Способ получения производных 2-амино-4-хлор-1,3,5-триазинов
Изобретение относится к улучшенному способу получения соединений формулы (I) или их солей, пригодных для получения активных веществ из класса аминотриазинов, например гербицидных активных веществ. Соединения формулы (I) могут быть получены хлорированием соединений формулы (II), где Х-Н, C1-С6алкил, R1-C1-С6алкил, замещенный атомом(ами) галогена, R2,R3-H, в присутствии свободного от воды протонного органического растворителя. 6 з.п.ф-лы, 1 табл.
Данное изобретение относится к химическому синтезу биологически активных соединений, преимущественно к способам получения средств для защиты растений и промежуточным продуктам для этих способов.
Известно, что 2-амино-4-хлор-1,3,5-триазины, которые замещены в положении 6 триазинового кольца органическими остатками, могут использоваться для получения биологически активных аминотриазинов, например гербицидных аминотриазинов, при этом атом хлора заменяется N-замещенным аминокислотным остатком; см. WO-A-90/09378, WO-A-96/25404, WO-A-97/00254, WO-A-97/08156,, WO-A-97/19936, WO-A-97/29095, WO-A-97/31904, WO-A-97/35481, WO-A-98/10654, WO-A-98/15536, WO-A-98/15537, WO-A-98/15538, WO-A-98/15539; кроме того, аминотриазины описаны в международной заявке №РСТ/ЕР98/00283 и в Германской патентной заявке №19826670.7.
Замещенные 2-амино-4-хлор-1,3,5-триазины могут быть получены согласно известному способу из соответствующим образом замещенных 2,4-дихлор-1,3,5-триазинов и аммиака или аминов [J. Med. Chem. 12 (1969) 41, J. Am. Chem. Soc. 82 (1960) 3760]. Используемые для этого исходные соединения 6-замещенные 2,4-дихлор-1,3,5-триазины могут быть получены, например, из хлористого цианура и соединений Гриньяра, которые замещены соответственно органическому остатку в положении 6 триазинового кольца [Helv. Chim. Acta 33 (1950) 1368]. Альтернативно, они могут быть синтезированы из трихлормети-лизоцианиддихлорида и амидинов, которые замещены соответственно органическому остатку в положении 6 триазинового кольца (см. DE-A-1178437).
Недостатками известных способов являются ограниченная доступность и особенно недостаточное наличие коммерческих соединений Гриньяра для получения триазинов с алкильными группами в положении 6 и зачастую низкие выходы при взаимодействии дихлортриазинов с аммиаком или аминами.
Задачей данного изобретения является получение 2-амино-4-хлор-1,3,5-триазинов в случае необходимости замещенными алифатическими углеводородными остатками в положении 6 альтернативным и предпочтительно выгодным путем. Тем самым должны стать доступными также и новые триазины формулы (I).
Предметом данного изобретения является способ получения соединений формулы (I) или их солей,
где
R1 обозначает (С1-С8)алкил или (С3-С8) циклоалкил, причем каждый из остатков независимо друг от друга является незамещенным или замещенным, предпочтительно незамещенным или замещенным одним или несколькими остатками из группы, состоящей из галогена, гидрокси, циано, нитро, тиоцианато, формила, (C1-C8)алкокси, (C1-C8)алкилтио, (C1-C8)алкилсульфинила, (C1-C8)алкилсульфонила, [(C1-C8)алкил]карбонила, [(C1-С8)алкокси]карбонила, (С2-С8)алкенила, (C2-C8)алкинила, (С3-С8)циклоалкила, фенила и в случае циклоалкила также (C1-С8)алкила, причем каждый из последних 11 остатков является незамещенным или замещен одним или несколькими остатками из группы, состоящей из галогена, (C1-C4)алкокси, (C1-C4)алкилтио и в случае циклических остатков также (C1-С4)алкила и (C1-C4) галогеналкила, и
R2, R3 в каждом случае независимо друг от друга обозначают водород, амино, гидрокси, формил или в случае необходимости замещенный (C1-C8)алкил, (C1-C8)алкиламино, ди[(С1-С8)алкил]амино, (C1-C8)алкилокси, арил, арилокси, (С3-С8)цикло-алкил, [(C1-C8)алкил]карбонил, [(C1-C8)алкокси]карбонил, арилкарбонил, арилоксикарбонил, (C1-C8)алкилсульфонил, арил-сульфонил или в случае необходимости замещенный гетероцик-лил, гетероциклилокси, гетероциклиламино в каждом случае с 3-6 атомами в кольце и 1-3 гетероатомами в кольце из группы N, О и S или
R2, R3 вместе с атомом азота группы NR2R3 обозначают гетероциклический остаток с 3-6 атомами в кольце и 1-4 гетероатомами в кольце, причем, наряду с атомом N, при необходимости дополнительные гетероатомы в кольце выбраны из группы N, О и S и этот гетероцикл при необходимости является замещенным, отличающийся тем, что 2-амино-4-тио-1,3,5-триазины общей формулы (II),
в которой Х обозначает водород, (C1-C6) алкил, (C2-C6) алкенил, (С2-С6)алкинил или фенил, причем каждый из 4 последних остатков является незамещенным или замещенным, или обозначает связанный через S равным образом замещенный остаток 2-амино-4-тио-1,3,5-триазина, превращают посредством хлорирования в соединение (I).
Используемые в качестве исходных веществ 2-амино-4-тио-1,3,5-триазины (II) являются известными или могут быть получены аналогично известным способам [см. DE-A-4139624, Chem. Вег. 100 (1967) 1874-1891, J. Heterocyclic Chem. 27 (1990) 1565-1568, J. Heterocyclic Chem. 23 (1986) 1709-1714].
Для способа данного изобретения требуется хлорирующее средство, например хлор, соли хлорноватистой кислоты, пентахлорид фосфора, фосфорилхлорид (=фосфороксихлорид, фосфороксидхлорид) или тионилхлорид, предпочтительно хлор.
Хлорирующее средство используют, например, в количествах от 1 до 100 эквивалентов относительно соединения формулы (II), предпочтительно 1-10 эквивалентов, в особенности от эквимолярных количеств до избытка, при которых возможно превращение соединения формулы (II). Эквивалентом при этом называют количество хлорирующего средства, которое требуется для превращения соединения (II) в соответствии со стехиометрией реакции.
Хлорирование может в принципе проводиться без дополнительного растворителя и/или разбавителя (далее обозначены в общем - растворитель) или чаще всего целесообразно в присутствии растворителя. В качестве растворителя рассматривают предпочтительно органические растворители, которые являются инертными в отношении хлорирующего средства и в отношении соединений формул (II) и (I) в условиях реакции. Пригодными растворителями являются, например:
1. Преимущественно апротонные органические растворители, которые являются инертными в условиях реакции, например,
- алифатические и ароматические углеводороды, такие как, например, минеральные масла, петролейный эфир, циклогексан или толуол, ксилолы, производные нафталина, ®Solvesso 200 (высококипящая смесь ароматических соединений);
- галогенированные алифатические и ароматические углеводороды, такие как метиленхлорид, дихлорэтан, хлороформ или хлорбензол;
-циклические или нециклические простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, ди-н-пропиловый эфир, диизопропиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ), диоксан, моноалкиловые и диалкиловые эфиры алкиленгликоля, такие как, например, монометиловый эфир пропиленгликоля, моноэтиловый эфир пропиленгликоля, монометиловый эфир или моноэтиловый эфир этиленгликоля, диметоксиэтан, диглим, триглим и тетраглим;
- амиды, такие как диметилформамид (ДМФ), диметилацетамид и N-метилпирролидон;
- кетоны, такие как циклогексанон, метилизобутилкетон;
- нитрилы, такие как ацетонитрил, пропионитрил, бутиронитрил и бензонитрил;
- сульфоксиды и сульфоны, такие как диметилсульфоксид (ДМСО) и сульфолан;
- эфиры карбоновых кислот, такие как эфиры моно-, ди и трикарбоновых кислот с алифатическими спиртами с 1-10 С-атомами, например этиловый эфир муравьиной кислоты, метиловый эфир уксусной кислоты, этиловый эфир уксусной кислоты, н-пропиловый эфир уксусной кислоты, изопропиловый эфир уксусной кислоты, эфир уксусной кислоты с н-, изо-, втор- или трет-бутанолом;
- смеси из двух или нескольких вышеуказанных растворителей;
2. По существу безводные, предпочтительно полностью безводные, протонные растворители и их смеси или смеси с вышеуказанными апротонными растворителями. Примерами протонных растворителей являются
- алифатические спирты, такие как метанол, этанол, н- или изопропанол, н-, изо-, втор- или трет-бутанол, гликоли;
- карбоновые кислоты, например кислоты с 1-4 С-атомами, такие как муравьиная кислота, уксусная кислота, н-пропионовая кислота или н- и изобутановая кислота.
При проведении хлорирования соединений формулы (II) хлором особенно пригодными в качестве растворителя являются, например, метиленхлорид, хлороформ и концентрированная уксусная кислота, предпочтительно соответствующие безводные растворители, такие как, например, ледяная уксусная кислота.
Взаимодействие можно проводить в широком диапазоне температур, отчасти в зависимости от субстрата, хлорирующего средства и растворителя, например, при температурах между -40°С и температурой кипения используемого в каждом отдельном случае растворителя, предпочтительно между -20°С и 100°С, в особенности между 0°С и 50°С. Температура реакции должна при этом устанавливаться по возможности низкой, во избежание побочных реакций, но настолько высокой, чтобы взаимодействие осуществлялось в течение технически допустимого времени реакции.
Особые условия в отношении давления не требуются; как правило, целесообразно проводить реакцию хлорирования при атмосферном давлении.
Для обработки реакционной смеси можно использовать общепринятые методы. После реакции можно, например, пропустить инертный газ, например газообразный азот, через смесь для удаления избыточного газообразного хлора и затем поместить реакционную смесь на воду. Продукт отделяют от воды и сушат.
При проведении хлорирования в присутствии смешивающихся с водой растворителей, таких как, например, карбоновые кислоты, реакционную смесь предпочтительно помещают в водный раствор основания. При проведении хлорирования в присутствии не смешивающихся с водой растворителей, таких как, например, галогенированные углеводороды, реакционную смесь после хлорирования соединяют с нерастворимым в данном растворителе основанием, фильтруют и продукт отделяют от растворителя и сушат. В качестве оснований пригодны обычные органические и предпочтительно неорганические основания и их водные растворы, например гидроксиды или карбонаты щелочных металлов и щелочно-земельных металлов.
Некоторые способы хлорирования 2-амино-4-алкилтио-1,3,5-триазинов уже известны, однако эти триазины замещены ароматическими остатками в положении 6 триазинового кольца. Так, описано хлорирование для получения 2,4-дихлор-6-(2-пиридил)-1,3,5-триазина [Tetrahedron 31 (1975) 1879-1882] или 2-хлор-4,6-бис(2',4'-диметилфенил)-1,3,5-триазина [US-A-5084570] из соответствующих алкилтио-1,3,5-триазинов. Приведенные в известных способах условия реакции хлорирования не позволяют просто перенести их на 2-амино-4-тио-1,3,5-триазины формулы (II) с замещенными в случае необходимости алкильными остатками в положении 6. В противоположность ароматическим остаткам в положении 6, используемые в соответствии с данным изобретением алкилтио-1,3,5-триазины с возможно замещенными алифатическими остатками в положении 6, требуют, как правило, более мягких условий хлорирования. Дополнительно аминогруппа в положении 2 при применении известных условий хлорирования может приводить частично к нежелательным побочным реакциям и вследствие этого к потерям выхода или к меньшей чистоте продуктов.
В случае применения соединений (I) в качестве промежуточных продуктов для синтеза активных веществ, остаток R1 предпочтительно имеет следующее значение:
R1 обозначает (C1-C6)алкил, который является незамещенным или замещен одним или несколькими остатками из группы, состоящей из галогена, гидрокси, циано, нитро, тиоцианато, формила, (C1-C4)алкокси, (C1-C4)алкилтио, (C1-C4)алкилсульфинила, (C1-C4)алкилсульфонила, [(C1-C4)алкил]карбонила, [(C1-C4)алкокси]карбонила, (С2-С4)алкенила, (С2-С4)алкинила, (С3-C6)циклоалкила, фенила, причем каждый из последних 10 остатков является незамещенным или замещен одним или несколькими остатками из группы, состоящей из галогена, (С1-С4)алкокси, (C1-C4)алкилтио и в случае циклических остатков также (C1-C4)алкила и (C1-C4)галогеналкила.
R1 обозначает предпочтительно также (С3-C6)циклоалкил, который является незамещенным или замещен одним или несколькими остатками из группы, состоящей из галогена, гидрокси, циано, нитро, тиоцианато, формила, (C1-C4)алкила, (C1-C4)алкокси, (C1-C4)алкилтио, (C1-C4)алкил сульфинила, (C1-C4)алкилсульфонила, [(C1-C4)алкил]карбонила, [(C1-C4)алкокси]карбонила, (С2-С4)алкекила, (С2-С4)алкинила, (С3-С6) циклоалкила, фенила, причем каждый из последних 11 остатков является незамещенным или замещен одним или несколькими остатками из группы, состоящей из галогена, (C1-C4)алкокси, (С1-С4)алкилтио и в случае циклических остатков также (C1-C4)алкила и (C1-С4)галогеналкила.
R1 обозначает особенно предпочтительно (C1-C6)алкил, который является незамещенным или замещен одним или несколькими остатками из группы, состоящей из галогена, предпочтительно фтора, хлора или брома, гидрокси, метокси, этокси и циклопропила.
R1 обозначает особенно предпочтительно также (С3-C6)циклоалкил, который является незамещенным или замещен одним или несколькими остатками из группы, состоящей из галогена, предпочтительно фтора, хлора или брома, гидрокси, (C1-C4)алкокси, предпочтительно метокси и этокси, (C1-C4)алкила, предпочтительно метила и этила, и (C1-C4)галогеналкила, предпочтительно CF3.
R2, R3 представляют собой, в каждом случае независимо друг от друга, водород, амино, (C1-C6)алкил, (C1-C4)алкиламино, ди[(C1-C4)алкил]амино, (C1-C4)алкилокси, (С3-С6)циклоалкил, [(C1-C4)алкил]карбонил, [(C1-C4)алкокси]карбонил, фенилкарбонил, феноксикарбонил, (C1-C4)алкилсульфонил, фенилсульфонил или гетероциклил с 3-6 С-атомами и 1-3 гетероатомами в кольце из группы N, О и S, причем фенил в вышеуказанных остатках или гетероциклильный остаток, независимо друг от друга, является незамещенным или замещен одним или несколькими остатками из группы, состоящей из галогена, предпочтительно фтора, хлора или брома, гидрокси, (C1-С4)алкокси, предпочтительно метокси и этокси, (C1-C4)алкила, предпочтительно метила и этила, и (C1-C4)галогеналкила, предпочтительно CF3,
или
R2, R3 вместе с атомом азота группы NR2R3 обозначают гетероциклический остаток с 3-6 С-атомами и 1-3 гетероатомами в кольце, причем, наряду с атомом N, в случае необходимости другие гетероатомы кольца выбираются из группы N, О и S и этот гетероцикл является незамещенным или замещен одним или несколькими остатками из группы, состоящей из галогена, предпочтительно фтора, хлора или брома, гидрокси, (C1-C4)алкокси, предпочтительно метокси и этокси, (C1-C4)алкила, предпочтительно метила и этила, и (C1-C4)галогеналкила, предпочтительно CF3.
Остатки R2, R3 представляют собой, в каждом отдельном случае независимо друг от друга, предпочтительно водород, амино, метил, этил, ацетил.
Соединения формулы (I) могут образовывать соли путем присоединения пригодной неорганической или органической кислоты, такой как, например, HCl, HBr, H2SO4 или HNO3, но также щавелевой кислоты или сульфоновых кислот, по основной группе, такой как, например, амино- или алкиламиногруппе.
Что касается применения соединений формулы (II) в качестве промежуточных продуктов для синтеза активных веществ, остаток Х имеет, например, следующее значение:
Х представляет собой, например, водород, (C1-C6) алкил, (C2-C6)алкенил или (С2-С6)алкинил, причем каждый из 3 последних остатков является незамещенным или замещен одним или несколькими остатками из группы, состоящей из галогена, (C1-С4)алкокси, (C1-C4)алкилтио, (C1-C4)алкилсульфинила, (C1-C4)алкилсульфонила, [(C1-C4)алкил]карбонила, [(C1-C4)алкокси]карбонила, (С3-C6)циклоалкила и фенила, причем каждый из последних 10 остатков является незамещенным или замещен одним или несколькими остатками из группы, состоящей из галогена, (C1-C4)алкокси, (C1-C4)алкилтио и в случае циклических остатков также (C1-C4)алкила и (C1-C4)галогеналкила, или фенил, который является незамещенным или замещен одним или несколькими остатками из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, (C1-C4)алкила, (C1-C4)алкокси, (C1-C4)алкилтио, (C1-C4)алкилсульфинила, (C1-C4)алкилсульфонила, [(C1-C4)алкил]карбонила, [(C1-C4)алкокси]карбонила, (C2-C4)алкенила, (С2-С4)алкинила, (С3-С6)циклоалкила, причем каждый из последних 10 остатков является незамещенным или замещен одним или несколькими остатками из группы, состоящей из галогена, (C1-C4)алкокси, (C1-C4)алкилтио и в случае циклических остатков также (C1-C4)алкила и (C1-C4)галогеналкила, или связанный через серу равным образом замещенный остаток 2-амино-4-тио-1,3,5-триазина,
Х представляет собой предпочтительно (C1-C4)алкил, который является незамещенным или замещен одним или несколькими остатками из группы, состоящей из галогена, (C1-C4)алкокси, (C1-C4)алкилтио, (С3-C6)циклоалкила и фенила, причем каждый из последних 4 остатков является незамещенным или замещен одним или несколькими остатками из группы, состоящей из галогена, (C1-C4)алкокси, (C1-C4)алкилтио и в случае циклических остатков также (C1-C4)алкила и (C1-C4)галогеналкила, или фенил, который является незамещенным или замещен одним или несколькими остатками из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, (C1-C4)алкила, (C1-C4)галогеналкила, (C1-C4)алкокси, (C1-C4)галогеналкокси, (C1-C4)алкилтио и [(C1-C4)алкокси]карбонила, или связанный через серу равным образом замещенный остаток 2-амино-4-тио-1,3,5-триазина,
Х представляет собой, в особенности, (C1-C4)алкил, бензил или фенил, причем каждая из обеих последних групп в фенильной части является незамещенной или замещена одним или несколькими остатками из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, (C1-C4)алкила, предпочтительно метила, (C1-C4)галогеналкила, предпочтительно CF3 или CCl3, (С1-С4)алкокси, предпочтительно метокси, (C1-C4)галогеналкокси, предпочтительно OCHF2, и (C1-C4)алкилтио.
В вышеназванных общих формулах группы алкил, алкокси, галогеналкил, галогеналкокси, алкиламино и алкилтио, так же, как и соответствующие ненасыщенные и/или замещенные группы в углеродной цепи, могут в каждом отдельном случае быть линейными или разветвленными. Если не указано особо, такие группы предпочтительно являются низшими углеродными группами, например, с 1-6 С-атомами, или в случае ненасыщенных групп с 2-6 С-атомами. Алкильные группы, также и в таких обозначениях, как алкокси, галогеналкил и т.д., обозначают, например, метил, этил, н- или изопропил, н-, изо-, трет- или 2-бутильную, пентильную, гексильные группы, такие как н-гексил, изогексил и 1,3-диметилбутил, гептильные группы, такие как н-гептил, 1-метилгексил и 1,4-диметилпентил; алкенильные и алкинильные группы имеют значения остатков, возможно ненасыщенных соответствующих алкильным остаткам; алкенил, например, обозначает аллил, 1-метилпроп-2-ен-1-ил, 2-метилпроп-2-ен-1-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-3-ен-1-ил, 1-метилбут-3-ен-1-ил и 1-метилбут-2-ен-1-ил; алкинил обозначает, например, пропаргил, бут-2-ин-1-ил, бут-3-ин-1-ил, 1-метилбут-3-ин-1-ил.
Циклоалкил обозначает карбоциклическую, насыщенную циклическую систему предпочтительно с 3-8 С-атомами, например циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.
Галоген обозначает, например, фтор, хлор, бром или иод. Галогеналкил, -алкенил и -алкинил обозначают частично или полностью замещенные галогеном, предпочтительно фтором, хлором и/или бромом, в особенности фтором и/или хлором, алкил, алкенил или алкинил, например, моногалогеналкил, пергалогеналкил, CF3, CHF2, CH2F, CF3CF2, СН2FCHCl, CCl3, CHCl2, СН2СН2Cl; галогеналкокси представляет собой, например, OCF3, OCHF2, ОСН2F, CF3CF2О, ОСН2CF3 и ОСН2СН2Cl; это относится также к галогеналкинилу и другим замещенным галогенами остаткам.
Арил обозначает моно-, би- или полициклическую ароматическую систему, например, фенил, нафтил, тетрагидронафтил, инденил, инданил, пенталенил, флуоренил и т.п., предпочтительно фенил.
Гетероциклический остаток или кольцо (гетероциклил) может быть насыщенным, ненасыщенным или гетероароматическим; он содержит предпочтительно один или несколько, в частности, 1, 2 или 3 гетероатома в гетероциклическом кольце, предпочтительно из группы, состоящей из N, О и S; предпочтительно он представляет собой алифатический гетероциклильный остаток с 3-7 атомами в кольце или гетероароматический остаток с 5 или 6 атомам в кольце. Гетероциклический остаток может быть, например, гетероароматическим остатком или кольцом (гетероарилом), таким как, например, моно-, би- или полициклическая ароматическая система, в которой по меньшей мере 1 кольцо содержит один или несколько гетероатомов, например, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, тиенил, тиазолил, тиадиазолил, оксазолил, изоксазолил, фурил, пирролил, пиразолил и имидазолил, или частично или полностью гидрированным остатком, таким как оксиранил, пирролидил, пиперидил, пиперазинил, диоксоланил, оксазолинил, изоксазолинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, тетрагидрофурил. В качестве заместителей для замещенного гетероциклического остатка рассматриваются приведенные ниже заместители, дополнительно также оксо. Оксогруппа может также находиться у гетероатомов кольца, которые могут существовать в различных степенях окисления, например, при N и S.
Замещенные остатки, такие как замещенные алкильная, алкенильная, алкинильная, арильная, фенильная, бензильная, гетероциклильная и гетероарильная группы, обозначают, например, замещенный остаток, образованный из незамещенного соединения, причем эти заместители обозначают, например, один или несколько, предпочтительно 1, 2 или 3 остатка из группы, состоящей из галогена, алкокси, галогеналкокси, алкилтио, гидрокси, амино, нитро, карбокси, циано, азидо, алкоксикарбонила, алкилкарбонила, формила, карбамоила, моно- и диалкиламинокарбонила, замещенного амино, такого как ациламино, моно- и диалкиламино, и алкилсульфинила, галогеналкилсульфинила, алкилсульфонила, галогеналкилсульфонила и, в случае циклических остатков, также алкила и галогеналкила; в понятие "замещенные остатки", такие как замещенный алкил и т.д., включены в качестве заместителей, дополнительно к вышеупомянутым ненасыщенным углеводородсодержащим остаткам, соответствующие алифатические и ароматические остатки, такие как при необходимости замещенные алкенил, алкинил, алкенилокси, алкинилокси, фенил, фенокси и т.д. В случае остатков с С-атомами предпочтительными являются остатки с 1-4 С-атомами, в частности, с 1-2 С-атомами. Предпочтительными являются, как правило, заместители из группы, состоящей из галогена, например, фтор и хлор, (C1-C4)алкила, предпочтительно метил и этил, (C1-C4)галогеналкила, предпочтительно трифторметил, (C1-C4)алкокси, предпочтительно метокси или этокси, (C1-C4)галогеналкокси, нитро и циано. Особенно предпочтительными являются при этом заместители метил, метокси и хлор.
Соединения формул (I) и (II) включают также все стереоизомеры. Такие соединения содержат один или несколько асимметричных С-атомов или также одну или несколько двойных связей, которые в общих формулах не указаны особо. Возможные, определяемые специфической пространственной формой стереоизомеры, такие как энантиомеры, диастереомеры, Z- и Е-изомеры, могут быть получены обычными способами из смесей стереоизомеров или также посредством стереоселективных реакций в комбинации с применением стереохимически чистых исходных веществ.
Предпочтительно соединения (I) при обмене атома хлора с аминами формулы (III)
превращают в гербицидные аминотриазины формулы (IV),
причем в формулах (III) и (IV) остатки R1, R2, R3 имеют определенные в формуле (I) значения, а А и R обозначают остатки, которые в соединении со структурой остатка молекулы формулы (IV) представляют химическую структуру аминотриазина с гербицидной активностью.
Гербицидными аминотриазинами являются при этом предпочтительно аминотриазины из упомянутых в начале публикаций WO-А-90/09378, WO-A-96/25404, WO-A-97/00254, WO-A-97/08156, WO-А-97/19936, WO-A-97/29095, WO-A-97/31904, WO-A-97/35481; WO-А-98/10654, WO-A-98/15536, WO-A-98/15537, WO-A-98/15538, WO-А-98/15539, Международной заявки №РСТ/ЕР98/00283 и немецкой патентной заявки №19826670.7, но при этом остатки R1, R2 и R3 определены согласно вышеупомянутому способу данного изобретения. Гербицидные аминотриазины определены в этих источниках информации; они являются тем самым составной частью данного описания.
В формуле (IV) остаток А представляет собой предпочтительно (C1-C6) алкиленовую цепь, которая в α-положении относительно аминогруппы замещена незамещенным или замещенным алкильным остатком и которая в ω-положении замещена при необходимости замещенной арильной, гетероарильной, арилокси- или гетероарилокси-группой и которая может иметь еще другие заместители из группы, состоящей из галогена, алкила, алкокси и гидрокси.
R предпочтительно представляет собой Н или алкил, такой как (C1-C4)алкил, особенно предпочтительно Н.
Особенно предпочтительными являются названные в вышеупомянутых источниках информации предпочтительные гербицидные аминотриазины, в частности, соединения, которые особо определены как примерами получения, так и индивидуально указанными в таблицах примерами, если остатки, соответствующие остаткам R1, R2 и R3 в формуле (IV), определены объемом данного изобретения.
Таким образом, предметом данного изобретения является также способ получения гербицидных аминотриазинов формулы (IV), отличающийся тем, что сначала получают соединение формулы (I) согласно данному изобретению и затем его подвергают взаимодействию с амином формулы (III) с получением соединения формулы (IV).
Реакционные условия взаимодействия соединений формул (I) и (III) в принципе известны или могут быть определены из аналогичных известных специалисту стандартных реакций взаимодействия гетероароматических хлорсодержащих соединений с аминами.
Предметом данного изобретения является также применение соединений формулы (I) или их солей, которые получены по способу данного изобретения для получения соединений (I), для получения биологически активных веществ из химического класса аминотриазинов, предпочтительно гербицидных аминотриазинов.
В нижеследующих примерах количественные данные относятся к весу, если не указано иное. Для единиц измерений и физических величин используются обычные сокращения, например, ч = час (часы), т.пл. = точка плавления, л = литр, г = грамм, мин = минута (минуты).
ПРИМЕРЫ
a) 2-амино-4-метилтио-6-(1-фторизопропил)-1,3,5-триазин
К раствору 245 г метилсульфата S-метил-гуанил-изотиомочевины и 250 г сульфата натрия в 1 литре безводного N-метилпирролидона добавляли по каплям при приблизительно 20°С одновременно 125 г хлорангидрида 2-фтор-изомасляной кислоты и 300 мл триэтиламина (0,5 ч). После 3 ч перемешивания при 50°С охлажденную реакционную смесь выливали на 5 л воды. Осадившийся сырой продукт отсасывали и перемешивали в гептане. После отсасывания и сушки получали 150 г (75%) 2-амино-4-метилтио-6-(1-фторизопропил)-1,3,5-триазина в виде белого порошка (т.пл. 155°С).
1H-ЯМР (CDCl3): δ=1,7 (d, 6Н), 2,5 (s, 3H), 5,7 (s br., 1H), 6,9 (s br., 1H).
b) 2-амино-4-хлор-6-(1-фторизопропил)-1,3,5-триазин (таблица 1, пример 25)
В суспензию 150 г 2-амино-4-метилтио-6-(1-фторизопропил)-1,3,5-триазина в 1 л ледяной уксусной кислоты вводили при 20-25°С газообразный хлор (15 минут). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при приблизительно 20°С, 1 час при комнатной температуре барботировали газообразный азот, выливали на 5 литров охлажденного льдом водного раствора 350 г гидроксида натрия и перемешивали в течение 5 минут. После отсасывания и сушки получали 110 г (80%) 2-амино-4-хлор-6-(1-фторизопропил)-1,3,5-триазина в виде белого порошка (т.пл. 185°С).
1H-ЯМР (CDCl3): δ=1,7 (d, 6H), 6,2 (s br., 1H), 6,9 (s br., 1H).
c) 2-амино-4-хлор-6-(1-фторэтил)-1,3,5-триазин (таблица 1, пример 21)
В суспензию 38 г 2-амино-4-метилтио-6-(1-фторэтил)-1, 3,5-триазина в 0,25 л ледяной уксусной кислоты вводили при 20-25°С газообразный хлор (15 минут). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при приблизительно 20°С, 1 час при комнатной температуре барботировали газообразный азот, выливали на 1,25 литров охлажденного льдом водного раствора 87 г гидроксида натрия и перемешивали в течение 5 минут. После экстракции этилацетатом органическую фазу промывали водой, сушили над сульфатом магния и растворитель удаляли в вакууме. Неочищенный продукт очищали перемешиванием в гептане. После отсасывания и сушки получали 25 г (70%) 2-амино-4-хлор-6-(1-фторэтил)-1,3,5-триазина в виде белого порошка (т.пл. 131°С).
1H-ЯМР (CDCl3): δ=1,7 (dd, 3Н), 5,4 (dq, 1H), 6,1 (s br., 1H), 6,7 (s br., 1H).
d) 2-амино-4-хлор-6-трифторметил-1,3,5-триазин (таблица 1, пример 15)
В раствор 21 г 2-амино-4-метилтио-6-трифторметил-1,3,5-триазина в 0,2 л ледяной уксусной кислоты вводили при 20-25°С газообразный хлор (15 минут). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при приблизительно 20°С, 1 час при комнатной температуре барботировали газообразный азот, выливали на 1 литр охлажденного льдом водного раствора 70 г гидроксида натрия и перемешивали в течение 5 минут. После экстракции этилацетатом органическую фазу промывали водой, сушили над сульфатом магния и растворитель удаляли в вакууме. Неочищенный продукт очищали перемешиванием в гептане. После отсасывания и сушки получали 12 г (60%) 2-амино-4-хлор-6-трифторметил-1,3,5-триазина в виде белого порошка (т.пл. 109°С).
1H-ЯМР (CDCl3): δ=6,4 (s br., 1H).
e) 2-амино-4-хлор-6-(1-хлор-изопропил)-1,3,5-триазин (таблица 1, пример 32)
В суспензию 110 г 2-амино-4-метилтио-6-(1-хлор-изопропил) -1,3,5-триазина в 0,75 л ледяной уксусной кислоты вводили при 20-25°С газообразный хлор (30 минут). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при приблизительно 20°С, 1 час при комнатной температуре барботировали газообразный азот, выливали на 3,75 литров охлажденного льдом водного раствора 260 г гидроксида натрия и перемешивали в течение 5 минут. После отсасывания и сушки получали 83 г (80%) 2-амино-4-хлор-6-(1-хлор-изопропил)-1,3,5-триазина в виде белого порошка (т.пл. 110°С).
1H-ЯМР (CDCl3): δ=1,9 (s, 6H), 6,0 (s br., 2H).
f) Сравнительный пример, аналогичный хлорированию из US-A-5084570 [условия для замещенного (гетеро)арилом 2-амино-4-алкилтио-1,3,5-триазина]
В раствор 5 г 2-амино-4-метилтио-6-(1-хлор-изопропил)-1,3,5-триазина в 0,1 л трихлорметана (или тетрахлорметана) вводили при 35-40°С газообразный хлор (15 минут). При комнатной температуре реакционную смесь смешивали с 10 г карбоната калия, перемешивали 5 минут, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Получали смесь продуктов, в которой находилось приблизительно 0,5 г (10%) 2-амино-4-хлор-6-(1-хлор-изопропил)-1,3,5-триазина (подтверждение при помощи ВЖХ-сравнения со 100% продуктом).
В нижеследующей таблице представлены вышеупомянутые примеры данного изобретения, наряду с дополнительными примерами, которые получают аналогичным образом. Продукты хлорирования формулы (I) получают, как правило, с выходами от 60 до 95% теор. выхода.
В нижеследующей таблице 1 использованы следующие сокращения:
Me = метил
cPr = циклопропил
с-Bu = циклобутил; n-Bu = н-бутил
с-Ре = циклопентил
Ас = ацетил
| Таблица 1: | |||
| Соединения формулы 1 | |||
| |||
| Nr. | R1 | R2 | R3 |
| 1 | СН3 | H | H |
| 2 | C2H5 | H | H |
| 3 | С3Н7 | H | H |
| 4 | СН(СН3)2 | H | H |
| 5 | с-Pr | H | H |
| 6 | n-C4Н9 | H | H |
| 7 | СН(СН3)СPН5 | H | H |
| 8 | с-Bu | H | H |
| 9 | n-С5Н11 | H | H |
| 10 | с-Ce | H | H |
| 11 | СН2-с-Pr | H | H |
| 12 |  | H | H |
| 13 | CH2F | H | H |
| 14 | CHF2 | H | H |
| 15 | CF3 | H | H |
| 16 | CH2Cl | H | H |
| 17 | CHCl2 | H | H |
| 18 | CCl3 | H | H |
| Nr. | R1 | R2 | R3 |
| 19 | CClF2 | Н | Н |
| 20 | CFCl2 | Н | Н |
| 21 | CHFCH3 | Н | Н |
| 22 | CF2СН3 | Н | Н |
| 23 | CF2CF2H | Н | Н |
| 24 | CF2CF3 | Н | Н |
| 25 | CF(СН3)2 | Н | Н |
| 26 | СН(CF3)СН3 | Н | Н |
| 27 | CF(CF3)СН3 | Н | Н |
| 28 | СН(CF3)2 | Н | Н |
| 29 | CF(CF3)2 | Н | Н |
| 30 | CHClCH3 | Н | Н |
| 31 | CCl2СН3 | Н | Н |
| 32 | CCl(СН3)2 | Н | Н |
| 33 | CFCl-СН3 | Н | Н |
| 34 |  | Н | HCC |
| 35 |  | Н | Н |
| 36 | СН2ОСН3 | C | Н |
| 37 | СН(СН3)ОСН3 | Н | Н |
| 38 | С(СН3)2ОСН3 | Н | Н |
| 39 | С2Н5ОСН3 | Н | Н |
| 40 | СН(СН3)СН2ОСН3 | Н | Н |
| Nr. | R1 | R2 | R3 |
| 41 |  | Н | H |
| 42 | СН2ОН | Н | H |
| 43 | СН(СН3)ОН | Н | H |
| 44 | С(СН3)2ОН | Н | H |
| 45 | C2H5OH | Н | H |
| 46 | СН(СН3)СН2ОН | Н | H |
| 47 |  | Н | H |
| 48 | СН3 | Me | H |
| 49 | C2H5 | Me | H |
| 50 | С3Н7 | Me | H |
| 51 | СН(СН3)2 | Me | H |
| 52 | с-Pr | Me | H |
| 53 | n-С4Н9 | Me | H |
| 54 | СН(СН3)С2Н5 | Me | H |
| 55 | с-Bu | Me | H |
| 56 | n-C5H11 | Me | H |
| 57 | с-Ре | Me | H |
| 58 | СН2-с-Pr | Me | H |
| 59 | | Me | H |
| 60 | CH2F | Me | H |
| 61 | CHF2 | Me | H |
| 62 | CF3 | Me | H |
| Nr. | R1 | R2 | R3 |
| 63 | CH2Cl | Me | H |
| 64 | CHCl2 | Me | H |
| 65 | CCl3 | Me | H |
| 66 | CClF2 | Me | H |
| 67 | CFCl2 | Me | H |
| 68 | CHFCH3 | Me | H |
| 69 | CF2СН3 | Me | H |
| 70 | CF2CF2H | Me | H |
| 71 | CF2CF3 | Me | H |
| 72 | CF(СН3)2 | Me | H |
| 73 | СН(CF3)СН3 | Me | H |
| 74 | CF(CF3)СН3 | Me | H |
| 75 | СН(CF3)2 | Me | H |
| 76 | CF(CF3)2 | Me | H |
| 77 | CHClCH3 | Me | H |
| 78 | CCl2CH3 | Me | H |
| 79 | CCl(СН3)2 | Me | H |
| 80 | CFCl-СН3 | Me | H |
| 81 | | Me | H |
| 82 | | Me | H |
| 83 | СН2ОСН3 | Me | H |
| 84 | СН(СН3)ОСН3 | Me | H |
| 85 | С(СН3)2ОСН3 | Me | H |
| 86 | С2Н5ОСН3 | Me | H |
| Nr. | R1 | R2 | R3 |
| 87 | СН(СН3)СН2ОСН3 | Me | H |
| 88 | | Me | H |
| 89 | СН2ОН | Me | H |
| 90 | СН(СН3)ОН | Me | H |
| 91 | С(СН3)2ОН | Me | H |
| 92 | C2H5OH | Me | H |
| 93 | СН(СН3)СН2ОН | Me | H |
| 94 | | Me | H |
| 95 | СН3 | Me | Me |
| 96 | C2H5 | Me | Me |
| 97 | С3Н7 | Me | Me |
| 98 | СН(СН3)2 | Me | Me |
| 99 | с-Pr | Me | Me |
| 100 | n-С4Н9 | Me | Me |
| 101 | СН(СН3)С2Н5 | Me | Me |
| 102 | с-Bu | Me | Me |
| 103 | n-C5H11 | Me | Me |
| 104 | с-Ре | Me | Me |
| 105 | СН2-с-Pr | Me | Me |
| 106 | | Me | Me |
| 107 | СН2F | Me | Me |
| 108 | CHF2 | Me | Me |
| Nr. | R1 | R2 | R3 |
| 109 | CF3 | Me | Me |
| 110 | СН2Cl | Me | Me |
| 111 | CHCl2 | Me | Me |
| 112 | CCl3 | Me | Me |
| 113 | CClF2 | Me | Me |
| 114 | CFCl2 | Me | Me |
| 115 | CHFCH3 | Me | Me |
| 116 | CF2СН3 | Me | Me |
| 117 | CF2CF2H | Me | Me |
| 118 | CF2CF3 | Me | Me |
| 119 | CF(CH3)2 | Me | Me |
| 120 | СН(CF3)СН3 | Me | Me |
| 121 | CF(CF3)СН3 | Me | Me |
| 122 | СН(CF3)2 | Me | Me |
| 123 | CF(CF3)2 | Me | Me |
| 124 | CHClCH3 | Me | Me |
| 125 | CCl2СН3 | Me | Me |
| 126 | CCl(СН3)2 | Me | Me |
| 127 | CFCl-СН3 | Me | Me |
| 128 | | Me | Me |
| 129 | | Me | Me |
| 130 | СН2ОСН3 | Me | Me |
| 131 | СН(СН3)ОСН3 | Me | Me |
| 132 | С(СН3)2ОСН3 | Me | Me |
| Nr. | R1 | R2 | R3 |
| 133 | С2Н5ОСН3 | Me | Me |
| 134 | СН(СН3)СН2ОСН3 | Me | Me |
| 135 | | Me | Me |
| 136 | СН2ОН | Me | Me |
| 137 | СН(СН3)ОН | Me | Me |
| 138 | С(СН3)2ОН | Me | Me |
| 139 | С2Н5ОН | Me | Me |
| 140 | СН(СН3)СН2ОН | Me | Me |
| 141 | | Me | Me |
| 142 | СН3 | Ac | H |
| 143 | C2H5 | Ac | H |
| 144 | С3Н7 | Ac | H |
| 145 | СН(СН3)2 | Ac | H |
| 146 | с-Pr | Ac | H |
| 147 | n-С4Н9 | Ac | H |
| 148 | СН(СН3)С2Н5 | Ac | H |
| 149 | с-Bu | Ac | H |
| 150 | n-С5Н11 | Ac | H |
| 151 | с-Ре | Ac | H |
| 152 | СН2-С-Pr | Ac | H |
| 153 | | Ac | H |
| 154 | СН2F | Ac | H |
| Nr. | R1 | R2 | R3 |
| 155 | CHF2 | Ас | Н |
| 156 | CF3 | Ас | Н |
| 157 | CH2Cl | Ас | Н |
| 158 | CHCl2 | Ас | Н |
| 159 | CCl3 | Ас | Н |
| 160 | CClF2 | Ас | Н |
| 161 | CFCl2 | Ас | Н |
| 162 | CHFCH3 | Ас | Н |
| 163 | CF2СН3 | Ас | Н |
| 164 | CF2CF2Н | Ас | Н |
| 165 | CF2CF3 | Ас | Н |
| 166 | CF(СН3)2 | Ас | Н |
| 167 | СН(CF3)СН3 | Ас | Н |
| 168 | CF(CF3)СН3 | Ас | Н |
| 169 | СН(CF3)2 | Ас | Н |
| 170 | CF(CF3)2 | Ас | Н |
| 171 | CHClCH3 | Ас | Н |
| 172 | CCl2СН3 | Ас | Н |
| 173 | CCl(СН3)2 | Ас | Н |
| 174 | CFCl-СН3 | Ас | Н |
| 175 | | Ас | Н |
| 176 | | Ас | Н |
| 177 | CH2OCH3 | Ас | Н |
| 178 | СН(СН3)ОСН3 | Ас | Н |
| Nr. | R1 | R2 | R3 |
| 179 | С(СН3)2OCH3 | Ас | H |
| 180 | С2Н5ОСН3 | Ас | H |
| 181 | СН(СН3)СН2ОСН3 | Ас | H |
| 182 | | Ас | H |
| 183 | CH2ОН | Ас | H |
| 184 | СН(СН3)ОН | Ас | H |
| 185 | С(СН3)2ОН | Ас | H |
| 186 | С2Н5ОН | Ас | H |
| 187 | СН(СН3)СН2ОН | Ас | H |
| 188 | | Ас | H |
| 189 | СН3 | NH2 | H |
| 190 | C2H5 | NH2 | H |
| 191 | С3Н7 | NH2 | H |
| 192 | СН(СН3)2 | NH2 | H |
| 193 | с-Pr | NH2 | H |
| 194 | n-С4Н9 | NH2 | H |
| 195 | СН(СН3)С2Н5 | NH2 | H |
| 196 | с-Bu | NH2 | H |
| 197 | n-С5Н11 | NH2 | H |
| 198 | с-Ре | NH2 | H |
| 199 | СН2-с-Pr | NH2 | H |
| 200 | | NH2 | H |
| Nr. | R1 | R2 | R3 |
| 201 | CH2F | NH2 | H |
| 202 | CHF2 | NH2 | H |
| 203 | CF3 | NH2 | H |
| 204 | CH2Cl | NH2 | H |
| 205 | CHCl2 | NH2 | H |
| 206 | CCl3 | NH2 | H |
| 207 | CClF2 | NH2 | H |
| 208 | CFCl2 | NH2 | H |
| 209 | CHFCH3 | NH2 | H |
| 210 | CF2СН3 | NH2 | H |
| 211 | CF2CF2H | NH2 | H |
| 212 | CF2CF3 | NH2 | H |
| 213 | CF(СН3)2 | NH2 | H |
| 214 | СН(CF3)СН3 | NH2 | H |
| 215 | CF(CF3)СН3 | NH2 | H |
| 216 | СН(CF3)2 | NH2 | H |
| 217 | CF(CF3)2 | NH2 | H |
| 218 | CHClCH3 | NH2 | H |
| 219 | CCl2СН3 | NH2 | H |
| 220 | CCl(СН3)2 | NH2 | H |
| 221 | CFCl-СН3 | NH2 | H |
| 222 | | NH2 | H |
| 223 | | NH2 | H |
| 224 | СН2ОСН3 | NH2 | H |
| Nr. | R1 | R2 | R3 |
| 225 | СН(СН3)ОСН3 | NH2 | H |
| 226 | С(СН3)2ОСН3 | NH2 | H |
| 227 | С2Н5ОСН3 | NH2 | H |
| 228 | СН(СН3)СН2ОСН3 | NH2 | H |
| 229 | | NH2 | H |
| 230 | СН2ОН | NH2 | H |
| 231 | СН(СН3)ОН | NH2 | H |
| 232 | С(СН3)2ОН | NH2 | H |
| 233 | С2Н5ОН | NH2 | H |
| 234 | СН(СН3)СН2ОН | NH2 | H |
| 235 | | NH2 | H |
1. Способ получения производных 2-амино-4-хлор-1,3,5-триазинов общей формулы (I)
где
R1 представляет собой (С1-С6)алкил, который замещен одним или несколькими атомами галогена,
R2, R3 представляют собой водород, отличающийся тем, что 2-амино-4-тио-1,3,5-триазины общей формулы (II),
где Х обозначает водород, (С1-С6)алкил, переводят в соединение формулы (I) путем хлорирования в присутствии по существу свободного от воды протонного органического растворителя или смеси растворителей при температуре от -40°С до температуры кипения применяемого растворителя или смеси растворителей.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что Х означает (С1-С4)-алкил.
3. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что используют хлорирующее средство из группы, состоящей из хлора, солей хлорноватистой кислоты, пентахлорида фосфора, фосфорилхлорида и тионилхлорида.
4. Способ по одному из пп. 1-3, отличающийся тем, что хлорирующее средство используют в количестве 1-100 эквивалентов в расчете на соединение формулы (II).
5. Способ по одному из пп. 1-4, отличающийся тем, что процесс проводят в присутствии по существу свободного от воды растворителя из группы карбоновых кислот, предпочтительно, муравьиной кислоты, уксусной кислоты, н-пропионовой кислоты, н-бутановой кислоты или изобутановой кислоты или их смесей.
6. Способ по одному из пп. 1-5, отличающийся тем, что процесс проводят в присутствии по существу свободной от воды уксусной кислоты.
7. Способ по одному из пп. 1-6, отличающийся тем, что процесс проводят при температурах между 0°С и 50°С.
