Получение гидрофильных, чувствительных к давлению адгезивов с оптимизированными адгезионными свойствами

Изобретение относится к получению гидрофильных адгезионных композиций, чувствительных к давлению, которое позволяет получить адгезивы с конкретной, оптимизированной степенью адгезии. Композиция содержит гидрофильный полимер и комплементарный короткоцепной пластификатор, при этом гидрофильный полимер и пластификатор способны образовывать водородные или электростатические связи друг с другом и присутствуют в отношении, оптимизирующем основные характеристики адгезионной композиции, такие как адгезионнная прочность, когезионная прочность и гидрофильность. Композиция может быть применена, например, в качестве медицинского адгезива, предназначенного для нанесения на кожу или другую поверхность тела, в системах доставки лекарственного вещества, например, местной, трансдермальной, через слизистую оболочку, лекарственным ионтофорезом, в медицинских кожных пластырях, продуктах для заживления ран и биомедицинских электродах. 5 н. и 53 з.п. ф-лы, 11ил., 6 табл.

 

Область техники

Настоящее изобретение относится к получению адгезионных композиций. В частности, данное изобретение относится к получению гидрофильных адгезионных композиций, чувствительных к давлению (PSA), с оптимизированными адгезионными свойствами, которые пригодны для применения в системах трансдермальной доставки лекарственного вещества и в других медицинских, фармацевтических и косметических продуктах, которые крепятся на коже или другой поверхности тела. Данное изобретение находит применение в ряде областей, включающих трансдермальную доставку лекарственного вещества, системы лекарственного ионтофореза, изготовление биомедицинских электродов, заживление ран, продукты для ухода за кожей и косметические продукты.

Предпосылки изобретения

Адгезивы, чувствительные к давлению, хорошо известны и используются в течение многих лет. Они применяются в промышленности, торговле и медицине. Адгезивы, чувствительные к давлению, обычно являются липкими и обеспечивают мгновенное приклеивание при нанесении на субстрат. Для изготовления адгезивов, чувствительных к давлению, пригодны многие полимеры, такие как, например, гомо- или сополимеры сложного эфира акриловой и метакриловой кислоты, системы на основе бутилкаучука, силиконы, уретаны, сложные виниловые эфиры и амиды, олефиновые сополимеры, натуральные или синтетические каучуки и тому подобные. Все PSA являются эластомерами, то есть они обладают вязкоупругими свойствами, характерными для каучуков.

Адгезивы, чувствительные к давлению, широко применяются в системах для трансдермальной доставки лекарственного вещества или "патчах", которые приклеиваются к коже или слизистой ткани. Способность полимерных композиционных материалов приклеиваться к субстрату, содержать и переносить лекарственное вещество и наличие необходимых биологических свойств - все это делает возможным их применение в системах трансдермальной доставки лекарственного вещества, выполняющих нижеследующие функции:

Адгезионные:Прочное приклеивание в сочетании с оптимальной точкой перехода между скольжением и прилипанием.
Транспортные:Кинетика высвобождения лекарственного вещества, регулируемая с учетом скорости трансдермальной доставки и функциональной долговечности устройства.
Хранение:Совместимость с лекарственным веществом и способность сохранять стабильность при хранении для введения в данную систему конкретного лекарственного вещества.
Биологические: свойстваОтсутствие токсичности, раздражения кожи и сенсибилизации.

Такие противоречивые требования трудно совместить в одной системе.

В качестве примеров адгезивов, чувствительных к давлению, которые предназначены для систем трансдермальной доставки лекарственного вещества, можно привести полисилоксаны (например, полидиметилсилоксаны, полидифенилсилоксаны и смеси силоксанов), полиизобутилены, полиакрилаты, сополимеры акриловой кислоты и акрилата (например, сополимеры акриловой кислоты с 2-этилгексилакрилатом или изооктилакрилатом) и клейкие каучуки, такие как полиизобутилен, полибутадиен, сополимеры полистирола и изопрена, сополимеры полистирола и бутадиена и неопрен (полихлоропрен). Все эти PSA представляют собой гидрофобные полимеры, и их общим недостатком является утрата адгезионной способности при нанесении на гидратированные субстраты.

"Биоадгезия" означает адгезию, чувствительную к давлению, в отношении сильно гидратированных биологических тканей, таких как слизистая ткань. В отличие от обычных PSA (каучук, полисилоксаны и акрилаты), которые приклеиваются главным образом к сухим субстратам, биоадгезивы (ВА) обеспечивают хорошее сцепление с гидратированным биологическим субстратом. Для достижения биоадгезии вода должна оказывать пластифицирующее действие на полимер, то есть полимер должен быть гидрофильным. Например, типичные биоадгезивы содержат слабо сшитые полиакриловые и полиметакриловые кислоты (Европейский патент №00371421), а также смеси гидрофильных производных целлюлозы (40-95%) с полиэтиленгликолем (PEG) (патент США №4713243).

Биоадгезивы становятся клейкими при набухании сшитого полимера в значительных количествах воды. Когезионная прочность сильно набухших гидрофильных полимеров обычно является низкой, и в этом отношении биоадгезивы отличаются от PSA.

Для различных практических целей весьма полезно иметь ряд полимерных материалов PSA и ВА, обладающих разной гидрофильностью и, следовательно, разной растворимостью в воде или жидкостях, выделяемых кожей и слизистой оболочкой (пот, слизь, слюна и т.д.). Попытки объединить свойства PSA и ВА описаны в патенте США №5700478, выданном Biegajski et al., в соответствии с которым водорастворимый адгезив для слизистой оболочки, чувствительный к давлению, получают, смешивая 95-40% поливинилпирролидона (PVP) с 0-50% гидроксипропилцеллюлозы (НРС) и 11-60% глицерина. Другими примерами смесей гидрофильных полимеров, сочетающих в себе свойства PSA и ВА, являются сополимерные комплексы полиакриловой кислоты и поливинилового спирта (РАА-PVA), которые получают путем образования водородной связи между мономерными звеньями цепей комплементарных полимеров и пластифицируют при помощи PEG-200, глицерина или полипропиленгликоля (PPG) с молекулярной массой 425 г/моль (заявка на патент Германии DE 4219368).

Адгезив с идеальными рабочими характеристиками, предназначенный для нанесения на кожу и/или слизистую ткань человека, должен удовлетворять совершенно разным и противоречивым техническим требованиям. Прежде всего, адгезив, чувствительный к давлению, должен быть пригоден для длительного соприкосновения с кожей, проницаемым, физически и химически совместимым с активным веществом, любыми усилителями проницаемости кожи и другими используемыми носителями или добавками. Идеальный адгезив не должен вызывать раздражение, угревую сыпь и сенсибилизировать кожу, при этом он должен быстро прилипать к коже или слизистой ткани на требуемом участке при очень слабом прижатии. Данный адгезив при необходимости должен сохранять адгезию в течение длительного периода времени, не поддаваться случайному удалению и при этом легко удаляться, не повреждая кожу и не оставляя остатка (приемлемая прочность адгезионного сцепления с кожей составляет от примерно от 200 до 400 Н/м при испытании на отслаивание под углом 180°). Прочное приклеивание (то есть примерно более 50 г/см2) должно сопровождаться оптимальной точкой перехода между адгезионным разрушением и когезионным разрывом адгезионного соединения. Кроме того, адгезив не должен терять прочность сцепления или разрушаться под действием влаги или в условиях высокой влажности. И наконец, чтобы защитить рану или удерживать в месте прикрепления электрод или другое устройство, данный адгезив должен быть устойчивым к движениям кожи и способным переносить механическую нагрузку с подложки адгезива на кожу.

Для многих фармацевтических препаратов решающее значение имеет растворимость активного вещества в резервуаре устройства для трансдермальной доставки лекарственного вещества. При более высокой растворимости можно увеличить скорость трансдермальной доставки (то есть скорость, с которой активное вещество перемещается из системы на кожу или слизистую ткань). Поскольку многие лекарственные средства являются ионогенными органическими веществами, обладающими более высокой растворимостью в гидрофильных средах, чем в липофильных средах, адгезионные резервуары на основе гидрофильных полимеров обладают большей универсальностью по сравнению с адгезионными резервуарами на основе гидрофобных полимеров. Кроме того, как указывалось выше, адгезивы, чувствительные к давлению, которые предназначены для крепления на слизистой ткани, должны хорошо приклеиваться к гидратированным субстратам, поэтому наиболее подходящими являются гидрофильные адгезивы.

Гидрофильные адгезивы имеют нижеследующие общие преимущества:

1. Гидрофильные адгезивы обеспечивают лучшую адгезию по сравнению с гидрофобными адгезивами, так как поверхностная энергия гидрофильных адгезивов обычно выше и ближе к указанной энергии биологических субстратов, таких как кожа и слизистые оболочки.

2. Гидрофильные адгезивы совместимы с целым рядом лекарственных веществ, наполнителей и добавок.

3. Пластифицирующее действие воды, поглощаемой гидрофильными адгезивами из гидратированной кожи или слизистой ткани, усиливает адгезию в отличие от гидрофобных адгезивов.

4. Более высокая растворимость лекарственных веществ в гидрофильных адгезивах позволяет легче регулировать кинетику высвобождения лекарственного вещества.

5. При использовании гидрофильных адгезивов на основе гидрофильных полимеров можно в широких пределах контролировать и регулировать адгезионно-когезионный баланс.

6. Адгезионные свойства гидрофильных полимеров гораздо менее чувствительны к молекулярной массе, чем аналогичные свойства гидрофобных полимеров, благодаря специфическому внутримолекулярному и межмолекулярному взаимодействию, происходящему внутри гидрофильных адгезивов.

Чтобы увеличить гидрофильность адгезионной композиции, гидрофобные PSA "гидрофилизуют" путем введения в гидрофобный адгезив неклейких гидрофильных полимеров и наполнителей. Таким образом, PSA на основе полиизобутилена (PIB) гидрофилизуют, вводя целлюлозу и производные целлюллозы (патент США №4231369), поливиниловый спирт (PVA), пектин и желатин (патенты США №№4367732 и 4867748) и SiO2 (патент США №5643187). Адгезивы на основе каучука также модифицируют, вводя амфифильные поверхностно-активные вещества или обрабатывая полимер PSA плазменно-кислородным разрядом. Акриловые PSA можно гидрофилизовать путем наполнения PVP (патент США №5645855). Гидрофилизация гидрофобных адгезивов, хотя и является в некоторой степени эффективной, вызывает частичную потерю адгезии.

Таким образом, в данной области существует потребность в новой гидрофильной адгезионной композиции, пригодной для использования в разных областях применения, например, в системе местной доставки лекарственного вещества, которая удовлетворяет вышеуказанным критериям и обеспечивает эффективную скорость доставки любого активного вещества, независимо от гидрофильной, ионогенной или липофильной природы.

Настоящее изобретение позволяет решить вышеуказанную проблему и создать целый ряд гидрофильных адгезивов, чувствительных к давлению, которые не только удовлетворяют указанным выше критериям, но и имеют другие преимущества. Например, данные адгезионные композиции объединяют в себе свойства адгезивов, чувствительных к давлению, и биоадгезивов и могут быть использованы в ряде применений, включая не только системы трансдермальной, трансмукозальной и местной доставки лекарственного вещества, но и продукты для заживления ран, биомедицинские электроды, системы лекарственного ионтофореза, биоадгезионные подушечки и тому подобные. Кроме того, указанные адгезионные композиции можно использовать с рядом активных веществ независимо от их гидрофильности, гидрофобности и молекулярной структуры. Адгезионные продукты при использовании композиций по настоящему изобретению можно легко изготовить простым методом экструзии без применения органических растворителей и требующего больших затрат времени метода смешивания и полива. И наконец, такой адгезионной композиции можно легко придать во время изготовления требуемые свойства гигроскопичности, гидрофильности, адгезионной и когезионной прочности и кинетики доставки лекарственного вещества.

Краткое изложение существа изобретения

Главным объектом настоящего изобретения с целью удовлетворения вышеуказанной потребности в данной области является способ получения гидрофильных адгезионных композиций, чувствительных к давлению, которые можно использовать в системах трансдермальной доставки лекарственного вещества, системах лекарственного ионтофореза, продуктах для заживления ран, биомедицинских электродах и других устройствах и системах, требующих применения биоадгезивов.

Другим объектом настоящего изобретения является гидрофильный адгезив, чувствительный к давлению, который оптимизирован в отношении адгезионной прочности, когезионной прочности и гидрофильности.

Еще одним объектом настоящего изобретения является терапевтическая система для местного или трансдермального введения фармакологически активного средства, которая содержит адгезионный агент, представляющий собой вышеуказанную гидрофильную адгезионную композицию, чувствительную к давлению.

Дополнительные объекты, преимущества и новые отличительные особенности данного изобретения будут рассмотрены в описании изобретения и частично станут очевидны для специалистов в этой области при ознакомлении с нижеследующим описанием и при осуществлении данного изобретения.

В одном аспекте данного изобретения предлагается способ получения адгезионной композиции с оптимизированной степенью адгезии, который заключается в том, что:

(а) ведется расчет имеет ли композиция оптимальную степень адгезии путем

(i) получения множества композиций, каждая из которых содержит гидрофильный полимер, имеющий температуру стеклования Тст.пол в смеси со смешивающимся пластификатором, имеющим температуру стеклования Тст.пл и способным ковалентно или нековалентно сшивать гидрофильный полимер, причем массовая доля гидрофильного полимера в каждой композиции составляет wпол, и массовая доля пластификатора в каждой композиции составляет wпл;

(ii) расчет предсказываемой температуры стеклования Тст. пред. Для каждой композиции путем при помощи уравнения Фокса (1)

и построение графика Тст.пред в зависимости от Wпл для каждой композиции;

(iii) определение температуры стеклования Тст.факт для каждой композиции и построения графика Тст.факт в зависимости от wпл для каждой композиции;

(iv) определение области графиков (i) и (iii), в которой Тст.факт меньше Тст.пред, настолько, что имеет место отрицательно отклонение от Тст.пред;

(v) в области, идентифицированной в пункте (iv), определения оптимальной массовой доли пластификатора wпл.оптим, при которой отрицательное отклонение от Тст.пред является максимальным; и

(b) выбор композиции, определенной в (а), как имеющую массовую долю пластификатора wпл.оптим, и

(c) смешение мономерного предшественника гидрофильного полимера и пластификатора в условиях полимеризации для получения адгезионной композиции с оптимизированной степенью адгезии, при этом массовая доля пластификатора в композиции равна wпл.оптим и массовая доля гидрофильного полимера в композиции составляет 1-wпл.оптим.

В некоторых случаях, например, когда необходима меньшая степень адгезии, выбранная массовая доля пластификатора может не соответствовать максимальному отрицательному отклонению Тст.факт от Тст.пред, представляя собой какое-либо другое заранее определенное отклонение Тст.факт от Тст.пред. Поэтому в соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предлагается способ получения адгезионной композиции с заранее определенной степенью адгезии, который заключается в том, что:

(а) ведут расчет имеет ли композиция оптимальную степень адгезии путем

(i) получения множества композиций, каждая из которых содержит гидрофильный полимер, имеющий температуру стеклования Тст.пол, в смеси со смешивающимся пластификатором, имеющим температуру стеклования Тст.пл и способным ковалентно или нековалентно сшивать гидрофильный полимер, причем массовая доля гидрофильного полимера в каждой композиции составляет wпол, и массовая доля пластификатора в каждой композиции составляет wпл, так что wпол составляет 1-wпл;

(ii) расчета предсказываемой температуры стеклования Тст.пред для каждой композиции при помощи уравнения Фокса (1)

и построения графика Тст.пред в зависимости от wпл для каждой композиции;

(iii) определения температуры стеклования Тст.факт для каждой композиции и построения графика Тст.факт в зависимости от wпл для каждой композиции;

(iv) определения области графиков (ii) и (iii), в которой Тст.факт имеет предопределенной отклонение от Тст.пред; и

(b) выбор композиции, определенной в (а), как имеющую предопределенное отклонение от Тст.пред; и

(c) смешение мономерного предшественника гидрофильного полимера и пластификатора в условиях полимеризации для получения адгезионной композиции с оптимизированной степенью адгезии, при этом массовая доля пластификатора в композиции соответствует величине, характерной для области идентифицированной в пункте (iv).

В соответствии с другим аспектом данного изобретения предлагается гидрофильная адгезионная композиция, чувствительная к давлению, которая содержит (а) гидрофильный полимер, имеющий температуру стеклования Тст.пол, и (b)комплементарный короткоцепной пластификатор с концевой гидроксильной или карбоксильной группой, имеющий температуру стеклования Тст.пл и способный образовывать водородную или электростатическую связь с гидрофильным полимером, при этом массовое соотношение гидрофильного полимера и комплементарного короткоцепного пластификатора выбирают с учетом достижения заранее определенного отклонения (а) действительной температуры стеклования Тст. факт композиции от (b) предполагаемой температуры стеклования Тст. пред, рассчитанной для композиции при помощи уравнения Фокса. Для достижения максимальной адгезии заранее определенное отклонение должно соответствовать максимальному отрицательному отклонению Тст. факт от Тст. пред. Разность между Тст.пол и Тст. пл должна быть предпочтительно равна, по крайней мере, примерно 50°С, так что Тст. факт для каждой композиции определяется только при помощи Тст. пл.

В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предлагается гидрофильная адгезионная композиция, чувствительная к давлению, которая содержит (а) гидрофильный полимер и (b) комплементарный короткоцепной пластификатор с концевой гидроксильной или карбоксильной группой, способный образовывать водородную или электростатическую связь с гидрофильным полимером, причем отношение водородных связей к ковалентным поперечным связям и/или отношение гидрофильного полимера к пластификатору выбирают так, чтобы оптимизировать гидрофильность, адгезионную и когезионную прочность композиции.

Еще одним аспектом настоящего изобретения является система доставки лекарственного вещества для местного или трансдермального введения фармакологически активного средства. Система доставки лекарственного вещества включает:

(А) резервуар для лекарственного вещества, содержащий

(1) по существу неводную, чувствительную к давлению адгезионную матрицу гидрофильного полимера, имеющего температуру стеклования Тст. пол, и комплементарный короткоцепной пластификатор с концевой гидроксильной или карбоксильной группой, имеющий температуру стеклования Тст. пл и способный образовывать водородную или электростатическую связь с гидрофильным полимером, причем массовое соотношение гидрофильного полимера и комплементарного короткоцепного пластификатора выбирают с учетом достижения заранее определенного отклонения (а) действительной температуры стеклования Тст. факт композиции от (b) предполагаемой температуры стеклования Тст. пред композиции, рассчитанной при помощи уравнения Фокса, и

(2) терапевтически эффективное количество активного вещества;

(В) подложку, образующую слоистую конструкцию с резервуаром для лекарственного вещества, которая служит в качестве наружной поверхности указанного устройства во время применения.

Адгезионные композиции по данному изобретению также можно использовать в ряде дополнительных применений, например, в поддерживающих повязках, повязках на раны и ожоги, устройствах для стомы, приспособлениях для крепления протезов, масках для лица, звуко-, вибро- или ударопоглощающих материалах и тому подобных. Указанные композиции можно сделать электропроводящими путем введения воды и/или другого электропроводящего вещества, благодаря чему их можно использовать для крепления на поверхности тела пациента электропроводящих изделий, таких как электрод (например, электрод для электрической трансдермальной стимуляции нервов или "TENS", электрохирургический отточный электрод или электрокардиографический электрод).

Краткое описание фигур

На фиг.1 дано схематическое изображение молекулярной структуры сшитого комплекса с водородными или электростатическими связями, который образован длинноцепным гидрофильным полимером и короткоцепным пластификатором.

На фиг.2 показан график, иллюстрирующий характеристики адгезии смеси PVP-PEG (поливинилпирролидон-полиэтиленгликоля) (молекулярная масса 400 г/моль), полученные при приложении силы отслаивания под углом 180°, необходимого для разрушения адгезионного соединения с полиэтиленовым (РЕ) субстратом при скорости отслаивания 10 мм/мин, а также изменения температуры стеклования, Тg, смеси. Точки обозначают экспериментальные данные, и линия, соединяющая значения Тg для PVP и PEG-400, получена при помощи уравнения Фокса.

На фиг.3 показан график ΔСpТg в зависимости от состава смесей PVP с PEG-400.

На фиг.4 показаны результаты влияния соотношения гидрофильного полимера и пластификатора, а также относительной влажности окружающей среды на адгезию PVP, пластифицированного PEG-400, полученные при приложении силы отслаивания под углом 180°.

На фиг.5 показан график Ковакса для совместимой смеси PVP-PEG.

На фиг.6 проиллюстрирована кинетика сжатия адгезионного гидрогеля PVP-PEG при постоянной сжимающей нагрузке и восстановления после снятия нагрузки. Значение h означает расстояние (мм) между верхней и нижней пластинами плоскопараллельного дилатометра, которое равно толщине образца.

На фиг.7 показано реологическое поведение адгезионного гидрогеля PVP-PEG при приложении сжимающей нагрузки, равной 1 Н, при 20°С.

На фиг.8 показаны функции упругого отскока после ползучести для адгезионного гидрогеля PVP-PEG по сравнению с полибутадиеновым (РВ) и полиизопреновым (PI) каучуком.

На фиг.9 показаны изотермы поглощения водяного пара для PVP и его смесей с PEG-400 при комнатной температуре.

На фиг.10 показаны изотермы сорбции водяного пара поливинилкапролактамом (PVCap) и PVP при комнатной температуре.

На фиг.11 показано влияние относительной влажности (RH) на адгезию гидрогелей PVP-PEG и PVCap-PEG.

Подробное описание изобретения

Прежде чем приступить к подробному описанию настоящего изобретения, необходимо отметить, что за исключением особо оговоренных случаев данное изобретение не ограничивается конкретными лечебными средствами, полимерными материалами, системами доставки лекарственного вещества и тому подобным, так как все они могут быть модифицированы. Следует также указать, что терминология, используемая в данном описании изобретения, служит только для описания конкретных вариантов осуществления изобретения и не ограничивается им.

Необходимо отметить, что, используемые в данном описании изобретения и прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа включают в себя и формы множественного числа за исключением тех случаев, когда из контекста совершенно очевидно следует обратное. Так, например, термин "гидрофильный полимер" означает смесь двух или более таких полимеров, термин "сшивающий агент" означает смеси двух или более сшивающих агентов и так далее.

В описании и формуле настоящего изобретения использована нижеследующая терминология в соответствии с приведенными ниже определениями.

Термины "активное вещество", "лекарственное средство" и "лечебное средство" являются взаимозаменяемыми и означают химическое вещество или соединение, подходящее для трансдермального введения или введения через слизистую оболочку и обеспечивающее достижение требуемого действия. Указанные термины относятся к терапевтическим, профилактическим или косметическим средствам. Данные термины относятся также к производным и аналогам указанных соединений или специально приведенным классам соединений, которые также обеспечивают достижение требуемого действия.

Термин "трансдермальная или чрескожная" доставка лекарственного вещества означает аппликацию лекарственного вещества на поверхность кожи субъекта, так что лекарственное средство проникает через кожную ткань и попадает в кровоток пациента. Термин "трансдермальный" означает также введение лекарственного вещества через слизистую оболочку, то есть нанесение лекарственного вещества на поверхность слизистой оболочки (например, подъязычно, трансбуккально, вагинально, ректально) субъекта, при котором лекарственное вещество проникает через слизистую ткань и попадает в кровоток данного субъекта.

Термин "местное введение" использован в общепринятом смысле и означает доставку активного вещества на кожу или слизистую оболочку, как это имеет место, например, при местном введении лекарственного вещества для профилактики или лечения разных кожных заболеваний, нанесение косметики и косметических средств (в том числе увлажняющих средств, масок, средств для защиты от солнечных лучей и т.д.) и тому подобного. Местное введение в отличие от трансдермального введения обеспечивает локальное, а не системное действие.

Термин "поверхность тела" означает кожную или слизистую ткань, включая внутреннюю поверхность полостей тела, имеющих слизистую оболочку. Термин "кожа" включает в себя понятие "слизистая ткань" и наоборот.

Аналогичным образом, при использовании термина "чрескожный" в таких выражениях, как "чрескожное введение лекарственного вещества" и "системы трансдермальной доставки лекарственного вещества" должно быть очевидно, что за исключением особо оговоренных случаев, имеющих другое значение, подразумевается как введение "через слизистую оболочку", так и "местное" введение.

"Гидрофобные" и "гидрофильные" полимеры имеют определения, предложенные Заиковым и др. (Zaikov et al. (1987), "Diffusion of electrolytes in polymers", VSP (Utrecht-Tokyo). Указанные определения основаны на количестве водяного пара, поглощаемого полимерами при 100% относительной влажности. В соответствии с указанной классификацией, гидрофобные полимеры поглощают до 1 мас.% воды при 100% относительной влажности ("RH"), в то время как умеренно гидрофильный полимер поглощает 1-10 мас.% воды при 100% относительной влажности. Гидрофильные полимеры способны сорбировать более 10 мас.% воды, в то время как гигроскопичные полимеры сорбируют более 20 мас.% воды.

Термин "сшитый" означает композицию, содержащую внутримолекулярные и/или межмолекулярные поперечные связи, образующиеся в результате ковалентного или нековалентного связывания. "Нековалентное" связывание включает образование водородной связи, электростатической (ионной) связи и абсорбцию.

Термины «липкий» и «липкость» являются качественными. Однако использующиеся здесь термины «в основном не липкий», «умеренно липкий» и «липкий» могут являться количественными определениями, если использовать их в соответствии с принятыми значениями в PKI- или TRBT-методах определения липкости. В этом случае под термином «в основном не липкий» подразумевается композиция, липкость которой меньше чем 25 г-см/сек, термин «умеренно липкий» означает, что липкость такой композиции лежит в пределах от 25 г-см/сек до 100 г-см/сек, и под термином «липкий» подразумевается композиция, липкость которой составляет, по крайней мере, 100 г-см/сек.

В случае, если нет других способов выражения, все значения молекулярных весов, представленных здесь, принято рассматривать как средние значения молекулярного веса.

В первом воплощении настоящее изобретение относится к способу получения гидрофильных PSA путем смешивания конкретного количества выбранного гидрофильного полимера с конкретным количеством выбранного пластификатора с использованием комплементарных короткоцепных пластификаторов, способных формировать водородные связи с гидрофильным полимером. Приемлемые гидрофильные полимеры включают повторяющиеся звенья, полученные из N-виниллактамового мономера, карбоксивинилового мономера, мономера винилового эфира, сложного эфира карбоксивинилового мономера, виниламидного мономера и/или гидроксивинилового мономера. Такие полимеры включают, например, поли(N-виниллактамы), поли(N-винилакриламиды), поли(N-алкилакриламиды), замещенные и незамещенные полимеры акриловой и метакриловой кислоты, поливиниловый спирт (PVA), поливиниламин, их сополимеры и сополимеры с другими типами гидрофильных мономеров (например, винилацетат).

Поли(N-виниллактамы), подходящие для использования в настоящем изобретении, предпочтительно являются несшитыми гомополимерами или сополимерами мономерных звеньев N-виниллактама, представляющими собой большую часть мономерных звеньев сополимера поли(N-виниллактамов). Предпочтительные поли(N-виниллактамы), предназначенные для использования в данном изобретении, получают полимеризацией одного или нескольких нижеследующих N-виниллактамовых мономеров: N-винил-2-пирролидона, N-винил-2-валеролактама и N-винил-2-капролактама. Неограничивающими примерами не являющихся N-виниллактамами сомономеров, которые можно использовать с мономерными звеньями N-виниллактама, являются N,N-диметилакриламид, акриловая кислота, метакриловая кислота, гидроксиэтилметакрилат, акриламид, 2-акриламидо-2-метил-1-пропансульфоновая кислота или ее соли и винилацетат.

Поли(N-алкилакриламиды) включают, например, поли(метакриламид) и поли(N-изопропилакриламид) (PNIPAM).

Полимеры карбоксивиниловых мономеров обычно получают из акриловой кислоты, метакриловой кислоты, кротоновой кислоты, изокротоновой кислоты, итаконовой кислоты и ангидрида, 1,2-дикарбоновой кислоты, такой как малеиновая кислота или фумаровая кислота, малеинового ангидрида или их смесей, причем наиболее предпочтительными в данном классе являются гидрофильные полимеры, включающие полиакриловую кислоту или полиметакриловую кислоту, предпочтительно полиакриловую кислоту.

Предпочтительными гидрофильными полимерами являются нижеследующие полимеры: поли(N-виниллактамы), в частности поливинилпирролидон (PVP) и поли(N-винилкапролактам) (PVCap); поли(N-винилацетамиды), в частности полиацетамид как таковой; полимеры карбоксивиниловых мономеров, в частности полиакриловая кислота и полиметакриловая кислота; а также их сополимеры и смеси. PVP и PVCap являются особенно предпочтительными.

Молекулярная масса гидрофильного полимера не имеет критического значения; однако средневесовая молекулярная масса гидрофильного полимера обычно составляет от около 100000 до 2000000, обычно от около 500000 до 1500000. Гидрофильный полимер может быть или может не быть адгезионным по своей природе, так как неадгезионный гидрофильный полимер становится адгезионным при смешивании с заранее определенным количеством пластификатора.

Комплементарный короткоцепной пластификатор имеет концевые гидроксильные, амино- или карбоксильные группы и обычно является мономерным или олигомерным веществом, имеющим температуру стеклования Тg в интервале от около -100°С до около -30°С и температуру плавления Тm ниже примерно 20°С. Пластификатор может быть также аморфным. Разность между значениями Тg полимера и пластификатора имеет решающее значение для адгезионного поведения смеси полимера и пластификатора. Указанная разность предпочтительно должна быть больше примерно 50°С, предпочтительно более чем около 100°С, и еще более предпочтительно в интервале от около 150°С до около 300°С. Гидрофильный полимер и комплементарный короткоцепной пластификатор должны быть совместимы, то есть способны образовывать гомогенную смесь, которая имеет единственную Тg, промежуточную между значениями несмешанных компонентов. Пластификатор обычно имеет молекулярную массу в интервале от около 45 до около 800, предпочтительно в интервале от около 45 до около 600. Примерами пригодных пластификаторов являются, но не ограничиваются ими, низкомолекулярные многоатомные спирты (например, глицерин), мономерные или олигоалкиленгликоли, такие как этиленгликоль и пропиленгликоль, неполные простые эфиры многоатомных спиртов (например, простые эфиры гликоля), алкандиолы от бутандиола до октандиола включительно, производные полиалкиленгликолей с концевыми карбоксильными и аминогруппами, такие как полиэтиленгликоль-дикарбоновая кислота. Полиалкиленгликоли, необязательно имеющие концевые карбоксильные группы, являются предпочтительными, и полиэтиленгликоль с молекулярной массой от около 300 до 600 является оптимальным пластификатором.

Гидрофильный полимер и пластификатор должны хорошо смешиваться друг с другом и иметь разные длины цепей (как следует из вышеизложенного). Соотношение молекулярной массы гидрофильного полимера к молекулярной массе короткоцепного пластификатора должно составлять примерно от 200 до 200000, предпочтительно от около 1250 до 20000. Кроме того, полимер и пластификатор должны иметь комплементарные функциональные группы, способные образовывать водородную или электростатическую связь друг с другом. В идеальном случае комплементарные функциональные группы полимера должны находиться в составе полимерных звеньев, и функциональные группы пластификатора предпочтительно должны находиться у обоих концов линейной макромолекулы и отсутствовать в главной цепи, если пластификатор является полимером или олигомером. Образование водородных или ионных связей между двумя концевыми функциональными группами пластификатора и соответствующими функциональными группами, находящимися в главной цепи гидрофильного полимера, позволяет получить нековалентно связанную надмолекулярную сетчатую структуру, показанную в упрощенном виде на фиг.1. Сильное взаимодействие между комплементарными группами пластификатора и гидрофильного полимера придает когезионную прочность пространственной структуре. В то же время благодаря соответствующей длине и гибкости молекул пластификатора они действуют в качестве спейсеров, создавая свободный объем между когезионно взаимодействующими макромолекулами гидрофильного полимера. Таким образом, обеспечивают кажущиеся противоречивыми функциональные свойства адгезивов, чувствительных к давлению, а именно присущую жидкостям текучесть, необходимую для адгезионного связывания, в сочетании с присущим каучуку сопротивлением сдвиговой деформации, необходимым для рассеяния энергии отслаивания при разрушении адгезионного соединения.

Кроме того, установлено, что пластификатор уменьшает температуру стеклования композиции на основе гидрофильного полимера/пластификатора в гораздо большей степени по сравнению с прогнозированием на основании уравнения Фокса, что можно выразить уравнением (1):

где Тg predicted означает предполагаемую температуру стеклования композиции на основе гидрофильного полимера/пластификатора, w означает массовую долю гидрофильного полимера в композиции, w-массовую долю пластификатора в композиции, Т означает температуру стеклования гидрофильного полимера и Т означает температуру стеклования пластификатора. Авторы данного изобретения установили, что адгезионную композицию с оптимизированной (например, максимальной) степенью адгезии можно получить из гидрофильного полимера и комплементарного пластификатора, выбирая компоненты и их относительные количества так, чтобы получить заранее определенное отклонение от Тg predicted, даже если каждый компонент в отдельности не является клейким. Заранее определенное отклонение от Тg predicted обычно является максимальным отрицательным отклонением так, что именно при этом составе композиции адгезионная прочность является максимальной.

То есть, массовое отношение гидрофильного полимера к пластификатору должно иметь заданное значение, чтобы смесь неадгезионного (не липкого) гидрофильного полимера и короткоцепного комплементарного пластификатора стала адгезионной. Как показано на фигуре 2, в смесях PVP с PEG-400 адгезия присуща только тем композициям, которые характеризуются отрицательными отклонениями от значения Тg, вычисленными при помощи уравнения Фокса (1). Чем больше отрицательное отклонение, тем сильнее адгезия. Этот вывод является универсальным и не ограничивается смесями PVP-PEG-400. Отрицательное отклонение предпочтительно составляет от около 30°С до около 150°С, предпочтительно от около 50°С до около 120°С. Величина отрицательного отклонения Т зависит от разности между значениями Т компонентов смеси, то есть между Тст. пол и Тст. пл. Как правило, отрицательное отклонение Тст должно составлять примерно 20-40% от разности между значениями Тст несмешанного полимера и пластификатора.

Другим общим индикатором адгезионного поведения полимерной смеси является величина ΔСpТст, где ΔСр означает изменение теплоемкости в точке перехода полимера из стеклообразного в вязкоупругое состояние. Эта величина позволяет определить количество тепла, необходимого для перехода полимера из стеклообразного в вязкоупругое состояние и сообщения трансляционной подвижности полимерным сегментам. При смешивании PVP с PEG-400 величина ΔСpТст уменьшается, достигая минимального значения, которое соответствует максимальной адгезии смеси (фигура 3). Именно величина ΔСpТст отличает PSA от неадгезионных полимеров (таблица 1). Величины ΔСpТст, характерные для адгезионных смесей PVP-PEG и гидрофобных PSA (полидиметилсилоксан, полиизобутилен и натуральный каучук), сгруппированы в узкой области от 45,0 до 92,0 Дж/г и составляют главным образом 65-80 Дж/г. Неадгезионные полимеры имеют более высокие значения ΔСpТст.

Таблица 1
Характеристики перехода стеклования полимеров
ПолимерТст., КΔСp, Дж/г КΔСpТст., Дж/г
Полидиметилсилоксан1500,3045,0
Полиизобутилен2000,4079,6
Натуральный каучук2000,4692,0
Полиэтилен2370,3992,5
PEG-4002000,51101,4
Бисфенолполикарбонат4150,25103,9
Полиметилметакрилат3850,29112,8
Поли(N-винилпирролидон)4490,27121,2
Полипропилен2530,55139,2
Полистирол3750,38141,0
Поливинилацетат3050,50153,4
Полиэтилентерефталат3400,49165,7
Поливинилхлорид3550,63229,9

Величина ΔСpТ определяет очень тонкий баланс между свободным объемом и энергией когезионного взаимодействия в полимерах (Feldstein et al. (1999), Polym Mater. Sci. Eng. 81: 467-468). Как правило, для возникновения адгезии необходимо, чтобы увеличение свободного объема уравновешивалось высокой энергией когезионного взаимодействия. Увеличение свободного объема вызывает увеличение молекулярной подвижности полимера PSA и его текучести по типу жидкости, тогда как значительная энергия когезионного взаимодействия определяет когезионную прочность и присущее каучуку сопротивление течению.

Так как действительная температура стеклования Тст. факт для адгезионных композиций по настоящему изобретению обычно гораздо ниже, чем температура, определяемая при помощи уравнения Фокса, в частности потому, что композицию предпочтительных адгезивов выбирают с учетом достижения максимального отрицательного отклонения Тст. факт от Тст. пред, то тепло, необходимое для превращения стеклообразной полимерной смеси в вязкоупругую композицию, является минимальным.

На наиболее фундаментальном молекулярном уровне все функциональные свойства полимерных материалов обусловлены структурой и взаимодействием макромолекул компонентов полимерной смеси. Это также определяет взаимосвязь между диффузионной способностью и липкостью адгезивов, чувствительных к давлению. Как недавно было показано (Feldstein et al. (2000), Proceed. 23rd Annual Meeting Adhesion Soc., pp.54-56) для разрушения адгезионной связи по когезионному типу (что типично для разных полимеров и смесей полимеров PSA), сила отслаивания Р, необходимая для разрушения адгезионной связи зависит от коэффициента самодиффузии полимерного сегмента PSA, D, при помощи уравнения (2):

где b - ширина и l означает толщину адгезионного слоя, α - размер диффундирующего полимерного сегмента, N - число Авогадро, r - время релаксации сегмента и σf означает критическое напряжение при разрушении адгезионного полимера под действием отслаивающей силы. Уравнение (2) устанавливает общую взаимосвязь между адгезионной прочностью, молекулярной подвижностью (D) и когезионной прочностью (σf) полимера PSA.

Не ограничивая себя теорией, авторы данного изобретения считают, что уравнение (2) объясняет, почему адгезия достигает максимального значения при смешивании гидрофильного полимера с короткоцепным пластификатором, имеющим комплементарные реакционноспособные функциональные группы на концах цепи. Образование водородных или электростатических связей по обеим концевым группам цепи пластификатора вызывает нековалентное сшивание цепей гидрофильного полимера в надмолекулярную сетчатую структуру. Благодаря значительной длине и гибкости цепей пластификатора, сшитая структура обладает повышенным свободным объемом и молекулярной подвижностью, в сочетании с высокой когезионной прочностью, то есть создает именно те свойства, которые определяют адгезионное поведение полимерных смесей. При увеличении концентрации пластификатора молекулярная подвижность (D) увеличивается, в то время как когезионная прочность (σf) имеет противоположную тенденцию изменения. По этой причине более низкое относительное количество гидрофильного полимера позволяет получить жидкую или полужидкую композицию, а более высокое относительное количество гидрофильного полимера дает материал с высокой когезионной прочностью. Высокая когезионная прочность, в свою очередь, вызывает ухудшение механических свойств и в случае систем доставки лекарственного вещества замедляет скорость высвобождения лекарственного средства.

Как показано на фигуре 4, поглощение воды оказывает противоположное действие на адгезию смесей гидрофильных полимеров с низким содержанием короткоцепного телехелатного пластификатора (27,3%) и высоким содержанием такого пластификатора (45,8 и 52,9%). Поглощение водяного пара сопровождается значительным пластифицирующим действием, о чем свидетельствует существенное понижение температуры стеклования гидрофильного полимера. Левая (восходящая) часть кривых на фигуре 3 соответствует композициям, находящимся в непосредственной близости от температуры стеклования, при этом вода выступает здесь в качестве пластификатора, стимулируя переход PSA в вязкоупругое состояние и увеличивая адгезию. В отличие от этого, для каучукоподобных смесей, показанных в правой (нисходящей) части графика, вода служит в качестве сорастворителя и способствует уменьшению адгезии за счет уменьшения когезионной прочности гидрогелей (см. уравнение (2)). Таким образом, изменяя соотношение между пластификатором и гидрофильным полимером, можно трансформировать композицию от биоадгезионной до адгезива, чувствительного к давлению.

Система PVP-PEG рассмотрена в данном описании изобретения в качестве модели, но следует отметить, что настоящее изобретение не ограничивается данной композицией, и при его осуществлении вместо PVP и PEG можно использовать целый ряд других гидрофильных полимеров и пластификаторов. Широкая применимость данного изобретения прежде всего является результатом свойств пластификаторов, а не гидрофильных полимеров. Этот основополагающий вывод имеет теоретическое обоснование. Как показано в примерах 1-67, конкретный тип поведения Тg композиционной смеси, определяемый отрицательным отклонением от средневесовых значений, рассчитываемых при помощи уравнения Фокса (1), -ΔТст, и величиной ΔСрТст, является фактором, обусловливающим адгезию. Было предложено много уравнений для выражения зависимости Тст от состава совместимых полимерных смесей и пластифицированных систем (см. Aubin (1988), Prud'homme R.E. "Analysis of the glass transition temperature of miscible polymer blends", Macromolecules 21: 2945-2949). В целом установлено, что изменение Тg происходит в зависимости от состава композиции, характеризуясь быстрым начальным понижением и последующим постепенным выравниванием по мере добавления пластификатора. Разность между измеренными значениями Тст и предсказанными значениями, рассчитанными на основе соответствующих уравнений, обычно считается показателем силы взаимодействия между молекулами используемых компонентов. Уравнение Ковакса (3) является верным, если разность Тст между температурой стеклования пластификатора (PEG) и температурой стеклования полимера (PVP) (и между любым другим смешивающимся гидрофильным полимером и комплементарным пластификатором) больше 50°С:

где fg - парциальный свободный объем PVP при Т, Δα означает коэффициент теплового расширения для PEG и φ представляет собой объемную долю полимера в смеси. Установлено, что коэффициент f имеет одинаковое общее значение, равное примерно 0,025, для всех полимеров (см. Ferry (1970). Viscoelastic Properties of Polymers, 2nd Ed., Wiley: N.Y., Chapter 11). Уравнение Ковакса (3) теоретически подтверждает, что специфическое поведение температуры стеклования системы PVP-PEG обусловлено свойствами PEG. Фактически никакие другие факторы, относящиеся к PVP, за исключением общего значения fст (которое является общей величиной для разных полимеров), не регулируют Тст смеси. Таким образом, уравнение Ковакса применительно к системе PVP-PEG позволяет предположить, что разность между значениями Т гидрофильного полимера и короткоцепного комплементарного пластификатора должна быть больше 50°С для достижения адгезии, чувствительной к давлению, в смесях полимера и пластификатора.

Уравнение (3) показывает, что при использовании любого короткоцепного пластификатора-телехелика, на композицию смеси, которая соответствует максимальному отрицательному отклонению Тст. факт от Тст. пред и, следовательно, максимальной адгезии, практически не влияет структура гидрофильного полимера с более высоким значением Тст. Другими словами, если наибольшая степень адгезионной прочности имеет место в смесях PVP-PEG при концентрации PEG, равной 36 мас.%, то смеси PEG с другими комплементарными гидрофильными полимерами будут также характеризоваться максимальной степенью адгезии при концентрации пластификатора около 36 мас.%, при условии, что Тст гидрофильного полимера более чем на 50°С превышает Тст пластификатора.

Гидрофильный полимер и пластификатор смешивают в отношении, обеспечивающем оптимальную адгезионную и когезионную прочность, а также гидрофильность и, следовательно, кинетику доставки лекарственного вещества в системах контролируемой подачи лекарственного вещества. Данное соотношение должно иметь вышеуказанное значение, то есть предпочтительное массовое соотношение гидрофильного полимера и пластификатора должно находиться в интервале, определяемом максимальными значениями отрицательного отклонения Тст от средневесовых величин, рассчитанных при помощи уравнения Фокса (1) или определенных на основании минимальных величин критерия ΔСрТст (фиг.2 и 3).

Свободный объем и энергия когезии полимерных композиций должны находиться в заданном соотношении, чтобы композиция обладала адгезией, чувствительной к давлению. См. Feldstein et al. (1999), "Quantitative relationship between molecular structure and adhesion PVP-PEG hydrogels", Polym. Mater. Sci. Eng. 81: 465-466; Feldstein et al. (1999), "Contribution of molecular mobility to debonding of pressure sensitive adhesive hydrogels", Polym. Mater. Sci. Ehg. 81: 465-466; Feldstein et al. (1999), "A structure - property relationship and quantitative approach to the development of universal transdermal drug delivery system", in: T. Sohn and V.A. Voicu (eds.), NBC (Nuclear, Biological, and Chemical) Risks - Current Capabilities and Future Perspectives for Protection, Kluwer Academic Publishers, NATO Science Series: 1, Disarmament Technologies, vol.25, Dordrecht-Boston-London (1999), pp.441-458; and Feldstein et al. (2000), "Molecular insight into rheological and diffusion determinants of pressure sensitive adhesion", Proceed. 23rd Annual Meeting Adhesion Soc. 2000, pp.54-56.

Для достижения высокой адгезии сильное когезионное взаимодействие должно уравновешиваться большим свободным объемом. Энергия когезионного взаимодействия в адгезионных гидрогелях регулируется как соотношением концентраций гидрофильного полимера и короткоцепного пластификатора, так и соотношением содержания сшивающего агента и гидрофильного полимера. В качестве меры адгезии можно использовать долговечность адгезионного соединения в условиях действия постоянной отслаивающей силы, t* (сек), измеряемую испытанием на сжатие-восстановление, способ которого описан Котоминым и др. (Kotomin et al. (2000), "Durability and fracture of some viscoelastic alhesives", Proceed. 23rd Annual Meeting Adhesion Soc., pp.413-415. Высокая долговечность при разрыве адгезионной связи указывает на высокую степень адгезии в условиях обычного испытания на отслаивание.

Композиция может быть гидратирована или не гидратирована в зависимости от требуемого применения. Например, системы трансдермальной доставки и доставки через слизистую оболочку лекарственного вещества обычно содержат 0-7 мас.% воды, в то время как такие продукты, как маски для лица, электропроводящие адгезионные продукты, косметические продукты, фармацевтические препараты для местного применения и другие продукты, в которых необходим адгезив типа геля (то есть адгезив в виде гидрогеля), обычно содержат от около 7 мас.% до около 40 мас.% воды. Оптимальная степень гидратации зависит от характера и гигроскопичности гидрофильного полимера и короткоцепного пластификатора. Например, система PVP-PEG-400, оптимальная для большинства применений, содержит от 2 до 20 мас.% остаточной воды, предпочтительно от 2 до 12 мас.% воды, наиболее предпочтительно от 6 до 10 мас.% воды. Следует отметить, что увеличение гигроскопичности пластификатора при уменьшении длины цепи PEG ведет к повышению степени оптимальной гидратации, при этом замена сильно гигроскопичного PVP менее гигроскопичным PVCap ведет к уменьшению гидратации при достижении лучшей адгезии. Однако некоторая гидратация происходит при нанесении адгезионной композиции на кожу или другую поверхность тела. В некоторых случаях может быть желательно добавить воду или органический растворитель, такой как этиловый спирт, в адгезионную композицию до ее применения с целью получения гидрогеля. Гидрогель может быть предпочтителен в ряде случаев.

Указанные композиции являются самоклеющимися и обычно не требуют добавления каких-либо веществ для повышения клейкости. Однако в адгезионные композиции по настоящему изобретению могут быть также введены другие добавки, если они каким-либо образом не ухудшают свойства композиции. Например, в адгезионных составах часто присутствуют нижеследующие необязательные компоненты; они приведены в данном описании изобретения только в иллюстративных целях и не ограничивают составы адгезионных композиций. Указанные необязательные компоненты включают наполнители, регуляторы степени полимеризации, предназначенные для изменения молекулярной массы (например, четырехбромистый углерод, меркаптаны или спирты), пигменты, красители, преломляющие частицы, консерванты, стабилизаторы, упрочняющие агенты, антимикробные средства (например, меркурохром, сульфадиазин серебра, иодповидон, иод), косметические средства (например, глицерин, мочевина, аллантоин, сера, антрахинон, гидрохиноны), смачивающие вещества, увлажнители, анестетики (например, бензокаин), заживляющие средства (например, коллаген) и тому подобные. Нерастворимые волокнистые наполнители можно успешно вводить в такие композиции для регулирования степени гидратации при нанесении адгезива на кожу или другую поверхность тела. Такие наполнители могут включать целлюлозные материалы, описанные в публикации международного патента №WO 89/03859, например, бумагу с упорядоченным и случайным расположением волокон и хлопчатобумажные материалы. Другие подходящие наполнители являются инертными, то есть по существу неадсорбентами, и включают, например, полиэтилены, полипропилены, сополимеры полиуретана, простого полиэфира и амида, сложные полиэфиры и сополимеры сложных полиэфиров, найлон и искусственное волокно. Эти добавки и их количества выбирают так, чтобы они не оказывали существенного влияния на полимеризацию, сшивание или требуемые химические и физические свойства конечного адгезива.

Адгезионные композиции можно сделать электропроводящими для применения в биомедицинских электродах и других областях электротерапии, то есть для прикрепления электрода или другого электропроводящего элемента к поверхности тела. Например, адгезионные композиции можно использовать для прикрепления к коже или слизистой ткани пациента электрода для трансдермальной стимуляции нервов, электрохирургического отточного электрода или электрокардиографического электрода. Эти применения обычно включают модификацию адгезионной композиции путем введения в нее проводящего элемента, благодаря чему адгезионная композиция становится полностью проводящей. Подходящие электропроводящие агенты включают электролиты с ионной проводимостью, обычно используемые в проводящих адгезивах, наносимых на кожу или другую поверхность тела, которые включают ионизируемые неорганические соли, органические соединения или их комбинации. Примерами электролитов с ионной проводимостью являются, но не ограничиваются ими, сульфат аммония, ацетат аммония, ацетат моноэтаноламина, ацетат диэтаноламина, лактат натрия, цитрат натрия, ацетат магния, сульфат магния, ацетат натрия, хлорид кальция, хлорид магния, сульфат кальция, хлорид лития, перхлорат лития, цитрат натрия и хлорид калия, и окислительно-восстановительные пары, такие как смеси солей трехвалентного и двухвалентного железа, такие как сульфаты и глюконаты. Предпочтительными солями являются хлорид калия, хлорид натрия, сульфат магния и ацетат магния, при этом хлорид калия является наиболее предпочтительным для применения в электрокардиографии. Хотя адгезионные композиции по данному изобретению могут содержать фактически любое количество электролита, желательно, чтобы любой водорастворимый электролит присутствовал в концентрации от около 0,1 до около 15 мас.% смеси. Описанный в патенте США №5846558, выданном Nielsen et al., способ изготовления биомедицинских электродов можно модифицировать для использования с адгезионными композициями по настоящему изобретению, поэтому указанный патент включен в качестве ссылки в данное описание изобретения. Можно использовать другие приемлемые способы изготовления, которые известны специалистам в данной области.

В конкретных применениях, особенно тогда, когда требуется высокая когезионная прочность, адгезионная композиция должна быть ковалентно сшита. Можно провести внутримолекулярное или межмолекулярное ковалентное сшивание гидрофильного полимера и/или ковалентное сшивание гидрофильного полимера и пластификатора. В первом случае отсутствуют ковалентные связи между гидрофильным полимером и пластификатором, в то время как во втором случае существуют ковалентные поперечные связи, соединяющие гидрофильный полимер с пластификатором. Гидрофильный полимер или гидрофильный полимер и пластификатор можно ковалентно сшить при помощи тепла, радиации или химического отверждающего (сшивающего) агента.

Для термического сшивания адгезионной композиции в полимерную смесь, то есть в смесь гидрофильного полимера и пластификатора, необходимо ввести инициатор свободнорадикальной полимеризации. Инициатором свободнорадикальной полимеризации может быть любой известный инициатор, используемый в полимеризации ненасыщенных виниловых мономеров, предпочтительно органическую перекись или азосоединение. Инициаторы можно использовать в известных количествах, обычно от 0,01 до 15%, предпочтительно от 0,05 до 10%, более предпочтительно от около 0,1% до около 5% и в частности от около 0,5% до около 4 мас.% на массу полимеризуемого материала. Приемлемыми органическими перекисями являются диалкилпероксиды, такие как трет-бутилпероксид и 2,2-бис(трет-бутилперокси)пропан, диацилпероксиды, такие как бензоилпероксид и ацетилпероксид, перэфиры, такие как трет-бутилпербензоат и трет-бутилпер-2-этилгексаноат, пердикарбонаты, такие как дицетилпероксидикарбонат и дициклогексилпероксидикарбонат, пероксиды кетона, такие как циклогексанонпероксид и пероксид метилэтилкетона, и гидропероксиды, такие как кумилгидропероксид и трет-бутилгидропероксид. Приемлемыми азосоединениями являются азобис(изобутиронитрил) и азобис(2,4-диметилвалеронитрил). Температура и параметры термического сшивания адгезионной композиции зависят от избранных компонентов и могут быть легко определены специалистом в данной области, но обычно температура составляет от около 80°С до около 200°С.

Гидрофильный полимер или гидрофильный полимер и пластификатор можно также сшить радиационным способом обычно в присутствии фотоинициатора. Облучение можно производить ультрафиолетовым излучением, альфа-, бета-, гамма-излучением, электронным пучком и рентгеновским излучением, хотя ультрафиолетовое излучение является предпочтительным. Приемлемыми фотосенсибилизаторами являются тройные сенсибилизаторы, действующие по принципу отщепления водорода, к которым относятся бензофенон, замещенный бензофенон и ацетофеноны, такие как бензилдиметилкеталь, 4-акрилоксибензофенон (АВР). 1-гидроксициклогексилфенилкетон, 2,2-диэтоксиацетофенон и 2,2-диметокси-2-фенилацетофенон, замещенные альфа-кетоны, такие как 2-метил-2-гидроксипропиофенон, простые эфиры бензоина, такие как метиловый эфир бензоина и изопропиловый эфир бензоина, замещенные простые эфиры анизоина, такие как метиловый эфир анизоина, ароматические сульфонилхлориды, такие как 2-нафталинсульфонилхлорид, фотоактивные оксимы, такие как 1-фенил-1,2-пропандион-2-(О-этоксикарбонил)оксим, тиоксантоны, включая алкил- и галогензамещенные тиоксантоны, такие как 2-изопропилтиоксантон, 2-хлортиоксантон, 2,4-диметилтиоксанон, 2,4-дихлортиоксанон и 2,4-диэтилтиоксанон и оксиды ацилфосфина. При осуществлении настоящего изобретения используют облучение с длиной волны 200-800 нм, предпочтительно 200-500 нм, при этом ультрафиолетовый свет слабой интенсивности является достаточным для индуцирования сшивания в большинстве случаев. Однако при использовании фотосенсибилизаторов, действующих по принципу отщепления водорода, необходимо облучение ультрафиолетовым светом более высокой интенсивности для достижения достаточной степени сшивания. Такое воздействие обеспечивают процессоры с ртутной лампой, производимые такими фирмами, как PPG, Fusion, Xenon, и другими. Сшивание можно также индуцировать облучением гамма-излучением или электронным пучком. Приемлемые параметры облучения, то есть тип и доза облучения, используемые для сшивания, должны быть известны специалистам в данной области.

Подходящими химическими отверждающими агентами, именуемыми также химическими "промоторами" сшивания, являются, но не ограничиваются ими, полимеркаптаны, такие как 2,2-димеркаптодиэтиловый эфир, гекса(3-меркаптопропионат) дипентаэритрита, этиленбис(3-меркаптоацетат), тетра(3-меркаптопропионат) пентаэритрита, тетратиогликолят пентаэритрита, димеркаптоацетат полиэтиленгликоля, ди(3-меркаптопропионат) полиэтиленгликоля, три(3-меркаптопропионат) триметилолэтана, тритиогликолят триметилолэтана, триметилолпропантри(3-меркаптопропионат), триметилолпропантритиогликолят, дитиоэтан, ди- или тритиопропан и 1,6-гександитиол. Промотор сшивания добавляют к несшитому гидрофильному полимеру для стимуляции его ковалентного сшивания или к смеси несшитого гидрофильного полимера и пластификатора для сшивания указанных компонентов.

Гидрофильный полимер может быть также сшит до смешивания с пластификатором. В таком случае желательно синтезировать полимер в сшитой форме, смешивая мономерный предшественник полимера с многофункциональным сомономером и осуществляя сополимеризацию. Примерами мономерных предшественников и соответствующих полимерных продуктов являются: N-виниламидные предшественники для поли(N-виниламида); N-алкилакриламиды для поли(N-алкилакриламида); акриловая кислота для полиакриловой кислоты; метакриловая кислота для полиметакриловой кислоты; акрилонитрил для поли(акрилонитрила) и N-винилпирролидон (NVP) для поли(винилпирролидона) (PVP). Полимеризацию можно осуществлять в массе, в суспензии, в растворе или в эмульсии. Полимеризация в растворе является предпочтительной, и особенно предпочтительными являются полярные органические растворители, такие как этилацетат и низшие алканолы (например, этанол, изопропиловый спирт и т.д.). Синтез гидрофильных виниловых полимеров обычно осуществляют свободнорадикальной полимеризацией в присутствии инициатора свободнорадикальной полимеризации, как это описано выше. Многофункциональными сомономерами являются, например, бисакриламид, акрилаты или метакрилаты диолов, таких как бутандиол и гександиол (предпочтительным является диакрилат 1,6-гександиола), другие акрилаты, такие как тетраакрилат пентаэритрита и диакрилат 1,2-этиленгликоля, и диакрилат 1,12-додекандиола. Другими полезными многофункциональными сшивающими мономерами являются олигомерные и полимерные многофункциональные (мет)акрилаты, например, диакрилат поли(этиленоксида) или диметакрилат поли(этиленоксида); поливиниловые сшивающие агенты, такие как замещенный и незамещенный дивинилбензол; и бифункциональные акрилаты уретана, такие как EBECRYL® 270 и EBECRYL® 230 (акрилированные уретаны соответственно со средневесовой молекулярной массой 1500 и средневесовой молекулярной массой 5000 фирмы UCB of Smyrna, Ga.) и их комбинации. При использовании химического сшивающего агента, его количество предпочтительно выбирают с таким расчетом, чтобы массовое соотношение сшивающего агента и гидрофильного полимера составляло от около 1:100 до 1:5. Для достижения более высокой частоты поперечных связей химическое сшивание при желании сочетают с радиационным отверждением.

Адгезионные композиции по настоящему изобретению можно экструдировать, поэтому их можно получать простым методом, включающим смешивание и экструзию. С этой целью отвешивают необходимые количества компонентов композиции и смешивают, например, в смесителе Baker Perkins при повышенной температуре, хотя и необязательно, от около 35°С до около 90°С. При желании можно добавить растворители. Предпочтительными растворителями являются водные растворители или спирты (например, этанол, метанол, изопропанол и т.д.). Впоследствии производят какое-либо сшивание. Полученную композицию можно экструдировать в одновинтовом или двухвинтовом экструдере или гранулировать.

При изготовлении системы трансдермальной (или через слизистую оболочку) доставки лекарственного вещества, адгезионную композицию можно отлить или экструдировать на подложку или удаляемое антиадгезионное покрытие такой системы. Такие системы доставки лекарственного вещества обычно включают: (А) резервуар для лекарственного вещества, содержащий терапевтически эффективное количество активного средства; (В) адгезив для крепления системы на поверхность тела и обеспечивающий возможность переноса активного вещества через поверхность тела; и (С) подложку, которая служит в качестве наружной поверхности указанной системы во время применения, где (D) удаляемое антиадгезионное покрытие обычно закрывает адгезионную поверхность во время хранения и до аппликации.

При помощи системы доставки лекарственного вещества по настоящему изобретению можно ввести любое количество активных веществ. Приемлемыми активными веществами являются многочисленные соединения, обычно доставляемые через поверхность тела и слизистые оболочки. Такими активными веществами являются аналептические средства; аналгезирующие средства; анестезирующие средства; противоартритные средства; респираторные лекарственные средства, в том числе антиастматические средства; противораковые средства, в том числе противоопухолевые средства; антихолинергические средства; противосудорожные средства; антидепрессанты; антидиабетические средства; средства против диареи; противоглистные средства; антигистаминные средства; средства против гиперлипидемии; гипотензивные средства; антибактериальные средства, такие как антибиотики и антивирусные средства; противовоспалительные средства; препараты против мигрени; противорвотные средства; антибластомные средства; лекарственные средства против паркинсонизма; противозудные средства; антипсихотические средства; жаропонижающие средства; спазмолитические средства; противотуберкулезные средства; противоязвенные средства; противовирусные средства; транквилизаторы; средства, подавляющие аппетит; лекарственные средства для лечения нарушения внимания (ADD) и нарушения внимания, сопровождающегося повышенной активностью (ADHD); сердечно-сосудистые препараты, в том числе блокаторы кальциевого канала, средства против стенокардии, средства для лечения центральной нервной системы (CNS), блокаторы бета-рецепторов и средства против аритмии; стимуляторы центральной нервной системы; препараты против кашля и простуды, в том числе противоотечные средства; мочегонные средства; генетические вещества; лечебные средства из трав; гормональные средства; снотворные средства; гипогликемические средства; иммунодепрессивные средства; ингибиторы лейкотриена; ингибиторы митоза; миорелаксанты; антагонисты наркотических веществ; никотин; питательные средства, такие как витамины, главные аминокислоты и жирные кислоты; офтальмологические средства, такие как средства против глаукомы; парасимпатолитические средства; пептидные средства; психостимуляторы; седативные средства; стероиды, в том числе прогестогены, эстрогены, кортикостероиды, андрогены и анаболические средства; средства против курения; симпатомиметические средства; транквилизаторы и сосудорасширяющие средства, в том числе для коронарных, периферических и церебральных сосудов. Конкретными активными веществами, с которыми можно эффективно использовать адгезионные композиции по настоящему изобретению являются, но не ограничиваясь ими, анабазин, капсаицин, изосорбиддинитрат, аминостигмин, глицерилтринитрат, верапамил, пропранолол, силаболин, форидон, клонидин, цитизин, феназепам, нифедипин, фторацизин и сальбутамол.

Некоторые активные вещества может быть необходимо вводить вместе с усилителем проницаемости для создания терапевтически эффективного потока через кожу. Приемлемыми усилителями являются, например, сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид (DMSO) и децилметилсульфоксид (С10MSO); простые эфиры, такие как моноэтиловый эфир диэтиленгликоля (коммерчески производимый под товарным знаком Transcutol®) и монометиловый эфир диэтиленгликоля; поверхностно-активные вещества, такие как лаурат натрия, лаурилсульфат натрия, бромид цетилтриметиламмония, хлорид бензалкония, Poloxamer (231, 182, 184), Tween (20, 40, 60, 80) и лецитин (патент США №4783450); 1-замещенные азациклогептан-2-оны, в частности 1-н-додецилциклазациклогептан-2-он (производимый под товарным знаком Azone® фирмой Nelson Research & Development Co., Irvine, Calif.; см. патенты США №№3989816, 4316893, 4405616 и 4557934); спирты, такие как этанол, пропанол, октанол, деканол, бензиловый спирт и тому подобные; жирные кислоты, такие как лауриловая кислота, олеиновая кислота и валериановая кислота; сложные эфиры жирных кислот, такие как изопропилмиристат, изопропилпальмитат, метилпропионат и этилолеат; полиолы и их сложные эфиры, такие как пропиленгликоль, этиленгликоль, глицерин, бутандиол, полиэтиленгликоль и монолаурат полиэтиленгликоля ("PEGML"; см., например, патент США №4568343); амиды и другие азотсодержащие соединения, такие как мочевина, диметилацетамид (DMA), диметилформамид (DMF), 2-пирролидон, 1-метил-2-пирролидон, этаноламин, диэтаноламин и триэтаноламин; терпены; алканоны и органические кислоты, в частности салициловая кислота и салицилаты, лимонная кислота и янтарная кислота. Можно также использовать смеси двух или более усилителей. Предпочтительным усилителем является этанол, который не только служит в качестве усилителя проницаемости, но и солюбилизирует многие представляющие интерес активные вещества и, кроме того, улучшает адгезию. Можно также использовать смесь этанола и воды. Следует отметить, что многие вышеуказанные усилители проницаемости кожи одновременно являются пластификаторами в адгезионной композиции, например, полиолы, такие как пропиленгликоль, этиленгликоль, глицерин, бутандиол, гександиол и полиэтиленгликоль.

Подложка системы трансдермальной доставки лекарственного вещества служит в качестве основного структурного элемента и обеспечивает гибкость, форму и, возможно, целостность изделия. Материал, используемый для подложки, должен быть инертным и не способным абсорбировать лекарственное вещество, усилитель проницаемости или другие компоненты фармацевтической композиции, содержащиеся в данном устройстве. Материал, используемый для подложки, должен обеспечивать соответствие устройства контурам кожи и комфортно восприниматься кожей на таких участках, как суставы и другие места сгибания, которые обычно испытывают механическую нагрузку, при этом система доставки не должна отделяться от кожи вследствие разной степени гибкости или эластичности кожи и устройства. Примерами материалов, которые можно использовать для изготовления подложки, являются сложные полиэфиры, полиэтилен, полипропилен, полиуретаны и амиды простого полиэфира. Толщина указанного слоя предпочтительно равна от около 15 микрон до около 250 микрон, и при желании подложка может быть пигментирована, металлизирована или на нее может быть нанесено матовое покрытие, пригодное для записей. Данная подложка предпочтительно является проницаемой (или "дышащей"), то есть предпочтительно проницаемой для влаги.

Во время хранения и до использования ламинированная структура включает удаляемое антиадгезионное покрытие. Непосредственно перед применением указанный слой удаляют, чтобы систему можно было прикрепить к коже. Удаляемое покрытие должно быть изготовлено из материала, не проницаемого для лекарственного вещества/носителя, и является элементом одноразового использования, который служит только для защиты устройства до применения. Удаляемое покрытие обычно изготавливают из материала, не проницаемого для компонентов системы и содержащейся в ней фармацевтической композиции.

Указанные системы доставки лекарств могут также содержать дополнительные слои, например, промежуточные тканевые слои и/или мембраны, регулирующие скорость высвобождения лекарственного вещества. Тканевые слои можно использовать для облегчения изготовления указанного устройства, в то время как регулирующую скорость мембрану можно использовать для регулирования скорости высвобождения компонента из устройства. Указанный компонент может быть лекарственным веществом, усилителем проницаемости кожи или каким-либо других компонентом, содержащимся в системе доставки лекарственного вещества.

В любой из указанных систем трансдермальной доставки лекарственного вещества желательно расположить со стороны кожи мембрану, регулирующую скорость выделения лекарственного вещества из предназначенного для него резервуара. Материалы, используемые для изготовления такой мембраны, выбирают с учетом ограничения потока одного или нескольких компонентов, содержащихся в лекарственном препарате, при этом мембрана может быть микропористой или сплошной. Типичными материалами, используемыми для изготовления регулирующих скорость мембран, являются полиолефины, такие как полиэтилен и полипропилен, полиамиды, сложные полиэфиры, сополимер этилена и этакрилата, сополимер этилена и винилацетата, сополимер этилена и винилметилацетата, сополимер этилена и винилэтилацетата, сополимер этилена и винилпропилацетата, полиизопрен, полиакрилонитрил, сополимер этилена и пропилена, блок-сополимер полисилоксана и поликарбоната и тому подобные.

Адгезионные композиции по настоящему изобретению можно использовать в любых других случаях, когда необходима или желательна аппликация продукта на поверхность тела. Такими применениями являются, например, липкие амортизирующие супинаторы, налагаемые на стопу, причем указанные супинаторы могут содержать или не содержать лекарственное средство для трансдермального или местного введения, например, салициловую кислоту или тому подобное. Такие супинаторы обычно состоят из гибкого, упругого наружного слоя, изготовленного из вспененного материала, ткани или подобного материала, и слоя адгезионной композиции по настоящему изобретению, расположенного со стороны, соприкасающейся с поверхностью кожи. В данном варианте осуществления изобретения когезионная прочность имеет важное значение, чтобы указанный продукт действовал в качестве амортизирующего супинатора, поэтому гидрофильный полимер должен быть ковалентно сшит в достаточной степени для обеспечения необходимой когезионной прочности.

Другим применением адгезивов по настоящему изобретению являются повязки на раны и другие медицинские пластыри, такие как лейкопластырь или другие. Такие адгезионные композиции могут быть или не быть лечебными. Если они являются лечебными, то обычно содержат антибактериальные средства и/или другие типы фармакологически активных средств. Медицинские пластыри, такие как лейкопластырь и повязки на раны, можно легко изготовить известными методами, в том числе способом, описанным в патенте США №5985990, который включен в данное описание изобретения в качестве ссылки.

Указанные адгезионные композиции можно также использовать вместе с медицинскими устройствами, диагностическими системами или устройствами, апплицируемыми на поверхность тела, и в любых других применениях, когда необходимо или желательно крепление на поверхность тела.

Таким образом, настоящее изобретение обладает важным преимуществом по сравнению с другими адгезивами, чувствительными к давлению, в частности по сравнению с биоадгезивами. Новые адгезионные композиции хорошо прилипают на гидратированные поверхности, такие как слизистая ткань. Они пригодны для длительного контакта с кожей, не раздражают кожу, не вызывают угревую сыпь и не сенсибилизируют кожу, проницаемы, физически и химически совместимы с целым рядом лекарственных средств и классов лекарственных средств и могут увеличивать скорость подачи активного вещества на поверхность тела. Кроме того, адгезионную композицию по настоящему изобретению можно использовать в разных применениях, ее свойства можно легко привести в соответствие с требуемой степенью гигроскопичности, гидрофильности, адгезионной и когезионной прочности.

При осуществлении настоящего изобретения за исключением особо оговоренных случаев использованы широко применяемые методы доставки лекарственного вещества и методы изготовления, известные специалистам в данной области. Такие методы всесторонне описаны в научной литературе. См. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, приведен выше, а также Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Ed. (New York: McGraw-Hill, 1996).

Следует отметить, что, хотя данное изобретение описано со ссылкой на предпочтительные конкретные варианты его осуществления, приведенное выше описание изобретения, а также нижеследующие примеры служат только для иллюстрации и не ограничивают объем настоящего изобретения. Специалистам в данной области должны быть очевидны другие особенности, преимущества и модификации изобретения. Все патенты, заявки на патент, журнальные статьи и другие приведенные здесь материалы полностью включены в данное описание изобретения в качестве ссылки.

Нижеследующие примеры приведены для того, чтобы дать специалистам в данной области полное представление о способах изготовления и применения соединений по настоящему изобретению. При этом они не ограничивают объем настоящего изобретения. Были приложены все усилия, чтобы гарантировать точность числовых данных (например, количеств, температуры и т.д.), и все же возможны некоторые ошибки и отклонения. За исключением особо оговоренных случаев части являются массовыми частями, температура выражена в °С и давление является атмосферным или близким к атмосферному.

Примеры 1-16

Получение матриц PSA смешением PVP и PEG-400: влияние состава композиции, влагосодержания и толщины адгезионного слоя

Адгезионные пленки толщиной 250-300 мкм получали, растворяя гидрофильные полимеры и PEG (Mw=400) в общем растворителе (этиловый спирт), после чего раствор наносили на подложку в виде пленки и сушили. Гидрогели PVP-PEG без подложки получали путем нанесения соответствующих растворов на удаляемое покрытие с последующей сушкой при комнатной температуре.

Прочность адгезионных соединений гидрогелей со стандартной полиэтиленовой (РЕ) пленкой толщиной 100 мкм оценивали при помощи испытания на отслаивание под углом 180°, выполняемого с помощью динамометра Instron 1122 при скорости отслаивания 10 мм/мин. В качестве стандартной подложки использована полиэтиленовая пленка низкой плотности, со степенью кристалличности 45%, углом смачивания 105°, поверхностной энергией 28,5 мДж/м2. Адгезивы насыщали водой, помещая их в эксикаторы с давлением водяного пара 50% при комнатной температуре в течение 6-7 дней. Время достижения максимальной прочности адгезионного соединения с подложкой составляло 15-20 минут. Характер разрушения адгезионного соединения фиксировали телевизионной камерой, присоединенной к компьютеру IBM, и фотографировали через микроскоп. Тип разрушения оценивали, измеряя угол смачивания отслоенной поверхности субстрата.

Фазовое поведение смесей гидрофильных полимеров с PEG-400 разного состава исследовали дифференциальной сканирующей калориметрией (DSC) при помощи дифференциального сканирующего калориметра Mettler TA 4000/DSC-30, калиброванного по индию и галлию. В приборе DSC образцы сначала резко охлаждали жидким азотом от комнатной температуры до -100°С в течение 2-3 минут и затем нагревали со скоростью 20°С мин-1 до 220°С. В процессе нагревания в смесях происходит скачок теплоемкости, за которым следует первая экзотерма в сочетании с симметричной ей эндотермой, и другая, высокотемпературная эндотерма. Эти четыре перехода обусловлены соответственно стеклованием, холодной кристаллизацией PEG, его плавлением и термодесорбцией воды (см. Feldstein et al. (2000), "Coherence of thermal transitions in poly(N-vinyl pyrrolidone) - poly(ethylene glycol) compatible blends", Polymer 41 (14): 5327-5359). Температуры стеклования, Тg, зарегистрированы в средней точке соответствующих скачков теплоемкости на термограммах нагревания DSC. Все приведенные значения представляют собой средние величины двух экспериментов с отклонением менее 1-2%. Образцы массой 5-15 мг помещали в стандартные алюминиевые чашечки с перфорированными крышками, чтобы абсорбированная влага могла испаряться во время нагревания. Образцы продували аргоном (50 мл мин-1) во избежание конденсации влаги на датчике. Содержание абсорбированной воды в смесях определяли взвешиванием образцов до и после сканирования на аналитических весах Mettler AE 240, с точностью ±0,01 мг. Потерю массы образца после сканирования сравнивали с количеством десорбированной воды, рассчитанным исходя из изменения энтальпии, обусловленного испарением воды из образца при исследовании DSC.

Сорбция водяного пара. Адгезионные пленки уравновешивали при комнатной температуре в эксикаторах над водными растворами Н2SO4 с регулируемой плотностью, благодаря чему сохранялась требуемая относительная влажность от 10 до 90%. Равновесную сорбцию воды измеряли гравиметрическим методом и подтверждали с помощью вакуумных микровесов Мак-Бена с кварцевой пружиной.

Вязкоупругие свойства и долговечность адгезионных соединений адгезионных гидрогелей исследовали методом сжатия-восстановления в термомеханическом анализаторе DTDM (микродилатометр), как описано Котоминым и др. (Kotomin et al. (1999), "Squeeze-recoil analysis of adhesive hydrogels and elastomers" Polym Mater. Sci. Eng. 81: 425-426 and Kotomin et al. (2000), "Durability and fracture of some viscoelastic adhesives" Proceed. 23rd Adhesion Soc. Annual Meeting, Myrtle Beach, S.C., pp.413-415. Полимерный образец помещали между двумя плоскими поверхностями из диоксида кремния, образуемыми нагружающим стержнем и опорной пластиной, и подвергали воздействию постоянной сжимающей нагрузки с последующим удалением сжимающей нагрузки для релаксации образца.

Результаты

В таблице 2 приведены свойства адгезионных смесей PVP с PEG-400. В примерах 1-4 и на фиг.2, 3 показано влияние состава смесей PVP-PEG на адгезионные свойства. Также показана взаимосвязь между адгезией и фазовым поведением смесей PVP-PEG, представленная в виде отрицательного отклонения Тст от средневесовых величин (-ΔТст), рассчитанных при помощи уравнения Фокса (1), и величины ΔСрТст. В смесях PVP-PEG адгезия возникает в узком диапазоне концентрации. Максимальная адгезия соответствует максимальным значениям -ΔТст и минимальной величине ΔСрТст. С учетом приведенного выше результата можно сделать вывод о том, что адгезия возникает при образовании стехиометрического комплекса PVP-PEG, сшитого водородной связью. К такому выводу можно прийти, сравнивая композиционный профиль адгезии с данными образования водородных связей в системе PVP-PEG, приведенными в Feldstein M.M., Kuptsov S.A., Shandryuk G.A., Plate N.A., Relation of glass transition temperature to the hydrogen bonding degree and energy in poly(N-vinyl pyrrolidone) blends with hydroxyl-containing plasticizers: 2. Effects of poly(ethyleneglycol) chain length, Polymer (2001) в печати). Проведенные исследования показали, что адгезия контролируется специфическим балансом между увеличенным свободным объемом и сильным аттракционным взаимодействием между макромолекулами компонентов смеси: высокомолекулярным PVP и короткоцепными макромолекулами PEG, несущими реакционноспособные группы на обоих концах цепи (Feldstein M.M., Chalykh A.E., Chalykh A.A., Fleischer G., Siegel R.A., Contribution of molecular mobility to debonding of pressure-sensitive adhesive hydrogels, Polym Mater. Sci. Eng., vol.81, 1999, p.467-468).

В примерах 1, 5-9 и на фиг.4 показано влияние относительной влажности (RH) окружающей среды на адгезионное поведение смесей PVP-PEG. PVP является гигроскопичным полимером, абсорбирующим более 25% воды при высокой относительной влажности (фиг.9). В смесях с большим содержанием PVP, имеющих соответственно высокие температуры стеклования, где отслаивание происходит в соответствии с адгезионным механизмом, гидратация смеси увеличивает усилие, необходимое для разрушения адгезионного сцепления. В отличие от этого, в пластифицированных смесях с большим содержанием PEG влияние комплементарного пластификатора, каким является вода, уменьшает адгезию. В результате высокой текучести и низкой когезионной прочности гидрофильного композиционного материала, на поверхности раздела субстрата остается остаток адгезива при разрушении адгезионного соединения (таблица 2).

В примерах 1, 10 и 11 показано влияние длины цепи гидрофильного полимера (PVP) на прочность адгезионного соединения. Прочность на разрыв адгезионного соединения обычно уменьшается при уменьшении молекулярной массы полимера. В примерах 12-16 показано влияние толщины адгезионного слоя на прочность адгезионного соединения. В соответствии с уравнением 7 сила отслаивания, необходимая для разрушения адгезионных соединений, увеличивается при увеличении толщины адгезионного слоя.

Примеры 17-47

Получение матриц PSA смешиванием PVP с разными короткоцепными пластификаторами. Влияние состава композиции и зависимость адгезии от фазового состояния

В соответствии со способом получения и оценочными испытаниями, описанными в примере 1, получали образцы смесей PVP K-90 с разными пластификаторами и испытывали их при относительной влажности 50% и комнатной температуре. Результаты приведены в таблице 3. Адгезионные смеси можно получить, смешивая PVP с короткоцепными пластификаторами, имеющими концевые гидроксильные группы (примеры 17-41) или концевые карбоксильные группы (примеры 42-47), которые включают: этиленгликоль (примеры 17-19) и его полимеры (PEG) с молекулярной массой от 200 до 600 г/моль (примеры 20-23), низкомолекулярный 1,3- и 1,2-пропиленгликоль (PG) (примеры 24, 25), алкандиолы от пропандиола (PG) до пентандиолов (PD) и гександиола (HD) включительно (примеры 27-39). Установлено, что полипропиленгликоль (PPG) оказывает хорошее пластифицирующее действие на PVP, но не вызывает адгезию и липкость (пример 26). Температуры стеклования исследованных пластификаторов находятся в интервале от -59 до -116°С. Чтобы вызвать адгезию, пластификатор должен быть или аморфным или кристаллическим, но температура плавления подходящих пластификаторов, Тm, обычно ниже 50°С, значения, установленного для 1,6-гександиола (HD) (примеры 33-37). Адгезионная прочность соответствует максимальному значению -ΔТст и минимальному значению ΔСрТст. Самая высокая прочность на разрыв обнаружена у смесей PVP с глицерином (пример 41), который характеризуется максимальной плотностью гидроксильных групп в молекуле. Строго говоря, дикарбоновые кислоты, приведенные в таблице 3 для примеров 44-47, являются не пластификаторами, а нековалентными сшивающими агентами, действующими в качестве усилителей когезионного взаимодействия. Для достижения требуемой адгезии эти вещества можно использовать в сочетании с пластификаторами, которые уменьшают Тст или показатели, присущие PSA. Такой подход использован для получения адгезионной смеси Plastoid (патенты США №№5730999 и 5993849, европейский патент №848960 А3), где EUDRAGIT E-100 сшит янтарной кислотой и пластифицирован трибутилцитратом. Установлено, что сухие смеси PVP с 50% дикарбоновых кислот имеют высокие значения Тст (28, -34, -43 и 24°С соответственно для SA, MA, GA и АА) и поэтому не вызывают адгезию. Однако вследствие увлажнения указанных смесей, их температуры стеклования уменьшаются в интервале от -55°С до -65°С, в результате чего возникает адгезия (см. примеры 44-47). PEG-600, имеющий концевые карбоксильные группы (примеры 42, 43), объединяет свойства сшивающего агента и пластификатора, сообщая адгезию смесям с PVP.

Примеры 48-64

Композиции PSA, полученные смешиванием разных гидрофильных полимеров с дополнительными короткоцепными пластификаторами

Данные примеры показывают, что не только PVP, но и многие другие гидрофильные полимеры становятся адгезионными при смешивании с короткоцепными пластификаторами, имеющими комплементарные реакционноспособные группы на концах цепей. Приемлемыми гидрофильными полимерами являются поли(N-виниламиды), такие как PVP (примеры 1-47), поли(N-винилкапролактам) (PVCap) (примеры 48-52) и поли(N-винилацетамид) (PVAA, пример 53), поли(N-алкилакриламиды), представленные поли(N-изопропилакриламидом) (PNIPAM, пример 54), полиметакриловая и полиакриловая кислота (РМА, РАА, примеры 55-60) и их сополимеры, представленные в таблице 4 (примеры 61-64) материалами Luviscol VAP®, коммерчески производимыми фирмой BASF. Luviscol VAP 37 является сополимером винилпирролидона (VP, 30%) с 70% винилацетата (VA). Luviscol VAP 73 содержит 70% VP и 30% VA.

Среди полимеров, приведенных в таблице 4, лучшие рабочие свойства обнаружены у смесей PEG-400 с PVCap. На фиг.9-11 приведены сравнительные данные гигроскопичности и адгезии смесей PVPCap-PEG-400 и PVP-PEG-400. Как показано на фиг.10, PVPCap поглощает почти в 4 раза меньше воды, чем PVP в сравнимых условиях. В соответствии с приведенной выше классификацией гидрофильности полимеров Зайкова-Иорданского-Маркина, PVP является гигроскопичным веществом, в то время как PVCap является умеренно гидрофильным полимером. По сравнению со смесью PVP с 36 мас.% PEG-400, PVCap, пластифицированный аналогичным количеством PEG-400, обладает гораздо большей адгезией. Левая часть кривых на фиг.11 характеризуется адгезионным механизмом разрыва, а правая часть кривых соответствует смешанному и когезионному типам разрушения адгезионного соединения. Как следует из примеров 1, 10 и 11, увеличение молекулярной массы полимера ведет к значительному увеличению когезионной стойкости и адгезии. В этой связи сорбция и адгезионные свойства гидрогелей PVCap-PEG являются весьма перспективными для фармацевтического применения. Следует также отметить, что PVCap имеет нижнюю критическую температуру смешения (НКТС), равную примерно 35°С (см. Kirsh Y.E., Water soluble poly(N-vinylamides), Wiley, N.Y., 1998). Ниже этой температуры PVCap легко растворяется в воде и ведет себя подобно умеренно гидрофильному полимеру, в то время как выше температуры НКТС PVCap становится нерастворимым в воде гидрофобным полимером. Это свойство весьма полезно для создания термочувствительных, или так называемых "разумных" адгезионных гидрогелей.

Помимо адгезии, чувствительной к давлению, гидрогели обладают целым комплексом полезных вязкоупругих свойств, аналогичных свойствам слабо вулканизированных каучуков (фиг.6-8). Адгезионные гидрогели фактически являются гидрофильными и водорастворимыми каучуками, обладающими высокой резиноподобной эластичностью в качестве одного из основных функциональных свойств. Каучукоподобная упругость и вязкость, дополняющие реологию адгезионных гидрогелей по настоящему изобретению, проиллюстрированы данными, приведенными на фиг.6.

Под действием постоянного сжимающего усилия гидрогель сжимается, при этом мгновенная податливость (гуковская упругость) адгезионного гидрогеля PVP-PEG пропорциональна величине прилагаемой сжимающей нагрузки (фиг.6). Гуковское сжатие сопровождается течением сжатия (ползучестью), которое отражает вклад вязкого течения в реологические свойства гидрогеля. По мере увеличения деформации сжатия, напряжение в адгезионном полимере постепенно уменьшается, достигая критического значения предела текучести, при котором прекращается растекание гидрогеля. Наличие предела текучести является отличительной особенностью сшитых или сильно упорядоченных надмолекулярных структур, характерных для полимеров с сетчатой структурой или жидкокристаллических полимеров. Обычные полимеры не имеют предела текучести. Предел текучести у адгезионного гидрогеля PVP-PEG обусловлен критическим значением сдвигового напряжения на кривой течения, показанной на фиг.7, при котором кажущаяся сдвиговая вязкость увеличивается до бесконечности и скорость деформации уменьшается, стремясь к нулю. Предел текучести является интегральной мерой когезионной прочности, которая, как показано, выражена значением σf в уравнении (2), и это определяет адгезионные свойства адгезионного полимера (Feldstein et al. (2000), "Molecular insight into rheological and diffusion determinants of pressure-sensitive adhesion", Proceed. 23rd Annual Meeting Adhesion Soc., pp.54-56).

После снятия сжимающей нагрузки происходит релаксация деформации полимера, именуемая "ретардацией", когда деформация изменяет свой знак и полимер восстанавливает в большей или меньшей степени свою первоначальную форму. Адгезионный гидрогель характеризуется (фиг.6) мгновенным (гуковским) восстановлением деформации сжатия с последующим упругим отскоком после ползучести. Гуковская упругая ретардация пропорциональна сжимающему усилию (фиг.6), и наклон линейной зависимости определяет релаксационный модуль упругости при сдвиге адгезионного гидрогеля G=2·105 Па. Хорошо известно, что это значение, полученное для адгезионного гидрогеля PVP-PEG, также присуще разным PSA полимерам и слабо сшитым каучукам.

После снятия сжимающего усилия, адгезионный гидрогель оставляют для релаксации, во время которой происходит упругое восстановление после ползучести, сопровождающееся постепенным увеличением податливости (фиг.8). Кинетика упругого восстановления гидрогеля PVP-PEG после ползучести, определяемая функцией упругого отскока после ползучести S(t), соответствует феноменологическому уравнению Дики-Ферри (4), в основе которого лежит модель, созданная для описания релаксации слабо сшитых каучуков:

где S(t) означает податливость при упругом отскоке и Sе - податливость при равновесном напряжении, t означает время, τ - характеристическое время (запаздывания), n означает экспоненту Chasset-Thirion. Компьютерное моделирование кинетических профилей функции упругого отскока на фиг.8 позволяет определить, что равновесная податливость при упругом отскоке гидрогеля PVP-PEG равна Sе=1,56·10-5 Па-1, время запаздывания равно τ=1,8·103 сек и экспонента Chasset-Thirion n=0,99. Полученное значение Sе соответствует средней молекулярной массе полимерной цепи между узлами сетки Мс≈130000 г/моль, что характерно для слабо сшитых каучуков, при этом значение n характерно для очень плотной пространственной структуры. Таким образом, полученные значения Sе и τ вероятнее всего относятся к структуре, образованной переплетениями цепей PVP, в то время как экспонента n относится к гораздо более плотной и быстрее релаксирующей водородно-связанной структуре. Наложение профилей податливости при упругом отскоке для гидрогеля PVP-PEG и полибутадиенового (РВ) каучука (фиг.8) показывает, что свойства ретардации гидрогеля характерны для эластомеров. Таким образом, адгезионные гидрогели, описанные в данном изобретении, являются по существу водорастворимыми каучуками.

Примеры 65-82

Терапевтические системы на основе гидрофильных матриц PSA

Получение. Лекарственнные вещества сначала растворяют в смеси PEG-400 (пластификатор) и этилового спирта (растворитель). После полного растворения лекарственного вещества PVP или другой гидрофильный полимер растворяют в ранее полученной смеси, получая таким образом поливочный раствор, который наносят на используемую в качестве подложки пленку из полиэтилентерефталата толщиной 0,02 мм и сушат при температуре 20-60°С.

Скорость трансдермальной доставки лекарственного вещества in vitro из водорастворимых матриц PSA определяли, используя трупную кожу или имитирующую кожу пленку из карбозила (Carbosil) для защиты матриц от растворения в приемном растворе. Систему помещали в центр пленки из карбосила, площадь которой в два раза больше площади системы. Края пленки загибали вокруг образца, образуя пакет. Заднюю сторону пакета прочно прикрепляли к стальной пластине-держателю для предотвращения непосредственного соприкосновения матрицы с рецепторным раствором. Аналогичным образом вместо пленки из карбозила можно использовать эпидермис трупной кожи. Держатель с завернутым образцом погружали в стакан с приемным раствором, и последующее определение производили согласно фармакопее методом "лопастная мешалка над диском". Скорость появления лекарственного средства в рецепторном растворе (0,15 М раствор NaCl) определяли спектрофотометрическим методом при температуре 35,0±0,5°С.

Коэффициенты проницаемости лекарственного средства через эпидермис кожи (Рs) и пленку из карбозила (Рm) измеряли посредством деления величины потоков лекарственных веществ из гидрофильных матриц PSA на концентрации лекарственного вещества в донорной среде. Нижеследующие результаты получены с учетом плотности матрицы (1,10±0,12 г/см3).

Результаты

Композиции и свойства полученных терапевтических систем приведены в таблице 5.

Таблица 5

Свойства гидрофильных матриц, содержащих лекарственное средство
Лекарственное средствоСостав матрицыСодержание лекарственного средства в матрице (%)Скорость доставки in vitro мкг/см2 час черезРm (104) см/часРs (104) см/час
карбосилкожу человека
65. АнабазинPVP-PEG1,6150±20106,3±12,0
66. Изосор-биддинитратPVP-PEG9,6384±4813,0±4,344±51,5±0,5
67. Изосор-биддинитратPVCap-PEG9,6411±4947,1±5
68. АминостигминPVP-PEG14,3625±2033,7±12,0
7,6263±10
4,065±5
69. Глицерин-PVP-PEG7,3160±4012,4±4,025,6±1,41,9±0,5
тринитрат1,945±12
70. ВерапамилPVP-PEG39,1110±2021,4±1,50,4±0,1
24,3110±16
13,895±196±2
3,978±6
71. ПропранололPVP-PEG13,8118±2526,0±15,010,6±1,12,1±0,2
7,479±6
72. ПропранололPVCap-PEG13,8145±3013,0±1, 9
73. СилаболинPVP-PEG13,9131±3010,3±0,5
10,8107±21
7,265±14
74. ФоридонPVP-PEG13,837,3±4,54,2±1,5
10,834,1±4,0
7,424,8±3,0
3,120,6±1,9
75. КлонидинPVP-PEG7,726,8±0,80,75±0,044,0±1,10,6±0,2
1,45±20,78±0,1
76. ЦитизинPVP-PEG7,421±39,0±4,03,0±0,51,3±0,5
77. ФеназепамPVP-PEG7,411±21,4±0,3
6,87±2
78. НифедипинPVP-PEG15,419±31,3±0,2
79. ФторацизинPVP-PEG13,85±16±20,4±0,10,4±0,1
80. СальбутамолPVP-PEG13,80,10±0,040,003
81. СальбутамолPVCap-PEG13,84,9±10,4±0,1
82. ХинозолPVP-PEG3,0нетнетнетнет

Как видно из данных, приведенных в таблице 5, гидрофильные матрицы PSA на основе смесей PVP и PVCap с PEG-400 (36 мас.% пластификатора в смесях) характеризуются высокими скоростями доставки через имитирующую кожу пленку из карбосила и эпидермис кожи человека. Как показывают сравнительные данные, приведенные в таблице 6, гидрофильные матрицы PSA позволяют значительно увеличить скорости доставки лекарственного вещества по сравнению с известными гидрофобными PSA, такими как полиизобутилен (PIB), полидиметилсилоксан (PDMS) и бутадиен-стирольные каучуки. Скорости доставки лекарственного вещества из матриц PVCap-PEG, в свою очередь, превышают скорости доставки из матрицы PVP-PEG (ср. примеры 66 и 67, 71 и 72, 80 и 81).

Таблица 6
Сравнительное исследование скоростей доставки лекарственного вещества in vitro (мкг/см2час) из гидрофильной матрицы PVP-PEG и известных гидрофобных матриц
Лекарственное средствоСкорость доставки из гидрофильной матрицы через карбосилСкорость выделения из гидрофобных матрицСостав гидрофобной матрицы
Аминостигмин625±208±1Бутадиен-стирольный каучук
Нитроглицерин160±4080±10PDMS (Nitroderm® TTS)
Силаболин131±3016±7Бутадиен-стирольный каучук
Пропанолол118±2556±4Бутадиен-стирольный каучук
Клонидин5±21,6±0,2PIB (Catapress® TTS)

Целенаправленная доставка лекарственного средства необходима не только в случае системного трансдермального введения, но и в случае местного введения. Так, роговой слой и эпидермис являются мишенями доставки противогрибковых средств и антимикробных препаратов. Мази часто оказываются неудобными для применения и требуют многократного нанесения на пораженный участок в течение суток, не говоря уже об испачканной одежде, что осложняет соблюдение больным режима и схемы лечения. Лекарственные пластыри местного применения являются более удобными для использования и требуют двух аппликаций в неделю, что гораздо удобнее для пациента. Аппликация местного лекарственного пластыря на кожу человека позволяет локализовать концентрацию лекарственного средства на пораженной коже и не оказывает влияния на все тело. Кроме того, постоянный контакт лекарственного вещества с пораженной тканью ускоряет заживление пораженной ткани. Для этого аппликация не должна быть окклюзионной (закупоривающей кожу). Гидрофильная матрица PSA, покрытая влагопроницаемым тканевым материалом, используемым в качестве подложки, наилучшим образом удовлетворяет данному требованию.

Пример 82 иллюстрирует местный противогрибковый пластырь на основе матрицы PSA, содержащей PVP-PEG. Указанный пластырь состоит из проницаемой подложки из хлопчатобумажной ткани, расположенной с одной стороны адгезионной матрицы PVP-PEG, содержащей лекарственное средство, и защитного антиадгезионного слоя с другой стороны, который удаляют перед наложением наклейки на кожу. Указанный пластырь предназначен для местного целенаправленного лечения микоза и содержит 3% хинозола (8-гидроксихинолинсульфата) в качестве противогрибкового средства. Использование лекарственного средства в форме соли тормозит его проникновение через кожу в центральное кровообращение. Благодаря этому, скорость высвобождения хинозола in vivo из местного лекарственного пластыря на кожу добровольцев в среднем составляет всего 0,42 мкг/см2, что установлено измерением количества лекарственного средства, оставшегося в наклейке, снятой с кожи. Как показали результаты клинических исследований с участием добровольцев, местная противогрибковая монотерапия хинозолсодержащим пластырем значительно ускоряет лечение по сравнению с контрольной группой, которая проходила курс лечения клотримазолом.

Таким образом, гидрофильные матрицы PSA, описанные в настоящем изобретении, обладают функциональными свойствами, пригодными для использования в лекарственных формах, предназначенных для трансдермальной и кожной доставки лекарственного вещества.

1. Способ получения адгезионной композиции с оптимизированной степенью адгезии, включающий:

(а) расчет, имеет ли композиция оптимальную степень адгезии, путем

(i) получения множества композиций, каждая из которых содержит гидрофильный полимер, имеющий температуру стеклования Тст. пол, в смеси со смешивающимся пластификатором, имеющим температуру стеклования Тст. пл и способным ковалентно или нековалентно сшивать гидрофильный полимер, причем массовая доля гидрофильного полимера в каждой композиции составляет wпол, и массовая доля пластификатора в каждой композиции составляет wпл;

(ii) расчета предсказываемой температуры стеклования Тст. пред для каждой композиции при помощи уравнения Фокса (1)

и построения графика Тст. пред в зависимости от Wпл для каждой композиции;

(iii) определения температуры стеклования Тст. факт для каждой композиции и построения графика Тст.факт в зависимости от wпл для каждой композиции;

(iv) определения области графиков (ii) и (iii), в которой Тст.факт меньше Тст. пред, настолько, что имеет место отрицательное отклонение от Тст. пред;

(v) в области, идентифицированной в пункте (iv), определения оптимальной массовой доли пластификатора wпл.оптим, при которой отрицательное отклонение от Тст. пред является максимальным; и

(b) выбор композиции, определенной в (а), как имеющую массовую долю пластификатора wпл.оптим и

(c) смешение мономерного предшественника гидрофильного полимера и пластификатора в условиях полимеризации для получения адгезионной композиции с оптимизированной степенью адгезии, при этом массовая доля пластификатора в композиции равна wпл.оптим и массовая доля гидрофильного полимера в композиции составляет 1 - wпл.оптим

2. Способ получения адгезионной композиции с оптимизированной степенью адгезии, включающий:

(а) расчет, имеет ли композиция оптимальную степень адгезии, путем

(i) получения множества композиций, каждая из которых содержит гидрофильный полимер, имеющий температуру стеклования Тст. пол в смеси со смешивающимся пластификатором, имеющим температуру стеклования Тст. пл и способным ковалентно или нековалентно сшивать гидрофильный полимер, причем массовая доля гидрофильного полимера в каждой композиции составляет wпол и массовая доля пластификатора в каждой композиции составляет wпл, так что wпол составляет 1 - wпл;

(ii) расчета предсказываемой температуры стеклования Тст. пред для каждой композиции при помощи уравнения Фокса (1)

и построения графика Тст. пред в зависимости от wпл для каждой композиции;

(iii) определения температуры стеклования Тст.факт для каждой композиции и построения графика Тст.факт в зависимости от wпл для каждой композиции;

(iv) определения области графиков (ii) и (iii), в которой Тст.факт имеет предопределенное отклонение от Тст пред; и

(b) выбор композиции, определенной в (а), как имеющую предопределенное отклонение от Тст. пред; и

(c) смешение мономерного предшественника гидрофильного полимера и пластификатора в условиях полимеризации для получения адгезионной композиции с оптимизированной степенью адгезии, при этом массовая доля пластификатора в композиции соответствует величине, характерной для области, идентифицированной в пункте (iv).

3. Способ по п.1 или 2, в котором пластификатор способен ковалентно сшивать гидрофильный полимер.

4. Способ по п.3, в котором пластификатор способен нековалентно сшивать гидрофильный полимер.

5. Способ по п.4, в котором пластификатор способен сшивать гидрофильный полимер посредством образования водородных связей.

6. Способ по п.1 или 2, в котором разность между Тст. пол и Тст. пл равна, по крайней мере, примерно 50°С, так что Тст.факт для каждой композиции определяется только величиной Тст. пл.

7. Способ по п.1 или 2, в котором гидрофильный полимер выбирают из группы, включающей поли(N-виниллактамы), поли(N-виниламиды), поли(N-алкилакриламиды), полиакриловую кислоту, полиметакриловую кислоту, поливиниловый спирт, поливиниламин, их сополимеры и смеси.

8. Способ по п.7, в котором гидрофильный полимер выбирают из группы, включающей поли(N-виниллактамы), поли(N-виниламиды), поли(N-алкилакриламиды), их сополимеры и смеси.

9. Способ по п.8, в котором гидрофильный полимер является поли(N-виниллактамом).

10. Способ по п.9, в котором гидрофильный полимер является гомополимером поли(N-виниллактама).

11. Способ по п.10, в котором поли(N-виниллактам) выбирают из группы, включающей поливинилпирролидон, поливинилкапролактам и их смеси.

12. Способ по п.11, в котором поли(N-виниллактам) является поливинилпирролидоном.

13. Способ по п.11, в котором поли(N-виниллактам) является поливинилкапролактамом.

14. Способ по п.1 или 2, в котором гидрофильный полимер имеет средневесовую молекулярную массу в интервале от около 100000 до 2000000.

15. Способ по п.14, в котором гидрофильный полимер имеет средневесовую молекулярную массу в интервале от около 500000 до 1500000.

16. Способ по п.1 или 2, в котором Тст. пл находится в интервале от около -100 до -30°С.

17. Способ по п.1 или 2, в котором температура плавления пластификатора ниже примерно 50°С.

18. Способ по п.1 и 2, в котором пластификатор имеет молекулярную массу в интервале от около 45 до 800.

19. Способ по п.18, в котором пластификатор имеет молекулярную массу в интервале от около 45 до 600.

20. Способ по п.19, в котором пластификатор имеет молекулярную массу в интервале от около 300 до 600.

21. Способ по п.1 или 2, в котором пластификатор выбирают из группы, включающей многоатомные спирты, мономерные и олигомерные алкиленгликоли, полиалкиленгликоли, полиалкиленгликоли с концевыми карбоксильными группами, полиалкиленгликоли с концевыми аминогруппами, простые эфиры спиртов, алкандиолы и дикарбоновые кислоты.

22. Способ по п.21, в котором пластификатор выбирают из группы, включающей полиалкиленгликоли и полиалкиленгликоли с концевыми карбоксильными группами.

23. Способ по п.22, в котором пластификатор выбирают из группы, включающей полиэтиленгликоль и полиэтиленгликоль с концевой карбоксильной группой.

24. Способ по п.23, в котором пластификатор является полиэтиленгликолем.

25. Способ по п.1 или 2, в котором адгезионная композиция содержит дополнительно фотоинициатор и после стадии (v) адгезионную композицию сшивают радиационным способом.

26. Способ по п.1 или 2, в котором стадия (v) далее включает смешивание гидрофильного полимера и пластификатора, по крайней мере, с одним химическим сшивающим агентом, который ковалентно сшивает адгезионную композицию.

27. Способ по п.26, в котором, по крайней мере, один химический сшивающий агент выбирают из группы, включающей пентаакрилат дипентаэритрита, диметакрилат этиленгликоля и диметакрилат триэтиленгликоля.

28. Способ по п.27, в котором массовое отношение химического сшивающего агента к гидрофильному полимеру составляет менее 5%.

29. Способ по п.1, в котором после стадии смешения мономерного предшественника с гидрофильным полимером и пластификатором в условиях полимеризации полученную адгезионную композицию сшивают термически.

30. Способ по любому из пп.25-29, в котором частота поперечных связей сшитой адгезионной композиции обеспечивает степень набухания в интервале от около 20 до около 60.

31. Гидрофильная адгезионная композиция, чувствительная к давлению, полученная способом по п.1 или 2.

32. Композиция по п.31, в которой предопределенное отклонение является максимальным отрицательным отклонением.

33. Композиция по п.31 или 32, которая является в основном неводной.

34. Композиция по п.31, в которой разность между Тст. пол и Тст. пл равна по крайней мере примерно 50°С, так что Тст.факт для каждой композиции определяется только Тст. пл.

35. Композиция по п.31, в которой гидрофильный полимер выбирают из группы, включающей поли(N-виниллактамы), поли(N-виниламиды), поли(N-алкилакриламиды), полиакриловую кислоту, полиметакриловую кислоту, поливиниловый спирт, поливиниламин, их сополимеры и смеси.

36. Композиция по п.35, в которой гидрофильный полимер выбирают из группы, включающей поли(N-виниллактамы), поли(N-виниламиды), поли(N-алкилакриламиды), а также их сополимеры и смеси.

37. Композиция по п.36, в которой гидрофильный полимер является поли(N-виниллактамом).

38. Композиция по п.37, в которой гидрофильный полимер является гомополимером поли(N-виниллактама).

39. Композиция по п.38, в которой поли(N-виниллактам) выбирают из группы, включающей поливинилпирролидон, поливинилкапролактам и их смеси.

40. Композиция по п.39, в которой поли(N-виниллактам) является поливинилпирролидоном.

41. Композиция по п.39, в которой поли(N-виниллактам) является поливинилкапролактоном.

42. Композиция по п.31, в которой гидрофильный полимер имеет средневесовую молекулярную массу в интервале от около 100000 до 2000000.

43. Композиция по п.42, в которой гидрофильный полимер имеет средневесовую молекулярную массу в интервале от около 500000 до 1500000.

44. Композиция по п.31, в которой Тст. пл находится в интервале от около -100 до -30°С.

45. Композиция по п.31, в которой температура плавления пластификатора ниже примерно 50°С.

46. Композиция по п.31, в которой пластификатор имеет молекулярную массу в интервале от около 45 до 800.

47. Композиция по п.46, в которой пластификатор имеет молекулярную массу в интервале от около 45 до 600.

48. Композиция по п.47, в которой пластификатор имеет молекулярную массу в интервале от около 300 до 600.

49. Композиция по п.31, в которой пластификатор выбирают из группы, включающей многоатомные спирты, мономерные и олигомерные алкиленгликоли, полиалкиленгликоли, полиалкиленгликоли с концевыми карбоксильными группами, полиалкиленгликоли с концевыми аминогруппами, неполные простые эфиры многоатомных спиртов, алкандиолы и дикарбоновые кислоты.

50. Композиция по п.49, в которой пластификатор выбирают из группы, включающей полиалкиленгликоли и полиалкиленгликоли с концевыми карбоксильными группами.

51. Композиция по п.50, в которой пластификатор выбирают из группы, включающей полиэтиленгликоль и полиэтиленгликоль с концевой карбоксильной группой.

52. Композиция по п.51, в которой пластификатор является полиэтиленгликолем.

53. Композиция по п.31, которая является ковалентно сшитой композицией.

54. Композиция по п.53, в которой частота поперечных связей сшитой адгезионной композиции обеспечивает степень набухания в интервале от около 20 до около 60.

55. Гидрофильная, чувствительная к давлению адгезионная композиция по п.31, которая является в основном неводной, в которой гидрофильный полимер и пластификатор сшиты в заранее заданной степени, и, кроме того, в которой степень сшивки и отношение гидрофильного полимера к пластифицирующему агенту выбраны с таким расчетом, чтобы оптимизировать гидрофильность, адгезионную и когезионную прочность композиции.

56. Терапевтическая система для местного или трансдермального введения фармакологически активного вещества, которая включает:

(A) резервуар для лекарственного вещества, содержащий адгезионную композицию по любому из пп.31-50; и

(B) подложку, образующую слоистую конструкцию с резервуаром для лекарственного вещества, которая служит в качестве наружной поверхности указанного устройства во время применения,

57. Система по п.56, в которой подложка является неокклюзионной.

58. Система по п.56, в которой подложка является окклюзионной.



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к полимерам, пригодным в клеевых композициях, в частности к полимерной дисперсии и клею, изготовленному с ее применением. .

Изобретение относится к составу, содержащему диспергируемый в воде полимер и частицы наполнителя, в качестве которых содержит частицы гипса из установок для очистки дымовых газов от серы со значением распределения частиц по размеру ×50 в пределах от 13 до 500 мкм, определенным на приборе Sympatec Helos H0720 в изопропаноле, и к способу получения такого состава, который проводят в одну или несколько операций в любой последовательности и в любых временных интервалах между отдельными операциями при смешении по крайней мере одного диспергируемого в воде полимера или водной дисперсии, содержащей один или несколько таких полимеров с частицами гипса и по крайней мере еще одного вида частиц неорганического наполнителя другого рода, и при этом к смеси при необходимости прибавляют воду и одну или несколько других добавок.

Изобретение относится к получению композиций для проклейки бумаги и может быть использовано в бумажной промышленности. .

Изобретение относится к агломератам, представляющим собой формованные или агрегированные частицы для получения водной системы связующего, которые применимы для склеивания, упрочнения или уплотнения.

Изобретение относится к стабильному по форме клеящему карандашу, который может быть использован не только для склеивания бумаги, но и как универсальный клей, и способу его изготовления.

Изобретение относится к промышленности бытовой химии и может быть использовано для склеивания бумаги, картона фотобумаги Изобретение позволяет снизить время склеивания до 15 с за счет дополнительного содержания в клеящем карандаше 6-10%-ного водного раствора полиакриламида и 40-60%-ного бутадиенстирольного латекса.

Изобретение относится к технологии получения медицинских клеев для склеивания биологических тканей. Препарат предназначен для местного применения на коже при проведении операций в хирургии и комбустиологии. Медицинский клей для бесшовного соединения биологических тканей, образующий адгезионный слой на основе реакции полимеризации в присутствии железа крови и перекиси водорода, содержит акриловую кислоту и поливинилпирролидон, являющийся матрицей для прививочной полимеризации при образовании адгезионного слоя. Медицинский клей по изобретению характеризуется высокими адгезионными, антисептическими, дезинтоксикационными свойствами.

Изобретение относится к электропроводящему адгезиву в качестве электролита, к способу получения адгезива и к электрохромному устройству оксидного типа, которое может быть использовано при изготовлении окон с регулируемым затемнением, межофисных перегородок, стекол автомобилей с управляемой тонировкой, автомобильных зеркал заднего вида с противоослепляющим эффектом и др. Электропроводящий адгезив включает следующие компоненты, при их соотношении, в мас.%: 20-60 полимер-олигомерного комплекса с адгезионными свойствами, 3-20 источника ионов, 20-70 растворителя. В качестве полимер-олигомерного комплекса используют водородно-связанный стехиометрический комплекс, полученный из высокомолекулярного полимера поливинилпирролидона, взятого в количестве 50-80 мас.%, и олигомерного телехелика полиэтиленгликоля, взятого в количестве 20-50 мас.%. Способ получения электролита заключается в том, что вышеуказанные компоненты смешивают в перемешивающем устройстве до получения однородного прозрачного вязкого состава. Электрохромное устройство включает две подложки с оптически прозрачным проводящим слоем, между которыми расположены электрохромный слой в виде оксидной или полимерной пленки, вышеуказанный электролит и противоэлектрод. Изобретение позволяет получить электролит, который обладает прозрачностью в видимой области, высокой адгезионной способностью к соседним слоям, электрохимической стабильностью, значительной ионной электропроводимостью, отсутствием электронной проводимости. 3 н. и 22 з.п. ф-лы, 5 ил., 1 табл. .

Группа изобретений относится к клеевой композиция композита на основе лигноцеллюлозы и композиту, включающему композицию по изобретению. Композиция включает клей и клеевую добавку, являющуюся растворимым в воде полимером с заданной среднечисловой молекулярной массой и заданной вязкостью при равном 5% содержании твердых веществ в воде при Т 22°С. Технический результат, достигаемый при использовании клеевой композиции и композита по изобретениям, который увеличивает слипаемость композиции, обеспечиваемой неотвержденными клеями, и способствует сохранению формы композита до тех пор, когда можно будет провести отверждение клея. 2 н. и 8 з.п. ф-лы, 5 табл., 7 пр.

Изобретение относится к гидрофильным термопереключаемым чувствительным к давлению адгезионным (ЧДА) композициям и может применяться в качестве биомедицинского адгезива для аппликации на кожу и в области систем подачи лекарств, медицинских покрытий на кожу и продуктов для заживления ран, которые легко и безболезненно удаляются с поверхности кожи в теплой ванне. Композиция состоит из гидрофильного пленкообразующего полимера, обладающего нижней критической температурой смешения (НКТС), и комплементарного короткоцепного нековалентного олигомерного сшивателя пленкообразующего НКТС-полимера. Гидрофильный полимер и олигомерный сшиватель способны к водородному связыванию друг с другом и содержатся в соотношении, которое определяет такие характеристики композиции, как прочность адгезионной связи, когезионная прочность и гидрофильность. При комнатной температуре в водной среде адгезив проявляет липкость к гидрофильным субстратам и обратимо отлипает от них при повышении температуры выше НКТС. К гидрофобным субстратам адгезив не проявляет липкости при обычной температуре, но приобретает ее в водной среде при повышении температуры выше НКТС. Переход из нелипкого в липкое состояние контролируется температурой и количеством абсорбированной влаги. Он полностью обратим. 3 н. и 27 з.п. ф-лы, 17 ил., 7 пр., 1 табл.
Изобретение относится к полимерным клеящим веществам, в частности к полимерному клеящему веществу на основе полиметил(мет)акрилата и его применению

Изобретение относится к клеевой композиции, а именно к отверждаемой влагой клеевой композиции, и способу соединения двух склеиваемых материалов
Изобретение относится к термо- и шумоизолирующим материалам с пониженной горючестью, а именно к материалам на основе радиационно-сшитого пенополиэтилена

Изобретение относится к влагоотверждающимся композициям с высокой эластичностью
Изобретение относится к клеевой композиции и может быть использовано для склеивания бумаги и ткани

Изобретение относится к однокомпонентному, влагоотверждаемому пеноматериалу, который может быть использован в качестве адгезива, или герметика/уплотняющего материала, для получения покрытий или для заполнения пеноматериалом полых конструкций, в частности конструкции транспортных средств
Изобретение относится к способу производства продукта на основе древесины

Изобретение относится к получению гидрофильных адгезионных композиций, чувствительных к давлению, которое позволяет получить адгезивы с конкретной, оптимизированной степенью адгезии

Наверх