Производные бета-карболина, обладающие действием ингибиторов фосфодиэстеразы, фармацевтическая композиция (варианты), способ ее получения, способ ингибирования действия фосфодиэстеразы (варианты) и способ увеличения концентрации цгмф



Производные бета-карболина, обладающие действием ингибиторов фосфодиэстеразы, фармацевтическая композиция (варианты), способ ее получения, способ ингибирования действия фосфодиэстеразы (варианты) и способ увеличения концентрации цгмф
Производные бета-карболина, обладающие действием ингибиторов фосфодиэстеразы, фармацевтическая композиция (варианты), способ ее получения, способ ингибирования действия фосфодиэстеразы (варианты) и способ увеличения концентрации цгмф
Производные бета-карболина, обладающие действием ингибиторов фосфодиэстеразы, фармацевтическая композиция (варианты), способ ее получения, способ ингибирования действия фосфодиэстеразы (варианты) и способ увеличения концентрации цгмф
Производные бета-карболина, обладающие действием ингибиторов фосфодиэстеразы, фармацевтическая композиция (варианты), способ ее получения, способ ингибирования действия фосфодиэстеразы (варианты) и способ увеличения концентрации цгмф
Производные бета-карболина, обладающие действием ингибиторов фосфодиэстеразы, фармацевтическая композиция (варианты), способ ее получения, способ ингибирования действия фосфодиэстеразы (варианты) и способ увеличения концентрации цгмф
Производные бета-карболина, обладающие действием ингибиторов фосфодиэстеразы, фармацевтическая композиция (варианты), способ ее получения, способ ингибирования действия фосфодиэстеразы (варианты) и способ увеличения концентрации цгмф
Производные бета-карболина, обладающие действием ингибиторов фосфодиэстеразы, фармацевтическая композиция (варианты), способ ее получения, способ ингибирования действия фосфодиэстеразы (варианты) и способ увеличения концентрации цгмф
Производные бета-карболина, обладающие действием ингибиторов фосфодиэстеразы, фармацевтическая композиция (варианты), способ ее получения, способ ингибирования действия фосфодиэстеразы (варианты) и способ увеличения концентрации цгмф
Производные бета-карболина, обладающие действием ингибиторов фосфодиэстеразы, фармацевтическая композиция (варианты), способ ее получения, способ ингибирования действия фосфодиэстеразы (варианты) и способ увеличения концентрации цгмф
Производные бета-карболина, обладающие действием ингибиторов фосфодиэстеразы, фармацевтическая композиция (варианты), способ ее получения, способ ингибирования действия фосфодиэстеразы (варианты) и способ увеличения концентрации цгмф
Производные бета-карболина, обладающие действием ингибиторов фосфодиэстеразы, фармацевтическая композиция (варианты), способ ее получения, способ ингибирования действия фосфодиэстеразы (варианты) и способ увеличения концентрации цгмф
Производные бета-карболина, обладающие действием ингибиторов фосфодиэстеразы, фармацевтическая композиция (варианты), способ ее получения, способ ингибирования действия фосфодиэстеразы (варианты) и способ увеличения концентрации цгмф
Производные бета-карболина, обладающие действием ингибиторов фосфодиэстеразы, фармацевтическая композиция (варианты), способ ее получения, способ ингибирования действия фосфодиэстеразы (варианты) и способ увеличения концентрации цгмф
Производные бета-карболина, обладающие действием ингибиторов фосфодиэстеразы, фармацевтическая композиция (варианты), способ ее получения, способ ингибирования действия фосфодиэстеразы (варианты) и способ увеличения концентрации цгмф
Производные бета-карболина, обладающие действием ингибиторов фосфодиэстеразы, фармацевтическая композиция (варианты), способ ее получения, способ ингибирования действия фосфодиэстеразы (варианты) и способ увеличения концентрации цгмф
Производные бета-карболина, обладающие действием ингибиторов фосфодиэстеразы, фармацевтическая композиция (варианты), способ ее получения, способ ингибирования действия фосфодиэстеразы (варианты) и способ увеличения концентрации цгмф
Производные бета-карболина, обладающие действием ингибиторов фосфодиэстеразы, фармацевтическая композиция (варианты), способ ее получения, способ ингибирования действия фосфодиэстеразы (варианты) и способ увеличения концентрации цгмф
Производные бета-карболина, обладающие действием ингибиторов фосфодиэстеразы, фармацевтическая композиция (варианты), способ ее получения, способ ингибирования действия фосфодиэстеразы (варианты) и способ увеличения концентрации цгмф
Производные бета-карболина, обладающие действием ингибиторов фосфодиэстеразы, фармацевтическая композиция (варианты), способ ее получения, способ ингибирования действия фосфодиэстеразы (варианты) и способ увеличения концентрации цгмф
Производные бета-карболина, обладающие действием ингибиторов фосфодиэстеразы, фармацевтическая композиция (варианты), способ ее получения, способ ингибирования действия фосфодиэстеразы (варианты) и способ увеличения концентрации цгмф
Производные бета-карболина, обладающие действием ингибиторов фосфодиэстеразы, фармацевтическая композиция (варианты), способ ее получения, способ ингибирования действия фосфодиэстеразы (варианты) и способ увеличения концентрации цгмф
Производные бета-карболина, обладающие действием ингибиторов фосфодиэстеразы, фармацевтическая композиция (варианты), способ ее получения, способ ингибирования действия фосфодиэстеразы (варианты) и способ увеличения концентрации цгмф
Производные бета-карболина, обладающие действием ингибиторов фосфодиэстеразы, фармацевтическая композиция (варианты), способ ее получения, способ ингибирования действия фосфодиэстеразы (варианты) и способ увеличения концентрации цгмф
Производные бета-карболина, обладающие действием ингибиторов фосфодиэстеразы, фармацевтическая композиция (варианты), способ ее получения, способ ингибирования действия фосфодиэстеразы (варианты) и способ увеличения концентрации цгмф
Производные бета-карболина, обладающие действием ингибиторов фосфодиэстеразы, фармацевтическая композиция (варианты), способ ее получения, способ ингибирования действия фосфодиэстеразы (варианты) и способ увеличения концентрации цгмф
Производные бета-карболина, обладающие действием ингибиторов фосфодиэстеразы, фармацевтическая композиция (варианты), способ ее получения, способ ингибирования действия фосфодиэстеразы (варианты) и способ увеличения концентрации цгмф
Производные бета-карболина, обладающие действием ингибиторов фосфодиэстеразы, фармацевтическая композиция (варианты), способ ее получения, способ ингибирования действия фосфодиэстеразы (варианты) и способ увеличения концентрации цгмф
Производные бета-карболина, обладающие действием ингибиторов фосфодиэстеразы, фармацевтическая композиция (варианты), способ ее получения, способ ингибирования действия фосфодиэстеразы (варианты) и способ увеличения концентрации цгмф
Производные бета-карболина, обладающие действием ингибиторов фосфодиэстеразы, фармацевтическая композиция (варианты), способ ее получения, способ ингибирования действия фосфодиэстеразы (варианты) и способ увеличения концентрации цгмф
Производные бета-карболина, обладающие действием ингибиторов фосфодиэстеразы, фармацевтическая композиция (варианты), способ ее получения, способ ингибирования действия фосфодиэстеразы (варианты) и способ увеличения концентрации цгмф
Производные бета-карболина, обладающие действием ингибиторов фосфодиэстеразы, фармацевтическая композиция (варианты), способ ее получения, способ ингибирования действия фосфодиэстеразы (варианты) и способ увеличения концентрации цгмф
Производные бета-карболина, обладающие действием ингибиторов фосфодиэстеразы, фармацевтическая композиция (варианты), способ ее получения, способ ингибирования действия фосфодиэстеразы (варианты) и способ увеличения концентрации цгмф
Производные бета-карболина, обладающие действием ингибиторов фосфодиэстеразы, фармацевтическая композиция (варианты), способ ее получения, способ ингибирования действия фосфодиэстеразы (варианты) и способ увеличения концентрации цгмф
Производные бета-карболина, обладающие действием ингибиторов фосфодиэстеразы, фармацевтическая композиция (варианты), способ ее получения, способ ингибирования действия фосфодиэстеразы (варианты) и способ увеличения концентрации цгмф
Производные бета-карболина, обладающие действием ингибиторов фосфодиэстеразы, фармацевтическая композиция (варианты), способ ее получения, способ ингибирования действия фосфодиэстеразы (варианты) и способ увеличения концентрации цгмф

Владельцы патента RU 2271358:

ОРТО-МАКНЕЙЛ ФАРМАСЬЮТИКАЛ, ИНК. (US)

Настоящее изобретение относится к новым производным β-карболина общей формулы (I), обладающим свойствами ингибитора действия фосфодиэстеразы V(PDEV). Соединения могут найти применение при лечении заболеваний и болезненных состояний, относящихся к PDE, например, эректильной дисфункции у мужчин. В общей формуле (I)

R1 означает водород; n равен 0; Х выбирают из группы, состоящей из О, S и NRD; R2 выбирают из группы: фенила (необязательно замещенного 1-3 RB), 6-членного азотсодержащего гетероарила и 5-6-членного гетероциклоалкила, содержащего 1-2-атома кислорода, и конденсированного с бензольным кольцом (необязательно замещенного 1-3 RB); R4 выбирают из группы, состоящей из водорода, карбокси, С16алкилкарбонила, ди(С18алкил)аминоалкоксикарбонила, ди(С18алкил)аминоС18алкиламинокарбонила; а равно целому числу от 0 до 1; Y выбирают из группы, состоящей из СН2, С(О); Z выбирают из группы, состоящей из СН2, СНОН и С(О); при условии, что когда Z представляет СНОН или С(О), то Х представляет NH; выбирают из группы, состоящей из нафтила, 5-6-членного гетероарила, содержащего 1-3 гетероатома, выбираемых из азота, кислорода и/или серы, возможно конденсированного с бензольным кольцом; m равно целому числу от 0 до 2; R3 независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, нитро, С18алкила, С18алкокси, трифторметила, фенила (необязательно замещенного 1-3 RB), фенилсульфонила, нафтила, С18аралкила, 5-6-членного гетероарила, содержащего 1-3 атома азота в цикле (необязательно замещенного 1-3 RB). Изобретение также относится к фармацевтической композиции, способу ее получения и способам ингибирования действия фосфодиэстеразы V(PDEV), а также увеличения концентрации цГМФ. 7 н. и 7 з.п. ф-лы, 7 табл.

 

Настоящее изобретение относится к новым производным β-карболина, полезным в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы. Кроме того, изобретение относится к синтезу производных β-карболина и промежуточных соединений, используемых при их получении. Дополнительно, настоящее изобретение относится к применению описанных производных для лечения заболеваний и болезненных состояний, относящихся к PDE (фосфодиэстераза), например эректильной дисфункции у мужчин.

Эректильную дисфункцию (ED) определяют как неспособность достижения или сохранения достаточно стойкой эрекции для удовлетворительного полового сношения. По данным оценки в настоящее время приблизительно 7-8% мужского населения страдает от определенной степени ED, что эквивалентно, по крайней мере, 20 миллионам мужчин только в Соединенных Штатах. Поскольку вероятность ED увеличивается с возрастом, предполагается, что процент данного заболевания будет расти в будущем, поскольку увеличивается средний рост населения.

Эректильная дисфункция у мужчин может быть следствием психогенного и/или органического факторов. Хотя ED является многофакторной, более вероятно, что у некоторых подгрупп мужского населения присутствуют симптомы заболевания. В частности, среди пациентов с диабетом, гипертензией (повышенным кровяным давлением), сердечными заболеваниями и рассеянным склерозом имеется особенно высокая распространенность ED. Кроме того, пациенты, принимающие некоторые классы лекарственных средств, таких как противогипертонические средства, антидепрессанты, седативные средства и транквилизаторы, более подвержены к проявлению ED.

Лечение ED включает множество фармакологических агентов, вакуумные устройства и протезы мужского полового члена. Среди фармакологических агентов в настоящее время на практике используют папаверин, фентоламин и альпростадил. Данные агенты являются эффективными только после непосредственной инъекции в пещеристое тело или внутриуретральной инъекции и связаны с побочным действием, таким как приапизм (болезненная эрекция полового члена), фиброз, болезненность полового члена и гематома в месте инъекции. Вакуумные устройства представляют собой атравматичное альтернативное лечение ED. Такие устройства приводят к эрекции путем создания отрицательного давления вокруг оси пениса, приводя к повышенному кровотоку в пещеристое тело посредством пассивного артериального расширения. Хотя данная форма терапии часто является успешной при ED органического происхождения, неудовлетворенность вызывает недостаток естественности и времени, необходимого для использования механического устройства, и трудности и дискомфорт при эякуляции. Множество полужестких или надувных протезов полового члена использовалось с определенным успехом, в частности у мужчин с диабетом. Данные устройства обычно рассматриваются в том случае, когда другие методы лечения не имели успеха и связаны с повышенным риском инфекции и ишемией.

Недавно ингибитор фосфодиэстеразы V (PDEV), силденафил (Viagra®), был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в качестве перорального эффективного лекарственного средства для лечения ED. Силденафил, 5-[2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)фенил]-1-метил-3-н-пропил-6,7-дигидро-1-н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он и ряд родственных аналогов и их применение в качестве антиангинальных (противостенокардических) агентов описаны в патентах США 5250534 и 5346901. Применение силденафила и родственных аналогов для лечения эректильной дисфункции у мужчин описано в Публикации Международной заявки РСТ № WO 94/28902, опубликованной 22 декабря 1994 года. При клинических исследованиях лекарственное средство улучшало половую функцию примерно у 70% мужчин, которые страдали от ED психогенной и органической этиологии. Однако лекарственное средство показало менее впечатляющую эффективность у пациентов, которые подверглись радикальной простатэктомии, при улучшении эрекции у 43% пациентов, которые принимали силденафил по сравнению с 15% у принимавших плацебо. Кроме того, применение силденафила связано с некоторыми нежелательными побочными действиями, включая головную боль, приток крови и нарушение цветового зрения, являющимися результатом неселективного действия на ряд тканей. Несмотря на данные недостатки, лекарственное средство рассматривается пациентами как предпочтительное по сравнению с другими способами лечения, которые включают введение лекарства непосредственно в пенис посредством инъекции, применение внешних устройств или хирургическое вмешательство.

Daugan и др. в патенте США 5859009 (ЕР 0740668 В1 и WO 95/19978) описывают синтез тетрациклических производных в качестве ингибиторов циклического гуанозин 3',5'-монофосфата (цГМФ), а именно фосфодиэстеразы, и их применение для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Daugan и др. в WO 97/03675 указывают на применение тетрациклических производных при лечении импотенции.

Bombrun и др. в WO 97/43287 описывают ряд производных карболина, более конкретно, 2-(замещенный алкилкарбонил)замещенные производные карболина и их применение для лечения сердечно-сосудистых заболеваний в качестве ингибиторов циклического гуанозин 3',5'-монофосфата, а именно фосфодиэстеразы.

Ellis и др. в WO 94/28902 и ЕР 0702555 В1 описывают ряд производных пиразолпиримидинона и их применение для лечения эректильной дисфункции. Campbell S.F. в WO 96/16657 описывает применение бициклических гетероциклических соединений для лечения импотенции (пиразолопиримидоны); наряду с тем, что Campbell и др. в WO 96/16644 указывают на применение селективных цГМФ PDE ингибиторов для лечения эректильной дисфункции.

Ohashi и др. в WO 97/45427 описывают тетрациклические производные пиридокарбазола, обладающие цГМФ PDE ингибирующим действием.

Fourtillan и др. в WO 96/08490 A1 описывают ряд производных карболина и их применение для лечения заболеваний, связанных с нарушениями мелатониновой активности. Ueki и др. в патенте США 5126448 описывают производные пиридина и 1,2,3,4-тетрагидропиридина, полезные в качестве психотропных лекарственных средств, обладающих успокаивающим действием. Atkinson и др. в патенте США 3328412 описывают производные 1-арил- и 1-гетероарил-2-ацил-1,2,3,4-тетрагидро-β-карболина, обладающие продолжительными анальгетическими (болеутоляющими) свойствами.

Сексуально стимулированная эрекция мужского полового члена является результатом сложного взаимодействия физиологических процессов, включающих центральную нервную систему, периферическую нервную систему и мышцы гладкой мускулатуры. В частности, высвобождение оксида азота из неадренергических, нехолинергических нервов и эндотелия активирует гуанилилциклазу и увеличивает внутриклеточные уровни цГМФ в пещеристом теле. Увеличение внутриклеточного цГМФ снижает внутриклеточные уровни кальция, приводя к трабекулярной релаксации гладкой мышцы, что, в свою очередь, приводит к расширению объема тела и сокращению субоболочечных венул, приводя к эрекции мужского полового члена.

PDEV был найден в тромбоцитах человека и сосудистой гладкой мышце, наводя на мысль о роли данного фермента в регулировании внутриклеточных концентраций цГМФ в сердечно-сосудистой ткани. Действительно, показано, что ингибиторы PDEV проводят к эндотелиально-зависимому расширению сосудов посредством потенцирования увеличения внутриклеточного цГМФ, индуцированного оксидом азота. Более того, PDEV ингибиторы селективно снижают легочное артериальное давление на животных моделях застойной сердечной недостаточности и легочной гипертензии. Следовательно, в дополнение к их полезности при ED, PDEV ингибиторы вероятно могут дать терапевтическую пользу при таких заболеваниях как сердечная недостаточность, легочная гипертензия и стенокардия.

Предполагается, что агенты, увеличивающие концентрацию цГМФ в ткани мужского полового члена либо посредством повышенного высвобождения, либо сниженного разложения цГМФ, будут представлять собой эффективные лекарственные средства при ED. Внутриклеточные уровни цГМФ регулируются ферментами, включенными в его образование и разложение, а именно гуанилатциклазами и циклическими нуклеотидфосфодиэстеразами (PDE). К настоящему времени описано, по меньшей мере, девять семейств PDE млекопитающих, пять из которых способно гидролизовать активный цГМФ в неактивный ГМФ (гуанозин монофосфат) при физиологических условиях (PDE I, II, V, VI и IX). PDE V представляет собой преобладающую изоформу в пещеристом теле человека. Следовательно, можно было бы ожидать, что ингибиторы PDEV будут увеличивать концентрацию цГМФ в пещеристом теле и усиливать продолжительность и частоту эрекции мужского полового члена.

Кроме того, известно, что селективные PDE ингибиторы могут использоваться при лечении различных заболеваний и болезненных состояний, включая эректильную дисфункцию у мужчин (ED), дисфункцию полового возбуждения у женщин, половую дисфункцию у женщин, относящуюся к кровотоку и продуцированию окиси азота в тканях вагины и клитора, преждевременные роды, дисменоррею, сердечно-сосудистые заболевания, атеросклероз, артериальные окклюзионные заболевания, тромбоз, рестеноз коронарной артерии, стенокардию, инфаркт миокарда, сердечную недостаточность, ишемические сердечные заболевания, гипертензию, легочную гипертензию, астму, перемежающуюся хромоту и диабетические осложнения.

Соответственно задача настоящего изобретения заключается в определении соединений, которые увеличивают концентрацию цГМФ в ткани мужского полового члена посредством ингибирования фосфодиэстераз, в частности PDEV. Другой задачей настоящего изобретения является определение соединений, которые могут использоваться для лечения полового расстройства, в частности эректильной дисфункции и/или импотенции у животных мужского пола и полового расстройства у животных женского пола. Еще одной задачей изобретения является установление способов лечения полового расстройства, особенно эректильной дисфункции, с использованием соединений настоящего изобретения.

Другая задача изобретения состоит в определении соединений, которые могут использоваться для лечения болезненных расстройств, опосредованных PDEV, таких как эректильная дисфункция у мужчин, женское половое расстройство, сердечно-сосудистые заболевания, атеросклероз, артериальные окклюзионные заболевания, тромбоз, рестеноз коронарной артерии, стенокардия, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, ишемические сердечные заболевания, гипертензия, легочная гипертензия, астма, перемежающаяся хромота или диабетические осложнения.

В данном описании авторы настоящего изобретения описывают ряд производных β-карболина, обладающих способностью ингибировать фосфодиэстеразу типа V в ферментативном анализе и увеличивать концентрацию цГМФ в ткани пещеристого тела in vitro.

Настоящее изобретение относится к новым производным β-карболина, которые могут использоваться в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы. Более конкретно, настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I):

где R1 независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, нитро, гидрокси, С18алкила, С18алкокси, -NH2, -NHRA, -N(RA)2, -O-RA, -C(O)NH2, -C(O)NHRA, -C(O)N(RA)2, -NC(O)-RA, -SO2NHRA, -SO2N(RA)2, фенила (необязательно замещенного 1-3 RB) и гетероарила (необязательно замещенного 1-3 RB);

где каждый RA выбирают независимо из группы, состоящей из С18алкила, арила (необязательно замещенного 1-3 RB), С18аралкила (необязательно замещенного 1-3 RB) и гетероарила (необязательно замещенного 1-3 RB);

где каждый RВ выбирают независимо из группы, состоящей из галогена, гидрокси, нитро, циано, С18алкила, С18алкокси, С18алкоксикарбонила, карбоксиС18алкила, С18алкилсульфонила, трифторметила, трифторметокси, амино, ацетиламино, ди(С18алкил)амино, ди(С18алкил)аминоС18алкокси, ди(С18алкил)аминоацетилС18алкила, ди(С18алкил)аминоацетиламино, карбоксиС18алкилкарбониламино, гидроксиС18алкиламино, -NHRA, -N(RA)2 и гетероциклоалкилС18алкокси;

n равно целому числу от 0 до 4;

Х выбирают из группы, состоящей из О, S и NRD;

где RD выбирают из группы, состоящей из водорода, гидрокси, -ORA, C1-C8алкила (где алкил необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, карбокси, амино, С18алкиламино, ди(С18алкил)амино, С18алкоксикарбонила, гетероарила или гетероциклоалкила), гетероарила и гетероарилкарбонила (где гетероарил необязательно может быть замещен фенилом или замещенным фенилом, где заместители фенила представляют собой один-три RB);

R2 выбирают из группы, состоящей из С510алкила (необязательно замещенного 1-3 RC), арила (необязательно замещенного 1-3 RB), гетероарила (необязательно замещенного 1-3 RB) и гетероциклоалкила (необязательно замещенного 1-3 RB);

где каждый RC независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, гидрокси, нитро, NH2, NHRA и N(RA)2;

Z выбирают из группы, состоящей из СН2, СНОН и С(О); при условии, что когда Z представляет СНОН или С(О), то Х представляет NH;

R4 выбирают из группы, состоящей из водорода, гидрокси, карбокси, С16алкилкарбонила, С16алкоксикарбонила, ди(С18алкил)аминоалкоксикарбонила, ди(С18алкил)аминоС18алкиламинокарбонила и -CORF;

где RF выбирают из группы, состоящей из С18алкила, NH2, NHRA, NRA2, -С18алкил-NH2, -С18алкил-NHRA, -С18алкил-NRA2 и -NH-С18алкилNRA2;

а равно целому числу от 0 до 1;

Y выбирают из группы, состоящей из СН2, С(О), С(О)О, С(О)-NH и SO2;

выбирают из группы, состоящей из нафтила, гетероарила и гетероциклоалкила;

m равно целому числу от 0 до 2;

R3 независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, нитро, С18алкила, С18алкокси, трифторметила, трифторметокси, фенила (необязательно замещенного 1-3 RB), фенилсульфонила, нафтила, С18аралкила, гетероарила (необязательно замещенного 1-3 RB), NH2, NHRA и N(RA)2;

при условии, что если представляет 2-фурил или 2-тиенил, то m равно целому числу от 1 до 2;

и их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей фармацевтически приемлемый носитель и любое из описанных выше соединений. Изобретение относится к фармацевтической композиции, полученной смешиванием любого из описанных выше соединений и фармацевтически приемлемого носителя. Изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции, включающему смешивание любого из описанных выше соединений и фармацевтически приемлемого носителя.

Изобретение относится к способу лечения полового расстройства у нуждающегося в этом субъекта, например, эректильной дисфункции у мужчин, импотенции, женской половой дисфункции, например дисфункции полового возбуждения у женщин, половой дисфункции у женщин, относящейся к кровотоку и продуцированию окиси азота в тканях вагины и клитора, преждевременных родов и дисменорреи, включающему введение субъекту терапевтически эффективного количества любого описанного выше соединения или фармацевтической композиции.

Изобретение относится к способу увеличения концентрации цГМФ в ткани мужского полового члена посредством ингибирования фосфодиэстераз, конкретно PDEV, у нуждающегося в этом субъекта мужского пола, включающему введение субъекту любого описанного выше соединения или фармацевтической композиции.

Кроме того, изобретение относится к способу продуцирования эндотелиально-зависимого расширения сосудов у нуждающегося в этом субъекта посредством потенцирования увеличения внутриклеточного цГМФ, индуцируемого оксидом азота, включающему введение субъекту любого описанного выше соединения или фармацевтической композиции.

Кроме того, изобретение относится к способу лечения болезненного состояния, выбранного из группы, состоящей из эректильной дисфункции (ED) у мужчин, импотенции, женской половой дисфункции, дисфункции полового возбуждения у женщин, половой дисфункции у женщин, относящейся к кровотоку и продуцированию окиси азота в тканях вагины и клитора, преждевременных родов, дисменорреи, сердечно-сосудистых заболеваний, атеросклероза, артериальных окклюзионных заболеваний, тромбоза, рестеноза коронарной артерии, стенокардии, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, ишемических сердечных заболеваний, гипертензии, легочной гипертензии, астмы, перемежающейся хромоты и диабетических осложнений, у нуждающегося в этом субъекта, включающему введение субъекту любого описанного выше соединения или фармацевтической композиции.

Изобретение также относится к применению любого из описанных выше соединений для получения лекарственного средства для: (а) лечения полового расстройства, особенно эректильной дисфункции у мужчин, (b) лечения импотенции, (с) увеличения концентрации цГМФ в ткани мужского полового члена посредством ингибирования фосфодиэстеразы, конкретно, PDEV и/или (d) лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из преждевременных родов, дисменорреи, сердечно-сосудистых заболеваний, атеросклероза, артериальных окклюзионных заболеваний, тромбоза, рестеноза коронарной артерии, стенокардии, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, ишемических сердечных заболеваний, гипертензии, легочной гипертензии, астмы, перемежающейся хромоты и диабетических осложнений, у нуждающегося в этом субъекта.

В настоящем изобретении разработаны новые производные β-карболина, которые можно использовать для лечения полового расстройства, в частности мужской эректильной дисфункции (ED). Хотя соединения настоящего изобретения в первую очередь полезны для лечения полового расстройства у мужчин или эректильной дисфункции, их также можно использовать для лечения женского полового расстройства, например дисфункции полового возбуждения у женщин, половой дисфункции у женщин, относящейся к кровотоку и продуцированию окиси азота в тканях вагины и клитора, преждевременных родов и дисменорреи.

Более конкретно, соединения настоящего изобретения имеют формулу

где все значения радикалов являются такими, как определено выше.

Предпочтительно n равно 0. Предпочтительно m равно целому числу от 0 до 1.

В варианте осуществления настоящего изобретения Х выбирают из S или NRD, где RD выбирают из группы, состоящей из водорода, галогенС16алкила, ди(С14алкил)аминоС16алкила, гетероарила, гетероарилС14алкила, гетероциклоалкилС14алкила, карбоксиС14алкила, С14алкоксикарбонилС14алкила и гетероарилкарбонила; где гетероарил необязательно дополнительно замещен фенилом или замещенным фенилом, где заместители у фенила представляют собой один или два заместителя, независимо выбранных из RB; и где каждый RB независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, нитро, С14алкила, С14алкокси, трифторметила, трифторметокси, амино и ди(С14алкил)амино. Предпочтительно Х выбирают из S или NRD, где RD выбирают из группы, состоящей из водорода, ди(метил)аминоэтила, ди(метил)амино-н-пропила, ди(этил)аминоэтила, ди(этил)амино-н-бутила, N-пирролидинилэтила, N-морфолинилэтила, 2-пиридилметила, 4-пиридилметила, 5-(4-метилфенил)-2-пиримидинила, карбоксиметила, карбоксиэтила, 4-хлор-н-бутила, 2-(5-(3-трифторметилфенил)фурил)карбонила, 2-(5-(3-нитрофенил)фурил)карбонила, метоксикарбонилметила, метоксикарбонилаэтила и 2-бензоксазолила. Более предпочтительно, Х представляет NRD, где RD выбирают из группы, состоящей из водорода, ди(метил)аминоэтила, 4-пиридилметила, 2-пиридилметила, N-морфолинилэтила, карбоксиэтила, карбоксиметила, ди(этил)аминоэтила, N-пирролидинилэтила и 5-(4-метилфенил)-2-пиримидинила. Наиболее предпочтительно, Х представляет NRD, где RD выбирают из группы, состоящей из водорода, ди(метил)аминоэтила, N-морфолинилэтила, карбоксиметила и N-пирролидинилэтила.

Предпочтительно Z выбирают из группы, состоящей из СН2 и С(О); при условии, что когда Z представляет С(О), то Х представляет NH.

Предпочтительно Y выбирают из группы, состоящей из С(О), SO2 и СН2. Более предпочтительно Y выбирают из группы, состоящей из С(О) и СН2. Наиболее предпочтительно Y представляет С(О).

В варианте осуществления настоящего изобретения выбирают из группы, состоящей из нафтила и гетероарила. Предпочтительно выбирают из группы, состоящей из нафтила, 2-пиримидинила, 2-фурила, 3-фурила, 2-бензофурила, 2-тиенила, 2-бензотиенила, 2-бензотиазолила, 2-бензоксазолила, 2-бензимидазолила, 4-тиазолила, 2-тиазолила, 3-пиразолила, 4-пиразолила, 5-празолила, 3-(1,2,5-триазолила), 4-изоксазолила, 2-пиридила и 3-пиридила. Более предпочтительно выбирают из группы, состоящей из нафтила, 2-пиримидинила, 2-фурила, 2-бензофурила, 2-тиенила, 2-бензотиенила, 2-бензотиазолила, 2-бензоксазолила, 2-тиазолила, 4-тиазолила и 2-пиридила. Наиболее предпочтительно выбирают из группы, состоящей из 2-пиримидинила, 2-фурила, 2-бензофурила, 2-бензоксазолила, 2-тиазолила и 2-пиридила.

В варианте осуществления настоящего изобретения R2 выбирают из группы, состоящей из 3,4-метилендиоксифенила, 3,4-(дифтор)метилендиоксифенила, 2,3-дигидробензофурила, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ила, пиридила, фенила и замещенного фенила, где заместители фенила представляют собой один-два заместителя, независимо выбранных из галогена, С14алкила, С14алкокси, трифторметила, циано, нитро, С14алкоксикарбонила, ди(С14)алкил)амино или ди(С14алкил)аминоС14алкокси. Предпочтительно R2 выбирают из группы, состоящей из фенила, 3,4-метилендиоксифенила, 3,4-(дифтор)метилендиоксифенила, 2,3-дигидробензофурила, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ила, 4-пиридила, 3-пиридила, 4-цианофенила, 3-нитрофенила, 4-нитрофенила, 4-трифторметилфенила, 4-метоксифенила, 3,4-диметилфенила, 3,5-диметилфенила, 3,4-диметоксифенила, 3-трифторметил-4-хлорфенила, 3,4-дихлорфенила, 4-хлорфенила, 4-метоксикарбонилфенила, 3,4-диметоксифенила, 4-(диметиламино)фенила и 4-(N-(3-диметиламино)-н-пропокси)фенила. Более предпочтительно R2 выбирают из группы, состоящей из 3,4-метилендиоксифенила, 2,3-дигидроксибензофурила и 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ила. Наиболее предпочтительно R2 выбирают из группы, состоящей из 3,4-метилендиоксифенила и 2,3-дигидроксибензофурила.

Предпочтительно R4 выбирают из группы, состоящей из водорода, карбокси, С14алкоксикарбонила, ди(С14алкил)аминоС14алкоксикарбонила и ди(С14алкил)аминоС14алкиламинокарбонила. Более предпочтительно R4 выбирают из группы, состоящей из водорода, карбокси, диметиламиноэтоксикарбонила, диметиламиноэтиламинокарбонила и метоксикарбонила. Наиболее предпочтительно R4 представляет водород.

В варианте осуществления настоящего изобретения R3 независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, нитро, С14алкила, С14алкокси, трифторметила, С14аралкила, пиразинила, пиридила, замещенного галогеном пиридила, диметилзамещенного имидазолила, фенила, фенилсульфонила и замещенного фенила; где заместители в фениле представляют собой один или несколько заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, С14алкила, С14алкокси, трифторметила, трифторметокси, нитро, амино, ацетиламино, С14алкилсульфонила, карбоксиС14алкилкарбониламино, гидроксиС14алкиламино, ди(С14алкил)аминоС14алкокси, ди(С14алкил)аминоацетиламино или гетероциклоалкилС14алкокси. Предпочтительно R3 независимо выбирают из группы, состоящей их хлора, брома, метила, н-пропила, трет-бутила, метокси, трифторметила, нитро, фенила, бензила, фенилсульфонила, 4-гидроксифенила, 4-хлорфенила, 4-метилфенила, 3,4-диметоксифенила, 3-трифторметилфенила, 4-трифторметилфенила, 5-трифторметилфенила, 4-метоксифенила, 2-нитрофенила, 3-нитрофенила, 4-нитрофенила, 3-аминофенила, 4-аминофенила, 2-нитро-4-хлорфенила, 2-нитро-4-метилфенила, 2-нитро-4-метилсульфонилфенила, 3-ацетиламинофенила, 4-ацетиламинофенила, 4-(3-карбокси-н-пропил)карбониламинофенила, 2-хлор-5-трифторметилфенила, 4-(4-гидрокси-н-бутил)аминофенила, 2-(диметиламино)ацетиламинофенила, 4-[2-(N-пирролидинил)этокси]фенила, 4-[2-(4-морфолинил)этокси]фенила, 4-(2-(диметиламино)этокси)фенила, 4-пиразинила, 2,3-диметил-3Н-имидазолила, 2-пиридила и 3-пиридила. Более предпочтительно R3 выбирают из группы, состоящей из брома, трет-бутила, метокси, трифторметила, нитро, фенила, 4-хлорфенила, 3,4-диметоксифенила, 3-трифторметилфенила, 4-метилфенила, 4-метоксифенила, 2-нитрофенила, 3-нитрофенила, 4-нитрофенила, 3-аминофенила, 2-нитро-4-хлорфенила, 2-нитро-4-метилфенила, 2-нитро-4-метилсульфонилфенила, 4-(3-карбокси-н-пропил)карбониламинофенила, 2-хлор-5-трифторметилфенила, 4-(4-гидрокси-н-бутил)аминофенила, 2,2-(диметиламино)ацетил аминофенила, 4-пиразинила, 2-пиридила и 2,3-диметил-3Н-имидазол-4-ила. Наиболее предпочтительно R3 выбирают из группы, состоящей из третбутила, метокси, нитро, фенила, 4-хлорфенила, 4-метилфенила, 4-метоксифенила, 3,4-диметоксифенила, 3-трифторметилфенила, 2-нитрофенила, 3-нитрофенила, 4-нитрофенила, 3-аминофенила, 2-нитро-4-метилсульфонилфенила, 2-(диметиламино)ацетиламинофенила, 2-пиридила и 2,3-диметил-3Н-имидазол-4-ила.

Для применения в медицине соли соединений по данному изобретению относятся к нетоксичным «фармацевтически приемлемым солям». Однако другие соли могут использоваться для получения соединений согласно данному изобретению или их фармацевтически приемлемых солей. Подходящие фармацевтически приемлемые соли соединений включают в себя кислотно-аддитивные соли, которые, например, могут быть образованы смешиванием раствора соединения с раствором фармацевтически приемлемой кислоты, такой как хлористо-водородная кислота, серная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, уксусная кислота, бензойная кислота, лимонная кислота, винная кислота, угольная кислота или фосфорная кислота. Кроме того, когда соединения изобретения содержат кислотный фрагмент, их подходящие фармацевтически приемлемые соли могут включать в себя соли щелочных металлов, например соли натрия или калия; соли щелочно-земельных металлов, например соли кальция или магния, и соли, образованные подходящими органическими лигандами, например соли четвертичного аммония. Таким образом, примерами фармацевтически приемлемых солей являются следующие:

ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, бисульфат, битартрат, борат, бромид, эдетат калия, камзилат, карбонат, хлорид, клавуланат, цитрат, дигидрохлорид, эдетат, эдисилат, эстолат, эзилат, фумарат, глюцептат, глюконат, глютамат, гликоллиларзанилат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтоат, иодид, изотионат, лактат, лактобионат, лаурат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напсилат, нитрат, аммониевую соль N-метилглюкамина, олеат, памоат (эмбонат), пальмитат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, салицилат, стеарат, сульфат, субацетат, сукцинат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат, триэтиодид и валерат.

В объем настоящего изобретения включены пролекарства соединений данного изобретения. В общем, такие пролекарства будут представлять собой функциональные производные соединений, которые легко превращаются in vivo в целевое соединение. Таким образом, в способах лечения согласно настоящему изобретению термин «введение» будет охватывать лечение различных описываемых заболеваний с использованием конкретного раскрываемого соединения или соединения, которое не раскрывается конкретно, но которое превращается в точно определенное соединения in vivo после введения пациенту. Обычные методики выбора и получения подходящих пролекарственных производных описаны, например, в "Design of Prodrugs", ed. H.Bundgaard, Elsevier, 1985.

Когда соединения согласно данному изобретению имеют по крайней мере один хиральный центр, они, соответственно, могут существовать в виде энантиомеров. Когда соединения имеют два или более хиральных центров, они дополнительно могут существовать в виде диастреомеров. Следует понимать, что все такие изомеры и их смеси включены в объем настоящего изобретения. Кроме того, некоторые кристаллические формы соединений могут существовать в виде полиморфов, и подразумевается, что они, как таковые, включены в настоящее изобретение. Дополнительно, некоторые соединения могут образовывать сольваты с водой (то есть гидраты) или обычными органическими растворителями, и подразумевается, что такие сольваты включены в объем данного изобретения.

Как использовано в данном описании, если не указано другого, «галоген» будет означать хлор, бром, фтор и иод.

Термин «алкил», когда он использован сам по себе или как часть замещающей группы, будет означать линейные или разветвленные алканы, имеющие один-десять атомов углерода, или любое число в данном диапазоне. Например, алкильные радикалы включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-(2-метил)бутил, 2-пентил, 2-метилбутил, неопентил, н-гексил и 2-метилпентил.

Термин «алкокси» будет обозначать кислородный простой эфирный радикал описанной выше линейной или разветвленной алкильной группы. Например, алкоксирадикалы включают метокси, этокси, н-пропокси, н-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси и тому подобное.

Термин «арил» относится к ароматическим группам, таким как фенил, нафтил и тому подобное.

Термин «аралкил» означает алкильную группу, замещенную арильной группой. Например, бензил, фенетил и тому подобное.

Термин «гетероарил», как он использован в данном описании, представляет собой стабильную пяти или шестичленную моноциклическую ароматическую кольцевую систему, содержащую один-три гетероатома, независимо выбранных из N, O или S; и любую девяти или десятичленную бициклическую ароматическую кольцевую систему, содержащую атомы углерода и один-четыре гетероатома, независимо выбранных из N, O или S. Гетероарильная группа может быть присоединена через любой гетероатом или атом углерода, что приводит к созданию стабильной структуры. Примеры гетероарильной группы включают, но не ограничиваются ими, пиридил, пиримидинил, тиенил, фурил, имидазолил, изоксазолил, оксазолил, пиразолил, пиразинил, пирролил, тиазолил, тиадиазолил, триазолил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиенил, бензизоксазолил, бензоксазолил, индазолил, индолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил, хинолинил или изохинолинил. Особенно предпочтительные гетероарильные группы включают пиридил, пиразолил, фурил, тиазолил, тиенил, имидазолил, изоксазолил, пиразинил, пиримидинил, триазолил, бензофурил, бензотиенил, бензимидазолил, бензотиазолил и бензоксазолил.

Термин «циклоалкил», как он использован в данном описании, представляет собой стабильную трех-восьмичленную моноциклическую кольцевую структуру, состоящую из насыщенных атомов углерода. Подходящие примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклгексил, циклогептил и циклооктил.

Термин «гетероциклоалкил» представляет собой стабильную насыщенную или частично ненасыщенную трех-восьмичленную моноциклическую кольцевую структуру, содержащую атомы углерода и один-четыре, предпочтительно один-два, гетероатома, независимо выбранных из N, O или S; или любую стабильную насыщенную, частично ненасыщенную или частично ароматическую девяти-десятичленную бициклическую кольцевую систему, содержащую атомы углерода и один-четыре гетероатома, независимо выбранных из N, O или S. Гетероциклоалкил может быть присоединен через любой гетероатом или атом углерода, что приводит к созданию стабильной структуры. Подходящие примеры гетероциклоалкильных групп включают пирролидинил, пиразолидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, дитианил, тритианил, диоксоланил, диоксанил, тиоморфолинил, 3,4-метилендиоксифенил, 2,3-дигидробензофурил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил, 2,3-дигидрофуро[2,3-b]пиридил, 1,2-(метилендиокси)циклогексан и тому подобное. Особенно предпочтительные гетероциклоалкильные группы включают пирролидинил, морфолинил, 3,4-метилендиоксифенил, 2,3-дигидробензофурил и 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил.

Как использовано в данном описании, условное обозначение «*» будет означать присутствие стереогенного центра.

В соответствии со стандартной номенклатурой, использованной в данном описании, терминальная часть обозначенной боковой цепи охарактеризована первой, с последующим описанием смежных функциональных групп впередистоящих по месту присоединения. Таким образом, например, заместитель фенилС16алкиламинокарбонилС16алкил относится к группе формулы

Подразумевается, что определение любого заместителя или переменной в конкретном месторасположении молекулы не зависит от его определений где-либо еще в данной молекуле. Следует понимать, что заместители и образцы замещения в соединениях данного изобретения могут быть выбраны средним специалистом в данной области для создания соединений, которые являются химически стабильными, и которые легко могут быть синтезированы способами, известными в данной области, а также способами, изложенными в данном описании. Кроме того, подразумевается, что когда n или m>1, соответствующие заместители R1 или R3 могут быть одинаковыми или различными.

Термин «половая дисфункция», как он использован в данном описании, включает в себя мужскую половую дисфункцию, мужскую эректильную дисфункцию, импотенцию, женскую половую дисфункцию, дисфункцию полового возбуждения у женщин, половую дисфункцию у женщин, относящуюся к кровотоку и продуцированию окиси азота в ткани вагины и клитора.

Термин «субъект», как он использован в данном описании, относится к животному, предпочтительно к млекопитающему, наиболее предпочтительно к человеку, который является объектом лечения, наблюдения или эксперимента.

Термин «терапевтически эффективное количество», как он использован в данном описании, означает такое количество активного соединения или фармацевтического агента, которое вызывает биологическую или лекарственную ответную реакцию в системе тканей животного или человека, которая является искомой для исследователя, ветеринара, лечащего врача или другого клинического врача, что включает ослабление симптомов подвергаемого лечению заболевания или болезненного состояния.

Как использовано в данном описании, термин «композиция» предназначен для охвата продукта, включающего определенные ингредиенты в определенных количествах, а также любого продукта, который является результатом, прямо или косвенно, комбинации определенных ингредиентов в определенных количествах.

Следующие сокращения использованы в данном описании, в частности, в реакциях и примерах:

Соед. №Соединение, идентификационный номер
DCC1,3-Дициклогексилкарбодимид
ДХМДихлорметан
DDQДихлордицианохинон
DICДиизопропилкарбодиимид
DIPEAДиизопропилэтиламин
ДМФN,N-Диметилформамид
ДМСОДиметилсульфоксид
dppp1,3-Бис(дифенилфосфино)пропан
EDTAЭтилендинитрилотетрауксусная кислота
Fmoc9-Флуоренилметоксикарбонил
Fmoc-NCSИзотиоцианат 9-флуоренилметоксикарбонила
HEPES2-[4-(2-Гидроксиэтил)пиперазинил]этансульфоновая кислота
LAHЛитийалюминийгидрид
PDEФосфодиэстераза
Pd2dba3Трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0)
Pd(OAc)2Ацетат палладия (II)
Pd(PPh3)4Тетракис(трифенилфосфин)палладий
PhФенил
PMSFФенилметансульфонилфторид
PPh3Трифенилфосфин
PyBop(1-Гидрокси-1Н-бензотриазолато-O)три-1-пирролидинилфосфор
PyBropБром-три-1-пиридинилфосфор
SNPНитропруссид натрия
TEAТриэтиламин
TFAТрифторуксусная кислота
ТГФТетрагидрофуран
TsOHТозиловая кислота

Соединения формулы (I) могут быть получены способами, охарактеризованными ниже более подробно.

Соединения формулы (I), где (Y)a представляет С(О), могут быть получены в соответствии со способом, показанным в общих чертах на схеме 1.

Более конкретно, для получения трициклического соединения формулы (IV) соединение формулы (II), где Х представляет О, S или NH, представляющее собой известное соединение или соединение, получаемое известными способами, подвергают взаимодействию с подходящим образом замещенным альдегидом формулы (III) в органическом растворителе, таком как ДХМ, ТГФ, толуол и тому подобное, в присутствии кислотного катализатора, такого как NFA, тозиловая кислота и тому подобное.

Для получения соответствующего соединения формулы (Ia) соединение формулы (IV) подвергают взаимодействию с подходящим образом замещенным соединением формулы (V), где А представляет галоген, в присутствии основания, такого как триэтиламин (TEA), диизопропилэтиламин (DIPEA), карбонат натрия и тому подобное, в органическом растворителе, таком как дихлорметан (ДХМ), N,N'-диметилформамид (ДМФ), тетрагидрофуран (ТГФ) и тому подобное; или с подходящим образом замещенным соединением формулы (V), где А представляет гидрокси, в присутствии конденсирующего агента, такого как DCC, DIC, PyBop, PyBrop и тому подобное, в органическом растворителе, таком как дихлорметан (ДХМ), N,N'-диметилформамид (ДМФ), тетрагидрофуран (ТГФ) и тому подобное.

Альтернативно, соединения формулы (I), где Х представляет О, S или NH, и (Y)a представляет С(О), могут быть получены в соответствии со способом, показанным в общих чертах на схеме 2.

Более конкретно, соединение формулы (II), где Х представляет О, S или NH, подвергают взаимодействию с замещенным подходящим образом соединением формулы (VI), где А представляет галоген или гидрокси, в органическом растворителе, таком как ДХМ, ТГФ, ДМФ и тому подобное, получая соответствующее соединение формулы (VII).

Соединение формулы (VII) подвергают циклизации, обрабатывая POCl3 в органическом растворителе, таком как толуол, бензол и тому подобное, с последующим восстановлением NaBH4, в органическом растворителе, таком как этанол, изопропанол и тому подобное, получая соответствующее соединение формулы (IV).

Соединение формулы (IV) затем подвергают взаимодействию с замещенным подходящим образом соединением формулы (V), получая соединение формулы (Ia), как показано в общем виде на схеме 1.

Соединения формулы (I), где Х представляет О, S или NH, и (Y)a представляет SO2, могут быть получены способом, как показано в общем виде на схеме 3.

Соответственно, подходящим образом замещенное соединение формулы (IV) подвергают взаимодействию с подходящим образом замещенным соединением формулы (VIII), где А представляет галоген или гидрокси, являющимся известным соединением или соединением, получаемым известными способами, в органическом растворителе, таком как ДХМ, хлороформ, ТГФ и тому подобное, с образованием соединения формулы (Ib).

Соединения формулы (I), где Х представляет О, S или NH, и (Y)a представляет СН2, могут быть получены способом, как показано в общем виде на схеме 4.

Соответственно, подходящим образом замещенное соединение формулы (Ia) обрабатывают восстанавливающим агентом, таким как LAH, диборон и другие, предпочтительно LAH, в органическом растворителе, таком как метанол, ТГФ, диэтиловый эфир и тому подобное, предпочтительно при температуре в диапазоне (-20)-40°С, получая соответствующее соединение формулы (Ic).

Соединения формулы (I), где (Y)a представляет СН2, и Х представляет NH, альтернативно, могут быть получены в соответствии со способом, представленным в общем виде на схеме 5.

Соответственно, соединение формулы (IVa) подвергают взаимодействию с замещенным подходящим образом соединением формулы (IX), где Q представляет галоген, О-тозилат и О-мезолат, в органическом растворителе, таком как ДХМ, ТГФ и тому подобное, получая соответствующее соединение формулы (Id).

Соединения формулы (I), где Х представляет О, S или NH, и (Y)a представляет (Y)0 (т.е. где а равно 0, так что Y отсутствует), могут быть получены в соответствии со способом, показанным в общем виде на схеме 6.

Более конкретно, соединение формулы (IV), представляющее собой известное соединение или соединение, получаемое известными способами, подвергают взаимодействию с замещенным подходящим образом галогенидом формулы (Х), представляющим собой известное соединение или соединение, получаемое известными способами, в органическом растворителе, таком как толуол, ДМФ, 1-метил-2-пирролидинон и тому подобное, предпочтительно при температуре в диапазоне примерно от 80 до 250°С, получая соответствующее соединение формулы (Ie).

Соединения формулы (I), где Х представляет NRD, может быть получено в соответствии со способом, показанным в общем виде на схеме 7.

Соответственно, соединение формулы (If) подвергают взаимодействию с соединением формулы (XI), где Z представляет галоген, гидрокси, О-тозилат или О-мезолат, и основанием, таким как гидрид натрия, трет-бутоксид калия и тому подобное, в растворителе, таком как ДМФ, 1-метил-2-пирролидинон и тому подобное, получая соответствующее соединение формулы (Ig).

Соединения формулы (I), где Z представляет СН-ОН или С(О), могут быть получены в соответствии со способом, показанным в общем виде на схеме 8.

Более конкретно, соединение формулы (If) обрабатывают окислителем, таким как DDQ, хлоранил и тому подобное, в растворителе, таком как ТГФ, метанол, вода и тому подобное, предпочтительно при температуре в диапазоне примерно от -78 до примерно 30°С, получая смесь соответствующих соединений формулы (Ih) и (Ii). Предпочтительно соединения формул (Ih) и (Ii) разделяют известными способами, такими как перекристаллизация, колоночная хроматография и тому подобное.

Соединения формулы (I), где представляет 2-тиазолил, могут быть получены в соответствии со способом, показанным в общем виде на схеме 9.

Соответственно, замещенное подходящим образом соединение формулы (IVa) подвергают взаимодействию с Fmoc-NCS в органическом растворителе, таком как ДХМ, ДМФ, ТГФ и тому подобное, предпочтительно при комнатной температуре, получая соответствующее соединение формулы (XII).

Соединение (XII) подвергают взаимодействию с 20%-ным пиперидином в спирте, таком как метанол, этанол и тому подобное, получая соответствующий амин формулы (XIII).

Амин формулы (XIII) подвергают взаимодействию с замещенным подходящим образом α-галогенметилкетоном формулы (XIV) в присутствии органического растворителя или смеси, такой как ДМФ, этанол:диоксан и тому подобное, в присутствии основания, такого как TEA, DIPEA и тому подобное, предпочтительно при температуре примерно 70°С, получая соответствующее соединение формулы (Ij).

Соединения формулы (I), где (Y)a представляет С(О)О, могут быть получены в соответствии со способом, показанным в общем виде на схеме 10.

Более конкретно, соединение формулы (IV) подвергают взаимодействию с замещенным подходящим образом хлорформиатом формулы (XV) или ангидридом формулы (XVI) в органическом растворителе, таком как ДХМ, ДМФ, ТГФ и тому подобное, получая соответствующее соединение формулы (Ik).

Соединения формулы (I), где (Y)a представляет С(О)-NH, могут быть получены в соответствии со способом, показанным в общем виде на схеме 11.

Соответственно, соединение формулы (IV) подвергают взаимодействию с замещенным подходящим образом соединением формулы (XVII) в органическом растворителе, таком как ДХМ, ДМФ, ТГФ и тому подобное, получая соответствующее соединение формулы (Im).

В том случае, когда способы получения соединений согласно изобретению приводят к смеси стереоизомеров, данные изомеры могут быть разделены обычными способами, такими как препаративная хроматография. Соединения могут быть получены в рацемической форме, или могут быть получены индивидуальные энантиомеры либо с использованием энантиоселективного синтеза или разделением. Например, соединения могут быть разделены на составляющие их энантиомеры стандартными методами, такими как образование диастереоизомерных пар посредством солеобразования с оптически активной кислотой, такой как (-)-ди-п-толуоил-D-винная кислота и/или (+)-ди-п-толуоил-L-винная кислота, с последующей дробной кристаллизацией и регенерированием свободного основания. Соединения также могут быть разделены путем образования диастереомерных сложных эфиров или амидов с последующим хроматографическим разделением и удалением хиральной вспомогательной добавки. Альтернативно соединения могут быть разделены с использованием хиральной ВЭЖХ колонки.

В процессе любого из способов получения соединений настоящего изобретения может оказаться необходимо и/или желательно защитить чувствительные или реакционноспособные группы в любой из рассматриваемых молекул. Это может быть осуществлено с использованием обычных защитных групп, таких, например, как описанные в Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W.McOmie, Plenum Press, 1973; и Т.W.Greene & P.G.М.Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Защитные группы могут быть удалены на подходящей последующей стадии с использованием способов, известных специалистам в данной области.

Полезность соединений для лечения половой дисфункции может быть определена в соответствии с методиками, описанными в данном описании в примерах 10, 11 и 12.

Следовательно, настоящее изобретение относится к способу лечения половой дисфункции у нуждающегося в этом субъекта, включающему введение ему любого из определенных в данном описании соединений в количестве, эффективном для лечения полового расстройства. Соединение можно вводить пациенту с использованием любого обычного пути введения, включая, но, не ограничиваясь ими, внутривенный, пероральный, подкожный, внутримышечный, внутрикожный и парентеральный. Количество соединения, которое является эффективным для лечения полового расстройства, составляет между 0,1 мг на 1 кг и 2 мг на 1 кг массы тела субъекта.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей одно или более соединений по данному изобретению в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем. Предпочтительно данные композиции существуют в виде единичных препаративных лекарственных форм, таких как таблетки, пилюли, капсулы, порошки, гранулы, стерильные парентеральные растворы или суспензии, дозированные аэрозоли или жидкие спреи, капли, ампулы, автоинъектирующие устройства или суппозитории; для перорального, парентерального, внутриназального, сублингвального или ректального введения или для введения посредством ингаляции или инсуфляции. Альтернативно композиция может быть представлена в форме, подходящей для введения один раз в неделю или один раз в месяц; например, нерастворимая соль активного соединения, такая как деканоатная соль, может быть приспособлена для разработки депо-препарата для внутримышечной инъекции. Для получения твердых композиций, таких как таблетки, основной активный ингредиент смешивают с фармацевтическим носителем, например с обычными ингредиентами для таблетирования, такими как кукурузный крахмал, лактоза, сахароза, сорбит, тальк, стеариновая кислота, стеарат магния, дикальцийфосфат или камеди, и другими фармацевтическими разбавителями, например с водой, для получения твердой таблеточной композиции, содержащей гомогенную смесь соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли. При упоминании данных предварительных композиций как гомогенных подразумевается, что активный ингредиент равномерно распределен в композиции таким образом, что композиция легко может быть разделена на равно эффективные препаративные лекарственные формы, такие как таблетки, пилюли и капсулы. Такую твердую предварительную композицию впоследствии разделяют на единичные препаративные лекарственные формы описанного выше типа, содержащие от 1 до 1000 мг активного ингредиента по настоящему изобретению. Таблетки или пилюли новой композиции могут быть покрыты оболочкой или компаундированы другим образом для создания препаративной лекарственной формы, дающей преимущество пролонгированного действия. Например, таблетка или пилюля может включать в себя внутреннюю дозу и внешнюю дозу компонентов, где последний из них представляет собой оболочку для первого. Два компонента могут быть разделены энтеральным (растворимым в кишечнике) слоем, который служит для подавления разложения в желудке и позволяет внутреннему компоненту проходить неповрежденным в двенадцатиперстную кишку или замедленно высвобождаться. Для таких энтеральных слоев или покрытий можно использовать множество материалов, такие материалы включают ряд полимерных кислот с такими веществами как шеллак, цетиловый спирт и ацетат целлюлозы.

Жидкие формы для перорального введения или введения путем инъекций, в которые могут быть введены новые композиции настоящего изобретения, включают жидкие растворы, ароматизированные подходящим образом сиропы, водные или масляные суспензии и ароматизированные эмульсии с пищевыми маслами, такими как хлопковое масло, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло, а также эликсиры и подобные фармацевтические средства переноса. Подходящие диспергирующие или суспендирующие агенты для водных суспензий включают синтетические и природные камеди, такие как трагакант, гуммиарабик, альгинат, декстран, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, поливинилпирролидон или желатин.

Способ лечения половых расстройств, в частности эректильной дисфункции у мужчин (ED), описанный в настоящем изобретении, также может быть осуществлен с использованием фармацевтической композиции, включающей любое из описанных здесь соединений и фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтическая композиция может содержать от 1 мг до 1000 мг, предпочтительно до 10 до 500 мг соединения и может быть получена в виде любой формы, подходящей для выбранного способа введения. Носители включают необходимые и инертные фармацевтические эксципиенты, включая, но, не ограничиваясь ими, связующие вещества, суспендирующие агенты, смазочные агенты, вкусовые добавки, подсластители, консерванты, красители и агенты покрывающих оболочек. Композиции, подходящие для перорального введения, включают твердые формы, такие как пилюли, таблетки, каплеты, капсулы (каждая из которых включает рецептуры немедленного высвобождения, рассчитанного по времени высвобождения и продолжительного непрерывного высвобождения), гранулы и порошки, и жидкие формы, такие как растворы, сиропы, эликсиры, эмульсии и суспензии. Формы, используемые для парентерального введения, включают стерильные растворы, эмульсии и суспензии.

Преимущественно, соединения настоящего изобретения можно вводить в виде единичной дневной лекарственной дозы, или суммарную дневную дозировку можно вводить в виде разделенных доз два, три или четыре раза в день. Кроме того, соединения настоящего изобретения можно вводить в виде внутриназальной формы посредством местного применения с помощью подходящих внутриназальных носителей или посредством чрескожных пластырей для кожи, хорошо известных среднему специалисту в данной области. При введении в виде чрескожной системы доставки введение лекарственного средства на протяжении режима дозирования, конечно, скорее будет непрерывным, чем периодическим.

Например, для перорального введения в виде таблетки или капсулы активный компонент лекарственного средства можно объединять с пероральным нетоксичным фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как этанол, глицерин, вода и тому подобное. Более того, при желании или при необходимости в смесь могут быть включены подходящие связующие вещества, смазочные вещества, дезинтегрирующие агенты и красители. Подходящие связующие вещества включают, без ограничения, крахмал, желатин, природные сахара, такие как глюкоза или бета-лактоза, кукурузные подсластители, природные и синтетические камеди, такие как гуммиарабик, трагакант или олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и тому подобное. Дезинтеграторы включают, без ограничения, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь и тому подобное.

Жидкие формы могут включать подходящим образом ароматизированные суспендирующие или диспергирующие агенты, такие как синтетические и природные камеди, например, трагакант, гуммиарабик, метилцеллюлозу. Для парентерального введения требуются стерильные суспензии и растворы. Когда желательно внутривенное введение, используют изотонические препараты, которые обычно содержат подходящие консерванты.

Соединение настоящего изобретения также можно вводить в виде липосомных систем доставки, таких как небольшие однослойные везикулы, большие однослойные везикулы и многослойные везикулы. Липосомы могут быть получены из множества фосфолипидов, таких как холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины.

Соединения настоящего изобретения также могут доставляться с использованием моноклональных антител в качестве индивидуальных носителей, к которым присоединены молекулы соединения. Соединения настоящего изобретения также могут быть связаны с растворимыми полимерами в качестве носителей лекарственного средства, способных достигать цели. Такие полимеры могут включать поливинилпирролидон, сополимеры пирана, полигидроксипропилметакриламинфенол, полигидроксиэтиласпартамидфенол или полиэтиленоксидполилизин, замещенный остатками пальмитоила. Кроме того, соединения настоящего изобретения могут быть связаны с классом биоразрушаемых полимеров, используемых для достижения контролируемого высвобождения лекарственного средства, например, полиактиковой кислотой, полиэпсилонкапролактоном, полигидроксиянтарной кислотой, сложными полиортоэфирами, полиацеталями, полидигидропиранами, полицианоакрилатами и сшитыми или амфипатическими блок-сополимерами гидрогелей.

В каждом случае, когда требуется лечение полового расстройства, в частности эректильной дисфункции (ED) у мужчин, соединения данного изобретения можно вводить в виде любой из представленных выше композиций и в соответствии с режимами дозировки, определенными в данной области.

Дневная дозировка продуктов может варьироваться в широком диапазоне от 1 до 1000 мг в день для взрослого человека. Для перорального введения композиции предпочтительно получают в виде таблеток, содержащих 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 250 и 500 миллиграммов активного ингредиента для симптоматического регулирования дозировки для пациента, подвергаемого лечению. Эффективное количество лекарственного средства обычно обеспечивается при уровне дозировки примерно от 0,1 мг/кг до примерно 20 мг/кг массы тела в сутки. Предпочтительно диапазон составляет от примерно 0,2 мг/кг до примерно 10 мг/кг массы тела в сутки и особенно предпочтительно от примерно 0,5 мг/кг до примерно 10 мг/кг массы тела в сутки. Соединения можно вводить при режиме дозировки 1-4 раза в сутки.

Оптимальные дозировки для введения легко могут быть определены специалистами в данной области, и они будут изменяться в зависимости от конкретного используемого соединения, способа введения, интенсивности препарата, способа введения и развития заболевания. Дополнительно к необходимости регулировать дозировку приводят факторы, связанные с конкретным подвергаемым лечению пациентом, включая возраст пациента, масса, режим питания и время введения.

Для того чтобы помочь пониманию изобретения представлены следующие примеры, которые не предназначены и не истолковываются как ограничивающие каким-либо образом изобретение, изложенное в следующей ниже формуле изобретения.

Если не указано другого, спектры 1Н ЯМР регистрировали на приборе Bruker AC-300.

Пример 1

1-(3,4-Метилендиоксифенил)-2-[5-(3-трифторметилфенил)фуроил]-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-β-карболин (№58)

К суспензии 5-(3-трифторметилфенил)фуранкарбоновой кислоты (256 мг, 1 ммоль) в ДХМ (20 мл, безводный) добавляли оксалилхлорид (165 мг, 1,3 ммоль) с последующим добавлением двух капель ДМФ. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли раствор 1-(3,4-метилендиоксифенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-β-карболина (292 мг, 1 ммоль) (полученного в соответствии со способом, описанным в WO 97/43287, промежуточное соединение 7, стр.24) и триэтиламина (0,4 мл) в ДХМ (10 мл, безводный), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, промывали последовательно водным NaHCO3, насыщенным раствором соли (2х), 1н. HCl и насыщенным раствором соли (2х) и сушили MgSO4. После упаривания растворителя получали белое твердое вещество.

Т.пл.: 126-129°С

Масс-спектр (m/z): 531 (MH+);

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,96 (д, J=8 Гц, 1H), 3,24 (м, 1H), 3,56 (м, 1H), 4,60 (д, J=8 Гц, 1H), 5,90 (с, 2H), 6,70 (д, J=8 Гц, 1H), 6,83-6,99 (м, 4H), 7,13-7,34 (м, 4H), 7,55 (м, 3H), 7,87 (д, J=7 Гц, 1H), 7,95 (с, 1H), 8,23 (с, 1H).

Пример 2

9-[2-(Пирролидин-1-ил)этил]-1-(3,4-метилендиоксифенил)-2-[5-(3-трифторметилфенил)фуроил]-2,3,4-тригидро-1Н-β-карболин (№75)

К раствору 1-(3,4-метилендиоксифенил)-2-[5-(3-трифторметилфенил)фуроил]-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-β-карболина (полученного, как в примере 1) (600 мг, 1,14 ммоль) в ДМФ (15 мл, безводный) добавляли при комнатной температуре гидрид натрия (60%, 105 мг, 2,6 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Добавляли гидрохлорид N-хлорэтилпирролидина (214 мг, 1,26 ммоль) и 15-краунэфир-5 (1 капля). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, гасили NH4Cl, экстрагировали этилацетатом и сушили MgSO4. После упаривания растворителя остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, этилацетат:гексаны=3:1), получая белое твердое вещество.

Масс-спектр (m/z): 628 (MH+);

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,26 (м, 4H), 2,64 (м, 4H), 2,89 (м, 2H), 3,05 (д, J=8 Гц, 1H), 3,28 (т, J=8 Гц, 1H), 3,59 (т, J=8 Гц, 1H), 3,96 (м, 1H), 4,16 (м, 1H), 4,58 (д, J=8 Гц, 1H), 5,96 (с, 2H), 6,75 (д, J=8 Гц, 1H), 6,84 (м, 2H), 7,02 (д, J=8 Гц, 1H), 7,15-7,29 (м, 4H), 7,43 (с, 1H), 7,59 (м, 3H), 7,89 (д, J=7 Гц, 1H), 7,96 (с, 1H).

Для получения продукта для биологического испытания соответствующую соль метансульфоновой кислоты получали добавлением 1,0 эквивалента метансульфоновой кислоты к раствору указанного соединения в ДХМ.

Т.пл.: 122-124°С

Пример 3

1-(3,4-Метилендиоксифенил)-2-[5-(3,4-диметоксифенил)пиримидин-2-ил]-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-β-карболин (№7)

Раствор 1-(3,4-метилендиоксифенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-β-карболина (3,73 г, 12,8 ммоль) (полученного в соответствии со способом, описанным в WO 97/43287, промежуточное соединение 7, стр.24) и 2-хлор-5-(3,4-диметоксифенил)пиримидина (1,6 г, 6,4 ммоль) в ДМФ (50 мл, безводный) нагревали при 120°С при перемешивании в течение 16 часов. Реакционную смесь гасили NH4Cl и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным раствором соли (2х) и сушили MgSO4. Колоночная хроматография (силикагель, этилацетат:гексаны=2:3) давала белое твердое вещество.

Т.пл.: 173-175°С

Масс-спектр (m/z): 507 (MH+);

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,91 (д, J=9 ГЦ, 1H), 3,02 (тд, J=9,1 Гц, 1H), 3,39 (тд, J=9,1 Гц, 1H), 3,92 (с, 3H), 3,94 (с, 3H), 5,02 (д, J=9,1 Гц, 1H), 5,92 (с, 2H), 6,72 (д, J=8 Гц, 1H), 6,87-7,03 (м, 4H), 7,11-7,17 (м, 3H), 7,31 (д, J=8 Гц, 1H), 7,56 (д, J=8 Гц, 1H), 7,80 (с, 1H), 8,56 (с, 2H).

Пример 4

1-(3,4-Метилендиоксифенил)-2-[5-(3,4-диметоксифенил)пиримидин-2-ил]-9-диметиламиноэтил-2,3,4-тригидро-1Н-β-карболин (№5)

В соответствии с методикой, описанной в примере 1, подвергали взаимодействию 1-(3,4-метилендиоксифенил)-2-[5-(3,4-диметоксифенил)пиримидин-2-ил]-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-β-карболин (полученный, как описано в примере 3) (1,0 г, 1,97 ммоль), гидрохлорид 2-хлор-N,N-диметилэтиламина (0,342 г, 2,37 ммоль), гидрид натрия (60%, 0,190 г, 4,74 ммоль) и 15-краунэфир-5, получая продукт в виде слегка желтоватого твердого вещества (после колоночной хроматографии на силикагеле, этилацетат).

Масс-спектр (m/z): 578 (MH+);

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,21 (с, 6H), 2,22 (м, 1H), 2,61 (м, 1H), 2,89 (дд, J=13,4 Гц, 1H), 3,03 (тд, J=13,4 Гц, 1H), 3,35 (тд, J=13,4 Гц, 1H), 3,91 (м, 1H), 3,92 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 4,06 (м, 1H), 4,96 (дд, J=13,4 Гц, 1H), 5,93 (с, 2H), 6,72 (д, J=8 Гц, 1H), 6,83 (с, 1H), 6,85-6,98 (м, 4H), 7,12 (д, J=8 Гц, 1H), 7,21 (д, J=8 Гц, 1H), 7,31 (д, J=8 Гц, 1H), 7,34 (с, 1H), 7,58 (д, J=8 Гц, 1H), 8,56 (с, 1H).

Пример 5

1-(3,4-Метилендиоксифенил)-2-[5-(4-метоксифенил)пиримидин-2-ил]-4-оксо-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-β-карболин (№157) и

1-(3,4-Метилендиоксифенил)-2-[5-(4-метоксифенил)пиримидин-2-ил]-4-гидрокси-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-β-карболин (№158)

К смеси DDQ (113,5 мг, 0,5 ммоль) и 1-(3,4-метилендиоксифенил)-2-[5-(3,4-диметоксифенил)пиримидин-2-ил]-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-β-карболин (полученного, как описано в примере 3) (51 мг, 0,1 ммоль) при -78°С добавляли смешанный растворитель ТГФ:вода (9:1). Смесь перемешивали при 0°С и оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 15 часов. Колоночная хроматография (силикагель, гексаны:этилацетат=1:1) давала оксо- и гидроксипроизводные, соответственно, в виде белых твердых веществ.

№157

Масс-спектр (m/z): 521 (МН+), 519 (М-1);

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 3,90 (д, J=18 Гц, 1H), 3,89 (с, 3H), 3,91 (с, 3H), 5,43 (д, J=18 Гц, 1H), 5,84 (с, 2H), 6,62 (д, J=8 Гц, 1H), 6,71 (д, J=8 Гц, 1H), 6,88-7,00 (м, 4H), 7,29-7,43 (м, 3H), 7,53 (с, 1H), 8,25 (м, 1H), 8,51 (с, 2H), 9,55 (с, 1H).

№158

Масс-спектр (m/z): 523 (МН+), 521 (MH+);

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 3,30 (т, J=6 Гц, 1H), 3,69 (д, J=6 Гц, 1H), 3,92 (с, 3H), 3,94 (с, 3H), 5,97 (с, 2H), 6,11 (с, 1H), 6,71 (д, J=8 Гц, 1H), 6,93-7,05 (м, 4H), 7,18 (д, J=8 Гц, 1H), 7,23 (д, J=8 Гц, 1H), 7,40 (т, J=6 Гц, 1H), 7,49 (д, J=8 Гц, 1H), 7,82 (д, J=8 Гц, 1H), 8,43 (с, 2H), 9,15 (с, 1H).

Пример 6

1-(3,4-Метилендиоксифенил)-2-[4-(4-метоксифенил)тиазол-2-ил]-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-β-карболин (№169)

А: 1-(3,4-Метилендиоксифенил)-2-[3-(флуоренилметилоксикарбонил)тиокарбамоил]-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-β-карболин

Смесь 1-(3,4-метилендиоксифенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-β-карболина (2,66 г, 9,08 ммоль) (полученного в соответствии со способом, описанным в WO 97/43287, промежуточное соединение 7, стр.24) и Fmoc-изотиоцианата (2,82 г, 10,14 ммоль) растворяли в сухом дихлорметане (50 мл). Смесь перемешивали в течение 16 часов при температуре окружающей среды, а затем концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией (0-10% метанол в дихлорметане) давала защищенную тиомочевину в виде бледно-желтого твердого вещества.

Масс-спектр (m/z): 574 (MH+);

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,86 (дд, J=12,9, 5,1 Гц, 1H), 3,09 (дт, J=17,1, 6,9 Гц, 1H), 3,56 (дт, J=12,9, 5,1 Гц, 1H), 4,19 (т, J=6,9 Гц, 1H), 4,43-4,53 (м, 2H), 5,91 (с, 2H), 6,70 (д, J=8 Гц, 1H), 6,90 (ушир.д, J=7,6 Гц, 1H), 6,97 (ушир.с, 1H), 7,11-7,78 (ряд м, 17H).

В: 1-(3,4-Метилендиоксифенил)-2-(тиокарбамоил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-β-карболин

Раствор защищенной тиомочевины из части А (4,78 г, 8,33 ммоль) в 20% (об./об.) пиперидине в метаноле нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 5 часов. Смесь концентрировали в вакууме, получая неочищенный остаток, который очищали флэш-хроматографией (SiO2, 0-10% метанол в дихлорметане), получая желтое твердое вещество.

Масс-спектр (m/z): 352 (MH+);

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,69-2,87 (ряд м, 2H), 3,10-3,19 (м, 1H), 4,24 (ушир.с, 1H), 6,00 (д, J=3,3 Гц, 2H), 6,72 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,87 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,00-7,11 (ряд м, 3H), 7,30 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,46 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,74 (ушир.с, 3H), 11,06 (с, 1H).

C. 1-(3,4-Метилендиоксифенил)-2-[4-(4-метоксифенил)тиазол-2-ил]-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-β-карболин (№169)

К раствору тиомочевины из части В (223 мг, 0,63 ммоль) в смеси 1:1 диоксан:этанол (5 мл) добавляли 4-метоксифенил-2'-бромацетофенон (175 мг, 0,76 ммоль) и триэтиламин (0,40 мл). Смесь нагревали при 70°С в течение 3 часов, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали на роторном испарителе. Остаток очищали флэш-хроматографией (SiO2, 0-10% метанол в дихлорметане), получая бесцветное твердое вещество.

Масс-спектр (m/z): 482 (MH+);

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,86-2-3,07 (ряд м, 2H), 3,61-3,71 (м, 1H), 3,78 (с, 3H), 3,91-4,02 (м, 1H), 5,99 (д, J=3,3 Гц, 2H), 6,58 (с, 1H), 6,80-7,11 (ряд м, 8H), 7,31 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,48 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,82 (д, J=8,7 Гц, 2H), 10,93 (с, 1H).

Пример 7

1-(3,4-Метилендиоксифенил)-2-[4-фенилтиазол-2-ил]-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-β-карболин (№170)

А: 1-(3,4-Метилендиоксифенил)-2-[3-(флуоренилметилоксикарбонил)тиокарбамоил]-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-β-карболин

Смесь 1-(3,4-метилендиоксифенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-β-карболина (2,66 г, 9,08 ммоль) (полученного в соответствии со способом, описанным в WO 97/43287, промежуточное соединение 7, стр.24) и Fmoc-изотиоцианата (2,82 г, 10,14 ммоль) растворяли в сухом дихлорметане (50 мл). Смесь перемешивали в течение 16 часов при температуре окружающей среды, а затем концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией (0-10% метанол в дихлорметане) давала защищенную тиомочевину в виде бледно-желтого твердого вещества.

Масс-спектр (m/z): 574 (MH+);

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,86 (дд, J=12,9, 5,1 Гц, 1H), 3,09 (дт, J=17,1, 6,9 Гц, 1H), 3,56 (дт, J=12,9, 5,1 Гц, 1H), 4,19 (т, J=6,9 Гц, 1H), 4,43-4,53 (м, 2H), 5,91 (с, 2H), 6,70 (д, J=8 Гц, 1H), 6,90 (ушир.д, J=7,6 Гц, 1H), 6,97 (ушир.с, 1H), 7,11-7,78 (ряд м, 17H).

В: 1-(3,4-Метилендиоксифенил)-2-(тиокарбамоил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-β-карболин

Раствор защищенной тиомочевины из части А (4,78 г, 8,33 ммоль) в 20% (об./об.) пиперидине в метаноле нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 5 часов. Смесь концентрировали в вакууме, получая неочищенный остаток, который очищали флэш-хроматографией (SiO2, 0-10% метанол в дихлорметане), получая желтое твердое вещество.

Масс-спектр (m/z): 352 (MH+);

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,69-2,87 (ряд м, 2H),3,10-3,19 (м, 1H), 4,24 (ушир.с, 1H), 6,00 (д, J=3,3 Гц, 2H), 6,72 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,87 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,00-7,11 (ряд м, 3H), 7,30 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,46 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,74 (ушир.с, 3H), 11,06 (с, 1H).

С. 1-(3,4-Метилендиоксифенил)-2-[4-фенилтиазол-2-ил]-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-β-карболин (№170)

К раствору тиомочевины из части В (227 мг, 0,65 ммоль) добавляли β-бромацетофенон (159 мг, 0,80 ммоль) и триэтиламин (0,40 мл). Данную смесь нагревали при 70°С в течение 3 часов, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали на роторном испарителе. Остаток очищали флэш-хроматографией (SiO2, 0-10% метанол в дихлорметане), получая бледно-желтое твердое вещество.

Масс-спектр (m/z): 452 (MH+);

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,87-2-3,06 (ряд м, 2H), 3,63-3,73 (м, 1H), 3,93-3,99 (м, 1H), 5,99 (д, J=3,3 Гц, 2H), 6,59 (с, 1H), 6,81-7,11 (ряд м, 5H), 7,25-7,69 (ряд м, 6H), 7,89 (д, J=7,4 Гц, 2H), 10,95 (с, 1H).

Пример 8

1-(2,3-Дигидробензофуран-5-ил)-2-[5-(2,3-диметил-3Н-имидазол-4-ил)пиримидин-2-ил]-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-β-карболин (№190)

2-(5-Бром-2-пиримидинил)-1-(2,3-дигидро-5-бензофуранил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-β-карболин (0,45 г, 1,00 ммоль), 1,2-диметил-1Н-имидазол (0,18 г, 1,87 ммоль), Pd(OAc)2 (12 мг, 0,05 ммоль), PPh3 (26 мг, 0,1 ммоль) и К2СО3 (0,28 г, 2 ммоль) перемешивали в 3,5 мл ДМФ при 140°С в течение 14 часов. Смесь выливали в водный 10%-ный раствор NaOH (50 мл). Полученный раствор экстрагировали СН2Cl2 (3×50 мл) и сушили над Na2SO4. Очистка препаративной ТСХ давала указанный в заголовке продукт в виде желтого порошка.

1H-ЯМР 300 МГц (CDCl3) δ: 2,21 (с, 3H), 2,35 (с, 3H), 2,90 (м, 2H), 3,10 (т, 2H, J=8,8 Гц), 3,35 (м, 1H), 4,52 (т, 2H, J=8,8 Гц), 4,91 (м, 1H), 6,68-7,61 (м, 10H).

Масс-спектр (m/z): 463 (MH+), 461 (MH-).

Пример 9

2-[2,3']Бипиридинил-6'-ил-1-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-β-карболин (№191)

А: 2-(5-Бромпиридин-2-ил)-1-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-β-карболин

1-(2,3-Дигидро-5-бензофуранил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-β-карболин (11,6 г, 40 ммоль), 2,5-дибромпиридин (10,42 г, 44 ммоль), Pd2dba3 (1,465 г, 1,6 ммоль), dppp (1,32 г, 3,2 ммоль) и NaOt-Bu (5,38 г, 56 ммоль) перемешивали в 60 мл ДМФ при 80°С в течение 3 дней. Реакционную смесь фильтровали через слой целита с использованием CH2Cl2. Затем реакционную смесь концентрировали, неочищенную смесь загружали на колонку Foxy (110 г силикагеля) и элюировали смесью этилацетат/гексан (3:7). Продукт кристаллизовался в пробирках. Продукт концентрировали, а затем перекристаллизовывали из ТГФ, получая продукт в виде желтых кристаллов.

1H-ЯМР 400 МГц (ТГФ-d8) δ: 0,91 (м, 1H), 1,15 (м, 1H), 1,25 (т, 2H, J=9,5 Гц), 1,60 (м, 1H), 2,31 (м, 1H), 2,60 (т, 2H, J=9,5 Гц), 4,75 (д, 1H, J=7,6 Гц), 5,02 (д, 1H, J=7,6 Гц), 5,10-5,28 (м, 4H), 5,380 (м, 2H), 5,58 (м, 1H), 5,72 (м, 1H), 6,28 (с, 1H), 8,12 (с, 1H).

Масс-спектр (m/z): 446, 448 (MH+), 444, 446 (MH-).

В: 2-[2,3']Бипиридинил-6'-ил-1-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-β-карболин

Продукт с указанной выше стадии А (0,4 г, 0,896 ммоль), 2-трибутилстаннанилпиридин (0,8 г, 2,17 ммоль) и Pd(PPh3)4 (0,12 г, 0,104 ммоль) перемешивали в 1,4-диоксане (5 мл) при 88°С в течение 24 часов. Реакционную смесь фильтровали через слой целита с использованием CH2Cl2, а затем концентрировали до небольшого объема. Препаративная ТСХ (3:7 этилацетат/гексан; затем 5% CH3OH/CH2Cl2) давала продукт в виде желтого твердого вещества.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,82 (м, 1H), 3,10 (м, 3H), 3,58 (м, 1H), 4,31 (м, 1H), 4,53 (т, 2H, J=9,5 Гц), 6,71 (д, 1H, J=7,6 Гц), 6,85 (д, 1H, J=7,6 Гц).

Масс-спектр (m/z): 445 (MH+), 443 (MH-).

В соответствии с описанными выше методиками были получены соединения, перечисленные в таблицах 1-6.

Таблица 1

Соед. №RDR2R3
1H3,4-метилен

диоксифенил
-
2диметил

аминоэтил
3,4-метилен

диоксифенил
2-бензотиазолил-
3Н3,4-метилен

диоксифенил
2-бензотиазолил-
4диметил

аминоэтил
3,4-метилен

диоксифенил
2-пиримидинил5-(4-хлорфенил)
5диметил

аминоэтил
3,4-метилен

диоксифенил
2-пиримидинил5-(3,4-диметокси

фенил)
6диметил

аминоэтил
3,4-метилен

диоксифенил
2-пиримидинил5-(4-метокси

фенил)
7Н3,4-метилен

диоксифенил
2-пиримидинил5-(3,4-диметокси

фенил)
8Н3,4-метилен

диоксифенил
2-пиримидинил5-(2-нитро-4-метил

сульфонил)фенил
9Н3,4-метилен

диоксифенил
2-пиримидинил5-(4-метокси

фенил)
10Н3,4-метилен

диоксифенил
2-пиримидинил5-(4-хлорфенил)
1482-(N-пирролидинил)этил3,4-метилен

диоксифенил
2-пиримидинил5-(4-метокси

фенил)
1502-бензоксазолил3,4-метилен

диоксифенил
2-бензоксазолил-
151Н3,4-метилен

диоксифенил
2-бензоксазолил-
153Н3,4-метилен

диоксифенил
2-пиримидинил5-(2-пиридил)
1542-(N-пирролидинил)этил3,4-метилен

диоксифенил
2-пиримидинил5-(2-нитро-4-метил

сульфонил

фенил)

Продолжение таблицы 1
155диметиламиноэтил3,4-метилен

диоксифенил
2-бензоксазолил-
156диметиламиноэтил3,4-метилен

диоксифенил
2-пиримидинил5-(2-пиридил)
161Н3,4-метилен

диоксифенил
2-пиримидинил5-(4-метилфенил)
1665-(4-метилфенил)-2-пиримидинил3,4-метилен

диоксифенил
2-пиримидинил5-(4-метилфенил)
167Н3,4-диметоксифенил2-пиримидинил5-(3,4-диметокси

фенил)
168Н3,4-метилен

диоксифенил
2-пиримидинил-
169Н3,4-метилен

диоксифенил
2-тиазолил4-(4-метокси

фенил)
170Н3,4-метилен

диоксифенил
2-тиазолил4-фенил
172Н3,4-метилен

диоксифенил
2-бензимидазолил-
173Н3,4-метилен

диоксифенил
2-пиримидинил-
174Н5-(2,3-дигидро)бензофурил2-пиримидинил5-(4-метокси

фенил)
175Н3,4-метилен

диоксифенил
2-пиримидинил5-(3,4-диметокси

фенил)
176HR-3,4-метилен

диоксифенил
2-пиримидинил5-(3,4-диметокси

фенил)
177Н5-(2,3-дигидро)бензофурил2-пиримидинил5-(4-гидрокси

фенил)
178Н5-(2,3-дигидро)бензофурил2-пиримидинил5-(4-[2-N-пирролидинил)этокси]фенил)
179Н3,4-метилен

диоксифенил
2-пиримидинил5-бром
180Н5-(2,3-дигидро)бензофурил2-пиримидинил5-(4-(2-(4-морфолинил)этокси)

фенил)
181Н5-(2,3-дигидро)бензофурил2-пиримидинил5-(4-(2-(диметил

амино)

этокси)

фенил)

Продолжение таблицы 1
182Н5-(2,3-дигидро)бензофурил2-пиримидинил5-(2-пиридил)
183Н3,4-метилен

диоксифенил
2-пиримидинил5-(2-пиридил)
184Н6(2,3-дигидробензо

[1,4]диоксин-6-ил
2-пиримидинил5-(4-метоксифенил)
185Н5-(2,3-дигидро)бензофурил2-пиримидинил5-(3-пиридил)
186Н5-(2,3-дигидро)бензофурил2-пиримидинил5-бром
187Н5-(2,3-дигидро)бензофурил2-пиримидинил5-(2-пиридил)
188Н6(2,3-дигидробензо

[1,4]диоксин-6-ил
2-пиримидинил5-(4-метокси

фенил)
189Н3,4-метилен

диоксифенил
2-пиримидинил5-(2-пиридил)
190Н5-(2,3-дигидро)бензофурил2-пиримидинил5-(2,3-диметил-3Н-имидазол-4-ил)
191Н5-(2,3-дигидро)бензофурил2-пиридил5-(2-пиридил)
Таблица 2

Соед. №RDR2YR3
11Н3,4-метилен

диокси

фенил
СН22-фурил5-(2-хлор-5-трифтор

метилфенил)

Продолжение таблицы 2
12Н3,4-метилен

диокси

фенил
СН22-фурил5-(3-трифтор

метилфенил)
13диметил

аминоэтил
3,4-метилен

диокси

фенил
С(О)2-бензо(b)

фурил
5-нитро
14Н3,4-метилен

диокси

фенил
С(О)2-бензо(b)

фурил
5-нитро
15Н3,4-метилен

диокси

фенил
С(О)2-бензо(b)

фурил
6-метокси
16Н3,4-метилен

диоксифенил
С(О)2-бензо(b)

фурил
-
17диметил

аминоэтил
3,4-метилен

диоксифенил
С(О)2-бензо(b)

тиенил
-
18Н3,4-метилен

диокси

фенил
С(О)2-бензо(b)

тиенил
-
192-(3-нитро

фенил)-5-фурил

карбонил
3,4-(дифтор

метилен

диокси)фенил
С(О)2-фурил5-(3-нитрофенил)
202-(3-трифтор

метил

фенил)-5-фурил

карбонил
3,4-(дифтор

метилен

диокси)

фенил
С(О)2-фурил5-(3-трифтор

метилфенил)
21Н3,4-(дифтор

метилен

диокси)

фенил
С(О)2-фурил5-(3-нитрофенил)
22Н3,4-(дифтор

метилен

диокси)

фенил
С(О)2-фурил5-(3-трифтор

метилфенил)
232-метокси

карбонил

этил
3,4-метилен

диокси

фенил
С(О)2-фурил5-(3-трифтор

метилфенил)

Продолжение таблицы 2
242-метокси

карбонил

метил
3,4-метилен

диокси

фенил
С(О)2-фурил5-(3-нитрофенил)
252-метокси

карбонил

метил
3,4-метилен

диокси

фенил
С(О)2-фурил5-(3-трифтор

метилфенил)
262-пиридил

метил
3,4-метилен

диокси

фенил
С(О)2-фурил5-(3-трифтор

метилфенил)
274-хлор-н-бутил3,4-метилен

диокси

фенил
С(О)2-фурил5-(3-трифтор

метилфенил)
284-морфолинил

этил
3,4-метилен

диокси

фенил
С(О)2-фурил5-(3-трифтор

метилфенил)
29карбокси

этил
3,4-метилен

диокси

фенил
С(О)2-фурил5-(3-трифтор

метилфенил)
30карбокси

метил
3,4-метилен

диокси

фенил
С(О)2-фурил5-(3-нитрофенил)
31карбокси

метил
3,4-метилен

диокси

фенил
С(О)2-фурил5-(3-трифтор

метилфенил)
33диэтил

аминоэтил
3,4-метилен

диокси

фенил
С(О)2-фурил5-(3-трифтор

метилфенил)
34диметил

аминобутил
3,4-метилен

диоксифенил
С(О)2-фурил5-(3-трифтор

метилфенил)
35диметиламиноэтил3,4-метилен

диокси

фенил
С(О)2-фурил5-(3-трифтор

метилфенил)
36диметил

аминоэтил
3,4-метилен

диокси

фенил
С(О)2-фурил5-трет-бутил
37диметил

аминоэтил
3,4-метилен

диокси

фенил
С(О)2-фурил5-(4-нитрофенил)

Продолжение таблицы 2
38диметил

аминоэтил
3,4-метилен

диоксифенил
С(О)2-фурил5-(3-нитрофенил)
39диметил

аминоэтил
3,4-метилен

диоксифенил
С(О)2-фурил5-(4-хлорфенил)
40диметил

аминоэтил
3,4-метилен

диоксифенил
С(О)2-фурил5-(2-нитро-4-хлорфенил)
41диметил

аминоэтил
3,4-метилен

диоксифенил
С(О)2-фурил5-(2-нитрофенил)
42диметил

аминоэтил
3,4-метилен

диоксифенил
С(О)2-фурил5-(2-нитро-4-метилфенил)
43диметил

аминоэтил
3,4-метилен

диоксифенил
С(О)2-фурил5-(2-хлор-5-трифторметил

фенил)
44диметил

амино

пропил
3,4-метилен

диоксифенил
С(О)2-фурил5-(3-трифторметил

фенил)
744-пиридил

метил
3,4-метилен

диоксифенил
С(О)2-фурил5-(3-трифторметил

фенил)
75пирроли

динилэтил
3,4-метилен

диоксифенил
С(О)2-фурил5-(3-трифторметил

фенил)
45Н3,4-метилен

диоксифенил
С(О)2-фурил5-(4-амино

фенил)
46Н3,4-метилен

диоксифенил
С(О)2-фурил5-(4-хлор

фенил)
47Н3,4-метилен

диоксифенил
С(О)2-фурил5-(2-нитро-4-хлорфенил)
48Н3,4-метилен

диоксифенил
С(О)2-фурил5-[4-(3-карбокси)-н-пропилкарбониламинофенил]
49Н3,4-метилен

диоксифенил
С(О)2-фурил5-(4-ацетил

аминофенил)
50Н3,4-метилен

диоксифенил
С(О)2-фурил5-(4-нитро

фенил)
51Н3,4-метилен

диоксифенил
С(О)2-фурил5-(2-нитро-4-хлорфенил)
52Н3,4-метилен

диоксифенил
С(О)2-фурил5-[4-(3-карбокси)-н-пропилкарбониламинофенил]
53Н3,4-метилен

диоксифенил
С(О)2-фурил5-(2-нитро-4-метилфенил)
54Н3,4-метилен

диоксифенил
С(О)2-фурил5-(3-нитрофенил)
55Н3,4-метилен

диоксифенил
С(О)2-фурил5-(3-ацетил аминофенил)
56Н3,4-метилен

диоксифенил
С(О)2-фурил5-(2-нитрофенил)

Продолжение таблицы 2
57Н3,4-метилен

диоксифенил
С(О)2-фурил5-(2-хлор-5-трифторметил фенил)
58Н3,4-метилен

диоксифенил
С(О)2-фурил5-(3-трифтор метилфенил)
59Н3,4-метилен

диоксифенил
С(О)2-фурил5-(3-амино фенил)
60Н3,4-метилен

диоксифенил
С(О)2-фурил5-[4-(4-гидрокси-н-бутил)амино фенил]
61Н3,4-метилен

диоксифенил
С(О)2-фурил5-[2-(диметиламино)метилкарбониламинофенил]
62Н3,4-метилен

диоксифенил
С(О)2-фурил5-трифторметил
63Н3,4-метилен

диоксифенил
С(О)2-фурил5-бром
64Н3,4-метилен

диоксифенил
С(О)2-фурил5-нитро
65Н3,4-метилен

диоксифенил
С(О)2-фурил5-трет-бутил
66Н3,4-метилен

диоксифенил
С(О)2-фурил5-(2-нитро-4-хлорфенил)
78Н3-пиридилС(О)2-фурил5-(3-трифтор метилфенил)
79Н4-хлорфенилС(О)2-фурил5-(3-трифтор метилфенил)
80Н4-цианофенилС(О)2-фурил5-(3-нитрофенил)
81Н4-цианофенилС(О)2-фурил5-(3-трифтор метилфенил)
82Н4-диметил аминофенилС(О)2-фурил5-(3-трифтор метилфенил)
83Н4-диметил аминофенилС(О)2-фурил5-(3-нитрофенил)
84Н4-нитрофенилС(О)2-фурил5-(3-трифтор метилфенил)
85Н4-нитрофенилС(О)2-фурил5-(3-нитрофенил)
86Н4-пиридилС(О)2-фурил5-(3-нитрофенил)
87Н4-пиридилС(О)2-фурил5-(3-трифтор метилфенил)
88НфенилС(О)2-фурил5-(3-трифтор метилфенил)
89Н3,4-метилен

диоксифенил
С(О)2-тиазолил4-метил-5-(4-трифторметил фенил)

Продолжение таблицы 2
90Н3,4-метилен

диоксифенил
С(О)2-тиенил4-фенил-5-трифторметил
91Н3,4-метилен

диоксифенил
С(О)2-тиенил5-(4-хлорфенил)
92Н3,4-диметилфенилС(О)3-(1,2,5-триазолил)1-фенил-4-метил
93Н3,4-дихлорфенилС(О)3-(1,2,5-триазолил)1-фенил-4-метил
94Н3,4-диметокси фенилС(О)3-(1,2,5-триазолил)1-фенил-4-метил
95Н3,4-диметилфенилС(О)3-(1,2,5-триазолил)1-фенил-4-метил
96Н3,4-метилендиоксифенилС(О)3-(1,2,5-триазолил)1-фенил-4-метил
97Н3,4-метилендиоксифенилС(О)3-(1,2,5-триазолил)5-(3-пиридил)
98Н3-трифторметил-4-хлорфенилС(О)3-(1,2,5-триазолил)1-фенил-4-метил
99Н4-цианофенилС(О)3-(1,2,5-триазолил)1-фенил-4-метил
100Н4-метокси карбонил фенилС(О)3-(1,2,5-триазолил)1-фенил-4-метил
101Н4-метокси фенилС(О)3-(1,2,5-триазолил)1-фенил-4-метил
102Н4-нитрофенилС(О)3-(1,2,5-триазолил)1-фенил-4-метил
103диметил аминоэтил3,4-метилен диоксифенилС(О)3-фурил2-метил-5-(4-хлорфенил)
104Н3,4-метилен диоксифенилС(О)3-фурил2-метил-5-фенил
105Н3,4-метилен диоксифенилС(О)3-фурил2-трифторметил-5-(4-хлорфенил)
106Н3,4-метилен диоксифенилС(О)3-пиразолил1-фенил-5-метил
107Н4-[N-(3-диметиламино)-н-пропокси]С(О)3-пиразолил1-фенил-5-метил
108Н3,4-метилен диоксифенилС(О)3-пиридил6-хлор

Продолжение таблицы 2
109Н3,4-дихлорфенилС(О)4-изоксазолил3-фенил-5-метил
110Н3,4-диметокси фенилС(О)4-изоксазолил3-фенил-5-метил
111Н3,4-диметилфенилС(О)4-изоксазолил3-фенил-5-метил
112Н3,4-метилен диоксифенилС(О)4-изоксазолил3-фенил-5-метил
113Н3,5-диметил фенилС(О)4-изоксазолил3-фенил-5-метил
114Н3-трифторметил-4-хлорфенилС(О)4-изоксазолил3-фенил-5-метил
115Н4-цианофенилС(О)4-изоксазолил3-фенил-5-метил
116Н4-метокси карбонил фенилС(О)4-изоксазолил3-фенил-5-метил
117Н4-метокси фенилС(О)4-изоксазолил3-фенил-5-метил
118Н4-нитрофенилС(О)4-изоксазолил3-фенил-5-метил
119Н3,4-диметилфенилС(О)4-пиразолил1-фенил-5-трифторметил
120Н3,4-дихлорфенилС(О)4-пиразолил1-фенил-5-трифторметил
121Н3,4-диметокси фенилС(О)4-пиразолил1-фенил-5-трифторметил
122Н3,4-метилен диоксифенилС(О)4-пиразолил1-фенил-5-н-пропил
123Н3,4-метилен диоксифенилС(О)4-пиразолил1-фенил-5-трифторметил
124Н3,4-метилен диоксифенилС(О)4-пиразолил1-(4-хлорфенил)-5-трифторметил
125Н3,4-метилен диоксифенилС(О)4-пиразолил1-(4-нитрофенил)-5-трифторметил
126Н3,5-диметил

фенил
С(О)4-пиразолил1-фенил-5-трифторметил

Продолжение таблицы 2
127Н3-трифтор

метил-4-хлорфенил
С(О)4-пиразолил1-фенил-5-трифторметил
128Н4-цианофенилС(О)4-пиразолил1-фенил-5-трифторметил
129Н4-метокси карбонил фенилС(О)4-пиразолил1-фенил-5-трифторметил
130Н4-метокси

фенил
С(О)4-пиразолил1-фенил-5-трифторметил
131Н4-нитрофенилС(О)4-пиразолил1-фенил-5-трифторметил
132Н3,4-метилен диокси

фенил
С(О)4-тиазолил2-(4-пиразинил)
133Н3,4-дихлор

фенил
С(О)5-пиразолил1-бензил-3-трет-бутил
134Н3,4-диметокси фенилС(О)5-пиразолил1-бензил-3-трет-бутил
135Н3,4-диметил фенилС(О)5-пиразолил1-бензил-3-трет-бутил
136Н3,4-метилен диоксифенилС(О)5-пиразолил1-бензил-3-трет-бутил
137Н3,5-диметилфенилС(О)5-пиразолил1-бензил-3-трет-бутил
138Н3-трифторметил-4-хлорфенилС(О)5-пиразолил1-бензил-3-трет-бутил
139Н4-цианофенилС(О)5-пиразолил1-бензил-3-трет-бутил
140Н4-метокси

карбонил фенил
С(О)5-пиразолил1-бензил-3-трет-бутил
141Н4-метоксифенилС(О)5-пиразолил1-бензил-3-трет-бутил
142Н4-нитрофенилС(О)5-пиразолил1-бензил-3-трет-бутил
143диметил аминоэтил3,4-метилен диокси

фенил
С(О)нафтил-
144Н3,4-метилен диокси

фенил
С(О)нафтил-

Продолжение таблицы 2
145Н3,4-метилен диокси

фенил
SO22-тиенил5-фенил сульфонил
146Н3,4-метилен диокси

фенил
SO22-тиенил3-фенил сульфонил
147диметил аминоэтил3,4-метилен диокси

фенил
С(О)2-бензофурил-
149Н3,4-метилен диокси

фенил
С(О)2-фурил5-фенил
152диметил аминоэтил3,4-метилен диокси

фенил
С(О)2-фурил5-фенил
185Н3,4-метилен диокси

фенил
СН2фенил-
Таблица 3

Соед. №R2R4YR3
673,4-метилен диокси

фенил
карбоксиС(О)2-фурил5-(3-нитрофенил)
683,4-метилен диокси

фенил
2-(диметил амино)этокси карбонилС(О)2-фурил5-(3-нитрофенил)
693,4-метилен диокси

фенил
2-(диметил амино)этил аминокарбонилС(О)2-фурил5-(3-трифтор метилфенил)

703,4-метилен диокси

фенил
карбоксиС(О)2-фурил5-(3-трифтор метилфенил)
713,4-метилен диокси

фенил
метокси

карбонил
С(О)2-фурил5-(3-трифтор метилфенил)
723,4-метилен диокси

фенил
метокси

карбонил
С(О)2-фурил5-(3-трифтор метилфенил)
733,4-метилен диокси

фенил
метокси

карбонил
С(О)2-фурил5-(3-нитрофенил)
Таблица 4

Соед. №R2YR3
763,4-метилен диоксифенилС(О)2-фурил5-(3-нитрофенил)
773,4-метилен диоксифенилС(О)2-фурил5-(4-хлорфенил)

Таблица 5

Соед. №R2ZR3
1573,4-метилен диоксифенилС(О)2-пиримидинил5-(3,4-диметоксифенил)
1583,4-метилен диоксифенилСНОН2-пиримидинил5-(3,4-диметоксифенил)
1593,4-метилен диоксифенилС(О)2-пиримидинил5-(4-метоксифенил)
1603,4-метилен диоксифенилСНОН2-пиримидинил5-(4-метоксифенил)
1623,4-метилен диоксифенилС(О)2-пиримидинил5-(4-метоксифенил)
1633,4-метилен диоксифенилС(О)2-пиримидинил5-(4-метоксифенил)
1643,4-метилен диоксифенилСНОН2-пиримидинил5-(4-метоксифенил)
1653,4-метилен диоксифенилС(О)2-пиримидинил5-(4-метоксифенил)

Пример 10

Исследование in vitro

Анализ циклической нуклеотидфосфодиэстеразы (PDE)

Выделение PDEV

PDEV выделяли из тканей кролика и человека в соответствии с протоколом, описанным Boolell et al. (Boolell М., Allen М.J., Ballard С.A., Geo-Attee С., Muirhead G.J., Naylor A.М., Osterloh I.H., and Gingell C.) в International Journal of Impotence Research 1996, 8, 47-52, с незначительными модификациями.

Кратко, ткани кролика или человека гомогенизировали в охлаждаемом льдом буферном растворе, содержащем 20 мМ HEPES (рН 7,2), 0,25 М сахарозы, 1 мМ EDTA и 1 мМ фенилметилсульфонилфторида (PMSF). Гомогенизат центрифугировали при 100000g в течение 60 минут при 4°С. Супернатант фильтровали через 0,2 мкМ фильтр и загружали в Pharmacia Mono Q анионообменную колонку (объем слоя 1 мл), которую уравновешивали 20 мМ HEPES, 1 мМ EDTA и 0,5 мМ PMSF. После вымывания несвязанных белков ферменты элюировали с использованием линейного градиента 100-600 мМ NaCl в том же буфере (от 30 до 50 мл в сумме, в зависимости от ткани). Ферменты мышц скелета, пещеристого тела, сетчатки, сердца и тромбоцитов элюировали 35, 40, 45, 50 и 50 мл соответственно. Колонку обрабатывали при скорости потока 1 мл/мин и собирали фракции объемом 1 мл. Фракции, содержащие PDE различной активности, собирали по отдельности и использовали в последующих исследованиях.

Измерение ингибирования PDEV

PDE анализ проводили так, как описано Thompson и Appleman в Biochemistry 1971, 10, 311-316, с незначительными модификациями, как указано ниже.

Анализы были приспособлены к 96-луночному планшету. Фермент анализировали в 5 мМ MgCl2, 15 мМ Tris-HCl (pH 7,4), 0,5 мг/мл бычьего сывороточного альбумина, 1 мМ цГМФ или цАМФ, 0,1 мкКи [3H]-цГМФ или [3H]-цАМФ и 2-10 мкл элюента для колонки. Суммарный объем для анализа составлял 100 мкл. Реакционную смесь инкубировали при 30°С в течение 30 минут. Реакцию останавливали посредством кипячения в течение 1 минуты и затем охлаждали на льду. Полученные [3H] 5'-мононуклеотиды дополнительно преобразовывали в незаряженные [3H]-нуклеозиды добавлением 25 мкл 1 мг/мл змеиного яда (Ophiophagus Hannah) и инкубированием при 30°С в течение 10 минут. Реакцию останавливали добавлением 1 мл Bio-Rad AG1-X2 суспензии смолы (1:3). Все заряженные нуклеотиды связывались смолой и только незаряженные [3H]-нуклеозиды оставались в супернатанте после центрифугирования. Отбирали аликвоту в 200 мкл и обсчитывали с использованием жидкостной сцинтилляции. PDE активность выражали как часть моля гидролизованного циклического нуклеотида/мин/мл ферментативного препарата.

Исследования ингибирования проводили в буфере для анализа при 10%-ной конечной концентрации ДМСО. В данных условиях гидролиз продукта увеличивался со временем и ростом концентрации фермента в линейной зависимости.

Пример 11

In Vitro определение Ki ингибиторов фосфодиэстеразы

Анализ адаптировали для 96-луночного планшета. Фосфодиэстеразу анализировали в присутствии 5 мМ MgCl2, 15 мМ Tris-HCl (pH 7,4), 0,5 мг/мл бычьего сывороточного альбумина, 30 нМ [3H]-цГМФ и исследуемого соединения в различных концентрациях. Количество используемого фермента для каждой реакции было таким, что менее 15% первоначального субстрата конвертировалось за время анализа. Для всех измерений исследуемое соединение растворяли и разбавляли в 100% ДМСО (2% ДМСО в анализе). Общий анализируемый объем составлял 100 мкл. Реакционную смесь инкубировали при 30°С в течение 90 минут. Реакцию останавливали кипячением в течение 1 минуты, а затем немедленно охлаждали, перенося на ледяную баню. В каждую лунку затем добавляли 25 мкл 1 мг/мл змеиного яда (Ophiophagus Hannah) и реакционную смесь инкубировали при 30°С в течение 10 минут. Реакцию останавливали добавлением 1 мл суспензии смолы Bio-Rad AG1-X2 (1:3). Отбирали аликвоту в 200 мкл и обсчитывали с использованием жидкостной сцинтилляции.

% Ингибирования максимального превращения субстрата (ферментом в отсутствие ингибитора) рассчитывали для каждой концентрации исследуемого соединения. Для определения IC50 строили график % ингибирования относительно log концентрации исследуемого соединения с использованием GraphPad Prism нелинейного регрессионного анализа (сигмоидальная кривая доза-ответ). В условиях, когда концентрация субстрата ≪Кm фермента (Кm - концентрация субстрата, при которой достигается половина максимальной скорости фермента), Кi эквивалентен значению IC50.

Данные масс-спектров и PDEV ингибирующей активности для иллюстративных соединений по настоящему изобретению описаны в таблицах 6 и 7. Данные ингибирования представлены либо как IC50(мкМ), как процент ингибирования при данной концентрации тестируемого соединения, либо как значение Ki.

Таблица 6
Соед. №Молекулярная массаМасс-спектр (М+1)% Ингиб @ 10 мкМ (кролик)
1288,3028967
2496,6349743
3425,5142684
4552,0855394
5577,68578
6547,6654895
7506,5650791
8569,6058089
9476,5347780
10480,9548179
11550,9655153
12516,5251776
13552,5855394
14481,4648288
15466,4946790
16436,4743788
17523,6552488
18452,5345387
19758,6475915
20804,648054
21543,4854432
22566,4856716

Продолжение таблицы 6
23616,5961730
24579,5658040
25602,5660320
26621,6162288
27621,0562256
28643,6664494
29602,56601* (М-1) No M+1 ион79
30565,5456493
31588,54587* (М-1) No M+1 ион75
33629,6863088
33629,6863063
34629,6863067
35601,6260298
36513,6351497
37578,6257995
38578,6257991
39568,0756993
40613,0761478
41578,6257993
42592,6559389
43636,0763722
44615,6561665
45477,52478
46496,95497
47541,9454283

Продолжение таблицы 6
48577,5957860
49519,5552060
50507,5050876
51541,94542
52577,5957876
53521,5352285
54507,5050881
55519,5552070
56507,50508
57564,9556576
58530,50531
59477,5247892
60549,6255089
61562,6256390
62454,4045586
63465,3046578
64431,4043283
65442,5144366
66541,9454223
67550,50549* (М-1) No M+1 ион50
68622,6362335
69644,6564521
70574,5157346
71588,54587* (М-1) No M+1 ион21
72588,54587* (М-1) No M+1 ион15

Продолжение таблицы 6
73565,54564* (M-1) No M+1 ион20
74621,6162284
75627,66628
76524,5552527
77514,0051558
78487,4848835
79520,9452137
80488,5048927
81511,50510* (M-1) No M+1 ион18
82529,5653013
83506,5650727
84531,4953220
85508,4950926
86464,4846569
87487,4848834
88486,4948749
89561,58562
90546,5754769
91513,0151482
92461,5746239
93502,4050344
94493,5649419
95461,5746213
96477,5247857
97480,5548171

Продолжение таблицы 6
98535,9553638
99458,5245940
100491,5549224
101463,5446448
102478,5147940
103510,9751155
104476,5347772
105564,9556540
106476,5347770
107533,6753415
108431,8843248
109502,4050331
110493,5649432
111461,5646235
112477,5247833
113461,5646229
114535,9553627
115458,5245930
116491,5449232
117463,5346432
118478,5147928
119514,5551528
120555,3955618
121546,5554710
122504,5950565

Продолжение таблицы 6
123530,5053156
124564,9556553
125575,5057654
126514,5551512
127588,9458913
128511,5151211
129544,5354546
130516,5251745
131531,4953212
132480,5548176
133557,525561
134548,685475
135516,695178
136532,6453318
137516,69517-3
138591,0759213
139513,64514-9
140546,675478
141518,6651911
142533,63534-5
143517,6351860
144446,5044776
145578,69579* (М-1) No M+1 ион43
146578,6957935

Таблица 7
Соед. №Молекулярная массаМасс-спектр (М+1)IC50 (мкМ),% Ингиб @ 10 мкМ (кролик)
147507,595085,252
148573,695744,466
149462,504630,7580
150526,555274
151409,444100,1395
152533,635341,280
153447,504480,1295
154666,766670,1197
155480,564819,257
156518,625190,0075
157520,545210,0087a
158522,5652349
159474,524750,024
160476,534778,95
161460,544610,789
162490,524910,024a
164492,5349382
166628,7362958
167522,605231,49
168370,413712,15a
169481,574820,042
170451,554520,049

Продолжение таблицы 7
172408,4640944a
174474,564750,150a
175506,565070,214
176506,565070,056
178557,7055837
179449,314501,58
180573,6957440
182445,524460,058
183447,504480,122a
1840,640a
185446200,40a
186448240,10а
18744649,79а
188491642,69а
189448121,60a
190463Ki=14,21 нМ
191443Ki=0,69 нМ
а Соединения исследованы с применением тканей человека

Пример 12

Исследование in vivo

В соответствии с методикой, описанной Carter et al., (Carter et al., Ballard С.A. and Naylar A.М.) в Journal of Urology 1998, 160, 242-246, была исследована эффективность in vivo соединений настоящего изобретения.

Пример 13

В качестве конкретного варианта осуществления пероральной композиции 100 мг соединения примера 7 вводили в состав лекарственного средства вместе с достаточно мелко измельченной лактозой, получая общее количество 580-590 мг для заполнения твердых желатиновых капсул 0 размера.

Хотя представленное выше описание вместе с примерами, приведенными в целях иллюстрации, указывает принципы настоящего изобретения, следует понимать, что практическое осуществление изобретения охватывает все обычные варианты, адаптированные и/или модифицированные, проявляющиеся в объеме следующей формулы изобретения и ее эквивалентах.

1. Соединение формулы (I):

где

R1 означает водород;

n равен 0;

Х выбирают из группы, состоящей из О, S и NRD;

R2 выбирают из группы фенила (необязательно замещенного 1-3 RB), 6-членного азотсодержащего гетероарила и 5-6-членного гетероциклоалкила, содержащего 1-2-атома кислорода, и конденсированного с бензольным кольцом (необязательно замещенного 1-3 RB);

R4 выбирают из группы, состоящей из водорода, карбокси, С16алкилкарбонила,ди(С18алкил)аминоалкоксикарбонила, ди(С18алкил)аминоС18алкиламинокарбонила;

а равно целому числу от 0 до 1;

Y выбирают из группы, состоящей из СН2, С(О);

Z выбирают из группы, состоящей из СН2, СНОН и С(О); при условии, что когда Z представляет СНОН или С(О), то Х представляет NH;

выбирают из группы, состоящей из нафтила, 5-6-членного гетероарила,содержащего 1-3 гетероатома, выбираемых из азота, кислорода и/или серы, возможно конденсированного с бензольным кольцом;

m равно целому числу от 0 до 2;

R3 независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, нитро, С18алкила, С18алкокси, трифторметила, фенила (необязательно замещенного 1-3 RB), фенилсульфонила, нафтила, С18аралкила, 5-6-членного гетероарила,содержащего 1-3 атома азота в цикле (необязательно замещенного 1-3 RB);

где каждый RВ выбирают независимо из группы, состоящей из галогена, гидрокси, нитро, циано, С18алкила, С18алкокси, С18алкоксикарбонила, карбоксиС18алкила, С18алкилсульфонила, трифторметила, амино, ацетиламино, ди(С18алкил)амино, ди(С18алкил)аминоС18алкокси, ди(С18алкил)аминоацетилС18алкила, ди(С18алкил)аминоацетиламино, карбоксиС18алкилкарбониламино, гидроксиС18алкиламино;

где RD выбирают из группы, состоящей из водорода, ди(С14алкил)аминоC1-C6алкила,5-6-членного гетероарила, 5-6-членного гетероарилC1-C4алкила, 5-6-членного гетероциклоалкилC1-C4алкила, (причем, в каждом из трех последних значений гетероарил или гетероциклоалкил содержит 1-2-гетероатома, выбираемых из азота и/или кислорода, и может быть конденсированным с бензольным кольцом), карбоксиC1-C4алкила, С18алкоксикарбонилC1-C4алкила, и 5-6-членного кислородсодержащего гетероарилкарбонила (где гетероарил необязательно может быть замещен фенилом или замещенным фенилом, где заместители фенила представляют собой один-три RB);

где каждый RВ выбирают независимо из группы, состоящей из галогена, гидрокси, нитро, циано, С18алкила, С18алкокси, С18алкоксикарбонила, карбоксиС18алкила, С18алкилсульфонила, трифторметила, амино, ацетиламино, ди(С18алкил)амино, ди(С18алкил)аминоС18алкокси, ди(С18алкил)аминоацетилС18алкила, ди(С18алкил)аминоацетиламино, карбоксиС18алкилкарбониламино, гидроксиС18алкиламино;

при условии, что если представляет 2-фурил или 2-тиенил, то m равно целому числу от 1 до 2;

и его фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение по п.1, где n равно 0;

Х выбирают из S или NRD, где RD выбирают из группы, состоящей из водорода, ди(С14алкил)аминоC1-C6алкила,5-6-членного гетероарила, 5-6-членного гетероарилC1-C4алкила, 5-6-членного гетероциклоалкилC1-C4алкила, (причем, в каждом из трех последних значений гетероарил или гетероциклоалкил содержит 1-2-гетероатома, выбираемых из азота и/или кислорода, и может быть конденсированным с бензольным кольцом), карбоксиC1-C4алкила, С18алкоксикарбонилC1-C4алкила, и 5-6-членного кислородсодержащего гетероарилкарбонила, где гетероарил необязательно может быть замещен фенилом или замещенным фенилом, где заместители фенила представляют собой один-три RB;

где каждый RB выбирают независимо из группы, состоящей из галогена, нитро, С14алкила, С14алкокси, трифторметила, амино и ди(С14алкил)амино;

R2 выбирают из группы, состоящей из 3,4-метилендиоксифенила, 3,4-(дифтор)метилендиоксифенила, 2,3-дигидробензофурила, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ила, пиридила, фенила и замещенного фенила, где фенильные заместители представляют собой один-два заместителя, независимо выбранных из галогена, С14алкила, С14алкокси, трифторметила, циано, нитро, С14алкоксикарбонила, ди(С14алкил)амино или ди(С14алкил)аминоС14алкокси;

R4 выбирают из группы, состоящей из водорода, карбокси, С14алкоксикарбонила, ди(С14алкил)аминоС14алкоксикарбонила и ди(С14алкил)аминоС14алкиламинокарбонила;

Y выбирают из группы, состоящей из СН2,С(О);

выбирают из группы, состоящей из нафтила и 5-6-членного гетероарила, содержащего 1-3 гетероатома, выбираемых из азота, кислорода и/или серы, возможно конденсированного с бензольным кольцом;

R3 независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, нитро, С14алкила, С14алкокси, трифторметила, С14аралкила, пиразинила, пиридила, замещенного галогеном пиридила, диметилзамещенного имидазолила, фенила, фенилсульфонила и замещенного фенила; где заместители в фениле представляют собой один или более заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, С14алкила, С14алкокси, трифторметила, трифторметокси, нитро, амино, ацетиламино,

С14алкилсульфонила, карбоксиС14алкилкарбониламино, гидроксиС14алкиламино, ди(С14алкил)аминоС14алкокси, ди(С14алкил)аминоацетиламино или гетероциклоалкилС14алкокси;

при условии, что когда представляет 2-фурил или 2-тиенил, тогда m равно целому числу 1 или 2;

и его фармацевтически приемлемые соли.

3. Соединение по п.2, где

Х выбирают из S или NRD, где RD выбирают из группы, состоящей из водорода, ди(метил)аминоэтила, ди(метил)амино-н-пропила, ди(этил)аминоэтила, ди(этил)амино-н-бутила, N-пирролидинилэтила, N-морфолинилэтила, 2-пиридилметила, 4-пиридилметила, 5-(4-метилфенил)-2-пиримидинила, карбоксиметила, карбоксиэтила, 2-(5-(3-трифторметилфенил)фурил)карбонила, 2-(5-(3-нитрофенил)фурил)карбонила,метоксикарбонилметила, метоксикарбонилэтила и 2-бензоксазолила;

R2 выбирают из группы, состоящей из фенила, 3,4-метилендиоксифенила, 3,4-(дифтор)метилендиоксифенила, 2,3-дигидробензофурила, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ила, 4-пиридила, 3-пиридила, 4-цианофенила, 3-нитрофенила, 4-нитрофенила, 4-трифторметилфенила, 4-метоксифенила, 3,4-диметилфенила, 3,5-диметилфенила, 3,4-диметоксифенила, 3-трифторметил-4-хлорфенила, 3,4-дихлорфенила, 4-хлорфенила, 4-метоксикарбонилфенила, 3,4-диметоксифенила, 4-(диметиламино)фенила и 4-(N-(3-диметиламино)-н-пропокси)фенила;

R4 выбирают из группы, состоящей из водорода, карбокси, диметиламиноэтоксикарбонила, диметиламиноэтиламинокарбонила и метоксикарбонила;

выбирают из группы, состоящей из нафтила, 2-пиримидинила, 2-фурила, 3-фурила, 2-бензофурила, 2-тиенила, 2-бензотиенила, 2-бензотиазолила, 2-бензоксазолила, 2-бензимидазолила, 4-тиазолила, 2-тиазолила, 3-пиразолила, 4-пиразолила, 5-пиразолила, 3-(1,2,5-триазолила), 4-изоксазолила, 2-пиридила и 3-пиридила;

R3 независимо выбирают из группы, состоящей их хлора, брома, метила, н-пропила, трет-бутила, метокси, трифторметила, нитро, фенила, бензила, фенилсульфонила, 4-гидроксифенила, 4-хлорфенила, 4-метилфенила, 3,4-диметоксифенила, 3-трифторметилфенила, 4-трифторметилфенила, 5-трифторметилфенила, 4-метоксифенила, 2-нитрофенила, 3-нитрофенила, 4-нитрофенила, 3-аминофенила, 4-аминофенила, 2-нитро-4-хлорфенила, 2-нитро-4-метилфенила, 2-нитро-4-метилсульфонилфенила, 3-ацетиламинофенила, 4-ацетиламинофенила, 4-(3-карбокси-н-пропил)карбониламинофенила, 2-хлор-5-трифторметилфенила, 4-(4-гидрокси-н-бутил)аминофенила, 2-(диметиламино)ацетиламинофенила,4-[2-N-пирролидинил)этокси]фенила, 4-[2-(4-морфолинил)этокси]фенила, 4-(2-диметиламино)этокси)фенила, 4-пиразинила, 2,3-диметил-3Н-имидазолила, 2-пиридила и 3-пиридила;

при условии, что когда представляет 2-фурил или 2-тиенил, тогда m равно целому числу 1 или 2;

и его фармацевтически приемлемые соли.

4. Соединение по п.3, где

Х представляет NRD, где RD выбирают из группы, состоящей из водорода, ди(метил)аминоэтила, 4-пиридилметила, 2-пиридилметила, N-морфолинилэтила, карбоксиэтила, карбоксиметила, ди(этил)аминоэтила, N-пирролидинилэтила и 5-(4-метилфенил)-2-пиримидинила;

R2 выбирают из группы, состоящей из 3,4-метилендиоксифенила, 2,3-дигидроксибензофурила и 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ила;

R4 представляет водород;

Y выбирают из группы, состоящей из С(О) и СН2;

выбирают из группы, состоящей из нафтила, 2-пиримидинила, 2-фурила, 2-бензофурила, 2-тиенила, 2-бензотиенила, 2-бензотиазолила, 2-бензоксазолила, 2-тиазолила, 4-тиазолила и 2-пиридила;

m равно целому числу от 0 до 1;

R3 выбирают из группы, состоящей из брома, трет-бутила, метокси, трифторметила, нитро, фенила, 4-хлорфенила, 3,4-диметоксифенила, 3-трифторметилфенила, 4-метилфенила, 4-метоксифенила, 2-нитрофенила, 3-нитрофенила, 4-нитрофенила, 3-аминофенила, 2-нитро-4-хлорфенила, 2-нитро-4-метилфенила, 2-нитро-4-метилсульфонилфенила,4-(3-карбокси-н-пропил)карбониламинофенила, 2-хлор-5-трифторметилфенила, 4-(4-гидрокси-н-бутил)аминофенила, 2,2-(диметиламино)ацетиламинофенила, 4-пиразинила, 2-пиридила и 2,3-диметил-3Н-имидазол-4-ила;

при условии, что когда представляет 2-фурил или 2-тиенил, тогда m равно 1;

и его фармацевтически приемлемые соли.

5. Соединение по п.4, где

Х представляет NRD, где RD выбирают из группы, состоящей из водорода, ди(метил)аминоэтила, N-морфолинилэтила, карбоксиметила и N-пирролидинилэтила;

R2 выбирают из группы, состоящей из 3,4-метилендиоксифенила и 2,3-дигидроксибензофурила;

Z выбирают из группы, состоящей из СН2 и С(О); при условии, что когда Z представляет С(О), тогда Х представляет NH;

Y представляет С(О);

выбирают из группы, состоящей из 2-пиримидинила, 2-фурила, 2-бензофурила, 2-бензоксазолила, 2-тиазолила и 2-пиридила;

R3 выбирают из группы, состоящей из трет-бутила, метокси, нитро, фенила, 4-хлорфенила, 4-метилфенила, 4-метоксифенила, 3,4-диметоксифенила, 3-трифторметилфенила, 2-нитрофенила, 3-нитрофенила, 4-нитрофенила, 3-аминофенила, 2-нитро-4-метилсульфонилфенила, 2-(диметиламино)ацетиламинофенила, 2-пиридила и 2,3-диметил-3Н-имидазол-4-ила;

при условии, что когда представляет 2-фурил, тогда m равно 1;

и его фармацевтически приемлемые соли.

6. Соединение по п.3, выбранное из группы, состоящей из

1-(3,4-метилендиоксифенил)-2-[(5-фенил-2-фурил)карбонил]-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-β-карболин;

1-(3,4-метилендиоксифенил)-2-[5-(2-пиридил)-2-пиримидинил]-9-ди(метил)аминоэтил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-β-карболин;

1-(3,4-метилендиоксифенил)-2-[5-(3,4-диметоксифенил)-2-пиримидинил]-1,2,3,9-тетрагидро-4-оксо-4Н-β-карболин;

1-(3,4-метилендиоксифенил)-2-[5-(4-метилфенил)-2-пиримидинил]-1,2,3,9-тетрагидро-4-оксо-4Н-β-карболин;

1-(3,4-метилендиоксифенил)-2-[5-(4-метоксифенил)-2-пиримидинил]-1,2,3,4-тетрагидро-4-оксо-4Н-β-карболин;

1-(3,4-метилендиоксифенил)-2-[4-(4-метоксифенил)-2-тиазолил]-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-β-карболин;

1-(3,4-метилендиоксифенил)-2-(4-фенил-2-тиазолил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-β-карболин;

2-[2,3']бипиридинил-6'-ил-1-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-β-карболин;

1-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-2-[5-(2,3-диметил-3Н-имидазол-4-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-β-карболин; и их фармацевтически приемлемые соли.

7. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибитора фосфодиэстеразы, включающая фармацевтически приемлемый носитель и соединение по п.1.

8. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибитора фосфодиэстеразы, полученная смешиванием соединения по п.1 и фармацевтически приемлемого носителя.

9. Способ получения фармацевтической композиции, обладающей свойствами ингибитора фосфодиэстеразы, включающий смешивание соединения по п.1 и фармацевтически приемлемого носителя.

10. Способ ингибирования действия фосфодиэстеразы V(PDEV) при половом расстройстве у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения общей формулы I по п.1.

11. Способ ингибирования по п.10, отличающийся тем, что половое расстройство представляет собой эректильную дисфункцию у мужчин.

12. Способ по п.10, отличающийся тем, что половое расстройство выбирают из группы, состоящей из мужского полового расстройства, эректильной дисфункции у мужчин, импотенции, женского полового расстройства, дисфункции полового возбуждения у женщин и половой дисфункции у женщин, относящейся к кровотоку и продуцированию окиси азота в тканях вагины и клитора.

13. Способ увеличения концентрации цГМФ в ткани полового члена у нуждающегося в этом субъекта мужского пола, включающий введение субъекту эффективного количества соединения общей формулы I по п.1.

14. Способ ингибирования действия фосфодиэстеразы V(PDEV) при эректильной дисфункции у мужчин (ED), импотенции, дисфункции полового возбуждения у женщин, половой дисфункции у женщин, относящейся к кровотоку и продуцированию окиси азота в тканях вагины и клитора, преждевременных родов, дисменорреи, сердечно-сосудистых заболеваний, атеросклероза, артериальных окклюзионных заболеваний, тромбоза, рестеноза коронарной артерии, стенокардии, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, ишемических сердечных заболеваний, гипертензии, легочной гипертензии, астмы, перемежающейся хромоты и диабетических осложнений, у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения общей формулы I по п.1.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым биологически активным соединениям, которые действуют в качестве агонистов пептидного гормона вазопрессина. .

Изобретение относится к новым азотсодержащим ароматическим производным общей формулы: где Аg представляет (1) группу формулы: (2) группу, представленную формулой (3) группу, представленную формулой Xg представляет -О-, -S-, C1-6алкиленовую группу или -N(Rg3)-, где Rg3 представляет атом водорода; Yg представляет необязательно замещенную C6-14арильную группу, необязательно замещенную 5-14-членную гетероциклическую группу, включающую, по меньшей мере, один гетероатом, такой как атом азота или атом серы, необязательно замещенную C1-8алкильную группу; и Тg1 означает (1) группу, представленную следующей общей формулой: (2) группу, представленную следующей общей формулой: Остальные значения радикалов приведены в п.1 формулы изобретения.

Изобретение относится к пиридинам и пиридазинам, обладающим способностью ингибировать ангиогенез и представляемые обобщенной структурной формулой (I), где цикл, содержащий A, B, D, E и L, означает фенил или азотсодержащий гетероцикл; группы X и Y могут представлять собой одно из множества определенных связывающих звеньев; R1 и R2 могут независимо представлять собой определенные заместители или совместно представлять собой образующий цикл мостик; цикл J может означать арильную, пиридильную или циклоалкильную группы и группы G могут представлять собой любой из множества определенных заместителей.

Изобретение относится к новым производным циклического амида формулы (I), или его соль или гидрат или сольват: где:Х представляет C1-С6алкил, C1-С6алкил, замещенный фенилом C2 -С6алкенил, замещенный фенилом или галогенфенилом, C2-С6алкинил, замещенный фенилом, фенил, который может быть замещен C1-С6алкилом; одним или более галогеном; нитро; фенилом; C1-С 6алкокси; галоген- C1-С6алкилом; галоген-C1-С6алкокси; фенил-C1 -С6алкилом; C1-С6алкоксифенил- C1-С6алкилом; аминогруппой, необязательно замещенный C1-С6алкилом, ацетилом, C 1-С6алкоксигруппой, замещенный фенилом; фенилкарбонилом; фуранилом; 1- или 2-нафтил; моноциклический C3-С 8циклоалкил; аминогруппу, замещенную одним или более заместителями, выбранными из фенила; галогенфенила; C1-С6 алкоксифенила; C1-С6алкила; галоген- C 1-С6алкила; фенил-C1-С6 алкила; 5- или 6-членную моноциклическую/гетероциклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома, такие как N, О, S, необязательно замещенную галогенфенилом, галогеном, бензилом, C1 -С6алкилом, фенилом; 8-10-членную бициклическую гетероарильную группу, содержащую 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О, необязательно замещенную галогеном; 8-10-членную полициклическую циклоалкильную группу;Q означает –СН2-, -СО-, -O-, -S-, -CH(OR 7)- или -C(=NR8)-, где R7 означает Н, C1-С6алкил; R8 означает ОН, C1-С6алкокси, ациламино, C1-С 6алкоксикарбониламино фенил-C1-С6 алкокси; n равно 0-5; В представляет любую из групп: , где R3, R4, R5 и R 6, каждый, независимо представляет заместитель, выбранный из группы, состоящей из H, галогена, NO2, C1 -С6алкокси; CN; m равно 1 или 2; и кольцо: представляет 5- или 6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранные из О, S, N; Соединение I обладает ингибирующей связывание сигма-рецептора активностью, что позволяет использовать их в лекарственном средстве.

Изобретение относится к новым азотсодержащим ароматическим производным общей формулы: где Аg представляет (1) группу формулы: (2) группу, представленную формулой (3) группу, представленную формулой Xg представляет -О-, -S-, C1-6алкиленовую группу или -N(Rg3)-, где Rg3 представляет атом водорода; Yg представляет необязательно замещенную C6-14арильную группу, необязательно замещенную 5-14-членную гетероциклическую группу, включающую, по меньшей мере, один гетероатом, такой как атом азота или атом серы, необязательно замещенную C1-8алкильную группу; и Тg1 означает (1) группу, представленную следующей общей формулой: (2) группу, представленную следующей общей формулой: Остальные значения радикалов приведены в п.1 формулы изобретения.

Изобретение относится к пептидным производным, называемым мемнопептиды, применяемые в качестве действующего вещества для производства лекарственного препарата для лечения микробной инфекции.

Изобретение относится к новым производным циклического амида формулы (I), или его соль или гидрат или сольват: где:Х представляет C1-С6алкил, C1-С6алкил, замещенный фенилом C2 -С6алкенил, замещенный фенилом или галогенфенилом, C2-С6алкинил, замещенный фенилом, фенил, который может быть замещен C1-С6алкилом; одним или более галогеном; нитро; фенилом; C1-С 6алкокси; галоген- C1-С6алкилом; галоген-C1-С6алкокси; фенил-C1 -С6алкилом; C1-С6алкоксифенил- C1-С6алкилом; аминогруппой, необязательно замещенный C1-С6алкилом, ацетилом, C 1-С6алкоксигруппой, замещенный фенилом; фенилкарбонилом; фуранилом; 1- или 2-нафтил; моноциклический C3-С 8циклоалкил; аминогруппу, замещенную одним или более заместителями, выбранными из фенила; галогенфенила; C1-С6 алкоксифенила; C1-С6алкила; галоген- C 1-С6алкила; фенил-C1-С6 алкила; 5- или 6-членную моноциклическую/гетероциклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома, такие как N, О, S, необязательно замещенную галогенфенилом, галогеном, бензилом, C1 -С6алкилом, фенилом; 8-10-членную бициклическую гетероарильную группу, содержащую 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О, необязательно замещенную галогеном; 8-10-членную полициклическую циклоалкильную группу;Q означает –СН2-, -СО-, -O-, -S-, -CH(OR 7)- или -C(=NR8)-, где R7 означает Н, C1-С6алкил; R8 означает ОН, C1-С6алкокси, ациламино, C1-С 6алкоксикарбониламино фенил-C1-С6 алкокси; n равно 0-5; В представляет любую из групп: , где R3, R4, R5 и R 6, каждый, независимо представляет заместитель, выбранный из группы, состоящей из H, галогена, NO2, C1 -С6алкокси; CN; m равно 1 или 2; и кольцо: представляет 5- или 6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранные из О, S, N; Соединение I обладает ингибирующей связывание сигма-рецептора активностью, что позволяет использовать их в лекарственном средстве.

Изобретение относится к производным 6-сульфамоилхинолин-4-карбоновой кислоты формулы (1), где R1, R2, R3 и R4 такие, как определено в формуле изобретения. .

Изобретение относится к трициклическим 3-пиперидинам общей формулы (1), где Х означает О или S, R1 означает водород, галоген, C1-6алкил или С1-4алкилокси, Alk означает C1-6алкандиил, a D такой как определено в формуле изобретения.

Изобретение относится к новым 1,8-аннелированным производным 2-хинолинона формулы (I), где А, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 такие, как определено в формуле изобретения. .

Изобретение относится к соединениям, которые ингибируют протеазу, закодированную вирусом иммунодефицита человека, или их фармацевтически приемлемым солям, и такие соединения используются для профилактики инфицирования HIV, лечения инфицирования HIV и лечения приобретенного в результате синдрома иммунодефицита (AIDS).

Изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции, включающему смешивание любого из описанных выше соединений и фармацевтически приемлемого носителя

Наверх