Производные 8-хинолинксантина и 8-изохинолинксантина в качестве ингибиторов фосфоэстеразы pde 5

Предложено соединение формулы (I) в свободной форме или в форме соли, где R¹, R², R³, R⁴, R⁵ имеют значения, указанные в формуле. Технический результат: заявленные соединения являются селективными ингибиторами PDE 5 и проявляют высокую избирательность ингибирования 3',5'-циклогуанозинмонофосфат-фосфодиэстеразы, прежде всего PDE5. 3 н. и 3 з.п. ф-лы, 1 табл.

 

Изобретение относится к органическим соединениям, их получению и применению в качестве фармацевтических препаратов.

Прежде всего, изобретение относится к соединениям формулы

в свободной форме или в форме соли, где

R¹ означает водород или алкил, необязательно замещенный группой гидрокси, алкокси или алкилтио,

R² означает водород, алкил, гидроксиалкил, алкилкарбонилоксиалкил, алкоксиалкил, алкилтиоалкил, алкенил, циклоалкилалкил, гетероциклилалкил, аралкил, в котором арильный цикл необязательно является конденсированнным с 5-членным гетероциклом или необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из ряда алкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, ациламино, галоген, гидрокси, аминосульфонил, алкиламиносульфонил, диалкиламиносульфонил, алкилсульфониламино или диалкиламиносульфониламино,

R³ означает водород или алкил, необязательно замещенный группой гидрокси, алкокси или алкилтио,

R⁴ означает водород или алкил,

R⁵ означает группу хинолинил, изохинолинил или оксодигидроизохинолинил, необязательно конденсированную с 5-членным гетероциклом и необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из ряда галоген, циано, гидрокси, алкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, алкилтиоалкил, алкокси, алкилтио, алкенил, алкоксикарбонил, алкинил, карбоксил, ацил, группа формулы -N(R⁶)R⁷, арил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из ряда галоген или алкокси, или гетероарил, содержащий в цикле 5 или 6 атомов и связанный через атом углерода в цикле с указанным атомом углерода, а

R⁶ и R⁷ каждый независимо друг от друга означает водород или алкил, необязательно замещенный группой гидрокси или алкокси, или один из R⁶ и R⁷ означает водород, а другой означает ацил, или R⁶ и R⁷ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, означают 5- или 6-членную группу гетероциклил.

Термин «алкил», используемый в тексте заявки, означает алкил с прямой или разветвленной цепью, например С₁-С₁₀алкил, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, прямой или разветвленный пентил, прямой или разветвленный гексил, прямой или разветвленный гептил, прямой или разветвленный октил, прямой или разветвленный нонил или прямой или разветвленный децил. Предпочтительно алкил означает С₁-С₈алкил.

Термин «алкокси», используемый в тексте заявки, означает алкокси с прямой или разветвленной цепью, например С₁-С₁₀алкокси, такой как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, прямой или разветвленный пентокси, прямой или разветвленный гексилокси, прямой или разветвленный гептилокси, прямой или разветвленный октилокси, прямой или разветвленный нонилокси или прямой или разветвленный децилокси. Предпочтительный алкокси означает С₁-С₄алкокси.

Термин «алкилтио», используемый в тексте заявки, означает С₁-С₁₀алкилтио, такой как метилтио, этилтио, н-пропилтио, изопропилтио, н-бутилтио, втор-бутилтио, изобутилтио, трет-бутилтио, пентилтио, гексилтио, гептилтио, октилтио, нонилтио или децилтио. Предпочтительный алкилтио означает С₁-С₄алкилтио.

Термин «алкенил», используемый в тексте заявки, означает алкенил с прямой или разветвленной цепью, например С₂-С₁₀алкенил, такой как винил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-бутенил, изобутенил или прямые или разветвленные пентенил, гексенил, гептенил, октенил, ноненил или деценил. Предпочтительный алкенил означает С₁-С₄алкенил.

Термин «циклоалкилалкил», используемый в тексте заявки, означает алкил, например С₁-С₁₀алкил, такой как одна из вышеупомянутых С₁-С₁₀алкильных групп, замещенный группой С₃-С₈циклоалкил, такой как циклопропил, метилциклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, метилциклогексил, диметилциклогексил, циклогептил или циклооктил. Предпочтительный циклоалкилалкил означает С₃-С₆циклоалкил(С₁-С₄)алкил.

Термин «гетероциклилалкил», используемый в тексте заявки, означает алкил, например С₁-С₁₀алкил, такой как одна из вышеупомянутых С₁-С₁₀алкильных групп, замещенный 5- или 6-членной группой гетероциклил, содержащей в цикле один или два гетероатома, выбранные из ряда азот, кислород и сера, такой как пирролил, пирролидинил, фурил, тиенил, пиридил, пиперидил, имидазолил, имидазолидинил, пиразолидинил, пиперазинил, морфолинил, оксазолил или фуразанил. Предпочтительный гетероциклилалкил означает С₁-С₄алкил, замещенный 5- или 6-членной группой гетероциклил, содержащей в цикле один или два атома азота или кислорода или один атом азота и один атом кислорода.

Термин «аралкил», используемый в тексте заявки, означает С₆-С₁₀арил(С₁-С₁₀)алкил, например, такой как одна из вышеупомянутых групп С₁-С₁₀алкил, прежде всего, одна из С₁-С₄алкильных групп, замещенная группой фенил, толил, ксилил или нафтил. Предпочтительный аралкил означает фенил(С₁-С₄)алкил, прежде всего, бензил или 2-фенилэтил.

Термин «ацил», используемый в тексте заявки, означает алкилкарбонил, например С₁-С₁₀алкилкарбонил, где С₁-С₁₀алкил означает одну из вышеупомянутых С₁-С₁₀алкильных групп, необязательно замещенную одним или более атомами галогена; циклоалкилкарбонил, например С₃-С₈циклоалкилкарбонил, где С₃-С₈циклоалкил может означать, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил; 5- или 6-членный гетероциклилкарбонил, содержащий в цикле один или два атома, выбранные из группы азот, кислород и сера, такой как фурилкарбонил или пиридилкарбонил; арилкарбонил, например С₆-С₁₀арилкарбонил, такой как бензоил; или аралкилкарбонил, например С₆-С₁₀арил(С₁-С₄)алкилкарбонил, такой как бензилкарбонил или фенилэтилкарбонил. Предпочтительный ацил означает С₁-С₄алкилкарбонил.

Термин «алкинил», используемый в тексте заявки, означает прямой или разветвленный алкинил, например С₂-С₆алкинил, такой как этинил, пропаргил, 2-бутинил, пентинил или гексинил. Предпочтительный алкинил означает С₂-С₄алкинил.

Термин «арил», используемый в тексте заявки, означает одновалентную карбоциклическую ароматическую группу, например С₆-С₁₀арил, такую как фенил, фенил, замещенный одним или более, например одним, двумя или тремя, С₁-С₄алкильными группами, или нафтил. Предпочтительный арил означает фенил.

Термин «гетероарил, содержащий в цикле 5 или 6 атомов», используемый в тексте заявки, означает одновалентную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую в цикле 5 или 6 атомов, из которых один, два или три атома выбраны из ряда азот, кислород и сера, такую как пирролил, фурил, тиенил, пиридил, пиразолил, имидазолил, триазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, дитиазолил, тритиазолил, фуразанил, пиразинил, пиримидинил или триазинил.

Группы алкил, ацил или алкокси в составе остатков алкиламино, диалкиламино, ациламино, диалкиламиносульфониламино, алкилкарбонил, алкилкарбонилокси, алкоксикарбонил, гидроксиалкил, алкилтиоалкил и алкоксиалкил имеют значения, указанные выше.

Термин «галоген», используемый в тексте заявки, означает фтор, хлор, бром или иод; предпочтительно фтор, хлор или бром.

5-членный гетероцикл, который необязательно конденсирован с R⁵, таким как хинолинил, изохинолинил или оксодигидроизохинолинил, может означать, например, 5-членный гетероцикл, содержащий в цикле один или два гетероатома, причем упомянутые атомы выбирают из ряда кислород, азот и сера. Примеры таких гетероциклов включают циклы пиррол, пирролин, пирролидин, фуран, дигидрофуран, тетрагидрофуран, тиофен, дигидротиофен, тетрагидротиофен, имидазол, имидазолин, имидазолидин, пиразол, пиразолин, пиразолидин, диоксолан, оксазол, изоксазол, тиазол и изотиазол. Предпочтительный 5-членный гетероцикл означает насыщенное кольцо, содержащее два гетероатома, предпочтительно два атома кислорода или два атома азота, прежде всего, два атома кислорода.

R⁵ в виде группы хинолинил может означать группу 2-хинолинил, 3-хинолинил, 4-хинолинил, 5-хинолинил, 6-хинолинил, 7-хинолинил или 8-хинолинил, предпочтительно группу 4-хинолинил, 5-хинолинил или 8-хинолинил. R⁵ в виде группы изохинолинил может означать группу 1-изохинолинил, 3-изохинолинил, 4-изохинолинил, 5-изохинолинил, 6-изохинолинил, 7-изохинолинил или 8-изохинолинил, предпочтительно группу 1-изохинолинил или 4-изохинолинил. В наиболее предпочтительном варианте изобретения R⁵ означает группу 4-изохинолинил.

R⁵ в виде группы замещенный хинолинил или изохинолинил предпочтительно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя вышеуказанными заместителями, прежде всего, одним, двумя или тремя указанными заместителями. Предпочтительная замещенная группа 4-изохинолинил предпочтительно замещена в положении 1, и/или 6, и/или 7, и/или 8 циклической системы изохинолинила.

В более предпочтительных вариантах осуществления изобретения R⁵ означает группу хинолинил формулы

или группу изохинолинил формулы

где R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ каждый независимо означает водород или заместитель, выбранный из ряда галоген, циано, гидрокси, алкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, алкилтиоалкил, алкокси, алкилтио, алкенил, алкоксикарбонил, алкинил, карбоксил, ацил, группа формулы -N(R⁶)R⁷, арил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из ряда галоген или алкокси, или гетероарил, содержащий в цикле 5 или 6 атомов, или R¹¹ и R¹² вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, означают 5-членную гетероциклическую группу, содержащую в цикле два атома кислорода или азота, а R⁶ и R⁷ имеют значения, указанные выше.

R⁵ в виде группы оксодигидроизохинолинил предпочтительно содержит оксогруппу в ортоположении к атому азота в цикле, предпочтительно в положении 1 циклической системы изохинолина. Эта система предпочтительно связана с остальной частью молекулы формулы I через углеродный атом в цикле, находящийся в метаположении к атому азота, т.е. в положении 4 циклической системы изохинолина. Более предпочтительной группой является оксодигидроизохинолин формулы

где R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ имеют значения, указанные выше, a R^a означает водород или С₁-С₄алкил.

Из соединений формулы I в свободной форме или в форме соли предпочтительными являются соединения, где

R¹ означает водород или С₁-С₄алкил, необязательно замещенный группой гидрокси, С₁-С₄алкокси или С₁-С₄алкилтио,

R² означает водород, С₁-С₈алкил, гидрокси(С₁-С₈)алкил, С₁-С₄алкилкарбонилокси(С₁-С₈)алкил, С₁-С₄алкокси(С₁-С₈)алкил, С₁-С₄алкилтио(С₁-С₈)алкил, С₂-С₄алкенил, С₃-С₈циклоалкил(С₁-С₄)алкил, гетероциклил(С₁-С₄)алкил, где группа гетероциклил означает 5- или 6-членную группу гетероциклил, содержащую в цикле один или два гетероатома, выбранные из атомов азота и кислорода, фенил(С₁-С₄)алкил, где фенил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из ряда С₁-С₄алкокси, амино, С₁-С₄алкиламино, ди(С₁-С₄)алкиламино, С₁-С₄алкилкарбониламино, галоген, С₁-С₄алкилсульфониламино или ди(С₁-С₄)алкиламиносульфониламино, и необязательно конденсирован с 5-членным гетероциклом, содержащим в цикле два атома кислорода или два атома азота,

R³ означает водород или С₁-С₄алкил, необязательно замещенный группой гидрокси, С₁-С₄алкокси или С₁-С₄алкилтио,

R⁴ означает водород или С₁-С₄алкил,

R⁵ означает группу хинолинил, изохинолинил или оксодигидроизохинолинил, необязательно конденсированную с 5-членной гетероциклической группой, содержащей в цикле два атома кислорода или два атома азота, и необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из ряда галоген, циано, карбокси, гидрокси, С₁-С₄алкил, гидрокси(С₁-С₄)алкил, С₁-С₄алкокси(С₁-С₄)алкил, С₁-С₄алкилтио(С₁-С₄)алкил, С₁-С₄алкокси, С₁-С₄алкилтио, С₂-С₄алкенил, С₂-С₄алкинил, С₁-С₄алкилкарбонил, группа формулы -N(R⁶)R⁷ или фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогена или С₁-С₄алкокси, а

R⁶ и R⁷ каждый независимо означает водород или С₁-С₄алкил, необязательно замещенный группой гидрокси или алкокси, или один из R⁶ и R⁷ означает водород, а другой означает С₁-С₄алкилкарбонил, или R⁶ и R⁷ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, означают 5- или 6-членную группу гетероциклил, содержащую в цикле один или два атома азота и необязательно атом кислорода.

Более предпочтительными являются соединения формулы I, где

R¹ означает водород или С₁-С₄алкил,

R² означает водород, С₁-С₈алкил, гидрокси(С₁-С₈)алкил или С₁-С₄алкилкарбонилокси(С₁-С₈)алкил, С₂-С₄алкенил, С₃-С₆циклоалкил(С₁-С₄)алкил, гетероциклил(С₁-С₄)алкил, где группа гетероциклил означает 5-членную группу гетероциклил, содержащую в цикле один атом азота или кислорода, фенил(С₁-С₄)алкил, где фенил необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из ряда С₁-С₄алкокси, амино, С₁-С₄алкилкарбониламино, хлор, бром, С₁-С₄алкилсульфониламино или ди(С₁-С₄)алкиламиносульфониламино, и необязательно конденсирован с 5-членным гетероциклом, содержащим в цикле два атома кислорода,

R³ означает водород или С₁-С₄алкил,

R⁴ означает водород или С₁-С₄алкил,

R⁵ означает группу хинолинил формулы II, группу изохинолинил формулы III или группу оксодигидроизохинолинил формулы IIIA, где R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ каждый независимо выбран из ряда водород, галоген, циано, карбокси, гидрокси, С₁-С₄алкил, гидрокси(С₁-С₄)алкил, С₁-С₄алкокси(С₁-С₄)алкил, С₁-С₄алкилтио(С₁-С₄)алкил, С₁-С₄алкокси, С₁-С₄алкилтио, С₁-С₄алкенил, С₂-С₄алкинил, С₁-С₄алкилкарбонил, группа формулы -N(R⁶)R⁷ или фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из галогена или С₁-С₄алкокси, или R¹¹ и R¹² вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, означают 5-членную гетероциклическую группу, содержащую в цикле два атома кислорода,

а R⁶ и R⁷ каждый независимо означает водород или С₁-С₄алкил, необязательно замещенный группой гидрокси или алкокси, или один из R⁶ и R⁷ означает водород, а другой означает С₁-С₄алкилкарбонил, или R⁶ и R⁷ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, означают 6-членную группу гетероциклил, содержащую в цикле один или два атома азота, или один атом азота и один атом кислорода.

Из вышеописанных более предпочтительных соединений, прежде всего, обычно предпочтительны соединения, в которых R⁵ означает группу изохинолинил формулы III, где R⁸ означает водород, С₁-С₄алкил, галоген, циано, -N(R⁶)R⁷, где R⁶ и R⁷ каждый независимо означает С₁-С₄алкил, или R⁶ и R⁷ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, означают 6-членную группу гетероциклил, содержащую в цикле один или два атома азота, или один атом азота и один атом кислорода, или фенил, замещенный одной или двумя группами С₁-С₄алкокси; R⁹ и R¹⁰ каждый независимо означает водород, С₁-С₄алкил или галоген; R¹¹ и R¹² каждый независимо означает водород, галоген, циано, карбокси, гидрокси, С₁-С₄алкил, С₁-С₄алкокси или С₂-С₄алкинил, или R¹¹ и R¹² вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, означают 5-членный гетероцикл, содержащий в цикле два атома кислорода; а R¹³ означает водород или галоген.

Прежде всего, преимущественно предпочтительны соединения формулы I, описанные в примерах. Из этих соединений более предпочтительны соединения, описанные в примерах 7, 10, 15, 35, 45, 49, 55, 60, 68 и 70.

Соединения формулы I могут существовать в форме солей, прежде всего, фармацевтически приемлемых солей. Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли соединений формулы I включают соли неорганических кислот, например галоидоводородных кислот, таких как фтористоводородная кислота, хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота или иодистоводородная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота; и органических кислот, например алифатических монокарбоновых кислот, таких как муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, пропионовая кислота и масляная кислота, алифатических гидроксикислот, таких как молочная кислота, лимонная кислота, винная кислота или яблочная кислота, дикарбоновых кислот, таких как малеиновая кислота или янтарная кислота, ароматических карбоновых кислот, таких как бензойная кислота, парахлорбензойная кислота, дифенилуксусная кислота или трифенилуксусная кислота, ароматические гидроксикислоты, такие как ортогидроксибензойная кислота, парагидроксибензойная кислота, 1-гидроксинафталин-2-карбоновая кислота или 3-гидроксинафталин-2-карбоновая кислота, и сульфоновые кислоты, такие как метансульфоновая кислота или бензолсульфоновая кислота. Фармацевтически приемлемые основные соли соединений формулы I, где R³ означает водород, включают соли металлов, прежде всего, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, такие как соли натрия, калия, магния или кальция, а также соли аммония или фармацевтически приемлемых органических аминов или гетероциклических оснований, таких как этаноламины, бензиламины или пиридин. Указанные соли могут быть получены из свободных соединений формулы I или других солей соединений формулы I известными методами.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения соединений формулы I в форме свободного соединения или его соли, который включает

1) (а) дегидратирование соединения формулы

где R¹, R², R⁴ и R⁵ имеют значения, указанные выше; или

(б) для получения соединения формулы I в свободной форме или в форме соли, где R³ означает алкил, необязательно замещенный группой гидрокси, алкокси или алкилтио, взаимодействие соединения формулы I в свободной форме или в форме соли с соответствующим алкилирующим агентом, или

(в) для получения соединения формулы I в свободной форме или в форме соли, где R² означает аралкил, замещенный в арильном цикле группой алкилсульфониламино или диалкиламиносульфониламино, взаимодействие соединения формулы I в форме соли, где R² означает аралкил, замещенный группой амино, соответственно с алкилсульфонилгалогенидом или диалкиламиносульфонилгалогенидом; или

(г) для получения соединения формулы I в свободной форме или в форме соли, где R² означает гидроксизамещенный алкил, гидратацию соединения формулы I, где R² означает алкенил; или

(д) для получения соединения формулы I в свободной форме или в форме соли, где R² означает алкил, замещенный группой алкилкарбонилокси, соответствующую этерификацию соединения формулы I, где R² означает гидроксизамещенный алкил; или

(е) для получения соединения формулы I в свободной форме или в форме соли, где R² означает аралкил, замещенный в арильном цикле группой амино, гидролиз соединения формулы I, где R² означает аралкил, замещенный в арильном цикле группой ациламино; или

(ж) для получения соединения формулы I в свободной форме или в форме соли, где R⁵ означает хинолинил или изохинолинил, замещенный группой гидрокси, деалкилирование соединения формулы I, где R⁵ означает соответственно хинолинил или изохинолинил, замещенный группой алкокси, прежде всего, метокси; или

(з) для получения соединения формулы I в свободной форме или в форме соли, где R⁵ означает хинолинил или изохинолинил, замещенный галогеном, галогенирование соединения формулы I, где R⁵ означает соответственно хинолинил или изохинолинил, содержащий в цикле незамещенный атом углерода, доступный для галогенирования; или

(и) для получения соединения формулы I в свободной форме или в форме соли, где R² означает группу циклопропил, необязательно замещенную алкилом, введение соединения формулы I, где R² означает алкенил, в реакцию циклопропанилирования по Симмонсу-Смиту; и

2) выделение образующегося продукта формулы I в свободной форме или в форме соли.

Способ (а) можно проводить при нагревании или при взаимодействии с неорганическим или органическим основанием. Реакцию можно проводить в органическом или в водном растворителе или в смешанной водно-органической среде. Реакцию с основанием можно проводить при температуре окружающей среды или предпочтительно при повышенной температуре. Реакцию предпочтительно проводят обработкой водным раствором гидроксида щелочного металла в спирте при повышенной температуре, например, как описано ниже в примерах. Соединение формулы IV предпочтительно означает такое соединение, где R⁵ является группой формулы II или III. Соединения формулы IV могут быть получены взаимодействием соединения формулы

где R¹ и R² имеют значения, указанные выше, с соединением формулы

или его производным, способным образовывать амидную связь, где R⁴ и R⁵ имеют значения, указанные выше. Реакцию можно проводить обработкой карбоновой кислоты формулы VI конденсирующим агентом, приводящим к образованию пептидной связи, с образованием in situ активированного эфира или смешанного ангидрида, с последующей обработкой соединением формулы V в органическом, например, биполярном апротонном растворителе, или в смешанном водно-органическом растворителе (например, хлорированном углеводороде). Последнюю реакцию можно проводить при температуре ниже комнатной, при комнатной или повышенной температуре, предпочтительно при температуре окружающей среды. Предпочтительно кислоту формулы VI обрабатывают производным карбодиимида в присутствии гидроксибензотриазола, и необязательно основания, или солью бензотриазолил(трисдиалкиламино)оксифосфония. Полученное промежуточное соединение предпочтительно обрабатывают соединением формулы V в биполярном апротонном растворителе, или в смешанном растворителе хлорированный углеводород/вода при комнатной температуре. Указанные методы описаны ниже в примерах.

Соединения формулы V могут быть получены восстановлением соединения формулы

где R¹ и R² имеют значения, указанные выше.

Восстановление проводят с использованием известных методов, например обработкой соединения формулы VII восстанавливающим агентом в органическом или водном растворителе. Реакцию можно проводить при температуре окружающей среды или предпочтительно при повышенной температуре. Предпочтительными восстановителями являются дитиониты щелочных металлов в водной среде или водород в присутствии катализатора на основе благородного металла. Более предпочтительно проводят восстановление дитионитом натрия в водном растворе при 80-90°С.

Соединения формулы VII могут быть получены нитрозированием соединения формулы

где R¹ и R² имеют значения, указанные выше, например, органическим или неорганическим нитрозирующим агентом в органическом, водном или смешанном водно-органическом растворителе. Нитрозирование можно проводить по известным методикам при температуре ниже комнатной, при комнатной или повышенной температуре, предпочтительно нитритом щелочного металла, таким как нитрит натрия, в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота, при пониженной или комнатной температуре, предпочтительно в смешанной водно-спиртовой среде, такой как водный этанол.

Соединения формулы VIII могут быть получены по реакции соединения формулы

где R² имеет значения, указанные выше, с неорганическим или органическим основанием для проведения циклизации, а затем, если R¹ означает необязательно замещенный алкил, по реакции с алкилирующим агентом. Реакцию циклизации проводят с использованием обычных методов. Обычно реакцию проводят в водном, органическом или смешанном водно-органическом растворителе. Реакцию можно проводить при комнатной или предпочтительно при повышенной температуре. В качестве основания предпочтительно используют гидроксид щелочного металла, прежде всего, гидроксид натрия, который предпочтительно вступает в реакцию в водно-спиртовой среде, предпочтительно при повышенной температуре, например при 80-90°С. Необязательную стадию алкилирования можно проводить с использованием известных методов, например, в присутствии неорганического или органического основания, например в водном, органическом или смешанном водно-органическом растворителе. Алкилирование можно проводить при температуре ниже комнатной или предпочтительно при комнатной или повышенной температуре. Предпочтительными алкилирующими агентами являются алкилиодиды или, прежде всего, диалкилсульфаты. Предпочтительными основаниями являются гидроксиды щелочных металлов в водно-спиртовых растворителях, прежде всего, водный этанол.

Соединения формулы IX могут быть получены взаимодействием соединения формулы

с цианоуксусной кислотой или ее производным, способным образовывать амидную связь, таким как сложный эфир или галоидангидрид, предпочтительно с кислотой или ее этиловым эфиром. Реакцию можно проводить с использованием известных методов, например, в органическом растворителе, предпочтительно в ангидриде, таком как уксусный ангидрид, при комнатной или предпочтительно при повышенной температуре, например 65-70°С.

Соединения формулы Х могут быть получены с использованием общепринятых методов, например взаимодействием изоцианата R²NCO с газообразным или водным аммиаком или амина R²NH₂ с цианатом металла, например, как описано ниже в примерах.

Соединения формулы VIII, где R¹ означает алкил, необязательно замещенный группой гидрокси, алкокси или алкилтио, а R² имеет значения, указанные выше, и не означает водород, могут быть получены гидрогенолизом соединения формулы

где R¹ означает алкил, необязательно замещенный группой гидрокси, алкокси или алкилтио, а R² имеет значения, указанные выше, и не означает водород, а Ar означает фенил, необязательно замещенный одной или более групп С₁-С₄алкокси, предпочтительно метокси. Гидрогенолиз можно проводить известным способом, например обработкой водородом или источником водорода в присутствии катализатора на основе металла, такого как платина, или предпочтительно палладиевого катализатора. Реакцию можно проводить в органическом растворителе при комнатной или повышенной температуре. Предпочтительно гидрогенолиз проводят с использованием палладиевой черни в муравьиной кислоте, например, как описано ниже в примерах.

Соединения формулы XI могут быть получены взаимодействием соединения формулы

где R¹ и R² имеют значения, указанные выше для формулы XI, с соединением формулы ArCH₂NH₂, где Ar имеет значения, указанные выше. Реакцию проводят известным способом, например, в органическом растворителе, предпочтительно в спирте, таком как н-бутанол, при комнатной или повышенной температуре, или аналогично тому, как описано ниже в примерах.

Соединения формулы XII могут быть получены взаимодействием соединения формулы

где R¹ имеет значения, указанные выше для формулы XI, с соединением формулы R²X, где R² имеет значения, указанные выше для формулы XI, а X означает галоген или гидрокси, когда Х означает гидрокси, реакцию проводят в присутствии активирующих реагентов, предпочтительно азодикарбоксилата, такого как ди-трет-бутилазодикарбоксилат, в смеси с триарилфосфином, таким как дифенилпиридилфосфин. Реакцию можно проводить в органическом растворителе, предпочтительно в простом эфире, таком как диоксан, при температуре ниже комнатной, или предпочтительно при температуре окружающей среды или повышенной температуре. Реакцию можно проводить по методу, описанному в статье Mitsonobu, Synthesis, 1 (1981), или аналогично тому, как описано ниже в примерах. Соединения формулы XIII известны или могут быть получены известными способами.

Соединения формулы VI могут быть получены, например, (I) из бензальдегида или замещенного бензальдегида с использование метода, описанного в статье Dyke и др., Tetrahedron, 24, 1467 (1968), или (II) из необязательно замещенного, N-защищенного 1,2-дигидроизохинолина по реакции с 2-оксокарбоновой кислотой с использованием метода, описанного в статье Dyke и др.. Tetrahedron, 24, 1467 (1968), необязательно с последующим превращением полученной карбоновой кислоты в метиловый эфир, а затем в соль щелочного металла по методу, описанному в книге J.March, Advanced Organic Chemistry, 4^th Edition, Wiley, New York (1992), стр.393 и 378, или (III) из необязательно замещенного хинолина или изохинолина по реакции с восстанавливающим агентом в виде гидрида с последующим взаимодействием с эфиром 2-оксокарбоновой кислоты по методу, описанному в статье Minter и др., J. Org. Chem., 53, 2653 (1988), или (IV) введением заместителей в N-содержащий цикл кислоты формулы VI по методу, описанному в статьях Janin и Biagani, Tetrahedron, 39, 10305 (1993) или Ford и др., J. Med. Chem., 28, 164 (1985).

Некоторые из предпочтительных соединений формулы VI могут быть получены, как показано ниже на схемах.

(I) По последовательности реакций

где R⁴, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ имеют значения, указанные выше. Стадии (а)-(в) можно проводить известными способами, например с использованием метода, описанного в статье Dyke и др., Tetrahedron, 24, 1467 (1968), или аналогично тому, как описано ниже в примерах.

(II) По последовательности реакций

где R⁴, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ имеют значения, указанные выше. Стадии (г)-(ж) можно проводить известными способами, например стадию (г) с использованием метода, описанного в статье Katayama и др., Chem. Pharm. Bull., 28, 2226 (1980), стадию (д) с использованием метода, описанного в статье Dyke и др., Tetrahedron, 24, 1467 (1968), стадии (е) и (ж) по методу, описанному в книге J.March, Advanced Organic Chemistry, 4^th Edition, Wiley, New York (1992), стр.393 и 378, или аналогично тому, как описано ниже в примерах.

(III) По реакции

например, обработкой соединения VIII восстанавливающим агентом в виде гидрида с последующим взаимодействием с эфиром 2-оксокарбоновой кислоты по методу, описанному в статье Minter и др., J. Org. Chem., 53, 2653 (1988), или аналогично тому, как описано ниже в примерах.

(IV) Соединения формулы VI, где R⁵ означает группу 4-изохинолинил, замещенную в положении 1, получают по следующей последовательности реакций

где R⁴, R⁶, R⁷, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ имеют значения, указанные выше. Стадии (з)-(л) можно проводить известными способами, например стадии (з)-(к) по методу, описанному в статье Janin и Biagani, Tetrahedron, 39, 10305 (1993), а стадию (л) с использованием метода, описанного в книге J.March, Advanced Organic Chemistry, 4^th Edition, Wiley, New York (1992), стр.378, или аналогично тому, как описано ниже в примерах.

(V) Соединения формулы VI, где R⁵ означает группу изохинолинил формулы III, где R⁸ означает группу циано, получают по следующей последовательности реакций

где R⁴, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ имеют значения, указанные выше. Стадии (м)-(о) можно проводить известными способами, например стадии (м) и (н) по методу, описанному в статье Ford и др., J. Med. Chem., 28, 164 (1985), а стадию (о) по методу, описанному в цитированной выше книге J.March, стр.378.

(VI) Соединения формулы VI, где R⁵ означает группу оксодигидроизохинолинил, получают по следующей последовательности реакций

где R⁴, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ имеют значения, указанные выше. Стадии (п) и (р) можно проводить известными способами, например по методу, описанному в статье Holzgrabe, Arch. Pharm. (Вайнхайм, Германия), 321, 767 (1988), или аналогично тому, как описано ниже в примерах.

(VII) Соединения формулы VI, где R⁵ означает группу хинолинил, получают по реакции

где R⁴, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ имеют значения, указанные выше, которую проводят известным способом, например обработкой сильным основанием, предпочтительно диалкиламидом щелочного металла, таким как диизопропиламид лития, с последующей обработкой диоксидом углерода, например, по методу, использованному в работе Brown и Curless, Tetrahedron Lett., 27,6005 (1986), или аналогично тому, как описано ниже в примерах.

(VIII) Соединения формулы VI, где R означает группу 4-изохинолинил, получают по следующей последовательности реакций

где R⁸, R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ имеют значения, указанные выше. Стадии (с)-(ч) можно проводить известными способами, например стадию (с) проводят обработкой карбоксиэтилтриарилфосфонилидом, предпочтительно карбоксиэтилтрифенилфосфонилидом в органическом растворителе, предпочтительно в простом эфире или углеводороде, прежде всего, в толуоле, при пониженной, повышенной или предпочтительно при температуре окружающей среды; стадию (т) проводят обработкой нитрометаном в присутствии неорганического основания или предпочтительно амина, прежде всего, тетраметилгуанидина, например в присутствии растворителя или предпочтительно в отсутствии растворителя, при пониженной, комнатной или предпочтительно повышенной температуре, например при 60-80°С; стадию (у) проводят обработкой восстанавливающим агентом, предпочтительно солью олова(II), прежде всего, гидрата хлорида олова(II), в водном или предпочтительно органическом растворителе, предпочтительно в спирте, таком как этанол, при пониженной, комнатной или предпочтительно повышенной температуре, например при кипячении с обратным холодильником; стадию (ф) проводят обработкой галоидангидридом или ангидридом, предпочтительно хлорангидридом, кислоты R⁸ СООН, при повышенной или предпочтительно пониженной или комнатной температуре, например при температуре от 0°С до комнатной температуры, в водном или предпочтительно органическом растворителе, прежде всего, в хлорированном углеводороде, таком как дихлорметан, предпочтительно в присутствии основания, прежде всего, амина, такого как триэтиламин; стадию (х) проводят обработкой галогенидом фосфора (V) или оксигалогенидом, предпочтительно пятихлористым фосфором или оксихлоридом фосфора, предпочтительно в органическом растворителе, таком как углеводород или нитрил, прежде всего, ацетонитрил, предпочтительно при комнатной или, прежде всего, повышенной температуре, например при кипячении с обратным холодильником; стадию (ц) проводят обработкой катализатором на основе благородного металла, предпочтительно палладия, предпочтительно в органическом растворителе, прежде всего, углеводороде, таком как декалин, предпочтительно при повышенной температуре, например при кипячении с обратным холодильником; стадию (ч) проводят обработкой гидроксидом щелочного металла, предпочтительно гидроксида лития или натрия, в органическом, водном или смешанном водно-органическом растворителе, предпочтительно в ТГФ/воде, при пониженной, повышенной или предпочтительно комнатной температуре; специальные методы выполнения стадий (с)-(ч) описаны ниже в примерах.

(IX) По последовательности реакций

где R⁹, R¹¹, R¹² и R¹³ имеют значения, указанные выше, Ас означает группу ацил, a Y означает галоген. Стадии (ш)-(ю) можно проводить известными способами, например стадию (ш) проводят по реакции с галогенирующим агентом, например с бромом или N-галогенсукцинимидом, предпочтительно N-хлорсукцинимидом, например, как описано в цитированной выше книге J.March и др., стр.531; стадию (щ) проводят по реакции с восстанавливающим агентом, например гидридом металла, в присутствии ацилирующего агента, например уксусного ангидрида, например, как описано в цитированной выше статье Katayama и др.; стадию (э) проводят по реакции с 2-оксокарбоновой кислотой, предпочтительно глиоксиловой кислотой, в присутствии минеральной кислоты, например, как описано в статье Dyke и др., Tetrahedron, 24, 1467 (1968); стадию (ю) проводят обработкой восстанавливающим агентом, например, как описано в цитированной выше книге J.March и др., стр.566; или аналогично тому, как описано ниже в примерах.

Как показано ниже, некоторые соединения формулы V, включая промежуточные соединения 1-10, а также некоторые соединения формулы VI, включая промежуточные соединения 20-48, являются новыми.

Вариант (б) может быть осуществлен известным способом, например взаимодействием соединения формулы I, где R³ означает водород, с соответствующим алкилирующим агентом, предпочтительно алкилиодидом или диалкилсульфатом, таким как соединение формулы R³I или (R³)₂SO₄, где R³ означает С₁-С₄алкил. Реакцию можно проводить в присутствии неорганического или органического основания, например в водном, органическом или в смешанном водно-органическом растворителе. Алкилирование можно проводить при пониженной температуре или предпочтительно при комнатной или повышенной температуре. Предпочтительными основаниями являются карбонаты щелочных металлов. Предпочтительными растворителями являются органические биполярные апротонные растворители, прежде всего, N,N-диметилформамид.

Вариант (в) может быть осуществлен с использованием известных методов сульфонилирования, например в присутствии органического или неорганического основания, предпочтительно третичного органического основания, такого как пиридин. Реакцию проводят при пониженной, комнатной или предпочтительно повышенной температуре. Предпочтительными являются методы, описанные ниже в примерах.

Вариант (г) может быть осуществлен с использованием известных методов, например обработкой соединения формулы I, где R² означает алкенил, гидроборирующим агентом с последующим окислением в щелочной среде. Гидроборирование можно проводить при пониженной или предпочтительно при комнатной или повышенной температуре. Предпочтительными гидроборирующими агентами являются диалкилбораны, такие как 9-борабицикло[2,2,0]нонан, реакцию с которым проводят предпочтительно при кипячении с обратным холодильником. Окисление предпочтительно проводят пероксидом водорода в присутствии гидроксида щелочного металла, предпочтительно гидроксида натрия, при температуре предпочтительно 40-60°С.

Вариант (д) может быть осуществлен с использованием известных методов этерификации, например, по реакции соединения формулы I, где R² означает гидрокси, с карбоновой кислотой или ее галоидангидридом, предпочтительно хлорангидридом, в присутствии органического или неорганического основания, при пониженной или предпочтительно комнатной или повышенной температуре (например, при 40-60°С). Предпочтительными основаниями являются третичные органические основания, такие как пиридин.

Вариант (е) может быть осуществлен с использованием известных методов превращения группы ациламино в амино, например обработкой минеральной кислотой, такой как серная или предпочтительно хлористоводородная кислота. Реакцию предпочтительно проводят в смешанном водно-органическом растворителе, таком как водный этанол, при комнатной или предпочтительно повышенной температуре, прежде всего, при кипячении с обратным холодильником.

Вариант (ж) может быть осуществлен с использованием известных методов деалкилирования, например, по реакции с HBr или HI, обычно при повышенной температуре, предпочтительно нагреванием в концентрированной бромистоводородной кислоте, например, как описано ниже в примерах.

Вариант (з) может быть осуществлен с использованием известных методов галогенирования, например, по реакции с бромом или хлором в растворителе, таком как уксусная кислота. Обычно реакцию проводят при комнатной температуре, например, как описано ниже в примерах.

Вариант (и) может быть осуществлен с использованием известных методик реакции Симмонса-Смита, например, по реакции с диэтилцинком и хлориодметаном. Обычно реакцию проводят в органическом растворителе, предпочтительном в галогенированном углеводороде, при комнатной температуре, например, как описано ниже в примерах.

Соединения формулы I в свободной форме могут быть превращены в солевую форму и вновь в свободную форму известными способами. Соединения в свободной или солевой форме могут быть получены в форме гидратов или сольватов, содержащих растворитель, используемый при кристаллизации. Соединения формулы I в свободной или солевой форме могут быть выделены из реакционных смесей обычными методами. Смеси изомеров могут быть разделены на индивидуальные изомеры, например энантиомеры, общепринятым способом, например фракционной кристаллизацией.

Соединения формулы I в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, обозначаемые далее по тексту как агенты по изобретению, используют в качестве фармацевтических препаратов. Прежде всего, указанные соединения ингибируют 3',5'-циклогуанозинмонофосфат-фосфодиэстеразы (цГМФ-ФДЭ, cGNP-PDEs), прежде всего, PDE5. Агенты по изобретению являются селективными ингибиторами PDE5, прежде всего, они проявляют высокую избирательность ингибирования PDE5 по сравнению с ингибированием других типов фосфодиэстераз, прежде всего, PDE1 и PDE6, обладая ограниченным спектром побочного действия.

Кроме того, агенты по изобретению обладают удовлетворительной продолжительностью действия, а многие из них быстрым началом действия. Ингибирующие свойства агентов по изобретению определяют по следующей методике.

Методика определение РDЕ5-ингибирующей активности

10 мМ раствор анализируемого соединения в ДМСО разбавляют в 100 раз 20% (об./об.) водным раствором ДМСО, при этом получают 100 мкМ исходный раствор. Затем исходный раствор вторично разбавляют 20% (об./об.) водным раствором ДМСО, при этом получают десять растворов с концентрацией в диапазоне от 10 мкМ до 0,00051 мкМ. В выбранную лунку 96-луночного титрационного микропланшета (Optiplate, фирмы Packard) вносят по 10 мкл каждого из полученных растворов. Для определения полного связывания в другие выбранные лунки вносят по 10 мкл 20% (об./об.) водного раствора ДМСО. Для определения неспецифического связывания в другие выбранные лунки планшента вносят по 10 мкл рабочего раствора силденафила, который готовят из 10 мМ раствора в 100% ДМСО 20-кратным разбавлением 20% (об./об.) водным раствором ДМСО. Во все лунки, содержащие раствор анализируемого соединения, водный ДМСО или раствор силденафила, добавляют по 80 мкл раствора смеси для анализа, которую готовят смешиванием буферного раствора для анализа PDE (2 мл), 2 мл водного раствора бычьего сывороточного альбумина (БСА) (с концентрацией 5 мг/мл), 0,2 мл 75 мкМ раствора натриевой соли цГМФ, 10 мкл раствора 3Н-цГМФ (фирмы Amersham) и 11,8 мл дистиллированной воды. Для получения буферного раствора для анализа PDE 7,56 г трис (основание) растворяют в 800 мл воды, добавляют 1 М водный раствор MgCl₂ (10,325 мл), 0,5 М раствор ЭДТА (4,25 мл), 1н. соляную кислоту до рН 7,5 и доводят водой до конечного объема 1 л. Раствор PDE5 человека, частично очищенной из тромбоцитов человека, (11 мкл, содержащий 0,017 ед. PDE5/MA, причем 1 ед. гидролизует 3',5'-цГМФ до 5'-ГМФ со скоростью 1,0 мкмоль/мин при рН 7,5 и 37°С) в 20 мМ HEPES, рН 7,4, содержащем 100 мМ NaCl, 10% (об./об.) глицерин, 1 мМ бензамидин и 2 мМ дитиотреит, разбавляют в 200 раз буферным раствором для фермента, для получения которого к раствору 1,21 г трис (основания) в 800 мл воды добавляют 2 мл 0,5 М раствора ЭДТА, 1н. HCl до рН 7,5, и доводят водой до конечного объема 1 л. Во все лунки, содержащие раствор анализируемого соединения, водный ДМСО или раствор силденафила, добавляют по 10 мкл разбавленного раствора PDE5 и планшет инкубируют при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем в каждую лунку добавляют по 50 мкл суспензии гранул силиката иттрия (PDE Yttrium silicate SPA, фирмы Amersham) в 28 мл воды, планшет инкубируют в течение еще 20 мин, а затем закрывают пленкой Top Seak-S (фирмы Packard) в соответствии с рекомендациями фирмы-изготовителя. Число импульсов регистрируют на счетчике импульсов (Canberra Packard Top Count) (1 лунка/мин), определяя степень ингибирования связывания PDE5 с гранулами сорбента. Концентрацию анализируемого соединения, при которой наблюдается ингибирование связывания PDE5 с сорбентом на 50% (IC₅₀), определяют по графику зависимости степени ингибирования от концентрации обычным способом.

При анализе указанным способом величина IC₅₀ для соединений, описанных ниже в примерах, составляет от 0,0005 мкМ до 10 мкМ. Например, величина IC₅₀ для соединений, описанных в примерах 7, 10, 15, 35, 45, 49, 55, 60, 68 и 70, составляет 0,007 мкМ, 0,01 мкМ, 0,006 мкМ, 0,01 мкМ, 0,002 мкМ, 0,0037 мкМ, 0,0055 мкМ, 0,0028 мкМ, 0,007 мкМ, 0,009 мкМ соответственно.

Благодаря ингибированию PDE5 агенты по изобретению могут быть использованы для лечения состояний, опосредованных PDE5. Лечение по изобретению может быть симптоматическим или профилактическим.

Таким образом, агенты по изобретению могут найти применение для лечения половой дисфункции, включая эректильную дисфункцию у мужчин и половые дисфункции у женщин, такие как преждевременные роды, дисменорея, доброкачественная гиперплазия простаты, синдром инфравезикальной обструкции, недержание, стойкая, нестойкая стенокардия и разновидность стенокардии (Prinzmetal), гипертензия, легочная гипертензия, застойная сердечная недостаточность, атеросклероз, состояния типа снижения проходимости кровеносных сосудов, например, после чрескожной транслюминальной коронарной реконструкции сосудов, заболевания периферических сосудов, бронхит, астма, аллергичесий ринит, глаукома, шум в ушах, заболевания, характеризующиеся нарушениями перистальтики кишечника, например синдром раздраженной толстой кишки (слизистый колит), преэклампсия (поздний токсикоз беременных), синдром Кавасаки, толерантность к нитрату, рассеянный склероз, периферическая диабетическая невропатия, инсульт, болезнь Альцгеймера, острая респираторная недостаточность, псориаз, кожный некроз, рак, метастазирование, алопеция, эзофагит (nutcracker), трещина заднего прохода и гипоксическое сужение кровеносных сосудов.

Агенты по изобретению, прежде всего, представляют интерес для использования при лечении половой дисфункции, прежде всего, эректильной дисфункции.

В соответствии с вышеизложенным изобретение относится также к способу лечения состояния, опосредованного PDE5, например вышеупомянутого нарушения, предпочтительно половой дисфункции, прежде всего, мужской эректильной дисфункции, причем способ включает введение субъекту, прежде всего, человеку, нуждающемуся в лечении, эффективного количества соединения формулы I в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли. Кроме того, изобретение относится к использованию соединений формулы I, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, для изготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения состояния, опосредованного PDE5, например вышеупомянутого состояния, предпочтительно половой дисфункции, прежде всего, мужской эректильной дисфункции.

Агенты по изобретению можно вводить любым приемлемым способом, например пероральным способом, в форме таблетки, капсулы, раствора или суспензии; парентеральным способом, например внутривенным, внутрикавернозным, внутримышечным или подкожным способом; интраназальным способом, например в форме аэрозоля или водной дисперсии; ингаляцией, например в форме аэрозоля, распыленной водной дисперсии или сухого порошка; трансбуккальным или сублингвальным способом, например в форме таблетки или лепешки; местным способом на кожу, например в форме крема или мази; или ректальным способом, например в виде суппозитория.

Кроме того, изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим в качестве активного ингредиента соединение формулы I в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, необязательно в смеси с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем. Такие композиции могут быть получены с использованием соответствующих эксципиентов и методов, известных в фармацевтике. Таким образом, лекарственные формы для перорального применения могут включать таблетки и капсулы. Композиции для ингаляции могут включать аэрозоль или другие распыляемые формы или формы в виде сухого порошка. Композиции для местного применения на кожу могут включать кремы, мази или гели.

Агенты по изобретению могут также использоваться в комбинации с другими ингибиторами PDE5 или другими терапевтическими агентами, пригодными для лечения половой дисфункции, предпочтительно мужской эректильной дисфункции, например с антагонистами α-адренергического рецептора, такими как метансульфонат фентоламина, с агонистами допамина, такими как апоморфин или доноры NO, такие как L-аргинин. Агент по изобретению может быть смешан с сопутствующим терапевтическим агентом в фармацевтической композиции или может быть введен отдельно, до, одновременно или после введения сопутствующего агента.

Настоящее изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Промежуточные соединения формулы V получают, как описано ниже.

Промежуточное соединение 1

К раствору конц. хлористоводородной кислоты (250 мл) в воде (1,9 л) добавляют метилаллиламин (211 г, 2,97 моля), а затем порциями добавляют цианат калия (240 г, 2,97 моля). Реакционную смесь нагревают при 80°С в течение 2 ч, а затем охлаждают и упаривают, при этом получают (2-метилаллил)мочевину (244,5 г), t_пл.114-115°C. К раствору цианоуксусной кислоты (220 г, 2,59 моля) в уксусном ангидриде (536 мл) добавляют мочевину (268 г, 2,35 моля), реакцонную смесь нагревают при 70°С в течение 1 ч, охлаждают до 0°С и разбавляют эфиром. Полученное твердое вещество отделяют фильтрованием, промывают эфиром, суспендируют в воде (2,2 л) и нагревают до 75°С. Затем в течение 30 мин порциями добавляют 2 М водный раствор гидроксида натрия, поддерживая рН в интервале 8-9,5. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, обрабатывают уксусной кислотой (12 мл) и охлаждают до 10°С, полученное твердое вещество отделяют фильтрованием, промывают холодной водой и высушивают, при этом получают 6-амино-1-(2-метилаллил)-1Н-пиримидин-2,4-дион, t_пл.267-269°С. К раствору гидроксида натрия (123 г, 3,07 моля) в воде (2,5 л) добавляют урацил (253 г, 1,40 моля) и проводят экзотермическую реакцию, после чего реакционную смесь охлаждают до 20°С. Затем в течение 1 ч порциями добавляют диметилсульфат (196 мл, 2,06 моля), реакционную смесь инкубируют в течение ночи, охлаждают до 5°С и твердое вещество отделяют фильтрованием, при этом получают 6-амино-3-метил-1-(2-метилаллил)-1Н-пиримидин-2,4-дион, t_пл.162-163°С. Метилурацил (165 г, 0,85 моля) суспендируют в воде (1,55 л) и конц. хлористоводородной кислоте (72 мл). Затем в течение 30 мин по каплям добавляют раствор нитрита натрия (58,4 г, 0,85 моля) в воде (117 мл) и реакционную смесь перемешивают при 20°С в течение 3 ч. Твердое вещество отделяют фильтрованием и последовательно промывают водой, метанолом и эфиром, при этом получают 6-амино-3-метил-1-(2-метилаллил)-5-нитрозо-1Н-пиримидин-2,4-дион, t_пл.213°C (разл.). Нитрозоурацил (190 г, 0,85 моля) суспендируют в воде (950 мл), нагревают до 85°С и порциями добавляют дитионит натрия (85%, 347,2 г, 1,69 моля). После охлаждения до комнатной температуры твердое вещество отделяют фильтрованием, при этом получают 5,6-диамино-3-метил-1-(2-метилаллил)-1Н-пиримидин-2,4-дион, t_пл.152-153°С.

Промежуточное соединение 2

6-Амино-3-метил-1-(3-нитрозобензил)-1Н-пиримидин-2,4-дион, [М-Н]^- 275, получают из (3-нитробензил)мочевины (см. J. Med. Chem., 39, 1924 (1996)) по общей методике получения промежуточного соединения 1. Суспензию указанного соединения (4,88 г, 17,7 ммоля) и 10% Pd/C (0,484 г) в этаноле (200 мл) гидрируют при давлении 1 атм в течение 1,5 ч. Реакционную смесь фильтруют через слой целита и упаривают, при этом получают ацетат 6-амино-1-(3-аминобензил)-3-метил-1Н-пиримидин-2,4-диона, [М-Н]^- 245. К охлажденной (0°С) суспензии ацетата 6-амино-1-(3-аминобензил)-3-метил-1Н-пиримидин-2,4-диона (5,01 г, 16,35 ммоля) в пиридине (50 мл) добавляют уксусный ангидрид (1,85 мл, 19,57 ммоля), реакционную смесь нагревают до комнатной температуры, перемешивают в течение 6 ч и растворитель выпаривают. Остаток растирают в воде, твердое вещество отделяют фильтрованием, сушат, при этом получают N-[3-(6-амино-3-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-илметил)фенил]ацетамид, ¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 2,00 (s, 3Н), 3,09 (s, 3H), 4,72 (s, 1H), 5,02 (s, 2H), 6,75 (s, 2Н), 6,88 (d, J6 1H), 7,25 (t, J6 1H), 7,30 (s, 1H), 7,55 (d, J6 1H).

N-[3-(5,6-диамино-3-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-илметил)фенил]ацетамид, [МН]⁺ 304, получают из указанного соединения по общей методике получения промежуточного соединения 1.

Промежуточное соединение 3

6-Амино-3-метил-1-(4-нитробензил)-1Н-пиримидин-2,4-дион, [МН]⁺ 277, получают из (4-нитробензил)мочевины по общей методике получения промежуточного производного 1. К раствору 6-амино-3-метил-1-(4-нитробензил)-1Н-пиримидин-2,4-диона (19,08 г, 69,0 ммоля) в уксусной кислоте (300 мл) добавляют раствор хлорида кальция (4,94 г, 45 ммоля) в воде (100 мл). Затем при внешнем охлаждении (на бане) порциями добавляют цинковую пыль (58,8 г, 900 ммолей), реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч, фильтруют через слой целита, который тщательно промывают этанолом и уксусной кислотой. Объединенный фильтрат упаривают, остаток промывают, при этом получают ацетат 6-амино-1-(4-аминобензил)-3-метил-1Н-пиримидин-2,4-диона, [М-3Н]^- 243. К охлажденной (0°С) суспензии ацетата 6-амино-1-(4-аминобензил)-3-метил-1Н-пиримидин-2,4-диона (17,0 г, 69,0 ммоля) в пиридине (260 мл) добавляют уксусный ангидрид (7,2 мл, 76,0 ммоля), реакционную смесь нагревают до комнатной температуры, перемешивают в течение 6 ч и растворитель выпаривают. Остаток растирают в воде, твердое вещество отделяют фильтрованием и высушивают, при этом получают N-[4-(6-амино-3-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-илметил)фенил]ацетамид, [МН]⁺ 289. N-[4-(5,6-диамино-3-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-илметил)фенил]ацетамид, [МН]⁺ 304, получают из указанного соединения по общей методике получения промежуточного соединения 1.

Промежуточное соединение 4

К охлажденной суспензии (0°С) 6-хлорметилурацила (2,0 г, 12 ммолей) в ТГФ/диоксане (1:1, 16 мл) добавляют 2-пиридилдифенилфосфин (3,60 г, 13,7 ммоля) и циклобутанметанол (1,3 мл, 13,8 ммоля), а затем добавляют ди-трет-бутилазодикарбоксилат (3,15 г, 13,7 ммоля). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, обрабатывают 4 М HCl в диоксане (15 мл) и упаривают. Остаток переносят в дихлорметан, промывают 3,5 М HCl, сушат над сульфатом магния и упаривают. Неочищенный продукт очищают экспресс-хроматографией (при элюировании дихлорметаном/метанолом, 100:1), при этом получают 6-хлор-1-циклобутилметил-3-метил-1Н-пиримидин-2,4-дион, ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 1,70-2,0 (m, 6H), 2,60 (m, 1H), 3,20 (s, 3Н), 4,00 (d, J7 2Н), 5,78 (s, 1H), который растворяют в н-бутаноле (50 мл), добавляют вератриламин (4 мл, 26,5 ммоля) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. Растворитель выпаривают, остаток переносят в дихлорметан, промывают 1 M HCl, сушат над сульфатом магния и упаривают. Неочищенный продукт очищают экспресс-хроматографией (при элюировании дихлорметаном/метанолом, 50:1), при этом получают 1-циклобутилметил-6-(3,4-диметоксибензиламино)-3-метил-1Н-пиримидин-2,4-дион, ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 1,60-1,80 (m, 4H), 1,80-2,00 (m, 2H), 2,50 (m, 1H), 3,21 (s, 3Н), 3,80 (s, 6H), 3,85 (d, J7 2H), 4,11 (d, J5 1H), 4,25 (m, 1H), 4,84 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,80 (s, 2H). Затем указанное соединение растворяют в муравьиной кислоте (50 мл), добавляют палладиевую чернь (0,26 г), реакционную смесь нагревают при 40°С в течение 21 ч, фильтруют через целит, упаривают, а продукт реакции очищают препаративной ЖХВР, при этом получают 6-амино-1-циклобутилметил-3-метил-1Н-пиримидин-2,4-дион, М⁺ 209, из которого по общей методике получения промежуточного соединения 1 получают 5,6-диамино-1-циклобутилметил-3-метил-1Н-пиримидин-2,4-дион, время удерживания при ЖХВР 0,17 мин (градиент ацетонитрила в воде 30-95%, 4 мин).

Промежуточное соединение 5

5,6-Диамино-3-метил-1-(тетрагидрофуран-2-илметил)-1Н-пиримидин-2,4-дион, t_пл.115-116°C, получают из (тетрагидрофуран-2-илметил)мочевины (см. Collect. Czech. Chem. Commun., 37, 2786 (1972)) по общей методике получения промежуточного соединения 1.

Промежуточное соединение 6

5,6-Диамино-3-метил-1-(2-метилбутил)-1Н-пиримидин-2,4-дион, t_пл.163-165°С получают с использованием общей методики получения промежуточного соединения 1.

Промежуточное соединение 7

5,6-Диамино-1-гексил-3-метил-1Н-пиримидин-2,4-дион получают из 6-амино-1-гексил-1Н-пиримидин-2,4-диона (см. J. Med. Chem., 36, 1465 (1993)) с использованием общей методики получения промежуточного соединения 1, время удерживания при ЖХВР 6,01 мин (градиент ацетонитрила в воде 0-95%, 8 мин).

Промежуточное соединение 8

5,6-Диамино-1-(3,4-диметоксибензил)-3-метил-1Н-пиримидин-2,4-дион, [М-Н]^- 305, получают из (3,4-диметоксибензил)мочевины (см. Farmaco, Ed. Sci., 32, 813 (1977)) с использованием общей методики получения промежуточного соединения 1.

Промежуточное соединение 9

5,6-Диамино-1-бензо[1,3]диоксол-5-илметил-3-метил-1Н-пиримидин-2,4-дион, t_пл.183-186°С получают с использованием общей методики получения промежуточного соединения 1.

Промежуточное соединение 10

5,6-Диамино-1-(2,4-дихлорбензил)-3-метил-1Н-пиримидин-2,4-дион получают с использованием общей методики получения промежуточного соединения 1. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 3,16 (s, 3Н), 5,05 (s, 2H), 6,18 (s, 2Н), 6,82 (d, J9 1H), 7,38 (d, J9 1H), 7,62 (s, 1H).

Другие промежуточные соединения формулы V получают, как описано в литературе и показано ниже:

Список литературы

(1) Eur. J. Med. Chem., 25, 653 (1990)

(2) J. Med. Chem., 39, 2 (1996)

(3) FR 2531085

(4) Eur. J. Med. Chem.-Chim. Ther., 9, 313 (1974)

Промежуточные соединения формулы VI получают, как описано ниже:

Промежуточное соединение 20

Смесь этилового эфира 3-(3,4-диметоксифенил)-5-нитропентановой кислоты (J. Med. Chem., 32, 1450 (1989)) (0,50 г, 1,68 ммоля) и дигидрата хлорида олова (II) (1,90 г, 8,4 ммоля) в этаноле (10 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, охлаждают до комнатной температуры среды и упаривают. Неочищенный продукт переносят в дихлорметан (15 мл), охлаждают до 0°С, добавляют триэтиламин (5 мл), а затем 3,5-диметоксибензоилхлорид (0,404 г, 2,02 ммоля). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем упаривают, переносят в этилацетат, промывают водой и сушат над сульфатом натрия. После упаривания и экспресс-хроматографии (элюирование гексаном/этилацетатом, 1:1) получают этиловый эфир 4-(3,5-диметоксибензоиламино)-3-(3,4-диметоксифенил)масляной кислоты, [МН]⁺ 432. Полученное промежуточное соединение (0,200 г, 0,46 ммоля) переносят в ацетонитрил (8 мл), добавляют оксихлорид фосфора (0,211 г, 1,38 ммоля) и кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. После упаривания растворителя остаток переносят в этилацетат, промывают насыщенным водным раствором карбоната натрия, сушат над сульфатом натрия и упаривают, при этом получают этиловый эфир [1-(3,5-диметоксифенил)-6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолин-4-ил]уксусной кислоты, [МН]⁺ 414. Полученное промежуточное соединение (0,50 г, 1,21 ммоля) растворяют в декалине (10 мл) и добавляют 10% Pd/C (50 мг). Реакционную смесь нагревают при 190°С в течение 2,5 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и разбавляют дихлорметаном. После фильтрования через целит объединенные фильтрат и промывные слои упаривают, при этом получают этиловый эфир [1-(3,5-диметоксифенил)-6,7-диметоксиизохинолин-4-ил]уксусной кислоты, ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 1,18 (t, J7 3Н), 3,78 (s, 6Н), 3,80 (s, 3Н), 3,90 (s, 2Н), 3,99 (s, 3Н), 4,10 (q, J7 2Н), 6,50 (d, J 0,5 1H), 6,75 (d, J 0,5 2H), 7,20 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 8,40 (s, 1H). Полученное промежуточное соединение (0,30 г, 0,73 ммоля) растворяют в метаноле (10 мл), добавляют 1 М водный раствор гидроксида лития (0,80 мл, 0,80 ммоля) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. После упаривания метанола добавляют 1 М HCl до рН 7, полученное твердое вещество отделяют фильтрованием и высушивают, при этом получают [1-(3,5-диметоксифенил)-6,7-диметоксиизохинолин-4-ил]уксусную кислоту.

Промежуточное соединение 21

Смесь 3-изопропокси-4-метоксибензальдегида (3,9 г, 20 ммолей) и (этоксикарбонилметилен)трифенилфосфорана (6,96 г, 20 ммолей) в толуоле (100 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, охлаждают до комнатной температуры и упаривают. Неочищенный продукт переносят в дихлорметан и фильтруют через слой силикагеля, при этом получают этиловый эфир (Е)-3-(3-изопропокси-4-метоксифенил)акриловой кислоты, R_f0,70 (TCX в гексане/этилацетате, 1:1). Полученное промежуточное соединение растворяют в нитрометане (10 мл), добавляют 1,1,3,3-тетраметилгуанидин (0,5 мл) и реакционную смесь кипятят при 70°С в течение 36 ч. Растворитель выпаривают, остаток переносят в этилацетат, промывают 2н. HCl, водой, солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и упаривают. Неочищенный продукт очищают экспресс-хроматографией на колонке (при элюировании гексаном/этилацетатом, 4:1), при этом получают этиловый эфир 3-(3-изопропокси-4-метоксифенил)-4-нитромасляной кислоты, ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 1,20 (t, J7 3Н), 1,38(d, J7 6Н), 2,75 (d, J6 2H), 3,90 (m, 1H), 4,10 (m, 2H), 4,48-4,78 (m, 3Н), 6,75-6,86 (m, 3Н). Полученное промежуточное соединение превращают в [1-(3,5-диизопропоксифенил)-6-изопропокси-7-метоксиизохинолин-4-ил]уксусную кислоту с использованием общей методики получения промежуточного соединения 20. Соединение характеризуют в виде этилового эфира, [МН]⁺ 496.

Промежуточное соединение 22

Раствор 3-этокси-4-метоксибензальдегида (3,6 г, 20 ммолей) в этаноле (15 мл) добавляют к 2,2-диметоксиэтиламину (21 ммоль) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляют боргидрид натрия (0,794 г, 21 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Этанол выпаривают, добавляют воду и экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты объединяют, промывают водой, солевым раствором, сушат над сульфатом магния и упаривают, при этом получают (2,2-диметоксиэтил)(3-этокси-4-метоксибензил)амин, [МН]⁺ 270. Промежуточное соединение (2,70 г, 10 ммолей) суспендируют в 6н. HCl, добавляют глиоксиловую кислоту (0,88 г, 12 ммолей) и смесь нагревают при 100°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляют метанол (30 мл), смесь фильтруют, полученное соединение идентифицируют в виде метилового эфира, М⁺ 276. Фильтрат обрабатывают гидроксидом лития (10 ммолей) в ТГФ/метаноле/воде в течение ночи. После упаривания растворителей неочищенный продукт распределяют между водой и дихлорметаном. Водную фазу промывают дихлорметаном и упаривают досуха, при этом получают литиевую соль (7-этокси-6-метоксиизохинолин-4-ил)уксусной кислоты, которую используют для получения ксантина без дальнейшей идентификации.

Промежуточное соединение 23

Раствор этилового эфира (6,7-диметоксиизохинолин-4-ил)уксусной кислоты (Tetrahedron, 29, 3881 (1973)) (1,668 г, 6,07 ммоля) в хлороформе (20 мл) обрабатывают порциями метахлорпероксибензойной кислоты (1,153 г, 6,67 ммоля) в течение 5 ч. Реакционную смесь промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, солевым раствором, сушат над MgSO₄ и упаривают, при этом получают этиловый эфир (6,7-диметокси-2-оксиизохинолин-4-ил)уксусной кислоты (1,71 г, 96%). Весь полученный продукт растворяют в хлороформе (30 мл), добавляют к POCl₃ (3 мл, 32,3 ммоля) и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. После упаривания добавляют дихлорметан, ледяную воду и смесь подщелачивают водным раствором аммиака. Затем водную фазу экстрагируют дихлорметаном, объединенные органические фазы промывают солевым раствором, сушат над сульфатом магния и упаривают, при этом получают этиловый эфир (1-хлор-6,7-диметоксиизохинолин-4-ил)уксусной кислоты. Полученное соединение (0,50 г, 1,6 ммоля) суспендируют в 2 М гидроксида натрия (15 мл), добавляют этанол (5 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем выпаривают растворитель и раствор подкисляют конц. соляной кислотой до рН 2, полученное твердое вещество отделяют фильтрованием и высушивают, при этом получают (1-хлор-6,7-диметоксиизохинолин-4-ил)уксусную кислоту. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 3,92 (s, 3Н), 3,96 (s, ЗН), 4,02 (s, 2Н), 7,31 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 8,04 (s, 1H).

Промежуточное соединение 24

(2,2-Диметоксиэтил)(3-метоксибензил)амин (Tetrahedron, 29, 3881 (1973)) обрабатывают пировиноградной кислотой по общей методике получения промежуточного соединения 22, при этом получают гидрохлорид 2-(7-метоксиизохинолин-4-ил)пропионовой кислоты, t_пл.174-176°С. После обработки газообразным HCl в этаноле получают гидрохлорид соответствующего этилового эфира, t_пл.190-192°C, который вводят в реакцию с метахлорпероксибензойной кислотой, а затем с оксихлоридом фосфора, как описано при получении промежуточного соединения 23, при этом получают этиловый эфир 2-(1-хлор-7-метоксиизохинолин-4-ил)пропионовой кислоты, t_пл.126-128°С. Полученное промежуточное соединение (47 г, 0,16 моля) растворяют в этаноле (400 мл), добавляют 2н. гидроксид натрия (150 мл), нагревают при 60°С в течение 1 ч и выпаривают растворитель. После кристаллизации из ацетона получают 2-(1-хлор-7-метоксиизохинолин-4-ил)пропионовую кислоту, t_пл.167-168°С.

Промежуточное соединение 25

К этиловому эфиру 2-(7-метокси-2-оксиизохинолин-4-ил)пропионовой кислоты (28 г, 0,10 моля) порциями добавляют диметилсульфат (12,7 мл, 0,10 моля), при этом происходит экзотермическая реакция с нагреванием смеси до 100°С. Реакционную смесь нагревают при 100°С в течение 2 ч, охлаждают до комнатной температуры и растворяют в воде (50 мл). Затем в течение 30 мин при внешнем охлаждении (на бане) добавляют раствор цианида натрия (15 г, 0,31 моля) в воде (90 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Неочищенный продукт экстрагируют хлороформом, экстракты промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и упаривают. После кристаллизации из 3н. HCl в этаноле/эфире получают гидрохлорид этилового эфира 2-(1-циано-7-метоксиизохинолин-4-ил)пропионовой кислоты, t_пл.89-98°С, который гидролизуют с получением кислоты, как описано для промежуточного соединения 22, и используют для получения ксантина без дополнительной очистки.

Промежуточное соединение 26

К раствору изохинолина (1,64 г, 12,7 ммоля) в ТГФ (25 мл) добавляют по каплям раствор триэтилборгидрида натрия (1 М ТГФ, 12,7 мл, 12,7 ммоля) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавляют по каплям раствор этилглиоксалата (1,43 г, 13,9 ммоля) в толуоле (предварительно нагретом при 110°С в течение 1,5 ч) и выдерживают при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до 0°С, добавляют водный раствор гидроксида натрия (0,5 М, 25,4 мл), пероксид водорода (30%-ный водный раствор, 12,7 мл) и перемешивают в течение 2 ч. После чего смесь подкисляют 1н. HCl, трижды промывают этилацетатом, водную фазу упаривают до небольшого объема и хранят в холодильнике в течение ночи. Полученный осадок отделяют фильтрованием и высушивают, при этом получают гидрохлорид изохинолин-4-илуксусной кислоты, МН⁺ 188.

Промежуточное соединение 27

К суспензии этилового эфира (1-хлор-6,7-диметоксиизохинолин-4-ил)уксусной кислоты (0,200 г, 0,65 ммоля) в толуоле (1 мл) добавляют избыток морфолина и смесь кипятят с обратным холодильником до полного потребления исходного материала. После упаривания остаток распределяют между водой и дихлорметаном, органическую фазу сушат над сульфатом магния и упаривают, при этом получают этиловый эфир (6,7-диметокси-1-морфолин-4-илизохинолин-4-ил)уксусной кислоты [МН]⁺ 361. Неочищенный эфир (0,240 г, 0,66 ммоля) растворяют в этаноле (20 мл), обрабатывают 2 М гидроксидом натрия (3 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем подкисляют конц. соляной кислотой до рН 1, растворитель выпаривают, неочищенную кислоту используют для получения производного ксантина.

Промежуточное соединение 28

Этиловый эфир [6,7-диметокси-1-(4-метилпиперазин-1-ил)изохинолин-4-ил]уксусной кислоты (0,186 г, 38%) получают по методике, описанной при получении промежуточного соединения 27, при использовании вместо морфолина избытка N-метилпиперазина. ¹Н ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,19 (t, J7 3Н), 2,30 (s, 3Н), 2,61 (m, 4H), 3,10-3,30 (m, 4H), 3,92 (s, 6H), 3,97 (s, 2H), 4,10 (q, J7 2H), 7,19 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,91 (s, 1H). Неочищенный эфир (0,186 г, 0,50 ммоля) растворяют в этаноле (20 мл), обрабатывают 2 М гидроксидом натрия (3 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем подкисляют конц. соляной кислотой до рН 1, растворитель выпаривают, неочищенную кислоту используют для получения производного ксантина.

Промежуточное соединение 29

К раствору 6-метоксиизохинолина (Synth. Commun., 29, 1617 (1999)) (0,207 г, 1,30 ммоля) в уксусной кислоте (9 мл) добавляют N-хлорсукцинимид (0,347 г, 2,60 ммоля) и реакционную смесь нагревают при 50°С в течение 3 ч. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры, упаривают и распределяют между этилацетатом и 1 М гидроксидом натрия. Органическую фазу промывают водой, солевым раствором, сушат над сульфатом магния и упаривают, при этом получают 5-хлор-6-метоксиизохинолин, [МН]⁺ 194. Раствор полученного промежуточного соединения (0,175 г, 0,90 ммоля) в ТГФ (4,5 мл) и уксусном ангидриде (0,101 мл, 1,08 ммоля) обрабатывают триацетоксиборгидридом натрия (0,229 г, 1,08 ммоля) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре течение 22 ч. Затем растворитель выпаривают, остаток переносят в этилацетат, промывают 0,5 М соляной кислотой, солевым раствором и сушат над сульфатом магния. После упаривания получают 1-(5-хлор-6-метокси-1Н-изохинолин-2-ил)этанон, t_пл.78-80°С. Суспензию полученного промежуточного соединения (0,150 г, 0,60 ммоля) и глиоксиловой кислоты (76 мг, 0,80 ммоля) в 6 М соляной кислоте (2,8 мл) нагревают при 100°С в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры полученное твердое вещество отделяют фильтрованием, при этом получают (5-хлор-6-метоксиизохинолин-4-ил)уксусную кислоту, [МН]⁺ 252. Суспензию полученного промежуточного соединения (0,970 г, 3,38 ммоля) и формиата аммония (1,05 г, 16,9 ммоля) в уксусной кислоте/воде 1:1 (25 мл) обрабатывают 10% Pd/C (0,730 г) и перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем фильтруют через целит, объединенные фильтрат и промывные слои упаривают, остаток очищают экстракцией ацетоном в аппарате Сокслета, при этом получают (6-метоксиизохинолин-4-ил)уксусную кислоту, [МН]⁺ 218. В другом варианте (6-метоксиизохинолин-4-ил)уксусную кислоту получают восстановлением (5-хлор-6-метоксиизохинолин-4-ил)уксусной кислоты по следующей методике: суспензию (5-хлор-6-метоксиизохинолин-4-ил)уксусной кислоты (20 г, 69,4 ммоля) в 1 М растворе гидроксида натрия (400 мл) перемешивают в течение 20 мин, полученную соль отделяют фильтрованием и обрабатывают водородом в присутствии 10% Pd/C (1,4 г) при атмосферном давлении в течение 2,25 ч. Полученную суспензию фильтруют через стекловолоконный фильтр и целит, промывают водой (50 мл), раствор охлаждают на ледяной бане и медленно (в течение 30 мин) нейтрализуют и затем подкисляют 5 М соляной кислотой (80 мл). Вначале образуется суспензия, а после выдерживания при 5°С в течение 20 ч происходит кристаллизация. Полученные кристаллы отделяют фильтрованием, промывают этанолом (25 мл), охлажденным на ледяной бане, и высушивают при пониженном давлении, при этом получают (6-метоксиизохинолин-4-ил)уксусную кислоту.

Промежуточное соединение 30

К 1-(6-хлор-1Н-изохинолин-2-ил)этанону (J. Org. Chem., 45, 1950 (1980)) (1,44 г, 5,90 ммоля) в 6 н. HCl (24 мл) добавляют глиоксиловую кислоту (1,37 г, 9,28 ммоля) и реакционную смесь нагревают при 100°С в течение 3 ч. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры, промывают эфиром и упаривают до объема 10 мл. После выдерживания смеси в холодильнике в течение ночи твердое вещество отделяют фильтрованием и высушивают, при этом получают гидрохлорид (6-хлоризохинолин-4-ил)уксусной кислоты. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 4,45 (s, 2Н), 8,18 (d, J9 1H), 8,52 (s, 1H), 8,70 (d, J8 1H), 8,83 (s, 1H), 9,96 (s, 1H).

Промежуточное соединение 31

К охлажденному раствору (0°С) 6-бромизохинолина (J. Chem. Soc. Perkin Trans 2, 437 (1998)) (1,544 г, 7,42 ммоля) в уксусной кислоте (10 мл) и уксусном ангидриде (3 мл) порциями добавляют боргидрид натрия (1,12 г, 29,6 моля) и полученную смесь нагревают при 60°С в течение 4 ч. Затем смесь охлаждают, упаривают, разбавляют водой, подщелачивают карбонатом калия до рН 10 и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы дважды промывают 0,5 н. HCl, солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и упаривают, при этом получают получают 1-(6-бром-1Н-изохинолин-2-ил)этанон, МН⁺ 253. К 1-(6-бром-1Н-изохинолин-2-ил)этанону (1,50 г, 5,90 ммоля) в 6н. HCl (20 мл) добавляют глиоксиловую кислоту (0,812 г, 8,80 ммоля) и реакционную смесь нагревают при 100°С в течение 2 ч. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры и промывают этилацетатом. После упаривания остаток переносят в метанол (20 мл), добавляют конц.серную кислоту (10 капель) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 14 ч. Растворитель частично выпаривают, полученное твердое вещество отделяют фильтрованием, промывают метанолом и высушивают, при этом получают гидрохлорид метилового эфира (6-бромизохинолин-4-ил)уксусной кислоты, МН⁺ 281. К охлажденному раствору (0°С) метилового эфира (6-бромизохинолин-4-ил)уксусной кислоты (50 мг, 0,18 ммоля) в ТГФ/воде 3:1 (3 мл) добавляют гидрат гидроксида лития (8,5 мг, 0,20 ммоля). Через 1 ч растворитель выпаривают, при этом получают литиевую соль (6-бромизохинолин-4-ил)уксусной кислоты, МН⁺ 266.

Промежуточное соединение 32

К суспензии метилового эфира (6-бромизохинолин-4-ил)уксусной кислоты (0,325 г, 1,03 ммоля) в ДМФ (1,75 мл) и триэтиламине (10 мл) добавляют триметилсилилацетилен (0,17 мл, 1,23 ммоля), затем иодид меди (I) (40 мг, 0,20 ммоля) и (Ph₃P)₂PdCl₂ (73 мг, 0,10 ммоля) и реакционную смесь нагревают при 45°С в течение 40 мин. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом, промывают водой, солевым раствором, органическую фазу сушат над сульфатом магния, упаривают и остаток очищают экспресс-хроматографией на колонке (при элюированииция этилацетатом/гексаном, 1:1), при этом получают метиловый эфир (6-триметилсиланэтинилизохинолин-4-ил)уксусной кислоты, [МН]⁺ 298. Полученное промежуточное соединение (0,221 г, 0,74 ммоля) растворяют в метаноле (7,5 мл) и обрабатывают карбонатом калия (75 мг, 0,54 ммоля). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре, упаривают, остаток очищают экспресс-хроматографией (при элюировании дихлорметаном/метанолом, 5:1), при этом получают (6-этинилизохинолин-4-ил)уксусную кислоту, [МН]⁺ 212.

Промежуточное соединение 33

К охлажденному (0°С) раствору 6-метоксиизохинолина (Synth. Commun., 29, 1617 (1999)) в дихлорметане (10 мл) добавляют бром (0,211 мл, 6,28 ммоля) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Затем смесь выливают в 1 М водный раствор гидроксида натрия, органическую фазу промывают солевым раствором, сушат над сульфатом магния и упаривают. Неочищенный продукт очищают экспресс-хроматографией на колонке (при элюировании дихлорметаном/метанолом, 20:1), при этом получают 5-бром-6-метоксиизохинолин, [МН]⁺ 240. Затем из полученного соединения получают (5-бром-6-метоксиизохинолин-4-ил)уксусную кислоту, [МН]⁺ 298, по методике получения промежуточного соединения 29.

Промежуточное соединение 34

[1-(3,5-Диизопропоксифенил)-6,7-диметоксиизохинолин-4-ил]уксусную кислоту получают по общей методике получения промежуточного соединения 20, ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 1,25 (d, J6 12H), 3,78 (s, 3Н), 3,86 (s, 2H), 3,92 (s, 3Н), 6,46 (d, J 0,5 1Н), 6,65 (d, J 0,5 2H), 7,20 (s, 2H), 8,30 (s, 1H).

Следующие соединения получают аналогично тому, как описано при получении промежуточного соединения 21.

Промежуточное соединение 35

1-(3,5-Диметоксифенил)-6-изопропокси-7-метоксиизохинолин-4-ил]уксусная кислота, [МН]⁺ 412.

Промежуточное соединение 36

(1-трет-Бутил-6-изопропокси-7-метоксиизохинолин-4-ил)уксусная кислота, ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 1,32 (d, J7 6H), 1,52 (s, 9H), 3,80 (s, 2H), 3,90 (s, 3Н), 4,75 (гептет, J7 1H), 7,28 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 8,08 (s, 1H).

Промежуточное соединение 37

(6-Изопропокси-1-изопропил-7-метоксиизохинолин-4-ил)уксусная кислота, [MH]⁺ 318.

Следующие соединения получают аналогично тому, как описано при получении промежуточного соединения 20:

Промежуточное соединение 38

(6,7-Диметокси-1-метилизохинолин-4-ил)уксусная кислота, [МН]⁺ 262.

Промежуточное соединение 39

(1-трет-Бутил-6,7-диметоксиизохинолин-4-ил)уксусная кислота, ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 1,75 (s, 9H), 3,95 (s, 6Н), 4,04 (s, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,66 (s, 1H).

Промежуточное соединение 40

(1-Изопропил-6,7-диметоксиизохинолин-4-ил)уксусная кислота, идентифицированная в виде этилового эфира, ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 1,25 (t, J7 3Н), 1,45 (d, J7 3Н), 3,82 (гептет, J7 1H), 3,90 (s, 2H), 3,08 (s, 2H), 4,15 (q, J7 2H), 7,28 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 8,30 (s, 1H).

Промежуточное соединение 41

2-(7-Метокси-1-морфолин-4-илизохинолин-4-ил)пропионовую кислоту, t_пл.225-227°С, получают аналогично тому, как описано при получении промежуточного соединения 27.

Следующие соединения получают аналогично тому, как описано при получении промежуточного соединения 22

Промежуточное соединение 42

Литиевую соль (7-гидрокси-6-метоксиизохинолин-4-ил)-уксусной кислоты, [МН]⁺ 332, получают через (3-бензилокси-4-метоксибензил)-(2,2-диметоксиэтил)амин.

Промежуточное соединение 43

(6,7-Диметокси-3-метилизохинолин-4-ил)уксусная кислота, ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 2,50 (s, 3Н), 3,91 (s, 3Н), 3,93 (s, 3Н), 4,02 (s, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 8,30 (s, 1H).

Промежуточное соединение 44

(6-Этокси-7-метоксиизохинолин-4-ил)уксусная кислота, 3М⁺ 261.

Следующие соединения получают, как описано при получении промежуточного соединения 22, с использованием пировиноградной кислоты вместо глиоксиловой кислоты.

Промежуточное соединение 45

Литиевая соль 2-(6-этокси-7-метоксиизохинолин-4-ил)пропионовой кислоты, идентифицированной в виде метилового эфира, М⁺ 290.

Промежуточное соединение 46

Литиевая соль 2-(7-этокси-6-метоксиизохинолин-4-ил)пропионовой кислоты, идентифицированной в виде метилового эфира, М⁺ 290.

Промежуточное соединение 47

2-(6,7-диметоксиизохинолин-4-ил)пропионовая кислота, идентифицированная в виде метилового эфира, М⁺ 267.

Промежуточное производное 48

(8-Фтор-6-метоксиизохинолин-4-ил)уксусную кислоту получают аналогично тому, как описано для получения промежуточного производного 31, и идентифицируют в виде метилового эфира, [МН]⁺ 250.

Промежуточное соединение 49

(6,7-Диметоксиизохинолин-4-ил)уксусную кислоту и промежуточное соединение 50, [1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-8-илуксусную кислоту, получают, как описано в статье Dyke и др., Tetrahedron, 24, 1467 (1968).

Промежуточное соединение 51

(7-Метоксиизохинолин-4-ил)уксусную кислоту получают, как описано в статье Dyke и др., Tetrahedron, 29, 3881 (1973).

Промежуточное соединение 52

К раствору 3-фтор-4-метоксибензальдегида (20 г, 0,13 моля) в толуоле (200 мл) добавляют 2,2-диметоксиэтиламин (13,85 мл, 0,13 моля), полученный раствор продувают газообразным азотом и кипятят с обратным холодильником в приборе Дина-Старка в течение ночи. Затем удаляют растворитель при пониженном давлении, при этом получают (2,2-диметоксиэтил)-[1-(3-фтор-4-метоксифенил)метилиден]амин. Полученное промежуточное соединение (31 г, 0,13 моля) растворяют в этилацетате и добавляют уксусный ангидрид (13,1 г, 0,13 моля). Затем в токе азота добавляют оксид платины (0,3 г) и полученную смесь перемешивают в атмосфере водорода до завершения поглощения водорода. Смесь фильтруют, промывают насыщенным водным раствором NaHCO₃ (3×100 мл), солевым раствором и водой, сушат над MgSO₄ и концентрируют, при этом получают N-(2,2-диметоксиэтил)-N-(3-фтор-4-метоксибензил)ацетамид. Полученное промежуточное соединение (38,9 г, приблизительно 0,13 моля) растворяют в безводном СН₂Cl₂, а затем к перемешиваемой смеси в атмосфере азота медленно в течение 20 мин добавляют AlCl₃ (90 г) и СН₂Cl₂. Общий объем CH₂Cl₂ составляет 250 мл. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин и затем при охлаждении на ледяной бане медленно добавляют 40% раствор NaOH. Затем смесь разбавляют водой (250 мл), фильтруют через стекловолоконный фильтр, органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют CH₂Cl₂ (2×200 мл). Экстракты сушат над MgSO₄ и упаривают при пониженном давлении, при этом получают неочищенный маслообразный продукт, который очищают экспресс-хроматографией на силикагеле (элюент: 1% метанол в CH₂Cl₂), при этом получают в качестве одного из продуктов 1-(7-фтор-6-метокси-1Н-изохинолин-2-ил)этанон. Полученное промежуточное соединение (0,60 г, 2,7 ммолей) смешивают с глиоксиловой кислотой (0,325 г, 3,5 ммоля) и водой (10 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин. Затем добавляют конц. соляную кислоту (10 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь концентрируют и очищают препаративной ЖХВР, при этом получают (7-фтор-6-метоксиизохинолин-4-ил)уксусную кислоту, [МН]⁺ 236.

Следующие соединения получают аналогично тому, как описано при получении промежуточного соединения 20.

Промежуточное соединение 53

(1-Метил-6-метоксиизохинолин-4-ил)уксусная кислота.

Промежуточное соединение 54

(6-Изопропокси-1-метилизохинолин-4-ил)уксусная кислота.

Промежуточное соединение 55

(6-Этокси-1-метилизохинолин-4-ил)уксусная кислота.

Промежуточное соединение 56

К дицианиду цинка (26 мг, 0,22 ммоля) в атмосфере азота добавляют раствор в ДМФ (3 мл) метилового эфира (6-бромизохинолин-4-ил)уксусной кислоты (52 мг, 0,19 ммолей), полученного аналогично тому, как описано при получении промежуточного соединения 31. К полученной смеси добавляют 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (15 мг) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (8 мг) и полученную смесь перемешивают при 120°С в течение 22 ч. Раствор охлаждают, разбавляют хлороформом (30 мл), промывают водой (2×20 мл), солевым раствором (20 мл), затем добавляют хлороформ (40 мл), сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют. Полученное вещество очищают повторной экспресс-хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: СН₂Cl₂/метанол, 40:1, затем СН₂Cl₂/метанол, 50:1), при этом получают метиловый эфир (6-цианоизохинолин-4-ил)уксусной кислоты [МН]⁺ 227. Промежуточное соединение омыляют обработкой LiOH в ТГФ/воде, 3:1. Полученную смесь частично упаривают для удаления ТГФ, разбавляют водой до 10 мл и промывают этилацетатом. Затем водную фазу нейтрализуют 1 М соляной кислотой (до рН 4-5) и тщательно экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют, при этом получают (6-цианоизохинолин-4-ил)уксусную кислоту М⁺ 212.

Промежуточное соединение 57

(5-Хлор-6-метоксиизохинолин-4-ил)уксусную кислоту получают, как описано при получении промежуточного соединения 29.

Промежуточное соединение 58

К раствору метилового эфира (6-триметилсиланилэтинилизохинолин-4-ил)уксусной кислоты (0,19 г, 0,64 ммоля), полученного, как описано при получении промежуточного соединения 32, в безводном метаноле (7 мл) добавляют К₂СО₃ (72 мг) и полученную смесь перемешивают в течение 1 ч. Затем добавляют дополнительное количество К₂СО₃ (11 мг) и смесь перемешивают в течение 30 мин. Смесь нейтрализуют ледяной уксусной кислотой и концентрируют. Полученное вещество очищают экспресс-хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат/гексан, 1:1), при этом получают метиловый эфир (6-этинилизохинолин-4-ил)уксусной кислоты, М⁺ 22. Полученное промежуточное соединение (79 мг, 0,35 ммоля) растворяют в метаноле в атмосфере инертного газа и добавляют 10% Pd на угле (79 мг). Полученную суспензию интенсивно перемешивают в атмосфере водорода. Через 90 мин катализатор отделяют фильтрованием и промывают метанолом, фильтрат концентрируют, при этом получают метиловый эфир (6-этилизохинолин-4-ил)уксусной кислоты, М⁺ 229. К раствору полученного промежуточного соединения (68 мг, 0,30 ммоля) в ТГФ/метаноле/воде (3:1:1, 3,5 мл) добавляют LiOH (12,5 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Затем раствор концентрируют при пониженном давлении, при этом получают (6-этилизохинолин-4-ил)ацетат лития, М⁺ 221.

Промежуточное соединение 59

Промежуточное соединение 29 (0,5 г, 2,3 ммоля) суспендируют в 48% водном растворе HBr (10 мл) и нагревают при 100°С в течение 48 ч. Затем добавляют дополнительное количество 48% водного раствора HBr (10 мл) и нагревание продолжают при 100°С в течение еще 24 ч. Реакционную смесь охлаждают до 5°С в течение 4 ч, полученное твердое вещество отделяют фильтрованием, промывают водой и высушивают в высоком вакууме при 50°С, при этом получают гидробромид (6-гидроксиизохинолин-4-ил)уксусной кислоты, [МН]⁺ 204,4. Полученное промежуточное соединение (0,15 г, 0,53 ммоля) суспендируют в ДМФ (2 мл), к полученной суспензии добавляют К₂СО₃ (0,22 г, 1,58 ммоля), затем добавляют этилиодид (0,085 мл, 1,06 ммоля) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, после чего смесь концентрируют и очищают экспресс-хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: СН₂Cl₂/метанол, 10:1), при этом получают этиловый эфир (6-этоксиизохинолин-4-ил)уксусной кислоты [МН]⁺ 260. Полученное промежуточное соединение (25 мг, 0,11 ммоля) растворяют в воде (1 мл), добавляют LiOH (5 мг, 0,11 ммоля) и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем подкисляют минимальным количеством 6н. HCl и концентрируют, при этом получают неочищенную (6-этоксиизохинолин-4-ил)уксусную кислоту.

Примеры 1-70

Соединения формулы I, которые могут также иметь формулу

где R₁-R₄ и R₈-R₁₃ имеют значения, указанные выше, в свободной форме или в форме соли, и способы их получения представлены в нижеуказанной таблице, причем способы описаны ниже по тексту. R₃ означает Н во всех примерах кроме №44, где R₃ означает СН₃. R₄ означает Н во всех примерах, кроме №25-27 и №41-43, где R₄ означает СН₃. R₉ означает Н во всех примерах, кроме №29, где R₉ означает СН₃. R₁₀ означает Н во всех примерах, кроме №57, где R₁₀ означает Br, и №75, где R₁₀ означает Cl. R₁₃ означает Н во всех примерах, кроме №56, где R₁₃ означает F, и №65 и 66, где R₁₃ означает Br.

Способ А

Гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,201 г, 1,30 ммоля) добавляют к 5,6-диамино-1-изобутил-3-метил-1Н-пиримидин-2,4-диону (0,223 г, 1,05 ммоля) и (6,7-диметокси-1-метилизохинолин-4-ил)уксусной кислоте (0,25 г, 0,96 ммоля) в метаноле (5 мл) и воде (1 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Метанол выпаривают, полученное твердое вещество отделяют фильтрованием, переносят в метанол (5 мл) и добавляют 5 М водный раствор гидроксида натрия (0,5 мл). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждают до комнатной температуры и упаривают. Остаток растворяют в воде и экстрагируют дихлорметаном, объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия и упаривают, при этом получают 8-(6,7-диметокси-1-метилизохинолин-4-илметил)-3-изобутил-1-метил-3,7-дигидропурин-2,6-дион, М⁺ 437.

Способ Б1

(6-Этинилизохинолин-4-ил)уксусную кислоту (58 мг, 0,28 ммоля) растворяют в ДМФ (1 мл) и добавляют гексафторфосфат O-(7-азабензотриазо-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (0,125 г, 0,33 ммоля) и основание Ханига (0,180 мл, 1,03 ммоля), а затем добавляют раствор 5,6-диамино-1-изобутил-3-метил-1Н-пиримидин-2,4-диона (58 мг, 0,28 ммоля) в ДМФ (0,7 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель выпаривают, остаток очищают экспресс-хроматографией на колонке (при элюировании дихлорметаном/метанолом, 30:1). Полученное промежуточное соединение растворяют в метаноле (2 мл), добавляют воду (2,75 мл), а затем добавляют 4 М водный раствор гидроксида натрия (0,25 мл). Реакционную смесь нагревают при 40°С в течение 2 ч, а затем перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель выпаривают, неочищенный продукт очищают экспресс-хроматографией на колонке (при элюировании дихлорметаном/метанолом, 30:1), при этом получают 8-(6-этинилизохинолин-4-илметил)-3-изобутил-1-метил-3,7-дигидропурин-2,6-дион, [МН]⁺ 388.

Способ Б2

Суспензию (6-метоксиизохинолин-4-ил)уксусной кислоты (3,5 г, 13,82 ммоля) в ацетонитриле (70 мл) последовательно обрабатывают основанием Ханига (6,15 мл, 36 ммоля), гексафторфосфатом O-(7-бензотриазо-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (6,29 г, 16,6 ммоля) и 5,6-диамино-1-изобутил-3-метил-1Н-пиримидин-2,4-дионом (3,22 г, 15,2 ммоля) при перемешивании раствора при комнатной температуре. Затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, после чего растворитель выпаривают. Остаток растирают с этилацетатом (50 мл), отделяют фильтрованием, промывают этилацетатом и высушивают при 50°С и пониженном давлении. Полученное промежуточное соединение суспендируют в смеси метанола (30 мл) и 4 М водного раствора гидроксида натрия (60 мл) и нагревают при 80°С в течение 45 мин. Суспензию нейтрализуют уксусной кислотой и охлаждают до 0-5°С в течение ночи. Полученное твердое вещество отделяют фильтрованием, промывают метанолом/водой, 1:9 (30 мл), а затем метанолом (30 мл). Полученное вещество сушат в высоком вакууме при 50°С, при этом получают 3-изобутил-8-(6-метоксиизохинолин-4-илметил)-1-метил-3,7-дигидропурин-2,6-дион, [МН]⁺ 394,5.

Способ В

Гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (5,6 М раствор в воде, 0,33 мл, 1,85 ммоля) добавляют к суспензии 5,6-диамино-1-изобутил-3-метил-1Н-пиримидин-2,4-диона (0.327 г, 1,54 ммоля), (1-хлор-6,7-диметоксиизохинолин-4-ил)уксусной кислоты (0,414 г, 1,54 ммоля) и 1-гидроксибензотриазола (0,251 г, 1,85 ммоля) в СН₂Cl₂ (2 мл). Затем добавляют воду (2 мл), полученную двухфазную смесь встряхивают в течение 18 ч и полученное твердое вещество отделяют фильтрованием. Промежуточное соединение суспендируют в метаноле (10 мл), добавляют 4 М водный раствор NaOH (5 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Метанол выпаривают, остаток подкисляют конц. соляной кислотой до рН 2, полученное твердое вещество отделяют фильтрованием и очищают препаративной ЖХВР, при этом получают гидрохлорид 8-(1-хлор-6,7-диметоксиизохинолин-4-илметил)-3-изобутил-1-метил-3,7-дигидропурин-2,6-диона, [МН]⁺ 458.

Способ Г

1-(3-Диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (..., 20,6 мл, 0,11 моля) добавляют к смеси 5,6-диамино-1-изобутил-3-метил-1Н-пиримидин-2,4-диона (20 г, 0,094 моля), (5,6-диметоксиизохинолин-4-ил)уксусной кислоты (26,7 г, 0,094 моля) и 1-гидроксибензотриазола (19,2 г, 0,142 моля) в дихлорметане/воде, 1:1 (400 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4,5 ч, полученное твердое вещество отделяют фильтрованием, суспендируют в воде (500 мл), отделяют фильтрованием, промывают водой (250 мл), высушивают, растирают с метанолом и снова высушивают, при этом получают промежуточное соединение в смеси с менее чистым продуктом, полученным при концентрировании раствора в метаноле. Промежуточное соединение (16,08 г) растворяют в воде (100 мл) и метаноле (100 мл), добавляют 4 М водный раствор гидроксида натрия (56 мл) и полученный раствор нагревают при 70°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры метанол выпаривают, остаток подкисляют конц. соляной кислотой до рН 1, полученный гидрохлорид отделяют фильтрованием и высушивают. Затем продукт обрабатывают водным раствором гидроксида натрия с рН 11 и промывают водой, при этом получают свободное основание, 3-изобутил-8-(5,6-диметоксиизохинолин-4-илметил)-1-метил-3,7-дигидропурин-2,6-дион [МН]⁺ 424,6.

Способ Д

Суспензию продукта (72 мг, 0,13 ммоля), полученного, как описано в примере 11, в 6н. HCl (2,5 мл) и этаноле (1,5 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч, а затем выдерживают при комнатной температуре в течение ночи. Полученный осадок отделяют фильтрованием, промывают водой и высушивают, при этом получают дигидрохлорид 3-(3-аминобензил)-8-(6,7-диметоксиизохинолин-4-илметил)-1-метил-3,7-дигидропурин-2,6-диона, ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 3,20 (s, 3Н), 3,95 (s, 3H), 4,00 (s, 3Н), 4,75 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,30 (t, J6 1H), 7,65 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 13,6 (ушир.s, 1H).

Способ Е

Продукт (37 мг, 0,07 ммоля), полученный, как описано в примере 58, суспендируют в пиридине (1,5 мл) и добавляют диметилсульфамоилхлорид (23 мл, 0,21 ммоля). Реакционную смесь нагревают при 50°С в течение 22 ч, после чего растворитель выпаривают. После растирания с водой получают твердое вещество, которое отделяют фильтрованием и высушивают, при этом получают 3-[3-(N,N-диметилсульфамоил)аминобензил]-8-(6,7-диметоксиизохинолин-4-илметил)-1-метил-3,7-дигидропурин-2,6-дион, ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 2,64 (s, 6Н), 3,26 (s, 3Н), 3,86 (s, 3H), 3,98 (s, 3Н), 4,50 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 6,98 (d, J6 1H), 7,08 (d, J6 1H), 7,15 (s, 1H), 7,22 (t, J6 3H), 7,55 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 13,60 (s, 1H).

Способ Ж

Продукт (100 мг, 0,25 ммоля), полученный, как описано в примере 24, нагревают при 100°С в конц. бромистоводородной кислоте (5 мл) в течение 36 ч, после чего растворитель выпаривают, и неочищенный продукт очищают препаративной ЖХВР, при этом получают 8-(7-гидроксиизохинолин-4-илметил)-3-изобутил-1-метил-3,7-дигидропурин-2,6-дион, [М]⁺ 379.

Способ З

Продукт (41 мг, 0,09 ммоля), полученный, как описано в примере 64, растворяют в уксусной кислоте (2 мл) и обрабатывают бромом в уксусной кислоте (раствор 148 мг/мл, 100 мкл). После выдерживания при комнатной температуре в течение 1 ч растворитель выпаривают, остаток растворяют в горячем метаноле, фильтруют и растворитель выпаривают, при этом получают 8-(8-бром-6,7-дигидроксиизохинолин-4-илметил)-3-изобутил-1-метил-3,7-дигидропурин-2,6-дион, М⁺ 474,

Способ И

Суспензию продукта, полученного, как описано в примере 13, а именно гидрохлорида 3-аллил-8-(6,7-диметоксиизохинолин-4-илметил)-1-метил-3,7-дигидропурин-2,6-диона (0,760 г, 1,87 ммоля), 9-борабицикло[2.2.0]нонана (0,5 М раствор в ТГФ, 18,7 мл, 9,35 ммоля) и диизопропилэтиламина (0,33 мл, 1,89 ммоля) в ТГФ (9 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 2,5 ч. Затем последовательно добавляют гидроксид натрия (4 М водный раствор, 6 мл) и пероксид водорода (27,5%, 3 мл), и реакционную смесь нагревают при 50°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь упаривают, неочищенный продукт очищают экспресс-хроматографией (при элюировании СН₂Cl₂/метанолом, 19:1) и растирают с водой, при этом получают 8-(6,7-диметоксиизохинолин-4-илметил)-3-(3-гидроксипропил)-1-метил-3,7-дигидропурин-2,6-дион, [МН]⁺ 426.

Способ К

К раствору 8-(6,7-диметоксиизохинолин-4-илметил)-3-изобутил-1-метил-3,7-дигидропурин-2,6-диона (0,100 г, 0,24 ммоля) в ДМФ (2 мл), полученного, как описано в примере 10, добавляют карбонат калия (48 мг, 0,35 ммоля) и иодметан (0,018 мл, 0,295 ммоля). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи и очищают препаративной ЖХВР, при этом получают 8-(6,7-диметоксиизохинолин-4-илметил)-3-изобутил-1,7-диметил-3,7-дигидропурин-2,6-дион, [МН]⁺ 438.

Способ Л

Суспензию 8-(6,7-диметоксиизохинолин-4-илметил)-3-(3-гидрокси-2-метилпропил)-1-метил-3,7-дигидропурин-2,6-диона (63 мг, 0,14 ммоля), полученного, как описано в примере 68, и ацетилхлорида (18 мл, 0,25 ммоля) в пиридине (1 мл) нагревают при 50°С в течение 18 ч. Смесь упаривают и очищают экспресс-хроматографией (при элюировании дихлорметаном/метанолом, 19:1), при этом получают 3-[8-(6,7-диметоксиизохинолин-4-илметил)-1-метил-2,6-диоксо-1,2,6,7-тетрагидропурин-3-ил]-2-метилпропиловый эфир уксусной кислоты, [МН]⁺ 482.

Способ М

8-(6,7-Диметоксиизохинолин-4-илметил)-1-метил-3-(2-метилаллил)-3,7-дигидропурин-2,6-дион (100 мг, 0,24 ммоля), полученный, как описано в примере 18, суспендируют в 1,2-дихлорэтане (30 мл), добавляют диэтилцинк (1 М раствор в гексане, 1,2 мл, 1,20 ммоля), затем хлориодметан (0,174 мл, 0,24 ммоля) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакцию останавливают добавлением насыщеного водного раствора NH₄Cl. После экстрагирования хлороформом органическую фазу промывают водой, сушат над MgSO₄ и упаривают. Полученное вещество очищают препаративной ЖХВР, при этом получают 8-(6,7-диметоксиизохинолин-4-илметил)-1-метил-3-(1-метилциклопропилметил)-3,9-дигидропурин-2,6-дион, [MH]⁺ 436.

Способ Н

8-(6-Бромизохинолин-4-илметил)-3-изобутил-1-метил-3,7-дигидропурин-2,6-дион (245 мг, 0,554 ммоля), полученный, как описано в примере 53, диспергируют в смеси триэтиламина (0,085 мл, 0,61 ммоля) и CH₂Cl₂ (4 мл). К перемешиваемой смеси по каплям добавляют раствор ди-трет-бутоксикарбоната (133 мг, 0,61 ммоля) в CH₂Cl₂ (1 мл), через 2 ч добавляют триэтиламин (0,170 мл, 1,2 ммоля), ди-трет-бутоксикарбонат (130 мг, 0,60 ммоля), ДМФ (0,3 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 сут. Затем реакционную смесь концентрируют, распределяют между водой и гексаном, обрабатывают ультразвуком, фильтруют, повторно концентрируют и очищают экспресс-хроматографией на колонке с силикагелем (при элюировании СН₂Cl₂/метанолом, 19:1), при этом получают трет-бутиловый эфир 8-(6-бромизохинолин-4-илметил)-3-изобутил-1-метил-2,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидропурин-7-карбоновой кислоты ([МН]⁺ 543). Промежуточное соединение (58 мг, 0,11 ммоля) добавляют к Zn(CN)₂ (15 мг, 0,13 ммоля), затем добавляют 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (9 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (5 мг) и безводный ДМФ (2,5 мл) и полученную смесь перемешивают при 120°С в течение 18 ч, а затем при 150°С в течение еще 24 ч. Затем добавляют Zn(CN)₂ (57 мг, 0,49 ммоля), безводный ДМФ (1 мл) и смесь нагревают при 155°С в течение 2 ч, а затем при 145°С в течение 18 ч. Затем добавляют 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (9 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (9 мг) и реакционную смесь нагревают при 145°С в течение еще 6 ч. Смесь концентрируют, растирают с водой, фильтруют, промывают смесью насыщенный NaHCO₃/вода, 1:1, затем экстрагируют CH₂Cl₂ и метанолом/СН₂Cl₂, 1:1, и очищают повторной экспресс-хроматографией на колонке с силикагелем (при элюировании СН₂Cl₂/метанолом, 10:1 и СН₂Cl₂/метанолом, 20:1), при этом получают 4-(3-изобутил-1-метил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-илметил)изохинолин-6-карбонитрил, [MH]⁺ 389.

Способ О

К 5,6-диамино-1-изобутил-3-метил-1H-пирмидин-2,4-диону (0,40 г, 1,9 ммоля) и (1-хлор-6,7-диметоксиизохинолин-4-ил)уксусной кислоте (0,39 г, 1,78 ммоля) в метаноле и воде добавляют гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,29 г, 1,9 ммоля) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Метанол выпаривают, полученное твердое вещество отделяют фильтрованием и перекристаллизовывают из этилацетата/метанола. Затем твердое вещество нагревают в запаянной ампуле (100°С, 8 ч) с 40%-ным водным раствором диметиламина. Смесь упаривают и экстрагируют этилацетатом. Раствор в этилацетате промывают водой, солевым раствором, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают экспресс-хроматографией на колонке с силикагелем (при элюировании этилацетатом/метанолом), при этом получают 8-(1-диметиламино-6,7-диметоксиизохинолин-4-илметил)-3-изобутил-1-метил-3,7-дигидропурин-2,6-дион, MH⁺ 467.

Способ П

К 5,6-диамино-1-изобутил-3-метил-1Н-пиримидин-2,4-диону (0,40 г, 1,9 ммоля) и (1-хлор-6,7-диметоксиизохинолин-4-ил)уксусной кислоте (0,39 г, 1,78 ммоля) в метаноле и воде добавляют гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,29 г, 1,9 ммоля) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Метанол выпаривают, полученное твердое вещество отделяют фильтрованием и перекристаллизовывают из этилацетата/метанола. Смесь полученного твердого вещества с пиперидином кипятят с обратным холодильником в течение 8 ч. Раствор фильтруют, промывают водой, солевым раствором, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают экспресс-хроматографией на колонке с силикагелем (при элюировании этилацетатом/метанолом), при этом получают твердое вещество, которое растворяют в 1н. NaOH (20%)/метаноле и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь концентрируют, добавляют воду, эктрагируют этилацетатом, органическую фазу промывают водой, солевым раствором, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют, при этом получают 8-(6,7-диметокси-1-пиперидин- 1-илизохинолин-4-илметил)-3-изобутил-1-метил-3,7-дигидропурин-2,6-дион, МН⁺ 507.

Параметры спектров протонного ЯМР соединений, полученных в примерах №12-23 и №49, (¹Н 400 МГц, ДМСО-d6)

Пример 12

δ 3,25 (s, 3Н), 3,92 (s, 3Н), 4,02 (s, 3Н), 4,65 (s, 2Н), 7,70 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 9,42 (s, 1H), 11,1 (s, 1H), 13,60 (s, 1H)

Пример 13

δ 3,20 (s 3Н), 4,95 (s 3Н), 4,00 (s 3Н), 4,52 (d J4 2Н), 4,70 (s 2H), 5,04 (d J18 1H), 5,09 (d J10 1H), 5,88 (m 1H), 7,60 (s 1H), 7,88 (s 1H), 8,46 (s 1H), 9,42 (s 1H), 13,7 (s 1H).

Пример 14

δ 0,20-0,40 (m, 4H), 1,10-1,30 (m, 1H), 3,21 (s, 3Н), 3,81 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 4,66 (s, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 13,70 (s, 1H).

Пример 15

δ 0,82 (s, 9H), 3,20 (s, 3H), 3,78 (s, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 7,62 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 9,44 (s, 1H), 13,60 (s, 1H).

Пример 16

δ 0,81 (d, J7 12Н), 1,98 (m, 1H), 2,12 (m, 1H), 3,70 (d, J8 2H), 3,78 (d, J7 2H), 3,99 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 4,70 (s, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 13,6 (s, 1H).

Пример 17

δ 0,80-1,10 (m, 6H), 1,40-1,60 (m, 4H), 1,80 (m, 1H), 3,15 (s, 1H), 3,76 (d, J8 2H), 3.91 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 4,68 (s, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 13,60 (s, 1H).

Пример 18

δ 1,69 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 4,46 (s, 2H), 4,52 (s, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,76 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 9,42 (s, 1H), 13,60 (s, 1H).

Пример 19

δ 1,50-1,85 (m, 4H), 3,18 (s, 3H), 3,50-3,85 (m, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 4,10-4,20 (m, 1H), 4,70 (s, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,920 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 13,60 (ушир.s, 1Н).

Пример 20

δ 0,70-0,80 (m, 6H), 0,99-1,10 (m, 1H), 1,20-1,25 (m, 1H), 1,88-2,00 (m, 1H), 3,21 (s, 3H), 3,64-3,80 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 4,68 (s, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 9,42 (s, 1H), 13,60 (ушир.s, 1H).

Пример 21

δ 0,83 (t, J8 3Н), 1,63 (секстет, J8 2Н), 3,83 (t, J8 2H), 3,99 (s, 3Н), 4,05 (s, 3Н), 4,69 (s, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 11,10 (s, 1H), 13,60 (s, 1H).

Пример 23

δ 0,80 (d, J7 6Н), 3,18 (s, 3H), 3,75 (d, J8 2H), 4,60 (s, 2H), 6,32 (s, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 9,42 (s, 1H), 13,50 (s, 1H).

Пример 49

δ 0,12-0,25 (m, 4H), 1,02-1,10 (m, 1H), 3,20 (s, 3H), 3,68 (d, J7 2H), 4,00 (s, 3H), 4,80 (s, 2H), 7,70 (d, J9 1H), 8,21 (d, J9 1H), 8,38 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 13,10 (s, 1H).

Пример 86

3-Изобутил-1-метил-8-[1-(6-метил-5-оксо-5,6-дигидро-[1,3]диоксоло[4,5-.g.]изохинолин-8-ил)этил]-3,7-дигидропурин-2,6-дион

Бензо[1,3]диоксол-5-илметил-(2,2-диметоксиэтил)амин (см. Tetrahedron, 24, 1467 (1968)) обрабатывают пировиноградной кислотой по общей методике получения промежуточного соединения 22, при этом получают гидрохлорид 2-[1,3]диоксоло[4,5-.g.]изохинолин-8-илпропионовой кислоты, t_пл.224-226°С. После обработки полученного соединения газообразным HCl в этаноле получают гидрохлорид соответствующего этилового эфира, t_пл.223-225°С. Раствор указанного соединения (2,73 г, 10 ммолей) в бензоле (20 мл) обрабатывают диметилсульфатом (1,26 г, 10 ммолей) и перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч, после чего растворитель выпаривают. Неочищенный маслообразный продукт растворяют в воде (20 мл), охлаждают до 0-5°С и добавляют раствор К₃Fe(CN)₆ (5,72 г, 17,4 ммоля) в воде (25 мл) и гидроксид натрия (2,04 г, 51 ммоль) в воде (15 мл). После выдерживания реакционной смеси при 5°С в течение 1,5 ч реакционную смесь подкисляют конц.соляной кислотой до рН 2 и продукт отделяют фильтрованием, а затем кристаллизуют из метанола/дихлорметана, при этом получают 2-(6-метил-5-оксо-5,6-дигидро-[1,3]диоксоло[4,5-.g.]изохинолин-8-ил)пропионовую кислоту, t_пл.290°C (разл.). Ксантин получают из промежуточного соединения по общей методике, описанной в примере Г, [МН]⁺ 452.

Пример 87

8-(6,7-Диметоксихинолин-4-илметил)-3-изобутил-1-метил-3,7-дигидропурин-2,6-дион

Диизопропиламид лития (2М раствор в пентане, 2,46 мл, 4,92 ммоля) и трет-бутоксид калия (0,552 г, 4,92 ммоля) добавляют в ТГФ (10 мл) при -70°С, а затем добавляют 6,7-диметокси-4-метилхинолин (J.Org.Chem., 623, 568 (1997)) (1,0 г, 4,92 ммоля). Через 1 ч реакционную смесь выливают в избыток измельченного сухого льда и нагревают до комнатной температуры в течение ночи. Затем добавляют гидрохлорид пиридина (0,57 г, 4,92 ммоля) и реакционную смесь распределяют между эфиром и водой. Водную фазу упаривают, остаток переносят в горячий метанол, обрабатывают углем, фильтруют через целит и упаривают, при этом получают (6,7-диметоксихинолин-4-ил)уксусную кислоту, МН⁺ 248. Ксантин получают из промежуточного соединения по общей методике, описанной в примере В, t_пл.>250°С.

1. Соединение формулы

в свободной форме или в форме соли, где

R¹ означает водород или С₁-С₄алкил,

R² означает С₁-С₈алкил, гидроксиС₁-С₄алкил, С₁-С₄алкилкарбонилоксиС₁-С₈алкил, С₂-С₄алкенил, С₃-С₆циклоалкилС₁-С₄алкил, С₁-С₄алкилС₃-С₆циклоалкилС₁-С₄алкил, тетрагидрофуранилС₁-С₄алкил, фенилС₁-С₄алкил, в котором фенил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из ряда С₁-С₄алкокси, амино, С₁-С₄алкилкарбониламино, галоген, С₁-С₄алкилсульфониламино или ди(С₁-С₄алкил)аминосульфониламино, или необязательно конденсирован с 5-членным гетероциклом, содержащим в кольце два атома кислорода,

R³ означает водород или С₁-С₄алкил,

R⁴ означает водород или С₁-С₄алкил,

R⁵ означает группу изохинолинила формулы III

где R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ каждый независимо друг от друга означает водород или заместитель, выбранный из ряда галоген, циано, гидрокси, С₁-С₄алкил, С₁-С₄алкокси, С₂-С₄алкинил, карбоксил, С₁-С₄алкиламино, С₁-С₄алкоксифенил, морфолинил, С₁-С₄алкилпиперазинил и пиперидинил, или R¹¹ и R¹² вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, означают 5-членную гетероциклическую группу, содержащую в кольце два атома кислорода.

2. Соединение по п.1, в котором

(I) R¹ означает СН₃, R² означает (СН₃)₂СНСН₂, R³ и R⁴ каждый означает Н, R⁸ означает СН₃, R⁹ и R¹⁰ каждый означает Н, а R¹¹ и R¹² каждый означает ОСН₃; или

(II) R¹ означает СН₃, R² означает (СН₃)₂СНСН₂, R³, R⁴, R⁸, R⁹ и R¹⁰ каждый означает Н, а R¹¹ и R¹² каждый означает ОСН₃; или

(III) R¹ означает СН₃, R² означает (СН₃)₃ССН₂, R³, R⁴, R⁸, R⁹ и R¹⁰ каждый означает Н, а R¹¹ и R¹² каждый означает ОСН₃; или

(IV) R¹ означает СН₃, R² означает (СН₃)₂СНСН₂, R³, R⁴, R⁹ и R¹⁰ каждый означает Н, R⁸ означает Cl, а R¹¹ и R¹² каждый означает ОСН₃; или

(V) R¹ означает СН₃, R² означает (СН₃)₂СНСН₂, R³, R⁴, R⁸, R⁹ и R¹⁰ каждый означает Н, R¹¹ означает ОСН₃, а R¹² означает Н; или

(VI) R¹ означает СН₃, R² означает циклопропилметил, R³, R⁴, R⁸, R⁹, R¹⁰ и R¹¹ каждый означает Н, а R¹¹ означает ОСН₃; или

(VII) R¹ означает СН₃, R² означает (СН₃)₂СНСН₂, R³, R⁴, R⁸, R⁹, R¹⁰ и R¹² каждый означает Н, а R¹¹ означает СН≡C или

(VIII) R¹ означает СН₃, R² означает 4-(N-диметиламиносульфониламино)бензил, R³, R⁴, R⁸, R⁹ и R¹⁰ каждый означает Н, а R¹¹ и R¹² каждый означает ОСН₃; или

(IX) R¹ означает СН₃, R² означает НОСН₂СН(СН₃)СН₂, R³, R⁴, R⁸, R⁹ и R¹⁰ каждый означает Н, а R¹¹ и R¹² каждый означает ОСН₃; или

(X) R¹ означает СН₃, R² означает 1-метилциклопропилметил, R³, R⁴, R⁸, R⁹ и R¹⁰ каждый означает Н, а R¹¹ и R¹² каждый означает ОСН₃.

3. Фармацевтическая композиция для лечения состояния, опосредованного PDES, включающая в качестве активного ингредиента соединение по п.1 или 2, необязательно в смеси с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

4. Фармацевтическая композиция для лечения эректильной дисфункции, включающая в качестве активного ингредиента соединение по п.1 или 2, необязательно в смеси с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

5. Фармацевтическая композиция для лечения легочной гипертензии, включающая в качестве активного ингредиента соединение по п.1 или 2, необязательно в смеси с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

6. Способ получения соединения формулы I в свободной форме или в форме соли, который включает дегидратирование соединения формулы

где R¹, R², R⁴ и R⁵ имеют значения, указанные в п.1, и выделение полученного продукта формулы I в свободной форме или в форме соли.