6-(4'-хлорбензоил)-7-(n-4''-нитробензоил)амино-1,4-бензодиоксан и его аналоги, обладающие противосудорожной активностью

Авторы патента:

Гаджиева Патимат Исрапиловна (RU)

Зефиров Николай Серафимович (RU)

Мочалов Сергей Сергеевич (RU)

Воронина Татьяна Александровна (RU)

Неробкова Любовь Николаевна (RU)

Гудашева Татьяна Александровна (RU)

C07D319/18 - этилендиоксибензолы, не замещенные в гетероциклическом кольце

A61P25/08 - противоэпилептические средства; противосудорожные средства

A61K31/357 - имеющие два или более атома кислорода в одном кольце, например, кронэфиры, гуанадрел

Владельцы патента RU 2277091:

Химический факультет Московского Государственного университета им. М.В. Ломоносова (МГУ) (RU)

Изобретение относится к 6-(4'-хлорбензоил)-7-(N-4''-нитробензоил)амино-1,4-бензодиоксану и его аналогам общей формулы I, обладающим противосудорожной активностью

где R'=алкил(С₃-С₄), Ar-Х (Х=Н, п-СН₃, о-, п-Hal); R''=CH₂CI, Ar-X (X=п-СН₃, м-, п-ОСН₃, п-NO₂, 2-тиофенил, 6-бензо-1,4-диоксанил). Технический результат - получение новых соединений, которые могут быть использованы в фармакологии. 3 табл.

Изобретение относится к новым биологически активным N-ациламинокетонам ряда 1,4-бензодиоксана, а именно к 6-(4'-хлорбензоил)-7-(N-4''-нитробензоил)амино-1,4-бензодиоксану и его аналогам с общей формулой I, обладающим противосудорожной активностью.

где R'=алкил(C₃-C₄), Ar-Х (Х=Н, п-СН₃, o-, п-Hal);

R''=CH₂Cl, Ar-X (Х=п-СН₃, м-, п-ОСН₃, п-Hal, м-, п-NO₂, 2-тиофенил, 6-бензо-1,4-диоксанил).

Это свойство позволит применять их в медицинской практике в качестве высокоэффективных и малотоксичных противосудорожных препаратов нового поколения.

Структурным аналогом предлагаемых соединений может служить 7-бромацетиламино-6-пропионил-1,4-бензодиоксан (статья авторов Мочалова С.С., Шабарова Ю.С. и других в журнале ХГС, 1994, N 5, с.601) со следующей формулой:

7-бромацетиламино-6-пропионил-1,4-бензодиоксан на биологическую активность не испытывался, но может найти применение в качестве исходного соединения в синтезе лекарственных веществ класса транквилизаторов.

Аналогом предлагаемых соединений по противосудорожным свойствам является карбамазепин (дибенз[b,1f]азепин-5-карбоксамид), (Машковский М.Д. Лекарственные средства, М., "Медицина", 1985, т.2, с.148.), успешно применяемый в медицинской практике, с формулой

Многие из предлагаемых нами соединений являются более эффективными (почти на порядок) и менее токсичными чем карбамазепин.

При судорогах, вызванных максимальным электрошоком, ЕД₅₀вещества 1 (R'=п-CI-Ph, R''=п-NO₂-Ph), одного из самых эффективных среди предлагаемых, равна 1,16 мг/кг, следовательно, ее эффективность по сравнению с известным противосудорожным средством карбамазепином (ЕД₅₀=20 мг/кг) выше примерно в 17 раз.

Соединения формулы I не описаны ни в научно-технической, ни в патентной литературе.

Вещества формулы I получают исходя из 1,4-бензодиоксана четырехстадийным синтезом.

Стадия 1. Ацилирование 1,4-бензодиоксана требуемыми хлорангидридами кислот в положение 6 по реакции Фриделя-Крафтса.

Стадия 2. Нитрование полученных 6-ацил-1,4-бензодиоксанов в положение 7 нитрующей смесью в ледяной уксусной кислоте.

Стадия 3. Восстановление полученных на предыдущей стадии 6-ацил-7-нитро-1,4-бензодиоксанов активированным железом.

Стадия 4. N-ацилирование 6-ацил-7-амино-1,4-бензодиоксанов требуемыми хлорангидридами кислот.

Согласно настоящему изобретению предложены соединения общей формулы I, обладающие противосудорожной активностью.

Примерами осуществления изобретения могут служить следующие соединения, охарактеризованные в таблице 1:

1. 6-(4'-хлорбензоил)-7-(N-4''-нитробензоил)амино-1,4-бензодиоксан.

2. 6-изобутироил-7-(N-2'-тиофенкарбоноил)амино-1,4-бензодиоксан.

3. 6-бутироил-7-(N-2'-тиофенкарбоноил)амино-1,4-бензодиоксан.

4. 6-бутироил-7-(N-4'-метилбензоил)амино-1,4-бензодиоксан.

5. 6-бутироил-7-(N-4'-метоксибензоил)амино-1,4-бензодиоксан.

6. 6-бензоил-7-(N-хлорэтаноил)амино-1,4-бензодиоксан.

7. 6-бензоил-7-(N-4'-метоксибензоил)амино-1,4-бензодиоксан.

8. 6-(4'-метилбензоил)-7-(N-3''-метоксибензоил)амино-1,4-бензодиоксан.

9. 6-(2'-хлорбензоил)-7-(N-4''-нитробензоил)амино-1,4-бензодиоксан.

10. 6-(2'-бромбензоил)-7-(N-6''-бензо-1,4-диоксанкарбоноил)-амино-1,4-бензодиоксан.

11. 6-(4'-хлорбензоил)-7-(N-2''-тиофенкарбоноил)амино-1,4-бензодиоксан.

Пример 1.

Синтез 6-(4'-хлорбензоил)-7-(N-4''-нитробензоил)амино-1,4-бензодиоксана.

Стадия 1. Синтез 6-(4'-хлорбензоил)-1,4-бензодиоксана.

К взвеси 100 г (0,75 моль) безводного AlCI₃ в 300 мл сухого CCI₄при перемешивании и температуре 0°С прибавляют раствор 105 г (0,50 моль) п-хлорбензоилхлорида в 200 мл сухого CCI₄. Затем прибавляют по каплям 68 г 1,4-бензодиоксана. Перемешивают в течение 1 часа, выливают смесь в ледяную воду с HCI. Органический продукт реакции выделяют, сушат на воздухе. Выход 6-(4'-хлорбензоил)-1,4-бензодиоксана 96,08 г (около 70% от теоретического).

Т.пл. 103-104°С (из этанола).

Стадия 2. Синтез 6-(4'-хлорбензоил)-7-нитро-1,4-бензодиоксана.

К раствору 77 г (0,28 моль) 6-(4'-хлорбензоил)-1,4-бензодиоксана в 490 мл ледяной уксусной кислоты при температуре -20°С и перемешивании приливают по каплям предварительно приготовленную нитрующую смесь. Перемешивают 1 час, выливают в воду, выделяют нитросоединение, сушат на воздухе. Выход 114,84 г (примерно 90% от теоретического). Т.пл. 171-172°С (из этанола).

Стадия 3. Синтез 6-(4'-хлорбензоил)-7-амино-1,4-бензодиоксана.

К 95,85 г (0,3 моль) 6-(4'-хлорбензоил)-7-нитро-1,4-бензодиоксана в 300 мл бензола при перемешивании приливают 300 мл воды и присыпают активированное железо и кипятят при энергичном перемешивании в течение 6-10 часов. Органический слой отделяют, остаток железа несколько раз экстрагируют бензолом. Объединенные вытяжки бензола сушат и упаривают досуха. Выход 6-(4'-хлорбензоил)-7-амино-1,4-бензодиоксана 64,2 г (около 75% от теоретического). Т.пл. 123-124°С (из этанола).

Стадия 4. Синтез 6-(4'-хлорбензоил)-7-(N-4''-нитробензоил) амино-1,4-бензодиоксана.

К раствору 57,9 г (0,2 моль) 6-(4'-хлорбензоил)-7-амино-1,4-бензодиоксана в 400 мл диоксана прибавляют по каплям эквивалентные количества п-нитробензоилхлорида (37,1 г; 0,2 моль) в 100 мл диоксана и трехнормального NaOH (67 мл; 0,2 моль). Далее реакционную смесь перемешивают 1 час при температуре 80°С и выливают в воду. Выпавшее вещество отфильтровывают, сушат на воздухе. Выход 70,2 г (примерно 80% от теоретического).

Соединение 1 - светло-желтое кристаллическое вещество с т.пл. 227-228°С (из этанола).

ИК спектр, ν_max/см^-1: 3480-3500 (NH), 1670 (СО, амидный), 1640 (СО, ацильный), 1545 (NO₂), 1485, 1324, 1292, 1270, 1256, 1190, 1140, 1078, 1023, 960, 880, 720.

Результаты анализа и данные ЯМР спектра соединения I приведены в таблице 1.

Соединения со 2-го по 23-е общей формулы I получены по подобной схеме и охарактеризованы в таблице 1.

Таблица 1. Орто-ацил-N-ациламино-1,4-бензодиоксаны общей формулы I, полученные по описанной схеме.
N	R'	R''	Т.пл., °С из этанола	Найдено
С	Н	N	ЯМР ¹Н (δ, м.д.)
1	п-CI-Ph	п-NO₂-Ph	227-228				4,35; 7,00; 7,50-7,89; 8,16; 11,48
2	С₃Н₇-изо	2-тиофенил	152-153	61,28	5,01	4,02	1,15; 3,7; 4,35; 7,28; 7,77; 8,14; 12,5
3	С₃Н₇-н	2-тиофенил	188-189	61,30	5,01	4,04	1,03; 1,9; 2,9; 4,34; 7,14-8,45; 12,72
4	С₃Н₇-н	п-СН₃-Ph	198-199	70,34	6,03	3,98	1,02; 1,75; 2,45; 2,9; 4,35; 7,95; 12,6
5	С₃Н₇-н	п-ОСН₃-Ph	201-202	67,31	5,82	3,79	1,03; 1,75; 2,9; 3,9; 4,35; 7,74; 12,54
6	Ph	CH₂CI	170-171	61,21	4,08	3,99	4,20; 4,35; 6,95; 7,53-7,63; 10,86
7	Ph	п-ОСН₃-Ph	218-219	70,51	4,74	3,41	3,81; 4,34; 6,98-7,85; 11,15
8	п-СН₃-Ph	м-ОСН₃-Ph	182-183	71,15	5,03	3,23	2,45; 3,9; 4,35; 7,07-8,24; 11,81
9	o-CI-Ph	п-NO₂-Ph	211-212	59,81	3,21	6,03	4,35; 6,96; 7,30-7,50; 8,58; 12,39
10	o-Br-Ph	6-бензо-1,4-диоксанил	228-229	57,82	3,48	2,64	4,35; 6,71; 7,08; 7,46-7,77; 8,3; 12,2
11	п-CI-Ph	2-тиофенил	207-208	59,67	3,37	3,29	4,35; 6,98; 7,16; 7,52-7,8; 8,08; 10,8

Пример 2.

Фармакологические исследования.

Фармакологические исследования проводились на белых беспородных мышах-самцах массой тела 18-24 г. Животные получали через корнеальные электроды электрические стимулы (50 Hz, 50 mA) длительностью 0,2 секунды. Используемый показатель - максимальная тоническая экстензия задних конечностей, которая возникает у 100% контрольных животных. Оценивалась способность исследуемых веществ предупреждать развитие тонической экстензии при их введении внутрибрюшинно. Для определения ЕД₅₀ - эффективной дозы вещества, оказывающей противосудорожный эффект у 50% животных, использовали по меньшей мере 3 дозы вещества, и каждую дозу испытывали на 8-10 животных.

Таблица 2 Влияние вещества 1 на судороги, вызванные максимальным электрошоком.
Вещество	Доза, мг/кг в/б	Число животных в группе	Число животных с клоническим припадком	Число животных с тоническим припадком	Число погибших животных
Контроль (физиологический раствор 0,9% NaOH) (n=10)		10	10	10	10
6-(4-Cl-бензоил)-7-(N-4''-нитробензоил)амино-бензо-1,4-диоксан (n=38)	1,5	10	4	6	6
	2,5	9	7	2	2
	3	10	6	4	4
5	9	5	4	4

Проведенные исследования показали, что соединение I (6-(4'-хлорбензоил)-7-(N-4''-нитробензоил)амино-1,4-бензодиоксан), одно из самых эффективных среди предлагаемых, оказывает защитный эффект на клонические и тонические судороги, вызванные максимальным электрошоком у мышей с ЕД₅₀=1,16 мг/кг.

При судорогах, вызванных максимальным электрошоком, эффективность нашего вещества выше на порядок эффективности карбамазепина.

Исследования показали, что вещество 1 не обладает токсичностью при терапевтических дозах (LD₅₀>500 мг/кг в/б). A LD₅₀ карбамазепина равна 160 мг/кг и 200 мг/кг в/б для мышей и крыс соответственно.

Со 2-го по 11-е соединения, приведенные в таблице 1, исследованы аналогично соединению I (ED₅₀ всех исследованных соединений и карбамазепина приведены в таблице 3). Все они обладают противосудорожной активностью и не обладают токсичностью при терапевтических дозах.

Таблица 3. ED₅₀ соединений 1-11 и карбамазепина (12).
№№	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12.
ED₅₀	1,16	14,25	14,20	15,13	12,48	8,92	8,26	10,27	3,14	5,66	6,73	20,00

6-(4'-Хлорбензоил)-7-(N-4''-нитробензоил)амино-1,4-бензодиоксан и его аналоги с общей формулой I, обладающие противосудорожной активностью

где R'=алкил(С₃-С₄), Ar-Х (Х=Н, п-СН₃, о-, п-Hal);

R''=CH₂Cl, Ar-X (Х=п-СН₃, м-, п-ОСН₃, п-NO₂, 2-тиофенил, 6-бензо-1,4-диоксанил).

Изобретение относится к новым производным N, S-замещенных N'-1-[(гетеро)арил] -N'-[(гетеро)арил] метилизотиомочевин общей формулы I, или их солей с фармакологически приемлемыми кислотами НХ в виде рацемической смеси или в виде смеси стереоизомеров, которые могут быть использованы для лечения и предупреждения заболеваний, связанных с дисфункцией глутаматэргической нейропередачи.

Производные пиперазина, способы их получения // 2125566

Изобретение относится к производным пиперазина и к способам их получения. .

Производные 1,4-бензодиоксана или их соли и способ их получения // 2056420

6-аминобензодиоксан-1,4-(4-метоксикарбонил-2,3,5,6- тетрахлоро)бензоат, обладающий гербицидной активностью // 2043351

Изобретение относится к химическим средствам защиты растений, конкретно к новому соединению формулы CH3OOCOOHH2N обладающему гербицидной активностью. .

Способ получения производных 1-арил-2-арилоксиэтана // 2042659

Изобретение относится к способу получения новых производных 1-арил-2-арилоксиэтана общей формулы Ar-H--O-Ar (I) в которой Ar1 ароматическое кольцо формулы _ и Ar ароматическое кольцо формулы в которых p, n 1 или 2; Z водород, низший алкил, низший алкоксил, атом галогена, гидроксил, низший ацилокси, низший алкенилокси, фенокси, фенил или (низший алкил) оксикарбонилрадикал или цепь О(СН2)2О или СН СН-СН= СН, образующая с бензольным кольцом дополнительной конденсированный цикл; Y Н, низший алкил, низший алкоксил или низший ацилокси; Х гидроксил, низший алкоксил, низший ацилокси, группа в которой Ar' имеет вышеуказанные значения, в присутствии кислотного катализатора для получения диарилэтанона общей формулы r--CH2-O-Ar (IV) в которой Ar и Ar' имеют вышеуказанные значения, а Х группа ОН, последний вводят во взаимодействие с низшим алкилхлорофермиатом, затем подвергают восстановлению с помощью боргидрида щелочного металла для получения диарилэтанола общей формулы r-CHOH-CH2O-Ar (V) в которой Ar, Ar' имеют вышеуказанные значения, Х гидроксил, который подвергают алкилированию с помощью алкилирующего агента в основной среде или подвергают ацилированию с помощью производного карбоновой или фосфоновой, или серной, или сульфоновой кислоты.

6-аминобензодиоксан-1,4(2,4-дихлорфенокси)-ацетат, обладающий гербицидной и ростстимулирующей активностью // 2041222

Изобретение относится к новому соединению 6-аминобензодиокса-1,4(2,4-дихлорофенокси)ацетату формулы ClOCH2COOHH2N которое может найти применение в сельскохозяйственной практике в качестве гербицида и стимулятора роста растений.

Способ получения 2,2-пентаметилен-4-метил-3,6(5,6)- дигидропирана и 2,2-пентаметилен-4-метилентетрагидропирана в виде смеси изомеров // 1197414

Способ получения 6-(4-хлорбутирил)-бензо-1,4-диоксана // 973537

Способ получения бензо-1,4-диоксана // 943239

Хлорметилат 6-(4-диметиламинобутирил) -бензо-1,4 диоксана, обладающий центральной миорелаксирующий активностью // 653256

Арилзамещенные пиразолы или триазолы, фармацевтическая композиция, способ лечения, профилактики или снижения интенсивности различных нарушений или состояний у животного (варианты) // 2276141

Изобретение относится к арилзамещенным пиразолам или триазолам общей формулы I их фармацевтически приемлемым солям, пролекарствам или сольватам, где Х - O или S; Het - одна из групп R1-Н, С1 -С6алкил, аминокарбонил, С(O)R 10; R2 и R3 независимо - Н и аминокарбонил, R5, R 6, R7 и R8 независимо - Н, галоген, галоген C1-С 6алкил, NO2; R10 -OR11, где R11 - H, C1-С6алкил.

Назальные противосудорожные композиции и способ введения противосудорожных агентов // 2264209

Фармацевтическая композиция, обладающая противосудорожным и психотропным действием, и способ ее получения // 2240798

Изобретение относится к области медицины и касается фармацевтической композиции, обладающей противосудорожным и психотропным действием. .

Пероральные лекарственные формы пролонгированного действия // 2240786

Изобретение относится к фармацевтике. .

Изовалерамид-антиспастическое и противосудорожное средство, экстракт из растения семейства valerianaceae или хмеля - средство для лечения симптома спастичности и способ устранения этого симптома, способ лечения патологии, снимаемой центрально-опосредованным снижением мышечного тонуса // 2232016

Изобретение относится к медицине, в частности к неврологии, и касается лечения симптомов спастичности и судорог, которые купируются центрально-опосредованным снижением мышечного тонуса.

Терапевтические композиции // 2224510

Изобретение относится к медицине и касается применения соединения, выбранного из D--гидроксимасляной кислоты и/или ее метаболического предшественника в качестве активного агента лекарственного средства или пищевого продукта для лечения диабета, реверсии, замедления или предотвращения действий нейродегенеративных расстройств и эпилепсии, новым соединениям и способу их синтеза.

Способ получения противосудорожного средства "бепродон" // 2223266

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения противосудорожного препарата, представляющего собой 3-бензиламинометиленпирролидин-2,4-дион (1), заключающегося в том, что эфиры аминоуксусной кислоты ацилируют хлорангидридами моноэфиров малоновой кислоты в присутствии в качестве растворителя хлороформа, полученный продукт преобразуют в 3-алкоксикарбонилпирролидиндион-2,4 в спиртовом растворителе в присутствии в качестве циклизующего агента алкоголята натрия, полученный продукт декарбалкоксилируют путем трехкратного кипячения с ацетонитрилом, при концентрации продукта (V) 20-30 г/л в реакционной смеси, с последующим охлаждением, фильтрацией, отгонкой ацетонитрила, полученный пирролидин-2,4-дион вводят в реакцию с соответствующим диалкилацеталем диметилформамида или триалкоксиметаном, полученный продукт обрабатывают бензиламином при 0-5oС с последующим выделением целевого продукта.

Рихлокаин - противосудорожное фармакологическое средство // 2221564

Изобретение относится к медицине, к применению рихлокаина в качестве противосудорожного средства, превосходящего по активности эталонные препараты и не вызывающего аллергических реакций.

Производные бензотиадиазолов, бензоксадиазолов и бензодиазинов, способ их получения и фармацевтическая композиция // 2219177

Изобретение относится к новым производным бензотиадиазолов, бензоксазолов и бензодиазинов формулы I в форме свободного основания или в форме фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, которые могут быть использованы в качестве анксиолитического средства при лечении любого состояния, которое связано с повышенным эндогенным уровнем CRF или при котором нарушается регуляция НРА (система гипоталамус - гипофиз), или различных болезней, которые вызваны CRF1 или проявлению которых способствует CRF1, такие как артрит, астма, аллергия, состояние тревоги, депрессии и т.д.

Противоэпилептическое средство с ноотропным действием // 2201226

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для лечения эпилепсии. .

Производные карбоновых кислот (варианты), фармацевтическая композиция и способ селективного ингибирования связывания 4 1 интегрина у млекопитающего // 2263109

Изобретение относится к новым производным карбоновых кислот, имеющих структуру где Y в каждом случае независимо выбирают из группы, содержащей С(O), N, CR1, C(R2)(R3), NR 5, CH; q означает целое число от 3 до 10; А выбирают из группы, содержащей NR6; Е выбирают из группы, содержащей NR7; J выбирают из группы, содержащей О; Т выбирают из группы, содержащей (СН2)b, где b означает 0; М выбирают из группы, содержащей C(R9)(R10 ), (CH2)u, где u означает целое число от 0 до 3; L выбирают из группы, содержащей NR11 и (СН2)n, где n означает 0; Х выбирают из группы, содержащей СО2Н, тетразолил; W выбирают из группы, содержащей С, CR15 и N; R1, R 2, R3, R15 независимо выбирают из группы, содержащей водород, галоген, гидроксил, алкил, алкокси, -CF3, амино, -NHC(O)N(C1-С3алкил)С(O)NH(С 1-С3алкил), -NHC(O)NH(C1-C 6алкил), алкиламино, алкоксиалкокси, циклоалкил, арил, арилокси, ариламино, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероциклиламино, где гетероатом выбирают из N или О, -NHSO2(C1 -С3алкил), арилоксиалкил; R4 выбран из группы, содержащей водород, арил, аралкил, бензофуранил, дигидробензофуранил, дигидроинденил, алкил, бензодиоксолил, дигидробензодиоксинил, фурил, нафтил, хинолинил, изохинолинил, пиридинил, индолил, тиенил, бифенил, 2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензимидазолил, пиримидинил и карбазолил.