1,3-диоксоланы и способ их получения

Изобретение относится к новым производным 1,3-диоксолана формулы 1:

где каждый из R_a и R_b, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой водород или C₁-С₆алкил;

или R_a и R_b вместе с атомом С, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное 4-7-членное карбоциклическое кольцо. Изобретение также относится к способу получения этих соединений, способу их оптического разделения и использования в качестве промежуточного продукта в синтезе (-)3-(4-фенил-1-пиперазинил)-1,2-пропандиола (леводропропизина) и его солей, которые обладают противокашлевой активностью.

Технический результат - получение новых производных 1,3-диоксоланов, используемых в для получения соединений, обладающих фармацевтическим действием. 6 н. и 5 з.п. ф-лы.

 

Настоящее изобретение относится к (±)3-(4-фенил-1-пиперазинил)-1,2-пропандиоловым циклическим ацеталям, способу их оптического разделения и их применению для получения (-)3-(4-фенил-1-пиперазинил)-1,2-пропандиола (леводропропизина) и его солей.

Более конкретно, данное изобретение относится к (±)2,2-замещенным-1,3-диоксоланам формулы (1):

где

каждый из Ra и Rb, которые могут быть одинаковыми или разными, представляет собой водород, C₁-С₆-алкил, фенил; или

Ra и Rb вместе с атомом С, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное 4-7-членное карбоциклическое кольцо.

Преимущественно в соединениях по данному изобретению формулы (1) Ra и Rb представляют собой алкильные группы, содержащие менее 6 атомов С. Предпочтительно Ra и Rb являются одинаковыми, более предпочтительно Ra и Rb представляют собой метил или этил или вместе с атомом С, к которому они присоединены, образуют кольцо, содержащее от 5 до 6 атомов углерода.

Изобретение относится также к энантиомерно чистым моноосновным солям 2,2-замещенных-1,3-диоксоланов формулы (1) с фармацевтически приемлемыми хиральными кислотами, такими как L-яблочная, D- и L-винная, D- и L-миндальная, L- и D-камфорсульфоновая кислоты.

Особенно предпочтительными соединениями по данному изобретению являются

(±)1,2-циклопентилиден-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)пропан-1,2-диол;

(±)1,2-циклогексилиден-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)пропан-1,2-диол;

(±)1,2-(2-пропилиден)-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)пропан-1,2-диол;

(±)1,2-(3-пентилиден)-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)пропан-1,2-диол;

S(-)-1,2-циклогексилиден-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)пропан-1,2-диол L-тартрат;

S(-)-1,2-циклопентилиден-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)пропан-1,2-диол L-тартрат.

Соединения по данному изобретению формулы (1) получают взаимодействием фенилпиперазина с (±)1,2-глицерилдиоксоланом формулы (2)

где Х выбран из группы, включающей Cl, Br, I и подходящий сульфоновый эфир (R-SO₃-), R представляет собой С₁-С₃-алкил (предпочтительно метил), трифторметил, фенил, п-толил или п-метоксифенил.

Диоксоланы формулы (2) являются известными соединениями и/или могут быть получены известными методами.

Сульфоновые эфиры формулы (2) (X=R-SO₃-) получают этерификацией ангидридом или хлорангидридом алкил- и/или арилсульфоновой кислоты формулы (3)

(±)-2,2-замещенного-1,3-диоксолан-4-метанола формулы (4)

где Ra и Rb принимают значения, определенные выше.

Соединения формулы (4) являются известными соединениями. Рацематы формулы (4) фактически используются в качестве субстратов для процессов ферментативного разделения [(US 5190867 (02.03.1993)]. Получение dl-изопропилиденглицерина (Merck 12.5232; Beil 19.65) из глицерина описано в Org. Synth. Coll. Vol.III.

4-Галогенметилдиоксоланы формулы (2), где Х представляет собой Cl, Br или I, могут быть получены из соответствующих сульфонатов формулы (2) (Х=RSO₃-, где R принимает значения, определенные выше) взаимодействием с галогенидом щелочного или щелочноземельного металла в инертном растворителе, выбранном из группы, включающей ацетон, метилэтилкетон, тетрагидрофуран, диоксан, диметилсульфоксид, ацетонитрил, С₁-С₄-спирт и их смеси. Предпочтительный способ синтеза указанных соединений включает введение диоксолановых групп в соответствующие 3-галоген-1,2-пропандиолы, как описано в ЕР 0930311 (21.07.1999). Особенно предпочтительным является 3-хлорпропан-1,2-диол; предпочтительными агентами введения ацетальных групп являются формальдегид, ацетальдегид, бензальдегид, ацетон, диэтилкетон, бензофенон, циклогексанон, их ацетали и/или простые енольные эфиры, такие как 2,2-диметоксипропан, 2,2-диметоксиэтан, 2-метоксипропен.

Альтернативно, диоксоланы формулы (2) (Х=Cl, Br) могут также быть получены введением ацетальной группы в эпихлоргидрины или эпибромгидрины с помощью циклоалканона в соответствии со способами, описанными для получения (±)2-хлорметил-1,4-диоксаспиро[4,5]-декана в FR 1552153 или описанными в более общем виде в публикациях Blicke F.F. et al., J.A.C.S, 74, 1735 (1972) и ibidem, 76, 1226 (1954).

Реакция алкилирования фенилпиперазина 1,2-глицерилдиоксоланом формулы (2) проводится в условиях, традиционно применяемых для преобразования вторичного амина в третичный с использованием на каждый моль алкилирующего агента формулы (2), по меньшей мере, одного моля или небольшого молярного избытка фенилпиперазина в присутствии, по меньшей мере, одного моля противооснования. Противооснование используется, по меньшей мере, в эквимолярных количествах относительно алкилирующего агента формулы (2) и выбирается из группы, включающей тонко измельченные неорганические основания, такие как карбонаты или гидрокарбонаты щелочных или щелочноземельных металлов (Na, K, Mg, Ca) или оксиды Са или Mg, третичные амины, такие как триэтиламин, диметил- или диэтиланилин, ароматические амины, такие как пиридин, пиколин или этилметилпиридин и, если это желательно, непосредственно фенилпиперазин, который затем может снова циклизоваться с получением цикла.

Реакцию алкилирования можно проводить при нагревании, необязательно в присутствии инертных растворителей, таких как толуол и ксилол, которые при кипении растворителя будут преимущественно уменьшать продолжительность реакции.

После завершения реакции алкилирования любые нерастворимые вещества отфильтровывают или удаляют центрифугированием, затем органические фазы повторно промывают водой для простого удаления примесей и побочных продуктов и растворитель отгоняют и получают с высокими выходами остаток, состоящий по существу из чистого 1,3-диоксолана по данному изобретению формулы (1), который выделяется прямой кристаллизацией или получением соли с молярным эквивалентом карбоновой кислоты.

Соединения (1) и их соли удивительно легко кристаллизуются из обычных растворителей: следовательно, способ по данному изобретению снижает до минимума любой риск загрязнения продукта следовыми количествами глицидолов и/или эпигалогенгидринов в качестве возможных примесей.

Моноосновные соли соединений формулы (1) получены с помощью обычных стандартных способов, таких как получение солей с эквимолекулярными количествами желаемой кислоты в подходящем растворителе с последующей кристаллизацией полученной соли.

Было установлено, что получение солей соединений (1) с хиральными кислотами, в частности с L-винной кислотой, является эффективным методом оптического разделения для выделения S-энантиомеров соединений (1) с высокими выходами.

Указанные (S)(-)-энантиомеры и их соли полезны в качестве противокашлевых средств или в качестве промежуточных продуктов для синтеза (-)3-(4-фенил-1-пиперазинил)-1,2-пропандиола (леводропропизина) гидролизом водных растворов (-)-1,3-диоксоланов формулы (1) при нагревании и использовании в качестве катализатора молярного избытка разбавленного водного раствора минеральной кислоты, такой как соляная кислота, или карбоновой кислоты, такой как уксусная, малоновая или лимонная кислоты.

Приведенные далее примеры дополнительно иллюстрируют данное изобретение.

Пример 1

К раствору 11,98 г (±)-2,3-О-(3-пентилиден)глицерин тозилата в н-бутаноле (70 мл) при интенсивном перемешивании добавляют 4,5 г тонко измельченного карбоната натрия, затем 6 мл фенилпиперазина. Смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 20 часов. Затем бутанол выпаривают при пониженном давлении, остаток переносят в воду и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат и фильтруют, растворитель выпаривают в вакууме и полученный остаток кристаллизуют из водного метанола с получением 8,95 г (±) 1,2-(3-пентилиден)-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)пропан-1,2-диола, другим названием которого является 4-фенилпиперазин,1-(2,2-диэтил-1,3-диоксолан-4-илметил).

Пример 2

В соответствии с методикой примера 1 с использованием (±)2,3-О-(2-пропилиден)глицерина тозилата получают (±)1,2-(2-пропилиден)-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)пропан-1,2-диол, другим названием которого является 4-фенилпиперазин,1-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-илметил).

Пример 3

К раствору 3,28 г (±)1,4-диоксаспиро[4.5]декан-2-метилхлорида в толуоле (16 мл) в атмосфере инертного газа добавляют 5,45 мл фенилпиперазина. Затем смесь кипятят до завершения реакции (приблизительно 8 часов). Реакционную смесь охлаждают до примерно 50°С, добавляют 10 мл воды и энергично перемешивают, по меньшей мере, 10 минут. Фазы разделяют, органическую фазу промывают водой. Растворитель выпаривают с получением густого масла, которое растворяют в теплом изопропаноле (15 мл). Полученный раствор медленно охлаждают и выделяют (±)1,2-циклогексилиден-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)пропан-1,2-диол в виде твердого кристаллического вещества, т. пл. 58-61°С.

¹Н ЯМР: δ 7.26 (т, 2Н, J=7.4 Гц); δ 6.95 (д, 2Н, J=8.9 Гц); δ 6.85 (т, 1Н, J=7.28 Гц); δ 4.3 (м, 1Н, J=6.1 Гц); δ 4.1 (дд, 1Н, J₁=8.0 Гц, J₂=6.1 Гц); δ 3.65 (дд, 1Н, J₁=8.0 Гц, J₂=7.1 Гц); δ 3.2 (т, 4Н, J=5.05 Гц); δ 2.9-2.55 (м, 6Н); δ 1.7-1.3 (м, 10Н).

Пример 4

В соответствии с методикой, описанной в примерах 1 и 3, взаимодействием 1,3-диоксолана, выбранного из группы, включающей:

(±)1,4-диоксаспиро[4.4]нонан-2-метанол мезилат;

(±)1,4-диоксаспиро[4.4]нонан-2-метил хлорид;

(±)1,4-диоксаспиро[4.5]декан-2-метанол трифторметансульфонат;

(±)1,4-диоксаспиро[4.5]декан-2-метанол мезилат;

(±)1,3-диоксолан-4-хлорметил-2,2-диметил;

(±)1,3-диоксолан-4-бромметил-2,2-диметил,

с фенилпиперазином получают следующие соединения:

(±)1,2-циклопентилиден-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)пропан-1,2-диол;

(±)1,2-циклогексилиден-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)пропан-1,2-диол;

(±)1,2-(2-пропилиден)-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)пропан-1,2-диол.

Пример 5

3 г L-Винной кислоты при перемешивании добавляют к раствору (±)1,2-циклогексилиден-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)пропан-1,2-диола (6,32 г) в абсолютном этаноле (70 мл). Смесь перемешивают до полного растворения веществ, затем охлаждают до 5-8°С. Получают 4,05 г твердого кристаллического продукта, который перекристаллизовывают из абсолютного этанола с получением 3,82 г S(-)-1,2-циклогексилиден-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)пропан-1,2-диола L-тартрата, т. пл. 131-132°С, [α]_D=-9,6 (с=1%; СН₃ОН).

¹Н ЯМР: δ 7.5 (дд, 2Н, J₁=8.7 J₂=7.3); δ 7.2 (м, 3Н); δ 4.8 (м, 1Н); δ 4.4 (с, 2Н); δ 4.35 (дд, 1Н, J₁=8.9 Гц J₂=6.7 Гц); δ 3.86 (дд, 1Н, J₁=8.9 Гц J₂=5.8 Гц); δ 3.6-3.4 (м, 10Н); δ 1.8-1.48 (м, 10Н).

Пример 6

Раствор 2,4 г S(-)-1,2-циклогексилиден-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)пропан-1,2-диола L-тартрата в воде подщелачивают (рН 8) добавлением 2н. раствора NaOH, после чего тщательно экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают 10% раствором моноосновного фосфата натрия, сушат над сульфатом натрия, выпаривают досуха и кристаллизуют из изопропанола с получением 1,5 г S(-)-1,2-циклогексилиден-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)пропан-1,2-диола, т.пл. 63-64°С, [α]_D=-7,8 (1% МеОН).

¹Н ЯМР: δ 7.26 (т, 2Н, J=7.4 Гц); δ 6.95 (д, 2Н, J=8.9 Гц); δ 6.85 (т, 1Н, J=7.28 Гц); δ 4.3 (м, 1Н, J=6.1 Гц); δ 4.1 (дд, 1Н, J₁=8.0 Гц, J₂=6.1 Гц); δ 3.65 (дд, 1Н, J₁=8.0, J₂=7.1 Гц); δ 3.2 (т, 4Н, J=5.05 Гц); δ 2.9-2.55 (м, 6Н); δ 1.7-1.3 (м, 10Н).

Пример 7

В соответствии со способом получения солей 1,3-диоксоланов, полученных в примерах 1-4, с L-винной кислотой и фракционной перекристаллизацией полученных солей получают следующие соединения:

2S(-)-1,2-циклопентилиден-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)пропан-1,2-диол L-тартрат;

2S(-)-1,2-(2-пропилиден)-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)пропан-1,2-диол, L-тартрат;

2S(-)-1,2-(3-пентилиден)-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)пропан-1,2-диол L-тартрат,

которые затем нейтрализуют в соответствии со способом, описанным в примере 6, с получением соответствующих свободных оснований.

Пример 8

Суспензию 2,8 г S(-)-1,2-циклопентилиден-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)пропан-1,2-диола в 70 мл водной уксусной кислоты (10% мас./об.) кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов, затем в нее барботируют пар для отгонки циклогексанона, который отделяют. Водную фазу нейтрализуют до рН 7 добавлением 10% раствора NaOH, затем охлаждают до 5-10°С с получением 1,97 г (-)3-(4-фенилпиперазин-1-ил)пропандиола, т.пл. 102-103 С, [α]_D=-23,5 (2,8% СН₂Cl₂).

Пример 9

Альтернативно, 0,35 моль-эквивалентов одного из 1,3-диоксолан-производных, описанных в примерах 6 и 7, а именно S(-)-1,2-(2-пропилиден)-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)пропан-1,2-диола; S(-)-1,2-(циклопентилиден)-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)пропан-1,2-диола; S(-)-1,2-циклогексилиден-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)пропан-1,2-диола, при перемешивании добавляют частями к 36% раствору соляной кислоты (36 мл) в 45 мл воды; суспензию нагревают до 80°С с получением прозрачного раствора, который дополнительно выдерживают при этой температуре в течение 30 минут, затем охлаждают до 20-25°С, водную фазу экстрагируют дихлорметаном (3×15 мл), затем добавляют н-бутанол (0,5 л). Двухфазную смесь кипятят для отгонки азеотропной смеси вода:н-бутанол, выделяя примерно 300 мл дистиллята, затем охлаждают для ускорения кристаллизации (-)3-(4-фенилпиперазин-1-ил)пропандиола гидрохлорида (85 г).

Раствор гидрохлорида в 125 мл воды обесцвечивают активированным углем (2,12 г), нагревая до 50°С и выдерживая при этой температуре в течение 15 минут, фильтруют и затем нейтрализуют добавлением водного раствора гидроксида аммония (30% мас./мас.). Раствор нагревают до 50°С и инициируют кристаллизацию добавлением кристаллов (-)3-(4-фенилпиперазин-1-ил)-1,2-пропандиола. Суспензию оставляют для самопроизвольного охлаждения, затем выдерживают в течение 2 часов при +2-+4°С и фильтруют с получением 70-72 г (-)3-(4-фенилпиперазин-1-ил)-1,2-пропандиола.

Физико-химические константы:

1) (±)-1,2-Циклопентилиден-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)-пропан-1,2-диол (соединение 1, пункт 4 формулы изобретения)

¹H ЯМР δ 7,26 (д, 2Н, J=7,4 Гц), 6,95 (д, 2Н, J=8, 9 Гц), 6,85 (д, 1Н, J=7,3 Гц), 4,32 (м, 1Н, J=6,l Гц), 4,15 (дд, 1Н, J₁=8,0 Гц, J₂=6,l Гц), 3,65 (дд, 1Н, J₁=8,0, J₂=7,1 Гц), 3,2 (д, 4Н, J=5 Гц), 2,92-2,55 (м, 6Н), 1,7-1,3 (м, 8Н).

2) (±)-1,2-(2-Пропилиден)-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)-пропан-1,2-диол (соединение 3, пункт 4 формулы изобретения)

¹H ЯМР δ 7,26 (д, 2Н, J=7,4 Гц), 6,95 (д, 2Н, J=8,9 Гц), 6,85 (д, 1Н, J=7,3 Гц), 4,32 (м, 1Н, J=6,1 Гц), 4,15 (дд, 1Н, J₁=8,0 Гц, J₂=6,1 Гц), 3,65 (дд, 1Н, J₁=8,0, J₂=7,1 Гц), 3,25 (д, 4Н, J=5 Гц), 2,90-2,52 (м, 6Н), 1,12 (s, 6Н).

3) (±)-1,2-(3-Пентилиден)-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)-пропан-1,2-диол (соединение 4, пункт 4 формулы изобретения)

¹H ЯМР δ 7,26 (д, 2Н, J=7,4 Гц), 6,95 (д, 2Н, J=8,9 Гц), 6,85 (д, 1Н, J=7,3 Гц), 4,32 (м, 1Н, J=6,1 Гц), 4,15 (дд, 1Н, J₁=8,0 Гц, J₂=6,1 Гц), 3,65 (дд, 1Н, J₁=8,0, J₂=7,1 Гц), 3,25 (д, 4Н, J=5 Гц), 2,90-2,52 (м, 6Н), 1,65-1,55 (кв, 4Н, J=7,2 Гц), 1,25-1,10 (д, 6Н, J=7,2 Гц).

4) S(-)-1,2-Циклопентилиден-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)-пропан-1,2-диол L-тартрат (соединение 6, пункт 4 формулы изобретения)

¹H ЯМР δ 7,5 (дд, 2Н, J₁=8,7 Гц, J₂=7,3 Гц), 7,2 (м, 3Н), 4,82 (м, 1Н), 4,41 (s, 2Н), 4,35 (дд, 1Н, J₁=8,9 Гц, J₂=6,7 Гц), 3,86 (дд, 1Н, J₁=8,9 Гц, J₂=5,8 Гц), 3,60-3,48 (м, 10Н), 1,82-1,52 (м, 8Н).

1. Соединения формулы (1)

где каждый из Ra и Rb, которые могут быть одинаковыми или разными, представляет собой водород или C₁-С₆-алкил; или

Ra и Rb вместе с атомом С, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное 4-7-членное карбоциклическое кольцо.

2. Соединения по п.1, где Ra и Rb являются одинаковыми.

3. Соединения по п.1 или 2, где Ra и Rb представляют собой метил или этил.

4. Соединения по п.1, выбранные из следующих соединений:

(±)1,2-циклопентилиден-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)пропан-1,2-диол;

(±)1,2-циклогексилиден-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)пропан-1,2-диол;

(±)1,2-(2-пропилиден)-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)пропан-1,2-диол;

(±)1,2-(3-пентилиден)-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)пропан-1,2-диол;

S(-)-1,2-циклогексилиден-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)пропан-1,2-диол L-тартрат;

S(-)-1,2-циклопентилиден-З-(4-фенилпиперазин-1-ил)пропан-1,2-диол L-тартрат.

5. Соединения по пп.1-4 в качестве промежуточных продуктов для синтеза соответствующих (S)-энантиомеров.

6. Соединения по пп.1-4 в качестве промежуточных продуктов для получения (-)3-(4-фенил-1-пиперазинил)-1,2-пропандиола.

7. Способ получения соединений формулы (1) взаимодействием фенилпиперазина с (±)1,2-глицерилдиоксоланом формулы (2):

где Х выбран из группы, включающей Cl, Br, I и подходящий сульфоновый эфир (R-SO₃-), R выбран из группы, включающей C₁-С₃-алкил (предпочтительно, метил), трифторметил, фенил, п-толил или п-метоксифенил;

каждый из Ra и Rb, которые могут быть одинаковыми или разными, представляет собой водород или C₁-С₆-алкил; или

Ra и Rb вместе с атомом С, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное 4-7-членное карбоциклическое кольцо.

8. Способ по п.7, где взаимодействие проводят в присутствии основания при использовании толуола или ксилола в качестве растворителей.

9. Способ оптического разделения соединений по пп.1-4 путем перевода в соли L-винной кислоты.

10. Способ синтеза (-)3-(4-фенил-1-пиперазинил)-1,2-пропандиола, где соли винной кислоты соединений формулы (1)

где каждый из Ra и Rb, которые могут быть одинаковыми или разными, представляет собой водород или C₁-C₆-алкил; или

Ra и Rb вместе с атомом С, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное 4-7-членное карбоциклическое кольцо,

оптически разделяют с получением S-(-)-энантиомеров, которые затем подвергают гидролизу при нагревании с использованием в качестве катализатора молярного избытка разбавленного водного раствора кислоты.

11. Способ по п.10, где кислота представляет собой соляную, уксусную, малоновую или лимонную кислоту.