Применение гидрохлорида (3-гидрокси-1-адамантил)-1-этиламина в качестве ингибитора вируса герпеса простого типа 1

Авторы патента:

Галегов Георгий Артемьевич (RU)

Макарова Надежда Викторовна (RU)

Андронова Валерия Львовна (RU)

Моисеев Игорь Константинович (RU)

Поздняков Виктор Викторович (RU)

C07C215/42 - аминогруппы или оксигруппы, связанные с атомами углерода колец, кроме шестичленных ароматических колец, одного и того же углеродного скелета

A61P31/22 - против вирусов герпеса

A61K31/133 - имеющие гидроксильные группы, например сфингозин

Владельцы патента RU 2269338:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Самарский государственный технический университет (RU)
Государственное учреждение Научно-исследовательский институт вирусологии им. Д.И. Ивановского Российской академии медицинских наук (RU)

Изобретение относится к новому применению производного адамантана-гидрохлорида (3-гидрокси-1-адамантил)-1-этиламина, формулы

в качестве ингибитора репродукции вируса герпеса простого типа 1, действие которого распостраняется как на чувствительные, так и на резистентные к базовым противогерпетическим лекарственным препаратам, например - ацикловиру, штаммы вируса. Его активность выше действия препарата тромантадина в 10 раз и этмантина в 5 раз. 2 табл.

в качестве ингибитора репродукции вируса простого герпеса типа 1, что может быть использовано в медицине.

Лечебная ценность базовых противогерпетических препаратов (ацикловира, ганцикловира, бромвинилдезоксиуредина) может быть условна, т.к. в процессе их применения возможно появление лекарственно устойчивых вирусных штаммов. В литературе описаны некоторые производные адамантана, активные в отношении вируса герпеса. В частности, для лечения заболеваний герпетической природы используют препараты: тромантадин (гидрохлорид 1-(1-адамантил)-2-[(2-диметиламино)этокси]-ацетамида) и этмантин (1-(3-этиладамантил)-1-этилкарбамат). Однако существуют данные о возможности аллергических дерматитов, вызываемых тромантадином (А.с. СССР №1721048, 1992, бюл. №11). Это обуславливает необходимость поиска новых противогерпетических средств ряда адамантана, в том числе высокоэффективных в отношении лекарственно устойчивых вирусных штаммов.

Известно, что производное адамантана, а именно гидрохлорид (3-гидрокси-1-адамантил)-1-этиламина обладает противогриппозной активностью [Л.Н.Лаврова и др. Химико-фармацевтический журнал, 1990, №1, с.29-31].

Сущность изобретения заключается в обнаружении новой биологической активности у гидрохлорида (3-гидрокси-1-адамантил)-1-этиламина, в частности противогерпетического действия. Причем он высокоэффективно ингибирует как чувствительные, так и резистентные к действию базовых лекарственных препаратов, например - ацикловиру, варианты вируса герпеса простого типа 1. Его активность выше действия препарата тромантадин в 10 раз и этмантина в 5 раз.

Синтез гидрохлорида (3-гидрокси-1-адамантил)-1-этиламина можно осуществить или из гидрохлорида (1-адамантил)-1-этиламина (препарат ремантадин) [Химико-фармацевтический журнал, 1990, №1, с.29-31], или из (3-гидрокси-1-адамантил)метилкетона, а также его оксима [Журнал органической химии, 2001, Т.37, №9, с.1296-1299].

Биологическая активность гидрохлорида (3-гидрокси-1-адамантил)-1-этиламина (соединение I) подтверждается примерами 1-2.

Испытывалась токсичность соединения I для клеточных культур и антигерпетической активности на модели вируса герпеса простого типа 1 (штамм Л₂).

Пример 1. Изучение цитотоксического действия.

В таблице 1 представлены результаты изучения токсического действия соединения I на культуру первично-трипсинизированных ФЭК и культуры перевиваемых клеток МДСК и Vero. Ремантадин использовался в качестве референс-препарата. Как видно из таблицы, исследуемое соединение I оказалось менее токсичным, чем ремантадин для исследованных культур.

Таблица 1 Изучение цитотоксичности соединения I.
Препарат	МПК [МКГ/мл]	Культура клеток ЦД₅₀ [мкг/мл]
ФЭК	МДСК	Vero
I	500,0	611,00±4,68	627,34±2,67	635,00±1,47
ремантадин	62,5	42,54±0,77	48,24±0,42	51,25±0,34

Примечание: продолжительность инкубации - 72 ч. За максимально переносимую (МПК) принимали концентрацию препарата, при которой не наблюдалось видимых под микроскопом изменений клеточного монослоя. ЦД₅₀ - концентрация соединения, в присутствии которой выживает 50% клеток. ЦД₅₀ определялась методом окрашивания клеток трипановым голубым. Количество окрашенных (мертвых) клеток в контроле ФЭК - 15,43%, МДСК - 5,78%, Vero - 4,18%. МПК во всех трех экспериментальных системах были одинаковы. Приводятся результаты трех независимых опытов.

Пример 2. Изучение биологической активности против вируса герпеса простого типа 1.

Антивирусное действие соединения I оценивали на основе общепринятого метода De Clercq E. et al. [J.Infect. Dis., 1980; 141; 563-573]. По способности препарата ингибировать развитие вирусиндуцированного цитопатического эффекта (ЦПЭ) на 50% (ИД₅₀) и практически полностью (ИД₅₀); при 95-100% ЦПЭ в контроле после 48 ч инкубации с множественностью инфицирования (МИ) 0,1 БОЕ/кл, где БОЕ - бляшкообразующие единицы.

При изучении антигерпетического эффекта в культуре клеток Vero (таблица 2) установлено, что соединение I является высокоселективным ингибитором репродукции ВПГ-1 с ХТИ 40,7. Близкие результаты были получены при использовании штамма ВПГ-1 с дефектным геномом, обладающего резистентностью к базовому лекарственному противогерпетическому препарату ацикловир.

Полученные результаты были подтверждены при изучении влияния соединения I на инфекционный титр ВПГ-1. Максимальные концентрации, использованные в этой серии экспериментов, не превышали 1/2 ЦД₅₀. Эффективность соединения I несомненна: в концентрации 31,2 мкг/мл оно снижало инфекционный титр вируса по сравнению с контролем на 1,40 lg БОЕ/мл, а при увеличении концентрации до 62,5 мкг/мл снижение титра составило 2,25 lg БОЕ/мл и носило избирательный характер.

Таблица 2. Изучение антивирусного эффекта соединения I в культуре клеток Vero на модели ВПГ-1.
Препарат	ВПГ/S / ВПГ/R
ИД₅₀	ИД₉₅	ХТИ
I	15,6/15,6	62,5/62,5	40,70/40,70
ремантадин	31,2/31,2	62,5/62,5	1,64/1,64
ацикловир	0,45/120	0,9/>120

Примечание: МИ 0,1 БОЕ/клетка; продолжительность инкубации 48 ч. ИД₅₀ и ИД₉₅ - концентрация соединения, предотвращающая развитие вирусиндуцированного ЦПЭ соответственно на 50% и 95-100% при 95-100% ЦПЭ в контроле. Химиотерапевтический индекс соединений (ХТИ) вычисляли как отношение ЦД₅₀ к ИД₅₀ «*/*» для эталонного чувствительного к ацикловиру ВПГ-1/S и резистентного к ацикловиру ВПГ-1/R штаммам.

Таким образом, производное адамантана: гидрохлорид (3-гидрокси-1-адамантил)-1-этиламина, обладающий противогриппозной активностью, может быть применен по новому назначению в качестве высокоэффективного антигерпетического препарата, который действует в том числе на штаммы вируса герпеса простого, резистентные к базовым лекарственным противогерпетическим препаратам, например к ацикловиру.

Это производное представляет собой перспективное действующее начало лекарственного препарата, что позволит расширить ряд адамантановых противогерпетических средств.

Применение гидрохлорида (3-гидрокси-1-адамантил)1-этиламина, формулы

Изобретение относится к способу получения производных бензотиофенкарбоксамида формулы I, включающему взаимодействие аминоспирта формулы (II) или его соли с соединением формулы (III) или его реакционноспособным производным, окисление полученного продукта в присутствии 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксидов и затем осуществление взаимодействия с илидом в условиях реакции Виттига с последующим необязательным снятием защиты.

Аралкиламиновые производные или их фармацевтически приемлемые соли // 2021256

Изобретение относится к новым аралкиламиновым производным и их солям, представляющим интерес в качестве лекарств, особенно в качестве средств, улучшающих функцию мозга, которые могут быть показаны при старческом слабоумии, болезни Альцгеймера и т.д.

Соли n-(2-адамантил)-n-(3-гидроксипропил)амина, обладающие психостимулирующей активностью, и n-(2-адамантил)-n-(3- гидроксипропил)амин в качестве промежуточного продукта для синтеза соли n-(2-адамантил)-n-гидроксипропил)амина, обладающей психостимулирующей активностью // 1746661

Способ получения трициклических производныхаминоспиртов12изобретение относится к получению новых т'рицекличеоких производных аминоспиртов общей фор'мулы iш-сснгхгсн^ои10где а, x и y имеют указанные значения, и hal — хлор или бром,подвергают взаимодействию с со - а^мпносииртом общей формулы п1hon—(сн2)„ —сн20нв которой п принимает значения, указанные выше.реакцию проводят в соответствующем органическом растворителе, таком как нитрометан, ацетонитрил или диметилформам.ид в присутствии акцептора галогеноводородиой кислоты, образующейся в ходе реакции. этим акцептором может быть избыток со - аминоспирта (iii), третичный амин, пиридиновое основание, ка'рбоиат или бикарбонат щелочного или щелочноземельного металла. реакция экзотермическая и осуществляется при температуре между 20 и 100° с.производиые общей формулы i могут быть выделены в свободном виде или в виде солей с минеральными или органическими кислота- // 420169

Изобретение относится к получению новых Т'рицЕкличеоких производных аминоспиртов общей фор'мулы IШ-ССНгХгСН^ОИ10где А, X и Y имеют указанные значения, и Hal — хлор или бром,подвергают взаимодействию с со - а^мпносииртом общей формулы П1HoN—(СН2)„ —СН20Нв которой п принимает значения, указанные выше.Реакцию проводят в соответствующем органическом растворителе, таком как нитрометан, ацетонитрил или диметилформам.ид в присутствии акцептора галогеноводородиой кислоты, образующейся в ходе реакции.

Патент 414786 // 414786

Способ получения n-3amelll,enhblx 9-(аминоалкил)- -9,10- дигидро-9, 10-этаноантраценаизобретение относится « способу получения новых, не описанных в литерату1ре этаноантраценав, которые обладают фармакологической акти-вйостью и могут найти применение в медицине.где x и у — водород или хлор; z—водород или метйлгруппа, а — разветвленная или неразбет1влен1ная алкиленлрулпа; ri и r2 —• еодорад или «изшая алкилгруппа. или ri и r2 вместе с атомо:м азота и иминогруп'пой — 'низший алкилимино-, оксиалйилиминоили алканолаксиалжилими'ногруппой образуют насыщенный гетероцик^тичеокий. остаток, или ri и ra имеют различное значение, а x, у и z — водород .и а — метиленгруппа, а также их солей, за'ключающийся в том, что соединение формулы iii101530где x, у и z имеют указанные значения, а а', r'l ii r'2 имеют значения а, ri и r2, причем одна из групп означает карбо,нильную группу ил!1 ri — низшая алко'ксикарбонильная группа, а а' н r'2 имеют значения а и ro или r'l it r'2 гл1есте с ато-мом азота и пм;шогруппой, низилей алкилимино-, о'ксиалк1илимино.пр\тапой образуют насыщен-ный гетероци.клнчеокий остаток, восстанавливают комплексными гидридами металлов в среде органического растворителя.однако -в литературе отсутствуют сведения о получении ы-заадещенных 9-(аминоалкил)- -9,10-дигидро-9,10- этаноантраце«аобщей формулы i2530 // 407442

Способ получения // 404227

Патент 403159 // 403159

Способ получения n-замещенных 9-(аминоалкйл)- -9,10-дйгйдро- 9,10-этаноантрацена2изобретение относится к способу получения .новых этаноантраценов с фармакологической активностью, которые mohyt найти применение в .медицине.где x и y — водород или хлор;z — водород ,или метилгруппа; // 400078

Способ получения n-3ameluehhblx 9-(аминоалкил)-9,10-дигидро- 9,10-этаноантрац,ена12изобретение относится к способу получения новых, не описанных в литературе этаноантраценов, которые обладают фармакологической активностью и могут найти применение в медицине.где x и y — 2 а — // 398033

Димерное производное нетропсина-15-лиз-бис-нетропсин- и комбинации на его основе, обладающие антигерпетической активностью // 2265610

Изобретение относится к новому соединению - димерному производному нетропсина-15-Лиз-бис-нетропсину: 4-[4-[4-[4-[,-бис[,-бис(,)-дилизиллизил)лизил]лизил]глицилглицил]амино-1-пропилпиррол-2-карбоксамидо]-1-пропилпиррол-2-карбонил]глицилглицилглициламино]-1-пропилпиррол-2-карбоксамидо]-2-(3-диметиламинопропиламинокарбонил)-1-пропилпиррол трифторацетату, обладающего антивирусной активностью, а также его комбинаций с модифицированными нуклеозидами или фосфоноуксусной/фосфономуравьиной кислотой.

Способ лечения латентной формы генитального герпеса у женщин с синдромом потери плода // 2261722

Изобретение относится к медицине, в частности к акушерству и перинатологии, и касается лечения латентной формы генитального герпеса у женщин с синдромом потери плода.

Натуральное антибактериальное, противовоспалительное, противовирусное, антигерпетическое средство // 2254868

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и используется в качестве антибактериального, противовоспалительного, противовирусного, антигерпетического средства для лечения вульвовагинита, паланита, балланопостита, вызываемых бактериями, кандидами, вирусами, хламидиями, трихомонами и инфекциями вирусом простого герпеса и лечения акне.

Противовирусное средство и способ его получения // 2254855

Изобретение относится к фармакологии и может быть использовано для лечения вирусных заболеваний кожи и слизистых оболочек, вызванных вирусом простого или опоясывающего герпеса, а также профилактики этих заболеваний у больных с нарушением иммунной системы.

Гидрохлориды (3-r-1-адамантил)-1-этиламинов, обладающие противовирусной активностью, и способ их получения // 2247714

Изобретение относится к группе новых азотсодержащих соединений, в частности к производным адамантана общей формулы ,где R - Cl (Ia), C2H5 (Iб), обладающих противовирусной активностью.

Фармацевтическая композиция для лечения герпес-вирусной инфекции // 2241443

Изобретение относится к области фармацевтики и касается фармацевтической композиции для лечения герпес-вирусной инфекции. .

Комбинации на основе нетропсина или его бис-производного, обладающие антигерпетической активностью // 2240792

Изобретение относится к медицине, а именно к разработке новых комбинаций антигерпетического действия. .

Фосфонатные производные ацикловира и способ их получения // 2239638

Изобретение относится к новым биологически активным фосфонатным производным ацикловира. .

Применение тозилхлорамидов для лечения заболеваний кожи и слизистой оболочки // 2233151

Витамин е и его сложные эфиры для местного лечения патологий слизистой оболочки // 2221561

Комбинированная фармацевтическая композиция с противотуберкулёзным действием // 2247561

Изобретение относится к области медицины и касается комбинированной фармацевтической композиции, обладающей противотуберкулезным действием, выполненной в виде твердой лекарственной формы, которая содержит в качестве действующего начала комбинацию изониазида, рифампицина, пиразинамида, этамбутола гидрохлорида и пиридоксина гидрохлорида и в качестве вспомогательных веществ крахмал, лубрикант и, необязательно, микрокристаллическую целлюлозу.