Применение гидрохлорида 1-фенил-1-(1-метилциклопентил)-4-пиперидино-2-бутин-1-ола в качестве средства, обладающего м1 холиноблокирующей активностью

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается нового средства с выраженной избирательной активностью в отношении центральных мускариновых рецепторов ацетилхолина, принадлежащих к подтипу M1. Средство представляет собой гидрохлорид 1-фенил-1-(1'-метилциклопентил)-4-пиперидино-2-бутин-1-ола формулы (1), ранее известный в качестве низкотоксичного холинолитика, средство расширяет набор лигандов, используемых для изучения механизмов функционирования центральной нервной системы. Средство обладает высокой способностью проникать через гематоэнцефалический барьер, низкотоксично и высокоэффективно. 1 табл.

 

Изобретение относится к области медицины, в частности к производному ряда ацетиленовых аминоспиртов гидрохлорид 1-фенил-1-(1'-метилциклопентил)-4-пиперидино-2-бутин-1-ола (1), обладающему выраженной способностью избирательно блокировать центральные мускариновые рецепторы ацетилхолина M1 подтипа

Холинэргическая система принимает участие в регуляции различных жизненно важных функций организма, нарушение которых приводит к возникновению патологических состояний, к числу которых относятся отравления веществами антихолинэстеразного действия, болезнь Паркинсона и Альцгеймера, язвенная болезнь, некоторые типы нарушения сердечного ритма. Среди мускариновых рецепторов ацетилхолина выявлены пять генетически обусловленных подтипов (Kubo Т. et al. Cloning sequencing and expression of complementary DNA encoding the muscarinic acetylcholine receptor, Nature, 1986, Vol. 323, №6087), отличающихся строением, локализацией и функциональной ролью, в то же время в формировании определенных патологических состояний прослеживается важная роль отдельных подтипов М-холинорецепторов (Зеймаль Э.В., Шелковников С.А. Мускариновые холинорецепторы. Л.: Наука, 1989, с.288). Применение лигандов, обладающих избирательными свойствами к определенным подтипам мускариновых рецепторов, основанное на различии их строения, способствует достижению результата лечения при отсутствии (минимализации) побочных действий. Дополнительное расширение круга лигандов, обладающих выраженной избирательностью к определенному подтипу, является источником новых лекарственных препаратов и одновременно служит расширению инструментария для изучения механизмов функционирования центральной нервной системы.

Известно, что к антагонистам ацетилхолина обратимого действия, обладающим высокой избирательностью к M1-подтипу, относится препарат пирензепин, применяемый в медицинской практике в качестве противоязвенного средства и проявляющий цитопротективное действие (Реестр лекарственных средств России. Издание 3. М.: РЛС-2001, 2001. С.1048). Обладая высоким сродством к M1 рецептору (Машковский М.Д. Лекарственные средства. Изд.14. М.: Новая Волна. 2000. Т.1. С.215), пирензепин, однако, имеет низкую проницаемость через ГЭБ, что затрудняет его применение в фармакологических тестах, направленных на выявление функций ЦНС.

Задача настоящего изобретения состоит в применении низкотоксичного (Долго-Сабуров В.Б., Космачев А.Б., Либман Н.М. и др. Ru №2174510, приоритет от 15.11.1999) соединения 1, обладающего холинолитическим (Либман Н.М., Зацепин Э.П., Пашкевич Б.П. Ru №2155759, приоритет от 25.03.1998) действием, в качестве избирательного M1-холиноблокатора центрального действия при системном введении с целью увеличения набора лигандов, используемых для изучения механизмов функционирования центральной нервной системы. Сущность изобретения иллюстрируется данными таблицы.

Таблица

Холиноблокирующая активность (ЕД50) и избирательность мускариновых антагонистов к M1-холинорецепторам в условиях целостного организма
Холиноблокирующая активностьИзбирательность по

отношению к M1-ХР
ЕД50 мг/кг, М±м
Пилокарпиновый треморАреколиновый треморПилокарпиновая саливацияСДНЧM2/M1М3/M1M4/M1
ПрепаратM1M2М3М4
Глипин0,230,50,260,282,21,11,2
Амизил2,252,672,242,21,21,01,0
Норглипин8,3417,92,728,22,10,31,0
Норакин3,323,078,02,41,02,40,7
Пентифин9,2205,60,142,80,60,02
Амедин1,383,582,30,562,61,70,4
Циклодол5,422,44,12,14,10,80,4
Тропацин13,321,422,65,61,61,70,4
Соединение 10,0693,50,250,25550,73,63,7

Эксперименты проводили на белых крысах массой от 180 до 200 г. Холиноблокирующую активность препаратов оценивали по антагонизму с действием холинопозитивных веществ и выражали с помощью показателя ЕД50 - дозы, вызывающей эффект у 50% испытуемых животных. Избирательные М-холиноблокирующие свойства изучали в тестах по предупреждению пилокарпинового тремора, ареколинового тремора, пилокарпиновой саливации и специфических движений нижней челюсти (СДЧ). Указанные тесты, согласно литературным данным, отражают функцию соответственно M1-, M2-, М3- и М4-холинорецепторов (Khrabrova A.V. und and. Antiparkinsonic activies of cholinoreceptor's substancies in dependence on their selectivities to M-cholinireceptor's subtypes, J.Neurochem, 1998, Vol.71, suppl. 1, s.21; Mayorga A.J. et al. Salamone Effects of striatal injections of 8-bromo-cyclic-AMP on pilocarpine-induced tremulous jaw movements in rats. Brain Research, 1999, Vol.829, p.180-184). С целью стандартизации уровня блокады холинорецепторов дозы холинопозитивных веществ для каждого теста подбиралась в предварительных экспериментах таким образом, чтобы ЕД50 атропина во всех тестах примерно равнялась 1 мг/кг. В результате доза пилокарпина (тремор), ареколина (тремор), пилокарпина (саливация) и пилокарпина (СДЧ) составляли соответственно 75, 17, 35 и 4 мг/кг при внутрибрюшинном введении. Исследуемые холиноблокаторы вводили подкожно группам из 2-х крыс в 4-5 возрастающих (по логарифмической шкале) дозах за 30 минут до введения холинопозитивных веществ. Наблюдение за животными осуществляли в течение 10 минут. Результаты эксперимента учитывали в альтернативной форме (есть эффект - нет эффекта). Полученные данные использовали для расчета ЕД50 холиноблокаторов, который осуществляли методом пробит-анализа с использованием таблиц, предложенных Прозоровским и соавт. (Прозоровский В.Б. и др. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки. Фармакол. и токсикол., 1978, №4, с.56-58). Показателем избирательности явилось отношение величин ЕД50, установленных в тестах, характеризующих различные подтипы мускариновых рецепторов. Для сравнения определены профили фармакологической избирательности ряда известных холиноблокаторов.

Как следует из данных, представленных в таблице, в условиях целостного организма соединение 1 по выраженности М-холиноблокирующего действия существенно не отличается от препаратов из других химических групп. Его отличительной особенностью является высокая фармакологическая избирательность в отношении центральных M1-холинорецепторов.

Применение гидрохлорида 1-фенил-1-(1'-метилциклопентил)-4-пиперидино-2-бутин-1-ола(1)

в качестве соединения, проявляющего выраженную избирательную активность в отношении центральных мускариновых рецепторов ацетилхолина, принадлежащих к подтипу M1.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым производным 3-гидроксипиперидина общей формулы (I) где R означает (a) -C(O)(CH2)nC(O)ОН, (б) , где R1 означает -N(R2)(R3) и R2 и R3 каждый означает водород, низший алкил или циклический третичный амин; (в) -Р(O)(ОН)2 или (г) -С(O)(СН2)nNHC(O)(CH2 )nN(R2)(R3), n означает целое число 1-4.
Изобретение относится к медицине, в частности к педиатрии и психоневрологии, и может быть использовано при лечении познавательных нарушений у детей с туберозным склерозом путем применения препаратов, нормализующих энергетический обмен.

Изобретение относится к новым производным пиридопиримидинов формулы I или II где Z означает N или СН; W означает NR2; X 1 означает О, NR4 (где R4 означает водород или алкил), S или CR5R6 (где R 5 и R6 означают водород); Х2 означает О; Ar1 означает незамещенный или замещенный фенил; R2 означает водород, алкил или ацил; R1 означает водород, алкил, галоидалкил и др.; R3 означает алкил, циклоалкил и др.; R8 и R9 означают водород, алкилсульфонил и др.

Изобретение относится к медицине, в частности к психиатрии и неврологии, и может быть использовано в лечении нарушений мнестических функций у женщин, перенесших экстирпацию матки с придатками.
Изобретение относится к медицине, а именно к геронтологии, и касается реабилитационного лечения цереброваскулярных заболеваний. .

Изобретение относится к медицине и фармакологии и касается нейропротекторного средства для лечения поражений головного и спинного мозга различной этиологии, представляющего собой N-изопропиламид-2-(1-фенилэтил)аминоэтансульфокислоты.

Изобретение относится к новой физиологически активной композиции, действующей на никотиновые рецепторы, в форме таблеток, гранул, капсул, суспензий, растворов, инъекций, содержащей в качестве активной субстанции фармацевтически эффективное количество замещенного 1-оксо-1,2-дигидро[2,7]нафтиридина общей формулы 1 или его соли, N-оксида или гидрата: в которой: R1 представляет атом водорода, инертный заместитель, необязательно замещенный С1-С5 алкил, необязательно замещенную аминогруппу; R2 и R3 независимо друг от друга представляют атом водорода, нитрильную группу, формильную группу, инертный заместитель, необязательно замещенный C1-C5алкил, карбоксильную группу, необязательно замещенную C1-6алкилоксикарбонильную группу или необязательно замещенную карбамоильную группу; R 4, находящийся при атомах углерода пиридинового фрагмента, представляет: атом водорода, атом галогена, инертный заместитель, необязательно замещенный гидрокси-С1-5алкил, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную гидроксильную группу, необязательно замещенную C1-6алкилоксикарбонильную группу, необязательно замещенную карбамоильную группу; R 4, находящийся при атоме азота пиридинового фрагмента, образует пиридиниевую соль с фармакологически приемлемым анионом и представляет инертный заместитель.

Изобретение относится к средству 2-аллилтиобензимидазола гидрохлорида формулы для стимуляции процесса обучения, восстановления памяти и эмоционального статуса. .

Изобретение относится к области медицины, в частности к фармакологии, а именно к фармацевтическим композициям для лечения рассеянного склероза, других нейродегенеративных заболеваний, а также синдрома хронической усталости.

Изобретение относится к медицине, в частности к лечению болезни Парконсона. .

Изобретение относится к медицине и может быть применено для лечения болезни Паркинсона. .
Изобретение относится к биофармакологии и медицине. .

Изобретение относится к области фармакологии и касается фармацевтических средств, оказывающих влияние на центральную нервную систему, а конкретнее фармацевтических комбинаций, используемых при нарушениях функционирования ЦНС.

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для получения биологически активной субстанции из сыворотки крови животных и птиц, полезной для лечения или коррекции расстройств слуха, половой активности, пространственной памяти; а также для повышения физической выносливости, стимуляции пролиферации эмбриональных клеток мозга; полезной при болезни Паркинсона.

Изобретение относится к сульфонилоксазоламинам общей формулы I в которых R1 и R2 каждый независимо от другого обозначает Н, А, -(CH2)n-Ar или R1 и R2 оба вместе представляют собой также одноядерный насыщенный гетероцикл с атомом азота, Z обозначает Н, A, CF3, Hal или ОА, А представляет алкил с 1-6 атомами углерода, Ar обозначает одно- или двузамещенный заместителем Z фенил при условии, что Z не может быть атомом водорода, Hal представляет собой F, Cl, Br либо I, n равно 1 или 2, либо к их физиологически приемлемым солям или сольватам.

Изобретение относится к фармации и касается фармацевтической композиции для лечения болезни Паркинсона и синдромов Паркинсона. .

Изобретение относится к новым производным бензотиадиазолов, бензоксазолов и бензодиазинов формулы I в форме свободного основания или в форме фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, которые могут быть использованы в качестве анксиолитического средства при лечении любого состояния, которое связано с повышенным эндогенным уровнем CRF или при котором нарушается регуляция НРА (система гипоталамус - гипофиз), или различных болезней, которые вызваны CRF1 или проявлению которых способствует CRF1, такие как артрит, астма, аллергия, состояние тревоги, депрессии и т.д.

Изобретение относится к новым, обладающим избирательным сродством к 5НТ6-рецепторам, пиразоло[1,5-а]пиримидинам и пиразоло[1,5-а]триазинам общей формулы I, где Х обозначает =C(R4)- или =N-, R1 обозначает фенил, необязательно замещенный одним или несколькими радикалами низшего алкила, галоген, низшую алкоксигруппу, толил, пиридил, нафтил или тиофенил, R2 обозначает водород, (низш.)алкил, (низш.)тиоалкил или гидрокси(низш.) алкоксигруппу, R3 обозначает амино(низш.)алкиламиногруппу, ди(низш.)алкиламиногруппу, пиперазинил, необязательно замещенный одним или несколькими радикалами низшего алкила, бензил, фенил или гидрокси(низш.
Наверх