Ретиноидные соединения, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения обструктивного заболевания воздушных путей, рака или дерматологического нарушения или расстройства

Изобретение относится к новым биологически активным гетероциклическим ретиноидным соединениям. Описываются ретиноидные соединения формулы (I)

или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты, в которых n означает целое число от 0 до 2; А представляет собой необязательно замещенный фенил; В представляет собой О, S или NR⁶; R⁶ представляет собой водород или алкил; Y представляет собой -OR⁷; R⁷ представляет собой водород, алкил, необязательно замещенный фенил, арилалкил, где арильный фрагмент означает необязательно замещенный фенил, циклоалкил или циклоалкилалкил; Z представляет собой -C(R¹⁰¹)₂O-, -R¹⁰²C=CR¹⁰²-, -С≡С-, -C(R¹⁰³)₂S-, -C(O)O- или -C(O)NR¹⁰-, каждый из R¹⁰, R¹⁰¹, R¹⁰² и R¹⁰³ независимо представляет собой водород или алкил; R¹ и R² независимо представляют собой водород или алкил; R³ представляет собой водород или алкил; R⁴ и R⁵ независимо представляют собой водород, (C₁-C₈)алкил или арилалкил, где арильный фрагмент означает необязательно замещенный фенил. Также описываются способы получения ретиноидных соединений, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения и/или профилактики обструктивного заболевания воздушных путей, рака или дерматологического нарушения или расстройства. Технический результат - получены новые соединения, обладающие полезными биологическими свойствами. 6 н. и 22 з.п. ф-лы, 12 табл.

 

Настоящее изобретение относится к новым гетероциклическим ретиноидным соединениям и способам их синтеза. Настоящее изобретение также относится к способам применения этих гетероциклических ретиноидных соединений и к фармацевтическим композициям, включающим эти соединения. В частности, изобретение относится к соединениям формулы (I)

или их фармацевтически приемлемым солям, сольватам или гидратам,

где n означает целое число от 0 до 2;

А представляет собой арил или гетероарил;

В представляет собой О, S или NR⁶;

R⁶ представляет собой водород или алкил;

Y представляет собой -OR⁷, -SR⁷ или -NR⁸R⁹;

R⁷ представляет собой водород, алкил, арил, арилалкил, циклоалкил или циклоалкилалкил;

R⁸ и R⁹ независимо представляют собой водород, алкил, арил, арилалкил, циклоалкил или циклоалкилалкил, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоамино кольцевую систему;

Z представляет собой -C(R¹⁰¹)₂O, -R¹⁰²C=CR¹⁰²-, -C≡C-, -CR¹⁰³-, -C(O)O- или -C(O)NR¹⁰-;

каждый из R¹⁰, R¹⁰¹, R¹⁰² и R¹⁰³ независимо представляет собой водород или алкил;

R¹ и R² независимо представляют собой водород или алкил;

R³ представляет собой водород или алкил и

R⁴ и R⁵ независимо представляют собой водород, (C₁-C₈)алкил или арилалкил.

Ретиноиды являются структурными аналогами витамина А и включают как природные, так и синтетические соединения. Ретиноидные соединения, такие как все изомерные транс-ретиноевые кислоты (ATRA, сокр. от англ. «all trans-retinoic acid), 9-цис-ретиноевая кислота, транс-3,4-дидегидроретиноевая кислота, 4-оксоретиноевая кислота, 13-цис-ретиноевая кислота и ретинол являются плейотропными регуляторными соединениями, которые оказывают воздействие на большое число подверженных воспалению, иммунокомпетентных и структурных клеток.

Например, ретиноиды являются модуляторами пролиферации эпителиальных клеток, морфогенеза в легком и дифференцировки с участием ряда нуклеарных рецепторов гормонов, которые принадлежат к подсемейству стероидных/тиреоидных рецепторов. Ретиноидные рецепторы подразделяют на рецепторы ретиноевой кислоты (RAR - от англ. retinoic acid receptor) и ретиноидные Х рецепторы (RXR - от англ. retinoid X receptor), которые состоят из трех отдельных подтипов (α, β и γ).

ATRA является природным лигандом рецепторов ретиноевой кислоты и связывается, со схожим сродством, с α-, β- и γ-подтипами. Для ряда синтетических α-, β- и γ-ретиноидных агонистов рецепторов RAR определены количественные характеристики зависимости структура - активность, которые позволяют объяснить основные электронные и структурные характеристики, обеспечивающие селективность связывания для каждого подтипа рецепторов RAR (Douget et al. Quant. Struct. Act. Relat, 1999, v.18, p.107).

ATRA не присоединяется к рецептору RXR, по отношению к которому 9-цис-ретиноевая кислота является природным лигандом. Ряд синтетических α-, β- и γ-ретиноидных агонистов рецепторов RXR и RAR известны из предшествующего уровня техники (см., например, патент США №5962508 (Billoni et al.); заявку WO 01/30326, опубликованную 03.05.2001 (Belloni et al.), патент США №5986131 (Klaus et al.) и заявку WO 92/06948, опубликованную 30.04.1992 (Bernardon et al.)). Другие патенты, касающиеся ретиноидов, включают патент США №5716624 (Bernadon) и патент США №6046220 (Bernadon).

В тканях, отличных от тканей легких, ретиноиды обычно проявляют противовоспалительное действие, могут видоизменять последовательность дифференцировки эпителиальных клеток, а также могут ингибировать матриксное продуцирование стромальных клеток. Эти биологические эффекты ретиноидов привели к разработке многих средств для местного применения в случае дерматологических заболеваний, таких как псориаз, акне и гипертрофированные рубцы на коже. Ретиноиды также использовали при лечении возрастных повреждений кожи и повреждений кожи, вызванных воздействием света, для заживления ран, появившихся вследствие, например, хирургического вмешательства или ожога (Mustoe et al., 1987, Science, v.237, p.1333; Sprugel et al., J. Pathol., 1987, v.129, p.601; Boyd, Am. J. Med., 1989, v.86, p.568), а также в качестве противовоспалительных агентов для лечения артритов. Другие виды медицинского применения ретиноидов включают регулирование острой промиелоцитной лейкемии, аденокарциномы и чешуйчатой клеточной карциномы, а также фиброза печени. Ретиноиды также широко используют для лечения предраковых повреждений эпителия и злокачественных новообразований (карцином) эпителиальной природы (Bollag et al., патент США №5248071; Sporn et al., Fed. Proc. 1976, 1332; Hong et al., "Retinoids and Human Cancer", в сб.: The Retinoids: Biology, Chemistry and Medicine, M.B. Sporn, A.B. Roberts and D.S. Goodman (eds.) Raven Press, New York, 1994, 597-630). Однако многие известные ретиноиды не обладают селективностью и вследствие этого вызывают вредные плейотропные эффекты, которые при использовании в терапевтически эффективных количествах могут вызвать смерть пациента. Таким образом, применение ретиноидов в случае заболеваний иных, чем рак, ограничено токсическими побочными эффектами. Общий обзор ретиноидов можно найти в Goodman & Gilman's "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Chapters 63-64, 9^th edition, 1996, McGraw-Hill.

Термин «хроническое обструктивное заболевание легких» (ХОЗЛ) относится к большой группе заболеваний легких, которые мешают нормальному дыханию. Приблизительно 11% населения США страдают от хронических обструктивных заболеваний легких, и имеющиеся данные позволяют заключить, что заболеваемость хроническими обструктивными заболеваниями легких возрастает. В настоящее время ХОЗЛ является четвертой из основных причин смертности в США.

ХОЗЛ представляет собой заболевание, при котором легкие подвергаются обструкции вследствие наличия по меньшей мере одного заболевания, выбранного из группы, включающей астму, эмфизему и хронический бронхит. Термин ХОЗЛ был введен вследствие того, что эти заболевания часто протекают одновременно и в конкретном случае может быть сложно установить, какое заболевание стало причиной обструкции легких (1987, Merck Manual). Клинически ХОЗЛ диагностируется по пониженному экспираторному потоку из легких, который не изменяется в течение нескольких месяцев, а в случае хронического бронхита сохраняется таким в течение двух или более лет подряд. Наиболее тяжелые проявления ХОЗЛ обычно включают симптомы, характерные для эмфиземы.

Эмфизема представляет собой заболевание, при котором разрушаются газообменные структуры легкого (например, альвеолы), что приводит к недостаточному поступлению кислорода, которое может стать причиной потери трудоспособности и смерти. Анатомически эмфизему определяют по неменяющейся гипертрофии дыхательных путей в направлении к периферии терминальных бронхиол (например, дыхательных трубок), эмфизему характеризует пониженная эластичность легкого, уменьшенная поверхность альвеол и пониженный газообмен, а также разрушение альвеол, что приводит к затруднению дыхания. Таким образом, характерные физиологические изменения при эмфиземе представляют собой пониженный газообмен и экспираторный газовый поток.

Курение сигарет является наиболее типичной причиной эмфиземы, хотя другие токсины - продукты загрязнения окружающей среды - также могут вносить свой вклад в разрушение альвеол. Вредные вещества, присутствующие в этих агрессивных агентах, могут активировать деструктивные процессы, которые включают, например, высвобождение избыточного количества протеаз, подавляющих обычные защитные механизмы, поскольку ингибиторы протеаз присутствуют в легких. Нарушение равновесия между протеазами и ингибиторами протеаз, присутствующими в легких, может привести к деструкции эластинового матрикса, снижению эластичности, повреждению ткани и постоянному снижению деятельности легкого. Скорость разрушения легкого может быть снижена посредством понижения содержания токсинов в легком (т.е. если бросить курить). Однако поврежденные альвеолярные структуры не восстанавливаются, и деятельность легкого не восстанавливается. Описаны по меньшей мере четыре вида эмфиземы, в соответствии с их расположением в боковых долях: панлобарная эмфизема, центрилобулярная эмфизема, периферическая лобулярная эмфизема и парарубцовая эмфизема.

Основным симптомом эмфиземы является хроническая одышка. Другие важные симптомы эмфиземы включают, но не ограничиваются указанным, хронический кашель, появление окраски кожных покровов, вызванной недостатком кислорода, одышку при минимальной физической нагрузке и свистящее дыхание. Дополнительные симптомы, которые могут быть связаны с эмфиземой, включают, но не ограничиваются указанным, ухудшение зрения, головокружение, временное прекращение дыхания, опухание, утомление, бессонницу и потерю памяти. Эмфизему обычно диагностируют при медицинском осмотре, если звуки при дыхании более тихие или необычные, а также если обнаруживается свистящее дыхание и продолжительное выдыхание. В случае эмфиземы для подтверждения диагноза могут быть использованы тестирование функциональной деятельности легких, установление пониженного содержания кислорода в крови и рентгенография грудной клетки.

Из предшествующего уровня техники не известны какие-либо существующие эффективные методы восстановления клинических показателей, характерных для эмфиземы. В некоторых случаях лекарственные средства, такие как бронходилаторные препараты, β-агонисты, теофеллин, антихолинергические средства, диуретики и кортикостероиды, которые вводят в легкие с помощью ингалятора или распылителя, могут улучшить дыхание, ослабленное из-за эмфиземы. Лечение кислородом часто используют в таких ситуациях, когда функция легких так сильно нарушена, что необходимое количество кислорода не может быть абсорбировано из воздуха. Терапия, направленная на восстановление нормального состояния легкого, может быть использована для лечения пациентов с тяжелой эмфиземой. В этом случае поврежденные участки легкого удаляют, что позволяет нормально функционирующей части легкого увеличиваться в объеме более полно и позволяет получить преимущество за счет возросшей степени аэрирования. В заключение, трансплантация легкого является еще одной хирургической альтернативой, доступной индивидуумам с эмфиземой, которые таким образом могут повысить качество жизни, но при этом продолжительность жизни увеличить незначительно.

Альвеолы формируются в процессе развития посредством разделения мешочков, которые составляют газообменные элементы недоразвившегося легкого. Истинные механизмы, управляющие образованием перегородок и их расположением у приматов, до сих пор не известны. Ретиноиды, такие как ATRA, которые являются многофункциональными модуляторами поведения клеток, видоизменяющими как межклеточный матриксный метаболизм, так и нормальную дифференцировку клеток эпителия, играют важную регуляторную роль у млекопитающих, таких как крысы. Например, ATRA является модулятором важных аспектов дифференцировки клеток легкого, посредством связывания со специфическими рецепторами ретиноевой кислоты, которые экспрессируются с селективными временными и пространственными характеристиками. Координированная активация различных подтипов рецепторов ретиноевой кислоты связана с ветвлением легкого, процессом формирования альвеол/мешочков и генной активацией тропоэластина у новорожденных крыс.

При формировании альвеол из мешочков в фибробластной мезенхиме, окружающей стенки альвеол, увеличиваются гранулы, в которых аккумулирована ретиноевая кислота (Liu et al., Am. J. Physiol. 1993, v.265, L430; McGowan et al., Am. J. Physiol., 1995, v.269, L463), и экспрессия рецепторов ретиноевой кислоты в легком достигает максимума (Ong et al., Proc. Natl. Acad. of Sci., 1976, 73, 3976; Grummer et al., Pediatr. Pulm., 1994, 17, 234). Депонирование нового эластинового матрикса и формирование перегородок проходит параллельно истощению таких гранул, в которых аккумулирована ретиноевая кислота. Как было показано, постнатальное введение ретиноевой кислоты повышает количество альвеол у крыс, что подтверждает концепцию, согласно которой увеличение количества ATRA и других ретиноидов может индуцировать образование альвеол (Massaro et al., Am, J. PhysioL, 270, L305, 1996). Лечение новорожденных крысят дексаметозоном, глюкокортикостероидом, препятствует формированию перегородок и снижает экспрессию некоторых подтипов рецепторов ретиноевой кислоты. Как было показано, дополнительные количества ATRA предотвращают ингибирование дексаметозоном формирования альвеол. Кроме того, ATRA препятствует снижению экспрессии рецепторов ретиноевой кислоты под действием дексаметазона и воздействию дексаметазона на последующее формирование стенок альвеол в развивающемся легком крысы.

Как сообщалось, ATRA индуцирует образование новых альвеол и способствует восстановлению эластичности легкого до приблизительно нормальных значений на моделях эмфиземы у животных (Massaro et al., Nature Med., 1997, v.3, p.675; "Strategies to Augment Alveolization", National Heart, Lung, and Blood Institute, RFA: HL-98-011, 1998; патент США №5998486 (Massaro et al.)). Однако механизм действия ATRA в этих исследованиях остается неопределенным, хотя Массаро (Massaro) сообщает о том, что ATRA способствует генерированию новых альвеол. Более важно, что при использовании ATRA наблюдается некоторая токсичность, с ней связаны некоторые нежелательные эффекты.

Таким образом, крайне необходимы новые ретиноидные агонисты, которые могут быть полезны для лечения дерматологических расстройств, нарушений деятельности легкого, таких как ХОЗЛ, эмфизема и рак, без проблемы токсичности, присущей использованию ATRA или других ретиноидов.

Настоящее изобретение обеспечивает получение новых гетероциклических ретиноидных соединений, создание новых способов лечения или профилактики нарушений или расстройств деятельности легкого, таких как хронические обструктивные заболевания дыхательных путей, рак и дерматологические расстройства, получение фармацевтических композиций, пригодных для лечения и профилактики таких заболеваний или нарушений, и способы доставки композиций новых гетероциклических ретиноидных соединений в легкое млекопитающего, страдающего от таких заболеваний или нарушений.

Настоящее изобретение предоставляет возможность применения соединений согласно настоящему изобретению для лечения или предупреждения некоторых хронических обструктивных заболеваний дыхательных путей, в частности хронического обструктивного легочного заболевания, включающего хронические бронхиты, эмфизему и астму у млекопитающих, в особенности у людей, которые курят сигареты. В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящее изобретение относится к лечению или предупреждению панлобарной эмфиземы, центрилобулярной эмфиземы или периферической лобулярной эмфиземы у млекопитающих с использованием нетоксичных и терапевтически эффективных доз соединений согласно настоящему изобретению.

Настоящее изобретение также относится к применению соединений, являющихся предметом изобретения, для лечения или предупреждения рака или дерматологических нарушений или расстройств. Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает применение фармацевтических композиций соединений, являющихся предметом изобретения, для лечения или предупреждения хронических обструктивных заболеваний дыхательных путей, рака или дерматологических нарушений или расстройств. Кроме того, настоящее изобретение позволяет применять электрогидродинамические устройства для получения аэрозоля и распылители для доставки композиций, включающих соединения согласно настоящему изобретению, в легкое млекопитающего, страдающего от таких заболеваний или подверженного риску заболеть хроническим обструктивным заболеванием дыхательных путей или раком.

Настоящее изобретение также позволяет осуществить системное применение, также как и локальное применение соединений, являющихся предметом настоящего изобретения, а также сочетание этих видов применения. По отдельности или вместе эти виды применения могут быть реализованы посредством перорального, мукозального или парентерального способов введения. Как указывалось выше, средства доставки соединений согласно настоящему изобретению непосредственно в легкое с помощью распылителя, ингалятора или других известных устройств для доставки определяются изобретением. Способ лечения хронических обструктивных нарушений дыхательных путей, рака или дерматологических нарушений посредством комбинирования соединений, являющихся предметом настоящего изобретения, и одного или более дополнительного способа лечения также обеспечивается данным изобретением.

При использовании в тексте заявки термин «соединение согласно настоящему изобретению» означает соединение общей формулы (I), включая, но не ограничиваясь указанным, конкретные соединения, подпадающие под формулы, приведенные в тексте заявки. Соединения согласно настоящему изобретению идентифицируются в тексте заявки по их химической структурной формуле и/или химическому наименованию. В том случае, когда для соединения приводятся как химическая структурная формула, так и химическое наименование, и химическая структура не соответствует химическому наименованию, определяющей для идентификации соединения является химическая структурная формула. Соединения согласно настоящему изобретению могут содержать один или более хиральных центров и/или одну или более двойных связей и, таким образом, могут существовать в виде стереоизомеров, таких как изомеры положения двойной связи (т.е. геометрические изомеры), энантиомеры или диастереомеры. В соответствии с изобретением химическая структура описывается в тексте заявки, и, таким образом, соединения согласно настоящему изобретению включают все соответствующие энантиомеры и стереомеры соединения, то есть стереоизомерно чистую форму (например, чистый геометрический изомер, чистый энантиомер или чистый диастереомер), и смеси энантиомеров или стереоизомеров. Смеси энантиомеров или стереоизомеров могут быть разделены на составляющие их компоненты - энантиомеры с использованием либо методики разделения, либо методики стереоспецифического синтеза, которые известны специалисту в данной области техники.

«Ацил» означает радикал -C(O)R, в котором R представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил или арилалкил, в которых алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил и арилалкил являются такими, как определено в тексте заявки. Типичные примеры включают, но не ограничиваясь указанным, такие группы, как формил, ацетил, циклогексилкарбонил, циклогексилметилкарбонил, бензоил, бензилкарбонил и подобные им группы.

«Ациламино» означает радикал -NR'C(O)R, в котором R' представляет собой водород или алкил, а R представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил или арилалкил, где алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил и арилалкил являются такими, как определено в тексте заявки. Типичные примеры включают, но не ограничиваясь указанным, такие группы, как формиламино, ацетиламино, циклогексилкарбониламино, циклогексилметилкарбониламино, бензоиламино, бензилкарбониламино и подобные им группы.

«Алкокси» означает радикал -OR, в котором R представляет собой алкильную группу, как она определена в тексте заявки, например метокси, этокси, пропокси, бутокси и подобные им группы.

«Алкоксикарбонил» означает радикал -С(O)-алкокси, где алкоксигруппа является такой, как определено в тексте заявки.

«Алкил» означает линейный насыщенный моновалентный углеводородный радикал, содержащий от одного до восьми атомов углерода, или разветвленный насыщенный моновалентный углеводородный радикал, содержащий от трех до восьми атомов углерода, например метил, этил, пропил, 2-пропил, н-бутил, изо-бутил, трет-бутил, пентил и подобные им группы.

«Алкиламино» означает радикал -NHR, где R представляет собой группы алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил, которые определены в тексте заявки. Типичные примеры включают, но не ограничиваясь указанным, такие группы, как метиламино, этиламино, изопропиламино, циклогексиламино и подобные им группы.

«Алкилен» означает линейный насыщенный дивалентный углеводородный радикал, содержащий от одного до десяти атомов углерода, или разветвленный насыщенный дивалентный углеводородный радикал, содержащий от трех до десяти атомов углерода, например метилен, этилен, 2,2-диметилэтилен, пропилен, 2-метилпропилен, бутилен, пентилен и подобные им группы.

«Алкилсульфонил» означает радикал -S(О)₂R, в котором R представляет собой группы алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил, как они определены в тексте заявки, например метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, бутилсульфонил и подобные им группы.

«Алкилсульфинил» означает радикал -S(О)R, в котором R представляет собой группы алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил, как они определены в тексте заявки, например метилсульфинил, этилсульфинил, пропилсульфинил, бутилсульфинил и подобные им группы.

«Алкилтио» означает радикал -SR, в котором R представляет собой группы алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил, как они определены в тексте заявки, например метилтио, этилтио, пропилтио, бутилтио и подобные им группы.

«Арил» означает моноциклический или бициклический ароматический углеводородный радикал, предпочтительно фенил, который необязательно замещен одним или более заместителями, предпочтительно одним, двумя или тремя заместителями, заместители предпочтительно выбирают из группы, состоящей из ацила, алкила, ациламино, алкоксикарбонила, алкиламино, алкилсульфинила, алкилсульфонила, алкилтио, алкокси, амино, карбамоила, циано, диалкиламино, этилендиокси, галогена, галогеналкила, гетероалкила, гидроксила, гидроксиалкила, метилендиокси, нитро и тио, более предпочтительно из гидрокси, алкокси, алкила, галогеналкила или галогена, даже более предпочтительно из галогена. Более конкретно, термин «арил» включает, но не ограничивается указанным, фенил, хлорфенил, фторфенил, метоксифенил, 1-нафтил, 2-нафтил и их производные.

«Арилалкил» относится к радикалу алкил, определенному в тексте заявки, в таком алкиле один из атомов водорода замещен арильной группой. Типичные примеры групп арилалкил включают, но не ограничиваются этим, бензил, 2-фенилэтан-1-ил, нафтилметил, 2-нафтилэтан-1-ил, нафтобензил, 2-нафтофенилэтан-1-ил и подобные им группы.

«Арилокси» означает группу -О-арил, где группа арил определена в тексте заявки.

«Арилалкилокси» означает группу -О-арилалкил, где группа арилалкил определена в тексте заявки.

«Карбамоил» означает радикал -C(О)N(R)₂, в котором каждая из групп R независимо представляет собой водород или алкил, как он определен в тексте заявки.

«Карбокси» означает радикал -С(О)ОН.

«Циано» означает радикал -CN.

«Циклоалкил» означает насыщенный моновалентный циклический углеводородный радикал, содержащий от трех до семи атомов углерода в кольце, например циклопропил, циклобутил, циклогексил, 4-метилциклогексил и подобные им радикалы.

«Циклоалкилалкил» означает радикал -R^aR^b, в котором R^a представляет собой группу алкилен, a R^b представляет собой группу циклоалкил, как они определены в тексте заявки, например циклогексилметил и подобные ему радикалы.

«Диалкиламино» означает радикал -NRR', в котором R и R' независимо представляют собой группы алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил, как они определены в тексте заявки. Типичные примеры включают, но не ограничиваются указанным, диметиламино, метилэтиламино, ди-(1-метилэтил)амино, (циклогексил)(метил)амино, (циклогексил)(этил)амино, (циклогексил)(пропил)амино, (циклогексилметил)(метил)амино, (циклогексилметил)(этил)амино и подобные группы.

«Галоген» означает фтор, хлор, бром или иод, предпочтительно фтор и хлор.

«Галогеналкил» означает группу алкил, замещенную одним или более атомами галогена, одинаковыми или разными, например, -CH₂Cl, -CF₃, -СН₂CF₃, -СН₂CCl₃ и подобные им группы.

«Гетероалкил» означает радикал алкил, который определен в тексте заявки, в этом радикале один или более атомов водорода заменен заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из -OR^a, -NR^bR^c и -S(O)_nR^d (где n означает 0, 1 или 2), при этом предполагается, что присоединение радикала гетероалкил происходит через атом углерода, в этом заместителе R^a представляет собой водород, ацил, алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил; R^b и R^c независимо друг от друга представляют собой водород, ацил, алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил и в том случае, когда n равно 0, R^d представляет собой водород, алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил, а в том случае, когда n равно 1 или 2, R^d представляет собой алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, амино, ациламино, алкиламино или диалкиламино. Типичные примеры включают, но не ограничиваются указанным, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил, 2,3-дигидроксипропил, 1-гидроксиметилэтил, 3-гидроксибутил, 2,3-дигидроксибутил, 2-гидрокси-1-метилпропил, 2-аминоэтил, 3-аминопропил, 2-метилсульфонилэтил, аминосульфонилметил, аминосульфонилэтил, аминосульфонилпропил, метиламиносульфонилметил, метиламиносульфонилэтил, метиламиносульфонилпропил и подобные им группы.

«Гетероарил» означает моноциклический или бициклический радикал, включающий от 5 до 12 атомов в кольцевой системе, содержащей по меньшей мере одно ароматическое кольцо, содержащее один, два или три гетероатома в кольце, выбранных из N, О или S, причем остальные атомы в кольце представляют собой С, при условии, что точка присоединения гетероарильного радикала располагается в ароматическом кольце. Гетероарильное кольцо необязательно замещено независимо одним или более заместителями, предпочтительно одним или двумя заместителями, выбранными из алкила, галогеналкила, гетероалкила, галогена, гидрокси, алкокси, нитро, циано, циклоалкила, циклоалкилалкила, -COR (где R представляет собой алкил или необязательно замещенный фенил, -(CR'R'')_n-COOR (где n представляет собой целое число от 0 до 5, R' и R'' независимо представляют собой водород или алкил, а R представляет собой водород, алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил) или -(CR'R'')_n-CONR^aR^b (где n представляет собой целое число от 0 до 5, R' и R'' независимо означают водород или алкил и R^a и R^b независимо друг от друга представляют собой водород, алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил или R^a и R^b вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо). Более конкретно, термин «гетероарил» включает, но не ограничивается указанным, пиридил, фуранил, тиенил, тиазолил, изотиазолил, триазолил, имидазолил, изоксазолил, пирролил, пиразолил, пиримидинил, бензофуранил, тетрагидробензофуранил, изобензофуранил, бензотиазолил, бензоизотиазолил, бензотриазолил, индолил, изоиндолил, бензоксазолил, хинолил, тетрагидрохинолинил, изохинолил, бензимидазолил, бензизоксазолил или бензотиенил и их производные.

«Гетероциклоамино» означает насыщенную моновалентную циклическую группу, содержащую от 4 до 8 атомов в кольце, в которой по меньшей мере один из атомов представляет собой атом N и которая необязательно содержит в кольце один дополнительный гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атомов N, О или S(O)_n (где n равно 0, 1 или 2), причем остальные атомы в кольце представляют собой атомы С. Кольцо - гетероциклил может быть необязательно независимо замещено одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из алкила, галогеналкила, гетероалкила, ацила, галогена, нитро, карбокси, циано, цианоалкила, гидрокси, алкокси, амино, алкиламино или диалкиламино. Более конкретно, термин «гетероциклил» включает, но не ограничивается указанным, пиперидино, N-метилпиперидин-3-ил, пиперазино, N-метилпирролидин-3-ил, 3-пирролидино, морфолино, тиоморфолино, тиоморфолино-1-оксид, тиоморфолино-1,1-диоксид и их производные.

«Гидроксиалкил» означает радикал алкил, как он определен в тексте заявки, замещенный одной или более гидроксигруппой, при условии, что один и тот же атом углерода замещен не более чем одной гидроксигруппой. Типичные примеры включают, но не ограничиваются указанным, 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, 3-гидроксипропил, 1-(гидроксиметил)-2-метилпропил, 2-гидроксибутил, 3-гидроксибутил, 4-гидроксибутил, 2,3-дигидроксипропил, 2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил, 2,3-дигидроксибутил, 3,4-дигидроксибутил и 2-(гидроксиметил)-3-гидроксипропил, предпочтительно 2-гидроксиэтил, 2,3-дигидроксипропил и 1-(гидроксиметил)-2-гидроксиэтил. В соответствии с этим, в тексте заявки термин «гидроксиалкил» используется для обозначения подгруппы гетероалкильных групп.

Термин «отщепляемая группа» имеет значение, традиционно присущее ему в синтетической органической химии, то есть означает атом или группу, которые могут быть замещены нуклеофилом, и включает галоген (такой как хлор, бром и иод), алкансульфонилокси, аренсульфонилокси, алкилкарбонилокси (например, ацетокси), арилкарбонилокси, мезилокси, тозилокси, трифторметансульфонилокси, арилокси (например, 2,4-динитрофенокси), метокси, N,O-диметилгидроксиламино и подобные им группы.

Термин «фармацевтически приемлемый наполнитель» означает наполнитель, который пригоден для изготовления фармацевтической композиции, в целом безопасной, нетоксичной и такой, которая не является непригодной ни в биологическом, ни в каком-либо другом отношении, этот термин включает наполнитель, который пригоден для ветеринарного использования, также как и для использования в целях изготовления лекарственных средств, предназначенных для людей. Термин «фармацевтически приемлемый наполнитель», в том значении, в котором он используется в настоящем описании и в формуле изобретения, включает как один, так и более чем один такой наполнитель.

«Фармацевтически приемлемая соль» соединения означает соль, которая является фармацевтически приемлемой и обладает необходимой фармакологической активностью исходного соединения. Такие соли включают (1) соли - продукты присоединения кислоты, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлороводородная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и подобными им кислотами, или образованные с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гексановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 4-хлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 4-толуолсульфоновая кислота, камфорасульфоновая кислота, 4-метилбицикло[2.2.2]окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, трет-бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и подобные им кислоты, или (2) соли, образованные в том случае, когда протон кислоты, присутствующий в исходном соединении, замещается либо ионом металла, например ионом щелочного металла, ионом щелочноземельного металла или ионом алюминия, либо образует координационное соединение с органическим основанием, таким как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, N-метилглюкамин и подобными им основаниями.

Термины «про-лекарство» и «пролекарство» в тексте настоящей заявки взаимозаменяемы и относятся к любому соединению, которое может высвобождать активное исходное лекарство, соответствующее структурной формуле (I), in vivo в том случае, когда такое пролекарство введено млекопитающему. Пролекарства соединений, соответствующих структурной формуле (I), получают модификацией одной или более функциональной группы, присутствующей в соединении структурной формулы (I), таким образом, что модифицирующий фрагмент может быть отщеплен in vivo с высвобождением при этом исходного соединения. Пролекарства включают соединения структурной формулы (I), в которых группа гидрокси, амино или сульфгидрил, входящая в соединение структурной формулы (I), связана с любой группой, которая может быть отщеплена in vivo с высвобождением при этом свободных гидроксила, амино или сульфгидрильной группы соответственно. Примеры пролекарств включают, но не ограничиваются указанным, сложные эфиры (например, производные - ацетат, формиат и бензоат), карбаматы (например, N,N-диметиламинокарбонил) функциональных гидроксигрупп соединений структурной формулы (I) и подобные им производные.

«Защитная группа» относится к группировке атомов, которая в случае присоединения к реакционноспособной группе молекулы маскирует, снижает реакционную способность или препятствует проявлению такой реакционной способности. Примеры защитных групп можно найти в Т.W. Green and Р.G. Wuts, "Protective Groups in Organic Chemistry" (Wiley, 2^nd ed., 1991), а также в Harrison et al., "Compendium of Synthetic Organic Methods", vols.1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996). Типичные защитные группы для аминогрупп включают, не ограничиваясь указанным, формил, ацетил, трифторацетил, бензил, бензилоксикарбонил (CBZ), трет-бутоксикарбонил (Boc), триметилсилил (TMS), 2-триметилсилилэтансульфонил (SES), тритильные и замещенные тритильные группы, аллилоксикарбонил, 9-флуоренилметилоксикарбонил (FMOC), нитровератрилоксикарбонил (NVOC) и подобные им группы. Типичные защитные группы для гидроксигруппы включают, но не ограничиваются указанным, такие группы, при использовании которых гидроксигруппу либо ацилируют, либо алкилируют, а именно такие группы, как бензиловая, тритиловая группа простого эфира, а также группы алкиловых простых эфиров, тетрагидропираниловых простых эфиров, триалкилсилиловых простых эфиров и аллиловых простых эфиров.

При использовании в тексте заявки термин «млекопитающее» включает человека. Термины «человек» и «пациент» в тексте заявки взаимозаменяемы.

Термин «лечение» хронического обструктивного заболевания легкого, эмфиземы, рака или дерматологического нарушения или расстройства включает предупреждение заболевания (то есть позволяет не развиться у млекопитающего по меньшей мере одному клиническому симптому заболевания, к появлению или проявлению которого предрасполагает заболевание, но который пока еще не развился или не проявился как симптом заболевания), подавление развития заболевания (то есть приостановление или задержку развития заболевания или по меньшей мере одного клинического симптома) или ослабление заболевания (то есть регрессию заболевания или по меньшей мере одного клинического симптома). Для профилактики или предупреждения введение осуществляют до начала проявления заболевания, нарушения или расстройства.

«Терапевтически эффективное количество» означает количество соединения, которое при введении млекопитающему для лечения заболевания достаточно для того, чтобы произвести такое лечение заболевания. «Терапевтически эффективное количество» будет варьироваться в зависимости от соединения, заболевания и степени выраженности его симптомов, а также возраста, массы и т.п. млекопитающего, которое подвергают лечению.

Далее будут подробно описаны предпочтительные варианты осуществления изобретения. В то время как изобретение будет проиллюстрировано описанием предпочтительных вариантов осуществления, необходимо понимать, что объем изобретения не должен быть ограничен этими предпочтительными вариантами осуществления изобретения. Наоборот, предполагается, что в объем изобретения входят альтернативы, модификации и эквиваленты, соответствующие сущности изобретения, которая определяется представленной формулой изобретения.

Настоящее изобретение направлено на получение новых соединений и применение этих новых соединений для эффективного лечения хронического обструктивного заболевания легкого, такого как эмфизема, рак и дерматологические нарушения или расстройства. Настоящее изобретение направлено на лечение хронического обструктивного заболевания легкого и связанных с ним нарушений, рака и дерматологических нарушений со снижением или без нежелательных эффектов, присущих природным и синтетическим ретиноидам в том случае, когда их используют в терапевтически эффективных дозах. Нежелательные эффекты, связанные с ретиноидами, используемыми в терапевтическом количестве, включают, но не ограничиваются указанным, токсические эффекты гипервитаминоза А, такие как головная боль, лихорадка, высокая температура, сухость кожи и оболочек, боль в костях, тошнота и рвота, психиатрические нарушения и желудочно-кишечные расстройства.

Конкретнее, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)

или фармацевтически приемлемым солям, сольватам или гидратам этих соединений,

где n означает целое число от 0 до 2;

А представляет собой арил или гетероарил;

В представляет собой О, S или NR⁶;

R⁶ представляет собой водород или алкил;

Y представляет собой -OR⁷, -SR⁷ или -NR⁸R⁹;

R⁷ представляет собой водород, алкил, арил, арилалкил, циклоалкил или циклоалкилалкил;

R⁸ и R⁹ независимо представляют собой водород, алкил, арил, арилалкил, циклоалкил или циклоалкилалкил или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоамино кольцевую систему;

Z представляет собой -C(R¹⁰¹⁾ ₂O-, -R¹⁰²C=CR¹⁰²-, -C≡C-, -C(R¹⁰³)₂S-, -C(O)O- или -C(O)NR¹⁰-;

каждый из R¹⁰, R¹⁰¹, R¹⁰² и R¹⁰³ независимо представляет собой водород или алкил;

R¹ и R² независимо представляют собой водород или алкил;

R³ представляет собой водород или алкил и

R⁴ и R⁵ независимо представляют собой водород, (C₁-C₈)алкил или арилалкил.

Согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения А соответствует структурной формуле (II)

в которой R¹¹ и R¹² независимо представляют собой водород, ацил, ациламино, алкокси, алкоксикарбонил, алкил, алкиламино, алкилсульфонил, алкилсульфинил, алкилтио, карбамоил, карбокси, циано, диалкиламино, галоген, галогеналкил, гидрокси, гидроксиалкил или нитро. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления изобретения R¹¹ и R¹² независимо представляют собой гидрокси, алкокси, алкил, галогеналкил, галоген или водород. Соединения, в которых R¹¹ и R¹² независимо означают галоген или водород, являются предпочтительными. Предпочтительно R¹¹ и R¹² означают водород или в других предпочтительных вариантах осуществления изобретения R¹¹ и R¹² являются различными и представляют собой либо фтор, либо водород. Соединения, в которых R¹¹ означает водород и R¹² означает фтор или R¹¹ означает фтор и R¹² означает водород, являются также предпочтительными.

В еще одном варианте осуществления изобретения Y представляет собой OR⁷, и R⁷ означает водород или алкил, предпочтительно водород или метил, более предпочтительно водород.

В еще одном варианте осуществления изобретения n равно 1 и R³ означает водород. Соединения, в которых n равно 1, являются предпочтительными. Соединения, в которых R³ означает водород, также являются предпочтительными.

Согласно еще одному варианту осуществления изобретения R¹ и R² означают алкил. Предпочтительно R¹ и R² означают метил.

Согласно предпочтительным вариантам осуществления изобретения Z представляет собой -C(R¹⁰¹)₂O-, -R¹⁰²C=R¹⁰²-, -C(R¹⁰³)₂S-, -C(O)O- или -C(O)NR¹⁰ -, и R¹⁰¹, R¹⁰² и R¹⁰³ означают водород. Предпочтительными являются те соединения, в которых Z представляет собой -C(R¹⁰¹)₂O-, -R¹⁰²C=CR¹⁰²-, -C(R¹⁰³)₂S-, -С(O)O- или -C(O)NR¹⁰-, и R¹⁰¹, R¹⁰² и R¹⁰³ означают водород, а R¹⁰ представляет собой водород или алкил. Более предпочтительно Z представляет собой -CH₂O- или транс-CH=СН-.

Согласно еще одному варианту осуществления изобретения В означает NR⁶. Более предпочтительно R⁶ представляет собой водород, метил или этил. Согласно еще одному предпочтительному варианту осуществления изобретения В означает NR⁶, а Z представляет собой -СН₂О-, транс-НС=СН-, -С≡С-, -С(O)O- или -C(O)NR¹⁰-.

Согласно еще одному варианту осуществления изобретения R⁴ означает водород. В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления изобретения R⁴ означает водород, а R⁵ означает (C₁-C₈)алкил или арилалкил. Такие соединения, в которых R⁵ означает (C₁-C₈)алкил или арилалкил, являются предпочтительными, а такие, в которых R⁵ означает (C₁-C₈)алкил или бензил, являются особенно предпочтительными. Предпочтительно R⁵ представляет собой этил, пентил, октил или бензил. Более предпочтительно R⁵ означает пентил.

Соединения, определенные, как описано выше, в которых В означает О, относятся к предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения. Другими предпочтительными соединениями являются такие, в которых В означает S. Кроме того, соединения, в которых В означает NR⁶ и R⁶ означает водород или алкил, являются предпочтительными, а соединения, в которых R⁶ означает водород, метил или этил, являются особенно предпочтительными.

Согласно одному из предпочтительных вариантов осуществления изобретения В означает О и Z означает -СН₂О- или транс-НС=СН-. Согласно другому предпочтительному варианту осуществления изобретения В означает S и Z означает -СН₂O-, транс-НС=CH-, -С(O)O- или -C(O)NR¹⁰-.

Согласно другому предпочтительному варианту осуществления изобретения n равно 1, Y означает OR⁷, R¹ и R² означают алкил, R³ означает водород, R⁴ означает водород, R⁵ означает алкил или арилалкил, R⁷ означает водород, R¹¹ означает водород или галоген и R¹² означает водород. Согласно более конкретному варианту осуществления изобретения В означает NR⁶, Z означает -CH₂O-, транс-НС=СН- или -C≡С-, R⁵ означает алкил, a R⁶ означает водород, метил или этил.

Предпочтительными являются соединения, выбранные из группы, в состав которой входят следующие:

4-[2-(4,4-диметилхроман-7-ил)гептилокси]бензойная кислота,

4-[2-(4,4-диметилтиохроман-7-ил)гептилокси]бензойная кислота,

4-[3-(4,4-диметилхроман-7-ил)окт-1-енил]бензойная кислота,

4-[3-(4,4-диметилтиохроман-7-ил)окт-1-енил]бензойная кислота,

4-[3-(1,4,4-триметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)окт-1-енил]бензойная кислота,

4-[3-(1-этил-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)окт-1-енил]бензойная кислота,

4-[3-(1,4,4-триметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)пент-1-енил]бензойная кислота,

4-[3-(1,4,4-триметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)ундец-1-енил]бензойная кислота,

4-[4-фенил-3-(1,4,4-триметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)бут-1-енил]бензойная кислота,

4-[3-(4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)окт-1-енил]бензойная кислота,

3-фтор-4-[3-(1,4,4-триметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)окт-1-енил]бензойная кислота,

4-[2-(1,4,4-триметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)гептилокси]бензойная кислота,

4-[2-(1-этил-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)гептилокси]бензойная кислота,

4-[2-(4,4-диметилхроман-7-ил)гептаноилокси]бензойная кислота,

4-[2-(4,4-диметилхроман-7-ил)гептаноиламино]бензойная кислота и

4-[3-(4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)окт-1-инил]бензойная кислота.

Предпочтительные соединения согласно настоящему изобретению представлены в таблице 1.

Таблица 1
Пример	Структура	Масс-спектр	tпл
1			91,5-93,3°C
2			123,0-123,5°C
3		(M--1) 391
4		(M--1) 407
5		(M++1) 405
6		(M++1) 421
7		(M++1) 364

Пример	Структура	Масс-спектр	tпл
8
9
10		(M++1) 392
11		(M++1) 423
12		(M++1) 410
13		(M++1) 424

Пример	Структура	Масс-спектр	tпл
14
15		М- 408
16		М- 388

Согласно другому варианту осуществления изобретения настоящее изобретение относится к способу получения соединений, определенных выше, указанный способ включает:

а) взаимодействие соединения формулы (IV)

с соединением HO-A-COY, в котором R¹, R², R³, R⁴, R⁵, А, В, Y и n являются такими, как определено выше, и Т означает -SH или -ОН, или

б) взаимодействие соединения формулы (V)

с соединением (EtO)₃РСН₂-А-COY, в котором R¹, R², R³, R⁴, R⁵, А, В, Y и n являются такими, как определено выше, или

в) взаимодействие соединения формулы (VI)

с соединением X-A-COY, в котором R¹, R², R³, R⁴, R⁵, А, В, Y и n являются такими, как определено выше, а Х означает галоген, или

г) взаимодействие соединения формулы (VII)

с соединением M-A-COY, в котором М означает -ОН или NHR¹⁰ и R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R¹⁰, А, В, Y и n являются такими, как определено выше.

Кроме того, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), которые определены выше, полученным способом, определенным выше.

Соединения формулы (I) могут быть получены способами, представленными ниже, способами, приведенными в примерах, или аналогичными способами. Подходящие условия реакции для каждой конкретной стадии реакции известны специалисту в данной области техники. Исходные вещества либо являются коммерчески доступными, либо могут быть получены способами, аналогичными способам, представленным ниже или в примерах, или способами, известными из предшествующего уровня техники.

Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены с применением методологии синтеза, показанной на схемах 1-6. Исходные вещества, необходимые для получения соединений согласно настоящему изобретению и соответствующих промежуточных соединений, являются коммерчески доступными или могут быть получены при использовании хорошо известных способов синтеза. Способы синтеза соединений согласно настоящему изобретению, отличные от представленных на схемах 1-6, будут сразу же очевидны специалисту в данной области техники. Соответственно, последовательности реакций синтеза, представленные на схемах 1-6, являются скорее иллюстративными, чем исчерпывающими. Также в настоящее описание в качестве ссылки целиком включается одновременно поданная заявка на патент США USSN 09/840486, поданная 23 апреля 2001 года.

Специалистам в данной области техники известно, что ключевое промежуточное соединение в синтезе соединения формулы (I) представляет собой спирт формулы (III), приведенной ниже, в которой n, В, R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ являются такими, как и в формуле (I).

На схеме 1 проиллюстрирован способ получения спиртов формулы (III) в том случае, когда В означает либо кислород, либо серу. Коммерчески доступный фенол или тиофенол 33 превращают в алкен 35 или эквивалент алкена (например, в третичный спирт) посредством алкилирования или присоединения по Михаэлю (Michael). Внутримолекулярная циклизация Фриделя-Крафтса (например, с использованием AlCl₃) позволяет получить индан 37. Образование органометаллического производного индана (например, с использованием н-бутиллития) с последующим завершением реакции с использованием амида Вайнреба (Weinreb) позволяет получить кетон, который может быть превращен посредством реакции Виттига (например, с использованием галогенида метилтрифенилфосфония и основания) в алкен 39. Обычное окисление-гидроборирование (например, с использованием диборана, пероксида водорода) приводит к получению спирта 41 (В=О или S).

Схема 1

На схеме 2 показано получение спиртов формулы (III) в том случае, когда В означает азот, например спиртов - производных хинолина, 51. Коммерчески доступную 3-нитрофенилуксусную кислоту подвергают этерификации (например, этерификации по Фишеру) и алкилируют (например, с использованием карбоната цезия, алкилгалогенида), получая при этом сложный нитроэфир 45. Восстанавливают нитрогруппу (например, с использованием металлического катализатора и водорода) и проводят ацилирование, получая при этом алкениламид 47, который после обработки с использованием катализатора Фриделя-Крафтса (например, такого как AlCl₃) претерпевает внутримолекулярную циклизацию с образованием при этом спирта 51 после восстановления как сложноэфирной, так и амидной группы (например, с использованием алюмогидрида лития). Следует отметить, что спирт 51 может быть превращен в N-алкилпроизводное NR⁶ посредством алкилирования или восстановительного алкилирования или, в другом случае, может быть защищен (например, с использованием карбаматной группы, тиоамидной группы и т.д.), если это необходимо для последующего превращения в соединение формулы (I).

Схема 2

Следует отметить, что на схемах 3-6 значения n, А, В, Y, R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ являются такими, как определено в формуле (I), или соответствующими защищенными предшественниками. Обычно соединения, в которых Y означает SR⁷ или NR⁸R⁹, получают из кислоты-предшественника (Y=OH) посредством активирования кислоты и замещения соответствующим нуклеофилом, содержащим серу или азот.

На схеме 3 представлено превращение спирта 53 в соединение формулы (I), в котором связывающая группа Z представляет собой алкен. Предпочтительно в том случае, когда В=NR⁶ и R⁶ означает водород, атом азота защищают, прежде чем приступить к выполнению описанной выше последовательности стадий, а после образования олефина защиту снимают (см., например, Green et al., "Protective Groups in Organic Chemistry" (Wiley, 2^nd ed., 1991)). Спирт 53 окисляют в альдегид 55 (например, с использованием хлорхромата пиридиния или окислением по Сверну (Swern)), полученный альдегид взаимодействует с фосфонатным производным 57 (например, полученным известными методами, такими как замещение галогена триалкилфосфонатом) в присутствии основания с получением непосредственно производного 59.

Схема 3

На схеме 4 представлено превращение спирта 53 (В=NR⁶, S или О) в соединение формулы (I), в котором связывающая группа Z представляет собой сложноэфирную (-С(О)О-) или амидную (-C(O)NR¹⁰) группу. Как и ранее, в том случае, когда R⁶ представляет собой водород, атом азота защищают, прежде чем приступить к выполнению описанной выше последовательности стадий, и снимают защиту после образования сложного эфира или амида. Спирт 53 окисляют в карбоновую кислоту 61 (например, используя дихромат пиридиния), которую затем активируют (например, используя дициклогексилдикарбодиимид, диметиламинопиридин) и приводят во взаимодействие с соединением 63 (М представляет собой ОН или NHR¹⁰), получая при этом амид или сложный эфир 65 (X означает О или NR¹⁰).

Схема 4

На схеме 5 представлено превращение спирта 53 (В=NR⁶, S или О) в соединение формулы (I), в котором связывающая группа Z представляет собой алкин (-С≡С-). Как и прежде, в том случае, когда В=NR⁶ и R⁶ означает водород, атом азота защищают, прежде чем приступить к выполнению описанной выше последовательности стадий, а после образования алкина защиту снимают. Спирт 53 окисляют в альдегид 55, который взаимодействует с илидом дибромфосфония 67 с образованием при этом дибромалкена 69. Дибромалкен после этого превращают в алкин, который затем подвергают взаимодействию с арилгалогенидом или гетероарилгалогенидом 71 с получением целевого алкина 73.

Схема 5

На схеме 6 показано превращение спирта 53 (В=NR⁶, S или О) в соединение формулы (I), в котором связывающая группа Z представляет собой простую эфирную (-СН₂О-) или тиоэфирную группу (-CH₂S-). Как и раньше, в том случае, когда В=NR⁶ и R⁶ представляет собой водород, атом азота защищают, прежде чем приступить к выполнению описанной выше последовательности стадий, и снимают защиту после образования простого эфира или простого тиоэфира. Спирт 53 взаимодействует с гидроксипроизводным 75 в условиях реакции Мицонобу (Mitsonobu) (например, с использованием трифенилфосфина и диэтилазодикарбоксилата) с образованием непосредственно эфира 77. В качестве альтернативы спирт 53 может быть превращен в тиол 79 (например, с использованием тиомочевины, основания и затем гидролиза) с последующим взаимодействием с гидроксипроизводным 75 в условиях реакции Мицонобу с получением при этом тиоэфира 79.

Схема 6

Как описано выше, соединения формулы (I) согласно настоящему изобретению могут быть использованы в качестве лекарственных средств для лечения и/или профилактики обструктивного нарушения или расстройства дыхательных путей, рака или дерматологического нарушения или расстройства. Предпочтительным нарушением или расстройством дыхательных путей является хроническое обструктивное легочное заболевание, более предпочтительно эмфизема.

Таким образом, настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим соединение, которое описано выше, и фармацевтически приемлемый носитель и/или наполнитель.

Кроме того, настоящее изобретение относится к соединениям, которые описаны выше, предназначенным для применения в качестве терапевтически активных веществ, в частности в качестве терапевтически активных веществ для лечения и/или профилактики обструктивных нарушений или расстройств дыхательных путей, рака или дерматологических нарушений или расстройств.

В соответствии с другим вариантом осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения и/или профилактики обструктивного нарушения или расстройства дыхательных путей, рака или дерматологического нарушения или расстройства, указанный способ включает введение соединения, как определено выше, человеку или животному.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к применению соединений, как определено выше, для лечения и/или профилактики обструктивного нарушения или расстройства дыхательных путей, рака или дерматологического нарушения или расстройства.

В дополнение, настоящее изобретение относится к применению соединений, как определено выше, для получения лекарственных средств для лечения и/или профилактики обструктивного нарушения или расстройства дыхательных путей, рака или дерматологического нарушения или расстройства. Такие лекарственные средств включают соединение, которое определено выше.

Селективность агониста рецептора ретиноевой кислоты - соединения согласно настоящему изобретению - может быть определена с использованием анализа связывания лигандов, известного специалисту в данной области техники (Apfel et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 1992, v.89, p.7129; Teng et al., J. Med. Chem., 1997, v.40, p.2445; патент США №5807900 (Bryce et al.), эти источники информации включены в текст заявки в качестве ссылки). Обработка RAR агонистами, в частности RAR γ-агонистами, может промотировать восстановление альвеолярного матрикса и формирование стенок альвеол, что важно при лечении эмфиземы. Следует отметить, что RAR агонисты, которые не являются γ-селективными, могут быть эффективны при лечении эмфиземы.

Трансактивация, которая представляет собой способность ретиноида активировать транскрипцию гена, в том случае, когда транскрипция гена инициируется посредством связывания лиганда с конкретным рецептором ретиноевой кислоты, который подвергается исследованию, может быть определена с использованием методов, известных из предшествующего уровня техники (Apfel et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 1992, v.89, р.7129; Bernard et al., Biochem. and Biophys. Res. Comm., 1992, v.186, p.977, включено в текст заявки в качестве ссылки).

Возможность использования соединений согласно настоящему изобретению для лечения дерматологических нарушений и расстройств, вызванных воздействием излучения или возрастных изменений, и для ускорения заживления ран может быть оценена с использованием методик, известных из предшествующего уровня техники (Mustoe et al., Science, 1987, v.237, p.1333; Sprugel et al., J. Pathol., 1987, v.129, p.601, включено в текст заявки в качестве ссылки). Методики, известные из предшествующего уровня техники, могут быть использованы для оценки возможности использования соединений согласно настоящему изобретению для лечения дерматологических нарушений и расстройств, например, таких как акне и псориаз (Boyd, Am. J. Med., 1989, v.86, p.568, и ссылки, приведенные в этой статье, а также Doran et al., Methods in Enzymology, 1990, v.190, p.34, включено в текст заявки в качестве ссылки). В заключение, возможность использования соединений согласно настоящему изобретению для лечения рака также может быть определена с использованием методик, известных из предшествующего уровня техники (Sporn et al., Fed. Proc., 1976, 1332; Hong et al., "Retinoids and Human Cancer" in: The Retinoids: Biology, Chemistry and Medicine, M.B.Sporn, A.B.Roberts and D.S.Goodman (eds.) Raven Press, New York, 1994, 597-630, включено в текст заявки в качестве ссылки).

Соединения согласно настоящему изобретению, описанные в тексте заявки, могут применяться как промоторы восстановления поврежденных альвеол и формирования перегородок альвеол. Таким образом, способы, являющиеся предметом настоящего изобретения, могут быть использованы для лечения заболеваний легких, таких как эмфизема. Способы лечения, в соответствии с которыми используют соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения и описанные в тексте заявки, также могут быть использованы для лечения рака и дерматологических нарушений и расстройств.

При использовании для лечения или профилактики эмфиземы или родственных заболеваний, рака или дерматологических нарушений и расстройств, соединения согласно настоящему изобретению могут быть введены или нанесены по отдельности или в сочетании с другими агентами. Соединения согласно настоящему изобретению могут быть введены или нанесены по отдельности или в сочетании с другими фармацевтически активными агентами, включая другие соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения. Соединение согласно настоящему изобретению может быть введено или нанесено само по себе или в виде фармацевтической композиции. Состав конкретной фармацевтической композиции будет зависеть от используемого способа введения и будет очевиден специалисту в данной области техники. Из предшествующего уровня техники известно большое число составов для введении ретиноидных агонистов. Любой из этих составов может быть использован для приготовления композиции, включающей соединение согласно настоящему изобретению.

Фармацевтические композиции, включающие соединение согласно настоящему изобретению, могут быть приготовлены с использованием обычных методов смешения, растворения, гранулирования, изготовления драже, растирания в порошок во влажном состоянии, эмульгирования, изготовления капсул, включения или лиофилизации. Фармацевтические композиции могут быть изготовлены обычным образом с использованием одного или более физиологически приемлемого носителя, разбавителя, наполнителя или вспомогательного вещества, которое облегчает изготовление композиций для возможного фармацевтического использования, исходя из соединений согласно настоящему изобретению. Подходящий состав композиции зависит от выбранного способа введения.

Для местного введения соединение согласно настоящему изобретению может быть включено в состав композиции, представляющей собой раствор, гель, мазь, крем, суспензию и т.п., приготовление таких композиций хорошо известно из предшествующего уровня техники.

Композиции для системного введения включают такие композиции, которые выполнены пригодными для введения посредством инъекции или вливания, например посредством подкожной, внутривенной, внутримышечной, интратекальной или внутрибрюшинной инъекции, а также такие композиции, которые выполнены пригодными для трансдермального, трансмукозального, перорального введения или введения в легкое. В состав композиции для системного введения может быть введен дополнительный активный агент, который улучшает мукоцилиарный клиренс слизи в дыхательных путях или снижает вязкость слизи. Такие активные агенты включают, но не ограничиваются указанным, блокаторы натриевых каналов, антибиотики, N-ацетилцистеин, гомоцистеин и фосфолипиды.

Для инъекции соединение согласно настоящему изобретению может быть включено в состав композиции, представляющей собой водный раствор, предпочтительно, в физиологически совместимых буферах, например, таких как раствор Хэнка (Hank), раствор Рингера (Ringer) или физиологический раствор. Раствор может содержать агент, облегчающий приготовление композиции, например суспендирующий, стабилизирующий и/или диспергирующий агенты. Такие композиции предпочтительно являются стерильными.

В качестве альтернативы соединения согласно настоящему изобретению могут находиться в виде порошка для приготовления перед использованием состава с подходящим носителем, например, таким как стерильная, не содержащая пирогена вода.

Для трансмукозального введения в составе композиции используются агенты, обеспечивающие проницаемость сквозь барьер, через который необходимо пройти. Такие агенты, обеспечивающие проницаемость, хорошо известны из предшествующего уровня техники.

Для перорального введения соединение согласно настоящему изобретению может быть легко включено в композицию посредством объединения с фармацевтически приемлемыми носителями, хорошо известными из предшествующего уровня техники. Такие носители позволяют изготавливать по рецептуре композиции, содержащие соединение согласно настоящему изобретению и представленные в виде таблеток, шариков, драже, капсул, жидких составов, гелей, сиропов, паст, суспензий и подобных им составов, предназначенных для перорального приема пациентом, подвергаемым лечению. Подходящие наполнители для изготовления композиций, находящихся в твердом состоянии, например, таких как порошки, капсулы и таблетки, включают такие наполнители как сахара, например лактоза, сахароза, маннит и сорбит; препараты целлюлозы, например, такие как кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал, желатина, трагакантовая камедь, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы и/или поливинилпирролидон (ПВП); агенты для гранулирования и связующие. Если необходимо, могут быть добавлены агенты, способствующие распаду лекарственной формы, например, такие как сшитый поливинилпирролидон, агар или альгиновая кислота или ее соль, такие как альгинат натрия. Если необходимо, на твердые дозированные формы с использованием известных методов может быть нанесено покрытие из сахара или покрытие, растворимое в желудочно-кишечном тракте. Способы приготовления композиций, содержащих ретиноидные аналоги и предназначенных для перорального введения, известны из предшествующего уровня техники (см., например, состав композиции «Accutane®», Physicians' Desk Reference 54^th Ed., p.2610, 2000).

В случае жидких препаратов для перорального введения, например, таких как суспензии, эликсиры или растворы, подходящие носители, наполнители или разбавители включают воду, физиологический раствор, алкиленгликоли (например, пропиленгликоль), полиалкиленгликоли (например, полиэтиленгликоль), масла, спирты, слабокислые буферы, рН от 4 до 6 (например, ацетатный, нитратный, аскорбатный, от приблизительно 5,0 мМ до приблизительно 50,0 мМ) и т.п. Дополнительно могут быть добавлены вещества, улучшающие вкус и запах, консерванты, подкрашивающие вещества, желчный агар-агар, ацилкарнитины и подобные им вещества.

В случае трансбуккального введения композиции могут находиться в виде таблеток, леденцов и т.п., изготовленных обычным образом.

Соединения согласно настоящему изобретению также возможно вводить непосредственно в легкое посредством ингаляции для лечения рака, эмфиземы или дерматологических нарушений или расстройств (см., например, опубликованную заявку WO 97/39745 (Tong et al.); опубликованную заявку WO 99/47196 (Clark et al.), которые включены в текст настоящей заявки в качестве ссылки). Для введения посредством ингаляции соединение, являющееся предметом настоящего изобретения, может быть легко доставлено в легкое с использованием ряда различных устройств. Например, может быть использован дозирующий ингалятор (MDI, от англ. Metered Dose Inhaler), в котором используется баллончик, содержащий подходящую низкокипящую сжатую жидкость, например дихлордифторметан, трихлорфторметан, дихлортетрафторэтан, диоксид углерода или другой подходящий газ, для того чтобы доставить соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, в легкое. Устройства типа дозирующего ингалятора (MDI) производятся рядом фирм-поставщиков, например такими фирмами как «ЗМ Corporation», «Aventis», «Boehringer Ingleheim», «Forest Laboratories», «Glaxo-Wellcome», «Schering Plough» и «Vectura».

В качестве альтернативы для введения в легкое соединения согласно настоящему изобретению может быть использовано устройство-ингалятор с сухим порошком (DPI, от англ. Dry Powder Inhaler) (см., например, Raleigh et al., Proc. Amer. Assoc. Cancer Research Annual Meeting, 1999, v.40, p.397, включено в текст заявки в качестве ссылки). В устройстве DPI обычно используют механизм, например, такой, который обеспечивает выброс газа для создания «облака» сухого порошка внутри контейнера, которое затем посредством ингаляции вводят пациенту. Устройства DPI также хорошо известны из предшествующего уровня техники и могут быть приобретены у ряда фирм-поставщиков, которые включают, например, «Fisons», «Glaxo-Wellcome», «Inhale Therapeutic Systems», «ML Laboratories», «Qdose» и «Vectura». Общедоступным вариантом является многократно дозирующий ингалятор с сухим порошком (MDDPI, от англ. multiple dose DPI), который обеспечивает доставку более чем одной терапевтической дозы. Устройства системы MDDPI могут быть приобретены у таких фирм-поставщиков, как «AstraZeneca», «GlaxoWellcome», «IVAX», «Schbering Plough», «SkyePharma and Vectura». Например, желатиновые капсулы и картриджи, предназначенные для использования в ингаляторе или аппарате для вдувания, могут быть изготовлены таким образом, что будут содержать порошкообразную смесь соединения, являющегося предметом настоящего изобретения, и подходящего порошка - основы, например, такого как лактоза или крахмал, предназначенного для использования в таких системах.

Другой тип устройства, которое может быть использовано для доставки соединения согласно настоящему изобретению в легкое, представляет собой устройство для подачи жидкости в виде аэрозоля, изготавливаемое, например, фирмой «Aradigm Corporation». В системе подачи жидкости в виде аэрозоля в выпускном отверстии используют исключительно мелкие отверстия, для того чтобы превратить в аэрозоль жидкий лекарственный препарат, который после этого можно непосредственно использовать для ингаляции легкого.

В соответствии с одним из предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения устройство-распылитель используют для доставки в легкое соединения, являющегося предметом настоящего изобретения. Распылители применяют для получения аэрозоля из жидких лекарственных препаратов, используя, например, энергию ультразвука для того, чтобы получить мелкие частички, которые можно затем легко использовать для ингаляции (см., например, Verschoyle et al., British J. Cancer, 1999, 80, Suppl. 2, 96, включено в текст заявки в качестве ссылки). Примеры распылителей включают устройства, производимые фирмами «Sheffield/Systemic Pulmonary Delivery Ltd» (см. патент США №5954047 (Armer et al.); патент США №5950619 (van der Linden et al.); патент США №5970974 (van der Linden et al.), включено в текст заявки в качестве ссылки), «Aventis and Batelle Pulmonary Therapeutics».

Согласно другому предпочтительному варианту осуществления изобретения для доставки соединения согласно настоящему изобретению в легкое используют электрогидродинамическое устройство (ЭГД-устройство) для получения аэрозоля. В ЭГД-устройстве для получения аэрозоля используют электрическую энергию для того, чтобы превратить жидкий раствор или суспензию лекарственного средства в аэрозоль (см., например, патент США №4765539 (Noakes et al.); патент США №4962885 (Coffee); опубликованную заявку WO 94/12285 (Coffee); опубликованную заявку WO 94/14543 (Coffee); опубликованную заявку WO 95/26234 (Coffee), опубликованную заявку WO 95/26235 (Coffee), опубликованную заявку WO 95/32807 (Coffee), которые включены в текст заявки в качестве ссылки). В том случае, когда используют ЭГД-устройство для получения аэрозоля, электрохимические свойства препарата на основе соединения, являющегося предметом настоящего изобретения, могут быть важным параметром оптимизации процесса доставки такого соединения в легкое, и такая оптимизация может быть обычным образом осуществлена специалистом в данной области техники. Использование ЭГД-устройства для получения аэрозоля может позволить осуществить более эффективную доставку лекарственных средств в легкое, чем существующие методики доставки. Другие способы доставки в легкие соединения согласно настоящему изобретению известны специалисту в данной области техники и входят в объем настоящего изобретения.

Жидкие составы, пригодные для использования в распылителях, устройствах для получения аэрозоля из жидкости и в ЭГД-устройствах для получения аэрозоля обычно включают соединение, являющееся предметом настоящего изобретения, в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем. Предпочтительно фармацевтически приемлемый носитель представляет собой жидкость, такую как спирт, вода, полиэтиленгликоль или перфторуглерод. Необязательно может быть добавлено другое вещество, для того чтобы видоизменить такие свойства раствора или суспензии соединения, являющегося предметом настоящего изобретения, которые влияют на формирование аэрозоля. Предпочтительно это вещество представляет собой жидкость, например, такую как спирт, гликоль, полигликоль или жирная кислота. Другие способы приготовления жидких растворов или суспензий лекарственного средства, которые подходят для использования в устройстве для получения аэрозоля, известны специалисту в данной области техники (см., например, патент США №5112598 (Biesalski); патент США №5556611 (Biesalski), включены в текст заявки в качестве ссылки).

Соединение согласно настоящему изобретению также может быть использовано для получения композиций для ректального или вагинального введения, таких как суппозитории или удерживающие клизмы, например, таких, которые содержат обычные основы для суппозиториев, такие как масло какао или другие глицериды.

В дополнение к описанным выше композициям соединение согласно настоящему изобретению также может быть использовано для изготовления препаратов замедленного высвобождения (препаратов-депо). Такие длительно действующие композиции могут быть введены посредством имплантации (например, подкожно или внутримышечно) или посредством внутримышечной инъекции. Так, например, соединение согласно настоящему изобретению может быть использовано для получения композиции с подходящими полимерными или гидрофобными веществами (например, в виде эмульсии в подходящем масле) или с ионообменными смолами, или в виде плохо растворимых производных, например в виде плохо растворимой соли.

В качестве альтернативы могут быть использованы другие фармацевтические системы доставки. Хорошо известными примерами носителей, которые могут быть использованы для доставки соединения согласно настоящему изобретению, являются липосомы и эмульсии. Также могут быть использованы некоторые органические растворители, например, такие как диметилсульфоксид, хотя обычно ценой большей токсичности. Соединение согласно настоящему изобретению также может быть доставлено с использованием системы с контролированным высвобождением. В одном из вариантов осуществления может быть использован насос (Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng., 1987, v.14, p.201; Buchwald et al., Surgery, 1980, v.88, p.507; Saudek et al., N. Engl. J. Med., 1989, v.321, p.574). В соответствии с другим вариантом осуществления могут быть использованы полимерные материалы (см. Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, Florida (1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball (eds.), Wiley, New York (1984); Ranger and Peppas, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem., 1983, v.23, p.61; Levy et al., Science, 1985, v.228, p.190; During et al., Ann. Neurol., 1989, v.25, p.351; Howard et al., 1989, J. Neurosurg., v.71, p.105). Согласно еще одному варианту осуществления изобретения система контролированного высвобождения может быть помещена поблизости от мишени для соединения, являющегося предметом настоящего изобретения, например поблизости от легкого, в результате чего требуется только часть системной дозы (см, например, Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp.115 (1984)). Могут быть использованы другие системы контролированного высвобождения (см. например, Langer, Science, 1990, 249, 1527).

В том случае, когда соединение, являющееся предметом настоящего изобретения, имеет кислотную природу, оно может входить в состав описанных выше композиций в виде свободной кислоты, фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, сольвата или гидрата. Фармацевтически приемлемые соли в основном сохраняют активность свободной кислоты и могут быть получены взаимодействием с основаниями. Фармацевтически приемлемые соли включают любую подходящую соль ретиноевой кислоты, известную из предшествующего уровня техники и используемую для введения млекопитающим. Фармацевтически приемлемые соли, как правило, более растворимы в воде и других протонных растворителях, чем соответствующие свободные кислоты. Аналогичным образом соединение согласно настоящему изобретению может входить в состав любой вышеописанной композиции в виде сольвата, гидрата или пролекарства. Предпочтительные пролекарства включают способные претерпевать гидролиз производные - сложные эфиры, например, такие как ароматические сложные эфиры, бензиловые сложные эфиры и низшие алкиловые сложные эфиры, такие как этиловые, циклопентиловые и т.п. Другие пролекарства известны специалистам в области фармацевтики.

Соединение согласно настоящему изобретению или композиции на основе таких соединений, как правило, используют в количестве, эффективном для достижения заданной цели. Безусловно, необходимо понимать, что используемое количество будет зависеть от способа введения.

В случае применения для лечения или предупреждения хронического обструктивного заболевания легкого, например, такого как эмфизема, рак или дерматологические нарушения или расстройства, соединения согласно настоящему изобретению или композиции на их основе вводят или наносят в терапевтически эффективном количестве. Установление терапевтически эффективных количеств соединений согласно настоящему изобретению, используемых для системного введения, может основываться на подробном раскрытии изобретения, представленном в тексте заявки.

Фармакокинетический профиль соединений согласно настоящему изобретению предсказуем и может быть описан с использованием линейной фармакокинетической теории. Существенно, что фармакокинетика соединений согласно настоящему изобретению для применения в случае человека может быть легко установлена специалистом в данной области техники. Обычный специалист в данной области техники может определить интервал стандартных фармакокинетических параметров после единичного дозирования соединения согласно настоящему изобретению с использованием методик, известных из предшествующего уровня техники (см., например, Khoo et al., J. Clin. Pharm, 1982, v.22, p.395; Colbum et al., J. Clin. Pharm, 1983, v.23, p.534; Colbum et al., Eur. J. Clin. Pharm., 1983, v.23, p.689). Специалист в данной области техники также может измерить эти фармакокинетические параметры после многократного перорального дозирования, используя методики, известные из предшествующего уровня техники, для того чтобы определить, наблюдается ли в этих условиях индукция или аккумуляция соединения согласно настоящему изобретению (Brazzel et al., Eur. J. Clin. Pharm., 1983, v.24, p.695; Lucek et al., Clin. Pharmacokinetics, 1985, v.10, p.38). Специалист в данной области техники может оценить подходящий уровень дозировки при системном введении, необходимый для лечения эмфиземы, рака или дерматологических нарушений или расстройств у млекопитающих (предпочтительно, у людей), используя фармакокинетические параметры, определенные согласно вышеуказанным методикам в соответствии с данными относительно дозировки, полученными на модели у животных.

Дозировка и временные интервалы могут быть подобраны индивидуально, для того чтобы обеспечить содержание соединений в плазме крови, достаточное для поддержания терапевтического эффекта. Обычные дозировки для введения пациенту посредством инъекции варьируются от 0,1 мкг до приблизительно 10,0 мг, предпочтительно от приблизительно 1,0 мкг до приблизительно 1,0 мг, более предпочтительно от приблизительно 10,0 мкг до приблизительно 300,0 мкг, наиболее предпочтительно от приблизительно 50,0 мкг до приблизительно 200 мкг. Терапевтически эффективное содержание в сыворотке крови может быть достигнуто при введении одной дневной дозы или нескольких доз каждый день.

Количество соединения согласно настоящему изобретению, безусловно, будет зависеть, среди прочих факторов, от того, какой субъект подвергается лечению, от массы тела субъекта, степени выраженности симптомов болезни, способа введения и усмотрения лечащего врача. Например, необходимая доза может быть доставлена в виде фармацевтической композиции при однократном введении, при многократном использовании или при осуществлении замедленного высвобождения. Дозирование может повторяться периодически, может осуществляться введение только в отдельности или в сочетании с другими лекарственными средствами и может продолжаться столь долго, сколько это необходимо для эффективного лечения эмфиземы.

Предпочтительно терапевтически эффективная доза соединения согласно настоящему изобретению, описанного в тексте заявки, будет обеспечивать терапевтическое действие, не вызывая существенного токсического эффекта. Токсичность соединений согласно настоящему изобретению может быть определена с использованием стандартных фармацевтических методик и может быть без труда установлена специалистом в данной области техники. Соотношение доз, обладающих токсическим и терапевтическим действием, представляет собой терапевтический индекс. Соединение согласно настоящему изобретению предпочтительно характеризуется особенно высокими терапевтическими индексами при лечении эмфиземы, рака или дерматологических нарушений или расстройств, по сравнению с другими ретиноидными агонистами. Дозировка соединения согласно настоящему изобретению, которое описано в тексте заявки, предпочтительно находится в интервале циркуляционных концентраций, который включает эффективные дозы, не обладающие токсичностью или с низкой токсичностью. Дозировка может варьироваться внутри этого интервала в зависимости от используемых дозированной формы и способа введения. Конкретный состав композиции, способ введения и дозировка могут быть выбраны конкретным врачом в зависимости от состояния пациента (см., например, Fingi et al., 1975, In: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Ch.1, p.1). Например, терапевтически эффективная доза соединения согласно настоящему изобретению может быть введена либо перорально, либо непосредственно в легкое.

Примеры

Далее изобретение поясняется следующими примерами, в которых подробно описано получение соединений и композиций согласно настоящему изобретению. Специалисту в данной области техники будет понятно, что, не выходя за рамки объема изобретения, могут быть осуществлены многочисленные модификации, как в отношении веществ, так и методов.

Пример 1: синтез 4-[2-(4,4-диметилхроман-7-ил)гептилокси]бензойной кислоты (рацемическая смесь)

Стадия 1

Раствор 3-бромфенола (10,0 г, 57,8 ммоль) в 50 мл этилакрилата обрабатывают 0,9 мл Тритона В. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 18 часов. Избыток этилакрилата отгоняют при атмосферном давлении. Полученный остаток разбавляют, используя 50 мл толуола, и выпаривают. Оставшийся продукт разбавляют 100 мл эфира и промывают двумя порциями по 50 мл раствора карбоната натрия, 50 мл воды и 50 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органическую фазу высушивают над MgSO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением при этом бледно-желтого жидкого вещества. Этот продукт очищают экспресс-хроматографией (SiO₂, 5% этилацетата в гексане), получая 6,435 г этилового эфира 3-(3-бромфенокси)пропионовой кислоты в виде бесцветного жидкого вещества.

Стадия 2

Раствор этилового эфира 3-(3-бромфенокси)пропионовой кислоты (6,435 г, 23,6 ммоль) в 50 мл безводного ТГФ при 0°С обрабатывают по каплям 23,6 мл 3 М раствора хлорида метилмагния в ТГФ. Реакционную смесь выдерживают при 0°С в течение 30 минут, дают нагреться до комнатной температуры в течение 15 часов, осторожно останавливают реакцию, добавляя 100 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония, и затем экстрагируют тремя порциями эфира по 50 мл. Объединенные органические экстракты высушивают над MgSO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением при этом бледно-желтого маслянистого вещества. Продукт очищают экспресс-хроматографией (SiO₂, 20% этилацетата в гексане), получая 5,741 г 4-(3-бромфенокси)-2-метилбутан-2-ола в виде полупрозрачного маслянистого вещества.

Стадия 3

Раствор 4-(3-бромфенокси)-2-метилбутан-2-ола (5,741 г, 22,2 ммоль) в 45 мл нитрометана добавляют по каплям к суспензии хлорида алюминия (4,019 г, 30,1 ммоль) в 45 мл нитрометана. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение двух часов и затем выливают в 300 мл воды со льдом. Значение рН доводят до 2,0 с использованием 10%-ного раствора HCl, после чего продукт экстрагируют тремя порциями эфира по 100 мл. Объединенные органические экстракты высушивают над MgSO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением при этом маслянистого вещества фиолетового цвета. Продукт очищают экспресс-хроматографией (SiO₂, 1% этилацетата в гексане), получая при этом 4,667 г 7-бром-4,4-диметилхромана в виде бесцветного маслянистого вещества, которое содержит приблизительно 16% 5-бром-4,4-диметилхромана.

Стадия 4

Раствор 7-бром-4,4-диметилхромана (1,0 г, 4,15 ммоль) в 20 мл ТГФ при -78°С обрабатывают 1,91 мл 2,5 М раствора бутиллития. Через 30 минут при -78°С к раствору добавляют метоксиметиламид гексановой кислоты (0,726 г, 4,56 ммоль) в 5 мл ТГФ. Реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 30 минут, нагревают до комнатной температуры, останавливают реакцию, добавляя 25 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония, и экстрагируют тремя порциями эфира по 25 мл. Объединенные органические экстракты высушивают над MgSO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением при этом желтого маслянистого вещества. Продукт очищают экспресс-хроматографией (SiO₂, 5% этилацетата в гексане), получая 0,516 г 1-(4,4-диметилхроман-7-ил)гексан-1-она в виде бесцветного маслянистого вещества.

Стадия 5

Суспензию бромида метилтрифенилфосфония (1,062 г, 2,97 ммоль) в 20 мл ТГФ при 0°С обрабатывают по каплям 1,2 мл 2,5 М раствора бутиллития. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут и затем охлаждают до 0°С. К раствору илида добавляют раствор 1-(4,4-диметилхроман-7-ил)гексан-1-она (0,516 г, 1,98 ммоль) в 5 мл ТГФ. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа, останавливают реакцию, добавляя 25 мл воды, и экстрагируют тремя порциями эфира по 25 мл. Объединенные органические экстракты высушивают над MgSO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением при этом желтого твердого вещества. Продукт очищают экспресс-хроматографией (SiO₂, 2% этилацетата в гексане), получая 0,442 г 4,4-диметил-7-(1-метиленгексил)хромана в виде бесцветного маслянистого вещества.

Стадия 6

Раствор 4,4-диметил-7-(1-метиленгексил)хромана (0,442 г, 1,71 ммоль) в 8 мл ТГФ при 0°С обрабатывают 1,71 мл 1 М комплекса ВН₃·ТГФ. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение трех часов и затем охлаждают до 0°С. Смесь последовательно обрабатывают 0,3 мл воды, 0,34 мл 3 М раствора гидроксида натрия и 0,34 мл 30%-ного раствора пероксида водорода, перемешивают при комнатной температуре в течение двух часов и затем разбавляют 10 мл воды. Значение рН доводят до 4,0, используя 10%-ный раствор HCl, и экстрагируют тремя порциями эфира по 12,5 мл. Объединенные органические экстракты высушивают над MgSO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением при этом бледно-желтого маслянистого вещества. Продукт очищают экспресс-хроматографией (SiO₂, 10-20% этилацетата в гексане), получая 0,366 г 2-(4,4-диметилхроман-7-ил)гептан-1-ола в виде бесцветного маслянистого вещества.

Стадия 7

Раствор 2-(4,4-диметилхроман-7-ил)гептан-1-ола (0,366 г, 1,32 ммоль) в 27 мл ТГФ обрабатывают 0,222 г метилового эфира 4-гидроксибензойной кислоты, 0,382 г трифенилфосфина и 0,23 мл диэтилазодикарбоксилата (ДЭАД). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение двух часов, разбавляют 50 мл эфира и затем промывают двумя порциями воды по 25 мл и 25 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органические фазы высушивают над MgSO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением при этом желтого маслянистого вещества. Продукт очищают экспресс-хроматографией (SiO₂, 7% этилацетата в гексане), получая 0,474 г метилового эфира 4-[2-(4,4-диметилхроман-7-ил)гептилокси]бензойной кислоты в виде бледно-желтого маслянистого вещества.

Стадия 8

Раствор метилового эфира 4-[2-(4,4-диметилхроман-7-ил)гептилокси]бензойной кислоты (0,474 г, 1,15 ммоль) в 8 мл этанола обрабатывают раствором гидроксида калия (1,3 г) в 5 мл воды. Добавляют ТГФ (4 мл) и смесь нагревают до 45°С в течение двух часов, разбавляют 20 мл воды и значение рН доводят до 2, используя концентрированную HCl. Затем смесь экстрагируют тремя порциями этилацетата по 20 мл. Объединенные органические экстракты высушивают над MgSO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением при этом бледно-желтого вспененного вещества. Продукт очищают перекристаллизацией из смеси ацетонитрил/вода, получая 0,362 г 4-[2-(4,4-диметилхроман-7-ил)гептилокси]бензойной кислоты (1) в виде белого твердого вещества. Т.пл. 91,5-93,3°С.

Пример 2: синтез 4-[2-(4,4-диметилтиохроман-7-ил)гептилокси]бензойной кислоты (рацемическая смесь)

Стадия 1

Раствор 3-бромтиофенола (5,0 г) в 60 мл ДМФ обрабатывают 3,75 г измельченного карбоната калия и 3,2 мл 3,3-диметилаллилбромида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение двух часов, выливают в 75 мл воды со льдом, подкисляют до рН 2,0, используя 10%-ный раствор HCl, и экстрагируют тремя порциями эфира по 75 мл. Органическую фазу высушивают над MgSO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением при этом желтого маслянистого вещества. Продукт очищают быстрой перегонкой (Т=170°С при 950 мТорр), получая 5,651 г 1-бром-3-(3-метилбут-2-енилсульфанил)бензола в виде бесцветной жидкости.

Стадия 2

Раствор 1-бром-3-(3-метилбут-2-енилсульфанил)бензола (5,651 г, 22 ммоль) в 100 мл толуола обрабатывают 5,433 г моногидрата пара-толуолсульфоновой кислоты и кипятят с обратным холодильником в течение 15 часов. Смесь разбавляют 100 мл воды, нейтрализуют твердым бикарбонатом натрия и экстрагируют двумя порциями этилацетата по 100 мл. Органическую фазу высушивают над MgSO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением при этом желтого маслянистого вещества. Продукт очищают быстрой перегонкой (Т=190°С при 1,08 Торр), получая при этом 4,902 г 7-бром-4,4-диметилтиохромана в виде бледно-желтого маслянистого вещества, которое содержит приблизительно 20% 5-бром-4,4-диметилтиохромана.

Стадия 3

Раствор 7-бром-4,4-диметилтиохромана (2,0 г, 7,78 ммоль) в 45 мл ТГФ при -78°С обрабатывают 3,9 мл 2,5 М раствора бутиллития. Через 30 минут при -78°С добавляют раствор метоксиметиламида гексановой кислоты (1,486 г, 9,33 ммоль) в 5 мл ТГФ. Реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 30 минут, нагревают до комнатной температуры, останавливают реакцию добавлением 50 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония и экстрагируют тремя порциями эфира по 50 мл. Объединенные органические экстракты высушивают над MgSO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением при этом желтого маслянистого вещества. Продукт очищают экспресс-хроматографией (SiO₂, 3% этилацетата в гексане), получая 1,183 г 1-(4,4-диметилтиохроман-7-ил)гексан-1-она в виде бледно-желтого маслянистого вещества.

Стадия 4

Суспензию бромида метилтрифенилфосфония (2,293 г, 6,42 ммоль) в 40 мл ТГФ при 0°С обрабатывают по каплям 2,6 мл 2,5 М раствора бутиллития. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут и затем охлаждают до 0°С. К раствору илида добавляют раствор 1-(4,4-диметилтиохроман-7-ил)гексан-1-она (1,183 г, 4,28 ммоль) в 10 мл ТГФ. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа, останавливают реакцию добавлением 50 мл воды и экстрагируют тремя порциями эфира по 50 мл. Объединенные органические экстракты высушивают над MgSO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением при этом желтого твердого вещества. Продукт очищают экспресс-хроматографией (SiO₂, 1% этилацетат в гексане), получая 0,939 г 4,4-диметил-7-(1-метиленгексил)тиохромана в виде бесцветного маслянистого вещества.

Стадия 5

Раствор 4,4-диметил-7-(1-метиленгексил)тиохромана (0,939 г, 3,42 ммоль) в 15 мл ТГФ при 0°С обрабатывают 3,42 мл 1 М комплекса ВН₃·ТГФ. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение трех часов и затем охлаждают до 0°С. Смесь последовательно обрабатывают 0,59 мл воды, 0,67 мл 3 М гидроксида натрия и 0,67 мл 30%-ного раствора пероксида водорода. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение двух часов и затем разбавляют 20 мл воды. Значение рН доводят до 4,0, используя 10%-ный раствор HCl, и затем экстрагируют тремя порциями эфира по 25 мл. Объединенные органические экстракты высушивают над MgSO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением при этом бледно-желтого маслянистого вещества. Продукт очищают экспресс-хроматографией (SiO₂, 10% этилацетата в гексане), получая 0,532 г 2-(4,4-диметилтиохроман-7-ил)гептан-1-ола в виде бесцветного маслянистого вещества.

Стадия 6

Раствор 2-(4,4-диметилхроман-7-ил)гептан-1-ола (0,532 г, 1,82 ммоль) в 35 мл ТГФ обрабатывают 0,304 г метил-4-гидроксибензоата, 0,525 г трифенилфосфина и 0,32 мл диэтилазодикарбоксилата (ДЭАД). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение двух часов, разбавляют 70 мл эфира и промывают двумя порциями воды по 35 мл и 35 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органическую фазу высушивают над MgSO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением при этом желтого маслянистого вещества. Продукт очищают экспресс-хроматографией (SiO₂, 5% этилацетата в гексане), получая 0,715 г метилового эфира 4-[2-(4,4-диметилтиохроман-7-ил)гептилокси]бензойной кислоты в виде бледно-желтого маслянистого вещества.

Стадия 7

Раствор метилового эфира 4-[2-(4,4-диметилтиохроман-7-ил)гептилокси]бензойной кислоты (0,715 г, 1,68 ммоль) в 12 мл этанола обрабатывают раствором гидроксида калия (1,9 г) в 7,5 мл воды. Добавляют ТГФ (5 мл) и нагревают смесь до 45°С в течение двух часов, разбавляют 30 мл воды и доводят значение рН до 2,0, используя концентрированную HCl. Смесь экстрагируют тремя порциями этилацетата по 30 мл. Органическую фазу высушивают над MgSO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением при этом бледно-желтого вспененного вещества. Продукт очищают, растирая в пентане, и получают 0,617 г 4-[2-(4,4-диметилтиохроман-7-ил)гептилокси]бензойной кислоты в виде белого твердого вещества. Т.пл. 123,0-123,5°С.

Пример 3: синтез 4-[3-(4,4-диметилхроман-7-ил)окт-1-енил]бензойной кислоты (рацемическая смесь)

Стадия 1

К раствору оксалилхлорида (0,15 мл) в 9 мл дихлорметана при -78°С добавляют 0,19 мл ДМСО. Смесь перемешивают при -78°С в течение 5 минут и затем добавляют раствор 2-(4,4-диметилхроман-7-ил)гептан-1-ола (0,22 г, 0,79 ммоль, получен согласно примеру 1) в 3 мл дихлорметана. Смесь перемешивают при -78°С в течение 15 минут, затем добавляют 0,56 мл триэтиламина. Перемешивание продолжают при -78°С в течение еще 15 минут, а затем при комнатной температуре в течение двух часов. Реакцию останавливают добавлением 20 мл воды, экстрагируют тремя порциями дихлорметана по 20 мл и объединенные органические экстракты промывают двумя порциями воды по 20 мл и 20 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органическую фазу высушивают над MgSO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением при этом желтого маслянистого вещества. Продукт очищают экспресс-хроматографией (SiO₂, 10% этилацетата в гексане), получая 0,16 г 2-(4,4-диметилхроман-7-ил)гептаналя в виде бесцветного маслянистого вещества.

Стадия 2

Раствор метилового эфира 4-(диэтоксифосфорилметил)бензойной кислоты (0,25 г, 0,87 ммоль) в 5 мл ТГФ при -20°С обрабатывают 0,88 мл 1 М раствора бис(триметилсилил)амида лития в гексане. Смесь перемешивают при -20°С в течение 20 минут, прежде чем добавить раствор 2-(4,4-диметилхроман-7-ил)гептаналя (0,16 г, 0,58 ммоль) в 5 мл ТГФ. Реакционную смесь перемешивают при -20°С в течение 30 минут при комнатной температуре в течение 6 часов, останавливают реакцию добавлением 10 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония и экстрагируют тремя порциями этилацетата по 10 мл. Объединенные органические экстракты высушивают над MgSO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением при этом желтого маслянистого вещества. Продукт очищают экспресс-хроматографией (SiO₂, 10% этилацетата в гексане), получая 0,1 г метилового эфира 4-[3-(4,4-диметилхроман-7-ил)окт-1-енил]бензойной кислоты в виде бесцветного маслянистого вещества.

Стадия 3

Раствор метилового эфира 4-[3-(4,4-диметилхроман-7-ил)окт-1-енил]бензойной кислоты (0,1 г, 0,25 ммоль) в 25 мл смеси ТГФ/метанол в соотношении 4:1 обрабатывают раствором 0,1 г моногидрата гидроксида лития в 5 мл воды. Реакционную смесь перемешивают при 40°С в течение 2 часов, концентрируют в вакууме и значение рН доводят до 3-4, используя 1 н. раствор HCl. Смесь экстрагируют тремя порциями этилацетата по 25 мл. Объединенные органические экстракты высушивают над MgSO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением при этом 0,06 г 4-[3-(4,4-диметилхроман-7-ил)окт-1-енил]бензойной кислоты в виде бесцветного стеклообразного маслянистого вещества. Масс-спектр (EI): (М^--1) 391.

Пример 4: синтез 4-[3-(4,4-диметилтиохроман-7-ил)окт-1-енил]бензойной кислоты (рацемическая смесь)

По методике, описанной в примере 3, но заменяя на стадии 1 2-(4,4-диметилхроман-7-ил)гептан-1-ол на 2-(4,4-диметилтиохроман-7-ил)гептан-1-ол (полученный согласно примеру 2), получают 4-[3-(4,4-диметилтиохроман-7-ил)окт-1-енил]бензойную кислоту в виде бесцветного стеклообразного маслянистого вещества. Масс-спектр (EI): (М^--1) 407.

Пример 5: синтез 4-[3-(1,4,4-триметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)окт-1-енил]бензойной кислоты (рацемическая смесь)

Стадия 1

Раствор 3-нитрофенилуксусной кислоты (12,755 г, 70,4 ммоль) в 150 мл этанола обрабатывают 3,83 мл концентрированной серной кислоты. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 20 часов, концентрируют в вакууме до 1/3 исходного объема и разбавляют, используя 250 мл этилацетата. Органический раствор последовательно промывают двумя порциями воды по 100 мл, двумя порциями насыщенного водного раствора бикарбоната натрия по 100 мл, 100 мл воды и 100 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органическую фазу высушивают над MgSO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением при этом 14,69 г этилового эфира 3-нитрофенилуксусной кислоты в виде бледно-желтого маслянистого вещества.

Стадия 2

Раствор этилового эфира 3-нитрофенилуксусной кислоты (4,0 г, 19,1 ммоль) в 80 мл ДМФ обрабатывают 12,46 г карбоната цезия и 2,55 мл пентилиодида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 часов, разбавляют 200 мл воды и экстрагируют тремя порциями эфира по 150 мл. Объединенные органические экстракты промывают 200 мл воды и 200 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органическую фазу высушивают над MgSO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением при этом желтого маслянистого вещества. Продукт очищают экспресс-хроматографией (SiO₂, 5% этилацетата в гексане), получая 4,451 г этилового эфира 2-(3-нитрофенил)гептановой кислоты в виде бледно-желтого маслянистого вещества.

Стадия 3

Раствор этилового эфира 2-(3-нитрофенил)гептановой кислоты (4,451 г, 15,9 ммоль) в 150 мл этилацетата, содержащий 1,69 г 10%-ного палладия на углероде, подвергают воздействию водорода при атмосферном давлении в течение 15 часов. Смесь фильтруют через слой целита/SiO₂ и удаляют летучие в вакууме, получая 3,866 г этилового эфира 2-(3-аминофенил)гептановой кислоты в виде бледно-желтого маслянистого вещества.

Стадия 4

Раствор этилового эфира 2-(3-аминофенил)гептановой кислоты (3,866 г, 15,5 ммоль) в 40 мл хлороформа обрабатывают 1,73 мл 3,3-диметилакрилоилхлорида. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение четырех часов, останавливают реакцию добавлением 100 мл воды и экстрагируют тремя порциями хлороформа по 50 мл. Объединенные органические экстракты промывают 100 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, 100 мл воды и 100 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органическую фазу высушивают над MgSO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением при этом желтого маслянистого вещества. Продукт очищают экспресс-хроматографией (SiO₂, 15% этилацетата в гексане), получая 3,822 г этилового эфира 2-[3-(3-метилбут-2-еноиламино)фенил]гептановой кислоты в виде бледно-желтого маслянистого вещества.

Стадия 5

Раствор этилового эфира 2-[3-(3-метилбут-2-еноиламино)фенил]гептановой кислоты (3,822 г, 11,5 ммоль) в 60 мл дихлорметана обрабатывают 4,613 г хлорида алюминия и кипятят с обратным холодильником в течение четырех часов. Реакционную смесь выливают в 200 мл воды со льдом и экстрагируют двумя порциями дихлорметана по 100 мл. Объединенные органические экстракты промывают 200 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Органическую фазу высушивают над MgSO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением при этом желтого маслянистого вещества. Продукт очищают экспресс-хроматографией (SiO₂, 25% этилацетата в гексане), получая 3,657 г этилового эфира 2-(4,4-диметил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)гептановой кислоты в виде бледно-желтого маслянистого вещества.

Стадия 6

Раствор 2-(4,4-диметил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)гептановой кислоты (3,657 г, 11 ммоль) в 100 мл эфира обрабатывают 1,6 г алюмогидрида лития, кипятят с обратным холодильником в течение четырех часов и затем охлаждают до 0°С. Реакцию останавливают последовательным добавлением 1,6 мл воды, 1,6 мл 15%-ного раствора гидроксида натрия и 4,8 мл воды и перемешивают при комнатной температуре, пока не появится осадок. Добавляют MgSO₄, затем смесь фильтруют и концентрируют в вакууме, получая при этом желтое маслянистое вещество. Продукт очищают экспресс-хроматографией (SiO₂, 25% этилацетата в гексане), получая 2,1 г 2-(4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)гептан-1-ола в виде бледно-желтого маслянистого вещества.

Стадия 7

Раствор 2-(4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)гептан-1-ола (2,1 г, 7,62 ммоль) в 30 мл ТГФ обрабатывают 32 мл 1 М раствора бис(триметилсилил)амида натрия в ТГФ. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут и затем добавляют раствор 3,5 г ди-трет-бутилдикарбоната в 30 мл ТГФ. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 часов, останавливают реакцию добавлением 100 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония и экстрагируют тремя порциями эфира по 100 мл. Объединенные органические фазы высушивают над MgSO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением при этом оранжевого маслянистого вещества. Остаток помещают в 100 мл метанола и обрабатывают 10 мл 1%-ного водного раствора карбоната калия. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение двух часов, концентрируют в вакууме и остаток разбавляют 200 мл эфира. Органический раствор промывают двумя порциями воды по 100 мл и 100 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органическую фазу высушивают над MgSO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением при этом темно-желтого маслянистого вещества. Продукт очищают экспресс-хроматографией (SiO₂, 10% этилацетата в гексане), получая 0,757 г трет-бутилового эфира 7-(1-гидроксиметилгексил)-4,4-диметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты в виде желтого маслянистого вещества.

Стадия 8

Раствор трет-бутилового эфира 7-(1-гидроксиметилгексил)-4,4-диметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (1,27 г, 3,38 ммоль) в 10 мл дихлорметана добавляют к суспензии 1,1 г хлорхромата пиридиния в 15 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов, разбавляют 50 мл эфира и фильтруют через слой целита. Летучие удаляют в вакууме с получением при этом коричневого маслянистого вещества. Продукт очищают экспресс-хроматографией (SiO₂, 5% этилацетат в гексане), получая 0,91 г трет-бутилового эфира 7-(1-формилгексил)-4,4-диметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты в виде желтого маслянистого вещества.

Стадия 9

Раствор метилового эфира 4-(диметоксифосфорилметил)бензойной кислоты (0,94 г, 3,6 ммоль) в 10 мл ТГФ при -20°С обрабатывают 3,7 мл 1 М раствора бис(триметилсилил)амида лития в гексане. Через 20 минут при -20°С добавляют раствор трет-бутилового эфира 7-(1-формилгексил)-4,4-диметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (0,91 г, 2,4 ммоль) в 5 мл ТГФ. Реакционную смесь перемешивают при -20°С в течение 30 минут, при комнатной температуре в течение 6 часов, затем останавливают реакцию добавлением 10 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония и экстрагируют тремя порциями этилацетата по 10 мл. Объединенные органические экстракты высушивают над MgSO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением при этом желтого маслянистого вещества. Продукт очищают экспресс-хроматографией (SiO₂, 5% этилацетата в гексане), получая 0,98 г трет-бутилового эфира 7-{1-[2-(4-метоксикарбонилфенил)винил]гексил}-4,4-диметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты в виде бледно-желтого маслянистого вещества.

Стадия 10

Раствор трет-бутилового эфира 7-{1-[2-(4-метоксикарбонилфенил)винил]гексил}-4,4-диметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (0,98 г) в 10 мл дихлорметана обрабатывают 1,5 мл трифторуксусной кислоты. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение четырех часов и затем концентрируют в вакууме, получая 0,72 г метилового эфира 4-[3-(4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)окт-1-енил]бензойной кислоты в виде желтого маслянистого вещества.

Стадия 11

Раствор метилового эфира 4-[3-(4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)окт-1-енил]бензойной кислоты (0,36 г, 0,88 ммоль) в 10 мл ТГФ охлаждают до -78°С и обрабатывают 1,1 мл 1 М раствора бис(триметилсилил)амида лития в гексане. Через 30 минут при -78°С добавляют 0,06 мл метилиодида. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 7 часов, останавливают реакцию добавлением 10 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония и экстрагируют двумя порциями этилацетата по 10 мл. Объединенные органические экстракты высушивают над MgSO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением при этом желтого маслянистого вещества. Продукт очищают экспресс-хроматографией (SiO₂, 5% этилацетата в гексане), получая 0,23 г метилового эфира 4-[3-(1,4,4-триметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)окт-1-енил]бензойной кислоты в виде бледно-желтого маслянистого вещества.

Стадия 12

Раствор метилового эфира 4-[3-(1,4,4-триметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)окт-1-енил]бензойной кислоты (0,23 г, 0,5 ммоль) в 10 мл смеси ТГФ/метанол в соотношении 1:1 обрабатывают раствором 0,09 г моногидрата гидроксида лития в 2,5 мл воды и перемешивают при 40°С в течение 6 часов. Смесь разбавляют 10 мл воды и значение рН доводят до 2,0, используя 2 н. раствор HCl. Смесь экстрагируют тремя порциями этилацетата по 10 мл. Объединенные органические экстракты высушивают над MgSO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением при этом желтого маслянистого вещества. Продукт очищают препаративной тонкослойной хроматографией (ТСХ) (SiO₂, 25% этилацетата в гексане), получая 0,095 г 4-[3-(1,4,4-триметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)окт-1-енил]бензойной кислоты в виде бледно-желтого маслянистого вещества. Масс-спектр (EI): (М⁺) 405.

Пример 6: синтез 4-[3-(1-этил-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)окт-1-енил]бензойной кислоты (рацемическая смесь)

Следуя методике, описанной в примере 5.5, но заменяя на стадии 11 метилиодид на этилиодид, получают 4-[3-(1-этил-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)окт-1-енил]бензойную кислоту в виде бледно-желтого маслянистого вещества. Масс-спектр (EI): (М+1) 421.

Пример 7: синтез 4-[3-(1,4,4)-триметил-1,2,3,4)-тетрагидрохинолин-7-ил)пент-1-енил]бензойной кислоты (рацемическая смесь)

Следуя методике, изложенной в примере 5.5, но заменяя на стадии 2 пентилиодид на этилиодид, получают 4-[3-(1,4,4-триметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)пент-1-енил]бензойную кислоту в виде бледно-желтого маслянистого вещества.

Пример 8: синтез 4-[3-(1,4,4-триметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)ундец-1-енил]бензойной кислоты (рацемическая смесь)

Следуя методике, описанной в примере 5, но заменяя на стадии 2 пентилиодид на октилиодид, получают 4-[3-(1,4,4-триметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)ундец-1-енил]бензойную кислоту в виде бледно-желтого маслянистого вещества.

Пример 9: синтез 4-[4-фенил-3-(1,4,4-триметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)бут-1-енил]бензойной кислоты (рацемическая смесь)

Следуя методике, изложенной в примере 5.5, но заменяя на стадии 2 пентилиодид на бензилбромид, получают 4-[4-фенил-3-(1,4,4-триметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)бут-1-енил]бензойную кислоту в виде бледно-желтого маслянистого вещества.

Пример 10: синтез 4-[3-(4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)окт-1-енил]бензойной кислоты (рацемическая смесь)

Следуя методике, изложенной в примере 5.5, но без проведения стадии 11 (отсутствие N-алкилирования), получают 4-[3-(4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)окт-1-енил]бензойную кислоту в виде бледно-желтого маслянистого вещества. Масс-спектр (EI): (M⁺+1) 392.

Пример 11: синтез 3-фтор-4-[3-(1,4,4-триметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)окт-1-енил]бензойной кислоты (рацемическая смесь)

Следуя методике, изложенной в примере 5.5, но заменяя на стадии 9 метиловый эфир 4-(диметоксифосфорилметил)бензойной кислоты на метиловый эфир 3-фтор-4-(диметоксифосфорилметил)бензойной кислоты, получают 3-фтор-4-[3-(1,4,4-триметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)окт-1-енил]бензойную кислоту в виде бледно-желтого маслянистого вещества. Масс-спектр (EI): (M⁺+1) 423.

Пример 12: синтез 4-[2-(1,4,4-триметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)гептилокси]бензойной кислоты (рацемическая смесь)

Стадия 1

Раствор 2-(4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)гептан-1-ола (получен согласно примеру 5.5, стадия 6) (2,52 г, 9,15 ммоль) в 35 мл ацетонитрила охлаждают до 0°С и обрабатывают 6,68 мл 37%-ного раствора формальдегида, 5,82 г триацетоксиборогидрида натрия и 2,36 мл уксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 30 минут, затем при комнатной температуре в течение четырех часов разбавляют 50 мл воды и экстрагируют двумя порциями этилацетата по 50 мл. Объединенные органические экстракты высушивают над MgSO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением при этом желтого маслянистого вещества. Продукт очищают экспресс-хроматографией (SiO₂, 25% этилацетата в гексане), получая 2,39 г 2-(1,4,4-триметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)гептан-1-ола в виде бледно-желтого маслянистого вещества.

Стадия 2

Раствор 2-(1,4,4-триметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)гептан-1-ола (1,2 г, 4,15 ммоль) в 20 мл ТГФ обрабатывают 0,69 г метил-4-гидроксибензоата, 1,2 г трифенилфосфина и 0,72 мл диэтилазодикарбоксилата (ДЭАД), после чего кипятят с обратным холодильником в течение 6 часов. Смесь разбавляют 100 мл этилацетата и промывают двумя порциями воды по 50 мл и 50 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органическую фазу высушивают над MgSO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением при этом желтого маслянистого вещества. Продукт очищают экспресс-хроматографией (SiO₂, 10% этилацетата в гексане), получая 1,1 г метилового эфира 4-[2-(1,4,4-триметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)гептилокси]бензойной кислоты в виде бледно-желтого маслянистого вещества.

Стадия 3

Раствор метилового эфира 4-[2-(1,4,4-триметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)гептилокси]бензойной кислоты (1,1 г, 2,6 ммоль) в 14 мл смеси ТГФ/метанол в соотношении 1:1 обрабатывают раствором 0,44 г моногидрата гидроксида лития в 5 мл воды и перемешивают при 40°С в течение 6 часов. Смесь разбавляют 20 мл воды и значение рН доводят до 2,0, используя 2 н. раствор HCl. Смесь экстрагируют тремя порциями этилацетата по 20 мл. Объединенные органические экстракты высушивают над MgSO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением при этом желтого маслянистого вещества. Продукт очищают препаративной ТСХ (SiO₂, 25% этилацетата в гексане), получая 0,875 г 4-[2-(1,4,4-триметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)гептилокси]бензойной кислоты в виде бледно-желтого маслянистого вещества. Масс-спектр (EI): (M⁺+1) 410.

Пример 13: синтез 4-[2-(1-этил-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)гептилокси]бензойной кислоты (рацемическая смесь)

Следуя методике, описанной в примере 5.12, но заменяя на стадии 1 формальдегид на ацетальдегид, получают 4-[2-(1-этил-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)гептилокси]бензойную кислоту в виде бледно-желтого маслянистого вещества. Масс-спектр (EI): (M⁺+1) 424.

Пример 14: синтез 4-[2-(4,4-диметилхроман-7-ил)гептаноилокси]бензойной кислоты

Стадия 1

Раствор 2-(4,4-диметилхроман-7-ил)гептан-1-ола (0,2 г, 0,72 ммоль), получен согласно примеру 5.1, стадия 6, в 1,5 мл CCl₄ и 2,2 мл воды, содержащей 4 мг RuCl₃, обрабатывают, используя 628 мг (2,94 ммоль) NaIO₄. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 час, разбавляют 10 мл воды и значение рН доводят до 2, используя 10%-ный водный раствор HCl. Смесь экстрагируют дихлорметаном, концентрируют досуха и очищают экспресс-хроматографией (0-20%, этилацетат/гексан, элюирование с использованием градиента), получая при этом 105 мг (50%) 2-(4,4-диметилхроман-7-ил)гептановой кислоты.

Стадия 2

Раствор 2-(4,4-диметилхроман-7-ил)гептановой кислоты (105 мг, 0,36 ммоль) в 5 мл дихлорметана, содержащий 91,6 мг, 0,4 ммоль бензилового эфира 4-гидроксибензойной кислоты и 44 мг, 0,36 ммоль, DMAP (4-диметиламинопиридин), охлаждают до 0°С и обрабатывают 83 мг, 0,4 ммоль, DCC (N,N'-дициклогексилкарбодиимид). Смесь выдерживают при 0°С в течение 15 минут, затем нагревают до комнатной температуры. Через 2 час смесь отфильтровывают и полученный раствор промывают водой и насыщенным раствором соли. Раствор высушивают и концентрируют, затем очищают экспресс-хроматографией (8% этилацетат/гексан) с получением при этом 152 мг (84%) бензилового эфира 4-[2-(4,4-диметилхроман-7-ил)гептаноилокси]бензойной кислоты.

Стадия 3

Раствор бензилового эфира 4-[2-(4,4-диметилхроман-7-ил)гептаноилокси]бензойной кислоты (152 мг, 0,3 ммоль) в 10 мл этилацетата, содержащего 32 мг 10%-ного палладия на углероде, подвергают воздействию H₂ при давлении 1 атм. Через 2 час смесь фильтруют через целит и силикагель, концентрируют под вакуумом и очищают экспресс-хроматографией (элюирование с использованием градиента, 10-50% этилацетат/гексан) с получением при этом 74 мг (59%) 4-[2-(4,4-диметилхроман-7-ил)гептаноилокси]бензойной кислоты.

Пример 15: синтез 4-[2-(4,4-диметилхроман-7-ил)гептаноиламино]бензойной кислоты

Стадия 1

К раствору 2-(4,4-диметилхроман-7-ил)гептан-1-ола (0,27 г, 0,98 ммоль, получен согласно примеру 1, стадия 6) в смеси 2 мл тетрахлорида углерода, 2 мл ацетонитрила и 3 мл воды, содержащей 3-5 мг хлорида рутения, добавляют 0,85 г периодата натрия. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, разбавляют 10 мл воды и значение рН доводят до 2, используя 10%-ный раствор хлороводородной кислоты. Смесь экстрагируют тремя порциями дихлорметана по 10 мл. Органическую фазу высушивают над MgSO₄,фильтруют и концентрируют в вакууме, получая при этом темное маслянистое вещество. Продукт очищают экспресс-хроматографией (SiO₂, градиент от 0 до 20% этилацетата в гексане), получая 0,16 г 2-(4,4-диметилхроман-7-ил)гептановой кислоты в виде бледно-желтого маслянистого вещества.

Стадия 2

Раствор 2-(4,4-диметилхроман-7-ил)гептановой кислоты (0,16 г, 0,55 ммоль) в 8 мл дихлорметана обрабатывают 1 мл оксалилхлорида и 0,06 мл ДМФ. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в 5 мл пиридина и добавляют 0,17 г метилового эфира 4-аминобензойной кислоты. Реакционную смесь перемешивают при 40°С в течение 18 часов, разбавляют 10 мл воды и экстрагируют тремя порциями этилацетата по 10 мл. Объединенные экстракты промывают 10 мл 1 н. раствора хлороводородной кислоты, 10 мл воды и 10 мл насыщенного раствора соли. Органическую фазу высушивают над MgSO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением при этом маслянистого вещества. Продукт очищают экспресс-хроматографией (SiO₂, 20% этилацетата в гексане), получая 0,15 г метилового эфира 4-[2-(4,4-диметилхроман-7-ил)гептаноиламино]бензойной кислоты в виде белого вспененного вещества.

Стадия 3

Раствор метилового эфира 4-[2-(4,4-диметилхроман-7-ил)гептаноиламино]бензойной кислоты (0,15 г, 0,35 ммоль) в 10 мл смеси ТГФ/метанол, в соотношении 4:1, обрабатывают раствором 0,1 г моногидрата гидроксида лития в 2,5 мл воды и перемешивают при 40°С в течение 6 часов. Смесь разбавляют 10 мл воды и значение рН доводят до 2,0, используя 2 н. раствор HCl. Смесь экстрагируют тремя порциями этилацетата по 10 мл. Объединенные органические экстракты высушивают над MgSO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением при этом желтого маслянистого вещества. Продукт очищают экспресс-хроматографией (SiO₂, 10% метанола в дихлорметане), получая 0,11 г 4-[2-(4,4-диметилхроман-7-ил)гептаноиламино]бензойной кислоты в виде белого порошкообразного вещества. Масс-спектр (ESI - ионизация электроспреем): (М^-) 408.

Пример 16: синтез 4-[3-(4,4-диметил-1,3,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)окт-1-инил]бензойной кислоты

Стадия 1

К раствору тетрабромида углерода (0,32 г, 0,96 ммоль) в 5 мл дихлорметана, находящемуся при -20°С, добавляют трифенилфосфин в 5 мл дихлорметана. После перемешивания при 0°С в течение 15 минут реакционную смесь обрабатывают раствором трет-бутилового эфира 7-(1-формилгексил)-4,4-диметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (0,18 г, 0,48 ммоль, получен согласно примеру 5, стадия 8) в 2 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов, останавливают реакцию последовательным добавлением 5 мл воды и 1,5 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют двумя порциями дихлорметана по 25 мл. Органическую фазу высушивают над MgSO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением при этом вязкого коричневатого маслянистого вещества. Продукт очищают экспресс-хроматографией (SiO₂, 20% этилацетата в гексане), получая 0,08 г трет-бутилового эфира 7-(3,3-дибром-1-пентилаллил)-4,4-диметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты в виде бесцветного маслянистого вещества.

Стадия 2

Раствор трет-бутилового эфира 7-(3,3-дибром-1-пентилаллил)-4,4-диметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (0,08 г, 0,15 ммоль) в 2 мл ТГФ при -78°С обрабатывают 0,13 мл 2,5 М раствора бутиллития. Реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 1 часа, затем при комнатной температуре в течение 2 часов, останавливают реакцию последовательным добавлением 5 мл воды и 5 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония и экстрагируют тремя порциями эфира по 25 мл. Объединенные органические экстракты высушивают над MgSO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением при этом желтого маслянистого вещества. Продукт очищают экспресс-хроматографией (SiO₂, 5% этилацетата в гексане), получая 0,049 г трет-бутилового эфира 4,4-диметил-7-(1-пентилпроп-2-инил)-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты в виде бесцветного маслянистого вещества.

Стадия 3

Смесь 0,043 г метил 4-иодбензоата, 0,093 мл триэтиламина, 4,6 мг Pd(Ph₃P)₂Cl₂ и 2,5 мг иодида меди (I) в 2 мл ДМФ дегазируют и обрабатывают раствором трет-бутилового эфира 4,4-диметил-7-(1-пентилпроп-2-инил)-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (0,049 г, 0,13 ммоль) в 1 мл ДМФ. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов, разбавляют 10 мл воды и экстрагируют тремя порциями этилацетата по 10 мл. Объединенные органические экстракты промывают 10 мл 1 н. раствора HCl, 10 мл воды и 10 мл насыщенного раствора соли, высушивают над MgSO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением при этом желтого маслянистого вещества. Продукт очищают экспресс-хроматографией (SiO₂, 10% этилацетата в гексане), получая 0,035 г трет-бутиповото эфира 7-[3-(4-метоксикарбонилфенил)-1-пентилпроп-2-инил]-4,4-диметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты.

Стадия 4

Раствор трет-бутилового эфира 7-[3-(4-метоксикарбонилфенил)-1-пентилпроп-2-инил]-4,4-диметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (0,035 г, 0,07 ммоль) в 5 мл смеси ТГФ/метанол, в соотношении 4:1, обрабатывают раствором 0,1 г моногидрата гидроксида лития в 2 мл воды и перемешивают при 40°С в течение 2 часов. Смесь разбавляют 5 мл воды и значение рН доводят до 2, используя 2 н. раствор HCl. Смесь экстрагируют тремя порциями этилацетата по 10 мл. Объединенные органические экстракты высушивают над MgSO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением при этом 0,03 г трет-бутиловото эфира 7-[3-(4-карбоксифенил)-1-пентилпроп-2-инил]-4,4-диметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты в виде желтого маслянистого вещества.

Стадия 5

Раствор трет-бутилового эфира 7-[3-(4-карбоксифенил)-1-пентилпроп-2-инил]-4,4-диметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (0,035 г, 0,07 ммоль) в 2 мл смеси ТФУ/дихлорметан, в соотношении 1:1, перемешивают в течение 30 минут и концентрируют. Остаток растворяют в 5 мл дихлорметана и промывают 5 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, 5 мл воды и 5 мл насыщенного раствора соли, органический слой высушивают над MgSO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением при этом 0,02 г 4-[3-(4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)окт-1-инил]бензойной кислоты в виде коричневатого маслянистого вещества. Масс-спектр (ESI): (М^-) 388.

Биологические исследования

Оценка связывания с ретиноидными рецепторами и исследование трансактивации ретиноидных рецепторов

Селективность агониста рецептора ретиноевой кислоты - соединения согласно настоящему изобретению - может быть определена с использованием анализа связывания лиганда, известного специалисту в данной области техники (Apfel et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 1992, v.89, p.7129; Teng et al., J. Med. Chem., 1997, v.40, p.2445; Bryce et al., патент США №5807900, включено в текст заявки в качестве ссылки). Обработка агонистами рецепторов RAR, в особенности RAR γ-агонистами, промотирует восстановление альвеолярного матрикса и восстановление перегородок альвеол, что является существенным при лечении эмфиземы. Следует отметить, что RAR-агонисты, которые не являются γ-селективными, могут быть эффективны для лечения эмфиземы.

Трансактивация, которая представляет собой способность ретиноида активировать транскрипцию гена в том случае, когда транскрипция гена инициируется связыванием лиганда с конкретным рецептором ретиноевой кислоты, показатели которого подлежат оценке, может быть определена с использованием методов, известных из предшествующего уровня техники (Apfel et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 1992, v.89, р.7129; Bernard et al., Biochem. And Biophys. Res. Comm., 1992, v.186, p.977, включено в текст заявки в качестве ссылки).

Соединения согласно настоящему изобретению характеризуются значениями IC₅₀, находящимися в интервале от 0,1 до 10 мкМ. Показатели связывания некоторых соединений согласно настоящему изобретению приведены ниже.

Пример	Структура	Связывание, IC50, нМ α/β/γ
1		3921/3162/3768
2		2065/3005/3226
3		6920/2919/3868
4		1579/1487/2326
5		1455/1938/1417
6		1284/1474/1000
7		3386/1053/>10000

10		5139/8272/6390
11		6287/3263/4064
12		3174/4146/5436
13		2516/3125/3603

Исследование дерматологических и противоопухолевых свойств

Возможность использования соединений согласно настоящему изобретению для лечения возрастных повреждений кожи и повреждений кожи, вызванных воздействием света, а также для ускорения заживления ран может быть определена с использованием методик, известных из предшествующего уровня техники (Mustoe et al., Science, 1987, v.237, p.1333; Sprugel et al., J. PathoL, 1987, v.129, 601, включено в текст заявки в качестве ссылки). Методики, известные из предшествующего уровня техники, могут быть применены для определения возможности использования соединений согласно настоящему изобретению для лечения дерматологических нарушений или расстройств, таких как акне или псориаз (Boyd, Am. J. Med., 1989, v.86, p.568, и ссылки, приведенные в этой статье; Doran et al., Methods in Enzymology, 1990, v.190, p.34, включено в текст заявки в качестве ссылки). В заключение, возможность использования соединений согласно настоящему изобретению для лечения рака может быть определена с использованием методик, известных из предшествующего уровня техники (Sporn et al., Fed. Proc., 1976, 1332; Hong et al., "Retinoids and Human Cancer" in The Retinoids: Biology, Chemistry and Medicine, M.B. Sporn, A.B. Roberts and D.S. Goodman (eds.) Raven Press, New York, 1994, 597-630, включено в текст заявки в качестве ссылки).

Измерение показателей восстановления альвеол в легком крысы при воздействии соединений согласно настоящему изобретению

Могут быть измерены показатели воздействия соединений согласно настоящему изобретению на восстановление альвеол на модели у крысы эмфиземы, индуцированной эластазой (Massaro et al., Nature, 1997, vol.3, No.6: p.675; Massaro et al., патент США №5998486). Предпочтительно животных подразделяют на группы для исследования приблизительно по восемь животных. Воспаление легкого и повреждение альвеол может быть индуцировано у крыс-самцов линии «Sprague Dawley» однократным вливанием приблизительно 2 Ед/грамм массы тела панкреатической эластазы (выделена из свиньи, «Calbiochem»).

Животные могут быть подвергнуты лечению соединениями согласно настоящему изобретению, используемыми в составе композиции с миглиолом («Miglyol») при использовании обычного интервала дозировок (предпочтительно от приблизительно 10,0 до 0,0001 мг/кг), животным может быть введена дозировка для перорального введения один раз в день, начиная с 21-го дня после нанесения повреждения. Контрольные группы провоцируют эластазой и через 21 день животные получают наполнитель («Miglyol») в течение 14 дней. Животных сакрифицируют через 24 часа после того, как они получили последнюю дозу посредством обескровливания под глубоким наркозом. Кровь во время обескровливания собирают для анализа.

Легкие посредством внутритрахеального введения наполняют 10%-ным забуференным формалином с постоянной скоростью (1 мл/грамм массы тела/мин). Легкое иссекают и погружают в фиксаж на 24 часа перед обработкой. Для приготовления стандартных 5 мкм парафиновых срезов используют обычные методики. Срезы окрашивают гематоксилином и эозином. Измерения альвеолярных показателей осуществляют в четырех участках легкого крысы посредством компьютерного морфометрического анализа. Среднее значение для исследуемой группы может быть определено посредством суммирования средней площади, приходящейся на одну крысу, определенной из расчета на восемь крыс, в группах, подвергавшихся обработке, и показателя восстановления повреждения эластазой, выраженного в виде процентной величины восстановления по отношению к группе, получавшей эластазу и наполнитель, исходя из следующих результатов вычислений:

% восстановления альвеол:

Приведены данные для 4-[3-(1,4,4-триметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)окт-1-енил]бензойной кислоты, соединение 9.

Доза [мкг/кг], р.о.	Восстановление альвеол, %
100	60,9
10	54
1	65

ПРИМЕРЫ КОМПОЗИЦИЙ

Композиция для перорального введения

В таблице 2 представлены ингредиенты для приготовления дозированной формы - таблеток, содержащих соединение согласно настоящему изобретению.

Таблица 2
Компонент	Количество на одну таблетку (мг)
Соединение согласно настоящему изобретению	0,1-10,0
Лактоза	125,0
Кукурузный крахмал	50
Стеарат магния	0,5
Кросскармеллоза, натриевая соль	25

Активный ингредиент (т.е. соединение согласно настоящему изобретению) смешивают с лактозой до образования однородной смеси. Остальные ингредиенты тщательно смешивают с вышеуказанной смесью, содержащей лактозу, и затем подвергают прессованию, изготавливая при этом таблетку с одной насечкой.

Композиция для перорального введения

Капсулы, содержащие соединение согласно настоящему изобретению, пригодные для лечения эмфиземы, приготавливают с использованием ингредиентов, представленных в таблице 3.

Таблица 3
Компонент	Количество на капсулу (мг)
Соединение согласно настоящему изобретению	0,1-5,0
Лактоза	148
Стеарат магния	2

Вышеуказанные ингредиенты тщательно смешивают и помещают в жесткую желатиновую капсулу.

Композиция для приготовления суспензии

Таблица 4
Компонент	Количество
Соединение согласно настоящему изобретению	0,1-1,0 г
Фумаровая кислота	0,5 г
Хлорид натрия	2,0 г
Метилпарабен	0,15 г
Пропилпарабен	0,05 г
Гранулированный сахар	25,5 г
Сорбит (70%-ный раствор)	12,85 г
«Veegum К» (фирма «Vanderbilt Co.»)	1,0 г
Вещества, улучшающие вкус и запах	0,035 мл
Подкрашивающие вещества	0,5 мг
Дистиллированная вода	Количество, необходимое, для того чтобы довести объем до 100 мл

Вышеуказанные ингредиенты, перечисленные в таблице 4, смешивают с получением при этом суспензии для перорального введения.

Композиция для инъекций

Таблица 5
Компонент	Количество
Соединение согласно настоящему изобретению	0,02 г-0,2 г
Буферный раствор ацетата натрия, 0,4 М	2,0 мл
HCl (1 н.) или NaOH (1 н.)	Количество, необходимое для того, чтобы довести до подходящего значения рН
Дистиллированная вода	Количество, необходимое для того, чтобы довести объем до 20 мл

Вышеуказанные ингредиенты, перечисленные в таблице 5, смешивают с получением при этом композиции для инъекций. Композиция для инъекций

Таблица 6
Компонент	Количество (мг/мл)
Соединение согласно настоящему изобретению	2,0-20
Лимонная кислота	0,2
Цитрат натрия	2,6
Хлорид бензалкония	0,2
Сорбит	35
Таурохолат или глихолат натрия	10

Вышеуказанные ингредиенты смешивают с получением при этом композиции для инъекций.

Композиция для назального введения

Таблица 7
Компонент	Количество
Соединение согласно настоящему изобретению	0,2 г
Буферный раствор ацетата натрия, 0,4 М	2,0 мл
HCl (1 н.) или NaOH (1 н.)	Количество, необходимое для того, чтобы довести объем до подходящей величины рН
Дистиллированная или стерильная вода	Количество, необходимое для того, чтобы довести объем до 20 мл

Вышеуказанные ингредиенты смешивают с получением при этом суспензии для назального введения.

Композиция для ингаляции

Таблица 8
Компонент	Процентное содержание (по массе)
Соединение согласно настоящему изобретению (стабилизированное α-токоферолом)	1,0
1,1,2-Трихлортрифторэтан	26,1
40% по массе дихлордифторметана и 60% по массе 1,2-дихлор-1,1,2,2-тетрафторэтана	72,0

Соединение согласно настоящему изобретению тщательно растворяют в 1,1,2-трихлоро-1,2,2-трифторэтане, избегая испарения растворителя, и полученный раствор отфильтровывают и хранят в герметичном контейнере. Полученный раствор и сжиженный газ для получения аэрозоля вводят в аэрозольный баллончик для распыления, в процентном соотношении, которое приведено в таблице 8, используя методики, известные специалисту в данной области техники. Для доставки соответствующей дозировки соединения согласно настоящему изобретению может быть использован дозирующий клапан, который выполнен таким образом, чтобы за один впрыск подавалось от 100 до 300 мкг.

Композиция на основе соединения согласно настоящему изобретению, предназначенная для ингаляции

Таблица 9
Компонент	Процентное содержание (по массе)
Соединение согласно настоящему изобретению (стабилизированное α-токоферолом)	0,5
Эмульгатор (например, «Cremophor RH 40»)	22,0
1,2-Пропиленгликоль	2,0
Вода и газ-носитель	Остальное (добавляют до 100% по массе)

«Cremaphor RH 40» может быть приобретен у фирмы «BASF». Из предшествующего уровня техники известны и другие эмульгаторы или средства, способствующие приготовлению раствора, которые могут быть добавлены к водному раствору вместо продукта «Cremaphor RH 40». Соединение согласно настоящему изобретению, эмульгатор, 1,2-пропиленгликоль и воду смешивают, получая при этом раствор. Вышеуказанная жидкая композиция может быть использована, например, в аэрозольном баллончике с газом, находящимся под давлением, с подходящим газом-носителем (например, таким как азот или диоксид углерода).

Композиция для использования в ЭГД-устройстве

Таблица 10
Компонент	Процентное содержание по массе
Соединение согласно настоящему изобретению (стабилизированное α-токоферолом)	0,1
Эмульгатор (например, «Cremophor RH 40»)	10,0
Полиэтиленгликоль	3,0
Вода	86,9

Соединение согласно настоящему изобретению, эмульгатор, полиэтиленгликоль и воду смешивают вместе с получением при этом раствора. Вышеуказанная жидкая композиция может быть использована в обычных ЭГД-устройствах, известных из предшествующего уровня техники.

Варианты осуществления изобретения, описанные выше, как предполагается, являются только иллюстрацией, и специалист в данной области техники сможет выявить или будет в состоянии установить, путем только обычных экспериментов, многочисленные эквиваленты конкретных методик, описанных в тексте заявки. Предполагается, что все такие эквиваленты входят в объем настоящего изобретения, в том виде, как он определяется приведенной далее формулой изобретения.

1. Ретиноидные соединения согласно формуле (I)

или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты, в которых n означает целое число от 0 до 2;

А представляет собой необязательно замещенный фенил;

В представляет собой О, S или NR⁶;

R⁶ представляет собой водород или алкил;

Y представляет собой -OR⁷;

R⁷ представляет собой водород, алкил, необязательно замещенный фенил, арилалкил, где арильный фрагмент означает необязательно замещенный фенил, циклоалкил или циклоалкилалкил;

Z представляет собой -C(R¹⁰³)₂O-, -R¹⁰²C=CR¹⁰²-, -С≡С-, -C(R¹⁰³)₂S-, -C(O)O- или -C(O)NR¹⁰-;

каждый из R¹⁰, R¹⁰¹, R¹⁰² и R¹⁰³ независимо представляет собой водород или алкил;

R¹ и R² независимо представляют собой водород или алкил;

R³ представляет собой водород или алкил;

R⁴ и R⁵ независимо представляют собой водород, (C₁-C₈)алкил или арилалкил, где арильный фрагмент означает необязательно замещенный фенил.

2. Соединения по п.1, в котором n равно 1.

3. Соединения по п.1, в котором R¹ и R² означают алкил.

4. Соединения по п.3, в котором R¹ и R² означают метил.

5. Соединения по п.1, в котором R³ означает водород.

6. Соединения по п.1, в котором R⁴ означает водород.

7. Соединения по п.1, в котором R⁵ представляет собой (C₁-C₈)алкил или арилалкил, где арильный фрагмент означает необязательно замещенный фенил.

8. Соединения по пп.1-7, в котором R⁵ представляет собой этил, пентил, октил или бензил.

9. Соединения по п.1, в котором А представлен формулой (II)

в которой R¹¹ и R¹² независимо представляют собой гидрокси, алкокси, алкил, галогеналкил, галоген или водород.

10. Соединения по п.9, в котором R¹¹ и R¹² независимо представляют собой галоген или водород.

11. Соединения по п.9, в котором R¹¹ и R¹² означают водород.

12. Соединения по п.10, в котором R¹¹ означает водород, R¹² означает фтор, или R¹¹ означает фтор и R¹² означает водород.

13. Соединения по п.1, в котором В означает О.

14. Соединения по п.1, в котором В означает S.

15. Соединения по п.1, в котором В означает NR⁶, a R⁶ означает водород или алкил.

16. Соединения по п.15, в котором R⁶ означает водород, метил или этил.

17. Соединения по п.1, в котором Z означает -С(R¹⁰¹)₂О-, -R¹⁰²C=CR¹⁰²-, -С(R¹⁰³)₂S-, -С(O)O- или -C(O)NR¹⁰-, и R¹⁰¹, R¹⁰² и R¹⁰³ означают водород, и R¹⁰ означает водород или алкил.

18. Соединения по п.1, в котором Z означает -СН₂О- или транс-СН=СН-.

19. Соединения по п.1, в котором Y означает OR⁷ и R⁷ означает водород или алкил.

20. Соединения по п.19, в котором R⁷ означает водород.

21. Соединения по п.1, выбранные из группы, состоящей из следующих соединений:

4-[2-(4,4-диметилхроман-7-ил)гептилокси]бензойная кислота,

4-[2-(4,4-диметилтиохроман-7-ил)гептилокси]бензойная кислота,

4-[3-(4,4-диметилхроман-7-ил)окт-1-енил]бензойная кислота,

4-[3-(4,4-диметилтиохроман-7-ил)окт-1-енил]бензойная кислота,

4-[3-(1,4,4-триметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)окт-1-енил]бензойная кислота,

4-[3-(1-этил-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)окт-1-енил]бензойная кислота,

4-[3-(1,4,4-триметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)пент-1-енил]бензойная кислота,

4-[3-(1,4,4-триметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)ундец-1-енил]бензойная кислота,

4-[4-фенил-3-(1,4,4-триметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)бут-1-енил]бензойная кислота,

4-[3-(4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)окт-1-енил]бензойная кислота,

3-фтор-4-[3-(1,4,4-триметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)окт-1-енил]бензойная кислота,

4-[2-(1,4,4-триметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)гептилокси]бензойная кислота,

4-[2-(1-этил-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)гептилокси]бензойная кислота,

4-[2-(4,4-диметилхроман-7-ил)гептаноилокси]бензойная кислота,

4-[2-(4,4-диметилхроман-7-ил)гептаноиламино]бензойная кислота и

4-[3-(4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)окт-1-инил]бензойная кислота.

22. Способ получения соединений по одному из пп.1-21, в которых Z означает -C(R¹⁰¹)₂O- или -C(R¹⁰³)₂S-, включающий взаимодействие соединения формулы (IV)

с соединением HO-A-COY, в котором R¹, R², R³, R⁴, R⁵, А, В, Y и n являются такими, как определено в п.1, и Т означает -SH или -ОН,

23. Способ получения соединений по одному из пп.1-21, в которых Z означает R¹⁰²C=CR¹⁰², включающий взаимодействие соединения формулы (V)

с соединением (EtO)₃PCH₂-A-COY, в котором R¹, R², R³, R⁴, R⁵, А, В, Y и n являются такими, как определено в п.1.

24. Способ получения соединений по одному из пп.1-21, в которых Z означает -С(O)O- или -C(O)NR¹⁰, включающий взаимодействие соединения формулы (VII)

с соединением M-A-COY, в которых М означает -ОН или NHR¹⁰, и R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R¹⁰, А, В, Y и n являются такими, как определено в п.1.

25. Соединения по одному из пп.1-21, полученные способом по пп.22, 23 или 24.

26. Фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики обструктивного заболевания воздушных путей, рака или дерматологического нарушения или расстройства, включающая соединение по одному из пп.1-21 и фармацевтически приемлемый носитель и/или наполнитель.

27. Соединения по одному из пп.1-21 для применения в качестве терапевтически активных веществ для лечения и/или профилактики обструктивного заболевания воздушных путей, рака или дерматологического нарушения или расстройства.

28. Способ лечения и/или профилактики обструктивного заболевания воздушных путей, рака или дерматологического нарушения или расстройства, где способ включает введение соединения по одному из пп.1-21 человеку или животному.