 (2Н, м), 4,70-4,72 (1H, м), 7,04 (1H, с), 7,17 (1H, дд, J=2,0, 8,5 Гц), 7,42 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,70 (1H, с), 8,17-8,22 (1H, м), 8,41-8,43 (1H, м), 11,80 (1H, ш.с).

MS (ESI) m/z: 558 (M+H)⁺

[Пример 193]

Гидрохлорид (1S,2R,4S)-N¹-[(5-хлорхинолин-2-ил)карбонил]-4(N,N-диметилкарбамоил)-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина:

(1S,2R,4S)-N²-(трет-Бутоксикарбонил)-N¹[(5-хлорхинолин-2-ил)карбонил]-4-(N,N-диметилкарбамоил)-1,2-циклогександиамин обрабатывали насыщенным этанольным раствором хлористоводородной кислоты и затем конденсировали с 5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксилатом лития способом, подобным способу примера 118, с получением указанного в заголовке соединения.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,45-1,60 (1H, м), 1,75-1,90 (3Н, м), 1,90-2,00 (1H, м), 2,00-2,20 (1H, м), 2,80 (3Н, с), 2,90 (3Н, с), 2,99 (3Н, с), 3,10-3,30 (5Н, м), 3,56 (1H, ш.), 4,10-4,20 (1H, м), 4,40-4,70 (2Н, м), 7,88 (2Н, с), 8,15 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,22 (1H, с), 8,52 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,72 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,89 (1H, д, J=8,3 Гц).

MS (FAB) m/z: 555 (M+H)⁺

[Пример 194]

Гидрохлорид (1S,2R,4S)-N¹-[(5-хлор-4-фториндол-2-ил)карбонил]-4(N,N-диметилкарбамоил)-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина:

1) (1S,2R,4S)-N²-(трет-Бутоксикарбонил)-N¹-[(5-хлор-4-фториндол-2-ил)карбонил]-4-(N,N-диметилкарбамоил)-1,2-циклогександиамин получали из (1S,2R,4S)-N²-(трет-бутоксикарбонил)-4-(N,N-диметилкарбамоил)-1,2-циклогександиамина и 5-хлориндол-2-карбоновой кислоты способом, подобным способу ссылочного примера 159.

2) (1S,2R,4S)-N²-(трет-Бутоксикарбонил)-N¹-[(5-хлор-4-фториндол-2-ил)карбонил]-4-(N,N-диметилкарбамоил)-1,2-циклогександиамин обрабатывали 4 н. диоксановым раствором хлористоводородной кислоты и затем конденсировали с 5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксилатом лития способом, подобным способу примера 118, с получением указанного в заголовке соединения.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,24-1,98 (6Н, м), 2,33-3,33 (6Н, м), 2,81 (3Н, с), 2,90 (3Н, с), 2,99 (3Н, с), 4,12 (1Н, ш.с), 4,30-4,70 (1H, м), 4,60 (1H, ш.с), 7,21 (1Н, с), 7,27 (2Н, ш.с), 8,37 (1H, д, J=8,1 Гц), 8,43 (1H, д, J=7,6 Гц), 12,11 (1H, С).

MS (FAB) m/z; 561 (M+H)⁺

[Пример 195]

Гидрохлорид (1S,2R,4S)-N¹-[(7-хлоризохинолин-3-ил)карбонил]-4(N,N-диметилкарбамоил)-N²-[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]-1,2-циклогександиамина:

(1S,2R,4S)-N²(трет-Бутоксикарбонил)-N¹-[(7-хлоризохинолин-3-ил)карбонил]-4-(N,N-диметилкарбамоил)-1,2-циклогександиамин обрабатывали насыщенным этанольным раствором хлористоводородной кислоты и затем конденсировали с 5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоксилатом лития способом, подобным способу примера 118, с получением указанного в заголовке соединения.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,45-1,65 (1H, м), 1,70-1,85 (3Н, м), 1,95-2,10 (1H, м), 2,10-2,20 (1H, м), 2,80 (3Н, с), 2,92 (3Н, с), 2,96 (3Н, с), 2,95-3,10 (1H, м), 3,10-3,40 (3Н, м), 3,70-3,80 (1H, м), 4,20-4,30 (1H, м), 4,40-4,60 (2Н, м), 4,65-4,80 (1H, м), 7,89 (1H, м), 8,26 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,38 (1H, с), 8,60 (1H, с), 8,85-9,00 (2Н, м), 9,33 (1H, м).

MS (FAB) m/z: 555 (M+H)⁺

[Пример 1 испытания]

Определение FXa-ингибирующего эффекта (значение IC₅₀)

Раствор каждого образца (10 мкл), 100 мМ Трис-200 мМ хлорид натрия 0,2% BSA (рН 7,4) буфер (40 мкл) и 0,05 Е/мл FXa человека (Cosmobio ERL HFXa-1011, растворенный и разведенный буфером для измерения) (10 мкл) помещали на 96-луночный микропланшет, добавляли 750 мкМ S2222 (Chromogenix Co.) (40 мл) и определяли увеличение (mOD/min, MD/мин) оптической плотности при 405 нм при комнатной температуре. Процент ингибирования каждого образца определяли по формуле, приведенной ниже. Конечную концентрацию образца и его процент ингибирования откладывали на графике соответственно по оси абсцисс и оси ординат логарифмической нормальной вероятностной бумаги для определения дозы половинного ингибирования (IC₅₀).

Процент ингибирования (%)=

[1 - (оптическая плотность испытуемого образца)÷(оптическая плотность контрольного образца)]×100

(Результат)

В следующей далее таблице показано, что соединения по настоящему изобретению обладают сильным FXa-ингибирующим эффектом.

Таблица
Соединение	Fxa-ингибирующий эффект (IC50)
Пример 3	86 нм
Пример 8	16 нм
Пример 10	83 нм
Пример 15	92 нм
Пример 41	36 нм
Пример 68	4,1 нм
Пример 70	2,7 нм
Пример 124	4,2 нм
Пример 143	3,5 нм
Пример 144	2,5 нм
Пример 167	1,4 нм
Пример 176	3,3 нм

ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ

Производные этилендиамина по настоящему изобретению оказывают сильный ингибирующий эффект на активированный фактор Х свертывания крови и полезны как средства для профилактики и/или лечения тромботических заболеваний.

1. Соединение, представленное общей формулой (I)

где R¹ и R² независимо друг от друга представляют атом водорода, гидроксильную группу, алкильную группу или алкоксигруппу;

Q¹ представляет насыщенную 5- или 6-членную циклическую углеводородную группу, которая может быть замещена насыщенной или ненасыщенной 5- или 6-членной циклической группой, низшей алкиноильной, низшей алкиламиногруппы или N,N-ди(низший алкил)аминогруппой; насыщенную или ненасыщенную 5- или 6-членную гетероциклическую группу, имеющую, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из атомов серы и азота, которая может быть замещена алкиламином, гетероарилом, алкилом, N,N-ди(алкил)амино или гетероциклическим алкилом; насыщенную или ненасыщенную бициклическую или трициклическую конденсированную гетероциклическую группу, имеющую, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из атомов серы и азота, которая может быть замещена галогеном, разветвленным или неразветвленным алкилом, алкиламином, насыщенной или ненасыщенной циклической углеводородной группой (которая может быть замещена низшим алкилом), гидроксиалкилом, алкоксикарбонильной группой, алкоксигруппой, алкоксикарбонилалкильной группой, насыщенной или ненасыщенной гетероциклической группой, имеющей, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из атомов кислорода, серы и азота, алкилсульфониламиногруппой, алкоксикарбониламиноалкильной группой, ацетиламиноалкильной группой, ацетилом или алкилсульфонилом;

Q² представляет одинарную связь, неразветвленную алкиленовую группу, имеющую 1-6 углеродных атомов, неразветвленную алкениленовую группу, имеющую 2-6 углеродных атомов, неразветвленную алкиниленовую группу, имеющую 2-6 углеродных атомов;

Q³ представляет группу

в которой R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ независимо друг от друга означают атом водорода или следующую группу:

в которой Q⁵ означает алкиленовую группу, имеющую 1-8 углеродных атомов, или алкениленовую группу, имеющую 2-8 углеродных атомов;

R⁹ и R¹⁰ являются заместителями у углеродного атома(ов) кольца, содержащего Q⁵, и независимо друг от друга представляют атом водорода, гидроксильную группу, N,N-ди(алкиламино)алкильную группу, ацилалкильную группу, ациламиногруппу, гидроксииминогруппу, алкоксигруппу, алкоксиалкильную группу, гидроксиалкильную группу, карбоксильную группу, карбоксиалкильную группу, алкоксикарбонильную группу, алкоксикарбонилалкильную группу, N-алкилкарбамоильную, N,N-ди(алкил)карбамоильную группу, которая может иметь заместитель в алкильной группе, такой как гидроксигруппа, N-алкоксикарбамоилалкильную группу, N-алкил-N-алкоксикарбамоилалкильную группу, 3-6-членную азотсодержащую гетероциклическую карбонильную группу, которая может быть замещена карбоксильной группой, галогеном или гидроксильной группой, 3-6-членную азотсодержащую гетероциклическую карбонилалкильную группу, которая может быть замещена атомом галогена, алкилсульфониламиногруппу, алкилсульфониламиноалкильную группу, аралкилоксигруппу, ацилоксигруппу, карбамоилоксиалкильную группу, N,N-ди(алкил)карбамоилоксиалкильную группу, 3-6-членную азотсодержащую гетероциклическую карбонилоксиалкильную группу, карбамоильную группу, N-алкил-N-алкоксиалкилкарбамоильную группу, N-алкоксиалкилкарбамоильную группу, алкоксикарбонилалкиламиногруппу, алкоксикарбониламиногруппу, аминогруппу, N-алкил-N-алкоксиаминокарбонильную группу; или

R⁹ и R¹⁰ вместе друг с другом означают алкилендиоксигруппу, имеющую 1-5 углеродных атомов, или карбонилдиоксигруппу;

Q⁴ представляет насыщенную бициклическую конденсированную углеводородную группу, которая может быть замещена атомом галогена, низшим алкинилом или гидроксильной группой; или насыщенную или ненасыщенную бициклическую или трициклическую конденсированную гетероциклическую группу, имеющую, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из атомов серы и азота, которая может быть замещена одним или более заместителем(ями), выбранными из атома галогена, низшего алкила или низшего алкинила;

Т¹ представляет карбонильную или сульфонильную группу; его соль, сольват или N-оксид.

2. Соединение, его соль, сольват или N-оксид по п.1, где группа Q⁴ в формуле (1) представляет собой группу

где R¹⁵, R¹⁶ и R¹⁷ независимо друг от друга представляют атом водорода, гидроксильную группу, атом галогена, низшую алкинильную группу;

или группу

где X¹ представляет NH, N или S, и

R¹⁸, R¹⁹ и R²⁰ независимо друг от друга представляют атом водорода, атом галогена, низшую алкильную группу, низшую алкинильную группу;

или группу

где X² представляет NH, N или S;

X³ представляет N, С или СН;

X⁴ представляет N, С или СН и

R²¹ и R²² независимо друг от друга представляют атом водорода, атом галогена, низшую алкильную группу, низшую алкинильную группу,

или группу

где N показывает, что любой из углеродных атомов кольца, замещенного группой R²³, уже был замещен атомом азота, и

R²³, R²⁴ и R²⁵ независимо друг от друга представляют атом водорода, атом галогена, низшую алкильную группу, низшую алкинильную группу.

3. Соединение, его соль, сольват или N-оксид по п.1, где группа Q⁴ в формуле (1) представляет собой группу

где R¹⁵ и R¹⁶ оба представляют атомы водорода и R¹⁷ представляет атом галогена или этинильную группу;

или группу

где X¹ представляет NH, N или S, и

R¹⁸ представляет атом водорода, R¹⁹ представляет атом водорода или галогена и R²⁰ представляет атом галогена, низшую алкильную или этинильную группу;

или группу

где X² представляет NH или S;

X³ представляет N, С или СН;

Х⁴ представляет N, С или СН;

R²¹ представляет атом водорода и R²² представляет атом галогена или этинильную группу;

или группу

где N показывает, что любой из углеродных атомов кольца, замещенного группой R²³, уже был замещен атомом азота, и R²³ и R²⁴ оба представляют атомы водорода, а R²⁵ представляет атом галогена, низшую алкильную группу или низшую алкинильную группу.

4. Соединение, его соль, сольват или N-оксид по п.1, где группа Q¹ в формуле (1) представляет собой насыщенную или ненасыщенную бициклическую или трициклическую конденсированную гетероциклическую группу, имеющую, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из атомов кислорода, серы и азота, которая может быть замещена галогеном, разветвленным или неразветвленным алкилом, алкиламином, насыщенной или ненасыщенной циклической углеводородной группой (которая может быть замещена низшим алкилом), гидроксиалкилом, алкоксикарбонильной группой, алкоксигруппой, алкоксикарбонилалкильной группой, насыщенной или ненасыщенной гетероциклической группой, имеющей, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из атомов кислорода, серы и азота, алкилсульфониламиногруппой, алкоксикарбониламиноалкильной группой, ацетиламиноалкильной группой, ацетилом или алкилсульфонилом, и

группа Q² представляет одинарную связь.

5. Соединение, его соль, сольват или N-оксид по п.1, где группа Q¹ в формуле (1) представляет собой гетероциклическую группу, которая может быть замещена любым заместителем, указанным как заместитель для Q¹ в п.1, и указанная гетероциклическая группа представляет собой тиенопиридильную группу, тетрагидротиенопиридильную группу, тиазолопиридильную группу, тетрагидротиазолопиридильную группу, тиазолопиридазинильную группу, тетрагидротиазолопиридазинильную группу, пирролопиридильную группу, дигидропирролопиридильную группу, тетрагидропирролопиридильную группу, пирролопиримидильную группу, дигидропирролопиримидильную группу, пирролотиазолильную группу, дигидропирролотиазолильную группу, бензотиазолильную группу, тетрагидробензотиазолильную группу, 4,5,6,7-тетрагидро-5,6-тетраметилентиазолопиридазинильную группу или 5,6-триметилен-4,5,6,7-тетрагидротиазолопиридазинильную группу, и

Q² представляет одинарную связь.

6. Соединение, его соль, сольват или N-оксид по п.1, где группа Q³ в формуле (1) представляет собой

где Q⁵, R⁹ и R¹⁰ имеют такие же значения, как определенные в п.1.

7. Соединение, его соль, сольват или N-оксид по п.1, где группа Т¹ в формуле (1) представляет собой карбонильную группу.

8. Соединение, его соль, сольват или N-оксид по п.1, где группа Q⁴ в формуле (1) представляет собой 6-хлор-2-нафтильную, 6-фтор-2-нафтильную, 6-бром-2-нафтильную, 6-этинил-2-нафтильную, 7-хлор-2-нафтильную, 7-фтор-2-нафтильную, 7-бром-2-нафтильную, 7-этинил-2-нафтильную, 5-хлориндол-2-ильную, 5-фториндол-2-ильную, 5-броминдол-2-ильную, 5-этинилиндол-2-ильную, 5-метилиндол-2-ильную, 5-хлор-4-фториндол-2-ильную, 6-хлориндол-2-ильную, 6-фториндол-2-ильную, 6-броминдол-2-ильную, 6-этинилиндол-2-ильную, 6-метилиндол-2-ильную, 5-хлорбензотиофен-2-ильную, 5-фторбензотиофен-2-ильную, 5-бромбензотиофен-2-ильную, 5-этинилбензотиофен-2-ильную, 5-метилбензотиофен-2-ильную, 5-хлор-4-фторбензотиофен-2-ильную, 6-хлорбензотиофен-2-ильную, 6-фторбензотиофен-2-ильную, 6-бромбензотиофен-2-ильную, 6-этинилбензотиофен-2-ильную, 6-метилбензотиофен-2-ильную, 6-хлорхинолин-2-ильную, 6-фторхинолин-2-ильную, 6-бромхинолин-2-ильную, 6-этинилхинолин-2-ильную, 7-хлорхинолин-3-ильную, 7-фторхинолин-3-ильную, 7-бромхинолин-3-ильную, 7-этинилхинолин-3-ильную, 7-хлоризохинолин-3-ильную, 7-фторизохинолин-3-ильную, 7-бромизохинолин-3-ильную или 7-этинилизохинолин-3-ильную группу.

9. Соединение, его соль, сольват или N-оксид по п.1, где группа Q³ в формуле (1) представляет собой

где n равно целому числу от 1 до 8, R⁹ представляет атом водорода и R¹⁰ представляет атом водорода, гидроксильную группу, гидроксииминогруппу, ациламиногруппу, алкоксигруппу, алкоксиалкильную группу, гидроксиалкильную группу, карбоксильную группу, алкоксикарбонильную группу, алкоксикарбонилалкильную группу, карбамоильную группу, N-алкилкарбамоильную группу, N,N-ди(алкил)карбамоильную группу, которая может иметь заместитель в алкильной группе, такой как гидроксигруппа, N-алкил-N-алкоксикарбамоильную группу, 3-6-членную азотсодержащую гетероциклическую карбонильную группу, которая может быть замещена карбоксильной группой, атомом галогена, или гидроксигруппой, 3-6-членную азотсодержащую гетероциклическую карбонилоксиалкильную группу, алкилсульфониламиногруппу или алкилсульфониламиноалкильную группу.

10. Ингибитор активированного фактора Х свертывания крови, содержащий соединение, его соль, сольват или N-оксид по любому из пп.1-9 в качестве активного ингредиента.

11. Антикоагулянт, содержащий соединение, его соль, сольват или N-оксид по любому из пп.1-9 в качестве активного ингредиента.

12. Соединение, представленное следующей общей формулой (4):

где R¹, R² и Т¹ имеют такие же значения, как определенные в п.1;

Q⁴ представляет насыщенную бициклическую конденсированную углеводородную группу, которая может быть замещена атомом галогена, низшим алкинилом или гидроксильной группой; или насыщенную или ненасыщенную бициклическую или трициклическую конденсированную гетероциклическую группу, имеющую, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из атомов серы и азота, которая может быть замещена одним или более заместителем(ями), выбранными из атома галогена, низшего алкила или низшего алкинила;

Q³ представляет

где Q⁵ , R⁹ и R¹⁰ имеют такие же значения, как определенные в п.1,

его соль, сольват или N-оксид.

13. Соединение, представленное следующей общей формулой (9):

где R¹ и R² имеют такие же значения, как определенные в п.1;

Q¹ представляет насыщенную или ненасыщенную бициклическую или трициклическую конденсированную гетероциклическую группу, имеющую, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из атомов кислорода, серы и азота, которая может быть замещена галогеном, разветвленным или неразветвленным алкилом, алкиламином, насыщенной или ненасыщенной циклической углеводородной группой (которая может быть замещена низшим алкилом), гидроксиалкилом, алкоксикарбонильной группой, алкоксигруппой, алкоксикарбонилалкильной группой, насыщенной или ненасыщенной гетероциклической группой, имеющей, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из атомов кислорода, серы и азота, алкилсульфониламиногруппой, алкоксикарбониламиноалкильной группой, ацетиламиноалкильной группой, ацетилом или алкилсульфонилом;

Q² представляет одинарную связь, и

Q³ представляет группу

где Q⁵, R⁹ и R¹⁰ имеют такие же значения, как определенные в п.1,

его соль, сольват или N-оксид.