Способ снижения содержания церамидов, набор, включающий антиретровирусное лекарственное средство

Изобретение относится к области медицины, к лечению ВИЧ-инфекции и СПИДа, и включает способ снижения содержания церамидов у пациента с указанными состояниями и набор для его осуществления. Пациенту вводят лекарственный препарат, включающий L-карнитин или ацил-L-карнитин, в котором ацильная группа, линейная или разветвленная, имеет 2-6 атомов углерода, или их фармакологически приемлемых солей, в сочетании с антиретровирусным лекарственным препаратом, выбранным из группы нуклеозидоподобных ингибиторов обратной транскриптазы, ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, ингибиторов ВИЧ-протеазы. При этом набор для снижения церамидов включает антиретровирусное лекарственное средство из вышеуказанной группы и усиливающее средство, выбранное из группы, состоящей из L-карнитина или ацил-L-карнитина, в котором ацильная группа, линейная или разветвленная, имеет 2-6 атомов углерода, или их фармакологически приемлемых солей или смесей. Изобретение позволяет повысить активность антиретровирусных средств и защитить иммунную систему за счет снижения концентрации церамида, подавляя таким образом ВИЧ-экспрессию и клеточный апоптоз. 2 н. и 18 з.п. ф-лы, 2 табл.

 

Настоящее изобретение относится к способу снижения содержания церамидов при ВИЧ-инфекции и СПИДе путем введения L-карнитина, его производных и фармакологически пригодных солей в сочетании с антиретровирусными лекарственными препаратами для лечения ВИЧ-инфекции и СПИДа. Более подробно, настоящее изобретение относится к способу с использованием L-карнитина, ацил-L-карнитинов, где ацильная группа, линейная или разветвленная, имеет 2-6 атомов углерода, и их фармакологически приемлемых солей в сочетании с нуклеозидоподобными ингибиторами обратной транскриптазы, ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, и ингибиторами ВИЧ-протеазы для снижения содержания церамидов и повышения активности указанных антиретровирусных лекарственных препаратов у ВИЧ-инфицированных пациентов.

Большинство патогенных механизмов, которые вносят вклад в прогрессирование инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека 1 и 2 (ВИЧ-1, ВИЧ-2), прямо или косвенно касаются состояния общей активации иммунной системы.

Хроническая активация иммунной системы активирует вирусную репликацию через секрецию ряда цитокинов, благоприятствующих экспрессии ВИЧ, и путем сохранения резерва активированных иммунных клеток, которые действуют как мишени для ВИЧ и способствуют его репликации.

Кроме того, состояние устойчивой активации иммунной системы индуцирует патологии такой природы (например, повышенный апоптоз), которые ведут к ослаблению иммунных реакций.

Таким образом, имеем порочный круг: прогрессивная утрата нормального функционирования иммунной системы → вирусное дессиминирование - пониженная элиминация вируса → хроническая активация иммунной системы. Данный процесс может длиться годы до тех пор, пока не происходит указанное истощение иммунной системы, что ведет к неконтролируемой вирусной репликации и атаке условно-патогенных инфекций или к развитию синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД).

На основании описанных выше патогенных механизмов становится ясно, что нужно иметь в виду любое анти-ВИЧ лечение, снижающее вирусную репликацию и блокирующее истощение иммунной системы.

Что касается антиретровирусной терапии, к сожалению, ВИЧ характеризуется высокой степенью генетической изменчивости, происходящей, главным образом, при очень существенном недостатке обратной транскриптазы. Ретровирусный фермент лишает ферментативные системы контроля возможных ошибок транскрипции. Результатом является появление вариантов вируса - сверх диапазона, который является функцией вирусной репликации - которые отвечают за прогрессивное отклонение иммунной системы и сопротивляемости антиретровирусным лекарствам. В случае зидовудина (zidovudine - AZT, ZDV) потеря клинической эффективности в ситуациях монотерапии является широко признанным фактом. Даже открытые в последнее время антиретровирусные агенты, например, зальцитабин [ddc], диданозин [ddI] и ламивудин [3ТС] страдают от такого недостатка.

Недавно было продемонстрировано, что церамид стимулирует ВИЧ-экспрессию. Более того, церамид является одним из факторов, способных индуцировать клеточный апоптоз, явление, которое усиливается у людей с ВИЧ-инфекцией и которое вносит вклад в снижение количества TCD4 и TCD8 лимфоцитов. Таким образом, ясно, что изменения концентрации или метаболизма церамида может влиять на вирусную нагрузку и клеточный апоптоз у ВИЧ-инфицированных пациентов (Рарр В. и др., AIDS, Res. Hum.Retrovirus, 10(7), 775-80).

К удивлению, обнаружено, что L-карнитин, его производные, а именно, ацил-L-карнитины, в которых ацильная группа, линейная или разветвленная, имеет 2-6 атомов углерода, и их фармакологически пригодные соли ингибируют синтез церамида, по крайней мере, на 25%, а когда их используют в сочетании с антиретровирусными лекарственными препаратами, такими как, например, AZT, ставудин [4dT], фтортимидин [FLT], азидоуридин [Azdu], фосфонированные ациклические нуклеозиды [РМЕА], ВИЧ-1 специфические нуклеозиды [TSAO], зальцитабин [ddC], диданозин [ddI] и ламивудин [3ТС], дипиридодиазепиноны, тетрагидроимидазобензодиазепиноны, пиридоны или L - лекарственные препараты, бис-гетероарилпиперазины, производные альфа-анилинофенилацетамида, производные хиноксалина, Ro-31-8959, U-81749, KNI-227, SC-52151, HOE/BAY 793 и подобные, повышают антиретровирусную активность и защиту иммунной системы, на которую оказывают влияние эти лекарственные препараты.

Фармацевтически приемлемые соли L-карнитина или ацил-L-карнитина включают в дополнение к внутренним солям любые соли этих веществ с кислотами, которые не вызывают нежелательных токсических или побочных эффектов. Такие кислоты хорошо известны специалистам фармакологам и экспертам по фармацевтической технологии.

Неограничивающие примеры подходящих солей включают хлорид; бромид; иодид; аспартат, в частности, кислый аспартат; цитрат, в частности, кислый цитрат; тартрат; фосфат, в частности, кислый фосфат; фумарат, в частности, кислый фумарат; глицерофосфат; фосфат глюкозы; лактат; малеат, в частности, кислый малеат; оротат; оксалат, в частности, кислый оксалат; сульфат, в частности, кислый сульфат; трихлорацетат; трифторацетат и метансульфонат.

Особо предпочтительны L-карнитин, ацетил, пропионил, бутирил, валерил и изовалерил-L-карнитин.

Совместное введение L-карнитина и его производных, как определено выше, вместе с антиретровирусным агентом обычно осуществляют оральным или парентеральным способом в суточной дозе от 1 до 500 мг/кг, особо предпочтительны дозы от 20 до 100 мг/кг, при соотношении L-карнитина и его определенных выше производных и антиретровирусного агента в диапазоне от 1:40 до 40:1, особо предпочтительно соотношение от 1:10 до 10:1.

Обычно вводят препарат в виде стандартной дозированной формы, включающей оба активных ингредиента, которая может также включать наполнители и дополнительные активные ингредиенты, хорошо известные специалистам, такие как, например, декстран, TNF-альфа ингибиторы (например, пентоксифиллин), глутатион и другие антиоксидантные лекарственные препараты (например, ацетилцистеин, иммуномодуляторные лекарственные препараты, иммунодепрессивные или химиотерапевтические агенты, витамины и олигоэлементы.

Наконец, необходимо отметить, что, судя по всему, другие основные аминокислоты, в частности, лизин, ацильные производные основных аминокислот и их фармацевтически приемлемые соли способны снижать содержание церамидов и повышать активность антиретровирусных лекарственных препаратов для терапии ВИЧ-инфекции и СПИДа.

Целью приведенных ниже примеров является иллюстрация данного изобретения, их нельзя истолковывать как ограничивающие каким-либо образом объем изобретения.

Пример 1

Оценивали эффект от введения сочетания L-карнитина (8 г в день перорально в течение 4 недель) плюс AZT (600 мг в день перорально) 13 пациентам, страдающим от СПИДа, с нормальными сывороточными и внутриклеточными уровнями карнитина и ацетилкарнитина, которых до этого лечили AZT (600 мг в день перорально) в течение, по крайней мере, 6 месяцев.

Определения проводили до лечения сочетанием, когда пациенты принимали только AZT (Т0), через 4 недели терапии сочетанием L-карнитин-AZT (Т1) и один месяц спустя после прекращения лечения L-карнитином (Т2), оставляя пациентам только AZT терапию. Измеряли TCD4 лимфоциты путем проточной цитометрии при помощи специфических моноклональных антител (количество лимфоцитов на мм3) и утраченные лимфоциты методом проточной цитометрии после окрашивания пропидиумиодидом, количественного определения клеток с гиподиплоидными ядрами (количество лимфоцитов на 50000 клеток). Вирусную нагрузку (количество вирусных частиц на мл сыворотки) определяли путем количественного определения HVI-1 РНК при помощи полимеразной цепной реакции (система детектирования Роше: Amplicor HIV detection system by Roche). Для статистической обработки использовали тест Wilcoxon.

Результаты приведены ниже в таблице 1.

Таблица 1
ПациентTCD4 лимфоциты/мм3Утраченные лимфоциты / 50000 клетокВИЧ (вирусные частицы на мл)
Т0Т1Т2Т0Т1Т2Т0Т1
119521117285591303500900
2239254264112378424001600
317217617690293528001600
425428727991403917001500
5141165165594766620001100
6125205146280813622002000
740514741268838003100
830942341182674159003900
9303502402102204153003300
1047464365426423002300
1112012011652525514001400
125260411481111049001300
13263783781133854430007000
среднее значение1782212031015064105532384
среднеквадратичное отклонение101144133612564190701661
статистическое значение0,0010,020,0010,040,004

У одних и тех же пациентов уровни лимфоцит-церамида, измеренные посредством исследования DAG (диацилглицерин/киназы (Cifone M.G. и др., J.Exp. Med., 180(4), 1547-52), снизившиеся с 48±8 пикомолей/106 лимфоцитов [измерено до лечения комбинацией (Т0)] до 27±5 пикомолей/106 лимфоцитов (Т1) (Р<0,01), снова возрастает до 38±9 пикомолей/106 лимфоцитов через месяц после прекращения введения L-карнитина (Т2).

Эти результаты ясно показывают, что лечение только AZT, даже продолжающееся более 6 месяцев (Т0), не может дать таких иммунологических и вирусологических улучшений, которых можно достичь, принимая сочетание L-карнитин-AZT в течение лишь 4 недель (Т1). Эти улучшения имеют тенденцию снижаться после прекращения лечения (Т2).

Пример 2

Четверых пациентов со СПИДом лечили, давая по 600 мг AZT ежедневно перорально. Двое из них принимали также L-карнитин по 3 г в день. Общая продолжительность лечения составляла 6 месяцев. До и после лечения проводили биопсии мышц. Содержание церамида в клетках мышц определяли до и после лечения после разрушения клеток ультразвуком и гомогенизации материала биопсии. Вирусную нагрузку определяли в тех же гомогенатах, как описано в Примере 1.

Результаты представлены ниже в таблице 2.

Таблица 2
До лечения церамид (пикомолей/мг протеина)После лечения церамид (пикомолей/мг протеина)До лечения ВИЧ (вир. частиц/мг протеина)После лечения ВИЧ (вир. частиц/мг протеина)
Пациент 1 (AZT)899538004100
Пациент 2 (AZT)9510359005800
Среднее значение929948504950

Продолжение таблицы 2
Среднеквадратичн. откл.4614851202
Статистич. значениенет стат.нет стат.
Пациент 3 (AZT+L-карнитин)12939102003200
Пациент 4 (AZT+L-карнитин)792751001300
Среднее значение1043376504950
Среднеквадратич. откл.35836061344
Статистич. значение0,010,05

Ясно, что лечение сочетанием L-карнитин-AZT заметно более эффективно в снижении вирусной нагрузки и содержания церамида, также содержания в мышцах, по сравнению с лечением одним только AZT.

1. Способ снижения содержания церамидов при ВИЧ-инфекции и СПИДе путем введения пациенту лекарственного препарата, включающего L-карнитин или ацил-L-карнитин, в котором ацильная группа, линейная или разветвленная, имеет 2-6 атомов углерода, или их фармакологически приемлемых солей в сочетании с антиретровирусным лекарственным препаратом, выбранным из группы нуклеозидоподобных ингибиторов обратной транскриптазы, ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, ингибиторов ВИЧ-протеазы.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что вводят L-карнитин.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что ацил-L-карнитин является изовалерил-L-карнитином.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что пациент, подлежащий лечению, имеет нормальное сывороточное и внутриклеточное содержание карнитина и ацетилкарнитина.

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что L-карнитин или ацил-L-карнитин и азидотимидин вводят, по меньшей мере, в течение 4 недель, и суточная доза L-карнитина, или ацил-L-карнитина, или азидотимидина составляет от 1 до 500 мг/кг.

6. Способ по п.5, отличающийся тем, что L-карнитин, ацил-L-карнитин вводятся орально в количестве 8 г/сутки, по меньшей мере, в течение 4 недель.

7. Способ по п.6, отличающийся тем, что пациенты предварительно в течение, по меньшей мере, 6 месяцев получали лечение только антиретровирусным лекарственным препаратом.

8. Способ по п.7, отличающийся тем, что антиретровирусное лекарственное средство выбирают из группы, состоящей из нуклеозидоподобных ингибиторов обратной транскриптазы, ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы и ингибиторов ВИЧ-протеазы.

9. Способ по п.8, отличающийся тем, что антиретровирусный лекарственный препарат представляет собой азидотимидин.

10. Способ по п.1 для уменьшения содержания церамидов в мышцах пациента, страдающего СПИДом, включающий введение указанному пациенту антиретровирусного лекарственного препарата и L-карнитина в течение 4 недель.

11. Способ по п.6, отличающийся тем, что L-карнитин, ацил-L-карнитин вводят в количестве 3 г/сутки в течение 6 месяцев.

12. Способ по любому из пп.1-11, отличающийся тем, что количество L-карнитина или ацил-L-карнитина таково, что суточная доза его или антиретровирусного лекарственного средства составляет от 1 до 500 мг/кг и соотношение между L-карнитином или ацил-L-карнитином и антиретровирусным лекарственным средством составляет от 1:40 до 40:1.

13. Набор для снижения содержания церамидов при ВИЧ-инфекции и СПИДе, включающий антиретровирусное лекарственное средство и усиливающее средство, выбранное из группы, состоящей из L-карнитина, ацил-L-карнитина, в котором ацильная группа имеет 2-6 атомов углерода, и их фармакологически приемлемых солей или смесей.

14. Набор по п.13, отличающийся тем, что антиретровирусное лекарственное средство выбрано из группы, состоящей из нуклеозидоподобных ингибиторов обратной транскриптазы, ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы и ингибиторов ВИЧ-протеазы.

15. Набор по п.13, отличающийся тем, что антиретровирусное лекарственное средство представляет азидотимидин.

16. Набор по любому из пп.13-15, отличающийся тем, что антиретровирусное лекарственное средство и/или усиливающее средство представлены, по крайней мере, вместе с одним фармакологически приемлемым наполнителем.

17. Набор по любому из пп.13-16, отличающийся тем, что количество усиливающего средства таково, что суточная доза усиливающего средства или антиретровирусного лекарственного средства составляет от 1 до 500 мг/кг, и соотношение между усиливающим средством и антиретровирусным лекарственным средством составляет от 1:40 до 40:1.

18. Набор по любому из пп.13-16, отличающийся тем, что количество усиливающего средства таково, что суточная доза усиливающего средства или антиретровирусного лекарственного средства составляет от 20 до 100 мг/кг, и соотношение между усиливающим средством и антиретровирусным лекарственным средством составляет от 1:10 до 10:1.

19. Набор по любому из пп.13-18, отличающийся тем, что антиретровирусное лекарственное средство и/или усиливающее средство представлены в форме для орального или парентерального введения.

20. Набор по любому из пп.13-19, отличающийся тем, что антиретровирусное лекарственное средство и/или усиливающее средство представлены вместе, по меньшей мере, с одним компонентом, выбранным из группы, состоящей из декстрана, ингибиторов альфа-TNF, антиоксидантных лекарственных средств, иммуномодуляторов, иммуносупрессоров, химиотерапевтических средств, витаминов и олигоэлементов.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области медицины и касается способа лечения вируса иммунодефицита человека с лекарственной устойчивостью путем введения соединения общей формулы I.

Изобретение относится к новым изохинолинкарбоксамиды формулы и к их фармацевтически приемлемым солям, где R1 означает водород, гидрокси или NHR2, R2 означает алкил, арилалкил, гетероциклилалкил, который содержит один или несколько гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, циклоалкил, алкилкарбонил, циклоалкилкарбонил, арилкарбонил, гетероциклилкарбонил, который содержит один или несколько гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, арилалкилкарбонил, гетероциклилалкилкарбонил, который содержит один или несколько гетероатомов, выбранных из азота и кислорода, алкилоксикарбонил, арилалкилоксикарбонил, гетероциклилалкилоксикарбонил, который содержит один или несколько гетероатомов, выбранных из азота, гетероциклил, который содержит один или несколько гетероатомов, выбранных из азота и серы, алкилсульфонил, арилсульфонил или группу формулы R3, R4 означают независимо друг от друга алкил, R5 означает алкил, или R4 и R5 образуют вместе с атомом углерода и серы, с которыми они связаны, гетероцикл, и R6 означает алкил, арилалкил, и R13 означает водород или группу и R15 означает арил при условии, что если R 3, R4 и R5 означают метил, R 6 означает трет-бутил, R13 означает водород, и если R15 означает фенил, R2 не означает бензилоксикарбонил и не означает 2-хинолинкарбонил (остальные значения радикалов указаны в п.1 формулы изобретения).

Изобретение относится к новому соединению формулы I где X означает водород или гидрокси; R1 и R 2, которые могут быть одинаковыми или разными, означают водород, (C1-C4)алкил; R3 означает водород, метил, фтор или хлор, и к его способным гидролизоваться in vivo сложным эфирам с фармацевтически приемлемыми кислотами.

Изобретение относится к области медицины и касается способа лечения инфекции вирусом гепатита С (HCV) или инфекции вирусом гепатита В (HBV), при котором вводят карбоксамидин формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 0,1-40,0 мг/(кг массы тела), при этом также вводят -интерферон.

Изобретение относится к новым производным азаиндола формулы I или его фармацевтически приемлемым солям: где выбирают из группы, состоящей из: R1, R2, R3, R4 каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н, С1- С6алкила, С2-С6алкенила, галогена, CN, фенила, нитро, OC(О)R15, C(О)R15 , C(О)OR16, OR19, SR20 и NR21R22;R15 независимо выбран из группы, включающей Н, C1-С6алкил и С2-С6алкенил;R16, R 19 и R20 каждый независимо выбран из группы, включающей Н, C1-С6алкил, С1-6 алкил, замещенный от одного до трех атомов галогена;R 21 и R22 каждый независимо выбран из группы, включающей Н, ОН, C1-С6алкил;R 5 представляет собой (О)m, где m имеет значение 0 или 1;n имеет значение 1 или 2;R6 выбирают из группы, включающей Н, C1-C6 алкил, C(О)R24, C(О)OR25;при условии, что атомы углерода, которые содержат углерод-углеродную двойную связь указанного С3-С6алкенила не являются точкой присоединения к азоту, к которому присоединен R6 ;R24 выбирают из группы, состоящей из Н, C 1-C6алкила;R25 представляет собой C1-С6алкил;R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 и R14 каждый независимо выбран из группы, включающей Н, C1-С6алкил; Ar выбирают из группы, включающей Соединение I ингибирует вирус, вызываемый ВИЧ-1, что позволяет предположить возможность его использования в медицине.

Изобретение относится к фармацевтической композиции, используемой для лечения или профилактики ВИЧ-инфекции у человека, содержащей эффективное количество -D-D4FC или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе, в сочетании с эффективным количеством соединения, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе, которое выбрано из группы, состоящей из индинавира, нелфинавира, саквинавира, ампренавира, эфаверенца, делавирдина, невирапина и абакавира в виде единого препарата, а также к способу лечения или профилактики ВИЧ-инфекции у человека, предусматривающему введение эффективного количества этой композиции.

Изобретение относится к замещенным 3-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалинам общей формулы 1, являющимися высокоэффективными ингибиторами каспазы-3, которые могут быть использованы для получения фармацевтической композиции, для лечения заболеваний, связанных с повышенной активацией апоптоза, и для экспериментального (in vitro, in vivo) исследования процессов апоптоза в качестве “фармакологических инструментов”.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается лекарственного средства для подавления заражения и пролиферации вируса иммунодефицита человека в макрофагах, которое содержит производные эритромицина.

Изобретение относится к замещенным аммониевым солям 5'-Н-фосфоната 3'-азидо-3'-дезокситимидина общей формулы (1), где RR'R''N представляют собой L-аланин, этаноламин, триэтаноламин, 6-аминокапроновую кислоту, пиридоксиламин или диметиламиноэтанол, являющимся селективными ингибиторами продукции вируса иммунодефицита человека ВИЧ-1 и ВИЧ-2.

Изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим два или более соединений, обладающих анти-ВИЧ-активностью. .

Изобретение относится к области молекулярной биологии, вирусологии и медицины, а именно к новому 2 ,3 -дидезокси-2 ,3 -дидегидротимидина (d4T) - 2',3'-дидегидро-2',3'-дидезоксимитидин -5'[(этоксикарбонил) (этил)фосфонату] в качестве ингибитора ВИЧ.

Изобретение относится к новым противовирусным производным 5'-Н-фосфоната 3'-азидо 3'-дезокситимидина общей формулы I где R представляет собой изопропил, неопентил или циклогексил, и содержащим их фармацевтическим композициям.

Изобретение относится к области способов лечения заболеваний, вызванных вирусом гепатита B (называемым также HBV и вирусом Эпштейна-Барра (называемым также EBV, которые включают введение эффективного количества одного или более из активных соединений, раскрытых здесь, или их формацевтически приемлемых производных или пролекарств одного из этих соединений.

Изобретение относится к медицине, к хирургии и может быть использовано для профилактики развития нетромбогенных осложнений в послеоперационном периоде. .
Наверх