Замещенные 2-анилино-бензимидазолы, их применение в качестве ингибиторов na+/h+-обмена, а также содержащее их лекарственное средство

Описывается соединение формулы I

представляющее собой такое соединение, как 2-(2,6-дихлорфениламино)-1Н-бензимидазол-4-ол и другие, а также их применение для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, на которые воздействует ингибирование Na⁺/Н⁺-обмена. Данные соединения могут быть использованы, в частности, для лечения или профилактики нарушений дыхательного импульса, острых и хронических заболеваний почек. 3 н. и 14 з.п. ф-лы.

 

Изобретение относится к замещенным бензимидазолам формулы I

где означают:

R1 и R5

независимо друг от друга F, Cl, Br, I, CN, алкил с 1-4 C-атомами,

который не замещен или частично или полностью замещен фтором,

или

R1 и R5

циклоалкил с 3-7 C-атомами,

который не замещен или частично или полностью замещен фтором,

или

R1 и R5

OH, O-алкил с 1-4 C-атомами, который не замещен или частично или полностью замещен фтором,

или

R1 и R5

OCOR10, NR11R12, COR13, COOH, COOR14, CONR11R12, -(O)_n-SO_mR15,

n 0 или 1

m 0, 1 или 2;

или

R1 и R5

O-фенил,

который не замещен или замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей F, Cl, Br, I, алкил с 1-4 C-атомами, OH, O-алкил с 1-4 C-атомами, NR16R17, CN или (C₁-C₄)-алкилсульфонил,

который не замещен или частично или полностью фторирован,

R16 и R17

H или алкил с 1-4 C-атомами,

причем алкильные группы не замещены или частично или полностью фторированы,

R10

H или алкил с 1-4 C-атомами,

который не замещен или частично или полностью замещен фтором,

R11 и R12

независимо друг от друга H или алкил с 1-4 C-атомами,

которые могут быть частично или полностью фторированы, и любая CH₂-группа может быть заменена на O или NR18

или R11 и R12вместе образуют 5-, 6- или 7-членное кольцо;

или R11 и R12

COR19 или SO₂R20;

R18, R19 и R20

независимо друг от друга H или алкил с 1-4 C-атомами,

который не замещен или частично или полностью замещен фтором;

R13 и R14

алкил с 1-4 C-атомами,

который не замещен или частично или полностью замещен фтором;

R15

алкил или O-алкил с 1-4 C-атомами,

причем алкильные группы не замещены или частично или полностью фторированы,

или

R15

OH или NR21R22;

R21 и R22

независимо друг от друга H или алкил с 1-4 C-атомами, который не замещен или частично или полностью замещен фтором, в котором любая CH₂-группа может быть заменена на O или NR23;

R23

H или алкил с 1-4 C-атомами,

который не замещен или частично или полностью замещен фтором;

или R21 и R22

вместе образуют 5-, 6- или 7-членное кольцо;

однако R1 и R5 не могут одновременно быть Cl или CH₃;

R2, R3 и R4

H или один из остатков R2, R3 или R4 может означать F;

R6, R7, R8 и R9

независимо друг от друга H, F, Cl, Br, I, CN, алкил или O-алкил c 1-4 C-атомами,

которые не замещены или частично или полностью замещены фтором,

или R6, R7, R8 и R9

циклоалкил с 3-7 C-атомами,

который не замещен или частично или полностью замещен фтором,

или R6, R7, R8 и R9

OH, OCOR24 или NR25R26;

R24

H или алкил с 1-4 C-атомами,

который не замещен или частично или полностью замещен фтором;

R25 и R26

независимо друг от друга H или алкил с 1-4 C-атомами,

который не замещен или частично или полностью замещен фтором,

или

R25 и R26

COR27; или R25 и R26

вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-, 6- или 7-членное кольцо, в котором любая CH₂-группа может быть заменена на O или NR18;

R27

H или алкил с 1-4 C-атомами,

который не замещен или полностью или частично замещен фтором,

а также их фармацевтически приемлемые соли или трифторацетаты.

Предпочтительны соединения формулы I, где означают:

R1 и R5

независимо друг от друга F, Cl, Br, CN, алкил с 1-4 C-атомами, CF₃, CH₂CF₃, CF₂CF₃, циклоалкил с 3-7 C-атомами, O-алкил с 1-4 C-атомами, OH, OCF₃, OCH₂CF₃, OCF₂CF₃, OCOR10, NR11R12, COR13, COOH, COOR14, CONR11R12, -O_m-SO₂R15 или O-фенил;

m 0 или 1;

R10

H, алкил с 1-4 C-атомами, CF₃, CH₂CF₃ или CF₂CF₃,

R11 и R12

независимо друг от друга H, алкил с 1-4 C-атомами, CF₃, CH₂CF₃, CF₂CF₃, причем любая CH₂-группа может быть заменена на O или NR18 и причем R11 и R12 вместе с азотом, с которым они связаны, могут образовывать 5-, 6- или 7-членное кольцо,

или R11 и R12

COR19 или SO₂R20;

R18, R19 и R20 независимо друг от друга H или алкил с 1-4 C-атомами, CF₃, CH₂CF₃ или CF₂CF₃,

R13 и R14

алкил с 1-4 C-атомами, CF₃, CH₂CF₃ или CF₂CF₃;

R15

алкил с 1-4 C-атомами, CF₃, CH₂CF₃, CF₂CF₃, OH, O-алкил с 1-4 C-атомами, OCF₃, OCH₂CF₃, OCF₂CF₃ или NR21R22;

R21 и R22

независимо друг от друга H, алкил с 1-4 C-атомами, CF₃, CH₂CF₃ или CF₂CF₃;

или

R21 и R22 вместе с атомом азота, с которым они связаны,

-(CH₂)₄-, -(CH₂)₅-, -(CH₂)₂-O-(CH₂)₂- или -(CH₂)₂-NR30-(CH₂)₂;

R30

H, CH₃ или CF₃;

однако R1 и R5 не могут быть одновременно Cl или CH₃,

R2, R3 и R4

H или один из остатков R2, R3 или R4 может означать F;

R6, R7, R8 и R9

независимо друг от друга H, F, Cl, Br, I, CN, алкил с 1-4 C-атомами, CF₃, CH₂CF₃, CF₂CF₃, циклоалкил с 3-7 C-атомами, OH, O-алкил с 1-4 C-атомами, OCF₃, OCH₂CF₃, OCF₂CF₃, OCOR24 или NR25R26;

R24

H, алкил с 1-4 C-атомами, CF₃, CH₂CF₃ или CF₂CF₃;

R25 и R26

независимо друг от друга H, алкил с 1-4 C-атомами, CF₃, CH₂CF₃, CF₂CF₃, COR27; или

R25 и R26

вместе с азотом, с которым они связаны, образуют 5-, 6- или 7-членное кольцо;

R27

H, алкил с 1-4 C-атомами, CF₃, CH₂CF₃ или CF₂CF₃,

а также их фармацевтически приемлемые соли или трифторацетаты.

Особенно предпочтительны соединения формулы I, где означают:

R1 и R5

независимо друг от друга F, Cl, Br, CN, метил, этил, изопропил, CF₃, циклопропил, OH, O-метил, O-этил, O-изопропил, OCF₃, O-ацетил, NH₂, NMe₂, NEt₂, N-пирролидино, N-пиперидино, N-морфолино, N-(N'-метил)пиперазино, NHSO₂Me, ацетил, COOH, COOR14, CONR11R12, SO₂R15 или O-фенил,

R11 и R12

независимо друг от друга H, метил или этил;

R14

метил или этил,

R15

CH₃, CF₃, OH, OCH₃, OCF₃ или NR21R22;

R21 и R22

независимо друг от друга H или метил;

однако R1 и R5 не являются одновременно Cl или CH₃,

R2, R3 и R4

H; R6, R7, R8 и R9

независимо друг от друга H, F, Cl, CN, CH₃, C₂H₅, изопропил, CF₃, циклопропил, OH, OCH₃, OCF₃, O-ацетил или NR25R26;

R25 и R26

независимо друг от друга H, метил или ацетил;

а также их фармацевтически приемлемые соли или трифторацетаты.

Наиболее предпочтительны соединения формулы I, где означают:

R1 и R5

независимо друг от друга F, Cl, Br, CN, метил, этил, изопропил, CF₃, циклопропил, OH, O-метил, O-этил, O-изопропил, OCF₃, O-ацетил, NH₂, NMe₂, NEt₂, N-пирролидино, N-пиперидино, N-морфолино, N-(N'-метил)пиперазино, NHSO₂Me, ацетил, COOH, COOR14, CONR11R12, SO₂R15 или O-фенил,

R11 и R12

независимо друг от друга H, метил или этил;

R14

метил или этил,

R15

CH₃, CF₃, OH, OCH₃, OCF₃ или NR21R22;

R21 и R22

независимо друг от друга H или метил;

однако R1 и R5 не являются одновременно Cl или CH₃,

R2, R3 и R4

H;

R6 и R9 независимо друг от друга H, F, Cl, CN, CH₃, CF₃, циклопропил, OH, OCH₃, OCF₃, O-ацетил или NR25R26;

R25 и R26

независимо друг от друга H, метил или ацетил;

R7 и R8

независимо друг от друга H, F или OH;

а также их фармацевтически приемлемые соли или трифторацетаты.

Исключительно предпочтительны

(1H-бензимидазол-2-ил)-(2,6-дихлорфенил)амин;

2-(2,6-дихлорфениламино)-1H-бензимидазол-4-ол;

(1H-бензимидазол-2-ил)-(2,6-диметилфенил)амин;

(1H-бензимидазол-2-ил)-(2-хлор-6-метилфенил)амин;

(2,6-дихлорфенил)-(5,6-дифтор-1H-бензимидазол-2-ил)амин;

(2,6-дихлорфенил)-(4-метил-1H-бензимидазол-2-ил)амин;

(1H-бензимидазол-2-ил)-(2-хлор-6-фторфенил)амин;

(1H-бензимидазол-2-ил)-(2,6-дибромфенил)амин;

2-(2,6-дихлорфениламино)-5-фторбензимидазол;

2-(2,6-дихлорфениламино)-4-фторбензимидазол;

2-(2-трифторметил-6-хлорфениламино)бензимидазол;

2-(2,6-дихлорфениламино)-4,5-дифторбензимидазол;

2-(2,6-дихлорфениламино)-5-гидроксибензимидазол;

2-(2,6-дихлорфениламино)-4,5,6,7-тетрафторбензимидазол;

2-(2,6-дихлорфениламино)-4,6-дифторбензимидазол;

(1H-бензимидазол-2-ил)-(2-хлорфенил)амин;

(1H-бензимидазол-2-ил)-(2-трифторметилфенил)амин;

(1H-бензимидазол-2-ил)-(2-бромфенил)амин; и

(1H-бензимидазол-2-ил)-o-толиламин;

и их фармацевтически приемлемые соли или трифторацетаты.

Далее, изобретение охватывает применение замещенных бензимидазола формулы I для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, на которые воздействуют ингибиторы Na⁺/H⁺-обмена типа 3, где означают:

R1 и R5

независимо друг от друга H, F, Cl, Br, I, CN, алкил с 1-4 C-атомами,

который не замещен или частично или полностью замещен фтором;

или

R1 и R5

циклоалкил с 3-7 C-атомами,

который не замещен или частично или полностью замещен фтором,

или

R1 и R5

OH, O-алкил с 1-4 C-атомами,

который не замещен или частично или полностью замещен фтором,

или

R1 и R5

OCOR10, NR11R12, COR13, COOH, COOR14, CONR11R12, -(O)_n-SO_mR15,

n 0 или 1;

m 0, 1 или 2; или

R1 и R5

O-фенил,

который не замещен или замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей F, Cl, Br, I, алкил с 1-4 C-атомами, OH, O-алкил с 1-4 C-атомами, NR16R17, CN или (C₁-C₄)-алкилсульфонил,

который не замещен или частично или полностью фторирован,

R16 и R17

H или алкил с 1-4 C-атомами,

причем алкильные группы не замещены или частично или полностью фторированы,

R10

H или алкил с 1-4 C-атомами,

который не замещен или частично или полностью замещен фтором,

R11 и R12

независимо друг от друга H, алкил с 1-4 C-атомами, которые должны быть частично или полностью фторированы и любая CH₂-группа должна быть замещена на O или NR18

или R11 и R12

вместе 5-, 6- или 7-членное кольцо;

или R11 и R12

COR19 или SO₂R20;

R18, R19 и R20

независимо друг от друга H или алкил с 1-4 C-атомами, который не замещен или частично или полностью замещен фтором;

R13 и R14

алкил с 1-4 C-атомами,

который не замещен или частично или полностью замещен фтором;

R15

алкил или O-алкил с 1-4 C-атомами,

причем алкильные группы не замещены или частично или полностью фторированы,

или

R15

OH или NR21R22;

R21 и R22

независимо друг от друга H или алкил с 1-4 C-атомами, который не замещен или частично или полностью замещен фтором, в котором любая CH₂-группа может быть замещена на О или NR23;

R23

H или алкил с 1-4 C-атомами,

который не замещен или частично или полностью замещен фтором;

или

R21 и R22

вместе образуют 5-, 6- или 7-членное кольцо;

R2, R3 и R4

H или F;

R6, R7, R8 и R9

независимо друг от друга H, F, Cl, Br, I, CN, алкил или O-алкил с 1-4 C-атомами, которые не замещены или частично или полностью замещены фтором,

или R6, R7, R8 и R9

циклоалкил с 3-7 C-атомами,

который не замещен или частично или полностью замещен фтором,

или R6, R7, R8 и R9

OH, OCOR24 или NR25R26;

R24

H или алкил с 1-4 C-атомами,

который не замещен или частично или полностью замещен фтором;

R25 и R26

независимо друг от друга H или алкил с 1-4 C-атомами,

который не замещен или частично или полностью замещен фтором,

или

R25 и R26

COR27;

или R25 и R26

вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 5-, 6- или 7-членное кольцо, в котором любая CH₂-группа может быть заменена на O или NR18;

R27

H или алкил с 1-4 C-атомами,

который не замещен или частично или полностью замещен фтором,

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительно применение соединений формулы I, где означают:

R1 и R5

независимо друг от друга H, F, Cl, Br, CN, алкил с 1-4 C-атомами, CF₃, CH₂CF₃, CF₂CF₃, циклоалкил с 3-7 C-атомами, O-алкил с 1-4 C-атомами, OH, OCF₃, OCH₂CF₃, OCF₂CF₃, OCOR10, NR11R12, COR13, COOH, COOR14, CONR11R12,-O_m-SO₂R15 или O-фенил;

m 0 или 1;

R10

H, алкил с 1-4 C-атомами, CF₃, CH₂CF₃ или CF₂CF₃,

R11 и R12

независимо друг от друга H, алкил с 1-4 C-атомами, CF₃, CH₂CF₃, CF₂CF₃, причем любая CH₂-группа может быть заменена на O или NR18 и причем R11 и R12 вместе с азотом, с которым они связаны, могут образовывать 5-, 6- или 7-членное кольцо,

или R11 и R12

COR19 или SO₂R20;

R18, R19 и R20

независимо друг от друга H или алкил с 1-4 C-атомами, CF₃, CH₂CF₃ или CF₂CF₃,

R13 и R14

алкил с 1-4 C-атомами, CF₃, CH₂CF₃ или CF₂CF₃;

R15

алкил с 1-4 C-атомами, CF₃, CH₂CF₃, CF₂CF₃, OH, O-алкил с 1-4 C-атомами, OCF₃, OCH₂CF₃ OCF₂CF₃ или NR21R22;

R21 и R22 независимо друг от друга H, алкил с 1-4 C-атомами, CF₃, CH₂CF₃ или CF₂CF₃;

или

R21 и R22

вместе с атомом азота, с которым они связаны, -(CH₂)₄,

-(CH₂)₅, -(CH₂)₂-O-(CH₂)₂- или -(CH₂)₂-NR30-(CH₂)₂;

R30

H, CH₃ или CF₃,

однако R1 и R5 не могут одновременно быть Cl или CH₃, и причем водородом может быть не более одного заместителя R1 и R5;

R2, R3 и R4

H или F;

R6, R7, R8 и R9

независимо друг от друга H, F, Cl, Br, I, CN, алкил с 1-4 C-атомами, CF₃, CH₂CF₃, CF₂CF₃, циклоалкил с 3-7 C-атомами, OH, O-алкил с 1-4 C-атомами, OCF₃, OCH₂CF₃, OCF₂CF₃, OCOR24 или NR25R26;

R24

H, алкил с 1-4 C-атомами, CF₃, CH₂CF₃ или CF₂CF₃;

R25 и R26

независимо друг от друга H, алкил с 1-4 C-атомами, CF₃, CH₂CF₃, CF₂CF₃, COR27;

или

R25 и R26

вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-, 6- или 7-членное кольцо;

R27

H, алкил с 1-4 C-атомами, CF₃, CH₂CF₃ или CF₂CF₃,а также их фармацевтически приемлемые соли.

Особенно предпочтительно применение соединений формулы I, где означают:

R1 и R5

независимо друг от друга H, F, Cl, Br, CN, метил, этил, изопропил, CF₃, циклопропил, OH, O-метил, O-этил, O-изопропил, OCF₃, O-ацетил, NH₂, NMe₂, NEt₂, N-пирролидино, N-пиперидино, N-морфолино, N-(N'-метил)пиперазино, NHSO₂Me, ацетил, COOH, COOR14, CONR11R12, SO₂R15 или O-фенил,

R11 и R12

независимо друг от друга H, метил или этил;

R14

метил или этил;

R15

CH₃, CF₃, OH, OCH₃, OCF₃ или NR21R22;

R21 и R22

независимо друг от друга H или метил;

однако R1 и R5 не являются одновременно Cl или CH₃, и не более одного из заместителей R1 и R5 означает водород;

R2, R3 и R4

H;

R6, R7, R8 и R9

независимо друг от друга H, F, Cl, CN, CH₃, С₂Н₅, изопропил, CF₃, циклопропил, OH, OCH₃, OCF₃, O-ацетил или NR25R26;

R25 и R26

независимо друг от друга H, метил или ацетил;

а также их фармацевтически приемлемые соли. Предпочтительно применение соединений формулы I, где означают:

R1 и R5

независимо друг от друга F, Cl, Br, CN, метил, этил, изопропил, CF₃, циклопропил, OH, O-метил, O-этил, O-изопропил, OCF₃, O-ацетил, NH₂, NMe₂, NEt₂, N-пирролидино, N-пиперидино, N-морфолино, N-(N'-метил)пиперазино, NHSO₂Me, ацетил, COOH, COOR14, CONR11R12, SO₂R15 или O-фенил,

R11 и R12

независимо друг от друга H, метил или этил;

R14

метил или этил;

R15

CH₃, CF₃, OH, OCH₃, OCF₃ или NR21R22;

R21 и R22

независимо друг от друга H или метил;

однако R1 и R5 не являются одновременно Cl или CH₃, и не более одного из заместителей R1 и R5 означает водород;

R2, R3 и R4

H;

R6 и R9

независимо друг от друга H, F, Cl, CN, CH₃, CF₃, циклопропил, OH, OCH₃, OCF₃, O-ацетил или NR25R26;

R25 и R26

независимо друг от друга H, метил или ацетил;

R7 и R8

независимо друг от друга H, F или OH;

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Совершенно предпочтительно применение соединений формулы I, представляющих собой:

1: (1H-бензимидазол-2-ил)-(2,6-дихлорфенил)амин;

2: 2-(2,6-дихлорфениламино)-1H-бензимидазол-4-ол;

3: (1H-бензимидазол-2-ил)-(2,6-диметилфенил)амин;

4: (1H-бензимидазол-2-ил)-(2-хлор-6-метилфенил)амин;

5: 2,6-дихлорфенил)-(5,6-дифтор-1H-бензимидазол-2-ил)амин;

6: 2,6-дихлорфенил)-(4-метил-1H-бензимидазол-2-ил)амин;

7: (1H-бензимидазол-2-ил)-(2-хлор-6-фторфенил)амин;

8: 1H-бензимидазол-2-ил)-(2,6-дибромфенил)амин;

9: 2-(2,6-дихлорфениламино)-5-фторбензимидазол;

10: 2-(2,6-дихлорфениламино)-4-фторбензимидазол;

11: 2-(2-трифторметил-6-хлорфениламино)бензимидазол;

12: 2-(2,6-дихлорфениламино)-4,5-дифторбензимидазол;

13: 2-(2,6-дихлорфениламино)-5-гидроксибензимидазол;

14: 2-(2,6-дихлорфениламино)-4,5,6,7-тетрафторбензимидазол;

15: 2-(2,6-дихлорфениламино)-4,6-дифторбензимидазол;

16: (1H-бензимидазол-2-ил)-(2-хлорфенил)амин;

17: (1H-бензимидазол-2-ил)-(2-трифторметилфенил)амин;

18: (1H-бензимидазол-2-ил)-(2-бромфенил)амин; и

19: (1H-бензимидазол-2-ил)-o-толиламин;

и их фармацевтически приемлемые соли.

Если соединения формулы I содержат один или более центров симметрии, они могут иметь как S-, так и R-конфигурацию. Соединения могут находиться в виде оптических изомеров, диастереомеров, рацематов или их смесей. Далее, соединения формулы I могут находиться в виде таутомеров или смеси таутомеров. При замещении у соответствующего атома N бензимидазольной структуры могут образовываться соединения в форме различных изомеров относительно двойных связей или смеси изомеров относительно двойных связей.

Указанные алкильные остатки или частично или полностью фторированные алкильные остатки могут быть как линейными, так и разветвленными.

CH₂-структурными единицами являются также концевые CH₃-группы в алкильной цепи, которые в этой связи понимаются как группировки CH₂-H.

Описаны также способы получения применяемых соединений. Итак, вещества, описываемые формулой I, могут быть получены известным специалисту способом исходя из соответствующих изотиоцианатов II и соответствующих фенилендиаминов III.

Образованная при этом промежуточная тиомочевина циклизуется окисью ртути-II (J. Med. Chem., 1975, 18, 90-99), метилиодида (Synthesis, 1974, 41-42) или карбодиимидом (Synthesis, 1977, 864-865) до соответствующего бензимидазола I. Применяемые при этом изотиоцианаты II могут быть получены, если отсутствуют в продаже, известным из литературы способом из соответствующего анилина по известным специалисту методикам, например обработкой тиофосгеном (J. Med. Chem., 1975, 18, 90-99) или тиокарбонилдиимидазолом (Justus Liebigs Ann. Chem., 1962, 657).

Также, исходя из анилинов, путем обработки NaOH, сероуглеродом и метилиодидом известным из литературы способом получают соответствующие N-арилдитиокарбаматы (Synthesis, 1981, 961) и из них снова N-арилдитиокарбонимидаты IV (Synthesis, 1983, 375), которые в присутствии фенилендиамина III при повышенных температурах могут быть превращены в желаемый бензимидазол I.

Наконец, описанные соединения I можно получить, исходя из анилина и соответствующих 2-замещенных бензимидазолов V путем нагревания.

X означает удаляемую группу, как например, Cl, Br или SO₃H (J. Org. Chem., 1986, 51, 1882).

Английский патент 1171904 описывает общую формулу, которая уже позволяет o,o-дизамещение в анилиновой части. Однако какие-либо указания о фактически полученных соединениях типа 1, которые представляют собой пример о,о-дизамещения, отсутствуют, не говоря уже о каком-либо экспериментальном описании.

Соединения, описанные в английском патенте 1171904, защищены как антибактериально действующие вещества. Для соединений согласно данному изобретению не было подтверждено примером какого-либо антибактериального действия, так что классы веществ по патенту GB 1171904 как по структурным, так и по их фармакологическим свойствам существенно отличаются от соединений согласно изобретению.

Далее, некоторые из бензимидазолов согласно изобретению могли быть конструктивно созданы из патента WO 9808818, которые описаны там как ингибиторы фосфолипазы. Правда, там не описан ни один представитель этого класса соединений, ни экспериментально, ни фармакологически.

Можно показать, что соединения формулы I представляют собой исключительные ингибиторы натрий-водородного (NHE) обмена, в частности, натрий-водородного обмена типа 3 (NHE3).

Благодаря этому свойству данные соединения пригодны для лечения заболеваний, которые вызываются кислородным голоданием. Вследствие своих фармакологических свойств эти соединения исключительно пригодны в качестве антиаритмических лекарственных средств с кардиозащитными компонентами для профилактики и лечения инфаркта, а также для лечения сужения сердечных сосудов, причем они также профилактически подавляют или сильно уменьшают патофизиологические процессы при возникновении повреждений, вызванных ишемией, в частности, при возникновении вызванной ишемией сердечной аритмии. Благодаря своим защитным действиям в отношении патологических гипоксических и ишемических ситуаций соединения формулы I согласно изобретению могут, вследствие подавления клеточного механизма Na⁺/H⁺-обмена, применяться как лекарственное средство для лечения всех острых или хронических повреждений, вызванных ишемией, или заболеваний, первичной или вторичной причиной которых является ишемия. Это касается их применения как лекарственного средства для оперативных вмешательств, например, при трансплантации органов, причем соединения могут применяться для защиты органов донора перед или во время изъятия, для защиты изъятых органов, например, при обработке физиологическим раствором или хранении в физиологических растворах, а также при переносе в организм реципиента. Соединения являются также ценным защитно-действующим лекарственным средством при проведении ангиопластических оперативных вмешательств, например, на сердце, а также на периферических сосудах. В соответствии с их защитным действием в отношении вызванных ишемией повреждений эти соединения пригодны также как лекарственное средство для лечения ишемии нервной системы, особенно центральной нервной системы (ЦНС), причем они пригодны, например, для лечения апоплексических ударов или отеков мозга. Соединения формулы I согласно изобретению подходят также и для лечения различных форм шока, как, например, аллергических, кардиогенных, гиповолемических и бактериальных шоков.

Далее, эти соединения вызывают улучшение дыхательных механизмов и поэтому предназначены для лечения состояний дыхательной системы при следующих клинических состояниях и заболеваниях: повреждение центральных механизмов дыхания (например, центральные апное во время сна, внезапная смерть ребенка, постоперационная гипоксия), нарушения дыхания, обусловленные мышечной тканью, нарушение дыхания после длительного искусственного дыхания, нарушение дыхания при адаптации в высокогорных областях, обструктивные и смешанные формы апное во время сна, острые и хронические болезни легких с гипоксией и гиперкапнией.

Кроме того, эти соединения повышают мышечный тонус верхних дыхательных путей, так что подавляется храп.

Комбинация ингибиторов Na⁺/H⁺-обмена с ингибитором карбоангидразы (например, ацетазоламидом), при этом последний участвует в метаболическом ацидозе и тем самым уже повышает дыхательную деятельность, оказывается благоприятной благодаря усиленному действию и понижению дозы вводимого действующего вещества.

Было показано, что соединения, применяемые согласно изобретению, обладают мягким послабляющим действием и поэтому благоприятны как слабительное или могут применяться при угрожающем запоре, причем предотвращение ишемических повреждений в области кишечника, связанных с запором, особенно благоприятно.

Далее, возникает возможность предотвратить образование желчных камней.

Далее, соединения формулы I, применяемые согласно изобретению, отличаются сильным ингибирующим действием в отношении пролиферации клеток, например, на клеточной пролиферации фибробласта и пролиферации клеток гладкой мускулатуры сосудов. Поэтому соединения формулы I рассматриваются как ценные терапевтические средства для заболеваний, при которых пролиферация клеток является первичной или вторичной причиной, и могут поэтому применяться как антиатеросклеротические средства, средства от поздних осложнений диабета, раковых заболеваний, фиброзных заболеваний, таких, как фиброз легких, фиброз печени или почек, гипертрофии и гиперплазии органов, в частности, при гиперплазии предстательной железы или, соответственно, гипертрофии предстательной железы.

Соединения, применяемые согласно изобретению, являются активными ингибиторами клеточного натрий-протонного обмена, который при многочисленных заболеваниях (эссенциальная гипертония, атеросклероз, диабет и т.д.) также повышен в таких клетках (измерения легко доступны), как, например, эритроциты, тромбоциты или лейкоциты. Соединения, применяемые согласно изобретению, пригодны поэтому как исключительные и простые научные инструменты, например, при их применении как диагностических средств для определения и идентификации определенных форм гипертонии, а также атеросклероза, диабета, профилеративных заболеваний и т.д. Соединения формулы I подходят для профилактической терапии для предотвращения образования высокого кровяного давления, например эссенциальной гипертонии.

Кроме того, было обнаружено, что ингибиторы Na⁺/H⁺-обмена оказывают благотворное влияние на липопротеины сыворотки. В целом известно, что для возникновения артериосклеротических изменений сосудов, особенно коронарных болезней сердца, существенный фактор риска представляет высокое значение жира в крови, так называемая гиперлипопротеинемия. Поэтому исключительное значение для профилактики и снижения атеросклеротических изменений имеет снижение повышенного уровня липопротеинов в сыворотке. Соединения, применяемые согласно изобретению, могут поэтому привлекаться для профилактики и снижения атеросклеротических изменений, поскольку они исключают случайные факторы риска. Благодаря защите сосудов от синдрома эндотелиальной дисфункции соединения формулы I являются ценным лекарственным средством для профилактики и лечения спазмов коронарных сосудов, атерогенеза и атеросклероза, гипертрофии левого желудочка и дилатеральной кардиомиопатии, и тромботических заболеваний.

Названные соединения находят поэтому применение для получения лекарственного средства для предотвращения и лечения апное во время сна и мышечно-обусловленных нарушений дыхания; для получения лекарственного средства для предупреждения и лечения храпа; для получения лекарственного средства для снижения кровяного давления; для получения лекарственного средства для предупреждения и лечения заболеваний, вызываемых ишемией и реперфузией центральных и периферических органов, таких как острая почечная недостаточность, апоплексический удар, эндогенные шоковые состояния, болезни пищеварения и т.д.; для получения лекарственного средства для лечения поздних диабетических нарушений и хронических заболеваний почек, в первую очередь всех простудных заболеваний почек (нефритов), которые связаны с увеличенным осаждением протеина/альбумина; для получения лекарственного средства для лечения поражений эктопаразитами в медицине и ветеринарии; для получения лекарственного средства для лечения названных заболеваний в комбинации с веществами, понижающими кровяное давление, предпочтительно с блокаторами ангиотензин-превращающих энзимов (ACE), с диуретиками и салюретиками, как фуросемид, гидрохлоротиазид, антагонистами псевдоальдостерона и антагонистами альдостерона; и с антагонистами рецепторов ангиотензина.

Блокаторы натрий-протонного обмена формулы I, а также их комбинации со снижающими кровяное давление и/или действующими как полилипиды средствами пригодны в качестве лекарственного средства нового типа для подавления повышенного уровня жира в крови.

Предпочтительно названные соединения находят применение для получения лекарственного средства для предупреждения и лечения апное во время сна и мышечно-обусловленных нарушений дыхания; для получения лекарственного средства для предупреждения и лечения храпа; для получения лекарственного средства для снижения кровяного давления; для получения лекарственного средства для предупреждения и лечения заболеваний, вызванных ишемией и реперфузией центральных и периферических органов, таких как острая почечная недостаточность, болезни кишечника и т.д.; для получения лекарственного средства для лечения поздних диабетических повреждений и хронических болезней почек, прежде всего простуды почек (нефритов), которые связаны с усиленным выделением протеина/альбумина; для получения лекарственного средства для лечения поражений эктопаразитами в медицине и ветеринарии; для получения лекарственного средства для лечения названных заболеваний в комбинации с веществами, снижающими кровяное давление, предпочтительно с блокаторами ангиотензин- превращающих энзимов (ACE), с диуретиками и салюретиками, как фуросемид, гидрохлоротиазид, антагонистами псевдоальдостерона и антагонистами альдостерона; с модуляторами рецепторов аденозина, особенно с активаторами рецепторов аденозина (A2-агонисты), и антагонистами рецепторов ангиотензина.

Лекарственное средство, содержащее соединение I, может при этом применяться орально, парантерально, внутривенно, ректально, трансдермально или путем ингаляции, причем предпочтительное применение зависит от конкретного проявления заболевания. Соединения I могут при этом применяться отдельно или вместе с фармацевтическими вспомогательными веществами, причем как в ветеринарии, так и в медицине человека.

Какие вспомогательные вещества подходят для готовой формы лекарственного средства, известно специалисту из своего профессионального опыта. Наряду с растворителями, гелеобразователями, основами суппозиториев, вспомогательными веществами для таблеток, и другими носителями действующих веществ могут применяться, например, антиоксиданты, диспергаторы, эмульгаторы, вспениватели, корректоры вкуса, консерванты, агенты растворения или красители.

Для оральной формы применения активные соединения смешиваются с подходящими для этого добавками, такими как носители, стабилизаторы или инертные разбавители и обычными методами приводятся в подходящую для употребления форму, например, таблетки, драже, капсулы, водные, спиртовые или масляные растворы. В качестве инертных носителей могут применяться, например, гуммиарабика, магнезия, карбонат магния, фосфат кальция, молочный сахар, глюкоза или крахмал, в первую очередь кукурузный крахмал. При этом готовый препарат может быть как влажным, так и сухим гранулятом. В качестве масляных носителей или растворителей рассматриваются, например, растительные или животные масла, например, подсолнечное масло или рыбий жир.

Для подкожного или внутривенного использования применяемые активные соединения переводятся в раствор, суспензию или эмульсию, при желании с использованием обычных для этого веществ, таких как агенты растворения, эмульгаторы и другие вспомогательные вещества. Под растворителем имеются в виду, например, вода, физиологический раствор поваренной соли или спирты, например этанол, пропанол, глицерин, а также растворы сахаров, как раствор глюкозы или маннита, а также смесь различных названных растворителей.

Как фармацевтические готовые препараты для применения в форме аэрозолей или спреев подходят, например, растворы, суспензии или эмульсии действующих веществ формулы I в растворителях, не вызывающих сомнений с точки зрения фармацевтики, как например, этанол или вода, или смесь такого растворителя.

Готовая лекарственная форма может при необходимости содержать и другие фармацевтические вспомогательные вещества, например ПАВ, эмульгаторы и стабилизаторы, а также рабочий газ. Такая готовая форма содержит обычно действующее вещество в концентрации от 0,1 до 10, в первую очередь от 0,3 до 3 вес.%.

Дозировка применяемого активного вещества формулы I и частота применения зависят от активности и длительности применения соединений; кроме того, от типа и тяжести заболевания, а также пола, возраста, веса и индивидуальной восприимчивости млекопитающих, подвергающихся лечению.

В среднем дневная доза соединения формулы I для пациента весом около 75 кг составляет не менее 0,001 мг/кг, предпочтительно 0,01 мг/кг, максимально до 10 мг/кг, предпочтительно 1 мг/кг веса тела. При острых вспышках заболевания, например, непосредственно после перенесения инфаркта сердца, могут быть необходимы еще более высокие и, прежде всего, более частые дозировки, например, до 4 доз в день. В первую очередь при внутривенном применении пациенту, перенесшему инфаркт, на станции интенсивной терапии может быть необходимо до 200 мг в день.

Описание исследований и примеры

Список применяемых сокращений:

ЭА	этилацетат
Rt	время удерживания
TFA	трифторуксусная кислота
ТГФ	тетрагидрофуран
LCMS	жидкостная хроматографическая масс-спектроскопия
MS	масс-спектроскопия
CI	химическая ионизация

Общее.

Употребляемые далее времена удерживания (R_t) означают измеренные жидкостной хроматографической масс-спектроскопией при следующих параметрах:

стационарная фаза: Merck Purospher 3μ2×55 мм;

подвижная фаза: 95% H₂O (0,05% TFA) → 95% ацетонитрил; 4 мин; 95% ацетонитрил; 1,5 мин → 5% ацетонитрил; 1 мин; 0,5 мл/мин.

Пример 1: (1 H-бензимидазол-2-ил)-(2,6-дихлорфенил)амин-гидрохлорид

(1H-бензимидазол-2-ил)-(2,6-дихлорфенил)амин может быть получен по известному из литературы методу (J. Med. Chem., 1975, 18, 90). Перекристаллизация из горячей разбавленной соляной кислоты дает соответствующий гидрохлорид в виде бесцветного твердого вещества. (MS-CI: 278,2, 280,0; LCMS-R_t=3,605 мин).

Пример 2: 2-(2,6-Дихлорфениламино)-1H-бензимидазол-4-ол-гидрохлорид

Промежуточный продукт 1: 1-(2-Амино-6-гидроксифенил)-3-(2,6-дихлорфенил)тиомочевина

1,0 эквивалент 2,6-дихлорфенилизотиоканата помещают в эфир уксусной кислоты с 1,0 эквивалентом 2,3-диаминфенола и 1 час нагревают с обратным холодильником. После охлаждения до комнатной температуры осадок отсасывают, промывают эфиром и сушат. Выход тиомочевины составляет 61%. Т.пл. 202-204°C.

2-(2,6-Дихлорфениламино)-1H-бензимидазол-4-ол-гидрохлорид

Промежуточный продукт 1 растворяют в этаноле и соединяют с 8 эквивалентами метилиодида. Нагревают 8 час с обратным холодильником. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор фильтруют через активированный уголь и фильтрат концентрируют под вакуумом. Остаток растирают с 0,5 н. HCl и через 30 мин осадок откачивают. Остаток еще раз размешивают с этилацетатом и высушивают, при этом целевое соединение может быть выделено с выходом 47%. Т.пл.: 333-335°C; MS (CI+): 294,1; 296,1.

Пример 3: Соль (1H-бензимидазол-2-ил)-(2,6-диметилфенил)амина трифторуксусной кислоты

2,6-Диметиланилин (0,5 г) и 2-хлорбензимидазол (0,63 г) смешивают в колбе и затем выдерживают 2 час при 200°C. После охлаждения остаток растворяют при кипении с 1н. HCl и удаляют из колбы. Затем выделенное из раствора перемешивают 30 мин при комнатной температуре, после чего отсасывают от нерастворимой части и выпаривают фильтрат. Остаток очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой RP-18 смесью ацетонитрил/вода (0,05% TFA). Очищенные фракции соединяют, концентрируют и затем перекристаллизовывают из смеси ацетонитрил/вода. Получено 500 мг белых кристаллов.

(LCMS-R_t: 3,30 мин; MS (ES+, M+H⁺): 238,1).

Пример 4: (1H-бензимидазол-2-ил)-(2-хлор-6-метилфенил)амин-гидрохлорид

2-Хлор-6-метиланилин (0,46 г) и 2-хлорбензимидазол (0,5 г) смешивают в колбе и затем выдерживают 30 мин при 170°C. После охлаждения остаток растворяют с 1 н. HCl и 10% этанола при температуре кипения и вымывают из колбы. Затем выделенное из раствора перемешивают 30 мин при комнатной температуре, после чего отсасывают от нерастворимого и фильтрат выпаривают. Остаток путем ВЭЖХ с обращенной фазой RP-18 очищают смесью ацетонитрил/вода (0,05% TFA). Очищенные фракции соединяют, ацетонитрил откачивают, раствором карбоната калия доводят pH до 10, три раза экстрагируют этилацетатом и затем очищенные фазы высушивают, фильтруют и концентрируют. Остаток собирают смесью HCl/вода и сушат вымораживанием. Получено 227 мг целевого соединения.

LCMS-R_t: 3,71 мин; MS (ES+, M+H⁺): 258,0.

Пример 5: (2,6-Дихлорфенил)-(5,6-дифтор-1H-бензимидазол-2-ил)амин-гидрохлорид

2,6-Дихлорфенилизотиоцианат (0,3 г) и 4,5-дифтор-1,2-фенилендиамин (0,21 г) перемешивают в ТГФ (15 мл) 4 час при комнатной температуре, затем концентрируют и сушат в высоком вакууме. Пенообразный остаток растворяют в этаноле и при перемешивании нагревают до 70°C. Затем по каплям добавляют метилиодид (0,73 мл). Через три часа нагревание прекращают и состав выдерживают в течение ночи. После концентрирования обрабатывают водой и этилацетатом, эфирную фазу отделяют, сушат сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают путем ВЭЖХ с обращенной фазой RP-18 смесью ацетонитрил/вода (0,05% TFA). Очищенные фракции соединяют, ацетонитрил откачивают, раствором карбоната калия устанавливают pH 10, трижды экстрагируют этилацетатом и затем соединенные фазы сушат, фильтруют и концентрируют. Остаток собирают 2 н. HCl и сушат вымораживанием. Получено 55 мг целевого соединения.

LCMS-R_t: 3,83 мин; MS (CI+, M+H⁺): 314,1.

Пример 6: Соль (2,6-дихлорфенил)-(4-метил-1H-бензимидазол-2-ил)амина трифторуксусной кислоты

2,6-Дихлорфенилизотиоцианат (0,15 г) и 2,3-диаминотолуол (0,09 г) растворяют в ТГФ (15 мл), перемешивают 4 час при комнатной температуре, после чего примешивают к N,N'-дициклогексилкарбодиимиду (0,23 г) и кипятят 6 час с обратным холодильником. После выстаивания в течение ночи реакционную смесь концентрируют, примешивают к смеси ацетонитрил/вода (80:20), нерастворимую часть отфильтровывают и раствор очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой RP-18 смесью ацетонитрил/вода (0,05% TFA). Фракции, содержащие продукт, соединяют и высушивают. Кристаллизацией из смеси этилацетат/эфир/гептан получают 85 мг целевого соединения.

LCMS-R_t: 3,81 мин; MS (ES+, M+H⁺): 292,0.

Пример 7: (1H-бензимидазол-2-ил)-(2-хлор-6-фторфенил)амин-гидрохлорид

2-Хлор-6-фторанилин (0,48 г) и 2-хлорбензимидазол (0,5 г) смешивают в колбе и выдерживают 30 мин при 170°C. После охлаждения остаток 1н. HCl и 10% этанола при кипении вымывают растворением из колбы. Затем выделенное из раствора 30 мин перемешивают при комнатной температуре, после чего отсасывают от нерастворимой части и фильтрат выпаривают. Остаток с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой RP-18 очищают смесью ацетонитрил/вода (0,05% TFA). Очищенные фракции соединяют, ацетонитрил откачивают, раствором карбоната калия устанавливают pH 10, трижды экстрагируют этилацетатом и затем соединенные фазы сушат, фильтруют и концентрируют. Остаток собирают смесью HCl/вода и сушат вымораживанием. Получено 27 мг целевого соединения.

LCMS-R_t: 3,45 мин; MS (ES+, M+H⁺): 262,0.

Пример 8: Соль (1H-бензимидазол-2-ил)-(2,6-дибромфенил)амина трифторуксусной кислоты

2,6-Диброманилин (0,5 г) растворяют в абсолютном диоксане (5 мл), добавляют по каплям триметилсилилхлорид (0,22 г), после чего перемешивают 2 час при комнатной температуре. Затем добавляют растворенный в диоксане 2-хлорбензимидазол (0,3 г) и кипятят с обратным холодильником. После 4 час охлаждают, диоксан откачивают и остаток нагревают 10 мин до 190°C. После охлаждения остаток растворяют 1 н. HCl при кипении и вымывают из колбы. Затем отфильтровывают от нерастворимой части и фильтрат выпаривают. Остаток очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой RP-18 смесью ацетонитрил/вода (0,05% TFA). Очищенные фракции соединяют и сушат вымораживанием. Получено 2,4 мг целевого соединения.

LCMS-R_t: 3,74 мин; MS (ES+, M+H⁺): 369,2.

Пример 9: 2-(2,6-Дихлорфениламино)-5-фторбензимидазол гидрохлорид

a) 1-(2-Амино-5-фторфенил)-3-(2,6-дихлорфенил)тиомочевина

Смесь 4,37 г (0,0346 моль) 4-фтор-1,2-диаминобензола и 7,07 г (0,0346 моль) 2,6-дихлорфенилизотиоцианата в 150 мл этилацетата кипятят три часа с обратным холодильником. После отгонки растворителя остаток растворяют в метаноле, обрабатывают активированным углем, отгоняют 2/3 объема раствора и оставляют тиомочевину на несколько часов кристаллизоваться на ледяной бане, при этом получают 8,9 г желаемого продукта. Бесцветные кристаллы. 1. Т.пл. 175-178°C; 2. Т.пл. 294-296°C. MS (ES+, M+H⁺): 329,9.

b) 2-(2,6-Дихлорфениламино)-5-фторбензимидазол гидрохлорид

1-(2-Амино-5-фторфенил)-3-(2,6-дихлорфенил)тиомочевину растворяют в этаноле и примешивают к 8 эквивалентам метилиодида. Нагревают при перемешивании в течение 6 час. Растворитель отгоняют, остаток смешивают с водой, затем добавлением насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия подщелачивают и экстрагируют. После отгонки растворителя очищают на хроматографической колонне, заполненной силикагелем, смесью метиленхлорида и метанола (10:1). После отгонки растворителя при пониженном давлении растворяют этилацетатом, и раствор смешивают с избытком эфирного раствора соляной кислоты. Перемешивают примерно 30 мин при комнатной температуре, отфильтровывают кристаллическое вещество и перекристаллизовывают из смеси этилацетата и этанола. Бесцветный кристаллический продукт. Т.пл. 294-296°C;

MS:(CI+, M+H⁺): 296.

Пример 10: 2-(2,6-Дихлорфениламино)-4-фторбензимидазол гидрохлорид

a) 3-Фтор-2-нитрофенилгидразин

Смесь 0,01 M 2,6-дифторнитробензола и 0,01 M гидрата гидразина (99%-ного) перемешивают в 30 мл тетрагидрофурана в течение ночи при комнатной температуре (экзотермическая реакция), и остаток после отгонки растворителя обработкой диизопропиловым эфиром кристаллизуют. Кристаллическое вещество. Т.пл. 93-95°C.

MS (CI+, M+H⁺): 172,1.

b) 2,3-диаминофторбензол получают гидрированием 0,0038 моль 3-фтор-2-нитрофенилгидразина в 50 мл метанола с палладием на угле (10%-ным) как катализаторе до полного поглощения водорода. После фильтрации получают 2,3-диаминфторбензол в виде желтого маслянистого вещества.

MS (CI+, M+H⁺): 127,2.

c) 1-(2-Амино-6-фторфенил)-3-(2,6-дихлорфенил)тиомочевину получают реакцией 0,011 M 2,3-диаминофторбензола с 0,011 M 2,6-дихлорфенилизотиоцианата в 30 мл безводного ТГФ при комнатной температуре. После отгонки растворителя тиомочевину кристаллизуют с помощью этилацетата. Кристаллическое твердое вещество. Т. пл. 315°C.

MS (CI+, M+H⁺): 330,1.

d) 2-(2,6-Дихлорфениламино)-4-фторбензимидазол гидрохлорид получают аналогично примеру 9 реакцией 1-(2-амино-6-фторфенил)-3-(2,6-дихлорфенил)тиомочевины с 8 эквивалентами метилиодида в этаноле. Бесцветное кристаллическое твердое вещество с широким интервалом температур плавления от 268 до 296°C при вспенивании.MS (CI+, M+H⁺): 296,1.

Пример 11: 2-(2-Трифторметил-6-хлорфениламино)бензимидазол гидрохлорид

a) 1-(2-Аминофенил)-3-(6-хлор-2-трифторметилфенил)мочевину получают реакцией эквивалентного количества 1,2-диаминобензола и 2-трифторметил-6-хлорфенилизоцианата в безводном ТГФ, причем желаемое производное мочевины через короткий промежуток времени выкристаллизовывается. Перемешивают около 20 часов при комнатной температуре и отфильтровывают кристаллический осадок. Температура разложения 310°C.

MS (E+, M+H⁺): 330,1.

b) 2-(2-Трифторметил-6-хлорфениламино)бензимидазол гидрохлорид

0,8 г 1-(2-аминофенил)-3-(6-хлор-2-трифторметилфенил)мочевины нагревают в 10 мл POCl₃ в течение 5 час с обратным холодильником, при этом образуется прозрачный раствор. После отгонки POCl₃ маслянистый остаток обрабатывают водой при пониженном давлении, при этом происходит медленная кристаллизация. Кристаллы отфильтровывают и пропускают через хроматограф, заполненный силикагелем, со смесью из 10 частей дихлорметана и 1 части метанола. После отгонки растворителя остаток растворяют в этилацетате и добавлением насыщенного раствора хлористого углерода в диэтиловом эфире сильно подкисляют. Кристаллический осадок отфильтровывают. Бесцветные или слабо-желтые кристаллы. Т.пл. 255-288°C. MS (CI+, M+H⁺): 312,2.

Пример 12: 2-(2,6-Дихлорфениламино)-4,5-дифторбензимидазол гидрохлорид

S0100308, 32902-001-15834

a) 1-(2-Амино-5,6-дифторфенил)-3-(2,6-дихлорфенил)тиомочевину получают кипячением смеси 0,01 M 1,2-диамино-3,4-дифторбензола с 0,01 M 2,6-дихлорфенилизотиоцианата в 50 мл этилацетата в течение 4 час. После отгонки растворителя тиомочевину обрабатывают диизопропиловым эфиром до кристаллизации. Кристаллическое твердое вещество. Т.пл.>310°C.

MS (CI+, M+H⁺): 348,0.

b) 2-(2,6-Дихлорфениламино)-4,5-дифторбензимидазол гидрохлорид получают аналогично примеру 9.b) из 3,2 г 1-(2-амино-5,6-дифторфенил)-3-(2,6-дихлорфенил)тиомочевины и 10,6 г метилиодида. Кристаллическое твердое вещество. Т.пл. 228-230°C.

MS (CI+, M+H⁺): 314,0.

Пример 13: 2-(2,6-Дихлорфениламино)-5-гидроксибензимидазол гидробромид

a) 1-(2-Амино-5-метоксифенил)-3-(2,6-дихлорфенил)тиомочевину получают аналогично примеру 12a) из 0,005 M 1,2-диамино-4-метоксибензола и 0,005 M 2,6-дихлорфенилизотиоцианата. Кристаллическое твердое вещество. Т.пл.: 164-166°C и повторная кристаллизация; точка разложения: 200°C.

MS (ES+, M+): 342,0.

b) 2-(2,6-Дихлорфениламино)-5-метоксибензимидазол гидрохлорид получают аналогично примеру 9 реакцией 0,0025 M 1-(2-амино-5-метоксифенил)-3-(2,6-дихлорфенил)тиомочевины с 0,0205 M метилиодида в 20 мл этанола. После отгонки растворителя остаток растворяют в небольшом количестве этилацетата, добавлением насыщенного раствора хлористого водорода в диэтиловом эфире делают очень кислым и через несколько часов отфильтровывают кристаллы. Т.пл. 172-174°C, MS (CI+, M+H⁺): 308,0.

c) 2-(2,6-Дихлорфениламино)-5-гидроксибензимидазол гидробромид

Смесь 0,05 г 2-(2,6-дихлорфениламино)-5-метоксибензимидазол гидрохлорида, 0,5 мл ледяной уксусной кислоты и 0,5 мл бромистоводородной кислоты (48%-ной) кипятят 3 час с обратным холодильником, после чего отгоняют растворитель. Твердый остаток кристаллизуют небольшим количеством этилацетата. Получают 0,02 г 2-(2,6-дихлорфениламино)-5-гидроксибензимидазол гидробромида с т.пл. 265-269°C, MS (CI+, M+H⁺): 294,1.

Пример 14: 2-(2,6-дихлорфениламино)-4,5,6,7-тетрафторбензимидазол гидрохлорид

a) 1-(2-Амино-3,4,5,6-тетрафторфенил)-3-(2,6-дихлорфенил)тиомочевину получают кипячением смеси 1 г 1,2-диамино-3,4,5,6-тетрафторбензола с 1,13 г 2,6-дихлорфенилизотиоцианата в 30 мл безводного тетрагидрофурана в течение 4 час. После отгонки растворителя тиомочевину кристаллизуют диизопропиловым эфиром и получают 1,88 г 1-(2-амино-3,4,5,6-(тетрафторфенил)-3-(2,6-дихлорфенил)тиомочевины в виде кристаллического твердого вещества. Т.пл.>300°C. MS (ES+, M+H⁺): 384,06.

b) 2-(2,6-Дихлорфениламино)-4,5,6,7-тетрафторбензимидазол гидрохлорид получают аналогично примеру 9.b) из 1,5 г 1-(2-амино-3,4,5,6-тетрафторфенил)-3-(2,6-дихлорфенил)тиомочевины и 4,4 г метилиодида, после чего обрабатывают на хроматографической колонне, заполненной силикагелем, смесью 10 частей этилацетата, 5 частей н-гептана, 5 частей дихлорметана, 5 частей метанола и 1 части водного концентрированного аммиака. Кристаллическое твердое вещество. Т.пл. 220-222°C.

MS (CI+, M+H⁺): 350,2.

Пример 15: 2-(2,6-Дихлорфениламино)-4,6-дифторбензимидазол гидрохлорид

a) 1,2-Диамино-3,5-дифторбензол получают гидрированием 5 г 2-амино-3,5-дифторнитробензола с 0,8 г палладиевого катализатора на угле при комнатной температуре и нормальном давлении. После отгонки растворителя получают темное частично кристаллическое масло, которое без дальнейшей очистки применяется на стадии b).

b) 1-(2-Амино-4,6-дифторфенил)-3-(2,6-дихлорфенил)тиомочевину получают выдерживанием смеси 0,01 M 1,2-диамино-3,5-дифторбензола с 0,01 M 2,6-дихлорфенилизотиоцианата в 60 мл безводного ТГФ в течение 1-2 суток при комнатной температуре. После отгонки растворителя тиомочевину кристаллизуют диизопропиловым эфиром. Кристаллическое твердое вещество. Т.пл. 310-314°C. MS (CI+, M+H⁺): 348,1.

c) 2-(2,6-Дихлорфениламино)-4,5-дифторбензимидазол гидрохлорид получают аналогично примеру 9.b) из 2 г 1-(2-амино-4,6-дифторфенил)-3-(2,6-дихлорфенил)тиомочевины и 6,4 г метилиодида. Кристаллическое твердое вещество. Т.пл. 232-234°C. MS (CI+, M+H⁺): 314,2.

Пример 16: Соль (1H-бензимидазол-2-ил)-(2-хлорфенил)амина трифторуксусной кислоты

2-Хлоранилин (0,5 г) и 2-хлорбензимидазол (0,6 г) смешивают в колбе и затем выдерживают 2 час при 225°C. После охлаждения остаток 1 н. HCl растворяют при кипячении и вымывают из колбы, отсасывают от нерастворимой части, фильтрат с помощью карбоната калия доводят до pH 9-10 и концентрируют. Остаток обрабатывают горячим метанолом, нерастворимую часть отфильтровывают, маточный раствор смешивают с эфиром и осадок снова отфильтровывают. Маточный раствор концентрируют, и остаток снова кристаллизуют из смеси метанол/эфир. После отсасывания кристаллов маточный раствор концентрируют, и остаток с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой RP-18 очищают смесью ацетонитрил/вода (0,05% TFA). Очищенные фракции соединяют и сушат вымораживанием. Получено 100 мг целевого соединения.

LCMS-R_t: 3,16 мин; MS (CI+, M+H⁺): 244,0.

Пример 17: Соль (1H-бензимидазол-2-ил)-(2-трифторметилфенил)амина трифторуксусной кислоты

2-Аминобензотрифторид (0,5 г) и 2-хлорбензимидазол (0,47 г) смешивают в колбе и затем выдерживают 2 час при 225°C. После охлаждения остаток растворяют при кипении 1 н. раствором HCl и вымывают из колбы, после охлаждения отсасывают от нерастворимой части. Фильтрат концентрируют и остаток с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой RP-18 очищают смесью ацетонитрил/вода (0,05% TFA). Очищенные фракции соединяют и сушат вымораживанием. Получено 52 мг целевого соединения.

LCMS-RT: 3,65 мин; MS (CI+, M+H⁺): 278,1.

Пример 18: Соль (1H-бензимидазол-2-ил)-(2-бромфенил)амина трифторуксусной кислоты

2-Броманилин (0,5 г) и 2-хлорбензимидазол (0,44 г) получают соответственно примеру 17.

Получено 117 мг целевого соединения.

LCMS R_t: 3,55 мин; MS (ES+, M+H⁺): 288,0.

Пример 19: (1H-бензимидазол-2-ил)-o-толиламин-гидрохлорид

2-Метиланилин (0,5 г) и 2-хлорбензимидазол (0,71 г) смешивают в колбе и затем выдерживают 2 час при 250°C. После охлаждения остаток при кипении растворяют 1 н. раствором HCl и вымывают из колбы, затем отсасывают от нерастворимой части и фильтрат выпаривают. Остаток с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой RP-18 очищают смесью ацетонитрил/вода (0,05% TFA). Очищенные фракции соединяют, ацетонитрил откачивают, раствором карбоната калия подщелачивают, трижды экстрагируют этилацетатом и, наконец, соединенные фазы сушат, фильтруют и концентрируют. Остаток собирают 2 н. HCl и сушат вымораживанием. Получено 110 мг целевого соединения.

LCMS-R_t: 3,54 мин; MS (CI+, M+H⁺): 224,1.

Фармакологические данные

Описание теста

В этом тесте устанавливают восстановление внутриклеточных pH (pH_в) после подкисления, которое начинается при функционально-активном Na⁺/H⁺-обмене также в отсутствие бикарбонатов. Для этого было определено pH_в c помощью pH-чувствительного флюоресцентного красителя BCECF (Calbiochem, применяется предварительная стадия BCECF-AM). Сначала клетки заполнялись BCECF. Флюоресценция BCECF определялась спектрометром "Ratio Fluorescence Spectrometer" (Proton Technology International, South Brunswick, Нью-Йорк, США) при длинах волн возбуждения 505 и 440 нм и длине волны эмиссии 535 нм и по калибровочным кривым пересчитывалась в pH_в. Клетки уже инкубировались при нагрузке BCECF в буфере NH₄Cl (pH 7,4) (NH₄Cl-буфер: 115 мМ NaCl, 20 мМ NH₄Cl, 5 мМ KCl, 1 мМ CaCl₂, 1 мМ MgSO₄, 20 мМ Hepes, 5 мМ глюкозы, 1 мг/мл BSA; добавлением 1 M NaOH получают pH 7,4). Внутриклеточное подкисление индуцируется добавлением 975 мкл буфера, не содержащего NH₄Cl (см. ниже) к 25 мкл аликвоты клеток, инкубированных в буфере, содержащем NH₄Cl. Последующая скорость восстановления pH регистрировалась при Na⁺/H⁺-обмене типа 1 две минуты, при Na⁺/H⁺-обмене типа 2 - пять минут и при Na⁺/H⁺-обмене типа 3 - три минуты. Для расчета ингибирующей активности исследованных веществ клетки сначала исследовались в буферах, в которых происходит полное восстановление или вовсе не происходит восстановления. Для полного (100%) восстановления pH клетки инкубировались в Na⁺-содержащем буфере (133,8 мМ NaCl, 4,7 мМ KCl, 1,25 мМ CaCl₂, 1,25 мМ MgCl₂, 0,97 мМ Na₂HPO₄, 0,23 мМ Na₂HPO₄, 5 мМ Hepes, 5 мМ глюкозы, добавлением 1 M NaOH получают pH 7,0). Для определения величин нулевого значения восстановления (0%) клетки инкубировались в буфере, не содержащем Na⁺ (133,8 мМ холинхлорида, 4,7 мМ HCl, 1,25 мМ CaCl₂, 1,25 мМ MgCl₂, 0,97 мМ K₂HPO₄, 0,23 мМ KH₂PO₄, 5 мМ Hepes, 5 мМ глюкозы, добавлением 1 M NaOH доводят pH до 7,0). Тестируемые вещества оседают в Na⁺-содержащем буфере. Восстановление внутриклеточного pH при каждой исследованной концентрации вещества выражено в процентах от максимального восстановления. Из процентных величин восстановления pH с помощью программы Sigma-Plot рассчитаны IC-значения каждого вещества для отдельного типа натрий-водородного обмена.

Результаты:

Пример	IC50 [мкМ], (rNa+/H+-обмен типа 3)
1	0,53
2	0,47
3	0,64
4	0,49
5	0,78
6	0,39
7	0,52
8	0,65
9	1,0
10	3,2
11	0,83
12	2,9
13	1,1
14	5,6
15	1,6
16	0,63
17	3,5
18	1,2
19	3,5

1. Соединение формулы I

представляющее

2-(2,6-дихлорфениламино)-1Н-бензимидазол-4-ол;

(1Н-бензимидазол-2-ил)-(2-хлор-6-метилфенил)амин;

(2,6-дихлорфенил)-(5,6-дифтор-1Н-бензимидазол-2-ил)амин;

(2,6-дихлорфенил)-(4-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)амин;

(1Н-бензимидазол-2-ил)-(2-хлор-6-фторфенил)амин;

(1Н-бензимидазол-2-ил)-(2,6-дибромфенил)амин;

2-(2,6-дихлорфениламино)-5-фторбензимидазол;

2-(2,6-дихлорфениламино)-4-фторбензимидазол;

2-(2-трифторметил-6-хлорфениламино)бензимидазол;

2-(2,6-дихлорфениламино)-4,5-дифторбензимидазол;

2-(2,6-дихлорфениламино)-5-гидроксибензимидазол;

2-(2,6-дихлорфениламино)-4,5,6,7-тетрафторбензимидазол;

2-(2,6-дихлорфениламино)-4,6-дифторбензимидазол;

(1Н-бензимидазол-2-ил)-(2-хлорфенил)амин;

(1Н-бензимидазол-2-ил)-(2-трифторметилфенил)амин;

(1Н-бензимидазол-2-ил)-(2-бромфенил)амин или

(1Н-бензимидазол-2-ил)-о-толиламин

и их фармацевтически приемлемые соли или трифторацетаты.

2. Применение соединений формулы I, а также их фармацевтически приемлемые соли по п.1 для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, на которые воздействует ингибирование Na⁺/H⁺-обмена.

3. Применение соединения I по п.1 для получения лекарственного средства для лечения или профилактики нарушений дыхательного импульса.

4. Применение соединения I по п.1 для получения лекарственного средства для лечения или профилактики нарушения дыхания, в частности, обусловленных сном нарушений дыхания, как апное во время сна.

5. Применение соединения I по п.1 для получения лекарственного средства для лечения или профилактики храпа.

6. Применение соединения I по п.1 для получения лекарственного средства для лечения или профилактики острых и хронических заболеваний почек, в частности, острой почечной недостаточности и хронической почечной недостаточности.

7. Применение соединения I по п.1 для получения лекарственного средства для лечения или профилактики нарушений функций кишечника.

8. Применение соединения I по п.1 для получения лекарственного средства для лечения или профилактики нарушений желчной функций.

9. Применение соединения I по п.1 для получения лекарственного средства для лечения или профилактики ишемических состояний периферической и центральной нервных систем и апоплексического удара.

10. Применение соединения I по п.1 для получения лекарственного средства для лечения или профилактики ишемических состояний периферических органов и конечностей.

11. Применение соединения I по п.1 для получения лекарственного средства для лечения шоковых состояний.

12. Применение соединения I по п.1 для получения лекарственного средства для использования при хирургических операциях и трансплантациях органов.

13. Применение соединения I по п.1 для получения лекарственного средства для консервации и хранения трансплантатов для хирургических мероприятий.

14. Применение соединения I по п.1 для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, первичной или вторичной причиной которых является пролиферация клеток.

15. Применение соединения I по п.1 для получения лекарственного средства для лечения или профилактики нарушений жирового обмена.

16. Применение соединения I по п.1 для получения лекарственного средства для лечения поражений эктопаразитами в медицине и ветеринарии.

17. Лекарственное средство для лечения заболеваний, на которые воздействует ингибирование Na⁺/H⁺-обмена, содержащее соединение формулы I по п.1.