Способ лечения инвазивного рака мочевого пузыря

Изобретение относится к медицине, а именно к онкоурологии и лечению инвазивного рака мочевого пузыря. Способ включает проведение лучевой терапии и через 4-6 недель - двух курсов регионарной внутриартериальной химиотерапии препаратом цисплатин в дозе 90 мг/м² с гипергликемией в сочетании с СВЧ-гипертермией, с интервалом 4 недели. Причем больному дополнительно одновременно с лучевой терапией и в дальнейшем в течение 10 недель один раз в неделю внутрикожно вводят циклофосфан в дозе 200 мг. После второго курса регионарной внутриартериальной химиотерапии вводят Ронколейкин в дозе 2,0 мг внутрипузырно в 50 мл 0,9% NaCl два раза в неделю в течение не менее 8 недель. Способ позволяет снизить частоту осложнений химио- и лучевой терапии до 10%, увеличить частоту объективного клинического ответа до 73% и медиану жизни, в том числе при стадии Т4 N0 М0.

 

Изобретение относится к медицине, точнее к онкоурологии, и может найти применение при лечении инвазивного рака мочевого пузыря.

Рак мочевого пузыря является одним из наиболее распространенных онкоурологических заболеваний. Ежегодно в мире регистрируется более 150 тыс. новых случаев заболевания. В Европе РМП занимает 5-е место у мужчин и 11-е у женщин по частоте среди всех злокачественных новообразований.

В структуре онкологической заболеваемости России занимает 8-е место у мужчин, 18-е у женщин, и составляет 4,6% среди всех опухолей. Заболевание возникает, как правило, после 50 лет, с максимумом в седьмой декаде жизни. Мужчины болеют в 5 раз чаще женщин. Среди заболевших РМП в течение года от момента установления диагноза погибают от основного заболевания до 20-25% больных.

Принципиально выделяют две группы опухолей мочевого пузыря: поверхностные и инвазивные формы, которые, как правило, имеют одинаковое гистологическое строение (переходно-клеточный рак - 90-95% опухолей), но отличаются друг от друга генетически и иммуногистохимически. Неинвазивными считаются опухоли, не достигающие мышечных слоев. К ним относятся неинвазивная папиллярная карцинома, карцинома in situ и опухоли, затрагивающие эпителиальные и субэпителиальные слои. К инвазивным относятся опухоли, прорастающие в мышечные слои, околопузырную клетчатку и соседние органы. В 70-80% случаев опухоль диагностируется в поверхностной форме, в 20-30% случаев - в инвазивной форме. В 50-70% случаев после первичного лечения развиваются рецидивы, затрагивающие, как правило, мышечный слой.

В настоящее время в лечении инвазивного рака мочевого пузыря используют хирургические методы лечения, лучевую терапию, химиотерапию. При поверхностном раке мочевого пузыря, кроме перечисленных выше методов, для профилактики рецидивов используют иммунотерапию.

Известен способ хирургического лечения рака мочевого пузыря. В настоящее время используют следующие виды хирургического лечения:

- трансуретральная резекция (ТУР) опухоли мочевого пузыря;

- открытая резекция опухоли мочевого пузыря;

- цистэктомия с различными вариантами деривации мочи;

Трансуретральная резекция очень часто является самостоятельным методом лечения опухолей мочевого пузыря. Достоинством метода является техническая простота и малая травматичность вмешательства. Существенным недостатком указанного метода является высокая частота рецидивирования опухоли после указанного вмешательства. В течение первого года наблюдения рецидивы наблюдаются у 50-90% больных по данным разных авторов. При этом у 10-30% больных отмечаются признаки инвазии, что в дальнейшем требует применения комбинированных методов лечения.

Открытая резекция опухоли мочевого пузыря проводится у больных с поверхностными и инвазивными формами опухолей в тех случаях, когда проведение трансуретральной резекции технически затруднено. Достоинством указанного метода по сравнению с трансуретральной резекцией является возможность более адекватного определения объема вмешательства. Из недостатков метода можно отметить низкую эффективность метода. После органосохраняющих операций в виде расширенных резекций при инвазивном раке мочевого пузыря частота местных и тазовых рецидивов является весьма высокой и достигает 55-67% (Попов А.М., Карякин О.Б. Органосохраняющее лечение инвазивного рака мочевого пузыря. // Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний. Материалы 4-й Всероссийской конференции с участием стран СНГ. - Москва. - 2001. - С.147-153).

Радикальная цистэктомия является наиболее эффективным методом лечения первичных опухолей мочевого пузыря. Эту операцию выполняют при прорастании опухоли в подслизистый и мышечный слои мочевого пузыря, а также при упорном рецидивировании на фоне многократных курсов химиотерапии и операций. Сущность операции заключается в полном удалении мочевого пузыря и создании системы искусственного отведения мочи. Для отведения мочи проводят пластику мочевого пузыря с использованием тонкой или толстой кишки, а также вшивают мочеточники в кожу или сигмовидную кишку. Преимуществом операции является ее высокая эффективность. Частота рецидивов при этом не превышает 10-20% (Петров СБ., Левковский Н.С., Король В.Д., Паршин А.Г. Радикальная цистэктомия как основной метод лечения мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря (показания, особенности техники, профилактика осложнений). // Практическая онкология. - 2003. - Т.4. - №4. - с.225-230). Существенными недостатками указанного метода лечения являются: 1) высокая послеоперационная летальность (3,6%-26,9% по данным различных авторов) (Ghoneim M.A., El-Mekresh M.M., El-Baz M.A., et al. Radical cystectomy for carcinoma of the bladder: critical evaluation of the results in 1026 cases. // J/Urol. - 1997. - Vol.158. - №2. - P.393-399); 2) высокая частота серьезных послеоперационных осложнений (перитонит, некроз кишечного трансплантата, флегмона таза, недержание мочи, перемежающееся затруднение мочеиспускания, рубцовые изменения соустьев трансплантата с уретрой и мочеточниками) (Hautmann R.E., De Petriconi R., Gottfried H-W., et al. The ileal neobladder: complications and functional results in 363 patients after 11 years follow-up. - J.Urol. - 1999. - Vol.161. - №2. - P.422-428); 3) резкое ухудшение качества жизни больных в послеоперационном периоде (Зубков А.Ю., Ситдыков Э.Н., Ситдыкова М.Э. Ближайшие осложнения энтероцистопластики: профилактика и лечение. // Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний. Материалы 4-й Всероссийской конференции с участием стран СНГ. - Москва. - 2001. - С 108-109).

Известен способ лучевого лечения инвазивного рака мочевого пузыря. У больных раком мочевого пузыря лучевая терапия применяется в качестве самостоятельного метода и как компонент комбинированного лечения. Лучевое лечение опухолей мочевого пузыря является альтернативой хирургического лечения при наличии противопоказаний или отказе больных от хирургического лечения.

В зону облучения согласно рекомендациям Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) включаются мочевой пузырь, паравезикальная клетчатка и лимфатические узлы ниже бифуркации общей подвздошной артерии. Облучение проводится с передних и задних противолежащих полей, а также с левого и правого латеральных. Энергия облучения в тормозном режиме на высокоэнергетических ускорителях электронов составляет 10-25 МэВ.

Лучевая терапия инвазивного рака мочевого пузыря проводится режиме обычного или гиперфракционирования. В режиме обычного фракционирования суммарная очаговая доза (СОД) должна быть не менее 60-65 Гр, при разовой очаговой дозе (РОД) 1,8-2,0 Гр. Сначала облучают мочевой пузырь и зоны регионарного метастазирования до СОД 40-50 Гр, затем доза непосредственно на мочевой пузырь доводится до 60-66 Гр (Milosevic M.F., Gospodarowicz M.K. The Urinary Bladder. // Radiation Oncology: Rationale, Technique, Results, 8-th ed. // Eds. Dy Cox J.D. and Ang K.K. - Mosby, 2002. - P.575-602). При гиперфракционировании подводят дозу по 1 Гр 3 раза в день до СОД 84 Гр (Nasland I., Nilsson B., Littbrand В. Hyperfractionated radiotherapy of bladder cancer. // Acta Oncol. - 1994. - Vol.33. - P.397).

Дистанционная лучевая терапия проводится при всех вариантах прорастания опухоли в стенку мочевого пузыря. Пятилетняя выживаемость при распространении опухоли до мышечного слоя (Т2) составляет по данным различных авторов, 25-42%; в стадии Т3 - от 12 до 38% (Vale J.A., A'Hem R.P., Liu K. et al. Predicting the outcome of radical radiotherapy for invasive bladder cancer. // Europ. Urol. - 1993. - Vol.24. - P.48-51).

Достоинством лучевой терапии является то, что этот метод лечения является альтернативой хирургическому лечению в тех случаях, когда невозможно провести оперативное вмешательство.

Недостатком лучевой терапии является высокая частота ранних и поздних лучевых осложнений вследствие нарушения васкуляризации стенок мочевого пузыря. Нарушения в мышечной стенке ведут к дизурии, гематурии, а также к возникновению свищей между стенкой пузыря и прилегающими органами. Лучевые изменения кишечника клинически проявляются диареей, ректальными кровотечениями, кишечной непроходимостью, формированием фистул. Различают ранние, развивающиеся во время проведения ЛТ, реакции и поздние лучевые повреждения, возникающие в сроки от 1 до 4 лет после завершения облучения (Zelefsky M.I., Cowen D., Fuks Z. Et al. Long-term tolerance of high-dose three-dimensional conformal radiotherapy in patients with localized prostate carcinoma. // Cancer. - 1999. - Vol.85. - P.2460-2468). Тяжелые повреждения регистрируются в 8-15% случаев (Duncan W., Quilty P.M. The result of 963 patients with transitional cell carcinoma of the urinary bladder primarily treated by radical megavoltage x-ray therapy // Radiother. Oncol. - 1986. - Vol.7. - P.299-310).

Известен способ лечения опухолей мочевого пузыря посредством химиотерапии. Химиотерапия опухолей мочевого пузыря проводится, как правило, в составе комбинированного лечения. Препараты вводятся системно, регионарно в подвздошные артерии или внутрипузырно. У больных раком мочевого пузыря чаще всего используются препараты платины, антрациклиновые антибиотики, винка алкалоиды, метотрексат и гемзар (Бяхов М.Ю. Современные возможности и перспективы лекарственной терапии рака мочевого пузыря. // Практическая онкология. - 2003. - Т.4. - №4. - с.245-251).

Системная химиотерапия в настоящее время является стандартом в лечении диссеминированных форм рака мочевого пузыря и, кроме того, часто используется как компонент комбинированного лечения у больных с местно распространенными формами. По данным литературы в течение многих лет наиболее эффективной схемой системной химиотерапии рака мочевого пузыря считалась схема М-VAC (1 день: метотрексат 30 мг/м², винбластин 3 мг/м²; 2 день: цисплатин 70 мг/м², доксорубицин 30 мг/м²; 15, 22 день: метатрексат 30 мг/ м², винбластин 3 мг/ м²; 28 день - повторение цикла; всего - 2-3 цикла химиотерапии). По данным различных авторов частота полных и частичных ответов при применении этой схемы составляет 25-35%. При этом медиана жизни у этих больных составила 11,2 мес (Logotbetis C.J., Samuels M.L., Ogden S. Et al. Cyctophosphamide, doxorubicin and cisplatin chemotherapy for patients with locally urothelial tumors with or without nodal metastases. // J.Urol. - 1985. - Vol.134. - P.460-464).

В последнее десятилетие в арсенале онкологов появились препараты из группы таксанов (паклитаксел, доцетаксел). В режиме монохимиотерапии общий эффект у паклитаксела составляет 46%, доцетаксела - 31%, гемцитабина - 22% (Marenco D. Et al. Gemcitabine monochemotherapy in the elderly patient with advanced bladder cancer // Proc/ASCO/- 2002/ - Abstr.2414).

Основным механизмом действия большинства химиопрепаратов является прямое воздействие на метаболические процессы в опухолевой клетке. В связи с этим эффективность лечения зависит от концентрации препарата в опухолевом очаге. С целью повышения концентрации используются методы внутрипузырного и внутрисосудистого введения препаратов. С 70-х гг. XX века начали активно разрабатываться методы интервенционной радиологии, позволяющие вводить растворы препаратов непосредственно в сосуды органа и опухоли. Существенными достоинствами внутрисосудистого введения препаратов являются: 1) малая инвазивность процедуры; 2) снижение степени инактивации препарата в результате первого прохождения через печень; 3) снижение токсичности по сравнению с системным введением химиопрепаратов; 4) возможность одновременного проведения эмболизации подвздошных сосудов с целью профилактики или купирования кровотечения (Джабаров А.Ф., Русаков И.Г., Теплов А.А. Регионарная химиотерапия инвазивного рака мочевого пузыря. // Российский онкологический журнал. - 2001. - №2 - с.35-37). Недостатками метода являются технические сложности введения препаратов при атеросклеротическом поражении подвздошных сосудов, что часто встречается у пожилых людей.

Внутрипузырная химиотерапия чаще используется в качестве адъювантного лечения у больных с поверхностными формами рака мочевого пузыря. Для внутрипузырного введения чаще используются химиопрепараты, обладающие контактной токсичностью: адриабластин, митомицин С, ТиоТЭФ.

Достоинствами адъювантной внутрипузырной химиотерапии являются: 1) возможность создания высокой концентрации лекарственного средства, воздействующего непосредственно на опухоль; 2) снижение всасываемости препарата в общий кровоток, что уменьшает проявления системной токсичности.

Недостатками адъювантной внутрипузырной химиотерапии является возможность ее применения только при поверхностных формах опухолей, а также ограниченный спектр химиопрепаратов с поверхностной активностью.

Известен способ лечения рака мочевого пузыря посредством иммунотерапии. Иммунотерапия используется только при поверхностных формах опухолей мочевого пузыря. Для лечения рака мочевого пузыря применяют БЦЖ, интерферон, рекомбинантный IL-2 (Lamm D.L. Diagnosis and treatment of bladder cancer // "Anti - Cancer Drugs" - 1992. - Vol.3., №1 - P.39-47).

Иммунотерапия нашла применение в профилактике рецидивов поверхностного рака мочевого пузыря. В то же время инвазивный рак мочевого пузыря признан иммунорезистентной опухолью, что исключает возможность применения иммуномодуляторов в комбинированном лечении этого заболевания (Lamm D.L. Diagnosis and treatment of bladder cancer // "Anti - Cancer Drugs" - 1992. - Vol.3., №1 - P.39-47).

Наиболее близким к предлагаемому является способ лечения опухолей мочевого пузыря, предложенной группой авторов из ГУ ЦНИРРИ МЗ РФ (Г.М.Жаринов, М.В.Агафонова, П.Г.Таразов, Ю.В.Суворова, А.А.Козлов. Первые результаты комплексного селективного лечения больных раком мочевого пузыря. Вопросы онкологии - 2003. - Том 49, №5. - С.636-638).

В опубликованной работе проведен анализ эффективности лучевой терапии в сочетании с регионарной внутриартериальной химиотерапией и селективной гипергликемией у 32 больных раком мочевого пузыря.

За период с 1996 по 2000 годы было проведено комплексное лечение 32 больных (30 мужчин, 2 женщин) в возрасте от 43 до 78 лет с гистологически подтвержденным раком мочевого пузыря. Больным сначала проводили курс лучевой терапии на гамма-терапевтической установке «РОКУС-М», а также на линейных ускорителях электронов в режиме тормозного излучения с энергией 5-20 МэВ. Лучевое воздействие выполняли в два этапа. На первом этапе облучали мочевой пузырь и зоны регионарного метастазирования с двух встречных противолежащих полей размерами 12-14×14-16 см в режиме обычного фракционирования до суммарной очаговой дозы 40-46 Гр. После этого переформировывали поле и проводили локальное облучение мочевого пузыря в подвижном режиме полями 8×10 см. Разовая очаговая доза - 3 Гр. Эквивалентная суммарная облученная доза - 62-68 Гр.

Через 1,5 месяца после проведения лучевой терапии выполняли регионарную химиотерапию с гипергликемией. В условиях ангиографического кабинета под местной анестезией проводили пункцию бедренной артерии по Сельдингеру. По ангиограммам оценивали источники и характер васкуляризации опухоли. Далее в подвздошную артерию устанавливали катетер, больного переводили в палату, где внутриартериально вводили цисплатин или карбоплатин в дозах 90 и 350 мк/м² соответственно, растворенные в 300-400 мл 30% глюкозы. Введение продолжалось 45-50 минут и сочеталось с СВЧ - гипертермией опухолевого очага при температуре 43-47°С на расстоянии 3-4 см от поверхности датчика в течение 40-50 минут. Гипертермию проводили внутриполостным методом: СВЧ - датчик вводили в прямую кишку или влагалище. Для внутриполостной гипертермии использовали аппараты «PRIMUS» и «ЯХТА-3».

В результате проведенного лечения полный ответ достигнут у 18 из 32 больных (56%), частичный ответ - у 8 (25%). Прогрессирование - у 6 больных (19%). Таким образом, частота объективного клинического ответа невелика.

По мнению авторов, существенными достоинствами этого метода является возможность создания высоких концентраций химиопрепарата в опухоли, а также комбинация с лечебными факторами, усиливающими эффекты химиопрепаратов, такими как СВЧ - гипертермия и снижение рН среды.

Технический результат настоящего изобретения состоит в увеличении частоты объективных ответов на лечение увеличении медианы жизни за счет уменьшения толерантности иммунной системы по отношению к опухоли и, как следствие, увеличения чувствительности к иммунотерапии Этот результат достигается тем что, в известном способе лечения, включающем курс лучевой терапии, через 4-6 недель - двух курсов регионарной внутриартериальной химиотерапии с гипергликемией с интервалом 4 недели, согласно изобретению больному дополнительно одновременно с лучевой терапией и в дальнейшем в течение 10 недель один раз в неделю внутрикожно вводят циклофосфан в дозе 200 мг, а после второго курса регионарной внутриартериальной химиотерапии - Ронколейкин® в дозе 2,0 мг внутрипузырно в 50 мл 0,9% NaCl два раза в неделю в течение не менее 8 недель.

Занимаясь профессионально в течение ряда лет лекарственным лечением онкоурологических заболеваний, мы исследовали эффективность различных комбинаций препаратов при поверхностном и инвазивном опухолях мочевого пузыря.

Как нами указано выше, инвазивный рак мочевого пузыря традиционно считается опухолью, не чувствительной к иммунотерапии.

Из экспериментальных работ известно, что циклофосфан способен вызывать аутоаллергические реакции у животных при длительном применении. По нашим наблюдениям, в основе реакции иммунной системы на опухоль лежит аутоаллергия по типу реакции гиперчувствительности замедленного типа. В связи с этим мы решили попробовать использовать циклофосфан в комбинированной терапии инвазивного рака мочевого пузыря. Поскольку мы использовали циклофосфан не как химиопрепарат, а как модификатор иммунотерапии, мы применили внутрикожный путь введения, обеспечивающий, по нашим данным, создание максимальных концентраций препарата в иммунной системе. Как нами показано, длительное введение циклофосфана способствует снижению толерантности иммунной системы к опухоли и увеличению иммуночувствительности.

Мы использовали разные схемы и дозы введения циклофосфана. В результате проведенных исследований нами был избран наиболее оптимальный путь использования препарата, включающий внутрикожное введение по 200 мг не менее 10 недель.

Несмотря на то что инвазивный рак мочевого пузыря не чувствителен к иммунотерапии, нами показано, что совместное применение иммуномодуляторов и циклофосфана обеспечивает повышение эффективности лучевой и химиотерапии. Учитывая, что длительное применение циклофосфана способствует увеличению иммуночувствительности опухоли, мы добавили дополнительно в схему лечения Ронколейкин®, который вводили внутрипузырно с целью активации тумор-инфильтрирующих лимфоцитов, играющих ключевую роль в реакциях иммунной системы против опухоли.

В дальнейшем с учетом полученных нами клинических данных мы разработали схему лечения инвазивного мочевого пузыря, включающую на первом этапе циторедуктивное воздействие (лучевая терапия, гипергликемия, гипертермия, химиотерапия) и уменьшение толерантности иммунной системы по отношению к опухоли (циклофосфан - 200 мг внутрикожно - 10 недель), а на втором - локо - регионарную иммунотерапию (Ронколейкин - 2,0 мг два раза в неделю не менее 8 недель).

Сущность способа заключается в том, что после поступления в клинику и установления диагноза инвазивного рака мочевого пузыря, а также определения степени распространенности опухолевого процесса больному проводят курс лучевой терапии на аппаратах РОКУС-М», а также на линейных ускорителях электронов в режиме тормозного излучения с энергией 5-20 МэВ. На первом этапе облучают мочевой пузырь и зоны регионарного метастазирования с двух встречных противолежащих полей размерами 12-14×14-16 см в режиме обычного фракционирования до суммарной очаговой дозы 40-46 Гр. После этого проводят локальное облучение мочевого пузыря в подвижном режиме полями 8×10 см. Разовая очаговая доза - 3 Гр. Эквивалентная суммарная облученная доза - 62-68 Гр.

Одновременно с лучевой терапией начинают лечение препаратом циклофосфан, который вводят внутрикожно в дозе 200 мг один раз в неделю на протяжении десяти недель, начиная с первой недели лучевой терапии. Через 4-6 недель после окончания курса лучевой терапии больному проводят 2 курса внутриартериальной химиотерапии с селективной гипергликемией, а также в сочетании с СВЧ - гипертермией. Внутриартериально вводят цисплатин в дозе 90 мг/м², 300-400 мл 30% глюкозы 45-50 минут в сочетании с СВЧ - гипертермией опухолевого очага при температуре 43-47°С на аппаратах «PRIMUS» и «ЯХТА-3». Всего проводят 2 - курса внутриартериальной регионарной химиотерапии.

После окончания второго курса химиотерапии дополнительно в схему лечения вводят рекомбинантный дрожжевой интерлейкин - 2 (Ронколейкин®) по 2,0 мг внутрипузырно два раза в неделю в течение 8 недель.

В дальнейшем больной проходит контрольное обследование каждые 6 месяцев в течение первого года наблюдения и в течение 12 месяцев - начиная со второго года, включающее компьютерную томографию, УЗИ - обследование, сцинтиграфию костей скелета с целью выявления рецидивов заболевания или оценки степени прогрессирования процесса.

Сущность способа поясняется примером.

Пример 1.

Пациентка В, 1930 г.р. История болезни №2865. Поступила на отделение новых технологий лучевой терапии ГУ ЦНИРРИ МЗ РФ впервые 21.11.2001. Из анамнеза известно, что первые признаки заболевания появились у больной 6 лет назад. В июле 1996 года проведена трансуретральная резекция (ТУР) опухоли мочевого пузыря. Август 1997 года - локальный рецидив и повторная ТУР опухоли. В 2001 году появились примеси крови в моче. 28.03.2001 и 18.07.2001 - повторные трансуретральные резекции в городской онкологической больнице №8 в связи с появлением рецидивов. 21.11.2001 поступила в ГУ ЦНИРРИ МЗ РФ в связи с появлением рецидива.

При обследовании в клинике ГУ ЦНИРРИ МЗ РФ выявлено.

УЗИ. Печень - без очаговых изменений. Поджелудочная железа, селезенка, почки - без особенностей. Мочевой пузырь деформирован, асимметричен, в полости - конгломерат 13 см в диаметре.

Остеосцинтиграфия - без патологии.

Изотопная ренография. Функция обеих почек - в пределах нормы.

Компьютерно-томографическое исследование. Почки - без особенностей. Печень не увеличена. В мочевом пузыре - гипоэхогенное новообразование 10×15 мм, не выходящее за контур органа.

Рентгенограмма легких. Без патологии.

Лимфосцинтиграфия - без патологии.

Исследование в зеркалах. Определяется опухолевая инфильтрация, исходящая из уретры и распространяющаяся на 2/3 передней стенки влагалища. При пальпации безболезненна. Органы малого таза не изменены. Чувствительна пальпация параметральных отделов с обеих сторон.

Заключение. У больной имеется распространенная опухоль мочевого пузыря с прорастанием во влагалище и параметрий.

В результате проведенного обследования установлен диагноз: опухоль мочевого пузыря Т4а N0 М0. Т4а - прорастание опухоли во влагалище, N0 - символ, обозначающий отсутствие метастазов в лимфатические узлы, М0 - отсутствие отдаленных метастазов.

С 03.12.2001. по 18.01.2005. проводился курс лучевой терапии в два этапа.

На первом этапе на аппарате ЛУЭВ15М1 тормозным излучением 15 МэВ в статическом режиме через два прямых противолежащих поля в РОД=2 Гр с целью подвести на опухоль мочевого пузыря и регионарные лимфатические узлы СОД=46 Гр. На втором этапе на аппарате Рокус М в подвижном режиме с углом качания 120 градусов СОД доведена непосредственно на очаг до 64 Гр.

На фоне проведения лучевой терапии 03.12.2001, 10.12.2001, 17.12.2001, 24.12.2001, 31.12.2001, 08.01.2002, 14.01.2002, 21.01.2002 внутрикожно вводился циклофосфан в дозе 200 мг один раз в неделю.

18.01.2002. СОД (суммарная очаговая доза)=64 Гр. Общее состояние удовлетворительно. Пульс 67 в минуту, АД 145/80. Жалоб не предъявляет. Стул, диурез в норме. Закончен курс лучевой терапии.

25.01.2002. Выписана с рекомендациями:

1) циклофосфан - 200 мг внутрикожно 1 раз в неделю - 2 недели.

2) госпитализация в ГУ ЦНИРРИ МЗ РФ через 4-6 недель для проведения курса внутриартериальной химиотерапии с гипергликемией и СВЧ - гипертермией.

28.01.2001, 04.02.2002 в амбулаторном режиме в поликлинике ГУ ЦНИРРИ МЗ РФ вводился циклофосфан внутрикожно в дозе 200 мг. Введения препарата перенесла удовлетворительно.

25.02.2002. Повторно госпитализирована в ГУ ЦНИРРИ МЗ РФ для проведения курса внутриартериальной химиотерапии. История болезни №683.

05.03.2002. В условиях ангиографического кабинета произведена катетеризация обоих подвздошных артерий. В подвздошные артерии введено 90 мг цисплатина 300 мл 30% глюкозы. Проведен сеанс гипертермии с температурой 43°С - 50 минут. Катетеры удалены.

06.03.2002. Жалобы на тошноту, рвоту, слабость, повышение температуры тела. Проводится симптоматическая терапия.

07.03.2002. Общее состояние удовлетворительно. Сохраняется слабость. Продолжается симптоматическая терапия.

11.03.2002. Выписана с рекомендациями: госпитализация в ГУ ЦНИРРИ МЗ РФ через 4 недели.

27.03.2002. Госпитализирована в ГУ ЦНИРРИ МЗ РФ для проведения курса внутриартериальной химиотерапии. История болезни №1263.

08.04.2002. В условиях ангиографического кабинета произведена катетеризация обоих подвздошных артерий. В подвздошные артерии введено 90 мг цисплатина 300 мл 30% глюкозы. Проведен сеанс гипертермии с температурой 43°С - 50 минут. Катетеры удалены.

09.04.2002. Жалобы на тошноту, рвоту, слабость, повышение температуры тела. Проводится симптоматическая терапия. Внутрипузырно введено 2,0 мг рекомбинантного дрожжевого интерлейкина - 2 (Ронколейкин®), растворенного в 50 мл 0,9% NaCl. Введение препарата перенесла удовлетворительно.

11.04.2002, 16.04.2002, 18.04.2002 Внутрипузырно введено 2,0 мг рекомбинантного дрожжевого интерлейкина - 2 (Ронколейкин®, растворенного в 50 мл 0,9% NaCl. Введение препарата перенесла удовлетворительно.

19.04.2002. Выписана в удовлетворительном состоянии с рекомендациями:

1) Ронколейкин в дозе 2,0 мг внутрипузырно, растворяя в 50 мл 0,9% NaCl - 6 недель.

2) Контрольное обследовании в ГУ ЦНИРРИ МЗ РФ - через 6 месяцев.

23.04.2002, 25.04.2002, 30.04.2002, 3.05.2002, 6.05.2002, 8.05.2002, 14.05.2002, 16.05.2002, 21.05.2002, 23.05.2002, 28.05.2002, 30.05.2002. в амбулаторном режиме в поликлинике ГУ ЦНИРРИ МЗ РФ Внутрипузырно водился Ронколейкин® в дозе 2,0 мг, растворенный в 50 мл 0,9% NaCl.

21.10.2002. Госпитализирована в ГУ ЦНИРРИ МЗ РФ. История болезни №2223.

При обследовании в клинике ГУ ЦНИРРИ МЗ РФ выявлено:

УЗИ. Печень - без очаговых изменений. Поджелудочная железа, селезенка, почки - без особенностей. Мочевой пузырь деформирован, очаговых изменений нет.

Остеосцинтиграфия - без патологии.

Изотопная ренография. Функция обеих почек - в пределах нормы.

Компьютерно-томографическое исследование. Почки - без особенностей. Печень не увеличена. Мочевой пузырь деформирован. Очаговых изменений нет. Положительная динамика по сравнению с предыдущим исследованием.

Рентгенограмма легких. Без патологии.

Лимфосцинтиграфия - без патологии.

Исследование в зеркалах. Слизистая влагалища и шейки матки розового цвета, не изменена. Тракция шейки матки безболезненна. Матка не увеличена, яичники не пальпируются. Параметральные синусы свободны.

18.11.2002. Выписана с рекомендациями:

Контрольное обследование в ГУ ЦНИРРИ МЗ РФ в амбулаторном режиме через 6 месяцев.

22.05.2003. Больная на амбулаторном приеме в поликлинике ГУ ЦНИРРИ МЗ РФ.

УЗИ. Печень - без очаговых изменений. Поджелудочная железа, селезенка, почки - без особенностей. Мочевой пузырь деформирован, очаговых изменений нет. Без динамики по сравнению с предыдущим исследованием.

Остеосцинтиграфия - без патологии.

Рентгенограмма легких. Без патологии.

Состояние без динамики по сравнению с данными, полученными при последней госпитализации.

Рекомендовано: контрольное обследование в амбулаторном режиме через 6 месяцев.

22.05.2003. Больная на амбулаторном приеме в поликлинике ГУ ЦНИРРИ МЗ РФ.

УЗИ. Печень - без очаговых изменений. Поджелудочная железа, селезенка, почки - без особенностей. Мочевой пузырь деформирован, очаговых изменений нет. Без динамики по сравнению с данными предыдущего исследования.

Остеосцинтиграфия - без патологии.

Рентгенограмма легких. Без патологии.

Состояние без динамики по сравнению с данными, полученными при последнем обследовании.

Рекомендовано: контрольное обследование в амбулаторном режиме через 6 месяцев.

21.11.2003. Больная на амбулаторном приеме в поликлинике ГУ ЦНИРРИ МЗ РФ.

УЗИ. Печень - без очаговых изменений. Поджелудочная железа, селезенка, почки - без особенностей. Мочевой пузырь деформирован, очаговых изменений нет. Без динамики по сравнению с предыдущими данными.

Остеосцинтиграфия - без патологии.

Рентгенограмма легких. Без патологии.

Состояние без динамики по сравнению с данными, полученными при последнем обследовании.

Рекомендовано: контрольное обследование через 12 месяцев.

01.12.2004. Больная госпитализирована в ГУ ЦНИРРИ МЗ РФ. История болезни №2456.

При обследовании в клинике ГУ ЦНИРРИ МЗ РФ выявлено:

УЗИ. Печень - без очаговых изменений. Поджелудочная железа, селезенка, почки - без особенностей. Мочевой пузырь деформирован, очаговых изменений нет. Без отрицательной динамики по сравнению с предыдущим исследованием

Остеосцинтиграфия - без патологии.

Изотопная ренография. Функция обеих почек - в пределах нормы.

Компьютерно-томографическое исследование. Почки - без особенностей. Печень не увеличена. Мочевой пузырь деформирован. Очаговых изменений нет. Без динамики по сравнению с данными предыдущего исследования.

Рентгенограмма легких. Без патологии.

Лимфосцинтиграфия - без патологии.

18.11.2004. Выписана с рекомендациями:

Контрольное обследование в ГУ ЦНИРРИ МЗ РФ В амбулаторном режиме через 12 месяцев.

В результате проведенного лечения после двух курсов химиотерапии и иммунотерапии у больной достигнут полный регресс опухолевого очага (по данным от 21.11.2002). С тех пор в течение 29 месяцев - безрецидивный период, то время как за период с 1996 по 2001 годы у больной 4 рецидива. Больная находится под наблюдением более 36 месяцев без признаков прогрессирования заболевания.

К настоящему времени указанным способом пролечено 18 больных (Стадия Т2 N0 М0 - 6 человек, Т3 N0 М0 9 человек, Т4 N0 М0 - 3 человека). Непосредственные результаты лечения - полный ответ - 12 человек (65%), из них двое со стадией Т4 N0 М0, частичный ответ - 5 человек (8%), прогрессирование - 3 больных (5,4%), в то время как в прототипе и известных аналогах эта цифра составляет 55-65%.

Один больной умер через 24 месяца после начала лечения. Остальные больные живы и находятся под наблюдением более 36 месяцев, в то время как в известных аналогах медиана жизни для стадии Т3 N0 М0 составляет 24-28 месяцев, а для стадии Т4 Т0 М0 - 12-14 месяцев.

Кроме того, применение указанного метода лечения позволило снизить частоту осложнений (постлучевые циститы, кровотечения, рвота) до 10%, в то время как в известных аналогах эта цифра составляет 26-35%

Способ лечения по сравнению с аналогами имеет следующие преимущества:

1. Повышается частота объективного клинического ответа до 73%, в то время как в известных аналогах и в прототипе эта цифра составляет 55-65%.

2. Увеличивается медиана жизни. В известных аналогах медиана жизни для стадии Т3 N0 М0 составляет 24-28 месяцев, а для стадии Т4 Т0 М0 - 12-14 месяцев, в то время как в нашем исследовании в сроки наблюдения 36 месяцев медиана не достигнута.

3. Снижается частота осложнений химио- и лучевой терапии до 10%, в то время как в известных аналогах эта цифра составляет 26-35%

Способ разработан и прошел клиническую апробацию на ОНТЛТ ГУ ЦНИРРИ МЗ РФ у 18 пациентов с положительным результатом.

Способ лечения инвазивного рака мочевого пузыря, включающий проведение лучевой терапии и через 4-6 недель - двух курсов регионарной внутриартериальной химиотерапии препаратом цисплатин в дозе 90 мг/м² с гипергликемией в сочетании с СВЧ-гипертермией с интервалом 4 недели, отличающийся тем, что больному дополнительно одновременно с лучевой терапией и в дальнейшем в течение 10 недель один раз в неделю внутрикожно вводят циклофосфан в дозе 200 мг, а после второго курса регионарной внутриартериальной химиотерапии - Ронколейкин в дозе 2,0 мг внутрипузырно в 50 мл 0,9%-ного NaCl два раза в неделю в течение не менее 8 недель.