Применение гидрохлорида (3-гидрокси-1-адамантил)-1-этиламина в качестве ингибитора вируса герпеса простого типа 1

Изобретение относится к новому применению производного адамантана-гидрохлорида (3-гидрокси-1-адамантил)-1-этиламина, формулы

в качестве ингибитора репродукции вируса герпеса простого типа 1, действие которого распостраняется как на чувствительные, так и на резистентные к базовым противогерпетическим лекарственным препаратам, например - ацикловиру, штаммы вируса. Его активность выше действия препарата тромантадина в 10 раз и этмантина в 5 раз. 2 табл.

 

Изобретение относится к новому применению производного адамантана-гидрохлорида (3-гидрокси-1-адамантил)-1-этиламина, формулы

в качестве ингибитора репродукции вируса простого герпеса типа 1, что может быть использовано в медицине.

Лечебная ценность базовых противогерпетических препаратов (ацикловира, ганцикловира, бромвинилдезоксиуредина) может быть условна, т.к. в процессе их применения возможно появление лекарственно устойчивых вирусных штаммов. В литературе описаны некоторые производные адамантана, активные в отношении вируса герпеса. В частности, для лечения заболеваний герпетической природы используют препараты: тромантадин (гидрохлорид 1-(1-адамантил)-2-[(2-диметиламино)этокси]-ацетамида) и этмантин (1-(3-этиладамантил)-1-этилкарбамат). Однако существуют данные о возможности аллергических дерматитов, вызываемых тромантадином (А.с. СССР №1721048, 1992, бюл. №11). Это обуславливает необходимость поиска новых противогерпетических средств ряда адамантана, в том числе высокоэффективных в отношении лекарственно устойчивых вирусных штаммов.

Известно, что производное адамантана, а именно гидрохлорид (3-гидрокси-1-адамантил)-1-этиламина обладает противогриппозной активностью [Л.Н.Лаврова и др. Химико-фармацевтический журнал, 1990, №1, с.29-31].

Сущность изобретения заключается в обнаружении новой биологической активности у гидрохлорида (3-гидрокси-1-адамантил)-1-этиламина, в частности противогерпетического действия. Причем он высокоэффективно ингибирует как чувствительные, так и резистентные к действию базовых лекарственных препаратов, например - ацикловиру, варианты вируса герпеса простого типа 1. Его активность выше действия препарата тромантадин в 10 раз и этмантина в 5 раз.

Синтез гидрохлорида (3-гидрокси-1-адамантил)-1-этиламина можно осуществить или из гидрохлорида (1-адамантил)-1-этиламина (препарат ремантадин) [Химико-фармацевтический журнал, 1990, №1, с.29-31], или из (3-гидрокси-1-адамантил)метилкетона, а также его оксима [Журнал органической химии, 2001, Т.37, №9, с.1296-1299].

Биологическая активность гидрохлорида (3-гидрокси-1-адамантил)-1-этиламина (соединение I) подтверждается примерами 1-2.

Испытывалась токсичность соединения I для клеточных культур и антигерпетической активности на модели вируса герпеса простого типа 1 (штамм Л2).

Пример 1. Изучение цитотоксического действия.

В таблице 1 представлены результаты изучения токсического действия соединения I на культуру первично-трипсинизированных ФЭК и культуры перевиваемых клеток МДСК и Vero. Ремантадин использовался в качестве референс-препарата. Как видно из таблицы, исследуемое соединение I оказалось менее токсичным, чем ремантадин для исследованных культур.

Таблица 1

Изучение цитотоксичности соединения I.
ПрепаратМПК [МКГ/мл]Культура клеток ЦД50 [мкг/мл]
ФЭКМДСКVero
I500,0611,00±4,68627,34±2,67635,00±1,47
ремантадин62,542,54±0,7748,24±0,4251,25±0,34

Примечание: продолжительность инкубации - 72 ч. За максимально переносимую (МПК) принимали концентрацию препарата, при которой не наблюдалось видимых под микроскопом изменений клеточного монослоя. ЦД50 - концентрация соединения, в присутствии которой выживает 50% клеток. ЦД50 определялась методом окрашивания клеток трипановым голубым. Количество окрашенных (мертвых) клеток в контроле ФЭК - 15,43%, МДСК - 5,78%, Vero - 4,18%. МПК во всех трех экспериментальных системах были одинаковы. Приводятся результаты трех независимых опытов.

Пример 2. Изучение биологической активности против вируса герпеса простого типа 1.

Антивирусное действие соединения I оценивали на основе общепринятого метода De Clercq E. et al. [J.Infect. Dis., 1980; 141; 563-573]. По способности препарата ингибировать развитие вирусиндуцированного цитопатического эффекта (ЦПЭ) на 50% (ИД50) и практически полностью (ИД50); при 95-100% ЦПЭ в контроле после 48 ч инкубации с множественностью инфицирования (МИ) 0,1 БОЕ/кл, где БОЕ - бляшкообразующие единицы.

При изучении антигерпетического эффекта в культуре клеток Vero (таблица 2) установлено, что соединение I является высокоселективным ингибитором репродукции ВПГ-1 с ХТИ 40,7. Близкие результаты были получены при использовании штамма ВПГ-1 с дефектным геномом, обладающего резистентностью к базовому лекарственному противогерпетическому препарату ацикловир.

Полученные результаты были подтверждены при изучении влияния соединения I на инфекционный титр ВПГ-1. Максимальные концентрации, использованные в этой серии экспериментов, не превышали 1/2 ЦД50. Эффективность соединения I несомненна: в концентрации 31,2 мкг/мл оно снижало инфекционный титр вируса по сравнению с контролем на 1,40 lg БОЕ/мл, а при увеличении концентрации до 62,5 мкг/мл снижение титра составило 2,25 lg БОЕ/мл и носило избирательный характер.

Таблица 2.

Изучение антивирусного эффекта соединения I в культуре клеток Vero на модели ВПГ-1.
ПрепаратВПГ/S / ВПГ/R
ИД50ИД95ХТИ
I15,6/15,662,5/62,540,70/40,70
ремантадин31,2/31,262,5/62,51,64/1,64
ацикловир0,45/1200,9/>120

Примечание: МИ 0,1 БОЕ/клетка; продолжительность инкубации 48 ч. ИД50 и ИД95 - концентрация соединения, предотвращающая развитие вирусиндуцированного ЦПЭ соответственно на 50% и 95-100% при 95-100% ЦПЭ в контроле. Химиотерапевтический индекс соединений (ХТИ) вычисляли как отношение ЦД50 к ИД50 «*/*» для эталонного чувствительного к ацикловиру ВПГ-1/S и резистентного к ацикловиру ВПГ-1/R штаммам.

Таким образом, производное адамантана: гидрохлорид (3-гидрокси-1-адамантил)-1-этиламина, обладающий противогриппозной активностью, может быть применен по новому назначению в качестве высокоэффективного антигерпетического препарата, который действует в том числе на штаммы вируса герпеса простого, резистентные к базовым лекарственным противогерпетическим препаратам, например к ацикловиру.

Это производное представляет собой перспективное действующее начало лекарственного препарата, что позволит расширить ряд адамантановых противогерпетических средств.

Применение гидрохлорида (3-гидрокси-1-адамантил)1-этиламина, формулы

в качестве ингибитора репродукции вируса герпеса простого типа 1, действие которого распостраняется как на чувствительные, так и на резистентные к базовым противогерпетическим лекарственным препаратам штаммы вируса.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к способу получения производных бензотиофенкарбоксамида формулы I, включающему взаимодействие аминоспирта формулы (II) или его соли с соединением формулы (III) или его реакционноспособным производным, окисление полученного продукта в присутствии 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксидов и затем осуществление взаимодействия с илидом в условиях реакции Виттига с последующим необязательным снятием защиты.

Изобретение относится к новым аралкиламиновым производным и их солям, представляющим интерес в качестве лекарств, особенно в качестве средств, улучшающих функцию мозга, которые могут быть показаны при старческом слабоумии, болезни Альцгеймера и т.д.

Способ получения трициклических производныхаминоспиртов12изобретение относится к получению новых т'рицекличеоких производных аминоспиртов общей фор'мулы iш-сснгхгсн^ои10где а, x и y имеют указанные значения, и hal — хлор или бром,подвергают взаимодействию с со - а^мпносииртом общей формулы п1hon—(сн2)„ —сн20нв которой п принимает значения, указанные выше.реакцию проводят в соответствующем органическом растворителе, таком как нитрометан, ацетонитрил или диметилформам.ид в присутствии акцептора галогеноводородиой кислоты, образующейся в ходе реакции. этим акцептором может быть избыток со - аминоспирта (iii), третичный амин, пиридиновое основание, ка'рбоиат или бикарбонат щелочного или щелочноземельного металла. реакция экзотермическая и осуществляется при температуре между 20 и 100° с.производиые общей формулы i могут быть выделены в свободном виде или в виде солей с минеральными или органическими кислота- // 420169
Изобретение относится к получению новых Т'рицЕкличеоких производных аминоспиртов общей фор'мулы IШ-ССНгХгСН^ОИ10где А, X и Y имеют указанные значения, и Hal — хлор или бром,подвергают взаимодействию с со - а^мпносииртом общей формулы П1HoN—(СН2)„ —СН20Нв которой п принимает значения, указанные выше.Реакцию проводят в соответствующем органическом растворителе, таком как нитрометан, ацетонитрил или диметилформам.ид в присутствии акцептора галогеноводородиой кислоты, образующейся в ходе реакции.

Способ получения n-3amelll,enhblx 9-(аминоалкил)- -9,10- дигидро-9, 10-этаноантраценаизобретение относится « способу получения новых, не описанных в литерату1ре этаноантраценав, которые обладают фармакологической акти-вйостью и могут найти применение в медицине.где x и у — водород или хлор; z—водород или метйлгруппа, а — разветвленная или неразбет1влен1ная алкиленлрулпа; ri и r2 —• еодорад или «изшая алкилгруппа. или ri и r2 вместе с атомо:м азота и иминогруп'пой — 'низший алкилимино-, оксиалйилиминоили алканолаксиалжилими'ногруппой образуют насыщенный гетероцик^тичеокий. остаток, или ri и ra имеют различное значение, а x, у и z — водород .и а — метиленгруппа, а также их солей, за'ключающийся в том, что соединение формулы iii101530где x, у и z имеют указанные значения, а а', r'l ii r'2 имеют значения а, ri и r2, причем одна из групп означает карбо,нильную группу ил!1 ri — низшая алко'ксикарбонильная группа, а а' н r'2 имеют значения а и ro или r'l it r'2 гл1есте с ато-мом азота и пм;шогруппой, низилей алкилимино-, о'ксиалк1илимино.пр\тапой образуют насыщен-ный гетероци.клнчеокий остаток, восстанавливают комплексными гидридами металлов в среде органического растворителя.однако -в литературе отсутствуют сведения о получении ы-заадещенных 9-(аминоалкил)- -9,10-дигидро-9,10- этаноантраце«аобщей формулы i2530 // 407442

Изобретение относится к новому соединению - димерному производному нетропсина-15-Лиз-бис-нетропсину: 4-[4-[4-[4-[,-бис[,-бис(,)-дилизиллизил)лизил]лизил]глицилглицил]амино-1-пропилпиррол-2-карбоксамидо]-1-пропилпиррол-2-карбонил]глицилглицилглициламино]-1-пропилпиррол-2-карбоксамидо]-2-(3-диметиламинопропиламинокарбонил)-1-пропилпиррол трифторацетату, обладающего антивирусной активностью, а также его комбинаций с модифицированными нуклеозидами или фосфоноуксусной/фосфономуравьиной кислотой.
Изобретение относится к медицине, в частности к акушерству и перинатологии, и касается лечения латентной формы генитального герпеса у женщин с синдромом потери плода.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и используется в качестве антибактериального, противовоспалительного, противовирусного, антигерпетического средства для лечения вульвовагинита, паланита, балланопостита, вызываемых бактериями, кандидами, вирусами, хламидиями, трихомонами и инфекциями вирусом простого герпеса и лечения акне.
Изобретение относится к фармакологии и может быть использовано для лечения вирусных заболеваний кожи и слизистых оболочек, вызванных вирусом простого или опоясывающего герпеса, а также профилактики этих заболеваний у больных с нарушением иммунной системы.

Изобретение относится к группе новых азотсодержащих соединений, в частности к производным адамантана общей формулы ,где R - Cl (Ia), C2H5 (Iб), обладающих противовирусной активностью.
Изобретение относится к области фармацевтики и касается фармацевтической композиции для лечения герпес-вирусной инфекции. .

Изобретение относится к медицине, а именно к разработке новых комбинаций антигерпетического действия. .

Изобретение относится к новым биологически активным фосфонатным производным ацикловира. .
Изобретение относится к области медицины и касается комбинированной фармацевтической композиции, обладающей противотуберкулезным действием, выполненной в виде твердой лекарственной формы, которая содержит в качестве действующего начала комбинацию изониазида, рифампицина, пиразинамида, этамбутола гидрохлорида и пиридоксина гидрохлорида и в качестве вспомогательных веществ крахмал, лубрикант и, необязательно, микрокристаллическую целлюлозу.

Изобретение относится к новому применению производного адамантана-гидрохлорида -1-этиламина, формулы в качестве ингибитора репродукции вируса герпеса простого типа 1, действие которого распостраняется как на чувствительные, так и на резистентные к базовым противогерпетическим лекарственным препаратам, например - ацикловиру, штаммы вируса

Наверх