Способ получения бетулиновой кислоты из бетулоновой кислоты

Авторы патента:

C07J63 - Стероиды, в которых циклопента (а) гидрофенантреновый скелет модифицирован расширением только одного из колец на один или два атома

C07J53 - Стероиды, в которых циклопента (а) гидрофенантреновый скелет модифицирован конденсированием с карбоциклическими кольцами или получением дополнительного кольца за счет образования непосредственной связи между двумя атомами углерода кольца

Владельцы патента RU 2271364:

Институт химии и химической технологии Сибирского отделения Российской академии наук (ИХХТ СО РАН) (RU)

Изобретение относится к улучшенному способу получения бетулиновой кислоты из бетулоновой кислоты и может быть использовано в производстве антиопухолевых и анти-ВИЧ лекарственных препаратов. Способ осуществляют восстановлением бетулоновой кислоты боргидридом натрия в воде. Способ упрощает и удешевляет процесс получения бетулиновой кислоты и повышает экологическую безопасность.

Изобретение относится к способам получения биологически активных веществ из продуктов химической переработки наружного слоя коры березы (бересты), а именно к способам получения бетулиновой кислоты из бетулоновой кислоты. Бетулиновая кислота (3β-гидрокси-20(29)-лупаен-28-овая)-природное биологически активное вещество, подавляющее рост раковых клеток, а также обладающее анти-ВИЧ активностью.

Известен метод получения бетулиновой кислоты восстановлением бетулоновой кислоты боргидридом натрия в тетрагидрофуране в течение 12-ти часов при 0°С [Kim Darric S.H.L., Chem Zhidong, Nguen van Tayen, Pezzuto John M. // Synth. Commun., 1997, V.27, N 9, P.1607-1612]. Выделение бетулиновой кислоты осуществляют путем отгонки 50% тетрагидрофурана под вакуумом, разбавлении реакционной массы этилацетатом, промывки органического раствора водой, сушки и отгонки органического растворителя. Бетулиновую кислоту получают в виде смеси биологически активного 3β-гидроксиизомера и неактивного 3α-изомера в соотношении 19:1.

Недостатком данного способа является применение взрывопожароопасного тетрагидрофурана в качестве растворителя, увеличение затрат энергии, связанных с необходимостью охлаждать реакционную массу до 0°С в течение всего процесса восстановления, а также длительность самого процесса (12 часов).

Известны способы восстановления бетулоновой кислоты в бетулиновую в пропаноле-2 или смешанных растворителях (этанол-диоксан или метанол-хлороформ) [Флехтер О.Б., Нигматуллина Л.Р., Балтина Л.А. и др. Химико-фармацевтический журнал Т.36, №9, С.26-28, 2002]. По данному способу бетулоновую кислоту восстанавливают боргидридом натрия в изопропаноле при температуре 0°С или 20°С в течение двух часов с выходом 92-95% (смесь 3β- и 3α-изомеров) или в диоксане в течение 1,5 часа при температуре 0°С или 20°С с выходом 90-92% или в смесях (1:1, v/v) этанол-диоксан или метанол-хлороформ в течение 2-х часов при температуре 0°С или 20°С с выходом 90-92% и 85-88% соответственно.

К недостаткам данного способа можно отнести применение пожароопасных и токсичных растворителей - изопропанола, диоксана, хлороформа.

Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату является способ получения бетулиновой кислоты, в котором бетулоновую кислоту восстанавливают боргидридом натрия при комнатной температуре в спиртах C₂-С₄ в течение трех часов с последующим выделением целевого продукта перекристаллизацией [RU 2190622, 10.10.2002]. По данному способу выход бетулиновой кислоты в виде смеси 3β- и 3α-изомеров составляет 98%.

К недостаткам этого способа можно отнести применение пожароопасных и токсичных растворителей - спиртов С₂-С₄.

Задачей изобретения является упрощение процесса, его удешевление, создание безопасного и экологически чистого способа получения бетулиновой кислоты.

Поставленная задача решается тем, что в способе получения бетулиновой кислоты путем восстановления бетулоновой кислоты боргидридом натрия при комнатной температуре с последующим вьщелением целевого продукта перекристаллизацией, согласно изобретению, восстановление проводят в воде.

Сопоставительный анализ с прототипом показывает, что отличительным от прототипа признаком является восстановление бетулоновой кислоты в воде, а не в спиртах C₂-С₄, что значительно упрощает и удешевляет процесс восстановления, делает его более экологичным и безопасным.

Процесс осуществляют следующим образом.

Навеску боргидрида натрия растворяют в воде при комнатной температуре, затем при перемешивании небольшими порциями в раствор вводят бетулоновую кислоту (соотношение бетулоновой кислоты и боргидрида натрия остается постоянным и равным 1:8). Перемешивание продолжают в течение 4-х часов. По окончании реакции избыток боргидрида натрия разлагают 10% раствором соляной кислоты. Осадок промывают водой, сушат. Бетулиновая кислота представляет смесь 3β-и 3α-гидрокси изомеров в соотношении 19:1 по данным ПМР-спектроскопии. Выделение биологически активного 3β-гидрокси изомера осуществляют двукратной перекристаллизацией из этанола.

Данные ПМР-спектроскопии для 3β-гидрокси-изомера: (CDCl₃) (δ), (м.д.) 4,79 (сингл. 1H, 29Н); 4,65 (сингл. 1H, 29Н); 3,22 (дубл. дубл. 1Н, 3Н 3β-гидрокси-изомер); 3,02 (трип. 1Н, 19Н); 1,66 (сингл. 3Н, 3 О-Ме); 0,79; 0,83; 0,88; 1,0; 1,01 (все сингл. 5 метальных групп: 23-, 24-, 25-, 26-, 27- Me); 1,05; 2,24 (мультиплет С-Н). Данные ИК-спектроскопии: (KBr) 3449, 2941, 2869, 1686, 1639, 1451, 1376,1235, 11186, 1043, 886 (см^-1).

Пример. Боргидрид натрия - 2,53 г (66,7 ммоль) растворяют в 40 мл воды (исходная концентрация боргидрида натрия 6%), затем небольшими порциями при перемешивании в раствор вводят 3,78 г (8,3 ммоля) бетулоновой кислоты. Перемешивание продолжают в течение 4-х часов при комнатной температуре. Избыток боргидрида натрия разлагают 83 мл 10% раствора соляной кислоты. Осадок бетулиновой кислоты отфильтровывают, промывают водой, сушат. Выделение биологически активного 3β-гидрокси-изомера осуществляют двухкратной перекристаллизацией из этанола. Выход бетулиновой кислоты в виде биологически активного 3β-гидрокси-изомера составляет - 85,2%.

Из данного примера видно, что в качестве растворителя можно с успехом использовать воду при восстановлении бетулоновой кислоты боргидридом натрия, так как восстановление протекает с количественным выходом (85,2).

Таким образом, данное изобретение предлагает более простой и экологически безопасный способ получения бетулиновой кислоты из бетулоновой кислоты за счет использования в качестве растворителя воды вместо органических растворителей при восстановлении боргидридом натрия.

Способ получения бетулиновой кислоты из бетулоновой кислоты восстановлением боргидридом натрия при комнатной температуре с последующим выделением целевого продукта перекристаллизацией, отличающийся тем, что восстановление осуществляют в воде.

Изобретение относится к улучшенному способу получения биологически активных веществ из продуктов химической переработки растительной биомассы, в частности к способу получения бетулиновой кислоты из бетулина.

Способ получения бетулина // 2264411

Изобретение относится к выделению ценных химических продуктов из отходов деревопереработки, а именно к способу выделения бетулина формулы (1) из внешнего слоя коры березы (бересты).

Способ получения олеаноловой кислоты // 2258709

Изобретение относится к способам получения олеаноловой кислоты, используемой в качестве стандартного образца (образцы сравнения) при проведении стандартизации лекарственного растительного сырья, а также фитопрепаратов, содержащих тритерпеновые сапонины - производные олеаноловой кислоты.

Способ получения бетулиновой кислоты // 2246500

Изобретение относится к улучшенному способу получения из бетулина бетулиновой кислоты, которая может быть использована при получении анти-опухолевых и анти-ВИЧ лекарственных препаратов.

Производные бетулина как ингибиторы комплемента // 2243233

Дигликопептид глицирризиновой кислоты с метиловым эфиром l- валина, стимулирующий первичный иммунный ответ // 2238944

Изобретение относится к новым биологически активным соединениям, а именно к дигликопептиду глицирризиновой кислоты с метиловым эфиром L-валина формулы (I), стимулирующему первичный иммунный ответ.

N'-{n-[3-оксо-20(29)-лупен-28-оил]-9-аминононаноил}-3-амино- 3-фенилпропио новая кислота, обладающая иммуностимулирующей и противовирусной активностью // 2211843

Изобретение относится к новому химическому веществу, конкретно к биологически активному соединению, обладающему иммуностимулирующей и противовирусной активностью (анти-ВИЧ и противогерпетической), - N'-{N-[3-оксо-20(29)-лупен-28-оил] -9-аминононаноил} -3-амино-3-фенилпропионовой кислоте формулы I.

Способ выделения бетулинола // 2206572

Изобретение относится к способам выделения биологически активных веществ из отходов древесины, а именно к способу выделения бетулинола из наружного слоя коры березы (бересты).

Сапонин глицирретовой кислоты, обладающий противоязвенной активностью // 2203285

Изобретение относится к новым химическим соединениям, в частности к сапонину глицирретовой кислоты - 6',6''-ди--D-галактопиранозилкарбоксилат 3-О-[2'-O-(-D- глюкуронопиранозил)--D-глюкуронопиранозид) метилового эфира глицирретовой кислоты формулы IIб, проявляющему противоязвенную активность.

Амид глицирризиновой кислоты с 5-аминоурацилом, проявляющий анти-вич активность // 2199547

Изобретение относится к новому химическому соединению, а именно к амиду глицирризиновой кислоты с 5-аминоурацилом формулы I, проявляющему анти-ВИЧ активность, в культуре клеток МТ-4, с высокой эффективностью ингибируя накопление вирусспецифического белка р24 (ID50 = 55 мкг/мл или 52,8 мкМ), суммарного вирусного антигена (ID50 = 75 мкг/мл или 72,0 мкМ), что снижает активность обратной транскриптазы (ревертазы) (RT) (ID50 = 55 мкг/мл или 52,8 мкМ).

Способ получения бетулиновой кислоты // 2269541

Способ получения бетулина // 2264411

Способ получения 3-кето-7-алкоксикарбонилзамещенного 4,5-стероида, способы получения промежуточных соединений, промежуточные соединения // 2261865

Способ получения олеаноловой кислоты // 2258709

Стероидные соединения, способ селективной модификации, фармацевтическая композиция // 2255090

Изобретение относится к стероидным соединениям формулы 1, где --- - необязательные двойные связи, R6 - Н, =СН 2, -СН3 или –СН2-СН3 ; R7 - Н, С1-4-алкил, С2-5-алкенил или С2-5-алкинил; R11 - Н, С1-4 -алкил, С2-4-алкенил, С2-4-алкинил, С 1-4-алкилиден; Е - пяти-семичленное кольцо, образованное вместе с 16 и 17 атомами углерода, находящееся в , цис-положении по отношению к стероидной структуре, возможно содержащее до двух двойных связей.

Способ получения бетулиновой кислоты // 2246500

Ненасыщенные 14,15-циклопропаноандростаны, способ их получения, соединения, фармацевтическая композиция // 2244718

Производные бетулина как ингибиторы комплемента // 2243233

Соединения, набор, андрогенная композиция // 2242479

Изобретение относится к стероидам общей формулы I где R1 - О, (Н,Н), (H,OR), NOR, где R - H, С1-6алкил, С1-6ацил; R2 – H или С1-6алкил, R3 – H, или R3 - С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6 алкинил, возможно замещенный галогеном, R4 - H, C 1-6алкил или С2-6алкенил; R5 - C 1-6 алкил, R5 - H, R7 - H, C 1-6алкил, R8 - H, OH, галоген;R9 и R10, независимо H или R9 и R 10 независимо C1-6алкил, возможно замещенный C1-4алкокси или галогеном;R11 - H, SO3H, С1-15ацил, пунктир означает возможную связь из 4, 5(10) или 4,9-диеновой системы.

Стероидные производные, способы их получения, фармацевтическая композиция, способ лечения, способ подавления роста микробов // 2220151

Способ выделения бетулина из бересты // 2286349

Изобретение относится к области тонкого органического синтеза, именно - к технологии получения тритерпеновых соединений, бетулина, используемого в фармацевтической и парфюмерно-косметической промышленности