Комбинированные терапии с использованием активности, повреждающей сосуды
Предложено: комбинированные продукты и наборы для лечения солидной опухоли с использованием соединения ZD6126 в сочетании с платиновым противоопухолевым агентом (например, цисплатин) и/или с таксаном. Соответствующие способы лечения могут включать ионизирующее излучение. Изобретение отличается тем, что выявлено синергетическое действие на солидные опухоли (а также на новообразованную сосудистую сеть) определенных доз указанных сочетаний веществ. 7 н. и 5 з.п. ф-лы, 5 табл., 9 ил.
Настоящее изобретение относится к способу получения эффекта повреждения сосудов у теплокровного животного, такого как человек, в особенности к способу лечения рака, включая солидную опухоль, который включает введение ZD6126 в сочетании с одним из платинового противоопухолевого агента, таксана или ионизирующего излучения; к фармацевтической композиции, включающей ZD6126 и один из платинового противоопухолевого агента и таксана; к комбинированному продукту, включающему ZD6126 и один из платинового противоопухолевого агента и таксана, предназначенному для применения в терапевтическом способе лечения организма человека или животного; к набору, включающему ZD6126 и один из платинового противоопухолевого агента и таксана; к применению ZD6126 и одного из: платинового противоопухолевого агента и таксана в производстве лекарственного средства для применения в получении эффекта повреждения сосудов у теплокровного животного, такого как человек, которое необязательно подвергается сопутствующему лечению ионизирующим излучением; и к применению ZD6126 в производстве лекарственного средства для применения в получении эффекта повреждения сосудов у теплокровного животного, такого как человек, которое подвергается сопутствующему лечению ионизирующим излучением.
Далее, настоящее изобретение относится к способу получения эффекта повреждения сосудов у теплокровного животного, такого как человек, в особенности к способу лечения рака, включая солидную опухоль, который включает введение ZD6126 в разделенных дозах в сочетании с одним из платинового противоопухолевого агента, таксана или ионизирующего излучения; к комбинированному продукту, включающему две или более дозы ZD6126 для введения в разделенных дозах и один из платинового противоопухолевого агента и таксана, предназначенному для применения в терапевтическом способе лечения организма человека или животного; к набору, включающему две или более дозы ZD6126 для введения в разделенных дозах и один из платинового противоопухолевого агента и таксана; к применению ZD6126 в производстве лекарственного средства для применения в разделенных дозах для получении эффекта повреждения сосудов у теплокровного животного, такого как человек, которое подвергается сопутствующему лечению одним из платинового противоопухолевого агента и таксана; и к применению ZD6126 в производстве лекарственного средства для применения в разделенных дозах для получения эффекта повреждения сосудов у теплокровного животного, такого как человек, которое подвергается сопутствующему лечению ионизирующим излучением.
Нормальный ангиогенез играет важную роль в ряде процессов, включающих эмбриональное развитие, заживление ран и некоторые компоненты женской репродуктивной функции. Нежелательный или патологический ангиогенез связан с болезненными состояниями, включающими диабетическую ретинопатию, псориаз, рак, ревматоидный артрит, атерому, саркому Калоши и гемангиому (Fan et al, 1995, Trends Pharmacol. Sci. 16: 57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1:27-31). Образование новой сосудистой сети в результате ангиогенеза является основным патологическим признаком некоторых заболеваний (J.Folkman, New England Journal of Medicine 333, 1757-1763 (1995)). Например, для роста солидной опухоли необходимо развитие ее собственной системы кровоснабжения, что является критическим фактором для роста, так как обеспечивает снабжение кислородом и питательными веществами; если данная система кровоснабжения механически перекрывается, происходит некротическая гибель опухоли. Реваскуляризация также является клиническим признаком поражения кожи при псориазе, инвазивного паннуса в суставах пациентов с ревматоидным артритом и атеросклеротических бляшек. Реваскуляризация сетчатки представляет собой патологический процесс, наблюдающийся при дегенерации сетчатки и при диабетической ретинопатии.
Полагают, что дереваскуляризация в результате повреждения вновь образованного сосудистого эндотелия должна иметь благоприятный терапевтический эффект. В международной патентной заявке № PCT/GB98/01977 (публикация № WO 99/02166) описаны трициклические соединения, которые обладают характерным эффектом, заключающимся в селективном повреждении новообразованной сосудистой сети по сравнению с нормальным, установившимся сосудистым эндотелием хозяина. Это является критерием ценности при лечении болезненных состояний, связанных с ангиогенезом, таких как рак, диабет, псориаз, ревматоидный артрит, саркома Капоши, гемангиома, острая и хроническая нефропатии, атерома, артериальный рестеноз, аутоиммунные заболевания, острое воспаление, чрезмерное образование рубцов и адгезия, эндометриоз, дисфункциональное маточное кровотечение и глазные заболевания с пролиферацией сосудов сетчатки.
Соединения, которые повреждают новообразованную сосудистую сеть, представляют собой агенты, повреждающие сосуды (VDA), а также они известны как агенты, действие которых направлено на сосуды (VTA).
Одно соединение, описанное в международной патентной заявке № PCT/GB98/01977 (публикация № WO 99/02166), представляет собой N-ацетилколхинол-О-фосфат (также известный как (5S)-5-(ацетиламино)-9,10,11-триметокси-6,7-дигидро-5Н-дибензо[а,с]циклогептен-3-ил дигидрофосфат; пример 1 международной патентной заявки № PCT/GB98/01977 (публикация № WO 99/02166), который упоминается в данном описании как ZD6126.
Полагают, хотя это не ограничивает изобретение, что ZD6126 разрушает новообразованную сосудистую сеть, например сосудистую сеть опухолей, таким образом эффективно прекращая процесс ангиогенеза. Данный эффект можно сравнить с действием других известных анти-ангиогенных агентов, которые имеют тенденцию быть менее эффективными в случае уже образованной сосудистой сети.
В международной патентной заявке № PCT/GB98/01977 (публикация № WO 99/02166) указано, что:
"соединения данного изобретения могут быть введены в качестве монотерапии или в сочетании с другими способами лечения. Для лечения солидных опухолей соединения данного изобретения могут быть введены в сочетании с радиотерапией или в сочетании с другими противоопухолевыми веществами, например веществами, выбранными из ингибиторов митоза, например винбластина, паклитаксела и доцетаксела; алкилирующих агентов, например цисплатина, карбоплатина и циклофосфамида, антиметаболитов, например 5-фторурацила, цитозинарабинозида и гидроксимочевины; интеркалирующих агентов, например адриамицина и блеомицина; ферментов, например аспарагиназы; ингибиторов топоизомеразы, например этопозида, топотекана и иринотекана; ингибиторов тимидилатсинтазы, например ралтитрекседа; модификаторов биологического ответа, например интерферона; антител, например эдреколомаба и антигормонов, например тамоксифена. Такое комбинированное лечение может включать одновременное или последовательное применение индивидуальных компонентов лечения."
В международной патентной заявке № PCT/GB98/01977 (публикация № WO 99/02166) нигде не констатируется, что применение какого-либо соединения заявляемого в ней изобретения с другими способами лечения приводит к получению необычайно благоприятных эффектов.
К настоящему времени авторами данного изобретения неожиданно обнаружено, что конкретное соединение ZD6126, используемое в сочетании с конкретным выбором из комбинированных терапий, представленных в международной патентной заявке № PCT/GB98/01977 (публикация № WO 99/02166), а именно, с одним из платинового противоопухолевого агента, таксана и ионизирующего излучения, оказывает значительно лучшее воздействие на солидные опухоли, чем любой из ZD6126, платинового противоопухолевого агента, таксана и ионизирующего излучения, при раздельном использовании.
Противоопухолевые эффекты способа лечения настоящего изобретения включают, не ограничиваясь ими, ингибирование роста опухоли, задержку роста опухоли, регрессию опухоли, уменьшение опухоли, увеличение времени, необходимое для повторного роста опухоли при прекращении лечения, замедление развития заболевания. Полагают, что если способ лечения настоящего изобретения применяется к теплокровному животному, такому как человек, нуждающемуся в лечении рака, включая солидную опухоль, то указанный способ лечения оказывает воздействие, измеряемое, например, одним или более факторами из: величины противоопухолевого эффекта, скорости ответа, времени развития заболевания и степени выживания.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения полагают, что эффект от способа лечения настоящего изобретения по меньшей мере является эквивалентным сумме эффектов от каждого из компонентов указанного лечения, используемых отдельно, то есть от каждого из ZD6126 и одного из: платинового противоопухолевого агента, таксана и ионизирующего излучения, использующихся отдельно.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения полагают, что эффект от способа лечения настоящего изобретения превышает сумму эффектов от каждого из компонентов указанного лечения, используемых отдельно, то есть от каждого из ZD6126 и одного из: платинового противоопухолевого агента, таксана и ионизирующего излучения, использующихся отдельно.
Особенно неожиданным является то, что, без связи с теоретическим анализом, ZD6126 в сочетании с таксаном оказывает значительно лучшее воздействие на солидные опухоли, чем ZD6126 или таксан, используемые по отдельности. Данный факт является особенно удивительным, так как таксаны стимулируют сборку микротрубочек и ингибируют их деполимеризацию с образованием свободного тубулина (The Merck Index 1996, 12th Edition entry nos. 7117 and 3458, для паклитаксела и доцетаксела соответственно), данный эффект, как полагают, должен являться антагонистическим по отношению к повреждающему воздействию ZD6126 на новообразованную сосудистую сеть, вместо чего, при использовании ZD6126 в сочетании с таксаном, неожиданно получают повышенный противоопухолевый эффект.
Неожиданно авторы данного изобретения обнаружили, что ZD6126 при использовании в разделенных дозах (также известных как дробные дозы) продуцирует более высокий противоопухолевый эффект, чем при использовании ZD6126 в виде разовой дозы.
В соответствии с настоящим изобретением представляется способ получения эффекта повреждения сосудов у теплокровного животного, такого как человек, который включает введение указанному животному эффективного количества ZD6126:
или его фармацевтически приемлемой соли, до, после, или одновременно с введением эффективного количества одной из следующих терапий:
i) ионизирующего излучения;
ii) платинового противоопухолевого агента; и
iii) таксана.
В соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения представляется способ получения эффекта повреждения сосудов у теплокровного животного, такого как человек, который включает введение указанному животному эффективного количества ZD6126, или его фармацевтически приемлемой соли, до, после, или одновременно с введением эффективного количества ионизирующего излучения.
В соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения представляется способ получения эффекта повреждения сосудов у теплокровного животного, такого как человек, который включает введение указанному животному эффективного количества ZD6126, или его фармацевтически приемлемой соли, до, после, или одновременно с введением эффективного количества платинового противоопухолевого агента.
В соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения представляется способ получения эффекта повреждения сосудов у теплокровного животного, такого как человек, который включает введение указанному животному эффективного количества ZD6126, или его фармацевтически приемлемой соли, до, после, или одновременно с введением эффективного количества таксана.
В соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения представляется способ лечения рака, включая солидную опухоль, у теплокровного животного, такого как человек, который включает введение указанному животному эффективного количества ZD6126, или его фармацевтически приемлемой соли, до, после, или одновременно с введением эффективного количества одной из следующих терапий:
i) ионизирующего излучения;
ii) платинового противоопухолевого агента; и
iii) таксана.
В соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения представляется способ лечения рака, включая солидную опухоль, у теплокровного животного, такого как человек, который включает введение указанному животному эффективного количества ZD6126, или его фармацевтически приемлемой соли, до, после, или одновременно с введением эффективного количества ионизирующего излучения.
В соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения представляется способ лечения рака, включая солидную опухоль, у теплокровного животного, такого как человек, который включает введение указанному животному эффективного количества ZD6126, или его фармацевтически приемлемой соли, до, после, или одновременно с введением эффективного количества платинового противоопухолевого агента.
В соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения представляется способ лечения рака, включая солидную опухоль, у теплокровного животного, такого как человек, который включает введение указанному животному эффективного количества ZD6126, или его фармацевтически приемлемой соли, до, после, или одновременно с введением эффективного количества таксана.
В соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения представляется способ получения эффекта повреждения сосудов у теплокровного животного, такого как человек, который включает введение указанному животному эффективного количества ZD6126, или его фармацевтически приемлемой соли, до, после, или одновременно с введением эффективного количества одной из следующих терапий:
i) ионизирующего излучения;
ii) платинового противоопухолевого агента; и
iii) таксана,
где каждый из ZD6126, платинового противоопухолевого агента и таксана может быть необязательно введен вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем.
В соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения представляется способ получения эффекта повреждения сосудов у теплокровного животного, такого как человек, который включает введение указанному животному эффективного количества ZD6126, или его фармацевтически приемлемой соли, до, после, или одновременно с введением эффективного количества ионизирующего излучения, где ZD6126 может быть необязательно введен вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем.
В соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения представляется способ получения эффекта повреждения сосудов у теплокровного животного, такого как человек, который включает введение указанному животному эффективного количества ZD6126, или его фармацевтически приемлемой соли, до, после, или одновременно с введением эффективного количества платинового противоопухолевого агента, где каждый из ZD6126 и платинового противоопухолевого агента может быть необязательно введен вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем.
В соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения представляется способ получения эффекта повреждения сосудов у теплокровного животного, такого как человек, который включает введение указанному животному эффективного количества ZD6126, или его фармацевтически приемлемой соли, до, после, или одновременно с введением эффективного количества таксана, где каждый из ZD6126 и таксана может быть необязательно введен вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем.
В соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения представляется способ лечения рака, включая солидную опухоль, у теплокровного животного, такого как человек, который включает введение указанному животному эффективного количества ZD6126, или его фармацевтически приемлемой соли, до, после, или одновременно с введением эффективного количества одной из следующих терапий:
i) ионизирующего излучения;
ii) платинового противоопухолевого агента; и
iii) таксана,
где каждый из ZD6126, платинового противоопухолевого агента и таксана может быть необязательно введен вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем.
В соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения представляется способ лечения рака, включая солидную опухоль, у теплокровного животного, такого как человек, который включает введение указанному животному эффективного количества ZD6126, или его фармацевтически приемлемой соли, до, после, или одновременно с введением эффективного количества ионизирующего излучения, где ZD6126 может быть необязательно введен вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем.
В соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения представляется способ лечения рака, включая солидную опухоль, у теплокровного животного, такого как человек, который включает введение указанному животному эффективного количества ZD6126, или его фармацевтически приемлемой соли, до, после, или одновременно с введением эффективного количества платинового противоопухолевого агента, где каждый из ZD6126 и платинового противоопухолевого агента может быть необязательно введен вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем.
В соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения представляется способ лечения рака, включая солидную опухоль, у теплокровного животного, такого как человек, который включает введение указанному животному эффективного количества ZD6126, или его фармацевтически приемлемой соли, до, после, или одновременно с введением эффективного количества таксана, где каждый из ZD6126 и таксана может быть необязательно введен вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем.
В соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения представляется фармацевтическая композиция, которая включает ZD6126, или его фармацевтически приемлемую соль, и платиновый противоопухолевый агент вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем.
В соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения представляется фармацевтическая композиция, которая включает ZD6126, или его фармацевтически приемлемую соль, и таксан вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем.
В соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения представляется комбинированный продукт, включающий ZD6126, или его фармацевтически приемлемую соль, и один из платинового противоопухолевого агента и таксана, предназначенный для терапевтического применения в способе лечения организма человека или животного.
В соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения представляется комбинированный продукт, включающий ZD6126, или его фармацевтически приемлемую соль, и платиновый противоопухолевый агент, предназначенный для терапевтического применения в способе лечения организма человека или животного.
В соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения представляется комбинированный продукт, включающий ZD6126, или его фармацевтически приемлемую соль, и таксан, предназначенный для терапевтического применения в способе лечения организма человека или животного.
В соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения представляется набор, включающий ZD6126, или его фармацевтически приемлемую соль, и один из платинового противоопухолевого агента и таксана.
В соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения представляется набор, включающий ZD6126, или его фармацевтически приемлемую соль, и платиновый противоопухолевый агент.
В соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения представляется набор, включающий ZD6126, или его фармацевтически приемлемую соль, и таксан.
В соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения представляется набор, включающий:
a) ZD6126, или его фармацевтически приемлемую соль, в первой дозированной форме;
b) один из: платинового противоопухолевого агента и таксана во второй дозированной форме; и
c) контейнеры для хранения указанных первой и второй дозированных форм.
В соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения представляется набор, включающий:
a) ZD6126, или его фармацевтически приемлемую соль, в первой дозированной форме;
b) платиновый противоопухолевый агент во второй дозированной форме; и
с) контейнеры для хранения указанных первой и второй дозированных форм.
В соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения представляется набор, включающий:
a) ZD6126, или его фармацевтически приемлемую соль, в первой дозированной форме;
b) таксан во второй дозированной форме; и
c) контейнеры для хранения указанных первой и второй дозированных форм.
В соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения представляется набор, включающий:
a) ZD6126, или его фармацевтически приемлемую соль, вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем, в первой дозированной форме;
b) один из: платинового противоопухолевого агента и таксана, вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем, во второй дозированной форме; и
c) контейнеры для хранения указанных первой и второй дозированных форм.
В соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения представляется набор, включающий:
а) ZD6126, или его фармацевтически приемлемую соль, вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем, в первой дозированной форме;
b) платиновый противоопухолевый агент вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем, во второй дозированной форме; и
c) контейнеры для хранения указанных первой и второй дозированных форм.
В соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения представляется набор, включающий:
a) ZD6126, или его фармацевтически приемлемую соль, вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем, в первой дозированной форме;
b) таксан вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем, во второй дозированной форме; и
c) контейнеры для хранения указанных первой и второй дозированных форм.
В соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения представляется применение ZD6126, или его фармацевтически приемлемой соли, и одного из: платинового противоопухолевого агента и таксана, в производстве лекарственного средства, предназначенного для применения в получении эффекта повреждения сосудов у теплокровного животного, такого как человек.
В соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения представляется применение ZD6126, или его фармацевтически приемлемой соли, и платинового противоопухолевого агента в производстве лекарственного средства, предназначенного для применения в получении эффекта повреждения сосудов у теплокровного животного, такого как человек.
В соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения представляется применение ZD6126, или его фармацевтически приемлемой соли, и таксана в производстве лекарственного средства, предназначенного для применения в получении эффекта повреждения сосудов у теплокровного животного, такого как человек.
В соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения представляется применение ZD6126, или его фармацевтически приемлемой соли, и одного из: платинового противоопухолевого агента и таксана, в производстве лекарственного средства, предназначенного для применения в получении противоракового эффекта у теплокровного животного, такого как человек.
В соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения представляется применение ZD6126, или его фармацевтически приемлемой соли, и платинового противоопухолевого агента в производстве лекарственного средства, предназначенного для применения в получении противоракового эффекта у теплокровного животного, такого как человек.
В соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения представляется применение ZD6126, или его фармацевтически приемлемой соли, и таксана в производстве лекарственного средства, предназначенного для применения в получении противоракового эффекта у теплокровного животного, такого как человек.
В соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения представляется применение ZD6126, или его фармацевтически приемлемой соли, и одного из: платинового противоопухолевого агента и таксана, в производстве лекарственного средства, предназначенного для применения в получении противоопухолевого эффекта у теплокровного животного, такого как человек.
В соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения представляется применение ZD6126, или его фармацевтически приемлемой соли, и платинового противоопухолевого агента в производстве лекарственного средства, предназначенного для применения в получении противоопухолевого эффекта у теплокровного животного, такого как человек.
В соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения представляется применение ZD6126, или его фармацевтически приемлемой соли, и таксана в производстве лекарственного средства, предназначенного для применения в получении противоопухолевого эффекта у теплокровного животного, такого как человек.
В соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения представляется применение ZD6126, или его фармацевтически приемлемой соли, в производстве лекарственного средства, предназначенного для применения в получении эффекта повреждения сосудов у теплокровного животного, такого как человек, которое подвергается лечению ионизирующим излучением.
В соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения представляется применение ZD6126, или его фармацевтически приемлемой соли, в производстве лекарственного средства, предназначенного для применения в получении противоракового эффекта у теплокровного животного, такого как человек, которое подвергается лечению ионизирующим излучением.
В соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения представляется применение ZD6126, или его фармацевтически приемлемой соли, в производстве лекарственного средства, предназначенного для применения в получении противоопухолевого эффекта у теплокровного животного, такого как человек, которое подвергается лечению ионизирующим излучением.
Теплокровное животное, такое как человек, которое подвергается лечению ионизирующим излучением, означает теплокровное животное, такое как человек, которое обрабатывают ионизирующим излучением до, после или во время введения лекарственного средства, включающего ZD6126. Например, указанное теплокровное животное, такое как человек, может получать указанное ионизирующее излучение в течение периода, составляющего от недели перед до недели после введения лекарственного средства, включающего ZD6126.
В соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения представляется комбинированное лечение, включающее введение эффективного количества ZD6126, или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем, и одновременное, последовательное или раздельное введение эффективного количества одного из:
i) ионизирующего излучения;
ii) платинового противоопухолевого агента; и
iii) таксана,
где каждый из платинового противоопухолевого агента и таксана может быть необязательно введен вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем;
теплокровному животному, такому как человек, нуждающемуся в таком терапевтическом лечении. Такое терапевтическое лечение включает эффект повреждения сосудов, противораковый эффект и противоопухолевый эффект.
В соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения представляется комбинированное лечение, включающее введение эффективного количества ZD6126, или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем, и одновременное, последовательное или раздельное введение эффективного количества ионизирующего излучения теплокровному животному, такому как человек, нуждающемуся в таком терапевтическом лечении.
В соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения представляется комбинированное лечение, включающее введение эффективного количества ZD6126, или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем, и одновременное, последовательное или раздельное введение эффективного количества платинового противоопухолевого агента, где платиновый противоопухолевый агент может быть необязательно введен вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем теплокровному животному, такому как человек, нуждающемуся в таком терапевтическом лечении.
В соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения представляется комбинированное лечение, включающее введение эффективного количества ZD6126, или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем, и одновременное, последовательное или раздельное введение эффективного количества таксана, где таксан может быть необязательно введен вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем теплокровному животному, такому как человек, нуждающемуся в таком терапевтическом лечении.
В соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения представляется способ получения эффекта повреждения сосудов у теплокровного животного, такого как человек, который включает введение указанному животному эффективного количества ZD6126, или его фармацевтически приемлемой соли, в разделенных дозах, до, после, или одновременно с введением эффективного количества одной из следующих терапий:
i) ионизирующего излучения;
ii) платинового противоопухолевого агента; и
iii) таксана.
В соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения представляется способ получения эффекта повреждения сосудов у теплокровного животного, такого как человек, который включает введение указанному животному эффективного количества ZD6126, или его фармацевтически приемлемой соли, в разделенных дозах, до, после, или одновременно с введением эффективного количества ионизирующего излучения.
В соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения представляется способ получения эффекта повреждения сосудов у теплокровного животного, такого как человек, который включает введение указанному животному эффективного количества ZD6126, или его фармацевтически приемлемой соли, в разделенных дозах, до, после, или одновременно с введением эффективного количества платинового противоопухолевого агента.
В соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения представляется способ получения эффекта повреждения сосудов у теплокровного животного, такого как человек, который включает введение указанному животному эффективного количества 2D6126, или его фармацевтически приемлемой соли, в разделенных дозах, до, после, или одновременно с введением эффективного количества таксана.
В соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения представляется способ лечения рака, включая солидную опухоль, у теплокровного животного, такого как человек, который включает введение указанному животному эффективного количества ZD6126, или его фармацевтически приемлемой соли, в разделенных дозах, до, после, или одновременно с введением эффективного количества одной из следующих терапий:
i) ионизирующего излучения;
ii) платинового противоопухолевого агента; и
iii) таксана.
В соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения представляется способ лечения рака, включая солидную опухоль, у теплокровного животного, такого как человек, который включает введение указанному животному эффективного количества ZD6126, или его фармацевтически приемлемой соли, в разделенных дозах, до, после, или одновременно с введением эффективного количества ионизирующего излучения.
В соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения представляется способ лечения рака, включая солидную опухоль, у теплокровного животного, такого как человек, который включает введение указанному животному эффективного количества ZD6126, или его фармацевтически приемлемой соли, в разделенных дозах, до, после, или одновременно с введением эффективного количества платинового противоопухолевого агента.
В соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения представляется способ лечения рака, включая солидную опухоль, у теплокровного животного, такого как человек, который включает введение указанному животному эффективного количества ZD6126, или его фармацевтически приемлемой соли, в разделенных дозах, до, после, или одновременно с введением эффективного количества таксана.
В соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения представляется способ получения эффекта повреждения сосудов у теплокровного животного, такого как человек, который включает введение указанному животному эффективного количества ZD6126, или его фармацевтически приемлемой соли, в разделенных дозах, до, после, или одновременно с введением эффективного количества одной из следующих терапий:
i) ионизирующего излучения;
ii) платинового противоопухолевого агента; и
iii) таксана,
где каждый из ZD6126, платинового противоопухолевого агента и таксана может быть необязательно введен вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем.
В соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения представляется способ получения эффекта повреждения сосудов у теплокровного животного, такого как человек, который включает введение указанному животному эффективного количества ZD6126, или его фармацевтически приемлемой соли, в разделенных дозах, до, после, или одновременно с введением эффективного количества ионизирующего излучения, где ZD6126 может быть необязательно введен вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем.
В соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения представляется способ получения эффекта повреждения сосудов у теплокровного животного, такого как человек, который включает введение указанному животному эффективного количества ZD6126, или его фармацевтически приемлемой соли, в разделенных дозах, до, после, или одновременно с введением эффективного количества платинового противоопухолевого агента, где каждый из ZD6126 и платинового противоопухолевого агента может быть необязательно введен вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем.
В соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения представляется способ получения эффекта повреждения сосудов у теплокровного животного, такого как человек, который включает введение указанному животному эффективного количества ZD6126, или его фармацевтически приемлемой соли, в разделенных дозах, до, после, или одновременно с введением эффективного количества таксана, где каждый из ZD6126 и таксана может быть необязательно введен вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем.
В соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения представляется способ лечения рака, включая солидную опухоль, у теплокровного животного, такого как человек, который включает введение указанному животному эффективного количества ZD6126, или его фармацевтически приемлемой соли, в разделенных дозах, до, после, или одновременно с введением эффективного количества одной из следующих терапий:
i) ионизирующего излучения;
ii) платинового противоопухолевого агента; и
iii) таксана,
где каждый из ZD6126, платинового противоопухолевого агента и таксана может быть необязательно введен вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем.
В соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения представляется способ лечения рака, включая солидную опухоль, у теплокровного животного, такого как человек, который включает введение указанному животному эффективного количества ZD6126, или его фармацевтически приемлемой соли, в разделенных дозах, до, после, или одновременно с введением эффективного количества ионизирующего излучения, где ZD6126 может быть необязательно введен вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем.
В соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения представляется способ лечения рака, включая солидную опухоль, у теплокровного животного, такого как человек, который включает введение указанному животному эффективного количества ZD6126, или его фармацевтически приемлемой соли, в разделенных дозах, до, после, или одновременно с введением эффективного количества платинового противоопухолевого агента, где каждый из ZD6126 и платинового противоопухолевого агента может быть необязательно введен вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем.
В соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения представляется способ лечения рака, включая солидную опухоль, у теплокровного животного, такого как человек, который включает введение указанному животному эффективного количества ZD6126, или его фармацевтически приемлемой соли, в разделенных дозах, до, после, или одновременно с введением эффективного количества таксана, где каждый из ZD6126 и таксана может быть необязательно введен вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем.
В соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения представляется комбинированный продукт, включающий две или более части доз ZD6126, или его фармацевтически приемлемой соли, которые вместе составляют общую дневную дозу, для введения в разделенных дозах, и один из: платинового противоопухолевого агента и таксана, для применения в терапевтическом способе лечения организма человека или животного.
В соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения представляется комбинированный продукт, включающий две или более части доз ZD6126, или его фармацевтически приемлемой соли, которые вместе составляют общую дневную дозу, для введения в разделенных дозах, и платиновый противоопухолевый агент, для применения в терапевтическом способе лечения организма человека или животного.
В соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения представляется комбинированный продукт, включающий две или более части доз ZD6126, или его фармацевтически приемлемой соли, которые вместе составляют общую дневную дозу, для введения в разделенных дозах, и таксан, для применения в терапевтическом способе лечения организма человека или животного.
В соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения представляется набор, включающий две или более части доз ZD6126, или его фармацевтически приемлемой соли, которые вместе составляют общую дневную дозу, для введения в разделенных дозах, и один из: платинового противоопухолевого агента и таксана.
В соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения представляется набор, включающий две или более части доз ZD6126, или его фармацевтически приемлемой соли, которые вместе составляют общую дневную дозу, для введения в разделенных дозах, и платиновый противоопухолевый агент.
В соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения представляется набор, включающий две или более части доз ZD6126, или его фармацевтически приемлемой соли, которые вместе составляют общую дневную дозу, для введения в разделенных дозах, и таксан.
В соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения представляется набор, включающий:
a) две или более части доз ZD6126, или его фармацевтически приемлемой соли, которые вместе составляют общую дневную дозу, в первых дозированных формах, для введения в разделенных дозах;
b) один из: платинового противоопухолевого агента и таксана во второй дозированной форме; и
c) контейнеры для хранения указанных первых и второй дозированных форм.
В соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения представляется набор, включающий:
a) две или более части доз ZD6126, или его фармацевтически приемлемой соли, которые вместе составляют общую дневную дозу, в первых дозированных формах, для введения в разделенных дозах;
b) платиновый противоопухолевый агент во второй дозированной форме; и
с) контейнеры для хранения указанных первых и второй дозированных форм.
В соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения представляется набор, включающий:
a) две или более части доз ZD6126, или его фармацевтически приемлемой соли, которые вместе составляют общую дневную дозу, в первых дозированных формах, для введения в разделенных дозах;
b) таксан во второй дозированной форме; и
c) контейнеры для хранения указанных первых и второй дозированных форм.
В соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения представляется набор, включающий:
a) две или более части доз ZD6126, или его фармацевтически приемлемой соли, которые вместе составляют общую дневную дозу, вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем, в первых дозированных формах, для введения в разделенных дозах;
b) один из: платинового противоопухолевого агента и таксана, вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем, во второй дозированной форме; и
c) контейнеры для хранения указанных первых и второй дозированных форм.
В соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения представляется набор, включающий:
a) две или более части доз ZD6126, или его фармацевтически приемлемой соли, которые вместе составляют общую дневную дозу, вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем, в первых дозированных формах, для введения в разделенных дозах;
b) платиновый противоопухолевый агент вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем, во второй дозированной форме; и
c) контейнеры для хранения указанных первых и второй дозированных форм.
В соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения представляется набор, включающий:
a) две или более части доз ZD6126, или его фармацевтически приемлемой соли, которые вместе составляют общую дневную дозу, вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем, в первых дозированных формах, для введения в разделенных дозах;
b) таксан вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем, во второй дозированной форме; и
c) контейнеры для хранения указанных первых и второй дозированных форм.
В соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения представляется применение ZD6126, или его фармацевтически приемлемой соли, в производстве лекарственного средства, предназначенного для применения, в случае введения в разделенных дозах, в получении эффекта повреждения сосудов у теплокровного животного, такого как человек, которое подвергается лечению ионизирующим излучением.
В соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения представляется применение ZD6126, или его фармацевтически приемлемой соли, в производстве лекарственного средства, предназначенного для применения, в случае введения в разделенных дозах, в получении противоракового эффекта у теплокровного животного, такого как человек, которое подвергается лечению ионизирующим излучением.
В соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения представляется применение ZD6126, или его фармацевтически приемлемой соли, в производстве лекарственного средства, предназначенного для применения, в случае введения в разделенных дозах, в получении противоопухолевого эффекта у теплокровного животного, такого как человек, которое подвергается лечению ионизирующим излучением.
В соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения представляется комбинированное лечение, включающее введение в разделенных дозах эффективного количества ZD6126, или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем, и одновременное, последовательное или раздельное введение эффективного количества одного из:
i) ионизирующего излучения;
ii) платинового противоопухолевого агента; и
iii) таксана,
где каждый из платинового противоопухолевого агента и таксана может быть необязательно введен вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем;
теплокровному животному, такому как человек, нуждающемуся в таком терапевтическом лечении. Такое терапевтическое лечение включает эффект повреждения сосудов, противораковый эффект и противоопухолевый эффект.
В соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения представляется комбинированное лечение, включающее введение в разделенных дозах эффективного количества ZD6126, или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем, и одновременное, последовательное или раздельное введение эффективного количества ионизирующего излучения теплокровному животному, такому как человек, нуждающемуся в таком терапевтическом лечении.
В соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения представляется комбинированное лечение, включающее введение в разделенных дозах эффективного количества ZD6126, или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем, и одновременное, последовательное или раздельное введение эффективного количества платинового противоопухолевого агента, где указанный платиновый противоопухолевый агент может быть необязательно введен вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем теплокровному животному, такому как человек, нуждающемуся в таком терапевтическом лечении.
В соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения представляется комбинированное лечение, включающее введение в разделенных дозах эффективного количества ZD6126, или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем, и одновременное, последовательное или раздельное введение эффективного количества таксана, где указанный таксан может быть необязательно введен вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем теплокровному животному, такому как человек, нуждающемуся в таком терапевтическом лечении.
Как указано выше, способы комбинированного лечения настоящего изобретения, определенные в данном описании, представляют интерес благодаря их эффектам повреждения сосудов. Полагают, что такие способы комбинированного лечения данного изобретения могут применяться для профилактики и лечения широкого ряда болезненных состояний, при которых имеет место нежелательный ангиогенез, включая рак, диабет, псориаз, ревматоидный артрит, саркому Капоши, гемангиому, острую и хроническую нефропатии, атерому, артериальный рестеноз, аутоиммунные заболевания, острое воспаление, эндометриоз, дисфункциональное маточное кровотечение и глазные заболевания с пролиферацией сосудов сетчатки. В частности, полагают, что такие способы комбинированного лечения данного изобретения будут выгодно замедлять рост первичных и рецидивирующих солидных опухолей, например, ободочной кишки, молочной железы, простаты, легких и кожи.
Комбинированное лечение настоящего изобретения, определенное в данном описании, может быть осуществлено путем одновременного, последовательного или раздельного введения отдельных компонентов указанного лечения. Комбинированное лечение, определенное в данном описании, может применяться как монотерапия, или может включать хирургическое вмешательство в добавление к комбинированному лечению данного изобретения. Хирургическое вмешательство может включать стадию частичной или полной резекции опухоли до, в процессе или после введения комбинированного лечения с использованием ZD6126, описанного в данном документе.
Композиции, описанные в данном документе, могут находиться в форме, подходящей для перорального введения, например, в виде таблетки или капсулы, для назального введения, или введения путем ингаляции, например, в виде порошка или раствора, для парентеральной инъекции (включая внутривенную, подкожную, внутримышечную, внутрисосудистую или инфузию), например, в виде стерильных раствора, суспензии или эмульсии, для местного введения, например, в виде мази или крема, для ректального введения, например, в виде свечи, или способ введения может представлять собой непосредственную инъекцию в опухоль, либо региональную или локальную доставку. В других воплощениях настоящего изобретения ZD6126 при комбинированном лечении может быть доставлен эндоскопическим способом внутритрахеально, в место повреждения, через кожу, внутривенно, подкожно, интраперитонеально или внутрь опухоли. В основном композиции, описанные в данном документе, могут быть получены традиционным способом с использованием традиционных эксципиентов. Композиции настоящего изобретения предпочтительно представлены в виде дозированной лекарственной формы.
ZD6126 обычно вводят теплокровному животному в разовой дозе в интервале 10-500 мг на квадратный метр площади тела животного, например, приблизительно 0,3-15 мг/кг для человека. Разовая доза предусматривается в интервале, например, 0,3-15 мг/кг, предпочтительно 0,5-5 мг/кг, что обычно является терапевтически эффективной дозой. Дозированная лекарственная форма, такая как таблетка или капсула, обычно содержит, например, 25-250 мг активного ингредиента. Предпочтительно применяется дневная доза, находящаяся в интервале 0,5-5 мг/кг.
Разделенные дозы, также называемые дробными дозами, означают, что общую дозу, которая должна быть введена теплокровному животному, такому как человек, в течение любого однодневного периода (например, в течение одного 24-часового периода от полуночи до полуночи), разделяют на две или более части общей дозы и данные части вводят с интервалом времени между каждыми частями, составляющим приблизительно 0-10 часов, предпочтительно приблизительно 1-6 часов, более предпочтительно приблизительно 2-4 часов. Части общей дозы могут быть приблизительно равными или неравными. Предпочтительно общую дозу разделяют на две части, которые могут быть приблизительно равными или неравными.
Временные интервалы между дозами, например, могут быть выбраны из:
| Приблизительно | 1 | часа, | приблизительно | 1,5 | часов, |
| Приблизительно | 2 | часов, | приблизительно | 2,5 | часов, |
| Приблизительно | 3 | часов, | приблизительно | 3,5 | часов, |
| Приблизительно | 4 | часов, | приблизительно | 4,5 | часов, |
| Приблизительно | 5 | часов, | приблизительно | 5,5 | часов и |
| Приблизительно 6 часов. |
Временные интервалы между дозами могут составлять любое количество (включая не целые значения) минут, 0-600 минут, предпочтительно 45-375 минут включительно. Если вводят более двух доз, временные интервалы между каждой парой доз могут быть приблизительно равными или неравными.
Предпочтительно две дозы получают с интервалом времени между ними, который является больше или равным 1 часу и меньше 6 часов.
Более предпочтительно две дозы получают с интервалом времени между ними, который является больше или равным двум часам и меньше 5 часов.
Еще более предпочтительно две дозы получают с интервалом времени между ними, который является больше или равным двум часам и меньше или равным 4 часам.
В особенности, общую дозу разделяют на две части, которые могут быть приблизительно равными или неравными, с интервалом времени между дозами, превышающим или равным приблизительно двум часам и меньшим или равным приблизительно 4 часам.
Более конкретно, общую дозу разделяют на две части, которые могут быть приблизительно равными, с интервалом времени между дозами, превышающим или равным приблизительно двум часам и меньшим или равным приблизительно 4 часам.
Для избежания неясности термин "приблизительно" в описании интервалов времени означает приведенное время плюс или минус 15 минут, таким образом, например, приблизительно 1 час означает от 45 до 75 минут, приблизительно 1,5 часа означает от 75 до 105 минут. В других местах термин "приблизительно" имеет свое обычное словарное значение.
Платиновые противоопухолевые агенты включают цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин и (SP-4-3)-(цис-аминдихлор[2-метилпиридин]платину(II), известный также как ZD0473.
Таксаны включают паклитаксел и доцетаксел.
Платиновые противоопухолевые агенты и таксаны могут дозироваться в соответствии с известными способами введения и дозировками.
Например, цисплатин можно вводить в виде однократной внутривенной инфузии в течение периода, составляющего 6-8 часов, в дозе 40-120 мг/м2, каждые 3-4 недели. Альтернативно, например, цисплатин можно вводить в виде однократной внутривенной инфузии в течение периода, составляющего 6-8 часов, в дозе 15-20 мг/м2, ежедневно, до 5 дней, каждые 3-4 недели.
Например, карбоплатин можно вводить в виде однократной кратковременной внутривенной инфузии в течение периода, составляющего 15-60 минут, в дозе 250-400 мг/м2, каждые 4 недели.
Например, оксалиплатин можно вводить путем внутривенной инфузии в течение 2-6 часов, в дозе, составляющей приблизительно 85 мг/м2, каждые 2 недели.
Например, паклитаксел можно вводить в виде инфузии в течение периода, составляющего приблизительно 24 часа, в дозе 135-200 мг/м2, каждые 3 недели. Альтернативно, например, паклитаксел можно вводить в виде инфузии в течение периода, составляющего приблизительно 3 часа, в дозе 135-225 мг/м2, каждые 3 недели. Альтернативно, например, паклитаксел можно вводить в виде инфузии в течение периода, составляющего приблизительно 1 час, в дозе 80-100 мг/м2, каждую неделю, в течение нескольких недель. Альтернативно, например, паклитаксел можно вводить в виде инфузии в течение периода, составляющего приблизительно 96 часов, в дозе 120-140 мг/м2, каждые 3 недели.
Доцетаксел может дозироваться в соответствии с известными способами введения и дозировками. Например, доцетаксел можно вводить в виде инфузии в течение периода, составляющего 1 час, в дозе 55-100 мг/м2, каждые 3 недели.
В отдельных воплощениях настоящего изобретения применяющееся ионизирующее излучение может представлять собой рентгеновское излучение, γ-излучение или β-излучение.
Используют дозы ионизирующего излучения, известные для применения в клинической радиотерапии. Использующаяся радиационная терапия включает, например, применение γ-лучей, рентгеновских-лучей и/или направленную доставку излучения от радиоактивных изотопов. Другие формы факторов, разрушающих ДНК, такие как микроволны и УФ-излучение, также включены в настоящее изобретение. Наиболее вероятно, что все указанные факторы вызывают широкий спектр разрушений ДНК, предшественников ДНК, при репликации и репарации ДНК и при сборке и поддержании хромосом. Например, дозы рентгеновских лучей могут составлять 1,8-2,0 Gy ежедневно 5 дней в неделю, в течение 5-6 недель. Обычно общая фракционированная доза находится в интервале 45-60 Gy. Однократные повышенные дозы, например 5-10 Gy, могут быть введены как часть курса радиотерапии. Однократные дозы можно вводить во время операции. Может использоваться гиперфракционированная радиотерапия, в соответствии с которой небольшие дозы рентгеновских лучей вводят регулярно в течение периода времени, например 0,1 Gy в час в течение нескольких дней. Дозировочные интервалы для радиоизотопов широко варьируют и зависят от полжизни изотопа, силы и типа испускаемого излучения, а также от поглощения его клетками.
Как утверждается выше, величина дозы каждой терапии, которая необходима для терапевтического или профилактического лечения конкретного болезненного состояния, неизбежно варьирует в зависимости от хозяина, подвергающегося лечению, способа введения и тяжести заболевания, подлежащего лечению. Соответственно, оптимальный дозировочный режим может быть определен практикующим врачом, который лечит какого-либо конкретного пациента. Например, для того, чтобы уменьшить токсичность, может быть необходимо или желательно уменьшить вышеупомянутые дозы компонентов комбинированного лечения.
Настоящее изобретение относится к сочетаниям ионизирующего излучения, цисплатина, или паклитаксела, или доцетаксела, с ZD6126, или с солью ZD6126. Солями, применяющимися в фармацевтических композициях, являются фармацевтически приемлемые соли, но при получении ZD6126 и его фармацевтически приемлемых солей могут применяться другие соли. Такие соли могут быть образованы неорганическим или органическим основанием, которое дает фармацевтически приемлемый катион. Такие соли неорганических или органических оснований включают, например, соль щелочного металла, такую как соль натрия или калия, соль щелочноземельного металла, такую как соль кальция или магния, соль аммония, или, например, соль метиламина, диметиламина, триметиламина, пиперидина, морфолина или трис-(2-гидроксиэтил)амина.
ZD6126 может быть получен в соответствии со следующим способом.
N-Ацетилколхинол (30,0 г, 83,9 ммоль) растворяют в ацетонитриле в инертной атмосфере и через шприц добавляют 1,2,3-триазол (14,67 г, 212,4 ммоль). Добавляют ди-трет-бутилдиэтилфосфорамидит (37,7 г, 151,4 ммоль) и реакционную смесь перемешивают приблизительно при 20°С до завершения образования промежуточного сложного эфира фосфита. Добавляют гидропероксид кумена (24,4 г, 159,2 ммоль) приблизительно при 10°С и реакционную смесь перемешивают до завершения окисления. Добавляют бутилацетат (50 мл) и раствор гидроксида натрия (250 мл 1М раствора), реакционную смесь перемешивают и водную фазу отбрасывают. Органический раствор промывают раствором гидроксида натрия (2×250 мл 1М раствора) и насыщенным раствором хлорида натрия. Трифторуксусную кислоту (95,3 г, 836 ммоль) добавляют приблизительно при 15°С. Реакционную смесь перегоняют при атмосферном давлении, ZD6126 кристаллизуют и выделяют при температуре окружающей среды.
Нижеследующие тесты используются для демонстрации активности ZD6126 в сочетании с цисплатином, паклитакселом или ионизирующим излучением.
ZD6126 в сочетании с цисплатином
а) Опухолевая модель CaNT
На опухолевой модели мышиной аденокарциномы CaNT, выращенной у самок мышей СВА (Hill, S.A. et al., Int. - J.Cancer 63, 119-123, 1995), сочетание ZD6126 и цисплатина приводит к значительному улучшению задержки роста по сравнению с каждым агентом в отдельности.
(i) Первое исследование
Дозы одного ZD6126 вводят на 0, 2 и 4 день, используя дробный дозировочный режим, включающий 100 мг/кг ZD6126, затем 2-часовой интервал и еще 100 мг/кг ZD6126; дозы вводят интраперитонеально (и.п.).
Только цисплатин (David Bull Laboratories) вводят на 0 день в дозе 5 мг/кг и.п.
Комбинированное лечение состоит из:
0 День: 100 мг/кг ZD6126 и.п., затем 2-часовой интервал и еще 100 мг/кг ZD6126 и.п.; и 5 мг/кг цисплатина дают за 10 минут до первой дозы ZD6126.
2 и 4 День: 100 мг/кг ZD6126 и.п., затем 2-часовой интервал и еще 100 мг/кг ZD6126 и.п.
Рассчитывают время увеличения среднего геометрического значения диаметра опухоли, измеренного в трех направлениях, на 3 мм, результаты приведены в табл.1 и на фиг.1.
| Таблица 1 Противоопухолевая активность ZD6126 и цисплатина на опухолях CaNT - исследование 1 | ||
| Обработка | Время увеличения среднего диаметра на 3 мм (дни) | Среднее значение задержки роста (по сравнению с контролем) - дни |
| Контроль | 8,4, 8,2, 4,7, 7,2, 5,9 | |
| Только цисплатин | 10,0, 6,9, 9,2, 9,8 | 2,1 |
| Только ZD6126 | 16,4, 11,8, 11,6, 13,8 | 6,5 |
| Цисплатин плюс ZD6126 | 17,8, 16,1, 20,1, 19,3, 19,3 | 11,6 |
Задержка роста опухоли, вызванная сочетанием ZD6126 и цисплатина, значительно (U-тест Мэн-Уитни (Mann-Whitney U-test)) превышает задержку, вызванную только цисплатином (Р<0,01) или только ZD6126 (Р<0,01). Задержка роста, вызванная сочетанием, превышает сумму задержек роста, вызванных отдельными компонентами.
(ii) Второе исследование
Дозы только ZD6126 вводят на 0, 4, 7 и 11 день, используя дробный дозировочный режим, включающий 100 мг/кг ZD6126 и.п., затем 2-часовой интервал и еще 100 мг/кг ZD6126 и.п.
Только цисплатин вводят на 0 и 7 день в дозе 5 мг/кг и.п.
Комбинированное лечение состоит из:
0 и 7 Дни: 100 мг/кг ZD6126 и.п., затем 2-часовой интервал и еще 100 мг/кг ZD6126 и.п.; цисплатин дают за 10 минут до первой дозы ZD6126.
3, 7 и 10 Дни: 100 мг/кг ZD6126 и.п., затем 2-часовой интервал и еще 100 мг/кг ZD6126 и.п.
Рассчитывают время увеличения среднего геометрического значения диаметра опухоли, измеренного в трех направлениях, на 3 мм, результаты приведены в табл.2 и на фиг.2.
| Таблица 2 Противоопухолевая активность ZD6126 и цисплатина на опухолях CaNT - исследование 2 | ||
| Обработка | Время увеличения среднего диаметра на 3 мм (дни) | Среднее значение задержки роста (по сравнению с контролем) - дни |
| Контроль | 8,4, 8,2, 4,7, 7,2, 5,9 | |
| Только цисплатин | 15,7, 13,4, 12,5, 16,9 | 7,7 |
| Только ZD6126 | 16,4, 15,4, 17,8, 18,0, 16,5 | 9,9 |
| Цисплатин плюс ZD6126 | 27,4, 24,3, 30,6, 26,7, 29,9 | 20,9 |
Задержка роста опухоли, вызванная сочетанием ZD6126 и цисплатина, значительно превышает задержку, вызванную только цисплатином (Р<0,01) или только ZD6126 (Р<0,01). Задержка роста, вызванная сочетанием, превышает сумму задержек роста, вызванных отдельными компонентами лечения.
b) Опухолевая модель Calu 6
На второй опухолевой модели, Calu 6, подтверждают преимущество сочетания ZD6126 и цисплатина (цисплатина(II)диамина дихлорид - Sigma Р-4394). Голым мышам с отсутствующим тимусом имплантируют подкожно 1×106 человеческих опухолевых клеток Calu 6 (полученных из Американской коллекции типов культур (American Type Culture Collection), 10801 University Boulevard, Manassas, VA 20110-2209, № по каталогу НТВ-56) и опухолям дают расти до тех пор, пока они не достигнут приблизительно 9 мм в диаметре.
Затем группы из 10 мышей, несущих опухоли, обрабатывают следующим образом:
Только ZD6126 вводят и.п. в дозе 100 мг/кг на 0, 1, 2, 3, 4 дни.
Только цисплатин вводят и.п. в дозе 4 мг/кг на 0 день.
В случае сочетания, цисплатин вводят и.п. в дозе 4 мг/кг на 0 день, а ZD6126 вводят и.п. в дозе 100 мг/кг на 1, 2, 3, 4 и 5 дни. Результаты показаны на фиг.3.
Сочетание цисплатина и ZD6126 дает задержку роста (время достижения двукратного увеличения исходного объема), составляющую 20,5 дней по сравнению с контрольными опухолями. Данная задержка значительно (р<0,05 - U-тест Мэн-Уитни) превышает задержку, вызванную только ZD6126 (10,1 дней) или только цисплатином (6,0 дней). Задержка роста, вызванная сочетанием, превышает сумму задержек роста, вызванных отдельными компонентами лечения.
с) Опухолевая модель саркомы КНТ
На модели мышиной саркомы КНТ (Lingyun Li, B.S. et al, Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys 42, 899-903, 1998) опухоли обрабатывают либо только цисплатином 10 мг/кг и.п., либо 10 мг/кг цисплатина плюс ZD6126 (10-100 мг/кг и.п.), цисплатин дают за 1 час до ZD6126. Влияние лечения на выживание опухолевых клеток оценивают через 24 часа путем вырезания опухоли, разъединения клеток и определения числа колоний, образовавшихся через 10-14 дней. Затем определяют выжившую фракцию по сравнению с необработанными клетками. Результаты показаны на фиг.4.
Только цисплатин приводит к гибели приблизительно 98% клеток (заштрихованная область на фиг.4), и данный эффект усиливается в дозо-зависимой манере в присутствии ZD6126.
Средний процент выживания клеток при 20, 50 и 100 мг/кг составляет 0,4, 0,011 и 0,0012% соответственно, и, следовательно, данные дозы увеличивают гибель клеток по сравнению с одним цисплатином в 5, 182 и 1667 раз соответственно.
ZD6126 в сочетании с ионизирующим излучением
а) Опухолевая модель CaNT
Активность сочетания ZD6126 и излучения исследуют также на опухолевой модели CaNT. Опухоли обрабатывают либо только излучением (15 Gy на 0 и 7 дни), только ZD6126 (однократная доза ZD6126 125 мг/кг и.п. на 0, 1, 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 и 11 дни), либо сочетанием обоих (15 Gy на 0 и 7 дни, ZD6126 125 мг/кг и.п. на 0, 1, 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 и 11 дни). В дни, когда излучение и ZD6126 вводят вместе, обработку излучением проводят через 3 часа после введения ZD6126. Излучение вводят путем помещения мышей в свинцовые боксы так, чтобы только задняя часть спины, несущая опухоль, подвергалась воздействию горизонтального пучка рентгеновских лучей (Sheldon and Hill, BJC, 35, 795-808, 1997). Мышей облучают рентгеновскими лучами 240 кВ с интенсивностью дозы 3,6 Gy/мин.
Рассчитывают время увеличения среднего геометрического значения диаметра опухоли, измеренного в трех направлениях, на 3 мм, результаты приведены в табл.3 и на фиг.5.
| Таблица 3 Противоопухолевые эффекты ZD6126 и излучения на опухолях CaNT | ||
| Обработка | Время увеличения среднего диаметра на 3 мм (дни) | Среднее значение задержки роста (по сравнению с контролем) - дни |
| Контроль | 6,0, 8,0, 6,7, 5,1, 6,3, 6,6, 5,1, 6,4 | |
| Только излучение | 47,3, 53,0, 31,5, 54,3, 37,0 | 38,3 |
| Только ZD6126 | 15,6, 17,7, 14,1, 14,6, 14,7 | 9,1 |
| Излучение и ZD6126 | 49,0, 58,0, 57,5, 63,5, 55,6 | 50,4 |
Задержка роста опухоли, вызванная сочетанием ZD6126 и излучения, значительно превышает задержку, вызванную только излучением (Р<0,05) или только ZD6126 (Р<0,01). Задержка роста, вызванная сочетанием, превышает сумму задержек роста, вызванных отдельными компонентами.
b) Опухолевая модель саркомы КНТ
Мышиную саркому КНТ, выращенную в мышах С3Н, также используют для подтверждения преимущества сочетания ZD6126 и излучения. Опухоли обрабатывают либо только излучением (однократная доза 0, 5, 10, 15 или 20 Gy), ZD6126 100 мг/кг и.п., либо излучением через час после ZD6126 100 мг/кг и.п. Влияние либо только излучения, только ZD6126, либо их сочетания, на выживание опухолевых клеток оценивают через 24 часа путем вырезания опухоли, разъединения клеток и определения числа колоний, образовавшихся через 10-14 дней. Затем определяют выжившую фракцию по сравнению с необработанными клетками. Результаты показаны на фиг.6.
Только ZD6126 (100 мг/кг) приводит к гибели приблизительно 97-98% опухолевых клеток и увеличивает уровень гибели опухоли при всех 3 тестируемых дозах излучения. Сочетание ZD6126 с дозами излучения 5, 10 или 15 Gy приводит к 100-200-кратному увеличению клеточной гибели (один ZD6126 при отсутствии излучения увеличивает гибель клеток в 40 раз по сравнению с контролем) - табл.4.
| Таблица 4 Противоопухолевые эффекты ZD6126 и излучения на саркоме КНТ | |||
| Доза излучения (Gy) | % выживания клеток | Плюс ZD6126% выживания клеток | ZD6126 Увеличение |
| 0 | 100 | 2,5 | 40 |
| 5 | 20 | 0,16 | 125 |
| 10 | 1,5 | 0,015 | 100 |
| 15 | 0,35 | 0,0016 | 219 |
| 20 | 0,05 | ND | |
| ND = не определено |
ZD6126 в сочетании с паклитакселом
а) Опухолевая модель FaDu
Для третьей опухолевой модели 5×105 клеток FaDu (сквамозные клетки карциномы глотки человека) имплантируют в заднюю часть спины самок мышей SCID возрастом 12-16 недель. Когда опухоли развиваются, их удаляют и разрезают на маленькие фрагменты, приблизительно составляющие 1 мм3. Данные фрагменты имплантируют подкожно другим мышам SCID. Когда данные опухоли развиваются (диаметр приблизительно составляет 6 мм), мышей обрабатывают либо однократной дозой только ZD6126 (125 мг/кг и.п.), однократной дозой одного паклитаксела (Taxol-BMS) (15 или 30 мг/кг и.п.), либо сочетанием однократной дозы паклитаксела (15 мг/кг и.п.) и ZD6126 (125 мг/кг и.п.), причем паклитаксел дают за 15 минут до ZD6126.
Рассчитывают время увеличения среднего геометрического значения диаметра опухоли, измеренного в трех направлениях, на 3 мм, результаты приведены в табл.5 и на фиг.7.
| Таблица 5 Противоопухолевые эффекты ZD6126 и паклитаксела на опухолях FaDu | ||
| Обработка | Время увеличения среднего диаметра на 3 мм (дни) | Среднее значение задержки роста (по сравнению с контролем) - дни |
| Контроль | 6,0, 5,0, 5,0, 5,4, 5,8, 7,0, 6,8, 5,2, 6,8 | |
| Только паклитаксел (15 мг/кг) | 11,2, 10,8 | 5,1 |
| Только ZD6126 | 8,9, 12,5, 12,0, 7,3 | 4,3 |
| Паклитаксел и ZD6126 | 22,4, 19,6, 18,1 | 14,1 |
Задержка роста опухоли, вызванная сочетанием ZD6126 и паклитаксела, значительно превышает задержку, вызванную только ZD6126 (Р<0,05). Задержка роста, вызванная сочетанием, превышает сумму задержек роста, вызванных отдельными компонентами лечения.
Анализ выживания клеток
Активность ZD6126, вводимого в дробных дозах, может быть продемонстрирована с помощью нижеследующего анализа выживания клеток.
Выживание клеток in vivo измеряют с помощью исключающего анализа (D.J.Chaplin et al., Anticancer Research 19: 189-196 (1999)).
Для каждого из приведенных ниже анализов а) и b) выжившую фракцию опухолевых клеток определяют следующим образом:
Опухоли удаляют приблизительно через 18 часов после обработки, взвешивают и подвергают дезагрегации в течение 1 часа при 37°С в смеси ферментов, содержащей 1 мг/мл проназы, 0,5 мг/мл ДНКазы и 0,5 мг/мл коллагеназы. С помощью гемоцитометра считают исключенные по трипановому синему клетки и жизнеспособные клетки высевают в соответствующих концентрациях с получением приблизительно 50 колоний/чашку после инкубации in vitro. Для обеспечения роста выживших клеток CaNT используют сильно облученные питающие клетки (клетки V79) в концентрации 25000/мл. Данные рассчитывают как выжившая фракция на грамм опухоли.
а) Опухолевая модель CaNT: эффект дозировочного интервала
На опухолевой модели мышиной аденокарциномы CaNT, выращенной у самок мышей СВА (Hill, S.A. et al., Int. J. Cancer 63, 119-123, 1995), введение ZD6126 в разделенных дозах приводит к улучшенному противоопухолевому эффекту, который измеряют по выжившей фракции опухолевых клеток, по сравнению с ZD6126, введенному в однократной дозе. См. фиг.8.
Методология
Однократная доза
ZD6126 вводят в однократной дозе 200 мг интраперитонеально (и.п.) в физиологическом растворе, содержащем небольшое количество 1% карбоната натрия, добавляемого для облегчения растворения ZD6126.
Разделенные дозы
ZD6126 вводят, используя дробный дозировочный режим, включающий 100 мг/кг ZD6126, затем временной интервал и еще 100 мг/кг ZD6126; дозы вводят интраперитонеально (и.п.) в физиологическом растворе, содержащем небольшое количество 1% карбоната натрия, добавляемого для облегчения растворения ZD6126.
Используемые временные интервалы составляют 1, 2, 3, 4 и 6 часов.
Выжившую фракцию на грамм опухоли определяют, как описано выше, и наносят на график, как показано на фиг.8.
Две дозы по 100 мг/кг, разделенные 2, 3 или 4 часами, являются значительно более эффективными на данной модели, чем однократная доза 200 мг/кг.
b) Опухолевая модель CaNT: эффект дозировочного интервала и соотношений дробных доз
На опухолевой модели мышиной аденокарциномьг CaNT, выращенной у самок мышей СВА (Hill, S.A. et al., Int. J. Cancer 63, 119-123, 1995), введение ZD6126 в разделенных дозах с интервалом в 2 часа приводит к улучшенному противоопухолевому эффекту, который измеряют по выжившей фракции опухолевых клеток, по сравнению с ZD6126, введенному в однократной дозе. Данный эффект варьирует в зависимости от соотношения первой и второй доз, составляющих общую дозу. См. фиг.9.
Методология
Однократная доза
ZD6126 вводят в однократной дозе 200 мг интраперитонеально (и.п.) в физиологическом растворе, содержащем небольшое количество 1% карбоната натрия, добавляемого для облегчения растворения ZD6126.
Разделенные дозы
ZD6126 вводят, используя дробные дозировочные режимы, включающие:
i) 25 мг/кг ZD6126, затем 2-часовой интервал и дополнительно 175 мг/кг ZD6126;
ii) 50 мг/кг ZD6126, затем 2-часовой интервал и дополнительно 150 мг/кг ZD6126;
iii) 100 мг/кг ZD6126, затем 2-часовой интервал и дополнительно 100 мг/кг ZD6126;
iv) 150 мг/кг ZD6126, затем 2-часовой интервал и дополнительно 50 мг/кг ZD6126;
v) 175 мг/кг ZD6126, затем 2-часовой интервал и дополнительно 25 мг/кг ZD6126.
Все дозы вводят интраперитонеально (и.п.) в физиологическом растворе, содержащем небольшое количество 1% карбоната натрия, добавляемого для облегчения растворения ZD6126.
Противоопухолевый эффект, который измеряют по выжившей фракции опухолевых клеток, полученный при введении ZD6126 в разделенных дозах, превышает эффект от однократной дозы ZD6126, составляющей 200 мг/кг. Данное превышение эффекта является значительным, если разделенные дозы ZD6126 вводят в соответствии с приведенными выше пунктами i), iii) или iv). Наилучший эффект наблюдается при равных разделенных дозах, т.е. в соответствии с приведенным выше пунктом iii).
1. Комбинированный продукт для лечения солидной опухоли в организме человека или животного, включающий ZD6126:
или его фармацевтически приемлемую соль в количестве 10-500 мг/м2 площади тела, и платиновый противоопухолевый агент в количестве 15-400 мг/м2 площади тела.
2. Комбинированный продукт для лечения солидной опухоли в организме человека или животного, включающий ZD6126 или его фармацевтически приемлемую соль в количестве 10-500 мг/м2 площади тела, и таксан в количестве 55-225 мг/м2 площади тела.
3. Комбинированный продукт для лечения солидной опухоли в организме человека или животного, включающий две или более части доз ZD6126 или его фармацевтически приемлемой соли, которые вместе составляют общую дневную дозу 10-500 мг/м2 площади тела, для введения в разделенных дозах, и один из платинового противоопухолевого агента в количестве 15-400 мг/м2 площади тела и таксана в количестве 55-225 мг/м2 площади тела.
4. Набор для лечения солидной опухоли в организме человека или животного, включающий ZD6126 или его фармацевтически приемлемую соль в количестве 10-500 мг/м2 площади тела, и один из платинового противоопухолевого агента в количестве 15-400 мг/м2 площади тела, и таксана в количестве 55-225 мг/м2 площади тела.
5. Набор для лечения солидной опухоли в организме человека или животного, включающий две или более части доз ZD6126 или его фармацевтически приемлемой соли, которые вместе составляют общую дневную дозу 10-500 мг/м2 площади тела, для введения в разделенных дозах, и один из платинового противоопухолевого агента в количестве 15-400 мг/м2 площади тела, и таксана в количестве 55-225 мг/м2 площади тела.
6. Способ лечения солидной опухоли у теплокровного животного, такого, как человек, включающий введение указанному животному эффективного количества ZD6126 или его фармацевтически приемлемой соли до, после или одновременно с введением эффективного количества одной из следующих терапий:
i) ионизирующего излучения;
ii) платинового противоопухолевого агента;
ill) таксана.
7. Способ лечения солидной опухоли у теплокровного животного, такого, как человек, включающий введение указанному животному эффективного количества ZD6126 или его фармацевтически приемлемой соли в разделенных дозах до, после или одновременно с введением эффективного количества одной из следующих терапий:
i) ионизирующего излучения;
Ii) платинового противоопухолевого агента;
iii) таксана.
8. Способ по п.1, где общую дозу ZD6126, которая должна быть введена теплокровному животному в течение любого однодневного периода, разделяют на две или более частей, которые являются приблизительно равными или неравными, и где данные части вводят указанному теплокровному животному с интервалом времени между каждыми частями, составляющими приблизительно больше чем от 0 часов до приблизительно 6 часов.
9. Способ по п.8, где интервал времени между каждыми частями составляет от приблизительно 2 часов до приблизительно 4 часов.
10. Способ по п.8 или 9, где общую дозу ZD6126, которая должна быть введена теплокровному животному в течение любого однодневного периода, разделяют на две части, которые являются приблизительно равными или неравными, и где данные части вводят указанному теплокровному животному с интервалом времени между каждыми частями, составляющими приблизительно больше чем или равным 2 часам и меньше чем 5 часов.
11. Способ по любому из пп.6, 7, 8 или 9, предназначенный для лечения рака, включая солидную опухоль.
12. Способ по любому из пп.6, 7, 8 или 9, где платиновый противоопухолевый агент выбирают из цисплатина, оксалиплатина и ZD0473 и таксан выбирают из паклитаксела и доцетаксела.
