Замещенные пиразолы, фармацевтическая композиция и способ ингибирования активности катепсина s

Изобретение относится к замещенным пиразолам, к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и способам их использования для лечения аутоиммунных заболеваний, медиатором которых является катепсин S. Описанные замещенные пиразолы представляют собой соединения формулы (I):

в которой: пунктирная линия, расположенная рядом с C-R⁶ или отсутствует, или представляет собой связь; Y представляет собой азот или CR²⁰; Z представляет собой азот или CR²¹; Т представляет собой азот или CR²; S представляет собой азот или CR³; при условии, что от 0 до 3 из S, Т, Y и Z представляют собой азот; и дополнительно при условии, что один из S, Т, Y и Z может представлять собой =N⁺-O^-, если остальные три не являются азотом; R²⁰ выбран из водорода, галогена, гидрокси, циано, 4-7 членного гетероциклила, содержащего азот и кислород; R²¹ представляет собой водород; R² выбран из водорода, галогена и гидрокси; R³ выбран из водорода, галогена, С_1-5алкокси, С_1-5алкила, циано, R^gR^hN, 4-7-членного гетероциклила, содержащего азот и кислород и R¹⁷OC=O; R⁵ и R⁶ представляют собой водород; R⁷ и R⁸ могут быть объединены вместе с образованием необязательно замещенного 5-7-членного карбоциклического или гетероциклического кольца, содержащего азот, указанное кольцо может быть ненасыщенным или ароматическим; причем указанное кольцо необязательно замещено R^t(С=O)- или R^tSO₂; R¹ представляет собой С_1-6алкил; и R^g, R^h и R¹⁷ представляют собой С_1-5алкил; G представляет собой С_3-6алкандиил, необязательно замещенный гидрокси; Ar представляет собой моноциклическое арильное кольцо, необязательно замещенное от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, С_1-5алкила и С_1-5галогеналкила; R³² представляет собой водород, С_1-5алкил, циано, С_1-5гидроксиалкил, -(C=O)NR^vR^x, СНО или С_1-6алкоксикарбонил, где каждый из R^v и R^x независимо выбран из Н, С_1-5алкила, С_1-5гидроксиалкила, С_1-5гетероциклила, содержащего азот и кислород, (С_1-5гетероциклила, содержащего азот и кислород)С_1-5алкилена, С_1-5аминоалкилена; Q представляет собой NR³³, S или О; R³³ представляет собой водород, С_1-5алкил, (С_2-5гетероциклил, содержащий кислород)С_1-5алкилен, R³⁵OC=O и R³⁵SO₂; R³⁵ представляет собой С_1-5алкил; или их фармацевтически приемлемые соли, амиды и сложные эфиры, или их стереоизомерные формы. 3 н. и 22 з.п. ф-лы, 3 табл.

 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к ряду замещенных пиразолов, фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и к промежуточным соединениям, используемым при их получении, а также к способам их использования.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Катепсин S (КФ 3.4.22.27) представляет собой цистеинпротеазу семейства папаина, первоначально обнаруженную в лизосомах (Bromme, D.; McGrath, M.E. High Level Expression and Crystallization of Recombinant Human Cathepsin S. Protein Science 1996, 5, 789-791).

Роль катепсина S в иммунной реакции предопределяется его распределением в тканях: катепсин S обнаружен первоначально в лимфатических тканях, лимфатических узлах, селезенке, в лимфоцитах и в макрофагах (Kirschke, H. Chapter 211. Cathepsin S. In Handbook of Proteolytic Enzymes. Barrett, A.J.; Rawlings, N.D.; Woessner, J.F., Eds. San Diego: Academic Press, 1998, pp.621-624.). Ингибиторы катепсина S, как было показано на моделях животных, модулируют презентацию антигена и эффективны на модели астмы животных (Riese, R.J.; Mitchell, R.N.; Villadangos, J.A.; Shi, G.-P.; Palmer, J. Т.; Karp, E.R.; De Sanctis, G.Т.; Ploegh, H.L; Chapman, H.A. Cathepsin S Activity Regulates Antigen Presentation and Immunity. J. Clin. Invest. 1998, 101, 2351-2363 и Shi, G.-P.; Villadangos, J.A.; Dranoff, G.; Small, C.; Gu, L; Haley, K.J.; Riese, R.; Ploegh, H.L.; Chapman, H.A. Cathepsin S Required for Normal MHC Class II Peptide Loading and Germinal Center Development. Immunity 1999, 10, 197-206.).

Мыши, у которых был удален ген, кодирующий катепсин S, менее восприимчивы к коллаген-индуцированным артритам и их иммунная система обладает сниженной способностью к реагированию на антигены (Nakagawa, Т.Y.; Brissette, W.H.; Lira, P.D.; Griffiths, R.J.; Petrushova, N.; Stock, J.; McNeish, J.D.; Eastman, S.E.; Howard, E.D.; Clarke, S.R.M.; Rosloniec, E.F.; Elliott, E.A.; Rudensky, A.Y. Impaired Invariant Chain Degradation and Antigen Presentation and Diminished Collagen-Induced Arthritis in Cathepsin S Null Mice. Immunity 1999, 10, 207-217).

Эти данные свидетельствуют о том, что соединения, которые ингибируют протеолитическую активность катепсина S человека, могут найти применение при лечении хронических аутоиммунных заболеваний, включая, но не ограничиваясь этим, волчанку, ревматоидный артрит и астму и могут найти возможное использование для модулирования иммунной реакции при трансплантации ткани.

Имеется ряд ингибиторов катепсина S, о которых сообщалось в литературе. Наиболее важные патенты перечислены ниже.

Некоторые дипептидилнитрилы заявлены фирмой Novartis в качестве ингибиторов катепсина S в заявке: Altmann et al. WO 99/24460.

Дипептидилвинилсульфоны запатентованы фирмой Arris (в настоящее время Axys) в качестве ингибиторов цистеинпротеазы (включая катепсин S), патент: Palmer et. al. US 5976858.

Некоторые пептидилсульфонамиды запатентованы фирмой Arris/Axys в качестве ингибиторов цистеинпротеазы (включая катепсин S), патенты: Palmer et. al. US 5776718 (принадлежит фирме Arris, в настоящее время Axys) и Klaus et al., US 6030946 (принадлежит фирме Axys).

Соединения, несколько похожие на соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, описаны в следующих ссылках.

Winters et al. (Winters, G.; Sala, A.; Barone, D.; Baldoli, E. J. Med. Chem 1985, 28, 934-940; Singh, P.; Sharma, R.С. Quant. Struct.-Act. Relat. 1990, 9, 29-32; Winters, G.; Sala, A.; Barone, D. in US-4500525 (1985)) описали бициклические пиразолы указанного ниже типа. Радикал R ни в каком случае не содержит гетероциклическую кольцевую систему и для этих молекул не сообщалось об ингибирующей активности в отношении протеазы; эти соединения описаны как модуляторы α 1-адренергического рецептора.

Shutske et al. запатентовали бициклические пиразолы приведенной ниже структуры. Пиридиновое кольцо в этой системе является ароматическим (Shutske, G.М.; Kapples, К.J.; Tomer, J.D. US-5264576 (1993)). Хотя приводится ссылка на радикал R, который является линкером к гетероциклу, в формуле изобретения указан только R=водород. Соединения относят к ингибиторам повторного поглощения серотонина.

Соединение 2-[4-[4-(3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил)бутил]-1-пиперазинил]пиримидин известно из ЕР-382637, в котором описаны пиримидины, обладающие свойствами транквилизатора. Это соединение и его аналоги дополнительно раскрыты в ЕР 502786 в качестве кардиоваскулярных средств и агентов, воздействующих на центральную нервную систему. Фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, раскрыты в патенте ЕР 655248 для использования при лечении желудочной секреции и в качестве противоязвенного средства. В WO 9721439 описаны лекарственные средства, содержащие такие соединения и предназначенные для лечения обсессивно-компульсивных расстройств, приступов апноэ во время сна, расстройств половых функций, рвоты и тошноты, возникающей при езде или в полете.

Соединения 5-метил-3-фенил-1-[4-(4-фенил-1-пиперазинил)бутил]-1H-индазол и 5-бром-3-(2-хлорфенил)-1-[4-(4-фенил-1-пиперазинил)бутил]-1H-индазол, в частности его соль - гидрохлорид, известны из WO 9853940 и СА 122: 314528, в которых описаны указанные и близкие им соединения, в первой из этих ссылок в качестве ингибиторов киназы и в качестве соединений, обладающих аффинностью в отношении бензодиазепиновых рацепторов, - во второй.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые могут быть представлены формулой (I):

в которой:

пунктирная линия, расположенная рядом с C-R⁶, или отсутствует, или представляет собой sp² связь;

Y представляет собой азот или R²⁰C;

Z представляет собой азот или R²¹C;

Т представляет собой азот или R²C;

S представляет собой азот или R³C;

при условии, что от 0 до 3 из S, Т, Y и Z представляют собой азот; и, дополнительно, при условии, что один из S, Т, Y и Z может представлять собой =N⁺-O^-, если остальные три не являются азотом;

R²⁰ выбран из водорода, галогена, C_1-5алкокси, гидрокси, C_1-5алкила, циано, нитро, C_1-5галогеналкила, R^oR^pN, R^oR^pNC=O, C_2-8ацила, 4-7 членного гетероциклила, (4-7-членный гетероциклил)-C_1-5алкилена, фенила, (фенил) C_1-5алкилена, R¹⁴OC=O, R¹⁴S, R¹⁴SO и R¹⁴SO₂;

R²¹ выбран из водорода, галогена, C_1-5алкокси, гидрокси, C_1-5алкила, циано, нитро, C_1-5галогеналкила, R^cR^dN, R^cR^dNC=O, С_2-8ацила, 4-7-членного гетероциклила, (4-7-членный гетероциклил)-C_1-5алкилена, фенила, (фенил) C_1-5алкилена, R¹⁵OC=O, R¹⁵S, R¹⁵SO и R¹⁵SO₂;

R² выбран из водорода, галогена, С_1-5алкокси, гидрокси, C_1-5алкила, циано, нитро, С_1-5галогеналкила, R^eR^fN, R^eR^fNC=O, C_2-8ацила, 4-7-членного гетероциклила, (4-7-членный гетероциклил)-С_1-5алкилена, фенила, (фенил)С_1-5алкилена, R¹⁶OC=O, R¹⁶S, R¹⁶SO и R¹⁶SO₂;

R³ выбран из водорода, галогена, С_1-5алкокси, гидрокси, C_1-5алкила, циано, нитро, С_1-5галогеналкила, R^gR^hN, С_2-8ацила, 4-7-членного гетероциклила, (4-7-членный гетероциклил)-С_1-5алкилена, фенила, (фенил)C_1-5алкилена, R¹⁷OC=O, R^mRⁿNC=O, R^mRⁿNSO₂, R¹⁷S, R¹⁷SO и R¹⁷SO₂;

R⁵ и R⁶ независимо выбраны из водорода и C_1-5алкила;

R⁷ и R⁸ независимо представляют собой водород, С_1-5алкил, C_1-5алкенил, С_1-5алкокси, С_1-5алкилтио, галоген или 4-7-членный карбоциклил или гетероциклил; в качестве альтернативы, R⁷ и R⁸ могут быть объединены вместе с образованием необязательно замещенной 5-7-членной карбоциклической или гетероциклической кольцевой системы, указанная кольцевая система может быть ненасыщенной или ароматической; причем указанная кольцевая система может быть необязательно замещенной от 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, циано, нитро, амино, R^t, R^tO, R^tS-, R^tO (С_1-5алкилен) -, R^tO(C=O)-, R^t(C=O)-, R^t(C=S)-, R^t(C=O)O-, R^tO(C=O)(C=O)-, R^tSO₂, NHR^u(C=NH)-, NHR^uSO₂ и NHR^u(C=O)-;

R^t представляет собой C_1-6алкил, фенил, бензил, фенетил или C_2-5гетероциклил, (C_1-5гетероциклил)C_1-6алкилен, NH₂, моно или ди(C_1-6алкил) N-, или R⁴⁹OR⁵⁰-, в которых R⁴⁹ представляет собой Н, С_1-5алкил, С_2-5алкенил, фенил, бензил, фенетил, С_1-5гетероциклил или (С_1-5гетероциклил)C_1-6алкилен, и R⁵⁰ представляет собой C_1-5алкилен, фенилен или бивалентный С_1-5гетероциклил; и

R^u может представлять собой Н в дополнение к значениям, указанным для R^t;

R^c представляет собой водород, С_1-5алкил, фенил, С_2-5гетероциклил, С_2-8ацил, ароил, R¹⁰OC=O-, RⁱR^jNC=O, R¹⁰SO-, R¹⁰SO₂ - и RⁱR^jNSO₂;

R^e представляет собой водород, С_1-5алкил, фенил, С_2-5гетероциклил, С_2-8ацил, ароил, R⁴⁰OC=O, R⁴³R⁴⁴NC=O, R⁴⁰SO, R⁴⁰SO₂ и R⁴³R⁴⁴NSO₂;

R^m представляет собой водород, С_1-5алкил, фенил, С_2-5гетероциклил, С_2-8ацил, ароил, R⁴¹OC=0, R⁴⁵R⁴⁶NC=O, R⁴¹SO, R⁴¹SO₂ и R⁴⁵R⁴⁶NSO₂;

R^o представляет собой водород, С_1-5алкил, фенил, С_2-5гетероциклил, С_2-8ацил, ароил, R⁴²OC=O, R⁴⁷R⁴⁸NC=O, R⁴²SO, R⁴²SO₂ и R⁴⁷R⁴⁸NSO₂;

каждый из радикалов Р^d, R^f, Rⁿ и R^p независимо выбран из водорода, C_1-5алкила, фенила и С_2-5гетероциклила; в дополнение к этому, R^c и R^d, R^e и R^f, R^m и Rⁿ, или R^o и R^p, независимо, могут быть объединены вместе таким образом, чтобы образовать необязательно замещенную 4-7-членную гетероциклическую кольцевую систему, указанная кольцевая система может быть насыщенной, ненасыщенной или ароматической;

каждый из радикалов R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R⁴⁰, R⁴¹ и R⁴² независимо представляет собой С_1-5алкил, фенил или C_2-5гетероциклил;

каждый из радикалов Rⁱ и R^j, R^k и R^l, R⁴³ и R⁴⁴, R⁴⁵ и R⁴⁶, R⁴⁷ и R⁴⁸ независимо представляют собой водород, С_1-5алкил, С_3-5алкенил, фенил или С^2-5гетероциклил; в дополнение к этому, Rⁱ и R^j, и R^k и R^l, R⁴³ и R⁴⁴, R⁴⁵ и R⁴⁶ и R⁴⁷ и R⁴⁸ независимо могут быть объединены таким образом, чтобы образовать необязательно замещенную 4-7-членную гетероциклическую кольцевую систему, указанная кольцевая система может быть насыщенной, ненасыщенной или ароматической;

R^g представляет собой водород, С_1-5алкил, фенил или С_2-5гетероциклил, С_2-8ацил, ароил, R⁹OC=O, R¹⁸R¹⁹NC=O, R⁹SO, R⁹SO₂ или R¹⁸R¹⁹NSO₂;

R^h представляет собой водород, С_1-5алкил, фенил или С_2-5гетероциклил;

в качестве альтернативы, R^g и R^h могут быть объединены таким образом, чтобы образовать необязательно замещенную 4-7-членную гетероциклическую кольцевую систему, указанная кольцевая система может быть насыщенной, ненасыщенной или ароматической;

R¹⁸ и R¹⁹ независимо представляют собой водород, C_1-5алкил, фенил или С_2-5гетероциклил; в качестве альтернативы, R¹⁸ и R¹⁹ могут быть объединены таким образом, чтобы образовать необязательно замещенную 4-7-членную гетероциклическую кольцевую систему, указанная кольцевая система может быть насыщенной, ненасыщенной или ароматической;

n равно 0, 1 или 2;

G представляет собой С_3-6алкендиил или С_3-6алкандиил, необязательно замещенный группами гидрокси, галоген, С_1-5алкил, С_1-5алкокси, оксо, гидроксимино, CO₂R^k, NR^kR^l, (L)-C_1-4алкилен, R^kR^lNCO₂, [(L)-C_1-5алкилен]амино, N₃ или (L)-C_1-5алкокси;

L представляет собой амино, моно- или ди-С_1-5алкиламино, пирролидинил, морфолинил, пиперидинил, гомопиперидинил или пиперазинил, в которых имеющийся атом азота кольцевой системы может быть необязательно замещен C_1-5алкилом, бензилом, C_2-5ацилом, C_1-5алкилсульфонилом или C_1-5алкоксикарбонилом;

Ar представляет собой моноциклическую или бициклическую арильную или гетероарильную кольцевую систему, необязательно замещенную от 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, С_1-5алкокси, С_1-5алкила, С_2-5алкенила, циано, азидо, нитро, R²²R²³N, R²²S, R²²SO, R²²SO₂, R²²OC=O, R²²R²³NC=O, C_1-5галогеналкила, C_1-5галогеноалкокси, C_1-5 галогеналкилтио и C_1-5алкилтио;

R²² представляет собой водород, С_1-5алкил, С_3-5алкенил, фенил, бензил, С_2-5гетероциклил, С_2-8ацил, ароил, R¹¹OC=O, R²⁴R²⁵NC=O, R¹¹S, R¹¹SO, R¹¹SO₂ или R²⁴R²⁵NSO₂;

R²³ представляет собой водород, С_1-5алкил, фенил, бензил или С_2-5гетероциклил;

в качестве альтернативы, R²² и R²³ могут быть объединены вместе таким образом, чтобы образовать необязательно замещенную 4-7-членную гетероциклическую кольцевую систему, указанная кольцевая система может быть насыщенной, ненасыщенной или ароматической;

R²⁴ и R²⁵ независимо представляют собой водород, С_1-5алкил, фенил, бензил или С_1-5гетероарил;

в качестве альтернативы, R²⁴ и R²⁵ могут быть объединены вместе таким образом, чтобы образовать необязательно замещенную 4-7-членную карбоциклическую или гетероциклическую кольцевую систему, указанная кольцевая система может быть насыщенной, ненасыщенной или ароматической;

R³² представляет собой водород, С_1-5алкил, циано, C_1-5гидроксиалкил, С_2-8ацил, (С=O)NR^vR^x, CHO или C_1-6алкоксикарбонил, где каждый из R^v и R^x независимо выбран из Н, С_1-5алкила, C_1-5гидроксиалкила, С_1-5гетероциклила, (С_1-5гетероциклил) С_1-5алкилена, С_1-5аминоалкилена, С_3-8ацилокси, CHO, C_1-6алкоксикарбонила и циано;

Q представляет собой NR³³, S или О;

R³³ представляет собой водород, С_1-5алкил, фенил, бензил, фенетил, С_2-5гетероциклил, (С_2-5гетероциклил) С_1-5алкилен, С_2-8ацил, ароил, R³⁵OC=O, R³⁶R³⁷NC=O, R³⁵SO, R³⁵S, R³⁵SO₂ и R³⁶R³⁷NSO₂;

R³⁵ выбран из водорода, С_1-5алкила, фенила, бензила, фенетила и С_2-5гетероарила;

R³⁶ и R³⁷ каждый независимо выбран из водорода, С_1-5алкила, фенила или С_2-5гетероарила;

в качестве альтернативы, R³⁶ и R³⁷ могут быть объединены таким образом, чтобы образовать необязательно замещенную 4-7-членную гетероциклическую кольцевую систему, указанная кольцевая система может быть насыщенной, ненасыщенной или ароматической;

где каждая из указанных выше гидрокарбильных или гетерокарбильных групп, если не указано иное, и в дополнение к любому определенному заместителю может быть необязательно и независимо замещена от 1-3 заместителями, выбранными из метила, галогенметила, гидроксиметила, галогена, гидрокси, амино, нитро, циано, С_1-5алкила, С_1-5алкокси, -СООН, С_2-6ацила, [(ди(С_1-4алкил)амино]С_2-5алкилена, [(ди(С_1-4алкил)амино]С_2-5алкил-NH-СО- и С_1-5галогеналкокси;

или к их фармацевтически приемлемым солям, амидам и сложным эфирам, или к их стереоизомерным формам.

Заявленные соединения представляют собой высокоаффинные ингибиторы протеолитической активности катепсина S человека. Для применения в медицине может быть необходимо получение фармацевтически приемлемых солей соединений формулы (I).

Некоторые соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, могут содержать атом, приводящий к наличию стереоизомерии, и соединения могут существовать в виде двух энантиомеров. Некоторые соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, могут содержать два или более атома, приводящих к наличию стереоизомерии, и дополнительно соединения могут существовать в виде диастереомеров. Специалисту в данной области техники необходимо понимать, что все такие стереоизомеры и их смеси входят в объем настоящего изобретения.

Другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтическим композициям, включающим соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель. Еще одно воплощение изобретения представляет собой способ получения фармацевтической композиции, включающий смешение заявленного соединения, как оно описано выше, с подходящим фармацевтически приемлемым носителем.

Изобретение также предполагает фармацевтические композиции, включающие более чем одно соединение формулы (I), и композиции, включающие соединение формулы (I) и фармацевтически активный агент.

Изобретение относится к способу лечения нарушений и состояний, медиатором которых является фермент катепсин S, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества любого из соединений или фармацевтических композиций, описанных выше. Если вводят более чем один активный ингредиент, то терапевтически эффективное количество может представлять собой совокупное эффективное количество. Соединения, описанные в настоящем описании, ингибируют протеазную активность катепсина S человека, фермента, участвующего в иммунной реакции. В соответствии с предпочтительным воплощением настоящего изобретения ингибирование катепсина S является селективным. По существу, заявленные соединения и композиции могут применяться для профилактики, ингибирования и лечения аутоиммунных заболеваний, таких как волчанка, ревматоидный артрит и астма, и для профилактики, ингибирования и лечения отторжения трансплантата ткани.

Дополнительные признаки и преимущества настоящего изобретения будут ясными из приведенного ниже подробного описания, включая примеры, и из прилагаемой формулы изобретения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение относится к производным пиразола формулы (I), способам их получения и способам их использования для лечения заболеваний и состояний, включая такие заболевания и состояния, медиатором которых является катепсин S.

А. ТЕРМИНЫ

Ниже дается определение терминов, которые используются при описании изобретения.

Термин "алкил" включает необязательно замещенные линейные и разветвленные углеводороды, в которых, по меньшей мере, один атом водорода удален для того, чтобы образовать группу - радикал. Алкильные группы включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, 1-метилпропил, пентил, изопентил, втор-пентил, гексил, гептил, октил и так далее. Термин "алкил" включает циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил и дициклогексил.

Термин "алкенил" включает необязательно замещенные линейные и разветвленные углеводородные радикалы, как указано выше, в которых имеется, по меньшей мере, одна двойная углерод-углеродная связь (sp²). "Алкенилы" включают этенил (или винил), проп-1-енил, проп-2-енил (или аллил), изопропенил (или 1-метилвинил), бут-1-енил, бут-2-енил, бутадиенилы, пентенилы, гекса-2,4-диенил и так далее. Углеводородные радикалы, в которых имеются как двойные, так и тройные связи, например, такие как 2-пентен-4-инил, в настоящем описании относят к группе алкинилов. Термин "алкенил" включает циклоалкенил. Цис- и транс- или (Е)- и (Z)-формы входят в объем изобретения.

Термин "алкинил" включает необязательно замещенные линейные и разветвленные углеводородные радикалы, как указано выше, в которых имеется, по меньшей мере, одна тройная углерод-углеродная связь (sp). Алкинилы включают этинил, пропинилы, бутинилы и пентинилы. Углеводородные радикалы, в которых содержатся как двойные связи, так и тройные связи, такие как 2-пентен-4-инил, в настоящем описании включены в группу алкинилов. Термин "алкинил" не включает циклоалкинил.

Термин "алкокси" включает необязательно замещенную линейную или разветвленную алкильную группу с концевым атомом кислорода, связывающим алкильную группу с остальной частью молекулы. Алкокси включает метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси, пентокси и так далее. "Аминоалкил", "тиоалкил" и "сульфонилалкил" представляют собой аналоги группы алкокси при замене концевого атома кислорода группы алкокси, соответственно, на NH (или NR), S и SO₂. Гетероалкил включает алкокси, аминоалкил, тиоалкил и так далее.

Термин "арил" включает фенил, нафтил, бифенилил, тетрагидронафтил и подобные им, каждый из которых может быть, необязательно, замещенным. Арил также включает арилалкильные группы, такие как бензил, фенетил и фенилпропил. Арил включает кольцевую систему, содержащую необязательно замещенную 6-членную карбоциклическую ароматическую систему, указанная система может быть бициклической, мостиковой и/или сопряженной. Система может включать кольца, которые являются ароматическими или частично или полностью насыщенными. Примеры кольцевых систем включают инденил, пенталенил, 1-4-дигидронафтил, инданил, бензимидазолил, бензотиофенил, индолил, бензофуранил, изохинолинил и так далее.

Термин "гетероциклил" включает необязательно замещенную ароматическую и неароматическую кольцевые системы, содержащие атомы углерода и, по меньшей мере, один гетероатом (О, S, N) или фрагмент, содержащий гетероатом (SO₂, СО, CONH, СОО) в кольцевой системе. Если не указано иное, гетероциклический радикал может иметь валентность, связывающую его с остальной частью молекулы через атом углерода, как в случае 3-фурила или 2-имидазолила, или через гетероатом, так как в случае N-пиперидила или 1-пиразолила. Предпочтительно, моноциклический гетероциклил содержит от 4 до 7 атомов в кольцевой системе или 5 или 6 атомов в кольцевой системе; в кольцевой системе может иметься от 1 до 5 гетероатомов или гетероатомных фрагментов и, предпочтительно, от 1 до 3. Гетероциклил может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим (например, гетероарил), неароматическим или сопряженным.

Гетероциклил также включает сопряженные, например бициклические, кольцевые системы, предпочтительно такие, как необязательно конденсированные с необязательно замещенной карбоциклической или гетероциклической пяти- или шестичленной ароматической кольцевой системой. Например, "гетероарил" включает необязательно замещенную шестичленную гетероароматическую кольцевую систему, содержащую 1, 2 или 3 атома азота, которые конденсированы с необязательно замещенной пяти- или шестичленной карбоциклической или гетероциклической ароматической кольцевой системой. Указанная гетероциклическая пяти- или шестичленная ароматическая кольцевая система содержит 1, 2 или 3 атома азота в том случае, если имеется шестичленная кольцевая система, и 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы, в том случае, если имеется пятичленная кольцевая система.

Примеры гетероциклила включают тиазоилил, фурил, пиранил, изобензофуранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, изотиазолил, изоксазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолизинил, изоиндолил, индолил, индазолил, пуринил, хинолил, фуразанил, пирролидинил, пирролинил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиперидил, пиперазинил, индолинил и морфолинил. Например, предпочтительные гетероциклилы или гетероциклические радикалы включают морфолинил, пиперазинил, пирролидинил, пиридил, дициклогексилимино, циклогептилимино и, более предпочтительно, пиперидил.

Примеры, иллюстрирующие структуру группы гетероарил, являются следующими: тиенил, фуранил, пирролил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, бензотиенил, бензофуранил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензотиазолил.

Термин "ацил" относится к карбонильному фрагменту, присоединенному или к атому водорода (т.е. к группе формил), или присоединенному к необязательно замещенной алкильной или алкенильной цепи или к гетероциклилу.

Термин "галогено" или "галоген" включает фтор, хлор, бром и йод и, предпочтительно, относится к заместителям хлору или брому.

Термин "алкандиил" или "алкилен" относится к необязательно замещенным бивалентным алкановым радикалам с линейной или с разветвленной цепью, например, таким как метилен, этилен, пропилен, бутилен, пентилен или гексилен.

Термин "алкендиил" относится, аналогично указанному выше, к необязательно замещенным алкеновым радикалам с линейной или разветвленной цепью, например, таким как пропенилен, бутенилен, пентенилен или гексенилен. В таких радикалах атом углерода, связанный с атомом азота, предпочтительно будет ненасыщенным.

Термин "ароил" относится к карбонильному фрагменту, присоединенному к необязательно замещенной арильной или гетероарильной группе, в которых арил и гетероарил соответствуют определениям, приведенным выше. В частности, бензоил представляет собой фенилкарбонил.

Как определено выше в настоящем описании, два радикала вместе с атомом (атомами), к которому они присоединены, могут образовывать необязательно замещенную 4-7-, 5-7- или 5-6-членную карбоциклическую или гетероциклическую кольцевую систему, указанная кольцевая система может быть насыщенной, ненасыщенной или ароматической. Указанные кольцевые системы могут быть такими, как определено выше в разделе описания "Сущность изобретения". Конкретные примеры таких кольцевых систем являются такими, как указано в приведенном ниже разделе описания.

"Фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры и амиды" включают соли - карбоксилаты (например, С_1-5алкил, циклоалкил, арил, гетероарил или неароматические гетероциклические) - продукты присоединения аминокислоты, сложные эфиры и амиды, для которых соотношение польза/риск находится в разумных пределах, фармакологически эффективные и пригодные для контакта с тканями пациента, не обладая при этом нежелательной токсичностью, не вызывая раздражение или аллергическую реакцию. Типичные соли включают гидробромид, гидрохлорид, сульфат, бисульфат, нитрат, ацетат, оксалат, валериат, олеат, пальмитат, стеарат, лауринат, борат, бензоат, лактат, фосфат, тозилат, цитрат, малеат, фумарат, сукцинат, тартрат, нафтилат, мезилат, глюкогептонат, лактиобионат и лаурилсульфонат. Указанные соли могут включать катионы щелочных металлов и щелочноземельных металлов, такие как натрий, калий, кальций и магний, а также нетоксичные катионы аммония, четвертичного аммониевого основания и амина, такие как катионы тетраметиламмония, метиламина, триметиламина и этиламина. Например, см. S.M. Berge et al. "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19, включено в качестве ссылки. Типичные фармацевтически приемлемые амиды согласно настоящему изобретению включают такие амиды - производные аммония, первичных C_1-6алкиламинов и вторичных ди(С_1-6алкил)аминов. Вторичные амины включают 5- или 6-членные гетероциклические или гетероароматические кольцевые фрагменты, содержащие, по меньшей мере, один атом азота и необязательно 1 и 2 дополнительных гетероатома. Предпочтительные амиды являются производными аммония, первичных C_1-3алкиламинов и ди(C_1-2алкил)аминов. Типичные фармацевтически приемлемые сложные эфиры согласно настоящему изобретению включают С_1-7алкиловые, C_5-7циклоалкиловые, фениловые и фенил(C_1-6)алкиловые сложные эфиры. Предпочтительные сложные эфиры включают метиловые сложные эфиры.

Термин "пациент" или "субъект" включает млекопитающих, таких как человек и животные (собаки, кошки, лошади, крысы, кролики, мыши, приматы, кроме человека), в случае необходимости наблюдения, эксперимента, лечения или профилактики в связи с соответствующими состояниями или заболеваниями. Предпочтительно, пациент или субъект представляют собой человека.

Термин "композиция" включает продукт, включающий определенные ингредиенты в определенных количествах, а также любой продукт, который получают прямо или косвенно при комбинировании определенных ингредиентов в определенных количествах.

"Терапевтически эффективное количество" или "эффективное количество" означает такое количество активного соединения или фармацевтического средства, которое вызывает биологическую или медицинскую реакцию в системе тканей у животного или у человека, которую считал нужным вызвать исследователь, ветеринар, врач или другой клиницист, такая реакция включает ослабление симптомов заболевания или расстройства, которое подвергают лечению.

Что касается различных радикалов, указанных в описании и в формуле изобретения, необходимо сделать три основных замечания. Первое замечание касается валентности. Для всех углеводородных радикалов, как насыщенных, так и ненасыщенных или ароматических, вне зависимости от того, являются ли они циклическими, линейными или разветвленными, и также аналогичным образом для всех гетероциклических радикалов предполагается, что каждый радикал включает замещенные радикалы указанного типа, а также моновалентные, бивалентные и мультивалентные радикалы, как указывает содержание пунктов формулы изобретения. Содержание может указывать на то, что заместитель представляет собой алкилен или углеводородный радикал, у которого удалены два атома водорода (бивалентный радикал) или удалено большее число атомов водорода (мультивалентный радикал). Примером бивалентного радикала, соединяющего две части молекулы, является радикал G в формуле (I), который связывает две кольцевые системы.

Во-вторых, следует учесть, что радикалы или структурные фрагменты, как определено в настоящем описании, включают замещенные радикалы или структурные фрагменты. Гидрокарбилы включают моновалентные радикалы, содержащие углерод и водород, такие как алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил и циклоалкенил (вне зависимости от того, являются они ароматическими или ненасыщенными), а также соответствующие бивалентные радикалы, такие как алкилен, алкенилен, фенилен и так далее. Гетерокарбилы включают моновалентные и бивалентные радикалы, содержащие углерод, водород и, по меньшей мере, один гетероатом. Примеры моновалентных гетерокарбилов включают ацил, ацилокси, алкоксиацил, гетероциклил, гетероарил, ароил, бензоил, диалкиламино, гидроксиалкил и так далее. Используя "алкил" в качестве примера, следует понимать, что "алкил" включает замещенные алкилы, имеющие один или более заместителей, например от 1 до 5, от 1 до 3 или от 2 до 4 заместителей. Заместители могут быть одинаковыми (дигидрокси, диметил), похожими (хлорфтор) или различными (хлорбензил- или аминометилзамещенные). Примеры замещенных алкилов включают галогеналкил (такие как фторметил, хлорметил, дифторметил, перхлорметил, 2-бромэтил, перфторметил и 3-иодоциклопентил), гидроксиалкил (такие как гидроксиметил, гидроксиэтил, 2-гидроксипропил), аминоалкил (такой как аминометил, 2-аминоэтил, 3-аминопропил и 2-аминопропил), нитроалкил, алкилалкил и так далее. Ди(C_1-6алкил)аминогруппа включает независимо выбранные алкильные группы, образующие, например, метилпропиламиногруппу и изопропилметиламиногрупу, и в дополнение к этому, диалкиламиногруппы, содержащие две одинаковые алкильные группы, такие как диметиламиногруппа или диэтиламиногруппа.

В третьих, подразумеваются только стабильные соединения. Например, если имеется группа NR'R'' и R может представлять собой алкенильную группу, двойная связь отстоит от атома азота, по меньшей мере, на один атом углерода, для того чтобы избежать образования енамина. Аналогичным образом, в том случае, когда пунктирная линия представляет собой необязательную sp²-связь, то, если такая связь отсутствует, включают подходящим образом атом (атомы) водорода.

Предпочтительные заместители для Ar включают метил, метокси, фторметил, дифторметил, перфторметил (трифторметил), 1-фторэтил, 2-фторэтил, этокси, фтор, хлор, и бром и, в особенности, метил, бром, хлор, перфторметил, перфторметокси, метокси и фтор. Примерами предпочтительного замещения для Ar являются 4-замещенный или 3,4-дизамещенный фенил. Соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, описаны в следующем разделе.

В. СОЕДИНЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), которые описаны в разделе "Сущность изобретения".

Предпочтительные соединения включают такие соединения, в которых:

(а) один из S, Т, Y и Z представляет собой азот;

(b) S и Т представляют собой CR³ и CR² соответственно;

(c) S, Т, Y и Z представляют собой CR³, CR², CR²⁰ и CR²¹ соответственно;

(d) (1) Z представляет собой N, Y представляет собой N, S представляет собой CR³ и Т представляет собой CR²; или (2) S представляет собой N, Т представляет собой N, Y представляет собой CR²⁰ и Z представляет собой CR²¹;

(e) R² представляет собой водород, галоген, C_1-5алкокси, циано, R^eR^fN или 5- или 6-членный гетероциклил;

(f) R³ представляет собой водород, галоген, С_1-5алкокси, C_1-5алкил, циано, R¹⁷OC=O или R^gR^hN, где R^g и R^h представляют собой Н или С_1-5алкил или объединяются вместе с образованием 5- или 6-членного гетероциклила;

(g) каждый из R² и R³ независимо выбран из водорода, галогена и 5 или 6-членного гетероциклила;

(h) R⁵ и R⁶ независимо выбраны из водорода и C_1-3алкила;

(i) один из R⁵ и R⁶ представляет собой Н;

(j) R⁵ и R⁶ каждый представляет собой Н;

(k) один из R⁷ и R⁸ представляет собой Н, а другой представляет собой 5-7 членный карбоциклил или гетероциклил;

(1) R⁷ и R⁸ объединены вместе таким образом, чтобы образовать необязательно замещенную 5-7-членную карбоциклическую или гетероциклическую кольцевую систему;

(m) R⁷ и R⁸ объединены вместе таким образом, чтобы вместе образовать шестичленный гетероциклил;

(n) R⁷ и R⁸ объединены вместе таким образом, чтобы вместе образовать 5-7-членный гетероциклил, необязательно N-замещенный группами R^t(C=O)-, R^tSO₂или NHR^u(C=O)-, в которых R^t представляет собой C_1-6алкил, фенил или С_2-5гетероциклил и R представляет собой Н, C_1-6алкил, фенил или С_2-5гетероциклил;

(о) каждый из R^c, R^e, R^m и R^o независимо выбран из водорода, С_1-5алкила, С_2-8ацила, (С_1-5алкил) ОС=O и соответствующих групп RRNC=O, RSO, RSO₂ и RRNSCO₂;

(р) каждый из R^c, R^d R^g, R^h, R^o, R^f и R^p независимо выбран из водорода и С_1-5алкила или, независимо, R^e и R^f, R^g и R^h или R^o и R^p объединяют вместе таким образом, чтобы образовать необязательно замещенную 4-7-членную карбоциклическую или гетероциклическую кольцевую систему;

(q) R^e и R^f объединенные вместе, представляют собой морфолинил, пиперидинил или пирролидинил;

(r) каждый из R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶, R⁴⁷, R⁴⁸, Рⁱ, R^j, R^k и R^l независимо представляет собой водород или С_1-5алкил;

(s) каждый из R⁹, R¹¹, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶ и R¹⁷ независимо представляет собой С_1-5алкил;

(t) R^g представляет собой С_1-5алкил, С_2-8ацил, R⁹OC=O, R¹⁸R¹⁹NC=O, R⁹SO, R¹⁹SO₂ или R¹⁸R¹⁹NSO₂ и R^h представляет собой Н или С_1-5алкил; в качестве альтернативы, R^g и R^h могут быть объединены таким образом, чтобы образовать необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероциклил;

(u) R^g и R^h каждый представляет собой C_1-5алкил;

(v) R¹⁸ и R¹⁹ независимо представляют собой водород или C_1-5алкил;

(w) n равно 0 или 1 или n равно 1;

(х) G представляет собой С_3-4алкандиил, необязательно замещенный группой гидрокси, галогеном, [(L)-С_1-5алкилен]амино или (L) -С_1-5алкилокси;

(у) G представляет собой С₃ алкандиил, необязательно замещенный группой гидрокси;

(z) R²⁰ и R²¹ независимо выбраны из водорода, галогена, C_1-5алкокси, С_1-5алкила, циано, нитро, 4-7-членного гетероциклила и R^oR^pN или R^cR^dN соответственно;

(аа) R²⁰ и R²¹ независимо выбраны из водорода, галогена, 5- или 6-членного гетероциклила и R^oR^pN или R^cR^dN соответственно;

(bb) Ar представляет собой моноциклическую кольцевую систему, необязательно замещенную 1 или 2 заместителями, выбранными из галогена, С_1-5алкила, циано, нитро, R²²R²³N, C_1-3галогеналкила и C_1-3галогеноалкокси;

(cc) Ar представляет собой шестичленную ароматическую кольцевую систему, монозамещенную в 4-положении галогеном, метилом, CF₃ или OCF₃ или дизамещенную в 3- и 4-положениях заместителями, независимо выбранными из галогена, CF₃, метила и OCF₃;

(dd) каждый из R²², R²³ и R²⁴ независимо представляет собой водород или С_1-5алкил;

(ее) R²⁵ и R²⁶ независимо представляют собой водород или C_1-5алкил или, в качестве альтернативы, R²⁵ и R²⁶ объединены вместе таким образом, чтобы образовать необязательно замещенную 4-7-членную гетероциклическую кольцевую систему, указанная кольцевая система может быть насыщенной, ненасыщенной или ароматической;

(ff) R²⁵ и R²⁶ независимо представляют собой водород или C_1-5алкил;

(gg) Q представляет собой R³³ или S;

(hh) Q представляет собой NR³³, R³³ представляет собой Н или С_2-5гетероциклил и R³² представляет собой Н, С_1-5алкил, C_1-5гидроксиалкил, -(C=O)NR^vR^x, СНО или C_1-6алкоксикарбонил, в которых каждый из R^v и R^x независимо выбран из Н, C_1-5гидроксиалкила, (С_1-5гетероциклил) -С_1-5алкилена и C_1-5аминоалкилена;

(ii) где Q представляет собой S и R³³, представляет собой NR³⁶R³⁷(С=O)-, и где каждый из R³⁶ и R³⁷ независимо выбран из водорода и С_1-5алкила;

(jj) R³⁵ выбран из водорода и С_1-5алкила; R³⁶ и R³⁷ каждый независимо выбран из водорода, С_1-5алкила или, в качестве альтернативы, R³⁶ и R³⁷ могут быть объединены таким образом, чтобы образовать необязательно замещенную 4-7-членную гетероциклическую кольцевую систему;

(kk) Y представляет собой азот или R²⁰C; Z представляет собой азот или R²¹C; Т представляет собой азот или R²C; S представляет собой азот или R³C при условии, что от 0 до 2 из S, Т, Y и Z представляют собой азот; например, 1 из них представляет собой N;

(ll) R² представляет собой водород, галоген, гидрокси, C_1-5алкокси, С_1-5алкил, 5- или 6-членный гетероциклил или R^eR^fN;

(mm) R³ представляет собой водород, галоген, С_1-5алкокси, гидрокси, С_1-5алкил, 5- или 6-членный гетероциклил или R^gR^hN;

(nn) R⁷ и R⁸ независимо объединяют вместе с образованием необязательно замещенной 5-7-членной ненасыщенной гетероциклической кольцевой системы;

(оо) каждый из R^a R^e, R^m и R^o независимо выбран из водорода, С_1-5алкила, С_2-8ацила, (С_1-5алкил) ОС=O и соответствующих групп RRNC=O, RSO, RSO₂ и RRNSO₂;

(рр) каждый из R^b, R^f Rⁿ и R^p независимо выбран из водорода и С_1-5алкила; каждый из R⁹, R¹¹, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R⁴⁰, R⁴¹ и R⁴² независимо представляет собой С_1-5алкил и каждый из R^c, R^d, Rⁱ, R^j, R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶, R⁴⁷, R^k и R¹ независимо представляет собой водород или С_1-5алкил;

(qq) R⁹ представляет собой водород или С_1-5алкил, С_1-5ацил, R^gOC=O, R¹⁸R¹⁹NC=O, R^gSO, R^gSO₂ или R¹⁸R¹⁹NSO₂; R^h представляет собой водород или С_1-5алкил; в качестве альтернативы, R^g и R^h могут быть объединены вместе таким образом, чтобы образовать необязательно замещенную 4-7-членную карбоциклическую или гетероциклическую кольцевую систему, указанная кольцевая система может быть насыщенной, ненасыщенной или ароматической; R¹⁸ и R¹⁹ независимо представляют собой водород или С_1-5алкил; n равно 0 или 1;

(rr) G представляет собой С_3-4алкендиил или С_3-4алкандиил, необязательно замещенный группой гидрокси, галоген, C_1-5алкилокси, оксо, гидроксимино, CO₂R^k R^kR¹NCO₃ или (L)-C_1-5алкокси; L представляет собой амино, моно- или ди-С_1-5алкиламино, пирролидинил, морфолинил, пиперидинил, гомопиперидинил или пиперазинил, доступные атомы азота в кольцевой системе могут быть замещены С_1-5алкилом, бензилом, С_2-5ацилом или C_1-5алкилоксикарбонилом;

(ss) R²⁰ и R²¹ независимо выбраны из водорода, галогена, C_1-5алкокси, С_1-5алкила, циано, нитро и R^oR^pN; в качестве альтернативы, R³ и R²⁰ или R³ и R²¹ могут быть объединены таким образом, чтобы образовать необязательно замещенную 5- или 6-членную карбоциклическую или гетероциклическую кольцевую систему, указанная кольцевая система может быть насыщенной, ненасыщенной или ароматической; и Ar представляет собой моноциклическую или бициклическую арильную или гетероарильную кольцевую систему, необязательно замещенную атомом водорода, галогеном, С_1-5алкокси, С_1-5алкилом, циано, нитро, R²²R²³N, R²⁴SO₂, R²⁴OC=O, R²⁵R²⁶NC=O, CF₃, OCF₃, SCF₃ или С_1-5алкилтио; R²² представляет собой водород, С_1-5алкил, фенил, бензил, фенетил, С_2-5гетероарил, С_2-8ацил, ароил, R²⁴OC=O, R²⁵R²⁶NC=O, R²⁴SO, R²⁴SO₂ или R²⁵R²⁶NSO₂; R²³ представляет собой водород или С_1-5алкил; в качестве альтернативы, R²² и R²³ могут быть объединены таким образом, чтобы образовать необязательно замещенную 4-7-членную карбоциклическую или гетероциклическую кольцевую систему, указанная кольцевая система может быть насыщенной, ненасыщенной или ароматической;

R²⁴ представляет собой водород или С_1-5алкил; R²⁵ и R²⁶ независимо представляют собой водород или С_1-5алкил; или, в качестве альтернативы, R²⁵ и R²⁶ могут быть объединены таким образом, чтобы образовать необязательно замещенную 4-7-членную карбоциклическую или гетероциклическую кольцевую систему, указанная кольцевая система может быть насыщенной, ненасыщенной или ароматической;

(tt) R³² представляет собой водород, С_1-5алкил, C_1-5гидроксиалкил, СНО, С_2-6ацил, C_1-6алкоксикарбонил или -(C=O)NR^vR^x, в которых каждый из R^vR^x независимо выбран из Н, С_1-5алкила, C_1-5гидроксиалкила, С_3-8ацилокси, (амино)C_1-6алкилена, (C_1-5гетероциклил)С_1-5алкилена или C_1-6алкоксикарбонила; и Q представляет собой NR³³ или S; R³³ представляет собой водород, C_1-5алкил, фенил, бензил, (С_2-5гетероциклил)С_1-5алкилен, С_2-8ацил, ароил, R³⁵OC=O, R³⁶R³⁷NC=O, R³⁵SO₂ и R³⁶R³⁷NSO₂; R³⁵ выбран из водорода и С_1-5алкила; R³⁶ и R³⁷ каждый независимо выбран из водорода и С_1-5алкила;

(uu) один из R⁵ и R⁶ представляет собой Н, R⁷ и R⁸ объединены вместе таким образом, чтобы образовать необязательно замещенную 6-членную карбоциклическую или гетероциклическую кольцевую систему; и Ar представляет собой моноциклическую кольцевую систему, необязательно замещенную 1 или 2 заместителями, выбранными из галогена, С_1-5алкила, циано, нитро, R²²R²³N, CF₃ и OCF₃;

(vv) как R⁵, так и R⁶ каждый представляет собой Н, и

(ww) Ar представляет собой шестичленную кольцевую систему, замещенную галогеном, CF₃, метилом, галогенометилом или OCF₃ в 3- или в 4-положении или дизамещенную в 3 и 4-положениях;

(хх) R⁷ и R⁸ объединены вместе таким образом, чтобы образовать пиридинил, пиримидинил или пиперазинил, необязательно N-замещенный группой -(С=O)R^t, SO₂-R^t или -(C=O)NHR^u;

(уу) R^e и R^f объединенные вместе, независимо представляют собой морфолинил, пиперидил или пирролидинил, необязательно замещенный;

(zz) пунктирная линия, расположенная рядом с C-R⁶, отсутствует;

(ааа) или комбинация указанного выше.

Конкретные предпочтительные соединения включают соединения, приведенные ниже в примерах, такие как:

1-[1-{2-гидрокси-3-[4-(1H-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]пропил)-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]этанон; 1-[4-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропан-2-ол; 1-[3-(4-бромфенил)-5-метансульфонил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]-3-[4-(5-хлор-1H-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]пропан-2-ол; 1-[3-(4-бромфенил)-5-метансульфонил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]-3-[4-(5-хлор-2-метил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]пропан-2-ол; 1-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]-3-[4-(5-метил-1H-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]пропан-2-ол; 3-(1-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло [4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбонитрил; 1-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]-3-[4-(5-метокси-1H-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]пропан-2-ол; сложный этиловый эфир 3-(1-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты; 1-[4-(6-хлор-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропан-2-ол; 1-[1-(3-{4-[6-хлор-1-(2-морфолин-4-ил-этил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}-2-гидроксипропил)-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]этанон; 1-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]-3-[4-(1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]пропан-2-ол; 1-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]-3-[4-(1H-пирроло[2,3-с]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]пропан-2-ол; 1-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]-3-[4-(5-окси-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]пропан-2-ол; 1-[4-(5-диметиламино-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропан-2-ол; 1-[4-(5-диметиламино-1H-пирроло[2,3-с]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропан-2-ол; 3-(1-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло [4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-6-карбонитрил; 1-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]-3-{4-[1-(2-морфолин-4-ил-этил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил]пиперидин-1-ил}пропан-2-ол; 1-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]-3-[4-(7-морфолин-4-ил-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]пропан-2-ол; 1-[4-(6-фтор-2-гидроксиметил-бензо[b]тиофен-3-ил)пиперидин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропан-2-ол; 6-фтор-3-(1-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-бензо[b]тиофен-2-карбальдегид; сложный метиловый эфир 6-фтор-3-(1-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-бензо[b]тиофен-2-карбоновой кислоты; амид 6-фтор-3-(1-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоновой кислоты и 6-фтор-3-(1-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоновая кислота.

Кроме того, предпочтительные соединения включают такие соединения, в которых Ar выбран из 4-трифторметилфенила, 4-бромфенила, 4-хлорфенила, 4-хлор-3-метилфенила и 3,4-дихлорфенила.

Более предпочтительные соединения включают такие соединения, которые указаны в примерах 4, 9, 13 и 26.

Родственные соединения

Изобретение предоставляет возможность получения соединений, раскрытых в материалах заявки, и весьма близких к ним фармацевтически приемлемых форм раскрытых соединений, таких как их соли, сложные эфиры, амиды, кислоты, гидраты или сольваты; формы, содержащие маскирующую или защитную группу; рацемические смеси или энантиомерно или оптически чистые формы. Родственные соединения также включают соединения согласно настоящему изобретению, которые были модифицированы для того, чтобы их можно было регистрировать с помощью детектора, например соединения, изотопно меченные с использованием ¹⁶F для использования в качестве пробы при проведении позитронной эмиссионной томографии (PET) или однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (SPECT).

Настоящее изобретение также включает раскрытые в настоящем описании соединения, содержащие одну (или более) функциональную группу (например, гидроксил, аминогруппу или карбоксил), замаскированные посредством введения защитной группы. См., например, Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd ed. (1999) John Wiley & Sons, NY. Некоторые из таких соединений, содержащих маскирующую или защитную группу, являются фармацевтически приемлемыми; другие могут быть полезны как промежуточные соединения. Получаемые при синтезе промежуточные соединения и способы синтеза раскрыты в настоящем описании и их незначительные модификации также входят в объем настоящего изобретения.

ЗАЩИТА ДЛЯ ГИДРОКСИЛЬНЫХ ГРУПП

Защитная группа для гидроксильной группы включает группы простых метиловых эфиров, замещенных простых метиловых эфиров, замещенных простых этиловых эфиров, замещенных простых бензиловых эфиров и простых силиловых эфиров.

Группы замещенных простых метиловых эфиров

Примеры групп замещенных простых метиловых эфиров включают метилоксиметил, метилтиометил, трет-бутилтиометил, (фенилдиметилсилил)метоксиметил, бензилоксиметил, п-метоксибензилоксиметил, (4-метоксифенокси)метил, гваяколметил, трет-бутоксиметил, 4-пентенилоксиметил, силоксиметил, 2-метоксиэтоксиметил, 2,2,2-трихлорэтоксиметил, бис (2-хлорэтокси)метил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, тетрагидропиранил, 3-бромтетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, 1-метоксидициклогексил, 4-метокситетрагидропиранил, 4-метокситетрагидротиопиранил, 4-метокситетрагидротиопиранил S,S-диоксидо, 1-[(2-хлор-4-метил)фенил]-4-метоксипиперидин-4-ил, 1,4-диоксан-2-ил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофуранил и 2,3,3а,4,5,6,7,7а-октагидро-7,8,8-триметил-4,7-метанобензофуран-2-ил.

Группы замещенных простых этиловых эфиров

Примеры групп замещенных простых метиловых эфиров включают 1-этоксиэтил, 1-(2-хлорэтокси)этил, 1-метил-1-метоксиэтил, 1-метил-1-бензилоксиэтил, 1-метил-1-бензилокси-2-фторэтил, 2,2,2-трихлорэтил, 2-триметилсилилэтил, 2-(фенилселенил)этил, трет-бутил, аллил, п-хлорфенил, п-метоксифенил, 2,4-динитрофенил и бензил.

Группы замещенных простых бензиловых эфиров

Примеры групп замещенных простых бензиловых эфиров включают п-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, о-нитробензил, п-нитробензил, п-галогенобензил, 2,6-дихлорбензил, п-цианобензил, п-фенилбензил, 2- и 4-пиколил, 3-метил-2-пиколил N-оксидо, дифенилметил, п,п'-динитробензгидрил, 5-дибензосуберил, трифенилметил, α-нафтилдифенилметил, п-метоксифенилдифенилметил, ди(п-метоксифенил)фенилметил, три(п-метоксифенил)метил, 4-(4'-бромфенацилокси)фенилдифенилметил, 4,4',4''-трис(4,5-дихлорфталимидофенил)метил, 4,4',4''-трис(левулиноилоксифенил)-метил, 4,4',4''-трис(бензоилоксифенил)метил, 3-(имидазол-1-илметил)бис(4',4''-диметоксифенил)метил, 1,1-бис(4-метоксифенил)-1'-пиренилметил, 9-антрил, 9-(9-фенил)ксантенил, 9-(9-фенил-10-оксо)антрил, 1,3-бензодитиолан-2-ил и бензизотиазолил S,S-диоксидо.

Группы простых силиловых эфиров

Примеры групп простых силиловых эфиров включают триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил, диметилизопропилсилил, диэтилизопропилсилил, диметилгексилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил, трибензилсилил, три-п-ксилилсилил, трифенилсилил, дифенилметилсилил и трет-бутилметоксифенилсилил.

Сложноэфирные группы

В дополнение к защите с помощью простых эфирных групп гидроксильная группа может быть защищена с использованием сложноэфирной группы. Примеры сложноэфирных групп включают формиат, бензоилформиат, ацетат, хлорацетат, дихлорацетат, трихлорацетат, трифторацетат, метоксиацетат, трифенилметоксиацетат, феноксиацетат, п-хлорфеноксиацетат, п-Р-фенилацетат, 3-фенилпропионат, 4-оксопентаноат (левулинат), 4,4-(этилендитио)пентаноат, пивалоат, адамантоат, кротонат, 4-метоксикротонат, бензоат, п-фенилбензоат, 2,4,6-триметилбензоат(мезитоат).

Карбонатные группы

Примеры защитных карбонатных групп включают метил, 9-флуоренилметил, этил, 2,2,2-трихлорэтил, 2-(триметилсилил)этил, 2-(фенилсульфонил)этил, 2-(трифенилфосфонио)этил, изобутил, винил, аллил, п-нитрофенил, бензил, п-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, о-нитробензил, п-нитробензил, S-бензилтиокарбонат, 4-этокси-1-нафтил и метилдитиокарбонат.

Вспомогательное отщепление

Примеры вспомогательного отщепления включают 2-иодбензоат, 4-азидобутират, 4-нитро-4-метилпентаноат, о-(дибромметил)-бензоат, 2-формилбензолсульфонат, 2-(метилтиометокси)-этилкарбонат, 4-(метилтиометокси)бутират и 2-(метилтиометоксиметил)бензоат.

Иные сложноэфирные группы

Примеры иных сложноэфирных групп включают 2,6-дихлор-4-метилфеноксиацетат, 2,6-дихлор-4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)-феноксиацетат, 2,4-бис(1,1-диметилпропил)феноксиацетат, хлордифенилацетат, изобутират, моносукциноат, (Е)-2-метил-2-бутеноат (тиглиноат), орто-(метоксикарбонил)бензоат, п-Р-бензоат, α-нафтоат, нитрат, алкил N,N,N',N' тетраметилфосфородиамидат, N-фенилкарбамат, борат, диметилфосфинотиоил и 2,4-динитрофенилсульфенат.

Сульфонатные группы

Примеры сульфонатных групп включают сульфат, метансульфонат (мезилат), бензилсульфонат и тозилат.

ЗАЩИТА АМИНОГРУПП

Защитные группы для аминогрупп включает карбаматные, амидные и специальные -NH защитные группы.

Примеры карбаматных групп включают метил- и этилкарбаматные группы, замещенные этилкарбаматные группы, карбаматные группы для вспомогательного отщепления, фотолитически отщепляемые карбаматные группы, производные мочевинного типа и иные карбаматные группы.

Карбаматные группы

Примеры метил- и этилкарбаматных групп включают метил и этил, 9-флуоренилметил, 9-(2-сульфо)флуоренилметил, 9-(2,7-дибром)флуоренил(метил, 2,7-ди-трет-бутил-[9-(10,10-диоксо-10,10,10,10-тетрагидротиоксантил)]метил и 4-метоксифенацил.

Замещенный этил

Примеры замещенных этилкарбаматных групп включают 2,2,2-трихлорэтил, 2-триметилсилилэтил, 2-фенилэтил, 1-(1-адамантил)-1-метилэтил, 1,1-диметил-2-галогенэтил, 1,1-диметил-2,2-дибромэтил, 1,1-диметил-2,2,2-трихлорэтил, 1-метил-1-(4-дифенилил)этил, 1-(3,5-ди-трет-бутилфенил)-1-метилэтил, 2-(2'и 4'-пиридил)этил, 2-(N,N-дициклогексилкарбоксамидо)этил, трет-бутил, 1-адамантил, винил, аллил, 1-изопропилаллил, циннамил, 4-нитроциннамил, 8-хинолил, N-гидроксипиперидинил, алкилдитио, бензил, п-метоксибензил, п-нитробензил, п-бромбензил, п-хлорбензил, 2,4-дихлорбензил, 4-метилсульфинилбензил, 9-антрилметил и дифенилметил.

Вспомогательное отщепление

Примеры групп для вспомогательного отщепления включают 2-метилтиоэтил, 2-метилсульфонилэтил, 2-(п-толуолсульфонил)этил, [2-(1,3-дитианил)]метил, 4-метилтиофенил, 2,4-диметилтиофенил, 2-фосфониоэтил, 2-трифенилфосфониоизопропил, 1,1-диметил-2-цианоэтил, м-хлор-п-ацилоксибензил, п-(дигидроксиборил)бензил, 5-бензизоксазолилметил и 2-(трифторметил)-6-хромонилметил.

Фотолитическое отщепление

Примеры групп для фотолитического отщепления включают м-нитрофенил, 3,5-диметоксибензил, орго-нитробензил, 3,4-диметокси-6-нитробензил и фенил(орто-нитрофенил)метил.

Примеры производных типа мочевины

Примеры производных типа мочевины включают производное фенотиазинил-(10)-карбонил, N'-п-толуолсульфониламинокарбонил и N'-фениламинотиокарбонил.

Иные карбаматы

Примеры иных карбаматов включают трет-амил, S-бензилтиокарбамат, п-цианобензил, циклобутил, дициклогексил, циклопентил, циклопропилметил, п-децилоксибензил, диизопропилметил, 2,2-диметоксикарбонилвинил, орто-(N,N-диметилкарбоксамидо)бензил, 1,1-диметил-3-(N,N-диметилкарбоксамидо)пропил, 1,1-диметилпропинил, ди(2-пиридил)метил, 2-фуранилметил, 2-иодэтил, изоборнил, изобутил, изоникотинил, п-(п'-метоксифенилазо)бензил, 1-метилциклобутил, 1-метилдициклогексил, 1-метил-1-циклопропилметил, 1-метил-1-(3,5-диметоксифенил)этил, 1-метил-1-(п-фенилазофенил)этил, 1-метил-1-фенилэтил, 1-метил-1-(4-пиридил)этил, фенил, п-(фенилазо)бензил, 2,4,6-три-трет-бутилфенил, 4-(триметиламмоний)бензил и 2,4,6-триметилбензил.

Примеры амидных групп включают:

Амиды

N-формил, N-ацетил, N-хлорацетил, N-трихлорацетил, N-трифторацетил, N-фенилацетил, N-3-фенилпропионил, N-пиколиноил, N-3-пиридилкарбоксамид, производное N-бензоилфенилаланила, N-бензоил, N-п-фенилбензоил.

Вспомогательное отщепление

N-орто-нитрофенилацетил, N-орто-нитрофеноксиацетил, N-ацетоацетил, (N'-дитиобензилоксикарбониламино)ацетил, N-3-(п-гидроксифенил)пропионил, N-3-(орто-нитрофенил)пропионил, N-2-метил-2-(орто-нитрофенокси)пропионил, N-2-метил-2-(орто-фенилазофенокси)пропионил, N-4-хлорбутирил, N-3-метил-3-нитробутирил, N-орто-нитроциннамоил, производное N-ацетилметионина, N-орто-нитробензоил, N-орто-(бензоилоксиметил)-бензоил и 4,5-дифенил-3-оксазолин-2-он.

Производные циклических имидов

N-фталимид, N-дитиасукциноил, N-2,3-дифенилмалеоил, N-2,5-диметилпирролил, аддукт N-1,1,4,4-тетраметилдисилилазациклопентана, 5-замещенный 1,3-диметил-1,3,5-триазациклогексан-2-он, 5-замещенный 1,3-дибензил-1,3,5-триазациклогексан-2-он и 1-замещенный 3,5-динитро-4-пиридонил.

СПЕЦИАЛЬНЫЕ ГРУППЫ ДЛЯ ЗАШИТЫ -NH ГРУПП

Примеры специальных групп для защиты -NH групп включают:

N-Алкил- и N-ариламины

N-метил, N-аллил, N-[2-(триметилсилил)этокси]метил, N-3-ацетоксипропил, N-(1-изопропил-4-нитро-2-оксо-3-пирролин-3-ил), четвертичные аммониевые соли, N-бензил, N-ди(4-метоксифенил)метил, N-5-дибензосуберил, N-трифенилметил, N-(4-метоксифенил)дифенилметил, N-9-фенилфлуоренил, N-2,7-дихлор-9-флуоренилметилен, N-ферроценилметил и N-2-пиколиламин N'-оксид.

Производные иминов

N-1,1-диметилтиометилен, N-бензилиден, N-п-метоксибензилиден, N-дифенилметилен, N-[(2-пиридил)мезитил]метилен и N-(N',N'-диметиламинометилен).

ЗАЩИТА КАРБОНИЛЬНЫХ ГРУПП

Ациклические ацетали и кетали

Примеры ациклических ацеталей и кеталей включают диметил, бис(2,2,2-трихлорэтил), дибензил, бис(2-нитробензил) и диацетил.

Циклические ацетали и кетали

Примеры циклических ацеталей и кеталей включают 1,3-диоксаны, 5-метилен-1,3-диоксан, 5,5-дибром-1,3-диоксан, 5-(2-пиридил)-1,3-диоксан, 1,3-диоксоланы, 4-бромметил-1,3-диоксолан, 4-(3-бутенил)-1,3-диоксолан, 4-фенил-1,3-диоксолан, 4-(2-нитрофенил)-1,3-диоксолан, 4,5-диметоксиметил-1,3-диоксолан, О,О'-фенилендиокси и 1,5-дигидро-3Н-2,4-бензодиоксепин.

Ациклические дитиоацетали и дитиокетали

Примеры ациклических дитиоацеталей и дитиокеталей включают S,S'-диметил, S,S'-диэтил, S,S'-дипропил, S,S'-дибутил, S,S'-дипентил, S,S'-дифенил, S,S'-дибензил и S,S'-диацетил.

Циклические дитиоацетали и дитиокетали

Примеры циклических дитиоацеталей и дитиокеталей включают 1,3-дитиан, 1,3-дитиолан и 1,5-дигидро-3Н-2,4-бензодитиепин.

Ациклические монотиоацетали и монотиокетали

Примеры ациклических монотиоацеталей и монотиокеталей включают О-триметилсилил-3-алкил, О-метил-3-алкил или -S-фенил и О-метил-3-2-(метилтио)этил.

Циклические монотиоацетали и монотиокетали

Примеры циклических монотиоацеталей и монотиокеталей включают 1,3-оксатиоланы.

ДРУГИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ

O-замещенные цианогидрины

Примеры O-замещенных цианогидринов включают O-ацетил, O-триметилсилил, O-1-этоксиэтил и O-тетрагидропиранил.

Замещенные гидразоны

Примеры замещенных гидразонов включают N,N-диметил и 2,4-динитрофенил.

Производные оксимов

Примеры производных оксимов включают O-метил, O-бензил и O-фенилтиометил.

Имины

Замещенные метиленовые производные, циклические производные

Примеры замещенных метиленовых и циклических производных включают оксазолидины, 1-метил-2-(1'-гидроксиалкил)имидазолы, N,N'-диметилимидазолидины, 2,3-дигидро-1,3-бензотиазолы, аддукты диэтиламина и метилалюминий-бис(2,6-ди-трет-бутил-4-метилфеноксид) (MAD)комплекс.

ЗАЩИТА КАРБОКСИЛЬНЫХ ГРУПП

Сложные эфиры

Группы замещенных сложных метиловых эфиров

Примеры групп замещенных сложных метиловых эфиров включают 9-флуоренилметил, метоксиметил, метилтиометил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, метоксиэтоксиметил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, бензилоксиметил, фенацил, п-бромфенацил, α-метилфенацил, п-метоксифенацил, карбоксамидометил и N-фталимидометил.

2-замещенные сложные этиловые эфиры

Примеры групп 2-замещенных сложных этиловых эфиров включают 2,2,2-трихлорэтил, 2-галогеноэтил, ω-хлоралкил, 2-(триметил силил)этил, 2-метилтиоэтил, 1,3-дитианил-2-метил, 2-(п-нитрофенилсульфенил)этил, 2-(п-толуолсульфонил)этил, 2-(2'-пиридил)этил, 2-(дифенилфосфино)этил, 1-метил-1-фенилэтил, трет-бутил, циклопентил, дициклогексил, аллил, 3-бутен-1-ил, 4-(триметилсилил)-2-бутен-1-ил, циннамил, α-метилциннамил, фенил, п-(метилмеркапто)фенил и бензил.

Замещенные сложные бензиловые эфиры

Примеры групп замещенных сложных бензиловых эфиров включают трифенилметил, дифенилметил, бис(о-нитрофенил)метил, 9-антрилметил, 2-(9,10-диоксо)антрилметил, 5-дибензосуберил, 1-пиренилметил, 2-(трифторметил)-6-хромилметил, 2,4,6-триметилбензил, п-бромбензил, о-нитробензил, п-нитробензил, п-метоксибензил, 2,6-диметоксибензил, 4-(метилсульфинил)бензил, 4-сульфобензил, пиперонил, 4-пиколил и п-Р-бензил.

Сложные силиловые эфиры

Примеры сложных силиловых эфиров включают триметилсилил, триэтилсилил, трет-бутилдиметилсилил, изопропилдиметилсилил, фенилдиметилсилил и ди-трет-бутилметилсилил.

Активированные сложные эфиры

Примеры активированных сложных эфиров включают тиолы.

Иные производные

Примеры иных производных включают оксазолы, 2-алкил-1,3-оксазолины, 4-алкил-5-оксо-1,3-оксазолидины, 5-алкил-4-оксо-1,3-диоксоланы, сложные ортоэфиры, фенильную группу и комплекс пентааминокобальта (III).

Сложные станниловые эфиры

Примеры сложных станниловых эфиров включают триэтилстаннил и три-н-бутилстаннил.

АМИДЫ И ГИДРАЗИДЫ

Амиды

Примеры амидов включают N,N-диметил, пирролидинил, пиперидинил, 5,6-дигидрофенантридинил, о-нитроанилиды, N-7-нитроиндолил, N-8-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохинолил и п-Р-бензолсульфонамиды.

Гидразиды

Примеры гидразидов включают N-фенил и N,N'-диизопропилгидразиды.

С. СИНТЕЗ

Соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, могут быть получены с использованием обычных методов органической химии или матричными или комбинаторными методами в соответствии со схемами от 1 до 12, приведенными ниже, и примерами от 1 до 13. Специалист в данной области техники сможет модифицировать и адаптировать предоставленное в настоящем описании руководство для того, чтобы получить раскрытые здесь соединения.

Схема 1

Р=Н, трет-бутоксикарбонил (БОС), EtOCO, Ac и т.д.

Схема 2

Схема 3

Схема 4

Схема 5

Схема 6

Схема 7

Схема 8

Схема 9

Схема 10

Схема 11

Схема 12

D. КОМПОЗИЦИИ И ВВЕДЕНИЕ

Соединения согласно настоящему изобретению ингибируют протеолитическую активность катепсина S человека и, таким образом, могут найти применение в качестве лекарственного средства, особенно для осуществления способов лечения пациентов, страдающих от нарушений или состояний, которые модулируются или регулируются посредством ингибирования активности катепсина S.

Отличительной особенностью изобретения является способ лечения субъекта, находящегося в состоянии, медиатором которого является катепсин S, указанный способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, включающей соединение, являющееся предметом настоящего изобретения. Изобретение также относится к способу ингибирования активности катепсина S у субъекта, в соответствии с чем способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, включающей соединение, являющееся предметом настоящего изобретения. Третий способ представляет собой способ лечения аутоиммунного заболевания у субъекта, указанный способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, включающей раскрытое в настоящей заявке соединение. Аутоиммунное заболевание может представлять собой, например, волчанку, ревматоидный артрит или, предпочтительно, астму. Изобретение также относится к способу лечения или ингибирования прогрессирования отторжения трансплантата ткани у субъекта, способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, включающей соединение, являющееся предметом настоящего изобретения. Стадия введения может быть осуществлена до, во время и/или после процедуры трансплантации ткани.

Принимая во внимание ингибирующее воздействие указанных соединений на протеолитическую активность катепсина S человека, соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, могут быть использованы в виде различных фармацевтических композиций, используемых для введения. Для того чтобы приготовить такие фармацевтические композиции, эффективное количество конкретного соединения в виде соли продукта присоединения кислоты или основания, в качестве активного ингредиента, тщательно смешивают с фармацевтически приемлемым носителем.

Носитель может находиться в разнообразных формах в зависимости от вида препарата, который необходим для введения. Указанные фармацевтические композиции желательно изготавливать в виде единичной дозированной формы, пригодной, предпочтительно, для перорального или парентерального введения. Например, при получении композиций в виде дозированной формы для перорального введения может быть использован любой из известных в фармацевтике носителей. Указанные носители включают воду, гликоли, масла, спирты и подобные им вещества в случае жидких препаратов для перорального введения, таких как суспензии, сиропы, эликсиры и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, смазывающие вещества, связующие, вещества, способствующие распаду лекарственной формы, и подобные им вещества в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. С точки зрения легкости введения таблетки и капсулы представляют наиболее предпочтительную единичную дозированную форму для перорального введения, в этом случае обычно используют твердый фармацевтический носитель. В случае композиций для парентерального введения носитель обычно включает стерильную воду, по меньшей мере, большей частью, хотя могут быть включены и другие ингредиенты, например, для того, чтобы достичь растворимости. Например, могут быть приготовлены растворы для инъекций, в которых носитель включает физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь раствора глюкозы и физиологического раствора. Также могут быть приготовлены суспензии для инъекций, в которых используют подходящие жидкие носители, суспендирующие агенты и подобные им вещества. Для композиций, используемых для чрескожного введения, носитель, необязательно, включает агент, усиливающий проницаемость, и/или подходящий смачивающий агент, необязательно в сочетании с подходящими добавками любой природы в небольшом количестве, указанные добавки не должны оказывать существенного вредного воздействия на кожу. Такие добавки могут способствовать введению в кожу и/или могут быть полезны для приготовления необходимых композиций. Указанные композиции могут быть введены различным образом, например в виде трансдермального пластыря, небольшими зонами, в виде мази. Соли - продукты присоединения кислоты к соединениям формулы I вследствие их повышенной растворимости в воде по сравнению с соответствующими основными формами более подходят для приготовления водных композиций.

Для легкости введения и одновременной дозировки особенно предпочтительно приготавливать вышеуказанные фармацевтические композиции в виде единичной дозированной формы. Термин "единичная дозированная форма" при использовании в настоящем описании относится к физически дискретной единице, пригодной в качестве единичной дозы, каждая единица содержит предварительно определенное количество активного ингредиента, рассчитанное для того, чтобы привести к необходимому терапевтическому эффекту в сочетании с требующимся фармацевтическим носителем. Примеры таких единичных дозированных форм представляют собой таблетки (включая таблетки с насечками и таблетки с покрытием), капсулы, пилюли, порошки в пакетиках, облатки, растворы или суспензии для инъекций, полную чайную ложку, полную столовую ложку и подобные формы и отдельные кратные им количества.

Фармацевтически приемлемые соли - продукты присоединения кислоты включают терапевтически активные нетоксичные соли - продукты присоединения кислоты, которые могут быть получены из соединений, являющихся предметом настоящего изобретения. Указанные соли могут быть подходящим образом получены при обработке формы основания подходящей кислотой. Подходящие кислоты включают, например, неорганические кислоты, такие как галогеноводородные кислоты, например хлористоводородную или бромистоводородную кислоту; серную кислоту; фосфорную кислоту и подобные им кислоты; органические кислоты, такие как, например, уксусная, пропановая, гидроксиуксусная, молочная, пирувиновая, щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламиновая, салициловая, п-аминосалициловая, пальмоиновая и подобные им кислоты. Термин соль - продукт присоединения также включает сольваты, которые могут образовать соединения, раскрытые в настоящем описании, так же как и их соли. И наоборот, солевая форма может быть превращена при обработке щелочью в форму свободного основания.

Стереоизомерные формы определяют как все возможные изомерные формы, которыми могут обладать соединения формулы (I). Если иное не указано или не обозначено, химическое наименование соединения означает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, причем указанные смеси содержат все диастереомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры. Более конкретно, стереоспецифические центры могут иметь (R)- или (S)-конфигурацию; заместители у бивалентных циклических насыщенных радикалов могут иметь либо цис-, либо трансконфигурацию. Изобретение включает все стереохимически изомерные формы заявленных соединений, включая диастереомеры, а также из смеси в любом соотношении. Заявленные соединения также могут находиться в присущих им таутомерных формах. Такие формы, хотя подробно выше и не указаны, но предполагается, что все такие формы входят в объем настоящего изобретения.

Специалисты в области лечения нарушений и состояний, медиатором которых является фермент катепсин S, легко определят эффективную дневную дозу по результатам испытаний, представленных в настоящем описании, и в соответствии с другой информацией. Как правило, предполагается, что терапевтически эффективная доза будет составлять от 0,001 до 5 мг/кг массы тела, более предпочтительно от 0,01 до 0,5 мг/кг массы тела. Может оказаться подходящим введение терапевтически эффективной дозы, разделенной на две, три, четыре или более субдозы через подходящие интервалы в течение дня. Указанные субдозы могут быть приготовлены в виде единичных дозированных форм, например, содержащих от 0,05 до 250 мг и в особенности от 0,5 до 50 мг активного ингредиента на единичную дозированную форму. Примеры включают дозированные формы по 2 мг, 4 мг, 7 мг, 10 мг, 15 мг, 25 мг и 35 мг. Соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, также могут быть приготовлены в виде композиций замедленного высвобождения или пластырей для подкожного или трансдермального введения. Заявленные соединения также могут быть использованы для приготовления композиций в виде спрея или другой композиции для местного применения или ингаляции.

Точная дозировка и частота введения зависят от конкретного используемого соединения формулы (I), от конкретного состояния, которое подлежит лечению, степени выраженности симптомов состояния, которое подлежит лечению, возраста, массы и общего физического состояния конкретного пациента, а также других лекарственных препаратов, которые принимает пациент, и хорошо известны специалисту в данной области. Кроме того, является очевидным, что указанная эффективная дневная доза может быть понижена или повышена в зависимости от реакции пациента, принимающего лечение, и/или в зависимости от мнения врача, назначающего соединение, являющееся предметом настоящего изобретения. Вышеуказанные интервалы дневных доз являются, таким образом, только руководством.

Следующий раздел включает подробную информацию относительно получения, идентификации и использования заявленных соединений.

Е. ПРИМЕРЫ

ПРИМЕР 1

1-[4-(5-Хлор-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропан-2-ол

А. 1-Метансульфонил-пиперидин-4-он

Карбонат калия (324 г, 2340 ммоль) добавляют к раствору гидрохлорида 4-пиперидон моногидрата (90 г, 586 ммоль) в хлороформе (300 мл) и воде (300 мл). Суспензию охлаждают до 0°С и обрабатывают метилсульфонилхлоридом (136 мл, 1760 ммоль), добавляя по каплям в течение 1 часа (наблюдается выделение газа). Реакционную смесь встряхивают в течение 72 ч и распределяют между CH₂Cl₂ (500 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO₃ (500 мл). Водный слой экстрагируют, используя СН₂Cl₂ (3×200 мл). Органический слой промывают, используя 1%-ный KHSO₄ (250 мл), высушивают (Na₂SO₄) и концентрируют, получая при этом 90,5 г (87%) белого твердого вещества. Масс-спектроскопия (электроспрей): точное значение массы, вычислено для C₆H₁₁NO₃S, 177,1; m/z найдено, 178,1 [М+Н]⁺. Высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ, с обращенной фазой): t_R=2,19 мин. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 3,60 (т, J=6,5 Гц, 4Н), 2,89 (с, 3Н), 2,59 (т, J=6,3 Гц, 4Н).

В. 5-Метансульфонил-3(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин

п-Толуолсульфоновую кислоту (1,34 г/ 7,0 ммоль) и морфолин (25,83 мл, 296 ммоль) добавляют к раствору 1-метансульфонилпиперидин-4-она (50,0 г, 282 ммоль) в бензоле (282 мл). Реакционную смесь нагревают в колбе, снабженной холодильником и ловушкой Дина-Старка, при температуре образования флегмы в течение 15 час. Реакционную смесь охлаждают и концентрируют в вакууме с получением при этом енамина, который используют без дополнительной очистки. Енамин растворяют в CH₂Cl₂ (200 мл) и охлаждают до 0°С. К полученному продукту добавляют триэтиламин (47,2 мл, 339 ммоль) с последующим добавлением по каплям 4-трифторметилбензоилхлорида (42,3 мл, 285 ммоль), растворенного в CH₂Cl₂ (82 мл). Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 20 час. Реакционную смесь промывают, используя 1 н. водный раствор HCL (250 мл), и СН₂Cl₂-слой отделяют, высушивают (Na₂SO₄) и концентрируют. Полученное маслянистое вещество помещают в этанол (300 мл) и обрабатывают гидразином (44,3 мл, 1,41 моль) при 0°С. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 24 час. Полученную смесь концентрируют, и полученное твердое вещество фильтруют, промывают этанолом и высушивают в вакууме, получая при этом 70 г (72%) 5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридина в виде белого твердого вещества. Масс-спектроскопия (электроспрей): точное значение массы, вычислено для C₁₄H₁₄F₃N₃O₂S, 345,0; m/z найдено, 346,0 [М+Н]⁺ ВЭЖХ (с обращенной фазой): t_R=6,33 мин. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7,72 (с, 4Н), 4,58 (с, 2Н), 3,69 (т, J=5,7 Гц, 2Н), 2,99 (т, J=5,7 Гц, 2Н), 2,92 (с, 3Н).

С. 5-Метансульфонил-1-оксиранилметил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин

5-Метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло [4,3-с] пиридин (10,0 г, 29,0 ммоль) и эпихлоргидрин (24 мл, 307 ммоль) помещают при перемешивании в ДМФ (диметилформамид, далее сокращенно ДМФ) (150 мл), содержащий Cs₂СО₃ (10,4 г, 31,9 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 дней полученную смесь упаривают, помещают в EtOAc и промывают водой. Органический продукт высушивают (MgSO₄) и упаривают, получая при этом светло-желтое твердое вещество. После колоночной хроматографии (диоксид кремния, 5% ацетон/СН₂Cl₂) получают 4,1 г (35%) белого твердого вещества. Тонкослойная хроматография (ТСХ, диоксид кремния, 5% ацетон/СН₂Cl₂): R_f=0,28. Масс-спектроскопия (электроспрей): точное значение массы, вычислено для C₁₇H₁₈F₃N₃O₃S, 401,10; m/z найдено, 402,1 [М+Н]⁺. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); 7,84 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 7,79 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 4,70-4,62 (м, 3Н), 4,25 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 3,90-3,70 (м, 2Н), 3,47 (м, 1Н), 3,10-2,9 (м, 6Н), 2,65-2,60 (м, 1Н).

D. Сложный трет-бутиловый эфир 4-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты

5-Хлор-1Н-индол (3,2 г, 20 ммоль), сложный трет-бутиловый эфир 4-оксо-пиперидин-1-карбоновой кислоты (7,97 г, 40 ммоль) и гидроксид калия (4,5 г, 80 ммоль) добавляют в МеОН (40 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 16 час. Реакционную смесь затем охлаждают до комнатной температуры и выливают в ледяную воду (200 мл). Смесь экстрагируют, используя смесь 10% МеОН/СН₂Cl₂ (5×100 мл). Органические экстракты высушивают над Na₂SO₄ и концентрируют, получая при этом твердое вещество. Твердое вещество промывают, используя МеОН (100 мл), отфильтровывают и высушивают, получая при этом светло-желтое твердое вещество 6,3 г (94%). ТСХ (диоксид кремния, 5% МеОН/СН₂Cl₂): R_f=0,8. Масс-спектроскопия (электроспрей): точное значение массы, вычислено для C₁₈H₂₁ClN₂O₂, 332,12; m/z найдено, 355,0 [M⁺+Na]. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 8,26 (ушир.с, 1Н), 7,83 (д, J=1,76 Гц, 1Н), 7,28 (д, J=8,80 Гц, 1Н), 7,19-7,14 (м, 2Н), 6,09 (ушир.с, 1Н), 4,15-4,10 (м, 2Н), 3,66 (т, J=5,67 Гц, 2Н), 2,56-2,49 (м, 2Н), 1,50 (с, 9Н).

Е. Сложный трет-бутиловый эфир 4-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты

Сложный трет-бутиловый эфир 4-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты (6,3 г, 18,9 ммоль) в EtOH (125 мл), содержащем PtO₂ (1 г), помещают в гидрогенизационную установку Парра при давлении 60 фунт/кв. дюйм Н₂. Через 18 час смесь отфильтровывают через целит и упаривают, получая при этом 6,0 г (94%) белого твердого вещества. ТСХ (диоксид кремния, 5% MeOH/CH₂Cl₂): R_f=0,8. Масс-спектроскопия (электроспрей): точное значение массы, вычислено для C₁₈H₂₃ClN₂O₂₁ 334,14; m/z найдено, 335,1 [М⁺+Н]. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) 8,46 (ушир.с, 1Н), 7,51 (д, J=8,41 Гц, 1Н), 7,32 (д, J=1,57 Гц, 1H), 7,06 (дд, J=6,46 Гц, 2,15 Гц, 1Н), 6,92 (д, J=2,35 Гц, 1H), 4,24 (д, J=13,11 Гц, 2Н), 2,98-2,84 (м, 3Н), 2,00 (д, J=12,72 Гц, 2Н), 1,69-1,55 (м, 2Н), 1,50 (с, 9Н).

F. 5-Хлор-3-пиперидин-4-ил-1Н-индол

Сложный трет-бутиловый эфир 4-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (3,4 г, 10,2 ммоль) помещают при перемешивании в смесь TFA (трифторуксусной кислоты, далее ТФУ)/СН₃Cl₂, взятых в соотношении 1:1. Через 45 мин смесь упаривают и образовавшееся золотистое маслянистое вещество переносят в Et₂O. Образуется твердое вещество, которое отфильтровывают, промывают, используя Et₂O, и высушивают на воздухе, получая при этом 3,5 г (97%) белого твердого вещества в виде соли ТФУ. Масс-спектроскопия (электроспрей): точное значение массы, вычислено для C₁₂H₁₅ClN₂, 234,09; m/z найдено, 235,1 [М⁺+Н].

G 1-[4-(5-Хлор-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил-3[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропан-2-ол

5-Хлор-3-пиперидин-4-ил-1Н-индол (350 мг, 1,00 ммоль) и 5-метансульфонил-1-оксиранилметил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин (401 мг, 1,00 ммоль) помещают при перемешивании в EtOH (20 мл), содержащий Et₃N (215 мкл, 1,54 ммоль), при 80°С. Через 16 час смесь охлаждают, упаривают, переносят в СН₂Cl₂ и промывают водой. Органический продукт высушивают над Na₂SO₄ и концентрируют. После колоночной хроматографии (диоксид кремния, 0-10% MeOH/CH₂Cl₂) получают 551 мг (88%) белого твердого вещества. ТСХ (диоксид кремния, 10% MeOH/CH₃Cl₂); R_f=0,8. Масс-спектроскопия (электроспрей): точное значение массы, вычислено для C₃₀H₃₃ClF₃N₅O₃S, 635,19; m/z найдено, 636,2 [М⁺+Н]. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 8,82 (ушир.с, 1Н), 7,68 (д, J=8,41 Гц, 2Н), 7,61 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,54 (ушир.с, 1Н), 7,16 (д, J=8,41 Гц, 1Н), 7,03 (дд, J=7,0 Гц, 1,6 Гц, 1Н), 6,85 (ушир.с, 1Н), 4,43 (дд, J=25,2 Гц, 14,6 Гц, 2Н), 4,30-4,05 (м, 3Н), 4,00-3,88 (м, 1Н), 3,62-3,50 (м, 1Н), 3,47-3,35 (м, 1Н), 3,02-2,89 (м, 2Н), 2,88-2,81 (м, 2Н), 2,79 (с, 3Н), 2,72-2,60 (м, 1Н), 2,47-2,28 (м, 3Н), 2,12-2,00 (м, 1Н), 1,96-1,85 (м, 2Н), 1,74-1,50 (м, 2Н).

ПРИМЕР 2

1-[4-(7-Хлор-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропан-2-ол

А. Сложный трет-бутиловый эфир 4-(7-хлор-1Н-индол-3-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты.

7-Хлор-1Н-индол (3,2 г, 20 ммоль), сложный трет-бутиловый эфир 4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты (7,97 г, 40 ммоль) и гидроксид калия (4,5 г, 80 ммоль) добавляют в МеОН (40 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 16 час. Реакционную смесь затем охлаждают до комнатной температуры и выливают в ледяную воду (200 мл). Смесь экстрагируют, используя смесь 10% MeOH/CH₂Cl₂ (5×100 мл). Органические экстракты высушивают над Na₂SO₄ и концентрируют, получая при этом твердое вещество. Твердое вещество промывают, используя МеОН (100 мл), отфильтровывают и высушивают, получая при этом светло-желтое твердое вещество 6,3 г (94%). ТСХ (диоксид кремния, 5% MeOH/CH₂Cl₂): R_f=0,8. Масс-спектроскопия (электроспрей): точное значение массы, вычислено для C₁₈H₂₁ClN₂O₂, 332,12; m/z найдено, 355,0 [N⁺+Na]. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 8,26 (ушир.с, 1Н), 7,83 (д, J=1,76 Гц, 1Н), 7,28 (д, J=8,80 Гц, 1Н), 7,19-7,14 (м, 2Н), 6,09 (ушир.с, 1Н), 4,15-4,10 (м, 2Н), 3,66 (т, J=5,67 Гц, 2Н), 2,56-2,49 (м, 2Н), 1,50 (с, 9Н).

В. Сложный трет-бутиловый эфир 4-(7-хлор-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты

Сложный трет-бутиловый эфир 4-(7-хлор-1Н-индол-3-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты (6,3 г, 18,9 ммоль) в EtOH (125 мл), содержащем PtO₂ (1 г), помещают в гидрогенизационную установку Парра при давлении 60 фунт/кв. дюйм Н₂. Через 18 час смесь фильтруют через целит и упаривают, получая при этом 6,0 г (94%) белого твердого вещества. ТСХ (диоксид кремния, 5% MeOH/CH₂Cl₂): R_f=0,8. Масс-спектроскопия (электроспрей): точное значение массы, вычислено для C₁₈H₂₃ClN₂O₂, 334,14; m/z найдено, 335,1 [М⁺+Н]. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 8,46 (ушир.с, 1Н), 7,51 (д, J=8,41 Гц, 1Н), 7,32 (д, J=1,57 Гц, 1Н), 7,06 (дд, J=6,46 Гц, 2,15 Гц, 1Н), 6,92 (д, J=2,35 Гц, 1Н), 4,24 (д, J=13,11 Гц, 2Н), 2,98-2,84 (м, 3Н), 2,00 (д, J=12,72 Гц, 2Н), 1,69-1,55 (м, 2Н), 1,50 (с, 9Н).

С. 7-Хлор-3-пиперидин-4-ил-1Н-индол

Сложный трет-бутиловый эфир 4-(7-хлор-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (3,4 г, 10,2 ммоль) помещают при перемешивании в смесь ТФУ/СН₂Cl₂ в соотношении 1:1. Через 45 мин смесь упаривают и полученное золотистое маслянистое вещество помещают в Et₂O. Образуется твердое вещество, которое отфильтровывают, промывают, используя Et₂O, и высушивают на воздухе, получая при этом 3,5 г (97%) белого твердого вещества. Масс-спектроскопия (электроспрей): точное значение массы, вычислено для C₁₂H₁₅ClN₂, 234,09; m/z найдено, 235,1 [M⁺+Н].

D. 1-[4-(7-Хлор-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропан-2-ол

7-Хлор-3-пиперидин-4-ил-1Н-индол (341 мг, 0,97 ммоль) и 5-метансульфонил-1-оксиранилметил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло [4,3-с] пиридин (130 мг, 0,32 ммоль) помещают при перемешивании в EtOH (15 мл), содержащий Et₃Н (135 мкл, 0,97 ммоль), при 80°С. Через 16 час смесь охлаждают, упаривают, помещают, в СН₂Cl₂ и промывают водой. Органический продукт высушивают над Na₂SO₄ и концентрируют. После колоночной хроматографии (диоксид кремния, 0-10% МеОН/СН₂Cl₂) получают 120 мг (65%) белого твердого вещества. ТСХ (диоксид кремния, 10% MeOH/CH₂Cl₂): R_f=0,7. Масс-спектроскопия (электроспрей): точное значение массы, вычислено для C₃₀H₃₃ClF₃N₅O₃S, 635,19; m/z найдено, 636,2 [М⁺+Н]. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 8,55 (ушир.с, 1Н), 7,70 (д, J=8,22 Гц, 2Н), 7,63 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,49 (д, J=9,4 Гц, 1Н), 7,14 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,00 (т, J=8,02 Гц, 1Н), 6,94 (ушир.с, 1Н), 4,51 (дд, J=12,5 Гц, 14,5 Гц, 2Н), 4,25-4,11 (м, 3Н), 4,07-3,95 (м, 1Н), 3,73-3,61 (м, 1Н), 3,61-3,50 (м, 1Н), 3,11-2,98 (м, 2Н), 2,88-2,85 (м, 2Н), 2,83 (с, 3Н), 2,82-2,72 (м, 1Н), 2,55-2,38 (м, 3Н), 2,24-2,10 (м, 1Н), 2,05-1,90 (м, 2Н), 1,82-1,61 (м, 2Н).

ПРИМЕР 3

1-[4-(5-Хлор-2-метил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропан-2-ол

А. Сложный трет-бутиловый эфир 4-(5-хлор-2-метил-1Н-индол-3-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты

5-Хлор-2-метил-1Н-индол (3,3 г, 20 ммоль), сложный трет-бутиловый эфир 4-оксо-пиперидин-1-карбоновой кислоты (7,97 г, 40 ммоль) и гидроксид калия (4,5 г, 80 ммоль) добавляют в МеОН (40 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 16 час. Реакционную смесь затем охлаждают до комнатной температуры и выливают в ледяную воду (200 мл). Полученную смесь экстрагируют, используя смесь 10% МеОН/СН₂Cl₂ (5×100 мл). Органические экстракты высушивают над Na₂SO₄ и концентрируют, получая при этом твердое вещество. Твердое вещество промывают, используя МеОН (100 мл), отфильтровывают и высушивают, получая при этом 6,2 г (90%) светло-желтого твердого вещества. ТСХ (диоксид кремния, 5% МеОН/СН₂Cl₂): R_f=0,8. Масс-спектроскопия (электроспрей): точное значение массы, вычислено для C₁₉H₂₃ClN₂O₂, 346,14; m/z, найдено, 347,1 [М⁺+Н].

В. Сложный трет-бутиловый эфир 4-(5-хлор-2-метил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты

Сложный трет-бутиловый эфир 4-(5-хлор-2-метил-1Н-индол-3-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты (6,2 г, 17,9 ммоль) в EtOH (125 мл), содержащем PtO₂ (1 г), помещают в гидрогенизационную установку Парра при давлении 60 фунт/кв. дюйм Н₂. Через 18 час смесь фильтруют через целит и упаривают, получая при этом 6,2 г (99%) белого твердого вещества. ТСХ (диоксид кремния, 5% MeOH/CH₂Cl₂): R_f=0,8. Масс-спектроскопия (электроспрей): точное значение массы, вычислено для C₁₉H₂₅ClN₂O₂, 348,16; m/z найдено, 349,1 [М⁺+Н].

С. 5-Хлор-2-метил-3-пиперидин-4-ил-1Н-индол

Сложный трет-бутиловый эфир 4-(5-хлоро-2-метил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (6,2 г, 107,8 ммоль) помещают при перемешивании в смесь ТФУ/СН₂Cl₂ в соотношении 1:1. Через 45 мин смесь упаривают и полученное золотистое маслянистое вещество переносят в Et₂O. Образующееся твердое вещество отфильтровывают, промывают, используя Et₂O, и высушивают на воздухе, получая при этом 6,2 г (95%) белого твердого вещества в виде соли ТФУ. Масс-спектроскопия (электроспрей): точное значение массы, вычислено для C₁₄H₁₇ClN₂, 248,11; m/z найдено, 249,1 [М⁺+Н].

D. 1-[4-(5-Хлор-2-метил-1Н-индол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропан-2-ол

5-Хлор-2-метил-3-пиперидин-4-ил-1Н-индол (480 мг, 1,32 ммоль) и 5-метансульфонил-1-оксиранилметил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин (177 мг, 0,44 ммоль) помещают при перемешивании в EtOH (20 мл), содержащий Et₃N (215 мкл, 1,54 ммоль), при 80°С. Через 16 час смесь охлаждают, упаривают, переносят в СН₂Cl₂ и промывают водой. Органический продукт высушивают над Na₂SO₄ и концентрируют. После колоночной хроматографии (диоксид кремния, 0-10% MeOH/CH₂Cl₂) получают 169 мг (62%) белого твердого вещества. ТСХ (диоксид кремния, 10% MeOH/CH₂Cl₂): R_f=0,6. Масс-спектроскопия (электроспрей): точное значение массы, вычислено для C₃₁H₃₅ClF₃N₅O₃S, 649,21; m/z найдено, 650,2 [М⁺+Н]. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 8,00 (с, 1Н), 7,70 (д, J=8,11 Гц, 2Н), 7,64 (д, J=8,41 Гц, 2Н), 7,57 (д, J=1,96 Гц, 1Н), 7,12 (д, J=8,61 Гц, 1Н), 6,99 (дд, J=6,85 Гц, 1,96 Гц, 1Н), 4,53 (дд, J=14,28 Гц, 12,91 Гц, 2Н), 4,26-4,14 (м, 2Н), 4,09-3,99 (м, 1Н), 3,75-3,65 (м, 1Н), 3,64-3,54 (м, 1Н), 3,14-3,02(м, 2Н), 3,00-2,89 (м, 2Н), 2,86 (с, 3Н), 2,76-2,63 (м, 1Н), 2,54-2,45 (м, 2Н), 2,45-2,36 (м, 1Н), 2,34 (с, 3Н), 2,25-2,00 (м, 3Н), 1,77-1,63 (м, 2Н).

ПРИМЕР 4

1-{4-[6-Хлор-1-(2-морфолин-4-ил-этил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропан-2-ол

А. 6-Хлор-3-пиперидин-4-ил-1Н-индол

6-Хлор-1Н-индол (3,2 г, 20 ммоль), пиперидин-4-он моногидрат (6,1 г, 40 ммоль) и гидроксид калия (4,5 г, 80 ммоль) добавляют в МеОН (40 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 16 час. Реакционную смесь затем охлаждают до комнатной температуры и выливают в ледяную воду (200 мл). Полученную смесь экстрагируют, используя смесь 10% MeOH/CH₂Cl₂ (5×100 мл). Органические экстракты высушивают над Na₂SO₄ и концентрируют. После колоночной хроматографии (диоксид кремния, 20-100% MeOH/CH₂Cl₂, с 2% NH₄OH) получают 5,8 г (100%) желтого твердого вещества. Твердое вещество (5,8 г, 20 ммоль) в EtOH (150 мл), содержащем PtO₂ (1 г), помещают в гидрогенизационную установку Парра при давлении 60 фунт/кв. дюйм Н₂. Через 18 час смесь фильтруют через целит и упаривают, получая при этом 4,6 г (97%) не совсем белого твердого вещества. Масс-спектроскопия (электроспрей): точное значение массы, вычислено для C₁₃H₁₅ClN₂, 234,09; m/z найдено, 235,0 [М⁺+Н].

В. Сложный трет-бутиловый эфир 4-(6-хлоро-1Н-индол-3-ил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты

К раствору 6-хлор-3-пиперидин-4-ил-1Н-индола (4,6 г, 19,5 ммоль) в ДМФ (20 мл) добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (4,6 г, 21,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 час. Реакционную смесь растворяют в EtOAc (400 мл), промывают водой (3×50 мл), насыщенным раствором соли (1×50 мл). Органический слой высушивают над Na₂SO₄ и концентрируют. После колоночной хроматографии (диоксид кремния, 20-50% EtOAc/гексан) получают 4,2 г (64%) необходимого продукта. ТСХ (диоксид кремния, 20% EtOAc/гексан): R_f=0,24. Масс-спектроскопия (электроспрей): точное значение массы, вычислено для C₁₈H₂₃ClN₂O₂, 334,14; m/z найдено, 335,1 [М⁺+Н]. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) 8,46 (ушир.с, 1Н), 7,42 (д, J=8,61 Гц, 1Н), 7,14 (д, J=1,57 Гц, 1Н), 6,96 (дд, J=6,65 Гц, 1,76 Гц, 1Н), 6,74 (с, 1Н), 4,14 (ушир.с, 2Н), 2,89-2,70 (м, 3Н), 1,90 (д, J=12, 13, 2Н), 1,65-1,50 (м, 2Н), 1,41 (с, 9Н).

С. Сложный трет-бутиловый эфир 4-[6-хлор-1-(2-морфолин-4-ил-этил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты

Сложный трет-бутиловый эфир 4-(6-хлор-1H-индол-3-ил) пиперидин-1-карбоновой кислоты (2,0 г, 5,95 ммоль) растворяют в ТГФ (30 мл). При 0°С добавляют бис (триметилсилил) амид калия (2,37 г, 11,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 час. Добавляют 4-(2-хлорэтил)морфолин гидрохлорид (1,8 г, 11,9 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение дополнительного 1 часа. Смесь растворяют в EtOAC (250 мл) и промывают водой (2×30 мл) и насыщенным раствором соли (30 мл). Органический продукт высушивают над Na₂SO₄ и концентрируют. После колоночной хроматографии (диоксид кремния, 0-5% МеОН/СН₂Cl₂) получают 2,6 г (97%) белого твердого вещества. ТСХ (диоксид кремния, 5% MeOH/CH₂Cl₂): R_f=0,67. Масс-спектроскопия (электроспрей): точное значение массы, вычислено для C₂₄H₃₄ClN₃O₃, 447,23; m/z найдено, 448,2 [М⁺+Н]. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 7,45 (д, J=8,61 Гц, 1Н), 7,27 (д, J=1,57 Гц, 1Н), 6,99 (дд, J=6,65 Гц, 1,76 Гц, 1Н), 6,84 (с, 1Н), 4,18 (ушир.с, 2Н), 4,06 (т, J=6,85 Гц, 2Н), 3,69-3,60 (м, 4Н), 2,92-2,80 (м, 2Н), 2,69-2,60 (м, 3Н), 2,44 (т, J=4,89 Гц, 2Н), 2,40 (т, J=4,30 Гц, 2Н), 1,94 (д, J=12, 13, 2Н), 1,65-1,50 (м, 2Н), 1,45 (с, 9Н).

D. 6-Хлор-1-(2-морфолин-4-ил-этил)-3-пиперидин-4-ил-1Н-индол

Сложный трет-бутиловый эфир 4-[6-хлор-1-(2-морфолин-4-ил-этил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (2,6 г, 5,81 ммоль) помещают при перемешивании в смесь ТФУ/СН₂Cl₂ в соотношении 1:1. Через 45 мин смесь упаривают и полученное золотистое маслянистое вещество помещают в этанол Et₂O. Образуется твердое вещество, которое фильтруют, промывают, используя Et₂O, и высушивают на воздухе, получая при этом 2,5 г (95%) белого твердого вещества. Масс-спектроскопия (электроспрей): точное значение массы, вычислено для С₁₉Н₂₆ClN₃О, 347,18; m/z найдено, 348,2 [М⁺+Н].

Е. 1-{4[6-Хлор-1(2-морфолин-4-ил-этил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропан-2-ол

6-Хлор-1-(2-морфолин-4-ил-этил)-3-пиперидин-4-ил-1Н-индол (209 мг, 0,6 ммоль) и 5-метансульфонил-1-оксиранилметил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин (120 мг, 0,3 ммоль) помещают при перемешивании в EtOH (20 мл), содержащий Et₃N (84 мкл, 0,6 ммоль), при 80°С. Через 16 час смесь охлаждают, упаривают, помещают в этанол СН₂Cl₂ и промывают водой. Органический продукт высушивают над Na₂SO₄ и концентрируют. После колоночной хроматографии (диоксид кремния, 0-10% MeOH/CH₂Cl₂) получают 180 мг (85%) белого твердого вещества. ТСХ (диоксид кремния, 10% MeOH/CH₂Cl₂): R_f=0,54. Масс-спектроскопия (электроспрей): точное значение массы, вычислено для C₃₆H₄₄ClF₃N₆O₄S, 748,28; m/z найдено, 749,3 [М⁺+Н]. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 7,70 (д, J=8,61 Гц, 2Н), 7,64 (д, J=8,261 Гц, 2Н), 7,47 (д, J=8,80 Гц, 1Н), 7,29 (д, J=1,96, 1Н), 7,02 (дд, J=6,46 Гц, 1,76 Гц, 1Н), 6,81 (ушир.с, 1Н), 4,54 (дд, J=4,09 Гц, 7,43 Гц, 2Н), 4,24-4,14 (м, 2Н), 4,14-4,08 (м, 2Н), 4,06-3,98 (м, 1Н), 3,73-3,57 (м, 5Н), 3,12-3,02 (м, 2Н), 2,97-2,87 (м, 2Н), 2,86 (с, 3Н), 2,83-2,74 (м, 1Н), 2,70-2,64 (т, J=7,24 Гц, 2Н), 2,54-2,42 (м, 8Н), 2,23-2,14 (м, 1Н), 2,05-1,96 (м, 2Н), 1,82-1,60 (м, 2Н).

ПРИМЕР 5

1-[5-Метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]-3-[4-(1H-пирроло[3,2-с]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]пропан-2-ол

А. Сложный трет-бутиловый эфир 4-(1H-пирроло[3,2-с]пиридин-3-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты

Раствор 1,9 г (8,47 ммоль) 1H-пирроло[3,2-с]пиридина (синтезированного в соответствии с методикой, описанной в: Synthesis, 1996, 882), сложный трет-бутиловый эфир 4-оксо-пиперидин-1-карбоновой кислоты (3,4 г, 16,9 ммоль) и гидроксид калия (1,9 г, 33,9 ммоль) в МеОН (20 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 16 час. Реакционную смесь затем охлаждают до комнатной температуры и выливают в ледяную воду (100 мл). Смесь экстрагируют, используя смесь 10% MeOH/CH₂Cl₂ (5×50 мл). Органические экстракты высушивают над Na₂SO₄ и концентрируют, получая при этом твердое вещество. Твердое вещество промывают, используя МеОН (50 мл), отфильтровывают и высушивают, получая при этом светло-желтое твердое вещество 2,0 г (79%). ТСХ (диоксид кремния, 10% MeOH/CH₂Cl₂): R_f=0,5. Масс-спектроскопия (электроспрей): точное значение массы, вычислено для C₁₇H₂₁N₃O₂, 299,16; m/z найдено, 300,1 [М⁺+Н]. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 12,26 (ушир.с, 1Н), 9,20 (с, 1Н), 8,28 (д, J=5,67 Гц, 1Н), 7,35 (дд, J=5,09 Гц, 0,78 Гц, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 6,19 (ушир.с, 1Н), 4,14 (ушир.с, 2Н), 3,68 (т, J=5,67 Гц, 2Н), 2,61-2,55 (м, 2Н), 1,48 (с, 9Н).

В. Сложный трет-бутиловый эфир 4-(1H-пирроло[3,2-с]пиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты

Сложный трет-бутиловый эфир 4-(1H-пирроло[3,2-с]пиридин-3-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты (2 г, 6,6 ммоль) в EtOH (50 мл), содержащем PtO₂ (500 мг), помещают в гидрогенизационную установку Парра при давлении 60 фунт/кв. дюйм Н₂. Через 18 час смесь отфильтровывают через целит и упаривают, получая при этом белое твердое вещество (2,0 г, 100%). ТСХ (диоксид кремния, 10% MeOH/CH₂Cl₂): R_f=0,49. Масс-спектроскопия (электроспрей): точное значение массы, вычислено для С₁₇Н₂₃N₃O₂₂, 301,18; m/z найдено, 302,2 [М⁺+Н]. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 13,66 (ушир.с, 1Н), 8,88 (с, 1Н), 8,79 (д, J=6,46 Гц, 1Н), 7,69 (д, J=6,46 Гц, 1H), 7,30 (с, 1Н), 4,14 (ушир.с, 2Н), 2,99-2,87 (м, 1Н), 2,86-2,71 (м, 2Н), 1,91 (д, J=11,54 Гц, 2Н), 1,64-1,50 (м, 2Н), 1,38 (с, 9Н).

С. 3-Пиперидин-4-ил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин

Сложный трет-бутиловый эфир 4-(1H-пирроло[3,2-с]пиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (2,0 г, 6,6 ммоль) помещают при перемешивании в смесь ТФУ/СН₂Cl₂ в соотношении 1:1. Через 45 мин смесь упаривают и полученное золотистое маслянистое вещество помещают в этанол Et₂O. Образуется твердое вещество, которое отфильтровывают, промывают, используя Et₂O, и высушивают на воздухе, получая при этом 2,1 г (100%) белого твердого вещества в виде соли трифторуксусной кислоты. Масс-спектроскопия (электроспрей): точное значение массы, вычислено для C₁₂H₁₅N₃, 201,13; m/z найдено, 202,1 [М⁺+Н]. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 9,4 (ушир.с, 1Н), 8,96 (с, 1H), 8,26 (д, J=5,87 Гц, 1Н), 7,24 (с, 1Н), 6,99 (с, 1H), 3,22-3,16 (м, 2Н), 3,05-2,95 (м, 1H), 2,86-2,77 (м, 2Н), 2,05 (д, J=12,72 Гц, 2Н), 1,89 (ушир.с, 1H), 1,75-1,63 (м, 2Н).

D. 1-[5-Метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]-3-[4-(1H-пирроло[3,2-с]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]пропан-2-ол

3-Пиперидин-4-ил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин (159 мг, 0,5 ммоль) и 5-метансульфонил-1-оксиранилметил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин (200 мг, 0,5 ммоль) помещают при перемешивании в EtOH (10 мл), содержащий Et₃N (112 мкл, 0,77 ммоль), при 80°С. Через 16 час смесь охлаждают, упаривают, помещают в СН₃Cl₂ и промывают водой. Органический продукт высушивают над Na₂SO₄ и концентрируют. После колоночной хроматографии (диоксид кремния, 0-10% (2 н. МН₃ в МеОН)/СН₂Cl₂) получают 82 мг (27%) белого твердого вещества. ТСХ (диоксид кремния, 10% MeOH/CH₂Cl₂): R_f=0,8. Масс-спектроскопия (электроспрей): точное значение массы, вычислено для С₂₉Н₃₃F₃N₆О₃S, 602,23; m/z найдено, 603,2 [М⁺+Н]. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 9,62 (с, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 8,21 (д, J=5,87 Гц, 1Н), 7,69 (д, J=7,83 Гц, 2Н), 7,62 (д, J=8,41 Гц, 2Н), 7,23 (д, J=5,87, 1Н), 6,97 (с, 1Н), 4,51 (дд, J=14,48 Гц, 8,80 Гц, 2Н), 4,23-4,13 (м, 2Н), 4,05-3,95 (м, 1Н), 3,72-3,54 (м, 3Н), 3,11-2,98 (м, 2Н), 2,95-2,86 (м, 2Н), 2,84 (с, 3Н), 2,51-2,39 (м, 3Н), 2,20-2,11 (м, 1Н), 2,07-1,97 (м, 2Н), 1,85-1,63 (м, 2Н).

ПРИМЕР 6

1-[5-Метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]-3-[4-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]пропан-2-ол.

А. Сложный трет-бутиловый эфир 4-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты.

1H-Пирроло[2,3-b]пиридин (3 г, 25 ммоль), сложный трет-бутиловый эфир 4-оксо-пиперидин-1-карбоновой кислоты (4,2 г, 21 ммоль) и гидроксид калия (3,56 г, 63 ммоль) добавляют в МеОН (60 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 16 час. Реакционную смесь затем охлаждают до комнатной температуры и выливают в ледяную воду (300 мл). Смесь экстрагируют, используя смесь 10% MeOH/CH₂Cl₂ (5×150 мл). Органические экстракты высушивают над Na₂SO₄ и концентрируют, получая при этом твердое вещество. Твердое вещество промывают, используя МеОН (150 мл), отфильтровывают и высушивают, получая при этом 5,7 г (91%) светло-желтого твердого вещества. ТСХ (диоксид кремния, 50% EtOAc/гексан): R_f=0,3. Масс-спектроскопия (электроспрей): точное значение массы, вычислено для C₁₇H₂₁N₃O₂, 299,16; m/z найдено, 300,2 [М⁺+Н]. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 10,97 (ушир.с, 1Н), 8,33 (дд, J=3,33 Гц, 1,37 Гц, 1Н), 8,20 (дд, J=6,65 Гц, 1,37 Гц, 1Н), 7,34 (ушир.с, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,13 (дд, J=4,89 Гц, 3,13 Гц, 1Н), 4,14 (ушир.с, 2Н), 3,68 (т, J=5,28 Гц, 2Н), 2,56 (ушир.с,2Н), 1,49 (с, 9Н).

В. Сложный трет-бутиловый эфир 4-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты

Сложный трет-бутиловый эфир 4-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты (1 г, 3,3 ммоль) в EtOH (25 мл), содержащем PtO₂ (250 мг), помещают в гидрогенизационную установку Парра при давлении 60 фунт/кв. дюйм Н₂. Через 18 час смесь фильтруют через целит и упаривают, получая при этом 0,96 г (97%) белого твердого вещества. ТСХ (диоксид кремния, 50% EtOAc/гексан): R_f=0,5. Масс-спектроскопия (электроспрей): точное значение массы, вычислено для С₁₇Н₃₃N₃О₂₂, 301,18; m/z найдено, 302,2 [М⁺+Н]. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 10,95 (ушир.с, 1Н), 8,26 (дд, J=3,33 Гц, 1,37 Гц, 1Н), 7,96 (дд, J=6,26 Гц, 1,57 Гц, 1Н), 7,11 (с, 1Н), 7,05 (дд, J=4,89 Гц, 3,13 Гц, 1Н), 4,22 (ушир.с, 2Н), 3,00-2,79 (м, 3Н), 1,99 (д, J=13,89 Гц, 2Н), 1,74-1,60 (м, 2Н), 1,47 (с, 9Н).

С. 3-Пиперидин-4-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин

Сложный трет-бутиловый эфир 4-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (963 мг, 3,2 ммоль) помещают при перемешивании в смесь ТФУ/СН₂Cl₂ в соотношении 1:1. Через 45 мин смесь упаривают и полученное золотистое маслянистое вещество помещают в этанол Et₂O. Образуется твердое вещество, которое фильтруют, промывают, используя Et₂O, и высушивают на воздухе, получая при этом 974 мг (96%) белого твердого вещества в виде соли трифторуксусной кислоты. Масс-спектроскопия (электроспрей): точное значение массы, вычислено для C₁₂H₁₅N₃, 201,13; m/z найдено, 202,1 [N⁺+H]. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 8,09 (дд, J=3,33 Гц, 1,57 Гц, 1Н), 7,89 (дд, J=6,26 Гц, 1,57 Гц, 1Н), 7,01 (с, 1Н), 6,99 (дд, J=4,89 Гц, 3,13 Гц, 1Н), 5,04 (ушир.с, 2Н), 3,11-3,04 (м, 2Н), 2,88-2,79 (м, 1Н), 2,73-2,64 (м, 2Н), 1,94 (д, J=12,52 Гц, 2Н), 1,65-1,63 (м, 2Н).

D. 1-[5-Метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]-3-[4-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]пропан-2-ол

3-Пиперидин-4-ил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (443 мг, 1,4 ммоль) и 5-метансульфонил-1-оксиранилметил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин (289 мг, 0,7 ммоль) помещают при перемешивании в EtOH (10 мл), содержащий Et₃N (146 мкл, ммоль), при 80°С. Через 16 час смесь охлаждают, упаривают, помещают в этанол CH₂Cl₂ и промывают водой. Органический продукт высушивают над Na₂SO₄ и концентрируют. После колоночной хроматографии (диоксид кремния, 0-10% (2 н. NH₃ в МеОН)/СН₂Cl₂) получают 107 мг (25%) белого твердого вещества. ТСХ (диоксид кремния, 10% MeOH/CH₂Cl₂): R_f=0,45. Масс-спектроскопия (электроспрей): точное значение массы, вычислено для С₂₉Н₃₃F₃Н₆О₃S, 602,23; m/z найдено, 603,3 [N⁺+H]. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 10,6 (ушир.с, 1Н), 8,24 (м, 1Н), 7,91 (м, 1Н), 7,70 (м, 2Н), 7,63 (м, 2Н), 7,05 (ушир.с, 1Н), 7,02 (м, 1Н), 4,52 (дд, J=4,28 Гц, 9,78 Гц, 2Н), 4,24-4,16 (м, 2Н), 4,06-3,98 (м, 1Н), 3,72-3,64 (м, 1Н), 3,64-3,55 (м, 1Н), 3,11-3,00 (м, 2Н), 2,96-2,87 (м, 2Н), 2,85 (с, 3Н), 2,82-2,74 (м, 1Н), 2,53-2,40 (м, 3Н), 2,22-2,12 (м, 1Н), 2,05-1,95 (м, 2Н), 1,85-1,64 (м, 2Н).

ПРИМЕР 7

1-[5-Метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]-3-[4-(5-морфолин-4-ил-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]пропан-2-ол

А. [2-(2-Хлор-5-нитропиридин-4-ил)винил]диметиламин

Раствор 2-хлор-4-метил-5-нитропиридина (2 г, 11,59 ммоль) в ДМФ (11,6 мл) обрабатывают, используя 3,08 мл (23,2 ммоль, 2 экв) ДМФ-диметилацеталя, и перемешивают реакционную смесь при 100°С в течение 4 час. Все летучие продукты удаляют при пониженном давлении. После колоночной хроматографии (диоксид кремния, 20% EtOAc/гексан) получают 2,37 г (90%) [2-(2-хлор-5-нитропиридин-4-ил)винил]диметиламина. ТСХ (диоксид кремния, 20% EtOAc/гексан): R_f=0,30. Масс-спектроскопия (электроспрей): точное значение массы, вычислено для C₉H₁₀ClN₃O₂, 227,05; m/z найдено, 228,1 [М⁺+Н]. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 8,79 (с, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,35 (д, J=13 Гц, 1Н), 5,94 (д, J=13 Гц, 1Н), 2, 96 (с, 3Н), 2,87 (с, 3Н).

В. 5-Морфолин-4-ил-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин

Раствор 450 мг (2 ммоль) [2-(2-хлор-5-нитропиридин-4-ил)-винил]диметиламина в 20 мл смешанного растворителя MeOH-CH₂Cl₂ (1:1) обрабатывают, используя 3 мл морфолина. Реакционную смесь перемешивают при 65°С в течение 8 час. Летучие продукты удаляют. Добавляют CH₂Cl₂ (100 мл) и Н₂O (30 мл). Органический слой разбавляют и промывают, используя Н₂O (30 мл), насыщенный раствор соли (30 мл), высушивают над Na₂SO₄ и концентрируют. Красный порошок обрабатывают, используя 4,0 г (63 ммоль, 32 экв) формиата аммония и 10% Pd-C (120 мг). Реакционную смесь перемешивают при 65°С в течение 30 мин. Реакционную смесь затем отфильтровывают через слой целита и концентрируют, получая при этом твердое желтое вещество. После колоночной хроматографии (диоксид кремния, 5% МеОН/СН₂Cl₂) получают 210 мг (52% для 2 стадий) 5-морфолин-4-ил-1Н-пирроло[2,3-с]пиридина в виде твердого желтого вещества. ТСХ (диоксид кремния, 5% MeOH/CH₂Cl₂): R_f=0,40. Масс-спектроскопия (электроспрей): точное значение массы, вычислено для C₁₁H₁₃N₃O 203,11; m/z найдено, 204,2 [М⁺+Н]⁺.

С. Сложный трет-бутиловый эфир 4-(5-морфолин-4-ил-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты

Раствор 200 мг (1,0 ммоль) 5-морфолин-4-ил-1Н-пирроло[2,3-с]пиридина и 398 мг (2,0 ммоль, 2 экв) сложного трет-бутилового эфира 4-оксо-пиперидин-1-карбоновой кислоты в 5 мл МеОН обрабатывают, используя 224 мг (4,0 ммоль, 4 экв) гидроксида калия. Реакционную смесь перемешивают при 65°С в течение 12 час и удаляют летучие продукты. Неочищенный продукт разделяют между CH₂Cl₂ (100 мл) и 20 мл H₂O. Органический слой промывают, используя Н₂O (2×20 мл), высушивают над Na₂SO₄ и концентрируют. Желтый порошок обрабатывают, используя 630 мг (10 ммоль, 10 экв) формиата аммония и 10% Pd-C (50 мг). Реакционную смесь перемешивают при 65°С в течение 1 час. Реакционную смесь затем отфильтровывают через слой целита и концентрируют, получая при этом твердое желтое вещество. После колоночной хроматографии (диоксид кремния, 5% MeOH/CH₂Cl₂) получают 180 мг (47% для 2-х стадий) желтого твердого вещества. ТСХ (диоксид кремния, 5% MeOH/CH₂Cl₂): R_f=0,40. Масс-спектроскопия (электроспрей): точное значение массы, вычислено для C₂₁H₃₀N₄O₃, 386,23; m/z найдено, 387,2 [М⁺+Н].

D. 1-[5-Метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]-3-[4-(5-морфолин-4-ил-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]пропан-2-ол

Сложный трет-бутиловый эфир 4-(5-морфолин-4-ил-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (180 мг, 0,47 ммоль) растворяют в 3,0 мл СН₂Cl₂ и обрабатывают 2,5 мл трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивают при 25°С в течение 1 час перед удалением всех летучих. Твердое вещество растворяют в МеОН (20 мл) и нейтрализуют, используя анионообменную смолу DOWEX 550A ОН, до рН 8. После этого смолу отфильтровывают и МеОН удаляют при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в 2,5 мл изопропилового спирта и обрабатывают, используя 187 мг (0,47 ммоль, 1 экв) 5-метансульфонил-1-оксиранилметил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридина. Реакционную смесь перемешивают при 85°С в течение 3 час перед удалением растворителя. После колоночной хроматографии (диоксид кремния, 5-10% MeOH/CH₂Cl₂, затем 5-10% (2 н. NH₃ в МеОН)/СН₂Cl₂) получают 97 мг (30%) указанного в заглавии соединения. ТСХ (диоксид кремния, 5% MeOH/CH₂Cl₂): R_f=0,25. Масс-спектроскопия (электроспрей): точное значение массы, вычислено для С₃₃Н₄₀F₃N₇O₄S, 687,28; m/z найдено, 688,3 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 8,47 (ушир.с, 1Н), 8,44 (д, J=1,0 Гц, 1Н), 7,70 и 7,65 (АВ pattern, J=8,4 Гц, 4Н), 7,03 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 6,76 (с, 1Н), 4,58-4,50 (м, 2Н), 4,21-4,00 (м, 3Н), 3,90 (т, J=4,5 Гц, 4Н), 3,72-3,58 (м, 2Н), 3,40 (т, J=4,5 Гц, 4Н), 3,10-2,85 (м, 4Н), 2,88 (с, 3Н), 2,80-2,70 (м, 1Н), 2,52-2,41 (м, 3Н), 2,20-2,00 (м, 3Н), 1,80-1,60 (м, 2Н).

ПРИМЕР 8

1-[4-(6-Диметиламино-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропан-2-ол

А. Диметил-(5-метил-4-нитро-1-оксипиридин-2-ил)-амин

Раствор 2-бром-5-метил-4-нитропиридин 1-оксида (674 мг, 2,8 ммоль) в 2 М диметиламина в метаноле (20 мл) нагревают при 65°С в течение 16 час. Растворитель упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния, 30-80% EtOAc/гексан), получая при этом 290 мг (53%) необходимого продукта. ТСХ (диоксид кремния, 50% EtOAc/гексан): R_f=0,10. Масс-спектроскопия (электроспрей): точное значение массы, вычислено для C₈H₁₁N₃O₃, 197,08; m/z найдено, 198,1 [М⁺+Н]. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 8,04 (с, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 3,00 (с, 6Н), 2,44 (с, 3Н).

В. Диметил-(1H-пирроло[3,2-с]пиридин-6-ил)-амин

Раствор диметил-(5-метил-4-нитро-1-оксипиридин-2-ил)амина (290 мг, 1,47 ммоль) в ДМФ (3 мл) обрабатывают, используя ДМФ-диметилацеталь (390 мкл, 2,94 ммоль), и перемешивают реакционную смесь при 100°С в течение 4 час. Все летучие продукты удаляют при пониженном давлении. Полученный красный порошок обрабатывают формиатом аммония (927 мг, 14,7 ммоль) и 10% Pd-C (156 мг). Реакционную смесь перемешивают при 65°С в течение 30 мин. Реакционную смесь затем отфильтровывают через слой целита и концентрируют, получая при этом твердое желтое вещество. После колоночной хроматографии (диоксид кремния, 5% МеОН/СН₂Cl₂) получают 100 мг (42% для двух стадий) продукта в виде твердого желтого вещества. ТСХ (диоксид кремния, 10% MeOH/CH₂Cl₂): R_f=0,2. Масс-спектроскопия (электроспрей): точное значение массы, вычислено для C₉H₁₁N₃, 161,10; m/z найдено 162,1 [М⁺+Н]. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 8,55 (с, 1Н), 8,28 (ушир.с, 1Н), 6,96 (дд, J=1,96 Гц, 1,37 Гц, 1Н), 6,45-6,43 (м, 1Н), 6,39 (с, 1Н), 3,08 (с, 6Н).

С. Сложный трет-бутиловый эфир 4-(6-диметиламино-1H-пирроло[3,2-с]пиридин-3-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты

Диметил-(1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-6-ил)амин (100 мг, 0,62 ммоль), сложный трет-бутиловый эфир 4-оксо-пиперидин-1-карбоновой кислоты (248 мг, 1,24 ммоль) и гидроксид калия (139 мг, 2,48 ммоль) добавляют в МеОН (5 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 16 час. Реакционную смесь затем охлаждают до комнатной температуры и выливают в ледяную воду (20 мл). Смесь экстрагируют, используя 10% MeOH/CH₂Cl₂ (5×10 мл). Органические экстракты высушивают над Na₂SO₄ и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния, 0-5% MeOH/CH₂Cl₂), получая при этом 180 мг (85%) указанного в заглавии соединения. ТСХ (диоксид кремния, 10% MeOH/CH₂Cl₂): R_f=0,58. Масс-спектроскопия (электроспрей): точное значение массы, вычислено для C₁₉H₂₆N₄O₂, 342,21; m/z найдено, 343,2 [М⁺+Н]. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 9,09 (ушир.с, 1Н), 8,76 (с, 1Н), 6,90 (д, J=2,15 Гц, 1Н), 6,32 (с, 1Н), 6,10 (ушир.с, 1Н), 4,10-4,05 (м, 2Н), 3,62 (т, J=5,87 Гц, 2Н), 3,03 (с, 6Н), 2,52-2,44 (м, 2Н), 1,46 (с, 9Н).

Р. Сложный трет-бутиловый эфир 4-(6-диметиламино-1H-пирроло[3,2-с]пиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты

Раствор сложного трет-бутилового эфира 4-(6-диметиламино-1H-пирроло[3,2-с]пиридин-3-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты (180 мг, 0,53 ммоль) в МеОН (10 мл) обрабатывают формиатом аммония (332 мг, 5,3 ммоль) и 10% Pd-C (56 мг). Реакционную смесь перемешивают при 65°С в течение 1 часа. Реакционную смесь затем отфильтровывают через слой целита и концентрируют для того, чтобы получить не совсем белое твердое вещество. После колоночной хроматографии (диоксид кремния, 0-5% MeOH/CH₂Cl₂) получают 135 мг (75%) продукта в виде белого твердого вещества. ТСХ (диоксид кремния, 10% MeOH/CH₂Cl₂): R_f=0,50. Масс-спектроскопия (электроспрей): точное значение массы, вычислено для C₁₉H₂₈N₄O₂, 344,22; m/z найдено, 345,2 [М⁺+Н]. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 8,53 (с, 1Н), 8,30 (ушир.с, 1Н), 6,67 (дд, J=1,17 Гц, 0,78 Гц, 1Н), 6,34 (д, J=0,78 Гц, 1Н), 4,33-4,16 (м, 2Н), 3,05 (с, 6Н), 2,97-2,80 (м, 3Н), 1,99 (д; J=12,72 Гц, 2Н), 1,69-1,53 (м, 2Н), 1,46 (с, 9Н).

Е. Диметил-(3-пиперидин-4-ил-1H-пирроло[3,2-с]пиридин-6-ил)амин

Сложный трет-бутиловый эфир 4-(6-диметиламино-1H-пирроло[3,2-с]пиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (135 мг, 0,39 ммоль) помещают при перемешивании в смесь ТФУ/СН₂Cl₂ в соотношении 1:1. Через 45 мин смесь упаривают. Полученный остаток растворяют в МеОН (10 мл) и нейтрализуют, используя анионообменную смолу DOWEX 550A ОН, до рН 8. После этого смолу отфильтровывают и МеОН удаляют при пониженном давлении, получая при этом 96 мг (100%) желтого твердого вещества. Масс-спектроскопия (электроспрей): точное значение массы, вычислено для C₁₄H₂₀N₄, 244,17; m/z найдено, 245,2 [М⁺+Н]. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 9,23 (ушир.с, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 6,67 (с, 1Н), 6,31 (д, J=0,98 Гц, 1Н), 3,15 (д, J=2,13 Гц, 2Н), 3,02 (с, 6Н), 2,91-2,81 (м, 1Н), 2,81-2,72 (м, 2Н), 2,01 (д, J=12,52 Гц, 2Н), 1,69-1,52 (м, 2Н).

F. 1-[4-(6-Диметиламино-1H-пирроло[3,2-с]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропан-2-ол

Диметил-(3-пиперидин-4-ил-1H-пирроло[3,2-с]пиридин-6-ил)-амин (96 мг, 0,53 ммоль) и 5-метансульфонил-1-оксиранилметил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]-пиридин (319 мг, 0,80 ммоль) помещают при перемешивании в изопропиловый спирт (10 мл) при 80°С. Через 16 час смесь охлаждают и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния, 0-10% (2 н. NH₃ в МеОН) /CH₂Cl₂), получая при этом 61 мг (18%) белого твердого вещества. ТСХ (диоксид кремния, 10% MeOH/CH₂Cl₂): R_f=0,12. Масс-спектроскопия (электроспрей): точное значение массы, вычислено для С₃₁Н₃₈F₇N₇O₃S, 645,27; m/z найдено, 646,3 [М⁺+Н]. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 8,53 (с, 1Н), 7,93 (ушир.с, 1Н), 7,71 (д, J=8,22 Гц, 2Н), 7,64 (д, J=8,22, 2Н), 6,67 (ушир.с, 1Н), 6,33 (д, J=0,98 Гц, 1Н), 4,54 (дд, J=14,28 Гц, 9,59 Гц, 2Н), 4,22-4,10 (м, 2Н), 4,04-3,97 (м, 1Н), 3,74-3,57 (м, 2Н), 3,13-3,06 (м, 1Н), 3,05 (с, 6Н), 3,03-2,87 (м, 3Н), 2,85 (с, 3Н), 2,82-2,71 (м, 1Н), 2,50-2,37 (м, 3Н), 2,20-2,11 (м, 1Н), 2,06-1,97 (м, 2Н), 1,82-1,61 (м, 2Н).

ПРИМЕР 9

1-[5-Метансульфонил-3(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]-3-[4-(6-морфолин-4-ил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]пропан-2-ол

А. 4-(5-Метил-4-нитро-1-оксипиридин-2-ил)-морфолин

Раствор 2-бром-5-метил-4-нитропиридин 1-оксида (500 мг, 2,14 ммоль) в морфолине (15 мл) нагревают при 70°С в течение 16 час. Растворитель упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния, 30-80% EtOAc/гексан), получая при этом 480 мг (94%) необходимого продукта. ТСХ (диоксид кремния, 50% EtOAc/гексан): R_f=0,10. Масс-спектроскопия (электроспрей): точное значение массы, вычислено для C₁₀H₁₃N₃O₄, 239,09; m/z найдено, 240,1 [N⁺+H]. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 8,09 (С, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 3,90 (т, J=4,50 Гц, 4Н), 3,36 (т, J=4,70 Гц, 4Н), 2,50 (с, 3Н).

В. 6-Морфолин-4-ил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин

Раствор 4-(5-метил-4-нитро-1-оксипиридин-2-ил)морфолина (480 мг, 2 ммоль) в ДМФ (5 мл) обрабатывают, используя ДМФ-диметилацеталь (533 мкл, 4 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при 100°С в течение 4 час. Все летучие удаляют при пониженном давлении. Полученный красный порошок обрабатывают формиатом аммония (1,26 г, 20 ммоль) и 10% Pd-C (212 мг). Реакционную смесь перемешивают при 65°С в течение 30 мин. Реакционную смесь затем отфильтровывают через слой целита и концентрируют, получая при этом твердое желтое вещество. После колоночной хроматографии (диоксид кремния, 5% MeOH/CH₂Cl₂) получают 197 мг (49% для двух стадий) желтого твердого вещества. ТСХ (диоксид кремния, 10% MeOH/CH₂Cl₂): R_f=0,55. Macc-спектроскопия (электроспрей): точное значение массы, вычислено для C₁₁H₁₃N₃O, 203,11; m/z найдено, 204,1 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 8,68 (ушир.с, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 7,04 (дд, J=2,15 Гц, 1,17 Гц, 1Н), 6,51 (с, 1Н), 6,49-6,47 (м, 1Н), 3,86 (т, J=4,70 Гц, 4Н), 3,40 (т, J=4,70 Гц, 4Н).

С. Сложный трет-бутиловый эфир 4-(6-морфолин-4-ил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-3-ил)3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты

6-Морфолин-4-ил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин (197 мг, 0,97 ммоль), сложный трет-бутиловый эфир 4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты (387 мг, 1,94 ммоль) и гидроксид калия (218 мг, 3,88 ммоль) добавляют в МеОН (10 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 16 час. Реакционную смесь затем охлаждают до комнатной температуры и выливают в ледяную воду (50 мл). Смесь экстрагируют, используя 10% МеОН/СН₃Cl₂ (5×20 мл). Органические экстракты высушивают над Na₂SO₄ и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния, 0-5% MeOH/CH₂Cl₂), получая при этом 337 мг (91%) необходимого продукта. ТСХ (диоксид кремния, 5% MeOH/CH₂Cl₂): R_f=0,50. Масс-спектроскопия (электроспрей): точное значение массы, вычислено для C₂₁H₂₈N₄O₃, 384,22; m/z найдено, 749,3 [М⁺+Н]. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 9,24 (ушир.с, 1Н), 8,77 (с, 1Н), 6,95 (д, J=2,15 Гц, 1H), 6,45 (с, 1H), 6,09 (ушир.с, 1H), 4,09-4,04 (м, 2Н), 3,66 (т, J=6,06 Гц, 4Н), 3,60 (т, J=5,28 Гц, 2Н), 3,25 (т, J=5,09 Гц, 4Н), 2,38 (д, J=6,26 Гц, 2Н), 1,44 (с, 9Н).

Р. Сложный трет-бутиловый эфир 4-(6-морфолин-4-ил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты

Сложный трет-бутиловый эфир 4-(6-морфолин-4-ил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-3-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты (337 мг, 0,9 ммоль) в МеОН (20 мл) обрабатывают формиатом аммония (568 мг, 9,0 ммоль) и 10% Pd-C (95 мг). Реакционную смесь перемешивают при 65°С в течение 1 час. Реакционную смесь затем фильтруют через слой целита и концентрируют, получая при этом не совсем белое твердое вещество. После колоночной хроматографии (диоксид кремния, 0-5% MeOH/CH₂Cl₂) получают 340 мг (98%) белого твердого вещества. ТСХ (диоксид кремния, 5% MeOH/CH₂Cl₂): R_f=0,40. Масс-спектроскопия (электроспрей): точное значение массы, вычислено для С₂₁Н₃₀N₄О₃, 386,23; m/z найдено, 387,3 [М⁺+Н]. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 9,14 (ушир.с, 1H), 8,55 (с, 1H), 6,74 (д, J=1,96 Гц, 1H), 6,45 (с, 1H), 4,27-4,08 (м, 2Н), 3,80 (т, J=4,50 Гц, 4Н), 3,34 (т, J=4,89 Гц, 4Н), 2,96-2,77 (м, 3Н), 1,97 (д, J=12,91 Гц, 2Н), 1,67-1,52 (м, 2Н), 1,44 (с, 9Н).

Е. 6-Морфолин-4-ил-3-пиперидин-4-ил-1Н-пирроло [3,2-с]пиридин

Сложный трет-бутиловый эфир 4-(6-морфолин-4-ил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (380 мг, 0,98 ммоль) помещают при перемешивании в смесь ТФУ/СН₂Cl₂ в соотношении 1:1. Через 45 мин смесь упаривают. Полученный остаток растворяют в МеОН (20 мл) и нейтрализуют добавлением анионообменной смолы DOWEX 550A ОН до рН 8. После этого смолу отфильтровывают и МеОН удаляют при пониженном давлении, получая при этом 281 мг (100%) желтого твердого вещества. Масс-спектроскопия (электроспрей): точное значение массы, вычислено для C₁₆H₂₂N₄O, 286,18; m/z найдено, 287,1 [N⁺+H].

F. 1-[5-Метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]-3-[4-(6-морфолин-4-ил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]-пропан-2-ол

6-Морфолин-4-ил-3-пиперидин-4-ил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин (281 мг, 0,98 ммоль) и 5-метансульфонил-1-оксиранилметил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин (591 мг, 1,47 ммоль) помещают при перемешивании в изопропиловый спирт (10 мл) при 80°С. Через 16 час смесь охлаждают и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния, 0-10% (2 н. NH₃ в МеОН)/CH₂Cl₂), получая при этом 468 мг (69%) белого твердого вещества. ТСХ (диоксид кремния, 10% (2 н. NH₃ в МеОН)/СН₂Cl₂): R_f=0,62. Масс-спектроскопия (электроспрей): точное значение массы, вычислено для С₃₃Н₄₀F₃N₇O₄S, 687,28; m/z найдено, 688,3 [М⁺+Н]. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 8,56 (с, 1Н), 8,40 (ушир.с, 1Н), 7,69 (д, J=8,41 Гц, 2Н), 7,63 (д, J=8,41, 2Н), 6,73 (ушир.с, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 4,51 (дд, J=14,28 Гц, 8,80 Гц, 2Н), 4,21-4,10 (м, 2Н), 4,03-3,95 (м, 1Н), 3,82 (т, J=4,11 Гц, 4Н), 3,71-3,54 (м, 2Н), 3,36 (т, J=4,89 Гц, 4Н), 3,10-2,97 (м, 2Н), 2,93-2,86 (м, 2Н), 2,84 (с, 3Н), 2,82-2,72 (м, 1Н), 2,50-2,37 (м, 3Н), 2,20-2,10 (м, 1Н), 2,04-1,95 (м, 2Н), 1,80-1,60 (м, 2Н).

ПРИМЕР 10

1-[5-Метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]-3-[4-(6-морфолин-4-ил-5-окси-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]пропан-2-ол

А. 6-Морфолин-4-ил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин 5-оксид

Раствор 4-(5-метил-4-нитро-1-оксипиридин-2-ил)морфолина (480 мг, 2 ммоль) в ДМФ (5 мл) обрабатывают, используя ДМФ-диметилацеталь (533 мкл, 4 ммоль), реакционную смесь перемешивают при 100°С в течение 4 час. Все летучие продукты удаляют при пониженном давлении. Красный порошок обрабатывают формиатом аммония (1,26 г, 20 ммоль) и 10% Pd-C (212 мг). Реакционную смесь перемешивают при 65°С в течение 30 мин. Реакционную смесь затем отфильтровывают через слой целита и концентрируют, получая при этом твердое желтое вещество. После колоночной хроматографии (диоксид кремния, 5% MeOH/CH₂Cl₂) получают 130 мг (30% для двух стадий) желтого твердого вещества. ТСХ (диоксид кремния, 10% MeOH/CH₂Cl₂): R_f=0,28. Масс-спектроскопия (электроспрей): точное значение массы, вычислено для C₁₁H₁₃N₃O₂, 219,10; m/z найдено, 220,1 [М⁺+Н]. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 8,42 (ушир.с, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 6,82 (с, 1Н), 6,35 (с, 1Н), 3,79 (т, J=4,70 Гц, 4Н), 3,18 (т, J=4,70 Гц, 4Н).

В. Сложный трет-бутиловый эфир 4-(6-морфолин-4-ил-5-окси-1H-пирроло[3,2-с]пиридин-3-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты

6-Морфолин-4-ил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин 5-оксид (130 мг, 0,59 ммоль), сложный трет-бутиловый эфир 4-оксо-пиперидин-1-карбоновой кислоты (237 мг, 1,19 ммоль) и гидроксид калия (133 мг, 2,37 ммоль) добавляют в МеОН (8 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 16 час. Реакционную смесь затем охлаждают до комнатной температуры и выливают в ледяную воду (30 мл). Смесь экстрагируют, используя 10% MeOH/CH₂Cl₂ (5×10 мл). Органические экстракты высушивают над Na₂SO₄ и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния, 0-5% MeOH/CH₂Cl₂), получая при этом 140 мг (59%) необходимого продукта. ТСХ (диоксид кремния, 10% MeOH/CH₂Cl₂): R_f=0,55. Масс-спектроскопия (электроспрей): точное значение массы, вычислено для C₂₁H₂₈N₄O₄, 400,21; m/z найдено, 401,2 (М⁺+Н).

С. Сложный трет-бутиловый эфир 4-(6-морфолин-4-ил-5-окси-1H-пирроло[3,2-с]пиридин-3-ил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты

Сложный трет-бутиловый эфир 4-(6-морфолин-4-ил-5-окси-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-3-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты (140 мг, 0,35 ммоль) в EtOH (20 мл), содержащем PtO₂ (50 мг), помещают в гидрогенизационную установку Парра при давлении 60 фунт/кв. дюйм Н₂. Через 18 час смесь отфильтровывают через целит и упаривают, получая при этом белое твердое вещество. После колоночной хроматографии (диоксид кремния, 0-5% (2 н. NH₃ в МеОН)/СН₂Cl₂) получают 56 мг (40%) белого твердого вещества, ТСХ (диоксид кремния, 5% MeOH/CH₂Cl₂): R_f=0,13. Масс-спектроскопия (электроспрей): точное значение массы, вычислено для С₂₁Н₃₀N₄O₄, 402,23; m/z найдено, 403,2 (М⁺+Н). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 11,63 (ушир.с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 6,97 (ушир.с, 1Н), 6,69 (с, 1Н), 4,26-4,08 (м, 2Н), 3,73 (т, J=4,30 Гц, 4Н), 3,17 (т, J=4,50 Гц, 4Н), 2,92-2,74 (м, 3Н), 1,91 (д, J=11,93 Гц, 2Н), 1,62-1,50 (м, 2Н), 1,43 (с, 9Н).

D. 6-Морфолин-4-ил-3-пиперидин-4-ил-1Н-пирроло [3,2-с]пиридин 5-оксид

Сложный трет-бутиловый эфир 4-(6-морфолин-4-ил-5-окси-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (56 мг, 0,14 ммоль) помещают при перемешивании в смесь ТФУ/СН₂Cl₂ в соотношении 1:1. Через 45 мин смесь упаривают. Полученный остаток растворяют в МеОН (10 мл) и нейтрализуют, используя анионообменную смолу DOWEX 550A ОН, до рН 8. После этого смолу отфильтровывают и МеОН удаляют при пониженном давлении, получая при этом 42 мг (100%) желтого твердого вещества. Масс-спектроскопия (электроспрей): точное значение массы, вычислено для C₁₆H₂₂N₄O₂, 302,17; m/z найдено, 303,1 [М⁺+Н].

Е. 1-[5-Метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]-3-[4-(6-морфолин-4-ил-5-окси-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]пропан-2-ол

6-Морфолин-4-ил-3-пиперидин-4-ил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин 5-оксид (42 мг, 0,14 ммоль) и 5-метансульфонил-1-оксиранилметил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин (84 мг, 0,21 ммоль) помещают при перемешивании в изопропиловый спирт (5 мл) при 80°С. Через 6 час полученную смесь охлаждают и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния, 0-10% (2 н. NH₃ в МеОН)/СН₂Cl₂), получая при этом 5,1 мг (5%) белого твердого вещества. ТСХ (диоксид кремния, 10% (2 н. NH₃ в МеОН)/CH₂Cl₂): R_f=0,54. Масс-спектроскопия (электроспрей): точное значение массы, вычислено для C₃₃H₄₀F₃N₇O₅S, 703,28; m/z найдено, 704,3 [М⁺+Н]. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 8,60 (с, 1Н), 7,71 (д, J=8,41 Гц, 2Н), 7,66 (д, J=8,41, 2Н), 7,27 (с, 1Н), 6,95 (с, 1Н), 6,70 (с, 1Н), 4,55 (дд, J=14,48 Гц, 3,13 Гц, 2Н), 4,23-4,11 (м, 2Н), 4,05-3,97 (м, 1Н), 3,84 (т, J=4,30 Гц, 4Н), 3,72-3,60 (м, 2Н), 3,23 (т, J=4,30 Гц, 4Н), 3,12-2,98 (м, 2Н), 2,97-2,89 (м, 2Н), 2,88 (с, 3Н), 2,73-2,63 (м, 1Н), 2,51-2,36 (м, 3Н), 2,17-2,08 (м, 1Н), 1,99-1,90 (м, 2Н), 1,78-1,58 (м, 2Н).

ПРИМЕР 11

(2-Гидроксиэтил)амид 6-фтор-3-(1-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоновой кислоты

А. 1-[4-(2,4-Дифторбензоил)пиперидин-1-ил]этанон

Перемешиваемый раствор 10 г (58,5 ммоль) 1-ацетилпиперидин-4-карбоновой кислоты в безводном дихлорэтане (35 мл) обрабатывают, используя 5,1 мл (70,2 ммоль) тионилхлорида в 7 мл дихлорэтана, и затем нагревают до 60°С в течение 30 мин. Подготавливают другую колбу, содержащую суспензию 8,02 мл (81,8 ммоль) 1,3-дифторбензола и 17,9 г (134 ммоль) хлорида алюминия в 55 мл дихлорэтана, и добавляют в нее частями предварительно подготовленную суспензию хлорангидрида. Полученную суспензию кипятят с обратным холодильником в течение 4 час, охлаждают и затем выливают на лед и HCl. Подкисленный раствор экстрагируют, используя СН₂Cl₂ (3×300 мл), и объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, высушивают над Na₂SO₄ и концентрируют. Неочищенный продукт перекристаллизовывают из гексана, получая при этом 9,5 г (61%) необходимого продукта в виде белого твердого вещества. Масс-спектроскопия (электроспрей): точное значение массы, вычислено для C₁₄H₁₅F₂NO₂, 267,11; m/z найдено, 268,1 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 7,87 (дт, J=8,41, 6,65 Гц, 1Н), 6,98 (м, 1Н), 6,88 (ддд, J=10,96, 8,61, 2,35 Гц, 1Н), 4,55 (м, 1H), 3,87 (м, 1Н), 3,32 (дтт, J=10,76, 3,91, 1,37 Гц, 1H), 3,19 (ддд, J=13,89, 11,93, 2,93 Гц, 1Н), 2,79 (ддд, J=13,89, 12,24, 2,93 Гц, 1Н), 2,10 (с, 3Н), 1,95 (ушир.д, J=12,91 Гц, 2Н), 1,72 (ушир.м, 1H), 1,56 (ушир.м, 1Н).

В. Сложный метиловый эфир 3-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-6-фторбензо[b]тиофен-2-карбоновой кислоты

К перемешиваемому раствору, содержащему 33,6 г (0,126 моль) 1-[4-(2,4-дифторбензоил)пиперидин-1-ил]этанона и 13 мл (145 моль) метилтиогликолята в 320 мл сухого ТГФ добавляют по частям 5,8 г (145 моль) 60%-ного гидрида натрия в минеральном масле. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи, дают остыть до комнатной температуры и удаляют растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток затем распределяют между 300 мл CH₂Cl₂ и 200 мл воды. Водный слой дополнительно экстрагируют, используя СН₂Cl₂ (2×500 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, высушивают над Na₂SO₄ и концентрируют с получением при этом остатка, который затем растирают со смесью гексан/EtOAc, и получают 27,5 г (65%) необходимого продукта в виде белого твердого вещества. Масс-спектроскопия (электроспрей): точное значение массы, вычислено для C₁₇H₁₈FNO₃S, 335,1; m/z найдено, 336,1 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (DMSO-d_e, 400 МГц, смесь амидных ротамеров): 7,12 (м, 2Н), 6,92 (dt, J=8,41, 1,77 Гц, 1Н), 4,43 (д, J=3,79 Гц, 1H), 4,43-4,36 (м, 1Н), 3,82 (ушир.т, J=14,65 Гц, 1Н), 3,57 (с, 3Н), 2,92-2,79 (м, 1H), 2,38-2,34 (м, 1H), 1,94 (с, 1,5Н), 1,93 (с, 1,5Н), 1,86-1,72 (м, 1H), 1,47-1,38 (м, 1H), 1,38-1,27 (м, 0,5Н), 1,27-1,16 (м, 1H), 1,15-1,03 (м, 0,5Н).

С. Сложный метиловый эфир 6-фтор-3-пиперидин-4-ил-бензо[b]тиофен-2-карбоновой кислоты, соль-гидрохлорид

Раствор 24,4 г (66,8 ммоль) сложного метилового эфира 3-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-6-фторобензо[b]тиофен-2-карбоновой кислоты в 400 мл МеОН и 50 мл концентрированной HCl кипятят с обратным холодильником в течение 2-х дней. После того как раствору дают остыть до комнатной температуры, белый осадок отфильтровывают, промывают метанолом и высушивают, получая при этом 17,9 г (74%) продукта в виде белого порошка. Масс-спектроскопия (электроспрей): точное значение массы, вычислено для C₁₅H₁₆FNO₂S, 293,09; m/z найдено, 294,1 [М+Н]⁺. ¹H ЯМР (DMSO-d₆, 400 МГц): 9,38 (ушир.с, 1H), 9,02 (ушир.с, 1H), 8,60 (дд, J=9,19, 5,09 Гц, 1H), 7,98 (дд, J=9,00, 2,54 Гц, 1Н), 7,36 (дт, J=9,00, 2,54 Гц, 1H), 4,37 (ушир.т, J=12,72 Гц, 1H), 3,87 (с, 3Н), 3,40 (ушир.д, J=11,93 Гц, 2Н), 3,02 (кв., J=11,35 Гц, 2Н), 2,61 (дкв., J=13,30, 3,72 Гц, 2Н), 1,77 (ушир.д, J=12,91 Гц, 2Н).

D. 3-[5-Метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропан-1-ол

Cs₂СО₃ (33,74 г, 103,5 ммоль) добавляют к раствору 5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридина (29,8 г, 86,3 ммоль) в безводном ДМФ (70 мл) и перемешивают в течение 25 мин. Добавляют 3-бром-1-пропанол (8,6 мл, 13,2 г, 94,9 ммоль) и перемешивают в атмосфере N₂ при комнатной температуре в течение 18 час. Добавляют к реакционной смеси воду (500 мл) и перемешивают в течение 5 мин. Выпавшее в осадок вещество отфильтровывают и промывают водой (4×100 мл), высушивают. Неочищенное вещество (31,0 г) помещают в безводный ДМФ (65 мл) и добавляют Cs₂СО₃ (33,74 г, 103,5 ммоль), перемешивают в течение 10 мин. Затем добавляют 3-бром-1-пропанол (8,6 мл, 13,2 г, 94,9 ммоль) и МеОН (6,0 мл, 4,75 г, 148 ммоль) и продолжают перемешивание в атмосфере N₂ при комнатной температуре в течение 15 час. К реакционной смеси добавляют воду (500 мл) и перемешивают в течение 10 мин. Выпавшее в осадок вещество фильтруют и промывают водой (3×100 мл). Полученный после фильтрования осадок растворяют в СН₂Cl₂ (200 мл) и промывают насыщенным раствором соли (50 мл), высушивают (Na₂SO₄) и концентрируют. Твердое вещество растирают с Et₂O (200 мл), отфильтровывают, затем промывают, используя Et₂O, и высушивают, получая при этом 16,0 г необходимого соединения. Маточную жидкость хроматографируют (диоксид кремния, 0-10% ацетон/EtOAc), получая при этом дополнительно 3,0 г указанного в заглавии соединения. Суммарный выход составляет 54,6%. Масс-спектроскопия (электроспрей): точное значение массы, вычислено для C₁₇H₂₀F₃N₃O₃S, 403,12; m/z найдено, 404,0 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7,71 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,66 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 4,55 (с, 2Н), 4,23 (т, J=6,5 Гц, 2Н), 3,70-3,63 (м, 4Н), 2,90 (с, 3Н), 2,90 (т, J=5,1 Гц, 2Н), 2,62 (т, J=5,9 Гц, 1Н), 2,06 (кв., J=6,1 Гц, 2Н).

Е. 3-[5-Метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]-пропиональдегид

Периодинан Десса-Мартина (3,45 г, 8,2 ммоль) добавляют к раствору 3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропан-1-ола (3,0 г, 7,4 ммоль) в СН₂Cl₂ (20 мл) при 0°С в атмосфере N₂. Через 15 мин реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение дополнительных 1,5 час. Реакционную смесь разбавляют, используя Et₂O (60 мл), и медленно добавляют 20%-ный водный раствор. NaHCO₃ (35 мл) (Осторожно! Бурное выделение газа). После этого добавляют Na₂S₂O₃ и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Слои разделяют и водную часть экстрагируют, используя Et₂O (2×30 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, высушивают (Na₂SO₄) и концентрируют. ВЭЖХ (диоксид кремния, 1-10% MeOH/CH₂Cl₂) получают 2,53 г необходимого альдегида с выходом 85%. Масс-спектроскопия (электроспрей): точное значение массы, вычислено для C₁₇H₁₈F₃N₃O₃S, 401,11, m/z найдено, 402,1 [М+Н]. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 9,82 (с, 1Н), 7,63 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,58 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 4,68 (с, 2Н), 4,25 (т, J=6,1 Гц, 2Н), 3,63 (т, J=5,8 Гц, 4Н), 3,14 (т, J=6,1 Гц, 2Н), 2,92 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 2,81 (с, 3Н).

F. Сложный метиловый эфир 6-фтор-3-(1-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил)пиперидин-4-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоновой кислоты

К перемешиваемому раствору 410 мг (1,25 ммоль) сложного метилового эфира 6-фтор-3-пиперидин-4-ил-бензо[b]тиофен-2-карбоновой кислоты, соли гидрохлорида, в 10 мл дихлорметана и 0,18 мл (1,25 ммоль) триэтиламина добавляют 500 мг 3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропиональдегида (1,25 ммоль) и 2 г NaHCO₃. Смесь перемешивают в течение 4 час перед добавлением по частям 792 мг (3,73 ммоль) триацетоксиборгидрида натрия. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 час, затем гасят, используя 20 мл воды. Водную фазу экстрагируют, используя CH₂Cl₂ (3×50 мл). Объединенные органические слои затем промывают насыщенным раствором соли, высушивают над Na₂SO₄ и концентрируют. Неочищенный продукт очищают посредством колоночной хроматографии (диоксид кремния, 0-5% МеОН/СН₂Cl₂), получая при этом 650 мг (77%) белого твердого вещества. Масс-спектроскопия (электроспрей): точное значение массы, вычислено для C₃₂H₃₄F₄N₄O₄S₂: 678,20; m/z найдено, 679,2 [М+Н]⁺. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 7,74 и 7,66 (А и В от АВ квартет, J=8,22 Гц, 4Н), 7,50 (дд, J=8,41, 2,54 Гц 1Н), 7,14 (т, J=8,22 Гц, 1Н), 4,56 (с, 2Н), 4,17 (м, 3Н), 3,91 (с, 3Н), 3,70 (т, J=5,67 Гц, 2Н), 3,03 (ушир.м, 2Н), 3,00 (т, J=5,67 Гц, 2Н), 2,90 (с, 3Н), 2,40 (ушир.м, 4Н), 2,13 (ушир.м, 4Н), 1,76 (ушир.д, J=11,15 Гц, 4Н).

G. 6-Фтор-3-(1-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоновая кислота

К перемешиваемому раствору 635 мг (0,94 ммоль) сложного метилового эфира 6-фтор-3-(1-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоновой кислоты в 10 мл ТГФ добавляют раствор 53 мг (0,94 ммоль) КОН в 0,5 мл воды. Полученную смесь перемешивают в течение ночи, после того как гидролиз считают завершенным, добавляют 1 мл 1 н. раствора HCl. Полученный продукт затем экстрагируют, используя EtOAc (3×30 мл). Объединенные органические слои после этого промывают насыщенным раствором соли, высушивают над Na₂SO₄ и концентрируют, получая при этом 622 мг (100%) белого твердого вещества. Масс-спектроскопия (электроспрей): точное значение массы, вычислено для C₃₁H₃₂F₄N₄O₄S₂: 664,18; m/z найдено, 665,2 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (DMSO-d₆, 400 МГц): 8,12 (дд, J=8,81, 5,28 Гц, 1Н), 7,83 и 7,76 (А и В от АВ квартет, J=8,41 Гц, 4Н), 7,17 (ушир.т, J=8,61 Гц, 1Н), 4,47 (с, 2Н), 4,29 (ушир.с, 1Н), 4,16 (т, J=7,04 Гц, 2Н), 3,53 (т, J=5,67 Гц, 2Н), 3,28 (ушир.м, 4Н), 3,00 (с, 3Н), 2,96 (м, 2Н), 2,73 (ушир.с, 2Н), 2,52 (ушир.м, 2Н), 2,13 (ушир.м, 2Н), 1,76 (ушир.м, 2Н).

Н. (2-Гидроксиэтил)амид 6-фтор-3-(1-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоновой кислоты

Перемешиваемый раствор 20 мг (0,03 ммоль) 6-фтор-3-(1-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-бензо[b]тиофен-2-карбоновой кислоты в 0,3 мл сухого ДМФ обрабатывают, используя 14 мг (0,036 ммоль) HBTU и 8 мкл (0,045 ммоль) DIEA. Раствор перемешивают в течение 5 мин перед добавлением 0,01 мл (0,15 ммоль) этаноламина. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, затем разделяют между EtOAc (30 мл) и насыщенным раствором NaHCO₃ (20 мл). Водный слой дополнительно экстрагируют, используя EtOAc (2×20 мл). Объединенные органические слои затем промывают насыщенным раствором соли, высушивают над Na₂SO₄ и концентрируют. После очистки методом колоночной хроматографии (диоксид кремния, 5-10% 2 Н NH₃ в MeOH/CH₂Cl₂) получают 16 мг (76%) белого твердого вещества. Масс-спектроскопия (электроспрей): точное значение массы, вычислено для С₃₃Н₃₇F₄N₅O₄S₂: 707,22; m/z найдено, 708,2 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 7,97 (ушир.с, 1Н), 7,73 и 7,66 (А и В от АВ квартет, J=8,41 Гц, 4Н), 7,49 (дд, J=8,41, 2,35 Гц, 1Н), 7,15 (дт, J=8,61, 2,54 Гц, 1Н), 6,41 (т, J=5,67 Гц, 1H), 4,56 (с, 2Н), 4,16 (т, J=7,04 Гц, 2Н), 3,84 (дд, J=5,28, 4,70 Гц, 2Н), 3,70 (т, J=5,67 Гц, 2Н), 3,62 (м, 2Н), 3,58 (ушир.с, 1H), 3,05 (ушир.м, 2Н), 2,97 (т, J=5,67 Гц, 2Н), 2,91 (с, 3Н), 2,40 (ушир.м, 4Н), 2,13 (ушир.м, 4Н), 1,84 (ушир.д, J=12,32 Гц, 2Н).

Пример 12

(2-Аминоэтил)амид 6-фтор-3-(1-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоновой кислоты

Перемешиваемый раствор 300 мг (0,43 ммоль) 6-фтор-3-(1-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-бензо[b]тиофен-2-карбоновой кислоты в 5 мл сухого ДМФ обрабатывают, используя 812 мг (2,14 ммоль) HBTU и 0,75 мл (4,28 ммоль) DIEA. Раствор перемешивают в течение 5 мин перед добавлением 0,28 мл (4,28 ммоль) этилендиамина. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, затем разделяют между EtOAc (30 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл). Водный слой дополнительно экстрагируют, используя EtOAc (2×20 мл). Объединенные органические слои затем промывают насыщенным раствором соли, высушивают над Na₂SO₄ и концентрируют. После очистки методом колоночной хроматографии (диоксид кремния, 5-10% (2 н. NH₃ в МеОН)/CH₂Cl₂) получают 200 мг (66%) прозрачного маслянистого вещества. Масс-спектроскопия (электроспрей): точное значение массы, вычислено для C₃₃H₃₈F₄N₆O₃S₂: 706,24; m/z найдено, 707,2[М+Н]⁺. ¹H ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): 8,14 (м, 1Н), 7,84 и 7,72 (А и В от АВ квартет, J=8,41 Гц, 4Н), 7,68 (м, 1Н), 7,21 (дт, J=8,81, 2,74 Гц, 1Н), 4,54 (с, 2Н), 4,27 (т, J=6,26 Гц, 2Н), 4,00-3,90 (м, 2Н), 3,76-3,61 (м, 8Н), 3,28-3,23 (ушир.м, 1Н), 3,19-3,09 (ушир.м, 3Н), 2,98 (с, 3Н), 2,97-2,93 (м, 2Н), 2,67 (ушир.м, 2Н), 2,52-2,37 (м, 3Н), 2,02 (ушир.д, J=13,89 Гц, 2Н).

ПРИМЕР 13

(2-Морфолин-4-ил-этил)амид 6-фтор-3-(1-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоновой кислоты

Перемешиваемый раствор 20 мг (0,03 ммоль) 6-фтор-3-(1-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло [4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-бензо[b]-тиофен-2-карбоновой кислоты в 0,3 мл сухого ДМФ обрабатывают, используя 14 мг (0,036 ммоль) HBTU и 8 мкл (0,045 ммоль) DIEA. Раствор перемешивают в течение 5 мин перед добавлением 20 мкл (0,15 ммоль) 4-(2-аминоэтил)морфолина. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, затем разделяют между EtOAc (30 мл) и насыщенным раствором NaHCO₃ (20 мл). Водный слой затем экстрагируют, используя EtOAc (2×20 мл). Объединенные органические слои затем промывают насыщенным раствором соли, высушивают над Na₂SO₄ и концентрируют. После очистки методом колоночной хроматографии (диоксид кремния, 5-10% (2 н. NH₃ в МеОН)/СН₂Cl₂) получают 15 мг (65%) белого твердого вещества. Масс-спектроскопия (электроспрей): точное значение массы, вычислено для C₃₇H₄₄F₄N₆O₄S₂: 776,28; m/z найдено, 777,3 [М+Н]⁺. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 8,07 (ушир.с, 1Н), 7,73 и 7,66 (А и В от АВ квартет, J=8,41 Гц, 4Н), 7,50 (дд, J=8,41, 2,35 Гц, 1Н), 7,14 (дт, J=8,61, 2,54 Гц, 1Н), 6,64 (т, J=4,70 Гц, 1Н), 4,56 (с, 2Н), 4,16 (т, J=6,85 Гц, 2Н), 3,80-3,67 (м, 7Н), 3,53 (кв., J=5,48 Гц, 2Н), 3,03 (ушир.м, 2Н), 2,98 (т, J=5,67 Гц, 2Н), 2,90 (с, 3Н), 2,60 (т, J=5,87 Гц, 2Н), 2,38 (ушир.м, 4Н), 2,12 (ушир.м, 4Н), 1,86-1,73 (ушир.м, 3Н).

ПРИМЕР 14

1-[1-{2-Гидрокси-3-[4-(1H-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]пропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]этанон

ПРИМЕР 15

1-[4-(5-Фтор-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропан-2-ол

ПРИМЕР 16

1-[3-(4-Бромфенил)-5-метансульфонил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]-3-[4-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]пропан-2-ол

ПРИМЕР 17

1-[3-(4-Бромфенил)-5-метансульфонил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]-3-[4-(5-хлор-2-метил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]пропан-2-ол

ПРИМЕР 18

1-[5-Метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]-3-[4-(5-метил-1H-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]пропан-2-ол

ПРИМЕР 19

3-(1-{2-Гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-1H-индол-5-карбонитрил

ПРИМЕР 20

1-[5-Метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]-3-[4-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]пропан-2-ол

ПРИМЕР 21

Сложный этиловый эфир 3(1-{2-Гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты

ПРИМЕР 22

1-[4-(6-Хлор-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропан-2-ол

ПРИМЕР 23

1-[1-(3-{4-[6-Хлор-1-(2-морфолин-4-ил-этил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}-2-гидроксипропил)-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]этанон

ПРИМЕР 24

1-[5-Метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]-3-[4-(1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]пропан-2-ол

ПРИМЕР 25

1-[5-Метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]-3-[4-(1H-пирроло[2,3-с]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]пропан-2-ол

ПРИМЕР 26

1-[5-Метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]-3-[4-(5-окси-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]пропан-2-ол

ПРИМЕР 27

1-[4-(5-Диметиламино-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропан-2-ол

ПРИМЕР 28

1-[4-(5-Диметиламино-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропан-2-ол

ПРИМЕР 29

3-(1-{2-Гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-1H-пирроло[2,3-в]пиридин-6-карбонитрил

ПРИМЕР 30

1-[5-Метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]-3-{4-[1-(2-морфолин-4-ил-этил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил]пиперидин-1-ил}пропан-2-ол

ПРИМЕР 31

1-[5-Метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]-3-[4-(7-морфолин-4-ил-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]пропан-2-ол

ПРИМЕР 32

1-[4-(6-Фтор-2-гидроксиметилбензо[b]тиофен-3-ил)пиперидин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропан-2-ол

ПРИМЕР 33

6-Фтор-3-(1-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-бензо[b]тиофен-2-карбальдегид

ПРИМЕР 34

Сложный метиловый эфир 6-фтор-3-(1-(2-гидрокси-3[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-бензо[b]тиофен-2-карбоновой кислоты

ПРИМЕР 35

Амид 6-фтор-3-(1-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоновой кислоты

ПРИМЕР 36

Этиламид 6-фтор-3-(1-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоновой кислоты

ПРИМЕР 37

Исследование ингибирования катепсина S

Рекомбинантный катепсин S (КатS) человека экспрессируют в системе бакуловируса и очищают в одну стадию на колонке с тиопропилсефарозой. Из 10 л получают ˜700 мг КатS и секвенсированием N-конца подтверждают идентичность. Исследование проводят при рН 5,0 в 100 мМ ацетате натрия, содержащем 1 мМ DTT и 100 мМ NaCl. Субстрат для исследования представляет собой (Aedens)EKARVLAEAA(Dabcyl)К-амид

K_m для субстрата составляет приблизительно 5 мкМ, но наличие ингибирования субстрата затрудняет кинетический анализ. При 20 мкМ субстрата скорость при исследовании является линейной в интервале 1-8 нг КатS в 100 мкл реакционной смеси. При использовании КатS в количестве 2 нг/лунка продуцирование продукта является линейным и приводит к ˜7-кратному увеличению сигнала через 20 мин при лишь 20%-ном исчерпании субстрата. Первичный анализ проводят после того, как реакция погашена, через 20 минут, используя 0,1% SDS, и после этого измеряют флуоресценцию. Для других исследований измерения проводят каждую минуту в течение 20 минут. Скорость вычисляют по коэффициенту наклона графика возрастания и исходя из этого вычисляют процент ингибирования (см. таблицы 1, 2 и 3 ниже)

Таблица 1
Пример	IC50 (мкМ)
1	0,07
2	0,03
3	0,05
4	0,09
5	0,03
6	0,03
7	0,05
8	0,03
9	0,02
10	0,02
11	0,02
12	0,05
13	0,05
Таблица 2
Пример	IC50 (мкМ)
14	0,07
15	0,04
16	0,06
17	0,03
18	0,06
19	0,02
20	0,02
21	0,04
22	0,03
23	0,08
24	0,13
25	0,05
26	0,09
27	0,10
28	0,07
29	0,08
30	0,02
31	0,07
32	0,14
33	0,08
34	0,13
35	0,03
36	10,04

ПРИМЕР 101

1-(3-(4-Хлор-3-метилфенил)-1-{2-гидрокси-3-[4-(1H-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил)этанон

ПРИМЕР 102

1-[1-{3-[4-(5-Хлор-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]этанон

ПРИМЕР 103

1-{3-[4-(5-Хлор-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]пропил}-5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин

ПРИМЕР 104

3-(1-{2-Гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбонитрил

ПРИМЕР 105

1-[4-(6-Хлор-1-метил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропан-2-ол

ПРИМЕР 106

1-[4-(6-Хлор-1-метансульфонил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропан-2-ол

ПРИМЕР 107

1-[3-(4-Бромфенил)-5-метансульфонил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]-3-[4-(7-хлор-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]пропан-2-ол

ПРИМЕР 108

3-(1-{3-[3-(4-Бромфенил)-5-метансульфонил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}-пиперидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбонитрил

ПРИМЕР 109

1-[3-(4-Бромфенил)-5-метансульфонил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]-3-{4-[6-хлор-1-(2-морфолин-4-ил-этил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}пропан-2-ол

ПРИМЕР 110

1-[3-(4-Бромфенил)-1-(3-{4-[6-хлор-1-(2-морфолин-4-ил-этил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}-2-гидроксипропил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]этанон

ПРИМЕР 111

1-[1-{2-Гидрокси-3-[4-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]-пропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]этанон

ПРИМЕР 112

1-[3-(4-Бромфенил)-5-метансульфонил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]-3-[4-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]пропан-2-ол

ПРИМЕР 113

1-(3-(4-Бромфенил)-1-{2-гидрокси-3-[4-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил)этанон

ПРИМЕР 114

1-[1-(2-Гидрокси-3-{4-[1-(2-морфолин-4-ил-этил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил]пиперидин-1-ил}пропил)-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]этанон

ПРИМЕР 115

5-Метансульфонил-1-{3-[4-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]пропил}-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин

ПРИМЕР 116

5-Метансульфонил-1-{3-[4-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]пропил}-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин

ПРИМЕР 117

1-[3-(4-Бромфенил)-5-метансульфонил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]-3-{4-[1-(2-морфолин-4-ил-этил)1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил]пиперидин-1-ил}пропан-2-ол

ПРИМЕР 118

1-[3-(4-Бромфенил)-1-(2-гидрокси-3-{4-[1-(2-морфолин-4-ил-этил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил]пиперидин-1-ил}-пропил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]этанон

ПРИМЕР 119

Сложный метиловый эфир 6-хлор-3-(1-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)пирроло[2,3-b]пиридин-1-карбоновой кислоты

ПРИМЕР 120

1-[4-(6-Хлор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропан-2-ол

ПРИМЕР 121

1-[5-Метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]-3-[4-(7-окси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]пропан-2-ол

ПРИМЕР 122

1-[5-Метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]-3-[4-(6-морфолин-4-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]пропан-2-ол

ПРИМЕР 123

1-[1-{2-Гидрокси-3-[4-(1H-пирроло[3,2-с]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]пропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]этанон

ПРИМЕР 124

1-[3-(4-Бромфенил)-5-метансульфонил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]-3-[4-(1H-пирроло[3,2-с]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]пропан-2-ол

ПРИМЕР 125

1-(3-(4-Бромфенил)-1-{2-гидрокси-3-[4-(1H-пирроло[3,2-с]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил)этанон

ПРИМЕР 126

Сложный метиловый эфир 3-(1-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-5-оксипирроло[3,2-с]пиридин-1-карбоновой кислоты

ПРИМЕР 128

Сложный метиловый эфир 3-(1-{3-[5-ацетил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]2-гидроксипропил}пиперидин-4-ил)-6-фторбензофуран-2-карбоновой кислоты

ПРИМЕР 129

Сложный метиловый эфир 3-(1-{3-[5-ацетил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперидин-4-ил)-6-фторобензо[b]тиофен-2-карбоновой кислоты

ПРИМЕР 130

1-[4-(6-Фторобензо[b]тиофен-3-ил)пиперидин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропан-2-ол

ПРИМЕР 131

1-[1-{3-[4-(6-Фторбензофуран-3-ил)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]-этанон

ПРИМЕР 132

6-Фтор-3-(1-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-бензо[b]тиофен-2-карбоновая кислота

ПРИМЕР 133

Диметиламид 6-фтор-3-(1-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-бензо[b]тиофен-2-карбоновой кислоты

ПРИМЕР 134

3-(1-{3-[5-Ацетил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}-пиперидин-4-ил)-6-фторбензо[b]тиофен-2-карбонитрил

ПРИМЕР 135

6-Фтор-3-(1-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-бензо[b]тиофен-2-карбонитрил

Таблица 3
Пример	IC50 (мкМ)
101	0,25
102	0,11
103	0,16
104	0,14
105	0,63
106	0,20
107	0,04
108	0,04
109	0,08
110	0,14
111	0,17
112	0,13
113	0,20
114	0,11
115	0,59
116	0,25
117	0,10
118	0,26
119	0,69
120	0,25
121	0,31
122	0,19
123	0,15
124	0,13
125	0,21
126	0,25
127	0,40
128	0,23
130	0,19
131	0,37
132	0,09
133	0,38
134	0,38
135	0,21

F. ДРУГИЕ ВОПЛОЩЕНИЯ

Признаки и преимущества настоящего изобретения видны обычному специалисту в данной области. Основываясь на раскрытии изобретения, включая сущность изобретения, подробное описание изобретения, примеры и формулу изобретения, обычный специалист в данной области техники сможет осуществить модификации изобретения и адаптировать изобретение к различным условиям и вариантам использования. Указанные другие воплощения также входят в объем настоящего изобретения.

1. Соединение формулы (I)

в которой пунктирная линия, расположенная рядом с C-R⁶, или отсутствует, или представляет собой связь;

Y представляет собой азот или CR²⁰;

Z представляет собой азот или CR²¹;

Т представляет собой азот или CR²;

S представляет собой азот или CR³;

при условии, что от 0 до 3 из S, Т, Y и Z представляют собой азот; и дополнительно при условии, что один из S, Т, Y и Z может представлять собой =N⁺-O^-, если остальные три не являются азотом;

R²⁰ выбран из водорода, галогена, гидрокси, циано, 4-7 членного гетероциклила, содержащего азот и кислород;

R²¹ представляет собой водород;

R² выбран из водорода, галогена и гидрокси;

R³ выбран из водорода, галогена, С_1-5алкокси, С_1-5алкила, циано, R^gR^hN, 4-7-членного гетероциклила, содержащего азот и кислород и R¹⁷OC=O;

R⁵ и R⁶ представляют собой водород;

R⁷ и R⁸ могут быть объединены вместе с образованием необязательно замещенного 5-7-членного карбоциклического или гетероциклического кольца, содержащего азот, указанное кольцо может быть ненасыщенным или ароматическим; причем указанное кольцо необязательно замещено R^t(С=O)- или R^tSO₂-;

R^t представляет собой С_1-6алкил;

R^g представляет собой С_1-5алкил;

R^h представляет собой С_1-5алкил;

R¹⁷ представляет собой С_1-5алкил;

G представляет собой С_3-6алкандиил, необязательно замещенный гидрокси;

Ar представляет собой моноциклическое арильное кольцо, необязательно замещенное от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, С_1-5алкила и С_1-5галогеналкила;

R³² представляет собой водород, С_1-5алкил, циано, С_1-5гидроксиалкил, -(C=O)NR^vR^x, СНО или С_1-6алкоксикарбонил, где каждый из R^v и R^x независимо выбран из Н, С_1-5алкила, С_1-5гидроксиалкила, С_1-5гетероциклила, содержащего азот и кислород, (С_1-5гетероциклила, содержащего азот и кислород)С_1-5алкилена, С_1-5аминоалкилена;

Q представляет собой NR³³, S или О;

R³³ представляет собой водород, С_1-5алкил, (С_2-5гетероциклил, содержащий кислород)С_1-5алкилен, R³⁵OC=O и R³⁵SO₂;

R³⁵ представляет собой С_1-5алкил;

или его фармацевтически приемлемая соль, амид и сложный эфир или его стереоизомерная форма.

2. Соединение по п.1, где один из S, Т, Y и Z представляет собой азот.

3. Соединение по п.1, где S и Т представляют собой CR³ и CR² соответственно.

4. Соединение по п.1, где S, Т, Y и Z представляют собой CR³, CR², CR²⁰ и CR²¹ соответственно.

5. Соединение по п.1, где R² представляет собой водород или галоген.

6. Соединение по п.1, где R³ представляет собой водород, галоген, С_1-5алкокси, С_1-5алкил, циано, R¹⁷OC=O или R^gR^hN, где R¹⁷, R^g и R^h представляют собой С_1-5алкил.

7. Соединение по п.1, где каждый из R² и R³ независимо выбран из водорода и галогена.

8. Соединение по п.1, где R⁷ и R⁸ объединены вместе с образованием шестичленного гетероциклила, содержащего азот.

9. Соединение по п.8, где указанный гетероциклил необязательно N-замещен группами R^t(C=O)-, или R^tSO₂-.

10. Соединение по п.1, где R²⁰ выбран из водорода, галогена, циано и 4-7-членного гетероциклила, содержащего азот и кислород.

11. Соединение по п.1, где Ar представляет собой шестичленное ароматическое кольцо, монозамещенное в 4-м положении галогеном, метилом или CF₃, или дизамещенную в 3- и 4-м положениях заместителями, независимо выбранными из галогена, метила и CF₃.

12. Соединение по п.1, где Q представляет собой NR³³ или S.

13. Соединение по п.12, где Q представляет собой NR³³, R³³ представляет собой Н, и R³² представляет собой Н, С_1-5алкил, С_1-5гидроксиалкил, -(C=O)NR^vR^x, СНО или С_1-6алкоксикарбонил, где каждый из R^v и R^x независимо выбран из Н, С_1-5гидроксиалкила, (С_1-5гетероциклила, содержащего азот и кислород)-С_1-5алкилена и С_1-5аминоалкилена.

14. Соединение по п.1, где

Y представляет собой азот или CR²⁰;

Z представляет собой азот или CR²¹;

Т представляет собой азот или CR²;

S представляет собой азот или CR³;

при условии, что от 0 до 2 из S, Т, Y и Z представляют собой азот;

R² представляет собой водород, галоген или гидрокси;

R³ представляет собой водород, галоген, С_1-5алкокси, С_1-5алкил, 5-6-членный гетероциклил, содержащий азот и кислород, или R^gR^hN;

R⁷ и R⁸ объединены с образованием необязательно замещенного 5-7-членного ненасыщенного гетероциклического кольца, содержащего азот;

R^g представляет собой С_1-5алкил;

R^h представляет собой С_1-5алкил;

G представляет собой С_3-4алкандиил, необязательно замещенный группой гидрокси;

R²⁰ выбран из водорода, галогена и циано;

R²¹ представляет собой водород;

Ar представляет собой моноциклическое арильное кольцо, необязательно замещенное галогеном, С_1-5алкилом или CF₃;

R³² представляет собой водород, С_1-5алкил, С_1-5гидроксиалкил, СНО, С_1-6алкоксикарбонил или -(C=O)NR^vR^x, где каждый из R^v и R^x независимо выбран из Н, С_1-5алкила, С_1-5гидроксиалкила, С_1-5аминоалкилена или (С_1-5гетероциклила, содержащего азот и кислород)С_1-5алкилена;

Q представляет собой NR³³ или S;

R³³ представляет собой водород, С_1-5алкил, (С_2-5гетероциклил, содержащий кислород)С_1-5алкилен, R³⁵OC=O и R³⁵SO₂;

R³⁵ представляет собой С_1-5алкил.

15. Соединение по п.1, где R⁷ и R⁸ объединены с образованием необязательно замещенного 6-членного карбоциклического или гетероциклического кольца и Ar представляет собой моноциклическое арильное кольцо, необязательно замещенное 1 или 2 заместителями, выбранными из галогена, С_1-5алкила и CF₃.

16. Соединение по п.15, где Ar представляет собой шестичленное кольцо, замещенное галогеном, CF₃, метилом или галогенметилом в 3- или 4-м положении, или дизамещенное в 3- и 4-м положениях.

17. Соединение по п.16, где R⁷ и R⁸, объединенные вместе, образуют пиридинил, необязательно N-замещенный группами R^t(C=O)-, или R^tSO₂-.

18. Соединение по п.1, где отсутствует пунктирная линия, расположенная рядом с C-R⁶.

19. Соединение по п.1, выбранное из следующих соединений:

1-[4-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропан-2-ол;

1-[4-(7-хлор-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропан-2-ол;

1-[4-(5-хлор-2-метил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропан-2-ол;

1-{4-[6-хлор-1-(2-морфолин-4-илэтил)-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропан-2-ол;

1-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]-3-[4-(1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]пропан-2-ол;

1-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]-3-[4-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]пропан-2-ол;

1-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]-3-[4-(5-морфолин-4-ил-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]пропан-2-ол;

1-[4-(6-диметиламино-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропан-2-ол;

1-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]-3-[4-(6-морфолин-4-ил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]пропан-2-ол;

1-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]-3-[4-(6-морфолин-4-ил-5-окси-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]пропан-2-ол;

(2-Гидроксиэтил)амид 6-фтор-3-(1-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоновой кислоты;

(2-Аминоэтил)амид 6-фтор-3-(1-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоновой кислоты; и

(2-Морфолин-4-илэтил)амид 6-фтор-3-(1-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоновой кислоты.

20. Соединение по п.1, выбранное из следующих соединений:

1-[1-{2-гидрокси-3-[4-(1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]пропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]этанон;

1-[4-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропан-2-ол;

1-[3-(4-бромфенил)-5-метансульфонил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]-3-[4-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]пропан-2-ол;

1-[3-(4-бромфенил)-5-метансульфонил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]-3-[4-(5-хлор-2-метил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]пропан-2-ол;

1-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]-3-[4-(5-метил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]пропан-2-ол;

3-(1-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбонитрил;

1-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло [4,3-с]пиридин-1-ил]-3-[4-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]пропан-2-ол;

сложный этиловый эфир 3-(1-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты;

1-[4-(6-хлор-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропан-2-ол;

1-[1-(3-{4-[6-хлор-1-(2-морфолин-4-ил-этил)-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}-2-гидроксипропил)-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]этанон;

1-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]-3-[4-(1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]пропан-2-ол;

1-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]-3-[4-(1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]пропан-2-ол;

1-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]-3-[4-(5-окси-1Н-пирроло [3,2-с]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]пропан-2-ол;

1-[4-(5-диметиламино-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропан-2-ол;

1-[4-(5-диметиламино-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропан-2-ол;

3-(1-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-6-карбонитрил;

1-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]-3-{4-[1-(2-морфолин-4-ил-этил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил]пиперидин-1-ил}пропан-2-ол;

1-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]-3-[4-(7-морфолин-4-ил-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]пропан-2-ол;

1-[4-(6-фтор-2-гидроксиметил-бензо[b]тиофен-3-ил)пиперидин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропан-2-ол;

6-фтор-3-(1-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)бензо[b]тиофен-2-карбальдегид;

сложный метиловый эфир 6-фтор-3-(1-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-бензо[b]тиофен-2-карбоновой кислоты;

амид 6-фтор-3-(1-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоновой кислоты; и

этиламид 6-фтор-3-(1-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоновой кислоты.

21. Соединение по п.1, выбранное из следующих соединений:

1-{4-[6-хлор-1-(2-морфолин-4-ил-этил)-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропан-2-ол;

(2-морфолин-4-илэтил)амид 6-фтор-3-(1-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоновой кислоты;

1-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]-3-[4-(5-окси-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]пропан-2-ол; и

1-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]-3-[4-(6-морфолин-4-ил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]пропан-2-ол.

22. Соединение по п.1, выбранное из следующих соединений:

1-(3-(4-хлор-3-метилфенил)-1-{2-гидрокси-3-[4-(1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]-пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил)-этанон;

1-[1-{3-[4-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]этанон;

1-{3-[4-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]пропил}-5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин;

3-(1-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбонитрил;

1-[4-(6-хлор-1-метил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропан-2-ол;

1-[4-(6-хлор-1-метансульфонил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропан-2-ол;

1-[3-(4-бромфенил)-5-метансульфонил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]-3-[4-(7-хлор-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]пропан-2-ол;

3-(1-{3-[3-(4-бромфенил)-5-метансульфонил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбонитрил;

1-[3-(4-бромфенил)-5-метансульфонил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]-3-{4-[6-хлор-1-(2-морфолин-4-ил-этил)-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}пропан-2-ол;

1-[3-(4-бромфенил)-1-(3-{4-[6-хлор-1-(2-морфолин-4-ил-этил)-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}-2-гидроксипропил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]этанон;

1-[1-{2-гидрокси-3-[4-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]пропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]этанон;

1-[3-(4-бромфенил)-5-метансульфонил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]-3-[4-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]пропан-2-ол;

1-(3-(4-бромфенил)-1-{2-гидрокси-3-[4-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил)этанон;

1-[1-(2-гидрокси-3-{4-[1-(2-морфолин-4-ил-этил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил]пиперидин-1-ил}пропил)-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]этанон;

5-метансульфонил-1-{3-[4-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]пропил}-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин; и

5-метансульфонил-1-{3-[4-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]пропил}-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин.

23. Соединение по п.1, выбранное из следующих соединений:

1-[3-(4-бромфенил)-5-метансульфонил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло [4,3-с]пиридин-1-ил]-3-{4-[1-(2-морфолин-4-ил-этил)-1Н-пирроло [2,3-b]пиридин-3-ил]пиперидин-1-ил}пропан-2-ол;

1-[3-(4-бромфенил)-1-(2-гидрокси-3-{4-[1-(2-морфолин-4-ил-этил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил]пиперидин-1-ил}пропил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]этанон;

сложный метиловый эфир 6-хлор-3-(1-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)пирроло[2,3-b]пиридин-1-карбоновой кислоты;

1-[4-(6-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропан-2-ол;

1-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]-3-[4-(7-окси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]пропан-2-ол;

1-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]-3-[4-(6-морфолин-4-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]пропан-2-ол;

1-[1-{2-гидрокси-3-[4-(1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]пропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]этанон;

1-[3-(4-бромфенил)-5-метансульфонил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]-3-[4-(1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]пропан-2-ол;

1-(3-(4-бромфенил)-1-{2-гидрокси-3-[4-(1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил)этанон;

сложный метиловый эфир 3-(1-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-5-оксипирроло [3,2-с]пиридин-1-карбоновой кислоты;

сложный метиловый эфир 3-(1-{3-[5-ацетил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперидин-4-ил)-6-фторбензофуран-2-карбоновой кислоты;

сложный метиловый эфир 3-(1-{3-[5-ацетил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперидин-4-ил)-6-фторбензо[b]тиофен-2-карбоновой кислоты;

1-[4-(6-фторбензо[b]тиофен-3-ил)пиперидин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропан-2-ол;

1-[1-{3-[4-(6-фторбензофуран-3-ил)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]этанон;

6-фтор-3-(1-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоновая кислота;

диметиламид 6-фтор-3-(1-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоновой кислоты;

3-(1-{3-[5-ацетил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперидин-4-ил)-6-фторбензо[b]тиофен-2-карбонитрил; и

6-фтор-3-(1-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил} пиперидин-4-ил)бензо[b]тиофен-2-карбонитрил.

24. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующим действием протеолитической активности катепсина S, содержащая соединение по любому из пп.1-23 и фармацевтически приемлемый носитель.

25. Способ ингибирования активности катепсина S у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п.24.