Новые лекарственные формы замещенных бензимидазолов и способы их применения

Описаны твердые фармацевтические композиции для лечения желудочно-кишечных нарушений. Композиция содержит в качестве ингибитора протонного насоса омепразол, по меньшей мере часть которого не покрыта энтеросолюбильной оболочкой, и бикарбонат натрия как буферизующий агент. Композиция выполнена в форме жевательной таблетки. Согласно второму варианту композиция содержит омепразол, по меньшей мере часть которого не покрыта энтеросолюбильной оболочкой, бикарбонат натрия как буферизующий агент, и по меньшей мере, один дезинтегрант и/или смазку. При оральном введении пациенту указанных фармацевтических композиций терапевтически эффективное количество омепразола напрямую всасывается через желудок пациента для немедленного и эффективного лечения нарушений, связанных с желудочной кислотой. Новые лекарственные формы омепразола удобны для приготовления и обеспечивают его быстрое всасывание, а также делают доступным препарат омепразол для определенной категории больных, неспособных проглатывать твердые лекарственные формы. 2 н. и 17 з.п. ф-лы, 4 ил., 5 табл.

 

Область, к которой относится изобретение

Данное изобретение относится к фармацевтическим препаратам, содержащим замещенные бензимидазолы ингибиторы протонных насосов.

Предпосылки создания изобретения

Омепразол представляет собой замещенный бензимидазол, 5-метокси-2-[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол, ингибирующий секрецию желудочной кислоты. Омепразол принадлежит к классу антисекреторных соединений, называемых ингибиторами протонного насоса («PPI»), которые не проявляют антихолинергических или антагонистических свойств в отношении Н₂-гистамина. Лекарственные вещества этого класса подавляют секрецию желудочной кислоты путем специфического ингибирования системы Н⁺, К⁺-АТФ-азы (протонный насос) на секреторной поверхности париетальной клетки желудка.

Как правило, омепразол, лансопразол и другие ингибиторы протонного насоса готовят в виде покрытой энтеросолюбильной оболочкой твердой лекарственной формы (в виде капсулы или таблетки пролонгированного действия) или в виде внутривенного раствора (или в виде продукта для реконституции) и прописывают для кратковременного лечения активной язвы двенадцатиперстной кишки, язвы желудка, гастро-эзофагеальной рефлюксной болезни (GERD), тяжелых эрозивных эзофагитов, мало восприимчивой систематической GERD и патологических гиперсекреторных состояний, таких как синдром Золлингера-Эллисона. Эти состояния вызваны дисбалансом между продукцией кислоты и пепсина, называемыми агрессивными факторами, и продукцией мукозы, бикарбоната и простагландинов, называемых защитными факторами. Эти вышеперечисленные состояния обычно возникают у серьезно больных пациентов и могут сопровождаться значительными кровотечениями в верхних отделах желудочно-кишечного тракта.

Н₂-антагонисты, антациды и сукралфат обычно применяют для уменьшения боли и осложнений, обусловленных этими состояниями. Применение этих лекарственных веществ имеет определенные недостатки. Некоторые из этих лекарственных веществ не очень эффективны при лечении вышеуказанных состояний и/или вызывают побочные эффекты, такие как спутанность сознания, запор, диарея и тромбоцитопения. Н₂-антагонисты, такие как ранитидин и циметидин, являются сравнительно дорогими средствами лечения, в частности, больных NPO (nulla per os, ничего через рот), которым часто требуются автоматические инфузионные насосы для длительного (непрерывного) внутривенного вливания лекарственного вещества.

Больные в состоянии значительного физиологического стресса рискуют получить вызванное стрессом повреждение слизистой оболочки желудка и последующее кровотечение в верхних отделах желудочно-кишечного тракта (Marrone and Silen, Pathogenesis, Diagnosis and Treatment of Acute Gastric Mucosa Lesions (Патогенез, диагноз и лечение острых поражений слизистой оболочки желудка), Clin Gastroenterol., 13:635-650 (1984)). Факторами риска, которые четко ассоциируются с обусловленным стрессом поражением слизистой оболочки, являются механическая вентиляция, коагулопатия, сильные ожоги, травма головы и трансплантация органа (Zinner et al., The Prevention of Gastrointestinal Tract Bleeding in Patients in an Intensive Care Unit (Предупреждение кровотечения в желудочно-кишечном тракте у больных в отделении интенсивной терапии), Surg. Gynecol. Obstet., 153: 214-220 (1981); Larson et al., Gastric Response to Severe Head Injury (Реакция желудка на тяжелую травму головы), Am. J. Surg. 147:97-105 (1984); Czaja et al., Acute Gastroduodenal Disease after Thermal Injury: An Endoscopic Evaluation of Incidence and Natural History (Обострение желудочно-кишечного заболевания после теплового удара: эндоскопическая оценка заболеваемости и природы заболевания), N.Engl. J.Med., 291:925-929 (1974); Skillman et al., Respiratory Failure, Hypotension, Sepsis and Jaundice: A Clinical Syndrome Associated with Lethal Hemorrhage From Acute Stress Ulceration (Респираторная недостаточность, гипотензия, сепсис и желтуха: клинический синдром, связанный с летальным кровотечением, вызванным открытой язвой при стрессе), Am. J.Surg., 117:523-530 (1969); и Cook et al., Risk Factors for Gastrointestinal Bleeding in Critically Ill Patients (Факторы риска для желудочного кровотечения у тяжелобольных пациентов), N.Engl. J.Med., 330: 377-381 (1994)). Один или более из этих факторов часто обнаруживается у тяжелобольных пациентов в отделении интенсивной терапии. В последнем исследовании из этой группы приводятся другие, ранее установленные, факторы риска, такие как нарушения, вызванные кислотой, множественные травмы, сильная гипертензия, обширное оперативное вмешательство, многочисленные оперативные приемы, острая почечная недостаточность, сепсис и кома Cook et al., Risk Factors for Gastrointestinal Bleeding in Critically Ill Patients (Факторы риска для желудочного кровотечения у тяжелобольных пациентов), N. Engl. J. Med., 330:377-381 (1994)). Вне зависимости от «вида» фактора риска обусловленное стрессом повреждение слизистой оболочки дает высокий процент заболеваемости и смертности. Клинически значимое кровотечение происходит, по меньшей мере, у двадцати процентов больных одним или более факторов риска, оставшихся непролеченными (Martin et al., Continuous Intravenous cimetidine Decreases Stress-related Upper Gastrointestinal Hemorrhage Without Promoting Pneumonia (Постоянное внутривенное введение циметидина уменьшает обусловленное стрессом кровотечение в верхней области желудочно-кишечного тракта, не вызывая пневмонии), Crit. Care Med., 21:19-39 (1993)). Из тех, у кого наблюдается кровотечение, примерно десяти процентам требуется операция (обычно гастроэктомия), при этом сообщается о смертности от тридцати до пятидесяти процентов (Czaja et al., Acute Gastroduodenal Disease after Thermal Injury: An Endoscopic Evaluation of Incidence and Natural History (Обострение желудочно-кишечного заболевания после теплового удара: эндоскопическая оценка заболеваемости и природы заболевания), N. Engl. J. Med., 291: 925-929 (1974); Peura and Johnson, Cimetidine for Prevention and Treatment of Gastroduodenal Mucosal Lesions in Patients in an Intensive Care Unit (Циметидин для предупреждения и лечения повреждений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки у больных в отделении интенсивной терапии), Ann. Intern. Med., 103: 173-177 (1985)). Больным, не нуждающимся в операции, часто требуются многочисленные внутривенные вливания и продолжительная госпитализация. Предупреждение обусловленного стрессом кровотечения в верхней области желудочно-кишечного тракта представляет собой важную клиническую задачу.

Помимо общего поддерживающего лечения, применение лекарственных веществ для предупреждения обусловленного стрессом повреждения слизистой оболочки и связанных с этим осложнений многие рассматривают как стандартное лечение (по оценкам лекарственных веществ АМА). Однако общего мнения относительно того, какие препараты использовать в этом случае, отсутствует (Martin et al., Continuous Intravenous Cimetidine Decreases Stress-related Upper Gastrointestinal Hemorrhage Without Promoting Pneumonia (Постоянное внутривенное введение циметидина уменьшает обусловленное стрессом кровотечение в верхней области желудочно-кишечного тракта, не вызывая пневмонии), Crit. Care Med., 21:19-39 (1993); Garter et al., Thrombocytopenia Associated with Hypersensitivity to Ranitidine: Possible Cross-reactivity with Cimetidine (Тромбоцитопения, обусловленная сверхчувствительностью к ранитидину: возможная перекрестная реактивность с циметидином), Am. J. Gastroenterol, 64:560-562 (1989); Martin et al., Stress Ulcers and Organ Failure in Intubated Patients in Surgical Intensive Care Units (Язвы, вызванные стрессом, и недостаточность функции органов у интубированных больных в послеоперационных отделениях интенсивной терапии), Ann. Surg., 215: 332-337 (1992)). В двух недавних метаанализах (Cook et al., Stress Ulcer Prophylaxis in the Critically Ill: A Meta-analysis (Профилактика язвы при стрессе у тяжелобольных: метаанализ), Am. J. Med., 91: 519-527 (1991); Tryba, Stress Ulcer Prophylaxis - Quo Vadis? (Профилактика язвы при стрессе), Intens. Care Med., 20: 311-313 (1994)) было обнаружено, что антациды, сукралфат и Н₂-антагонисты все, превосходят плацебо и сходны друг с другом в своем действии по предупреждению кровотечения в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта. До настоящего времени прием профилактических агентов отменяют у пятнадцати-двадцати процентов больных, которые их применяли, из-за их неспособности предупредить кровотечение или регулировать рН (Ostro et al., Control of Gastric pH With Cimetidine Boluses Versus Primed Infusions (Регуляция рН желудка с помощью болюсов циметидина по сравнению с внутривенным вливанием), Gastroenterology, 89:532-537 (1985); Siepler, A Dosage Alternative for H-2 Receptor Antagonists, Continuous-Influsion (Препарат, альтернативный антагонистам Н-2 рецептора, постоянное внутривенное вливание), Clin. Ther., 8 (Suppl. A): 24-33 (1986); Ballesteros et al., Bolus or Intravenous Infusion of Ranicidine: Effects on Gastric pH and Acid Secretion: A Comparison of Relative Cost and Efficacy (Болюс или внутривенное вливание ранитидина: влияние на рН желудка и секреция кислоты: сравнение относительной стоимости и эффективности), Ann. Intern. Med., 112: 334-339 (1990)), или вследствие побочного действия (Gafter et al., Thrombocytopenia Associated with Hypersensitivity to Ranitidine: Possible Cross-reactivity with Cimetidine (Тромбоцитопения, обусловленная сверхчувствительностью к ранитидину: возможная перекрестная реактивность с циметидином), Am. J. Gastroenterol, 64: 560-562 (1989); Sax, Clinically Important Adverse Effects and Drug Interaction With H2-Receptor Antagonists: An Update (Клинически важные побочные эффекты и взаимодействие препаратов с антагонистами Н2-рецепторов: последние данные), Pharmacotherapy, 7 (6 pt 2): 110S-115S (1987); Vail et al., Side Effects of Ranitidine (Побочное действие ранитидина), Drug. Saf., 6: 94-117 (1991); Cantu and Korek, Central Nervous System Reactions to Histamine-2 Receptor Blockers (Реакция центральной нервной системы на блокаторы гистамин-2-рецепторов), Ann. Intern. Med., 114:1027-1034 (1991) и Spychal and Wickham, Thrombocytopenia Associated with Ranitidine (Тромбопитопения, обусловленная ранитидином), Br. Med. J., 291:1687 (1985)). Кроме того, характеристики идеального агента для профилактики гастрита, вызванного стрессом, анализировались Smythe and Zarovitz, Changing Perspectives of Stress Gastritis Prophylaxis (Меняющиеся перспективы профилактики гастрита, вызванного стрессом), Ann. Pharmacother., 28: 1073-1084 (1994), которые сделали вывод, что в настоящее время ни один из агентов не соответствует полностью этим критериям.

Профилактика язв, вызванных стрессом, стала обычной (рутинной) в отделениях интенсивной терапии большинства больниц (Fabian et al., Pneumonia and Stress Ulceration in Severely Injured Patients (Пневмония и изъязвление, вызванное стрессом, у тяжелобольных пациентов), Arch. Surg., 128: 185-191 (1993); Cook et. al., Stress Ulcer Prophylaxis in the Critically Ill: A Meta-analysis (Профилактика язвы при стрессе у тяжелобольных: метаанализ), Am. J. Med., 91: 519-527 (1991)). Продолжается дискуссия относительно фармакологического вмешательства для предотвращения кровотечения, вызванного стрессом у тяжелобольных. Было высказано предположение, что заболеваемость и риск кровотечения за последние десять лет снизились и что лекарственная терапия может больше не потребоваться (Cook et al., Risk Factors for Gastrointestinal Bleeding in Critically Ill Patients (Факторы риска для желудочного кровотечения у тяжелобольных пациентов), N. Engl. J. Med., 330: 377-381 (1994); Tryba, Stress Ulcer Prophylaxis - Quo Vadis? (Профилактика язвы при стрессе), Intens. Care Med., 20: 311-313 (1994); Schepp, Stress Ulcer Prophylaxis: Still a Valid Option in the 1990s? (Профилактика язвы, вызванной стрессом: выбор по-прежнему обоснован в 1990-х?, Digestion 54: 189-199 (1993)). Эти доводы не подтверждаются недавним исследованием с плацебо-контролем. Martin et al. провели перспективное статистическое двойное слепое плацебо-контролируемое сравнение непрерывного вливания циметидина и плацебо для профилактики связанного со стрессом повреждения слизистой оболочки. Исследование прекратили рано из-за чрезмерной смертности, связанной с кровотечением, в группе плацебо. Очевидно, что вероятность естественного течения с вызываемым стрессом повреждением слизистой оболочки у больных с высокой степенью риска, не получающих профилактического лечения, остается значительной. В группе плацебо у тридцати трех процентов (33%) больных началось клинически значимое кровотечение, девяти процентам (9%) требовалось переливание крови и шесть процентов (6%) умерли вследствие осложнений, вызванных кровотечением. Для сравнения: у четырнадцати процентов (14%) пролеченных циметидином больных началось клинически значимое кровотечение, шести процентам (6%) требовалось переливание (крови) и один с половиной процент (1,5%) составляют умершие от осложнений, связанных с кровотечением. Разница скоростей кровотечения в «обрабатываемых» группах была статистически значимой. Это исследование ясно показывает, что непрерывное вливание циметидина снимает заболеваемость у тяжелых больных. Хотя эти данные были использованы для поддержки утверждения циметидина для непрерывного вливания ведомством по пищевым и лекарственным продуктам в качестве средства для профилактики язвы, вызываемой стрессом, Н₂-антагонисты не являются оптимальными фармакотерапевтическими агентами для предупреждения вызываемого стрессом кровотечения слизистой оболочки.

Другим спорным вопросом, касающимся профилактики язвы при стрессе, является вопрос, какой препарат применять. Помимо Н₂-антагонистов, антациды и сукралфат являются другими возможными средствами для профилактики вызываемого стрессом повреждения слизистой оболочки. Идеальный препарат должен иметь следующие характеристики: предупреждать язвы и их осложнения, не быть токсичным, не взаимодействовать с лекарственными веществами, быть селективным, иметь минимальную общую стоимость (включая персонал и материалы) и быть удобным в обращении (Smythe and Zarovitz, Changing Perspectives of Stress Gastritis Prophylaxis (Меняющиеся перспективы профилактики гастрита, вызванного стрессом), Ann. Pharmacother., 28: 1073-1084 (1994)). Ряд исследователей предполагает, что, вероятно, сукралфат является идеальным агентом для профилактики язвы при стрессе (Smythe and Zarovitz, Changing Perspectives of Stress Gastritis Prophylaxis (Меняющиеся перспективы профилактики гастрита, вызванного стрессом), Ann. Pharmacother., 28:1073-1084 (1994)). Статистические (рандомизированные, случайные) контролируемые исследования поддерживают применение сукралфата (Borrero et al., Antacids vs. Sucralfate in Preventing Acute Gastrointestinal Tract Bleeding in Abdominal Aortic Aurgery (Сравнение действия антацидов и сукралфата для предупреждения (обострения) кровотечения в желудочно-кишечном тракте при хирургической операции на брюшной аорте), Arch. Surg., 121: 810-812 (1986); Tryba, Risk of Acute Stress Bleeding and Nosocomial Pneumonia in Ventilated Intensive Care Patients. Sucralfate vs. Antacids (Риск (обострения) кровотечения при стрессе и носокомиальной пневмонии у вентилируемых больных в отделении интенсивной терапии). Am. J. Med., 87(3B): 117-124 (1987); Cioffi et al., Comparison of Acid Neutralizing and Non-acid Neutralizing Stress Ulcer Prophylaxis in Thermally Injured Patients (Сравнение профилактики язвы при стрессе с помощью нейтрализации кислоты и некислотной нейтрализации у пациентов с термическими ожогами), J. Trauma, 36: 541-547 (1994); и Driks et al., Nosocomial Pneumonia in Intubated Patients Given Sucralfate as Compared With Antacids or Histamine Type 2 Blockers (Носокомиальная (внутрибольничная) пневмония у интубированных пациентов, получавших сукралфат, по сравнению с у интубированными пациентами, получавшими антациды и блокаторы гистамина типа 2), N. Engi. J. Med., 317:1376-1382 (1987)), но данные о тяжелых больных с раной головы, травмой или ожогами ограничены. Кроме того, в недавнем исследовании сравнительного профилактического действия сукралфата и циметидина плюс антациды для предупреждения язвы при стрессе сообщалось о клинически значимом кровотечении в трех случаях из сорока восьми (6%) больных, получавших сукралфат, один из которых нуждался в гастроэктомии (Cioffi et al., Comparison of Acid Neutralizing and Non-acid Neutralizing Stress Ulcer Prophylaxis in Thermally Injured Patients (Сравнение профилактики язвы при стрессе с помощью нейтрализации кислоты и некислотной нейтрализации у пациентов с термическими ожогами), J. Trauma, 36: 541-547 (1994)). В исследовании, осуществленном Driks и сотрудниками, в котором сравниваются сукралфат и обычные терапевтические средства (Н₂-антагонисты, антациды или Н₂-антагонисты плюс антациды), единственный больной, чью смерть отнесли за счет кровотечения в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта, был в группе сукралфата (Driks et al., Nosocomial Pneumonia in Intubated Patients Given Sucralfate as Compared Antacids or Histamine Type 2 Blockers (Носокомиальная (внутрибольничная) пневмония у интубированных пациентов, получавших сукралфат, по сравнению с интубированными пациентами, получавшими антациды и блокаторы гистамина типа 2), N. Engl. J. Med., 317: 1376-1382 (1987)).

Н₂-антагонисты соответствуют многим критериям идеального препарата для профилактики язвы при стрессе. Тем не менее в ходе профилактического лечения Н₂-антагонистами могут возникать клинически значимые кровотечения (Martin et al., Continuous Intravenous Cimetidine Decreases Stress-related Upper Gastrointestinal Hemorrhage Without Promoting Pneumonia (Постоянное внутривенное введение циметидина уменьшает обусловленное стрессом кровотечение в верхней области желудочно-кишечного тракта, не вызывая пневмонии), Crit. Care Med., 21:19-39 (1993); Cook et al., Stress Ulcer Prophylaxis in the Critically Ill: A Meta-analysis (Профилактика язвы при стрессе у тяжелобольных: метаанализ), Am. J. Med., 91: 519-527 (1991); Schuman et al., Prophylactic Therapy for Acute Ulcer Bleeding: A Reappraisal (Профилактическое лечение язвенного кровотечения: пересмотр оценки), Ann. Intern. Med., 106: 562-567 (1987)). Побочные явления не являются необычными у больных в критическом состоянии (в отделении реанимации и интенсивной терапии) (Gafter et al., Thrombocytopenia Associated With Hypersensitivity to Ranitidine: Possible Cross-reactivity With Cimetidine (Тромбоцитопения, обусловленная сверхчувствительностью к ранитидину: возможная перекрестная реактивность с циметидином), Am. J. Gastroenterol, 64: 560-562 (1989); Sax, Clinically Important Adverse Effects and Drug Interaction With H2-Receptor Antagonists: An Update (Клинически важные побочные эффекты и взаимодействие препаратов с антагонистами Н2-рецепторов: последние данные), Pharmacotherapy, 7 (6 pt 2): 110S-115S (1987); Vail et al., Side Effects of Ranitidine (Побочное действие ранитидина), Drug. Saf, 6: 94-117 (1991); Cantu and Korek, Central Nervous System Reactions to Histamine-2 Receptor Blockers (Реакция центральной нервной системы на блокаторы гистамин-2-рецепторов), Ann. Intern. Med., 114: 1027-1034 (1991) и Spychal and Wickham, Thrombocytopenia Associated With Ranitidine (Тромбоцитопения, обусловленная ранитидином), Br. Med. J., 291: 1687 (1985)).

Одной из предполагаемых причин неудач при лечении Н₂-антагонистами является отсутствие рН-контроля во время лечения (Ostro et al., Control of Gastric pH With Cimetidine Boluses Versus Primed Infusions (Регуляция pH желудка с помощью болюсов циметидина по сравнению с внутривенным вливанием), Gastroenterology, 89: 532-537 (1985)). Хотя точные патофизиологические механизмы образования язвы при стрессе не установлены, высокая концентрация ионов водорода в слизистой оболочке (Fiddian-Green et al., 1987), или желудочная жидкость, контактирующая с клетками слизистой оболочки, по-видимому, является важным фактором. pH > 3,5 в желудке ассоциируется с меньшей вероятностью вызываемого стрессом поражения слизистой оболочки и кровотечения (Larson et al., Gastric Response to Severe Head Injury (Реакция желудка на тяжелую травму головы), Am. J. Surg. 147: 97-105 (1984); Skillman et al., Respiratory Failure, Hypotension, Sepsis and Jaundice: A Clinical Syndrome Associated With Lethal Hemorrhage From Acute Stress Ulceration (Респираторная недостаточность, гипотензия, сепсис и желтуха: клинический синдром, связанный с летальным кровотечением, вызванным открытой язвой при стрессе), Am. J. Surg., 117: 523-530 (1969); Skillman et al., The Gastric Mucosal Barrier: Clinical and Experimental Studies in Critically Ill and Normal Man and in the Rabbit (Клинические и экспериментальные исследования на тяжелобольных и здоровых людях и кроликах), Ann. Surg., 172: 564-584 (1970); и Priebe and Skillman, Methods of Prophylaxis in Stress Ulcer Disease (Методы профилактики язвенной болезни, вызываемой стрессом). Wold J. Surg., 5: 223-233 (1981)). В различных исследованиях было показано, что Н₂-антагонисты, даже в максимальных дозах, не повышают надежно или длительно рН в желудке выше обычно намечаемых уровней (3,5-4,5). Это особенно верно, когда используют схемы с болюсом с постоянной дозой (Ostro et al., Control of Gastric pH With Cimetidine Boluses Versus Primed Infusions (Регуляция рН желудка с помощью болюсов циметидина по сравнению с внутривенным вливанием), Gastroenterology, 89: 532-537 (1985); Siepler, A Dosage Alternative for H-2 Receptor Antagonists, Continuous-influsion (Препарат, альтернативный антагонистам Н-2 рецептора, постоянное внутривенное вливание), Clin. Ther., 8 (Suppl. A): 24-33 (1986); Ballesteros et al, Bolus or Intravenous Infusion of Ranicidine: Effects on Gastric pH and Acid Secretion: A Comparison of Relative Cost and Efficacy (Болюс или внутривенное вливание ранитидина: влияние на рН желудка и секреция кислоты: сравнение относительной стоимости и эффективности), Ann. Intern. Med.,112: 334-339 (1990)). Кроме того, уровни рН в желудке имеют тенденцию понижаться со временем при применении H₂-антагонистов при постоянном вливании, что может являться результатом тахифилаксии (Ostro et al., Control of Gastric pH With Cimetidine Boluses Versus Primed Infusions (Регуляция рН желудка с помощью болюсов циметидина по сравнению с внутривенным вливанием), Gastroenterology, 89: 532-537 (1985); Wilder-Smith and Merki, Tolerance During Dosing With H₂-receptor Antagonists. An Overview (Переносимость при дозированном приеме антагонистов H₂-рецепторов. Краткий обзор), Scand. J. Gastroenterol., 27 (suppl. 193): 14-19 (1992).

Так как профилактику язвы в результате стресса часто проводят в отделении интенсивной терапии, важно, с точки зрения клинической и экономической, оптимизировать фармакотерапевтический подход. При попытке найти оптимальный способ лечения важной становится его стоимость. Следует рассматривать стоимость всего лечения, включая стоимость неудач и вызванных препаратами побочных явлений. Хотя действительное число неблагоприятных исходов лечения, приводящих к смерти, мало, заболеваемость (число болезненных состояний, например кровотечений, требующих переливания крови) может быть высокой, хотя их связь с недостаточностью конкретного препарата часто не доказана.

Начальные сообщения об увеличении числа заболеваний пневмонией у больных, получавших в качестве лечения для профилактики язвы в результате стресса агенты, повышающие рН желудка, повлияли на фармакотерапевтический подход к лечению больных в отделении интенсивной терапии. Однако некоторые последние исследования Simms et al., Role of Gastric Colonization in the Development of Pneumonia in Critically Ill Trauma Patients: Results of a Prospective Randomized Trial (Роль способа лечения заболевания желудка в развитии пневмонии у тяжелобольных, получивших травму пациентов), J. Trauma, 31: 531-536 (1991); Pickworth et al., Occurrence of Nasocomial Pneumonia in Mechanically Ventilated Trauma Patients: A Comparison of Sucralfate and Ranitidine (Частота случаев внутрибольничной пневмонии у больных, получивших травму, при искусственной вентиляции легких: сравнение сукралфата и ранитидина), Crit. Care Med., 12: 1856-1862 (1993); Ryan et al., Nasocomial Pneumonia During Stress Ulcer Prophylaxis With Cimetidine and Sucralfate (Внутрибольничная пневмония при профилактическом лечении язвы, вызванной стрессом, с помощью циметидина и сукралфата), Arch. Surg., 128: 1353-1357 (1993); Fabian et al., Pneumonia and Stress Ulceration in Severely Injured Patients (Пневмония и изъязвление, вызванное стрессом, у тяжелобольных пациентов), Arch. Surg., 128: 185-191 (1993)), метаанализ (Cook et al., Stress Ulcer Prophylaxis in the Critically Ill: A Meta-analysis (Профилактика язвы при стрессе у тяжелобольных: метаанализ), Am. J. Med., 91: 519-527 (1991)), и более внимательное изучение исследований, которые инициировали большое число гипотез о связи пневмонии с рН (Schepp, Stress Ulcer Prophylaxis: Still a Valid Option in the 1990s? (Профилактика язвы, вызванной стрессом: выбор по-прежнему обоснован в 1990-х?, Digestion 54: 189-199 (1993)) вызывают сомнения в причинной связи. Связь между пневмонией и лечением антацидами значительно сильнее, чем связь между пневмонией и лечением Н₂-антагонистами. Совместное действие антацидов и Н₂-антагонистов на рН желудка кажется неопровержимым общеизвестным обоснованным объяснением носокомиальной пневмонии, наблюдаемой при профилактике язвы, вызываемой стрессом. Однако имеются значительные различия между этими агентами, на которые часто не обращают внимания Laggner et al., Prevention of Upper Gastrointestinal Bleeding in Long-term Ventilated Patients (Предупреждение кровотечения в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта при продолжительной вентиляции больных), Am. J. Med., 86 (suppi 6A): 81-84 (1989)). Когда для контроля рН при профилактике связанного со стрессом кровотечения в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта применяют исключительно антациды, требуются большие объемы. Объем, с последующим рефлюксом или без него, может лежать в основе механизма(ов), промотирующего(их) развитие пневмонии у популяции восприимчивых пациентов скорее, нежели повышенная величина рН желудка. Степень (скорость) пневмонии (12%) не является неожиданной в этой популяции тяжелых (критических) больных и сравнима с сукралфатом, который незначительно повышает величину рН желудка (Pickworth et al., Occurrence of Nasocomial Pneumonia in Mechanically Ventilated Trauma Patients: A Comparison of Sucralfate and Ranitidine (Частота случаев внутрибольничной пневмонии у больных, получивших травму, при искусственной вентиляции легких: сравнение сукралфата и ранитидина), Crit. Care Med., 12: 1856-1862 (1993); Ryan et al., Nasocomial Pneumonia During Stress Ulcer Prophylaxis With Cimetidine and Sucralfate (Внутрибольничная пневмония при профилактическом лечении язвы, вызванной стрессом, с помощью циметидина и сукралфата), Arch. Surg., 128: 1353-1357 (1993)).

Омепразол (Prilosec®), лансопразол (Prevacid®) и другие PPI снижают продукцию желудочной кислоты, ингибируя H⁺, К⁺-АТФ-азу париетальной клетки - конечный общий метаболический путь секреции желудочной кислоты (Fellenius et al.. Substituted Benzimidazoles Inhibit Gastric Acid Secretion by Blocking H⁺, К⁺-ATPase (Замещенные бензимидазолы ингибируют секрецию желудочной кислоты, блокируя H⁺, К⁺-АТФ-азу), Nature, 290: 159-161 (1981); Wallmark et al., The Relationship Between Gastric Acid Secretion and Gastric H⁺, К⁺-ATPase Activity (Связь между секрецией желудочной кислоты и активностью H⁺, К⁺-АТФ-азы желудка), J. Biol. Chem., 260: 13681-13684 (1985); Fryklund et al., Function and Structure of Parietal Cells After H⁺, К⁺-ATPase Blockade (Функция и структура париетальных клеток после блокады H⁺, К⁺-АТФ-азы), Am. J. Physiol, 254 (3 pt 1), G399-407 (1988)).

PPI (ингибиторы протонного насоса) содержат сульфинильную группу в мостике между бензимидазольным и пиридиновым циклами, как иллюстрируется ниже.

При нейтральной рН омепразол, лансопразол и другие PPI являются химически стабильными, растворимыми в липидах слабыми основаниями, которые лишены ингибиторной активности. Эти нейтральные слабые основания достигают париетальных клеток из крови и диффундируют в секреторные канальцы, где лекарственные вещества протонируются и тем самым «улавливаются». Протонированный агент перегруппировывается, образуя сульфеновую кислоту и сульфенамид. Сульфенамид ковалентно взаимодействует с сульфгидрильными группами в «критических» (решающих) сайтах во внеклеточной (просветной) области мембрано-перекрывающей H⁺, К⁺-АТФ-азы (Harman et al., Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, p.907 (9^th ed. 1996)). Омепразол и лансопразол, следовательно, являются пролекарствами, которые нужно активировать, чтобы они стали эффективными. Специфичность действия PPI также зависит от: а) селективного распределения H⁺, К⁺-АТФ-азы, b) необходимости кислых условий для того, чтобы катализировать образование реакционноспособного ингибитора; и с) улавливания протонированного лекарственного вещества и катионного сульфенамида внутри кислотного канальца и присоединения к ферменту-мишени (нужному ферменту) (Hardman et al., 1996).

Омепразол и лансопразол пригодны для применения в качестве покрытых энтеросолюбильной оболочкой частиц в желатиновых капсулах. Другие ингибиторы протонного насоса, такие как рабепразол и пантопразол, выпускаются в виде таблеток, покрытых энтеросолюбильной оболочкой. Применялись «внутрикишечные» лекарственные формы предыдущей техники, так как очень важно, чтобы эти лекарственные вещества не подвергались действию желудочной кислоты перед всасыванием. Хотя эти лекарственные вещества устойчивы при щелочном рН, они быстро распадаются при падении величины рН (например, при действии желудочной кислоты). Следовательно, если микроинкапсулирование или энтеросолюбильная оболочка разрушится (например, при растирании соединения с жидкостью или при разжевывании капсул), лекарственное вещество будет открыто для разрушения желудочной кислотой в желудке.

Отсутствие в США внутривенной или пероральной жидкой лекарственной формы ограничивало испытание и применение омепразола, лансопразола и рабепразола для пациентов отделений интенсивной терапии. Bane et al., Therapeutic Use of Omeprazol for Refractory Stress-induced Gastric Mucosal Hemorrhage, Crit. Care Med., 20: 899-901 (1992) описали применение покрытых энтеросолюбильной оболочкой гранул омепразола, вводимых через носо-желудочную трубку (зонд) для контроля желудочно-кишечного кровотечения в отделении реанимации у больного с множественной недостаточностью. Однако такие гранулы не являются идеальными, так как они могут объединяться и закупоривать такие трубки (зонды), и они не пригодны для больных, которые не могут глотать гранулы. Am. J. Health-Syst. Pharm. 56: 2327-30 (1999).

Ингибиторы протонного насоса, такие как омепразол, являются предпочтительной альтернативой применению Н₂-антагонистов, антацидов и сукралфата в качестве средства для лечения осложнений, связанных с вызванным стрессом повреждений слизистой оболочки. Однако в своей современной форме (капсулы, содержащие покрытые энтеросолюбильной оболочкой гранулы или таблетки) ингибиторы протонного насоса может быть затруднительно или невозможно вводить больным, которые либо не желают, либо не могут глотать таблетки или капсулы, таким как больные в отделении интенсивной терапии, дети, люди преклонного возраста, страдающие дисфагией. Следовательно, было бы желательным приготовить раствор или суспензию ингибитора протонного насоса, которые можно доставлять в тонкий кишечник больного, тем самым обеспечивая выгоды применения ингибитора протонного насоса без недостатков современных покрытых энтеросолюбильной оболочкой твердых лекарственных форм.

Омепразол, первый вошедший в употребление ингибитор протонного насоса, готовили в виде многих различных форм, таких как смесь полиэтиленгликолей, твердого свиного жира и лаурилсульфата натрия в растворимой основной аминокислоте, дающая препарат, предназначенный для введения в прямую кишку, как указано в патенте США 5219870, выданном Kim.

В патенте США 5395323, выданном Berglund ('323) (Берглунд, '323) описано устройство для смешивания фармацевтического вещества из «запаса» с целью перевода в парентерально приемлемую форму для парентерального введения больному. В патенте '323 описано применение таблетки омепразола, которую помещают в устройство (прибор), растворяют с помощью нормального физиологического раствора и вливают больному парентерально. Этот прибор и способ парентерального вливания омепразола не дают раствор омепразола, как энтеральный (внутрикишечный) продукт, этот раствор омепразола не вводится непосредственно в больную или пораженную область, а именно в желудок и верхний отдел желудочно-кишечного тракта, эта рецептура омепразола не обеспечивает мгновенного антацидного эффекта данного препарата.

В патенте США 4786505, выданном Lovgren et al., описан фармацевтический препарат, содержащий омепразол совместно со щелочным реагентом или щелочную соль омепразола, при необходимости, вместе со щелочным соединением в качестве материала «сердцевины» в таблетке. Применение щелочного материала, который может быть выбран из таких веществ, как натриевая соль карбоновой кислоты, используют для создания «микро-рН» вокруг каждой частицы омепразола с целью защитить омепразол, очень чувствительный к кислой рН. Порошковую смесь затем готовят в виде малых бусин, гранул, таблеток, и их можно загрузить в капсулы обычными в фармации методами. Этот препарат омепразола не обеспечивает лекарственную форму омепразола, которую можно вводить в тонкий кишечник больному, не способному и/или не желающему глотать капсулы, таблетки или гранулы (пилюли), не дает удобную форму, которую можно использовать, чтобы приготовить раствор или суспензию омепразола или другого ингибитора протонного насоса.

Описано несколько пероральных забуференных растворов/суспензий омепразола. Например, Pilbrant et al., Development of an Oral Formulation of Omeprazole (Получение перорального препарата омепразола), Scand. J. Gastroent. 20 (Suppl. 108): 113-120 (1985) описывают применение тонко измельченного омепразола, взвешенного в воде, метилцеллюлозе и бикарбонате натрия с концентрацией, примерно, 1,2 мг омепразола/мл суспензии.

Andersson et al., Pharmacokinetics of Various Single Intravenous and Oral Dose of Omeprazole, Eur. J. Clin. Pharmacol. 39: 195-197 (1990) предлагают формы 10 мг, 40 мг и 90 мг перорально вводимого омепразола, растворенные в ПЭГ 400, бикарбонате натрия и воде. Концентрацию омепразола нельзя определить, так как объемы разбавителя не раскрываются. Тем не менее, очевидно из этой ссылки, что многократные дозы бикарбоната натрия вводились вместе с суспензией омепразола и после нее.

Andersson et al., Pharmacokinetics and Bioavailability of Omeprazole After Single and Repeated Oral Administration in Healthy Subjects (Фармакокинетика и биосовместимость омепразола после однократного и повторного перорального приема здоровыми людьми), Вг. J. Clin. Pharmac. 29: 557-63 (1990) описывает пероральное применение формы: 20 мг омепразола растворяют в 20 г ПЭГ 400 (уд. вес=1,14) и разбавляют 50 мл бикарбоната натрия, получая концентрацию 0,3 мг/мл.

Regardh et al., The Pharmacokinetics of Omeprazole in Humans - A Study of Single Intravenous and Oral Doses (Фармакокинетика омепразола у человека - исследование действия разовых внутривенных и пероральных доз), Ther. Drug Mon., 12: 163-72 (1990) изучали действие пероральной дозы омепразола с концентрацией 0,4 мг/мл, полученного после растворения лекарственного вещества в ПЭГ 400, воде и бикарбонате натрия.

Landahl et al., Pharmacokinetics Study of Omeprazole in Elderly Healthy Volunteers (Изучение фармакокинетики омепразола на престарелых здоровых добровольцах), Clin. Pharmacokinetics 23(6): 469-476 (1992) описывает применение пероральной дозы 40 мг омепразола, растворенного в ПЭГ 400, бикарбонате натрия и воде. В этой ссылке не раскрывается конечная полученная концентрация. В этой работе также изучалось многократное введение бикарбоната натрия после раствора омепразола.

Andersson et al., Pharmacokinetics of [¹⁴С] Omeprazole in Patients With Liver Cirrhosis (Фармакокинетика омепразола у больных циррозом печени), Clin. Pharmacokinetics 24 (1): 71-78 (1993) описывает пероральное введение дозы 40 мг омепразола, растворенного в ПЭГ 400, воде и бикарбонате натрия. В этой ссылке не указана конечная концентрация, вводимого раствора омепразола, хотя подчеркивается необходимость дозирования сопутствующего бикарбоната натрия с целью предотвращения разрушения лекарственного вещества под действием кислоты.

Nakagawa et al., Lansoprazole: Phase I Study of Lansoprazole (AG-1749) Anti-ulcer Agent (I стадия исследования лансопразола (AG-1749), противоязвенного агента), J. Clin Therapeutics and Med. (1991) описывают пероральное применение дозы 30 мг лансопразола, взвешенного в 100 мл бикарбоната натрия (0,3 мг/мл), которую вводили больным через «носо-желудочную» трубку.

Все описанные в этих ссылках забуференные растворы омепразола вводились перорально и давались людям, которые могли глотать пероральную лекарственную дозу. Во всех этих исследованиях омепразол суспендируют в растворе, содержащем бикарбонат натрия в качестве рН-буфера, чтобы защитить чувствительный к кислоте омепразол при введении. Во всех этих исследованиях требовались повторные введения бикарбоната натрия до, во время и после введения омепразола, чтобы предотвратить разрушение омепразола кислотой при пероральном способе введения. В цитированных выше исследованиях нужно проглотить 48 ммоль бикарбоната натрия в 300 мл воды на одну вводимую перорально дозу омепразола.

Забуференные растворы омепразола из цитированной выше предыдущей техники требуют проглатывания больших количеств бикарбоната натрия и больших объемов воды в виде повторных введений. Считалось, что это необходимо для предупреждения разрушения омепразола. В вышеприведенных исследованиях скорее в сущности здоровым добровольцам, нежели больным (слабым) пациентам давали разбавленный забуференный раствор омепразола в большими объемами бикарбоната натрия, даваемыми до и после введения омепразола.

Введение больших количеств бикарбоната натрия может вызывать, по меньшей мере, шесть заметных побочных явлений, которые могут резко понизить эффективность действия омепразола на больных и ухудшить общее состояние пациентов. Во-первых, объемы жидкости в этих протоколах по дозированию не подходят для ослабленных или тяжелобольных пациентов, которые должны принимать многократные дозы омепразола. Большие объемы вызовут вздутие живота и повысят вероятность осложнений у тяжелобольных пациентов, такие как аспирация содержимого желудка.

Во-вторых, вследствие того что бикарбонат обычно нейтрализуется в желудке или всасывается, так что возникает отрыжка, у больных с гастроэзофагеальным рефлюксом может обостриться или усилиться рефлюкс, так как отрыжка может вызвать движение кислоты желудка вверх (Brunton, Agents for the Control of Gastric Acidity and Treatment of Peptic Ulcers (Агенты для контроля желудочной кислоты и лечение желудочных язв) в Goodman AG et al., The Pharmacologic Basis of Therapeutics (Фармакологические основы терапии), (New York p. 907 (1990)).

В-третьих, больным с нарушениями, такими как гипертензия или сердечная недостаточность, обычно советуют избегать избытка натрия, так как он может усилить или обострить их гипертензию (Brunton, см. выше). Потребление больших количеств бикарбоната натрия противоречит этому совету.

В-четвертых, больным со многими нарушениями, которые обычно сопутствуют тяжелому заболеванию, советуют не принимать избыточного бикарбоната натрия, так как это может вызвать алкалоз, который может привести к серьезному ухудшению состояния пациента.

В-пятых, чрезмерный прием антацидов (таких как бикарбонат натрия) может вызвать взаимодействие с препаратом, что приведет к серьезным побочным явлениям. Например, изменяя рН в желудке и рН мочи, антациды могут изменять скорость растворения и всасывания, биодоступность и почечную элиминацию (Brunton, см. выше).

В-шестых, в связи с тем что забуференные растворы омепразола предыдущей техники требуют пролонгированного введения бикарбоната натрия, это создает трудности с выполнением режима предыдущей техники. Например, Pilbrant et al. дают протокол перорального введения омепразола, по которому больному, который голодал, по меньшей мере, десять часов, требуется ввести раствор 8 ммолей бикарбоната натрия в 50 мл воды. Через пять минут больной выпивает суспензию 60 мг омепразола в 50 мл воды, которая содержит также 8 ммолей бикарбоната натрия. Все это запивается еще 50 мл раствора, содержащего 8 ммолей бикарбоната натрия. Через десять минут после приема дозы омепразола человек проглатывает 50 мл раствора бикарбоната (8 ммолей). Это повторяется через двадцать и тридцать минут после приема дозы омепразола, что в целом дает 48 ммолей бикарбоната натрия и 300 мл воды, проглатываемых человеком на одну разовую дозу омепразола. Этот режим требует приема чрезмерных количеств бикарбоната и воды, которые, по-видимому, опасны для некоторых больных, но также невероятно, что даже здоровые люди могут выполнять этот режим.

Хорошо известно, что больные, которым требуется следовать сложным схемам приема препаратов, не следуют им, то есть ожидается, что эффективность забуференных растворов омепразола предыдущей техники упадет вследствие несоблюдения схемы. Было обнаружено, что режим заметно хуже выполняется, когда от больных требуют отойти от схемы одна или две (обычно утром и ночью) дозы препарата в день. Применение забуференных растворов омепразола предыдущей техники, которые требуют протоколов введения в несколько стадий, введения различных лекарственных веществ (бикарбонат натрия + омепразол + ПЭГ 400 против одного бикарбоната натрия) и распределения конкретных промежутков времени между всеми стадиями всего режима приема омепразола в целом для достижения эффективных результатов совершенно противоречит как современным теориям выполнения схемы приема препаратов, так и человеческой природе. В предыдущей технике (Pilbrant et al., 1985) указывается, что забуференная суспензия омепразола может храниться при температуре холодильника - в течение недели, а в состоянии глубокой заморозки в течение года, все еще сохраняя 99% начальной эффективности. Было бы желательно иметь раствор или суспензию омепразола или другого ингибитора протонного насоса, которые можно хранить при комнатной температуре или в холодильнике в течение более продолжительного времени, чем время предыдущей техники, но сохраняющие при этом 99% начальной эффективности. Кроме того, предпочтительно было бы иметь форму омепразола и бикарбоната, которую можно применять для мгновенного приготовления раствора/суспензии омепразола по данному изобретению, выпускаемую в твердом виде, что имеет следующие преимущества: дольше хранится при комнатной температуре, процесс получения более дешев, менее дорогие перевозки (транспортировка) и хранение стоит меньше.

Следовательно, было бы желательно иметь такой препарат ингибитора протонного насоса, который обеспечивает эффективные по стоимости методы лечения вышеуказанных состояний без побочных явлений, характерных для антагонистов H₂-рецепторов, антацидов и сукралфата. Кроме того, было бы желательно иметь такой препарат ингибитора протонного насоса, который был бы удобен для приготовления и введения больным, неспособным проглатывать твердые лекарственные формы, такие как таблетки или капсулы, который бы быстро всасывался и мог перорально или парентерально доставляться в жидком или твердом виде. Желательно, чтобы жидкий препарат не засорял трубки (зонды), которые он заполняет, такие как носо-желудочные или другие подобные трубки, и который ведет себя, как антацид сразу же после введения.

Кроме того, было бы полезно иметь усилитель или энхансер фармакологической активности PPI. Заявителем было выдвинуто теоретическое предположение, что PPI могут оказывать воздействие на H⁺, К⁺-АТФ-азы только тогда, когда париетальные клетки активны. Соответственно, заявитель идентифицировал, как обсуждается ниже, активаторы париетальных клеток, которые вводятся для того, чтобы синергистически повысить активность PPI.

Кроме того, внутривенные лекарственные формы PPI предыдущей техники часто вводятся в больших дозах, чем пероральные. Например, типичная IV (в.в.) доза омепразола составляет более 100 мг/день, тогда как пероральная доза для взрослого составляет 20-40 мг/день. Большие в.в. дозы необходимы для достижения заданного фармакологического эффекта, так как полагают, что многие париетальные клетки находятся в фазе покоя (в основном неактивны) при введении в.в. дозы больному, который не принимает веществ перорально (про) и, следовательно, малоактивной (такой, которая встраивается в мембрану секреторных канальцев) H⁺, К⁺-АТФ-азы для ингибирования. Из-за очевидного несоответствия количества препарата, необходимого для в.в. и пероральных доз, было бы полезно, чтобы композиции и методы для внутривенного (IV, в.в.) введения включали значительно меньше лекарственного вещества.

Сущность и преимущества изобретения

Вышеуказанные преимущества и цели достигаются настоящим изобретением. Данное изобретение предоставляет собой пероральный раствор/суспензию, содержащий ингибитор протонного насоса и, по меньшей мере, один буферизующий агент. PPI может представлять собой любое замещенное бензимидазольное соединение, обладающее ингибирующей H⁺, К⁺-АТФ-азу активностью и неустойчивое к действию кислоты. Омепразол и лансопразол представляют собой предпочтительные PPI для применения в пероральных суспензиях с концентрацией, по меньшей мере, 1,2 мг/мл и 0,3 мг/мл соответственно. Жидкие пероральные композиции могут дополнительно содержать активаторы париетальных клеток, пеногасители и/или вкусовые и ароматизирующие добавки.

Композицию согласно изобретению можно приготовить в виде порошка, таблетки, суспензионной таблетки, жевательной таблетки, капсулы, вспенивающегося порошка, вспенивающейся таблетки, пилюль и гранул. Такие лекарственные формы, предпочтительно, не имеют никакой энтеросолюбильной оболочки и не действуют по механизмам запаздывающего или пролонгированного действия и содержат PPI и, по меньшей мере, один буферизующий агент для защиты PPI от разрушения кислотой. Аналогично жидкой лекарственной форме сухие формы могут дополнительно включать пеногасители, активаторы париетальных клеток и вкусовые и ароматизирующие добавки. Наборы, использующие лекарственные формы по изобретению, также представлены в данном описании, чтобы обеспечить простое приготовление жидкой композиции из твердых форм.

В соответствии с данным изобретением далее предлагается способ лечения нарушений, связанных с желудочной кислотой, путем введения пациенту фармацевтической композиции, содержащей ингибитор протонного насоса в фармацевтически приемлемом носителе и, по меньшей мере, один буферизующий агент, при этом стадия применения включает введение пациенту однократной дозы композиции, не требующей дополнительного введения буферизующего агента.

Кроме того, данное изобретение относится к способу повышения фармакологической активности вводимого внутривенно ингибитора протонного насоса, при котором, по меньшей мере, один активатор париетальных клеток вводится пациенту до, во время и/или после внутривенного введения ингибитора протонного насоса.

Краткое описание фигур

Фигура 1 представляет собой график, изображающий влияние раствора омепразола по данному изобретению на рН желудка у больных с высокой степенью риска кровотечения из обусловленного стрессом повреждения слизистой оболочки в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта.

На Фигуре 2 дана блок-схема, иллюстрирующая полную схему зарегистрированных больных.

Фигура 3 представляет собой столбцовую диаграмму, иллюстрирующую рН как до, так и после введения раствора омепразола по данному изобретению.

На Фигуре 4 представлен график, иллюстрирующий значения рН желудка после перорального введения как шоколада и лансопразола, так и одного лансопразола.

Подробное описание изобретения

В целом данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей ингибитор протонного насоса и буферизующий агент с одним или более активатором париетальных клеток или без него. Хотя данное изобретение может воплощаться во многих различных формах, некоторые конкретные варианты изобретения обсуждаются в данном описании, при этом понятно, что данное раскрытие следует рассматривать только как примеры принципов изобретения, но оно не претендует на ограничение изобретения иллюстрируемыми вариантами.

Для целей данного изобретения термин «ингибитор протонного насоса» (PPI) обозначает любой замещенный бензимидазол, обладающий фармакологической активностью как ингибитор H⁺, К⁺-АТФ-азы, включая, но без ограничения, омепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол, донтопразол, перпразол (S-омепразол магний), хабепразол (habeprazole), рансопразол, парипразол и леминопразол в нейтральной форме или в виде соли, отдельный энантиомер или изомер или другое производное или соль щелочного металла энантиомера этого соединения.

Композиция по изобретению представляет собой твердые рецептуры, растворы и/или суспензии ингибиторов протонного насоса. Употребляемые в данном описании термины «суспензия» и «раствор» являются взаимозаменяемыми и обозначают растворы и/или суспензии замещенных бензимидазолов.

После всасывания PPI (или внутривенного введения) лекарственное вещество доставляется кровотоком к различным тканям и клеткам тела, включая париетальные клетки. Исследование наводит на мысль, что PPI находится в виде слабого основания и не ионизирован и, следовательно, легко проходит через физиологические мембраны, включая клеточные мембраны париетальной клетки. Полагают, что неионизированный PPI движется в часть париетальной клетки, секретирующую кислоту, секреторный каналец. Попав в кислую среду секреторного канальца, PPI, по-видимому, протонируется (ионизируется) и превращается в активную форму лекарственного вещества. Как правило, ионизированные ингибиторы протонного насоса являются мембрано-непроницаемыми и образуют дисульфидные ковалентные связи с цистеиновыми остатками в альфа-субъединице протонного насоса.

Фармацевтическую композицию по изобретению, содержащую ингибитор протонного насоса, такой как омепразол, лансопразол или другой ингибитор протонного насоса и их производные, можно применять для лечения или предупреждения желудочно-кишечных состояний, включая, без ограничения, активную язву двенадцатиперстной кишки, язву желудка, гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь (GERD), тяжелые эрозивные эзофагиты, слабоотвечающую систематическую GERD и патологические гиперсекреторные состояния, такие как синдром Золлингера-Эллисона. Лечение этих состояний осуществляется введением больному эффективного количества фармацевтической композиции по данному изобретению.

Ингибитор протонного насоса вводят и дозируют в соответствии с положительной медицинской практикой, принимая во внимание клиническое состояние отдельного пациента, место и способ введения, схему введения и другие факторы, известные в практической медицине.

Термин «эффективное количество» обозначает согласующееся с соображениями, известными в технике, количество PPI или другого агента, эффективное для достижения фармакологического действия или терапевтического улучшения без нежелательного побочного действия, включая, но без ограничения, повышение рН в желудке, уменьшение кровотечения в желудочно-кишечном тракте, ослабление необходимости в переливании крови, «ускорение» выживания, более быстрое выздоровление, активацию париетальных клеток и ингибирование H⁺, К⁺-АТФ-азы или уменьшение или ослабление симптомов и другие показатели, выбираемые в виде соответствующих показателей специалистами в данной области техники.

Интервал доз омепразола или другого ингибитора протонного насоса, таких как замещенные бензимидазолы и их производные, может составлять, примерно, от <2 мг/день до 300 мг/день. Стандартная примерная суточная пероральная доза составляет обычно 20 мг омепразола, 30 мг лансопразола, 40 мг пантопразола, 20 мг рабепразола и фармакологически эквивалентные дозы следующих PPI: хабепразола, парипразола, донтопразола, рансопразола, перпразола (S-омепразола магния) и леминопразола.

Фармацевтический препарат ингибиторов протонного насоса, применяемый по данному изобретению, может вводиться больному перорально или парентерально. Это может осуществляться, например, введением через носо-желудочную (назогастрическую, ng) трубку (зонд) или другие наполняемые трубки, помещенные в ЖК(GI)-тракт.

Во избежание сильных повреждений, обуславливаемых введением больших количеств бикарбоната натрия, раствор PPI по данному изобретению вводят в виде однократной дозы, которая не требует никакого дополнительного введения бикарбоната или больших количеств бикарбоната или другого буфера после введения раствора PPI, не требует большого количества бикарбоната или буфера в целом. То есть, в отличие от растворов PPI предыдущей техники и протоколов применения, кратко изложенных выше, препарат по данному изобретению дают в виде разовой дозы, не требующей введения бикарбоната ни перед, ни после введения PPI. Данное изобретение делает ненужным применение до или после приема дозы дополнительных объемов воды и бикарбоната натрия. Количество бикарбоната, вводимого при приеме однократной дозы по данному изобретению, меньше того количества бикарбоната, которое назначается в цитируемых выше ссылках предыдущей техники.

Приготовление пероральных жидкостей

Жидкую пероральную фармацевтическую композицию по данному изобретению готовят, смешивая омепразол (Prilosec® AstraZeneca), или другой ингибитор протонного насоса или его производные с раствором, включающим, по меньшей мере, один буферизующий агент (с активатором париетальных клеток или без него, как обсуждается ниже). Предпочтительно, омепразол или другой ингибитор протонного насоса, который можно получить из капсулы или таблетки или из раствора для парентерального введения, смешивают с раствором бикарбоната натрия до достижения заданной конечной концентрации омепразола (или другого PPI). Например, концентрация омепразола в растворе может составлять около 0,4-10 мг/мл. Предпочтительная концентрация омепразола в растворе составляет около 1,0-4 мг/мл, при этом 2,0 мг/мл является стандартной концентрацией. Для лансопразола (Prevacid® TAP Pharmaceuticals, Inc.) концентрация может составлять около 0,3-10 мг/мл, при этом предпочтительная концентрация составляет около 3 мг/мл.

Хотя бикарбонат натрия является предпочтительным буферизующим агентом, применяемым по данному изобретению для защиты PPI от разрушения кислоты, могут использоваться многие другие слабые и сильные основания (и их смеси). Для целей данной заявки «буферизующий агент» обозначает любое фармацевтически пригодное слабое основание или сильное основание (или их смеси), которое, будучи приготовлено или доставлено вместе с (например, до, во время и/или после) PPI, действует в значительной степени, достаточной для того, чтобы сохранить биодоступность вводимого PPI, предупреждая или ингибируя кислотную деградацию PPI желудочной кислотой. Буферизующий агент вводят в количестве, достаточном для того, чтобы практически достичь вышеуказанной функциональности. Следовательно, буферизующий агент по данному изобретению в присутствии желудочной кислоты может только значительно повысить рН желудка, чтобы достичь адекватной биодоступности лекарственного вещества, чтобы получить терапевтический эффект.

Соответственно, примеры буферизующих агентов включают, но не ограничиваются этим, бикарбонат натрия, бикарбонат калия, гидроксид магния, лактат магния, глюкомат магния, гидроксид алюминия, копреципитат гидроксид алюминия/бикарбонат натрия, смесь аминокислоты и буфера, смесь глицината алюминия и буфера, смесь кислой соли аминокислоты и буфера и смесь щелочной соли аминокислоты и буфера. Дополнительные буферизующие агенты включают цитрат натрия, тартрат натрия, ацетат натрия, карбонат натрия, полифосфат натрия, полифосфат калия, пирофосфат натрия, пирофосфат калия, гидроортофосфат натрия, гидроортофосфат калия, ортофосфат натрия, ортофосфат калия, ацетат натрия, метафосфат калия, оксид магния, гидроксид магния, карбонат магния, силикат магния, глицерофосфат кальция, хлорид кальция, гидроксид кальция, лактат кальция, карбонат кальция, бикарбонат кальция и другие соли кальция.

Фармацевтически приемлемый носитель перорально вводимой жидкости содержит кислую углекислую соль (бикарбонат) металла группы IA в качестве буферизующего агента и может быть приготовлен смешением бикарбоната металла группы IA, предпочтительно бикарбоната натрия, с водой. Концентрация бикарбоната металла группы IA в композиции обычно составляет около 5,0-60,0 процентов. Предпочтительно, концентрация бикарбоната металла группы IA составляет около 7,5-10,0%. В предпочтительном варианте данного изобретения бикарбонат натрия является предпочтительной солью и присутствует в концентрации около 8,4%.

Более конкретно, количество бикарбоната натрия 8,4%, используемое в растворе по данному изобретению, составляет около 1 мэкв (или ммоль) бикарбоната натрия на 2 мг омепразола, при интервале около 0,2 мэкв (ммоля) - 5 мэкв (ммолей) на 2 мг омепразола. В предпочтительном варианте данного изобретения покрытые энтеросолюбильной оболочкой частицы омепразола получают из капсул пролонгированного действия (Prilosec® AstraZeneca). Или же можно использовать порошок омепразола. Покрытые энтеросолюбильной оболочкой частицы омепразола смешивают с раствором бикарбоната натрия (NaHCO₃) (8,4%), который растворяет энтеросолюбильное покрытие и образует раствор омепразола. Раствор омепразола имеет фармакокинетические преимущества перед стандартными капсулами омепразола пролонгированного действия, включающие (преимущества): (а) более быстрое всасывание лекарственного вещества (около 10-60 минут) после введения раствора омепразола против 1-3 часов после введения покрытых энтеросолюбильной оболочкой гранул; (b) раствор NaHCO₃ защищает омепразол от разрушения до всасывания; (с) NaHCO₃ действует как антацид, в то время как омепразол всасывается; и (d) раствор можно вводить через имеющуюся заполненную трубку без засорения, например, носо-желудочный или другие питательные зонды (трубки) (еюнальный или дуоденальный), включая питательные трубки иглы катетера, с малым внутренним диаметром.

Кроме того, в состав раствора по изобретению могут входить различные добавки, призванные повысить его стабильность, стерильность и изотоничность. Далее, можно добавлять антимикробные консерванты, антиоксиданты, хелатирующие агенты и дополнительно буферы, такие как амбицин. Однако микробиологические данные показывают, что эта рецептура от природы обладает противомикробной и противогрибковой активностью. Различные антибактериальные и противогрибковые агенты, такие как, например, парабены, хлорбутанол, фенол, сорбиновая кислота и т.п. могут повысить способность предупреждать действие микроорганизмов.

Во многих случаях желательно включать изотонические агенты, например сахара, хлорид натрия и т.п. Кроме того, загустители, такие как метилцеллюлоза, желательно использовать, чтобы уменьшить оседание омепразола или другого PPI или их производных из суспензии.

Жидкая пероральная суспензия может дополнительно содержать вкусовые и ароматизирующие агенты (например, шоколад) или другие устойчивые при рН 7-9, пеногасители (например, симетикон 80 мг, Mylicon®) и активаторы париетальных клеток (обсуждаемые ниже).

Настоящее изобретение далее включает фармацевтическую композицию, содержащую омепразол или другой ингибитор протонного насоса и его производные и, по меньшей мере, один буферизующий агент в виде, пригодном для хранения, при этом композицию помещают в водный раствор, композиция растворяется, давая суспензию, применимую для введения в тонкий кишечник больного. Фармацевтическая композиция находится в твердом виде до момента растворения или суспендирования в водном растворе. Омепразол или другие PPI и буферизующий агент можно формовать в виде таблетки, капсулы, пилюль или гранул методами, хорошо известными специалистам в данной области техники.

Получающийся раствор омепразола устойчив при комнатной температуре в течение нескольких недель и ингибирует развитие бактерий или грибков, как показано ниже в Примере X. Как установлено в Примере XIII, раствор сохраняет более 90% своей эффективности в течение 12 месяцев. Создание фармацевтической композиции, включающей омепразол или другие PPI с буфером в твердой форме, которую можно позже растворить или суспендировать в предписываемом количестве водного раствора и получить заданную концентрацию омепразола и буфера, значительно снижает стоимость получения, транспортировки и хранения, так как не перевозится жидкость (что снижает вес и стоимость) и нет необходимости охлаждать композицию в твердой форме или раствор. После смешения образующийся раствор может применяться для получения доз для одного больного в течение некоторого времени (курс) или для нескольких больных.

Таблетки или другие твердые лекарственные формы

Как упомянуто выше, препараты по данному изобретению можно также получать в «концентрированной» форме, такой как таблетки, суспендированные таблетки и «шипучие» таблетки или порошки, такие которые при реакции с водой или другим разбавителем дают «водную» форму по данному изобретению для перорального, энтерального или парентерального введения.

Данные фармацевтические таблетки или другие твердые лекарственные формы в водной среде быстро разрушаются и образуют водный раствор PPI и буферизующего агента при минимальном встряхивании и перемешивании. Такие таблетки используют общедоступные материалы и достигают этих и других заданных целей. Таблетки или другие твердые лекарственные формы по данному изобретению обеспечивают точную дозировку PPI, который может иметь малую растворимость в воде. Они особенно пригодны для лечения детей и престарелых и других лиц благодаря способу их применения, так как он более приемлем, чем глотание или прожевывание таблетки. Таблетки, которые получают, не являются хрупкими, что делает удобной их транспортировку.

Термин «суспензионные таблетки», как он применяется в данном описании, относится к прессованным таблеткам, которые быстро разрушаются (измельчаются) после того, как попадают в воду, и легко диспергируются в суспензию, содержащую точную дозу PPI. Суспензионные таблетки по данному изобретению содержат, в комбинации, терапевтическое количество PPI, буферизующий агент и дезинтегрант. Более конкретно, суспензионные таблетки содержат около 20 мг омепразола и около 1-20 мэкв бикарбоната натрия.

Натрий-кроскармеллоза является известным дезинтегрантом таблетированных препаратов и выпускается корпорацией FMC Philadelfia, Pa. под торговой маркой Ac-Di-Sol®. Ее часто добавляют в прессованные таблетированные препараты либо одну, либо в сочетании с микрокристаллической целлюлозой, что дает быстрое измельчение таблетки. Микрокристаллическая целлюлоза, одна или совместно с другими ингредиентами, также является обычной добавкой для прессованных таблеток и хорошо известна своей способностью улучшать сжимаемость трудно прессуемых материалов таблеток. Она выпускается промышленностью под торговой маркой Avicel®. Используют два различных продукта Avicel®. Avicel® PH, который является микрокристаллической целлюлозой, и Avicel® AC-815, совместно процессируемые распылительной сушкой микрокристаллическая целлюлоза и комплекс альгината кальция-натрия, в котором соотношение кальция к натрию составляет около 0,40:1 2,5:1. Хотя AC-815 состоит из 85% микрокристаллической целлюлозы (МСС) и 15% комплекса альгината кальция-натрия, для целей настоящего изобретения это соотношение может меняться, примерно, от 7% МСС к 25% альгината до 95% МСС к 5% альгината. В зависимости от конкретного состава и активного ингредиента, эти два компонента могут присутствовать примерно в равных количествах или в неравных количествах и могут составлять, примерно, 10-50% от веса таблетки. В состав суспензионных таблеток могут входить, помимо описанных выше, другие ингредиенты, часто применяемые в фармацевтических таблетках, включая ароматизаторы, подсластители, добавки, повышающие текучесть, смазки или другие обычные адъюванты для таблеток, что будет очевидно специалистам в данной области техники. Другие дезинтегранты, такие как кросповидон и щелочной крахмал, можно применять, хотя предпочтительна натрий-кроскармеллоза.

Помимо суспензионной таблетки твердый препарат по данному изобретению может быть в форме порошка, таблетки, капсулы или другой подходящей твердой лекарственной формы (например, в виде пилюли или шипучей таблетки, лепешки или порошка), которые образуют раствор по изобретению в присутствии разбавителя или при приеме внутрь. Например, вода при желудочной секреции или вода, применяемая для того, чтобы проглотить твердую лекарственную форму, может служить в качестве водного разбавителя (растворителя).

Прессованные таблетки представляют собой твердые лекарственные формы, получаемые при уплотнении рецептуры, содержащей активный ингредиент и эксципиенты, выбираемые как добавки в процессе получения и для улучшения свойств продукта. Термин «прессованная таблетка» обычно относится к обыкновенной не покрытой оболочкой таблетке для приема внутрь через рот, получаемой однократным прессованием или предварительным удалением жидкости с последующим конечным прессованием.

Такие твердые формы можно производить методами, хорошо известными в технике. Таблетированные формы могут включать, например, один или более членов ряда: лактоза, маннит, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, микрокристаллическая целлюлоза, (акация) аравийская камедь, желатин, коллоидный диоксид кремния, натрий-кроскармеллоза, тальк, стеарат магния, стеариновая кислота и другие эксципиенты, красители, разбавители, буферизующие агенты, увлажняющие средства, консерванты, ароматизаторы и вкусовые добавки и фармацевтически совместимые носители. В процессе получения (производства) можно применять один способ или сочетание четырех признанных способов: (1) сухое смешение; (2) непосредственное (прямое) прессование; (3) измельчение и (4) неводная грануляция. Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (1986). Такие таблетки могут также включать пленочное покрытие, которое, предпочтительно, растворяется при приеме внутрь через рот или при контакте с разбавителем.

Не ограничивающие примеры буферизующих агентов, которые можно применять в таких таблетках, включают бикарбонат натрия, соли щелочно-земельных металлов, такие как карбонат кальция, гидроксид кальция, лактат кальция, глицерофосфат кальция, ацетат кальция, карбонат магния, гидроокид магния, силикат магния, алюминат магния, гидроксид алюминия или алюминий-магнийгидроксид. Специфической солью щелочно-земельного металла, применимой для приготовления антацидной таблетки, является карбонат кальция. Примером соли щелочно-земельного металла с низкой плотностью, применимой для приготовления гранул по данному изобретению, является сверхлегкий карбонат кальция, выпускаемый Specialty Minerals Inc., Adams, Me. Плотность сверхлегкого карбонат кальция до обработки по данному изобретению составляет 0,37 г/мл.

Гранулы, применяемые для приготовления таблеток по одному варианту данного изобретения, получают либо распылительной сушкой, либо предварительным прессованием (уплотнением) сырых материалов. Перед изготовлением гранул любым способом плотность солей щелочно-земельных металлов, применяемых по данному изобретению, составляет около 0,3-0,55 г/мл, предпочтительно 0,35-0,45 г/мл, еще более предпочтительно 0,37-0,42 г/мл.

Кроме того, данное изобретение можно осуществлять промышленно, используя тонкоизмельченные соединения вместо гранул или порошка. Тонкое измельчение представляет собой процесс, при котором твердые частицы лекарственного вещества уменьшаются в размерах. Так как скорость растворения прямо пропорциональна площади поверхности твердого вещества, а уменьшение размера частиц повышает площадь поверхности, следовательно, уменьшение размера частиц повышает скорость растворения. Хотя тонкое измельчение дает в результате увеличенную площадь поверхности, возможно, вызывая агрегацию частиц, что может свести на нет эффект тонкого измельчения, и оно (тонкое измельчение) является дорогой производственной стадией, тем не менее оно дает значительные преимущества, повышая растворимость таких сравнительно слабо растворимых в воде лекарственных веществ, как омепразол и другие ингибиторы протонного насоса.

Данное изобретение также относится к наборам для применения, упрощающим смешение и введение. Месячный запас порошка или таблеток, например, можно упаковать по отдельности с месячным запасом разбавителя и дозировочной пластиковой емкости (чашки) многократного пользования. Более конкретно, упаковка может включать тридцать (30) суспензионных таблеток, содержащих по 20 мг омепразола каждая, 1 л 8,4%-ного раствора бикарбоната натрия и дозировочную чашку (емкость) на 30 мл. Пользователь помещает таблетку в пустую чашку для дозирования, наливает раствор бикарбоната натрия до 30 мл, ждет, когда таблетка растворится (можно применить слабое перемешивание или встряхивание), а затем выпивает суспензию. Специалист в данной области техники оценит, что такие наборы могут включать различные варианты вышеуказанных компонентов. Например, если таблетки или порошок составлены так, что содержат PPI и буферизующий агент, разбавителем (растворителем) может быть вода, бикарбонат натрия или другой совместимый разбавитель, а дозированная чашка может быть больше по объему, чем 30 мл. Такие наборы могут быть также упакованы в виде однократной дозы или в виде наборов на неделю, месяц, год и т.д.

Хотя таблетки по данному изобретению первоначально задумывались как суспензионная лекарственная форма, грануляция, применимая для формованной таблетки, может также быть использована для формования быстро разрушающихся жевательных таблеток, облаток, лепешек или жевательных таблеток. Следовательно, промежуточные рецептуры, так же как процесс их приготовления, составляют дополнительные новые аспекты данного изобретения.

Шипучие таблетки и порошки также готовят по данному изобретению. Для диспергирования препаратов в воде для перорального применения используют вспенивающиеся соли. Вспенивающиеся соли представляют собой гранулы или крупнозернистые порошки, содержащие лекарственное вещество в сухой смеси, обычно состоящей из бикарбоната натрия, лимонной кислоты и винной кислоты. Когда соли добавляют в воду, кислоты реагируют с основанием, высвобождая углекислый газ, тем самым вызывая «вспенивание» (шипучесть).

Выбор ингредиентов для шипучих гранул зависит как от требований процесса производства, так и от необходимости приготовить препарат, легко растворимый в воде. Два необходимых ингредиента представляют собой, по меньшей мере, одну кислоту и, по меньшей мере, одно основание. Основание выделяет двуокись углерода при реакции с кислотой. Примеры таких кислот включают, но без ограничения, винную кислоту и лимонную кислоту. Предпочтительна комбинация винной и лимонной кислот. Примеры оснований включают, но без ограничения, карбонат натрия, бикарбонат калия и бикарбонат натрия. Предпочтительным основанием является бикарбонат натрия, а шипучая комбинация имеет рН около 6,0 или выше.

Вспенивающиеся соли предпочтительно включают следующие ингредиенты, которые действительно дают вспенивание: бикарбонат натрия, лимонную кислоту и винную кислоту. При добавлении в воду кислоты реагируют с основанием, высвобождая двуокись углерода, дающую вспенивание. Следует отметить, что любая комбинация кислота - основание, высвобождающая двуокись углерода, может применяться вместо комбинации бикарбонат натрия и лимонная и винная кислоты, если только ингредиенты пригодны для фармацевтического применения и дают в результате значение рН около 6,0 или выше.

Следует отметить, что требуется 3 молекулы NaHCO₃ (бикарбонат натрия) для нейтрализации 1 молекулы лимонной кислоты и 2 молекулы NaHCO₃ для нейтрализации 1 молекулы винной кислоты. Желательно, чтобы примерное соотношение ингредиентов было лимонная кислота: винная кислота: бикарбонат натрия = 1:2:3,44 (по весу). Это соотношение можно варьировать и при этом вызывать эффективное выделение двуокиси углерода. Например, соотношения около 1:0:3 или 0:1:2 также эффективны.

Способ приготовления шипучих гранул по данному изобретению использует три основных процесса: сухую и мокрую грануляцию и сплавление. Метод сплавления применяют для получения большинства промышленных шипучих порошков. Следует отметить, что хотя эти методы предполагаются для получения гранул, рецептуры шипучих солей по данному изобретению могут быть также приготовлены в виде таблеток, в соответствии с хорошо известной из предыдущей техники технологии приготовления таблеток.

Мокрая грануляция представляет собой старейший метод приготовления гранул. Отдельные стадии процесса приготовления таблеток методом мокрой грануляции включают измельчение и просеивание ингредиентов; смешение сухих порошков; мокрое смешение (объединение); грануляция и конечное размалывание (измельчение).

Сухая грануляция включает прессование порошковой смеси в виде необработанной таблетки или «комка» («стержня») на сверхмощном ротационном прессе для таблеток. «Стержни» затем разбивают на гранулированные частицы с помощью операции дробления, обычно пропуская через осцилляционный гранулятор. Отдельные стадии включают смешение порошков, прессование (комкование) и дробление (измельчение комков или грануляция). Ни на одной из стадий не применяется мокрое связующее или влага.

Метод сплавления является наиболее предпочтительным методом получения гранул по данному изобретению. По этому методу стадия прессования (комкования) процесса сухой грануляции опускается. Вместо этого порошки нагреваются в сушильном шкафу (печи) или в другом подходящем источнике тепла.

PPI, вводимые вместе с активаторами париетальных клеток

Заявитель неожиданно обнаружил, что некоторые соединения, такие как шоколад, бикарбонат кальция и натрия и другие щелочные вещества стимулируют париетальные клетки и повышают фармакологическую активность вводимого PPI. Для целей данной заявки «активатор париетальных клеток» обозначает любое соединение или смесь соединений, обладающих таким стимулирующим действием, включая, но без ограничения, шоколад, бикарбонат натрия, соединения кальция (например, карбонат кальция, глюконат кальция, гидроксид кальция, ацетат кальция и глицерофосфат кальция), масло мяты перечной, масло мяты, кофе, чай и кола (даже без кофеина), кофеин, теофиллин, теобромин и аминокислоты (в особенности, ароматические аминокислоты, такие как фенилаланин и триптофан) и их сочетания и их соли.

Такие активаторы париетальных клеток вводят в количестве, достаточном, чтобы вызвать заданный стимулирующий эффект, не вызывая у больных вредных побочных эффектов. Например, шоколад, в виде сырого (необработанного) какао, вводят в количестве около 5 мг - 2,5 г на дозу омепразола 20 мг (или эквивалентную фармакологическую дозу другого PPI). Доза активатора, вводимого млекопитающему, в частности человеку, в контексте данного изобретения, должна быть достаточна для того, чтобы вызвать терапевтическую реакцию (то есть усиленное, более активное действие PPI) через разумный период времени. Дозу определяют в зависимости от эффективности конкретных применяемых композиций и состояния больного, а также от веса тела человека, проходящего лечение. Размер дозы также определяют наличием, природой и величиной каких-либо вредных побочных эффектов, которые могут сопутствовать введению конкретной композиции.

Примерные интервалы эффективных количеств различных активаторов париетальных клеток на дозу омепразола 20 мг (или эквивалентную дозу другого PPI) следующие:

Шоколад (какао)	5 мг - 2,5 г
Бикарбонат натрия	7 мэкв - 25 мэкв
Карбонат кальция	1 мг - 1,5 г
Глюконат кальция	1 мг - 1,5 г
Лактат кальция	1 мг - 1,5 г
Гидроксид кальция	1 мг - 1,5 г
Ацетат кальция	0,5 мг - 1,5 г
Глицерофосфат кальция	0,5 мг - 1,5 г
Масло мяты перечной (порошок)	1 мг - 1 г
Масло мяты (порошок)	1 мг - 1 г
Кофе	20-240 мл
Чай	20-240 мл
Кола	20-240 мл
Кофеин	0,5 мг - 1,5 г
Теофиллин	0,5 мг - 1,5 г
Теобромин	0,5 мг - 1,5 г
Фенилаланин	0,5 мг - 1,5 г
Триптофан	0,5 мг - 1,5 г

Фармакологически приемлемые носители хорошо известны специалистам в данной области техники. Выбор носителя определяется, частично, как конкретной композицией, так и конкретным способом применения композиции. Соответственно, существует большой ряд пригодных рецептур фармацевтических композиций по данному изобретению.

Пример I.

А. Быстро разрушающиеся суспензионные таблетки омепразола.

Быстро разрушающуюся таблетку готовят следующим образом: 300 г натрий-кроскармеллозы добавляют в воронку, образованную при быстром перемешивании деионизированной воды (3,0 кг), помещенной в стакан. Эту суспензию перемешивают в течение 10 минут. 90 г омепразола (порошок) помещают в смеситель Хобарта (Hobart). После перемешивания суспензию натрий-кроскармеллозы медленно добавляют к омепразолу в емкости смесителя, при этом идет грануляция, гранулят затем помещают на поддоны и сушат при температуре 70°С в течение трех часов. Затем сухой гранулят помещают в смеситель и к нему добавляют 1500 г Avicel® AC-815 (полученный совместно состав, содержащий 85% микрокристаллической целлюлозы и 15% комплекса кальция-натрия альгината) и 1500 г Avicel® PH-302 (микрокристаллическая целлюлоза). После тщательного перемешивания к этой смеси добавляют 35 г стеарата магния и перемешивают 5 минут. Образующуюся смесь прессуют в таблетки на стандартном прессе для таблеток (Hata HS). Эти таблетки имеют средний вес 1,5 г и содержат около 20 мг омепразола. Эти таблетки имеют низкую хрупкость и малое время разрушения. Этот препарат можно растворять в водном растворе, содержащем буферизующий агент для перорального применения.

Или же, суспензионную таблетку можно проглатывать целиком вместе с раствором буферизующего агента. В обоих случаях предпочтительным раствором является 8,4%-ный раствор бикарбоната натрия. В качестве дополнительной альтернативы из порошка бикарбоната натрия (около 975 мг на дозу 20 мг омепразола или эквивалентное по эффективности количество другого PPI) непосредственно готовят таблетки. Такие таблетки затем растворяют в воде или в 8,4%-ном растворе бикарбоната натрия или проглатывают целиком с водным разбавителем.

В. Формула таблетки 10 мг.

Омепразол	10 мг (или лансопразол, или пантопрозол, или другой PPI в равноэффективном количестве)
Лактат кальция	175 мг
Глицерофосфат кальция	175 мг
Бикарбонат натрия	250 мг
Аспартам кальция (фенилаланин)	0,5 мг
Коллоидная двуокись кремния	12 мг
Кукурузный крахмал	15 мг
Натрий-кроскармеллоза	12 мг
Декстроза	10 мг
Перечная мята	3 мг
Мальтодекстрин	3 мг
Маннит	3 мг
Желатинизированный крахмал	3 мг

С. Формула таблетки 20 мг.

Омепразол	20 мг (или лансопразол, или пантопрозол, или другой PPI в равноэффективном количестве)
Лактат кальция	175 мг
Глицерофосфат кальция	175 мг
Бикарбонат натрия	250 мг
Аспартам кальция (фенилаланин)	0,5 мг
Коллоидная двуокись кремния	12 мг
Кукурузный крахмал	15 мг
Натрий-кроскармеллоза	12 мг
Декстроза	10 мг
Гидроксид кальция	10 мг
Перечная мята	3 мг
Мальтодекстрин	3 мг
Маннит	3 мг
Желатинизированный крахмал	3 мг

D. Быстрорастворимые таблетки.

Омепразол	20 мг (или лансопразол, или пантопрозол, или другой PPI в равноэффективном количестве)
Лактат кальция	175 мг
Глицерофосфат кальция	175 мг
Бикарбонат натрия	250 мг
Гидроксид кальция	50 мг
Натрий-кроскармеллоза	12 мг

Е. Воссоздаваемый порошок для перорального применения.

Омепразол	20 мг (или лансопразол, или пантопрозол, или другой PPI в равноэффективном количестве)
Лактат кальция	175 мг
Глицерофосфат кальция	175 мг
Бикарбонат натрия	500 мг
Гидроксид кальция	50 мг
Глицерин	200 мг

F. Формула таблетки 10 мг.

Омепразол	10 мг (или лансопразол, или пантопрозол, или другой PPI в равноэффективном количестве)
Лактат кальция	175 мг
Глицерофосфат кальция	175 мг
Бикарбонат натрия	250 мг
Полиэтиленгликоль	20 мг
Натрий-кроскармеллоза	12 мг
Перечная мята	3 мг
Силикат магния	1 мг
Стеарат магния	1 мг

G. Формула таблетки 10 мг.

Омепразол	10 мг (или лансопразол, или пантопрозол, или другой, PPI в равноэффективном количестве)
Лактат кальция	200 мг
Глицерофосфат кальция	200 мг
Бикарбонат натрия	400 мг
Натрий-кроскармеллоза	12 мг
Желатинизированный крахмал	3 мг

Пример II.

Стандартная таблетка PPI и буферизующий агент.

Десять таблеток (10) готовят, используя стандартный таблеточный пресс; каждая таблетка содержит около 20 мг омепразола и около 975 мг бикарбоната натрия, однородно диспергированного в таблетке. Для испытания скорости растворения таблеток каждую из них помещают в 60 мл воды. Используя предварительно приготовленный раствор омепразол/бикарбонат натрия в качестве визуального компаратора, наблюдают, что каждая таблетка полностью диспергировалась через три минуты.

В другом исследовании с применением таблеток, составленных согласно этому Примеру, оценивают биоактивность таблеток у пяти взрослых больных отделения интенсивной терапии. Каждому из них вводили одну таблетку с помощью ng с малым количеством воды, и проводят мониторинг рН ng(нж)-аспирата, используя индикаторную бумагу. Значение рН в случае каждого больного, оцениваемое в течение 6 часов, остается выше 4, что демонстрирует благотворное терапевтическое действие таблеток на этих больных.

Таблетки также готовят, вскрывая середину таблетки бикарбоната натрия USP 975 мг ножом. Основную часть удаленного порошка бикарбоната натрия затем растирают с содержимым капсулы Prilosec® 20 мг и образующуюся смесь засыпают затем в отверстие в таблетке и заливают глицерином.

Пример III.

Таблетки с PPI в центральном ядре.

Таблетки готовят в две стадии. Сначала около 20 мг омепразола формуют в таблетку, как это известно в технике, чтобы использовать в качестве центрального ядра. Затем используют около 975 мг бикарбоната натрия USP, чтобы равномерно окружить центральное ядро с образованием внешней защитной оболочки бикарбоната натрия. Центральное ядро и внешнее покрытие готовят с помощью стандартных связующих и других эксципиентов с образованием законченной фармацевтически приемлемой таблетки.

Пример IV.

Шипучие таблетки и гранулы.

Гранулы из одной капсулы Prilosec® 20 мг высыпают в ступку и растирают пестиком в тонкий порошок. Затем порошок омепразола геометрически разбавляют, примерно, 958 мг бикарбоната натрия USP, около 832 мг лимонной кислоты USP и около 312 мг карбоната калия USP с образованием гомогенной смеси шипучего порошка омепразола. Этот порошок затем добавляют, примерно, в 60 мл воды, при этом порошок реагирует с водой, образуя пузырьки. Пенящийся раствор содержит омепразол, а основные антациды - цитрат натрия и цитрат калия. Затем раствор дают внутрь перорально взрослому мужчине и измеряют рН желудка с помощью индикаторной бумаги pHydrion. Результаты представлены ниже:

Время (интервал)	Значение рН
Непосредственно перед приемом дозы	2
через 1 час после приема	7
через 2 часа после приема	6
через 4 часа после приема	6
через 6 часов после приема	5
через 8 часов после приема	4

Специалист в области составления фармацевтических препаратов оценит, что можно готовить объемные порошки, применяя вышеуказанные соотношения ингредиентов, и что порошки можно прессовать в таблетки, используя стандартные связующие и эксципиенты. Такие таблетки затем смешивают с водой с целью активации пенообразователей и получения заданного раствора. Кроме того, омепразол может быть заменен на 30 мг лансопразола (или равноэффективную дозу другого PPI).

Шипучий порошок и таблетки можно приготовить по-другому, используя вышеуказанную смесь, но добавляя дополнительно 200 мг бикарбоната натрия USP, чтобы получить раствор с более высоким рН. Кроме того, вместо избыточных 200 мг бикарбоната натрия можно взять 100 мг глицерофосфата кальция или 100 мг лактата кальция. Можно также добавлять их сочетание.

Пример V.

Препараты с активатором париетальных клеток «Choco-Base™» и их эффективность.

Дети страдают гастроэзофагеальным рефлюксным заболеванием (GERD) с нетипичными симптомами. Многие из этих нетипичных симптомов трудно контролировать с помощью традиционных лекарственных средств, таких как Н₂-антагонисты, цисаприд или сукралфат. PPI более эффективны для контроля рН желудка и симптомов GERD, чем другие агенты. Однако PPI не применимы в лекарственных формах, которые легко вводить детям. Для разрешения этой проблемы заявитель использует омепразол или лансопразол в забуференной суспензии шоколада (Choco-Base) для детей с симптомами GERD.

Заявитель сделал ретроспективную оценку детей с GERD, обращавшихся в Университет Миссури-Колумбия с 1995 по 1998 г.г., которые получали лечение испытуемой суспензией омепразола или лансопразола с Choco-Base, приготовленной по представленной ниже рецептуре 1. Включены данные для всех больных с информацией о наблюдении после выписки, достаточной для того, чтобы сделать выводы о предварительном/последующем лечении (обычно >6 месяцев). 25 больных отвечают критериям этой оценки. Возрастной интервал составляет от нескольких недель до старше 5 лет. У большинства больных история включает многочисленные неудачные попытки ослабить действие GERD. В историях болезни указаны многие попытки применения различных лекарственных средств.

Сначала исследователь изучил все карты с целью единообразной систематизации данных. Если данных в университетских картах не было в наличии, он пытался изучить карты в кабинетах врачей, оказывающих первичную помощь, для получения катамнестических данных. Если информации было все еще недостаточно для сравнительного исследования, делались попытки контактировать с семьей. Если данных по-прежнему не хватало, больных полагали не поддающимися оценке.

Карты больных подвергаются подробному сравнительному анализу. Отмечаются данные: дата начала лечения, дата окончания лечения и любая иная причина окончания, нежели реакция на лечение. Демографические данные больного также регистрируются, а именно, были ли любые другие заболевания. Заболевания делят грубо на те, которые обусловлены GERD или обостряют его, и те, которые не связаны с ним и не обостряют его. Карты больных изучают в поисках свидетельств ответа на терапию. Так как это в основном группа пациентов, направляемых к врачу-специалисту, то ретроспективное сравнительное исследование, количественный обсчет симптоматологии (симпотики) на основе оценок визитов во врачебный кабинет и в отделение неотложной помощи (ED) затруднены. Поэтому заявитель изучает карты с целью найти подтверждение (свидетельство) изменения симптомов у больного в целом. А именно, изучаются и регистрируются любые данные, указывающие на улучшение, на период затихания болезни или отсутствие изменений.

Результаты.

До настоящего времени всего 33 пациента педиатрического отделения пролечены вышеописанной суспензией в Университете Миссури-Колумбия. Из 33 больных 9 были исключены из исследования в связи с недостаточностью данных относительно начала, длительности или результата лечения PPI. У остальных пациентов достаточно данных для выводов.

Из 24 оставшихся пациентов 18 мальчиков и 6 девочек. Возраст больных при проведении PPI-терапии составляет от 2 недель до 9 лет. Средний возраст в начале составляет 26,5 месяцев (среднее из 37 мес.). Обычно вначале рефлюкс удостоверяли эндоскопически и подтверждали рН-пробой. В конце концов рН пробу перестали брать, и эндоскопия была единственным методом определения рефлюкса, обычно во время другой хирургической операции (наиболее часто Т-трубок или аденоидектомии). У семи пациентов имеется подтверждение GERD в виде рН-пробы, тогда как у 18 рефлюкс определен эндоскопически, включая всех восьмерых, у которых имеется рН-тест (см. ниже диаграммы 1 и 2). Рефлюкс диагностируют эндоскопией, как правило, по грубым «заплатам» стенки трахеи, с грубыми «заплатами» на стенках гортани и горла, обнаруженными у некоторых больных. У шести больных нет ни рН, ни эндоскопического подтверждения GERD, но их пытаются лечить PPI, исходя только из симптоматологии.

Анализ изучают в каждой карте. У десяти пациентов имеются диагнозы, связанные с рефлюксом. Это наиболее обычно, центральный паралич, недоношенность и синдром (последовательность) Пьера Робена (Pierre Robin). Другими диагнозами являются болезнь Шарко-Мари-Тута, велокардиолицевой синдром, синдром Дауна и синдром де Жоржа (De George). Анализ, не связанный с рефлюксом, также изучается и регистрируется отдельно (см. ниже Таблицу 2).

Больные в основном направлены семейными врачами местных клиник, педиатрами или другими профессионалами, оказывающими педиатрическую медицинскую помощь. Большинство пациентов направлено к ЛОР (ENT) с проблемами верхних дыхательных путей, синуситом или рецидивирующим/хроническим отитом, не поддающимися лечению, как сообщается врачами, оказывающими первичную помощь. Симптомы и признаки, наиболее часто обнаруживаемые у этих пациентов, регистрируются и учитываются. Все признаки и симптомы разбиваются на шесть основных категорий: (1) назальные; (2) отиатрические; (3) дыхательные; (4) желудочно-кишечные; (5) связанные со сном; и (6) другие. Наиболее обычные проблемы попадают в одну или во все 3 первые категории (см. ниже Таблицу 1).

Большинство пациентов в прошлом проходили лечение антибиотиками, стероидами, противоастматическими средствами и другими средствами в соответствии с диагнозом. Кроме того, девять пациентов получали рефлюксную терапию в прошлом, обычно, в виде консервативного лечения, такого как подъем изголовья кровати на 30°, не ели на ночь и не пили напитки, содержащие кофеин, а также принимали цисаприд и ранитидин (см. ниже диаграмму 3).

Суспензия, содержащая ингибитор протонного насоса, применяемая в этой группе пациентов, представляет собой суспензию Choco-Base либо лансопразола, либо омепразола. Дозы очень единообразны, больные получают дозы либо 10 или 20 мг омепразола, либо 23 мг лансопразола. В начале лечения, в апреле 1996 года, доза омепразола была установлена 10 мг. Было 3 пациента в этой начальной фазе и они сначала получали 10 мг омепразола ежедневно. Всем трем затем доза увеличена либо до 20 мг омепразола ежедневно, либо 23 мг лансопразола ежедневно. Всем остальным пациентам дают ежедневно либо 20 мг омепразола, либо 23 мг лансопразола, за исключением одного больного, которому дают 30 мг лансопразола. Больных инструктируют принимать свою дозу один раз в день, предпочтительно на ночь в большинстве случаев. Суспензия во всех случаях делается на заказ в аптеке Университета Миссури в Green Meadows. Это позволяет следить за применением, пополняя данные.

Большинство больных реагируют хорошо и переносят однократную ежедневную дозу суспензии Choco-Base ингибитора протонного насоса. У двух пациентов отмечены побочные реакции, вызванные приемом суспензии PPI. У одного больного, по сообщениям матери, усилилась отрыжка и наблюдалась диспепсия, что как полагалось, связано с неудачным лечением. У другого больного, по словам матери, был стул с небольшим количеством крови. У этого больного никогда стул не исследовался, так что его стул с прожилками крови побудил немедленно прекратить лечение, без дальнейших последствий. У других 23 пациентов не обнаружены (документированные) побочные эффекты.

Больных, на основании исследований клинических протоколов и карт, делят на основные категории: (1) с положительной динамикой; (2) без изменения; (3) неблагоприятный исход, неудача (лечения); и (4) неопределенные результаты. Из 24 пациентов с данными, достаточными для учета, у 18 наблюдается улучшение в симптоматологии по сравнению с началом лечения (72%). Семь больных, не реагирующих на лечение, проанализированы и распределены по группам. У троих не наблюдается изменения симптомов и клинических показателей в ходе лечения, один жаловался на ухудшение симптомов в ходе лечения, один больной принимал лечение как профилактику хирургической операции, а двое прекратили лечение в самом начале (см. диаграмму 4). Оставляя в стороне случаи, когда лечение прекращается прежде, чем можно сделать выводы, и случай, когда терапия PPI проводилась только в целях профилактики, получаем (17/21) 81% больных, реагирующих на суспензию Choco-Base. Это означает, что 19% (4/21) пациентов не получили видимой пользы от PPI-терапии. Из всех этих больных только 4% жаловались на ухудшение симптомов и побочные эффекты 4% (1/21) и был стул со слабыми следами крови, которые исчезли полностью после прекращения лечения.

Обсуждение.

GERD является в педиатрии довольно обычным явлением, поражая почти 50% новорожденных. Даже хотя большинство младенцев перерастают физиологический рефлюкс, патологическим рефлюксом страдает около 5% всех детей за период детства. Последние важные данные показали, что рефлюкс является этиологическим фактором в экстраэзофагеальных областях. GERD считают неотъемлемым свойством синусита, кариеса, отита, астмы, апноэ, возбуждения, пневмонии, бронхита и кашля, среди прочего. Несмотря на общую природу рефлюкса, по-видимому, в терапии рефлюкса, особенно в нехирургической области, наблюдается улучшение.

Нормой терапии GERD в педиатрии стал переход от консервативной терапии к сочетанию лечения прокинетическим агентом и Н₂-блокатором. Тем не менее, для многих больных этот протокол лечения является неудачным, и они становятся кандидатами на хирургическую операцию. У взрослых PPI-терапия эффективна у 90% больных, пролеченных в связи с гастроэзофагеальным рефлюксным заболеванием. В качестве лекарственной альтернативы блокаторам Н-2 в педиатрии (при лечении детей) ингибиторы протонного насоса не изучались усиленно. Частично причина такого отсутствия данных может быть связана с отсутствием подходящего препарата с нужной дозой для этой очень юной группы пациентов, в основном в возрасте менее 2 лет, которые не глотают капсулы или таблетки. Было бы желательно иметь истинный жидкий препарат (раствор или суспензию) с приятным вкусом, как у пероральных антибиотиков, противоотечных препаратов, антигистаминных средств, Н-2-блокаторов, писаприда, метаклопрамида и т.д. Применение гранул лансопразола (изъятых из желатиновой капсулы), обрызганных (политых) яблочным соусом, утверждено Управлением по пищевым продуктам и лекарственным препаратам (Food and Drug Administration) как альтернативный метод применения лекарственного вещества для взрослых, но не для детей. В опубликованных данных отсутствуют сведения об эффективности применения способа обрызгивания лансопразола к детям. Изучалась биоэквивалентность омепразола в виде раствора для пульверизации («sprinkle») для взрослых и, по-видимому, он дает сравнимое со стандартной капсулой содержание омепразола в сыворотке. И по-прежнему нет доступных данных о действии омепразола в виде «sprinkle» на детей. Дополнительным недостатком омепразола является то, что по вкусу он напоминает хинин. Даже взвесь в соке, яблочном соусе и т.п. при разжевывании одной гранулы дает горький вкус лекарства. По этой причине неожиданный успех достигнут заявителем при применении лансопразола в Choco-Base. Пентопразол и рабепразол применимы только в виде таблеток с энтеросолюбильным покрытием. В настоящее время ни один из выпускаемых в Соединенных Штатах ингибиторов протонного насоса не утвержден для применения в педиатрии. Существуют некоторые противоречия в том, какая доза подходит для этой группы больных. В недавнем обзоре Israel D. et al. предполагает, что эффективные дозы PPI должны быть выше, чем первоначально сообщалось, то есть 0,7-2 или 3 мг/кг омепразола. Так как у PPI не наблюдается токсичности даже при >50 мг/кг, то, по-видимому, риск, связанный с более высокими дозами, мал. На основании того, что наблюдения в Университете Миссури согласуются с открытиями в этом обзоре, заявитель установил простую схему с постоянной дозой 10 мл суспензии Choco-Base в сутки (ежедневно). Эта доза 10 мл обеспечивает 20 мг омепразола и 23 мг лансопразола.

В ICU (отделении интенсивной терапии) Университета Миссури - Колумбия используется суспензия PPI без вкусовых и ароматизирующих добавок, вводимая с помощью различных трубок (носо-желудочной, g-трубки, еюнальной питательной трубки, дуо-трубки (дуоденальной) и так далее) один раз в день с целью профилактики язвы при стрессе. Кажется логичным, что если это средство лечения приятно на вкус, то оно будет иметь много признаков идеального средства для лечения детей. Во-первых, это - жидкость и, следовательно, может вводиться в раннем возрасте. Во-вторых, со вкусовыми добавками оно может понизить noncompliance (несогласие, несоблюдение). В-третьих, прием в виде однократной суточной дозы также помогает понизить noncompliance (несогласие, несоблюдение). В ходе этого процесса заявитель открыл, что дозу можно стандартизовать, что почти ликвидирует сложную задачу.

Choco-Base является продуктом, который защищает лекарственные вещества, неустойчивые при действии кислоты, такие как ингибиторы протонного насоса, от разрушения кислотой. Первые несколько педиатрических больных с рефлюксом, которым был прописан Choco-Base, были sicker больными. Они проходили первичное лечение и были диагностированы как с помощью рН-теста, так и эндоскопии. В первые несколько месяцев заявитель лечит пациентов с помощью 10 мг омепразола ежедневно (g/d) (1 мг/кг), обнаруживает, что это не очень эффективно, и быстро повышает дозу до 20 мг (2 мг/кг) омепразола. Примерно на середине исследования заявитель начал применять лансопразол 23 мг ежедневно. Следовательно, стандартное лечение, которым пользуется заявитель, - это 20 мг омепразола или 23 мг лансопразола один раз в день ежедневно. Дополнительные 3 мг лансопразола вызваны только тем, что конечная концентрация составляет 2,25 мг/мл, заявитель хотел оставить простую систему дозирования, поэтому он использовал 10 мл суспензии.

Больные, которые проходили лечение, представляют собой третичную «популяцию» центра медицинской помощи, и они изначально (по своей природе) слабее и устойчивы к препаративному лечению в прошлом. Общее число 72% успешно пролеченных несколько ниже, чем 90% успешно пролеченных с помощью PPI взрослых, но это можно отнести за счет рефракторной природы (резистентной) их заболевания, причем у большинства предыдущее - не PPI - лечение было неудачным. Популяция (совокупность) в данном исследовании не является показательной для обычных популяций в практике.

Заключение.

Терапия с помощью PPI является имеющим преимущество терапевтическим выбором лечения симптомов, связанных с рефлюксом в педиатрии. Однократная ежедневная доза и стандартная схема дозирования в сочетании с приятным на вкус препаратом делает этот препарат идеальным фармакологическим агентом.

Таблица 1
Симптомы	Число больных
Назальные:	35
Синусит	7
Гиперемия	8
Выделения из носа	16
Другие	4
Отиатрические:	26
Эпитимпанит	17
Оторея	9
Дыхательные:	34
Кашель	10
Стидор	11
Расстройство дыхания:	5
Пневмония	2
Другие	6
Желудочно-кишечные:	10
Боль в животе	1
Рефлюкс/тошнота	4
Другие	4
Нарушение сна:	11
Другие	2

Продукт Choco-Base готовят следующим образом:

Рецептура 1
Часть А - Ингредиенты	Количество (мг)
Омепразол	200
Сахароза	26000
Бикарбонат натрия	9400
Какао	1800
Очищенная кукурузная патока	6000
Казеинат натрия	1000
Соевый лецитин	150
Хлорид натрия	35
Трикальцийфосфат	20
Гидрофосфат калия	12
Двуокись кремния	5
Стеариллактилат натрия	5
Часть В - Ингредиенты	Количество (мл)
Дистиллированная вода	100
Инструкция по составлению
Добавляют часть В к части А, получают общий объем около 130 мл с концентрацией омепразола около 1,5 мг/мл

Рецептура 2
Часть А - Ингредиенты (мг)	Количество (мг)
Сахароза	26000
Какао	1800
Очищенная кукурузная патока	6000
Казеинат натрия	1000
Соевый лецитин	150
Хлорид натрия	35
Трикальцийфосфат	20
Гидрофосфат калия	12
Двуокись кремния	5
Стеариллактилат натрия	5
Часть В - Ингредиенты	Количество
Дистиллированная вода	100 мл
Карбонат натрия	8400 мг
Омепразол	200 мг
Инструкция по составлению
Тщательно смешать составляющие части В вместе, а затем добавить к части А. Получается общий объем около 130 мл с концентрацией омепразола около 1,5 мг/мл

Рецептура 3
Часть А - Ингредиенты (мг)	Количество (мг)
Сахароза	26000
Бикарбонат натрия	9400
Какао	1800
Очищенная кукурузная патока	6000
Казеинат натрия	1000
Соевый лецитин	150
Хлорид натрия	35
Трикальцийфосфат	20
Гидрофосфат калия	12
Двуокись кремния	5
Стеариллактилат натрия	5
Часть В - Ингредиенты	Количество
Дистиллированная вода	100 мл
Омепразол	200 мг
Инструкция по составлению
Эту рецептуру готовит фармацевт в момент применения. Сначала смешивают часть В и затем ее равномерно перемешивают с компонентами части А. Конечный объем составляет около 130 мл с содержанием омепразола около 1,5 мг/мл.

Рецептура 4
Часть А - Ингредиенты (мг)	Количество (мг)
Сахароза	26000
Какао	1800
Очищенная кукурузная патока	6000
Казеинат натрия	1000
Соевый лецитин	150
Хлорид натрия	35
Трикальцийфосфат	20
Гидрофосфат калия	12
Двуокись кремния	5
Стеариллактилат натрия	5
Часть В - Ингредиенты	Количество
Дистиллированная вода	100 мл
Бикарбонат натрия	8400
Омепразол	200 мг
Инструкция по составлению
Эту рецептуру фармацевт готовит в момент применения. Сначала смешивают часть В и затем равномерно перемешивают с компонентами части А. Конечный полученный объем составляет около 130 мл с концентрацией омепразола около 1,5 мг/мл.

Во всех четырех вышеуказанных составах омепразол можно заменить на равноэффективные количества лансопразола или других PPI. Например, 200 мг омепразола можно заменить на 300 мг лансопразола. Кроме того, сахарозу можно заменить на аспартам, а следующие ингредиенты можно использовать в качестве носителей, адъювантов и эксципиентов: мальтодекстрин, ванилин, карраген, моно- и диглицериды, эфиры моноглицеридов и молочной кислоты. Специалисты в данной области техники поймут, что не все ингредиенты необходимы для создания безопасной и эффективной рецептуры с Choco-Base.

Для каждого состава можно использовать порошок или гранулы с энтеросолюбильной оболочкой омепразола. Если используют гранулы, оболочку либо растворяют в водном растворителе, либо инактивируют, растирая в процессе составления рецептуры.

Заявитель дополнительно изучал влияние рецептуры Choco-Base с лансопразолом на рН желудка с помощью рН-метра (Fisher Scientific) на одном взрослом пациенте в сравнении с одним лансопразолом. Больному сначала дают перорально капсулу 30 мг Prevacid® и измеряют рН желудка в моменты 0, 4, 8, 12 и 16 часов после приема дозы. Результаты даны на Фиг.4.

Продукт Choco-Base готовят согласно вышеприведенной рецептуре 1 за исключением того, что вместо омепразола берут 300 мг лансопразола. Дозу 30 мг лансопразола Choco-Base дают перорально через 18 часов после одного лансопразола. РН желудка определяют с помощью рН-метра через 18, 19, 24, 28, 32, 36, 40, 48, 52 и 56 часов после приема дозы одного только лансопразола.

Фигура 4 иллюстрирует, что сочетание лансопразол/какао дает более высокие значения pH_s через 19-56 часов, чем один лансопразол через 4-18 часов. Следовательно, сочетание лансопразола с шоколадом повышает фармакологическую активность лансопразола. Результаты подтверждают, что бикарбонат натрия, так же как шоколадная вкусовая добавка и соединения кальция, может стимулировать активацию протонных насосов, возможно, благодаря выделению гастрина. Ингибиторы протонного насоса действуют, функционально ингибируя протонный насос, и эффективно блокируют активированные протонные насосы (в первую очередь, протонные насосы, встроенные в секреторную мембрану канальцев). При дальнейшем применении ингибитора протонного насоса с одним из этих активаторов или энхансеров происходит синхронизация активации протонного насоса с всасыванием и последующей концентрацией в париетальных клетках ингибитора протонного насоса. Как показано на Фиг.4, эта комбинация дает значительно более продолжительный фармакологический эффект, чем один ингибитор протонного насоса.

Пример VI.

Доставка болюса с помощью сложной таблетки (содержащей сочетание) и пролонгированные дозы PPI.

Таблетки готовят (составляют) известными способами, формируя внутреннее ядро из 10 мг порошка омепразола, смешанного с 750 мг бикарбоната натрия, и внешнее ядро из покрытых энтеросолюбильной оболочкой гранул из 10 мг омепразола, смешанного с известными связующими и эксципиентами. При проглатывании целой таблетки она растворяется, и внутреннее ядро диспергируется в желудке, где оно всасывается, оказывая быстрое терапевтическое действие. Покрытые энтеросолюбильной оболочкой гранулы позже всасываются в двенадцатиперстной кишке, что дает дальнейшее (позднейшее) ослабление симптомов в цикле приема доз. Эти таблетки обычно пригодны для больных, которые между обычными дозами, а также во время сна или рано утром, испытывают приступы гастрита.

Пример VII.

Терапевтическое применение.

Больные «поддаются» оценке (считаются подходящими для эксперимента), если они отвечают следующим критериям: имеют два или более факторов повышенного риска в отношении SMRD (механическая вентиляция, травма головы, сильный ожог, сепсис, множественные травмы, респираторный дистресс-синдром, сложная хирургическая операция, острая почечная недостаточность, множественные операции, коагулотерапия, заметная гипертензия, нарушение кислотно-щелочного баланса и печеночная недостаточность), рН желудка перед исследованием ≤4 и отсутствие сопутствующей профилактики SRMD.

Раствор омепразола готовят смешением 10 мл 8,4%-ного раствора бикарбоната натрия с содержимым капсулы омепразола 20 мг (Merck and Co. Inc., West Point, PA), получают раствор с конечной концентрацией омепразола 2 мг/мл.

Назально(носо)-желудочные (ng) трубки (зонды) вводят больным в соответствии со схемой приема омепразола: 40 мг забуференного (буферного) раствора омепразола (2 мг омепразола/1 мл 8,4% NaHCO₃), затем 40 мл раствора омепразола в том же буфере через восемь часов, затем по 20 мг омепразола в таком же буферном растворе в день в течение пяти дней. После каждого введения буферного раствора омепразола носо-желудочную трубку (для всасывания) вытаскивают в течение 30 минут.

Анализируют результаты наблюдения за одиннадцатью больными. У всех больных искусственная вентиляция. Через два часа после введения дозы 40 мг омепразола в буферном растворе у всех больных повышается рН до величины выше восьми, как показано на Фигуре 1. У десяти из одиннадцати больных сохраняется значение рН желудка выше или равное 4 при введении раствора, содержащего 20 мг омепразола. Одному больному требуется 40 мг омепразола в растворе ежедневно (закрытая травма головы, в целом пять факторов повышенного риска относительно SRMD). Двум больным назначают раствор омепразола после того, как у них появилось клинически значимое кровотечение в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта при приеме обычных Н₂-антагонистов внутривенно. Кровотечение прекращается в обоих случаях через двадцать четыре часа. Клинически значимое кровотечение в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта не наблюдается у других девяти больных. Общая смертность составляет 27%, смертность от кровотечения в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта составляет 0%. У одного пациента началась пневмония после начала лечения омепразолом и была у другого больного в момент начала терапии омепразолом. Средняя продолжительность профилактического лечения составляет пять дней.

Фармако-экономический анализ выявляет различия в общей стоимости лечения с целью профилактики SRMD:

непрерывное внутривенное вливание ранитидина (Zantac®) (150 мг/24 часа × пять дней $125,50);

непрерывное внутривенное вливание циметидина (Taganet®) (900 мг/24 часа × пять дней $109,61);

суспензия сукралфата четыре раза в день (ng) трубка × пять дней $ 73,00; и

схема: буферный раствор омепразола с помощью (ng) трубка × пять дней $65,70.

Этот пример показывает эффективность буферного раствора омепразола по данному изобретению, определяемую повышением рН желудка, безопасностью, стоимостью буферного раствора омепразола, как способа профилактики SRMD.

Пример VIII.

Влияние на рН.

С целью определения влияния введения раствора омепразола (2 мг омепразола/1 мл 8,4% NaHCO₃) на точность последующего измерения рН с помощью назально-желудочного зонда проводят (соответствующие) эксперименты.

После приготовления буферного раствора, содержащего в целом 40 мг омепразола, как в Примере VII, дозы вводят в желудок, обычно через носо-желудочную (ng) трубку. Для оценки отбирают носо-желудочные трубки девяти различных учреждений. Искусственную желудочную жидкость (gf) готовят в соответствии с USP. Делают по три определения значения рН с помощью переносного рН-метра с микрокомпьютером модели 6007 (Jenco Electronics Ltd., Taipei, Taiwan).

Первое: концевой участок (tp) носо-желудочных трубок помещают в стеклянный стакан, содержащий желудочную жидкость (gf). Аликвоту 5 мл желудочной жидкости аспирируют через каждую трубку и регистрируют рН; этот показатель называется: «pre»-значение перед введением раствора/суспензии омепразола» (of pre SOS). Второе: концевой участок (tp) каждой носо-желудочной трубки вынимают из стакана с желудочной жидкостью и помещают в пустой стакан. Через каждую носо-желудочную трубку «доставляют» двадцать (20) мг омепразола в растворе и промывают 10 мл водопроводной воды. Концевой участок (tp) каждой носо-желудочной трубки помещают обратно в желудочную жидкость. После одночасовой инкубации аспирируют (втягивают) через каждую носо-желудочную трубку аликвоту 5 мл желудочной жидкости и регистрируют рН; этот показатель называется: «значение после первой дозы SOS (упрощенно раствора омепразола)». Третье: еще через час повторяют вторую стадию; этот показатель называют «значение после второй дозы SOS (упрощенно раствора омепразола)». Помимо «пред-омепразольного» измерения рН желудочной жидкости, значение рН желудочной жидкости по три раза определяют после второй и третьей стадий. Изменение величины рН ±0,3 единицы считается значительным. Для сравнения результатов используется тест Фридмана (Friedman). Тест Фридмана представляет собой двусторонний анализ вариантов, который применяется, когда представляют интерес более двух родственных образцов, как при повторных измерениях.

Результаты этих экспериментов кратко изложены в нижеследующей таблице.

В Таблице 1 даны результаты измерений рН, получаемые в ходе эксперимента. Эти результаты показывают, что введение раствора омепразола (через носо-желудочную трубку) не оказывает статистически значимого скрытого влияния на точность последующих измерений рН, производимых с помощью этой же самой носо-желудочной трубки.

Пример IX.

Эффективность действия буферного раствора омепразола на больных с искусственной вентиляцией.

Эксперименты проводятся, чтобы определить эффективность, безопасность и стоимость буферного раствора омепразола применительно к больным в критическом состоянии с искусственной вентиляцией, имеющим, по меньшей мере, один дополнительный фактор повышенного риска, обусловленного стрессом повреждения слизистой оболочки.

Пациенты: Семьдесят пять взрослых больных с искусственной вентиляцией с, по меньшей мере, одним дополнительным фактором повышенного риска, обусловленного стрессом повреждения слизистой оболочки.

Терапевтическое воздействие: Больные получают 20 мл раствора омепразола (приготовленного в соответствии с Примером VII и содержащего 40 мг омепразола) первоначально, а затем вторую дозу 20 мл через шесть-восемь часов, затем 10 мл (20 мг) ежедневно. Через носо-желудочную трубку вводят раствора омепразола по данному изобретению, затем 5-10 мл водопроводной воды. Носо-желудочную трубку фиксируют в течение одного-двух часов после каждого введения.

Измерения и основные результаты: Первичным результатом является клинически значимое желудочно-кишечное кровотечение, определяемое эндоскопически, исследованием носо-желудочного аспирата или гем-позитивного молотого кофе, который не становится прозрачным при промывании; и ассоциируется с понижением гематокрита на пять процентов. Вторичным показателем эффективности является величина рН желудка, измеряемая через четыре часа после первого введения омепразола, среднее значение рН желудка после начала введения омепразола и самое низкое значение рН желудка в ходе терапии с помощью омепразола. Результаты, связанные с безопасностью, включают частоту побочных явлений и частоту пневмонии. Ни у одного больного не обнаружено клинически значимого кровотечения в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта после приема суспензии омепразола. Значение рН желудка через четыре часа после приема омепразола составляет 7,1 (среднее), среднее значение рН желудка после начала приема омепразола составляет 6,8 (среднее), и самое низкое значение рН желудка после начала приема омепразола составляет 5,6 (среднее). Частота (встречаемость) пневмонии составляет двенадцать процентов. Ни у одного из больных в этой группе риска не наблюдается побочных явлений или взаимодействия лекарственных веществ, которые связаны с омепразолом.

Выводы: Раствор омепразола предупреждает клинически значимое кровотечение в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта и позволяет сохранять величину рН желудка выше 5,5 у больных в критическом состоянии с искусственной вентиляцией, не вызывая токсичности.

Материалы и методы.

Протокол исследования утвержден Советом (Institutional Review Board) Университета Штата Миссури в Колумбии.

Группа (популяция) для исследования: Все взрослые (старше 18 лет) пациенты реанимационного и ожогового отделения Больницы Университета Миссури с интактным желудком, носо-желудочным зондом, с предполагаемым временем пребывания в отделении интенсивной терапии, по меньшей мере, в течение сорока восьми часов рассматриваются как кандидаты на включение в исследование. Для того чтобы больной стал участником исследования, значение рН его желудка должно быть <4, у него должна быть механическая вентиляция и он должен иметь один из следующих дополнительных факторов риска в течение минимум двадцати четырех часов после начала применения суспензии омепразола: травму головы с измененным уровнем сознания, интенсивные ожоги (>20% поверхности тела), острую почечную недостаточность, нарушение кислотно-щелочного баланса, множественные травмы, коагулопатию, множественные операции, быть в состоянии комы, гипотензию в течение более одного часа или сепсис (см. Таблицу 2). Сепсис определяется как присутствие инвазивных патогенных организмов или их токсинов в крови или в тканях, вызывающее системную реакцию, заключающуюся в двух или более следующих проявлениях: температура выше 38°С или ниже 36°С, пульс более 90 ударов/мин, частота дыхания выше 20 вдохов/мин (или рО₂ менее 75 мм Hg) и число лейкоцитов выше 12000 или ниже 4000 клеток/мм³ или полосы более 10% (Bone, Let's Agree on Terminology: Definitions of Sepsis (Давайте придем к согласию в терминологии: Дефиниции сепсиса), Crit. Care Med., 19: 27 (1991). Пациенты, которым не помогает лечение с помощью Н₂-антагонистов, или у которых возникают вредные побочные явления вследствие лечения H₂-антагонистами, также включены в исследование.

Пациентов исключают из числа исследуемых, если они: получают азольные противогрибковые агенты с помощью носо-желудочного зонда; есть вероятность, что они глотают кровь (например, трещины лица и/или пазух, оральные рваные раны); страдают тяжелой тромбоцитопенией (число тромбоцитов ниже 30000 клеток/мм³); получают пищу (энтерально) через носо-желудочную трубку; или у них в анамнезе имеется ваготомия, пилоропластика или гастропластика. Кроме того, больных с рН желудка выше четырех в течение сорока восьми часов после поступления в отделение реанимации (ICU) (без профилактики) не могли быть выбраны для участия. Больные с кровотечением в пищеварительном тракте, вызванным не связанным со стрессом повреждением слизистой оболочки (например, подтвержденное эндоскопически варикозное кровотечение или разрывы Маллори-Вейса, повреждения рта, разрывы в носу, вызванные введением носо(назально)-желудочного зонда, исключаются из оценки эффективности и относятся к категории больных с кровотечением слизистой оболочки, не связанным со стрессом. Причиной такого исключения является затеняющее (мешающее) влияние не обусловленного стрессом кровотечения слизистой оболочки на результаты, касающиеся эффективности, такие как осмотр назально-желудочного аспирата для определения клинически значимого кровотечения в верхней области желудочно-кишечного тракта.

Введение исследуемого лекарственного вещества: Раствор омепразола медицинская сестра готовит непосредственно перед введением больному с применением следующих инструкций: содержимое одной или двух капсул омепразола по 20 мг переносят в пустой шприц на 10 мл (с иглой №20), из которого плунжер убрали (капсулы омепразола пролонгированного действия, Merck and Co., Inc., West Point, PA); помещают плунжер и снимают с иглы защитный колпачок; отбирают 10 мл 8,4%-ного раствора бикарбоната натрия или 20 мл, если дают 40 мг (Abbot Laboratories, North Chicago, IL), чтобы получить концентрацию 2 мг омепразола на 1 мл 8,4%-ного бикарбоната натрия; и в течение 30 минут (полезно встряхивать) покрытые энтеросолюбильной оболочкой гранулы омепразола полностью разрушаются. Омепразол в образующемся препарате частично находится в растворенном, частично - во взвешенном состоянии. Препарат мелочно-белого цвета с мелким осадком и перед употреблением его нужно встряхнуть. Раствор не вводят с кислыми веществами. Проводимое исследование с помощью жидкостной хроматографии высокого давления показывает, что этот препарат упрощенной суспензии омепразола сохраняет >90% эффективности в течение семи дней при комнатной температуре. Этот препарат сохраняется свободным от бактериальных и грибковых загрязнений в течение тридцати дней при стоянии при комнатной температуре (см. Таблица 5).

Начальная доза омепразола в растворе составляет 40 мг, затем через шесть-восемь часов дается вторая доза 40 мг, а затем в 8 часов утра вводится ежедневная доза 20 мг. Каждую дозу вводят через назально-желудочный зонд. Назально-желудочный зонд затем промывают 5-10 мл водопроводной воды и фиксируют, по меньшей мере, в течение одного часа. Лечение омепразолом продолжают до тех пор, пока не исчезает необходимость в профилактике язвы, обусловленной стрессом (обычно после того, как вынимается назально-желудочная трубка и больной принимает воду/пищу через рот, или после прекращения искусственной вентиляции).

Первичные показатели: Первичным показателем (результатом) в данном исследовании является скорость клинически значимого обусловленного стрессом кровотечения слизистой оболочки, определяемая как эндоскопическое свидетельство обусловленного стрессом кровотечения слизистой оболочки, или как ярко-красная кровь - с помощью назально-желудочного зонда, - которая не светлеет после 5-минутного промывания, или Gastroccult (SmithKline Diagnostics, Sunnyville, CA) - позитивным молотым кофе, устойчивым в течение четырех последующих часов, который не светлеет при промывании (по меньшей мере, 100 мл) и дает 5%-ное снижение гематокрита.

Вторичные показатели: Вторичными показателями эффективности являются величина рН желудка, измеряемая через четыре часа после введения омепразола, средняя величина рН желудка после начала введения омепразола и самое низкое значение рН желудка в течение периода введения омепразола. рН желудка определяют сразу же после отсасывания содержимого желудка через назально-желудочную трубку. рН-индикаторная бумага (усовершенствованная рН-индикаторная бумага pHydrion, Microessential Laboratory, Brooklyn, NY) применяется для определения рН желудочного аспирата. Интервал полосок для тестирования составляет 1-11, инкременты составляют одну единицу рН. Значение рН желудка определяют перед началом терапии с помощью раствора омепразола, непосредственно перед каждой дозой и каждые четыре часа между дозами.

Другими вторичными показателями являются частота побочных явлений (включая взаимодействие лекарственных веществ) и пневмония. Регистрируется любое побочное явление в ходе исследования. Пневмонию определяют с помощью адаптированных показателей из «Центров предупреждения заболевания и контрольного определения больничной пневмонии» (Garner et al., 1988). В соответствии с этими критериями больным пневмонией является такой, у которого слышны хрипы или тупость перкуторного звука при прослушивании грудной клетки, или у которых рентгенограмма грудной клетки показывает новый(ые) прогрессирующий(ие) инфильтрат(ты), консолидацию, образование полости или плевритный выпот и у которого наблюдаются, по меньшей мере, два из нижеследующих явлений: новая гнойная мокрота или изменения в характере мокроты, микроорганизмы, выделяемые из культуры крови, жар или лейкоцитоз или признаки инфекции на защитной щетке субъекта или в бронхо-альвеолярном лаваже. Пациенты, отвечающие критериям пневмонии и получающие противомикробные агенты для лечения пневмонии, включаются в число случаев пневмонии (частоту пневмонии). Эти критерии также применяются как начальный фильтр перед введением первой дозы исследуемого лекарственного препарата, чтобы определить, есть ли пневмония, перед началом лечения суспензией омепразола.

Анализ стоимости лечения: Проведена фармако-экономическая оценка профилактики язвы при стрессе с применением раствора омепразола. Оценка включает общую стоимость препарата (приобретение и введение), действительную стоимость, определяемую побочными явлениями (например, консультации психиатра по поводу спутанности сознания), затраты, связанные с клинически значимым кровотечением в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта. Общую стоимость препарата рассчитывают, добавляя среднюю стоимость (институционную) капсул омепразола по 20 мг, флаконов (ампул) с бикарбонатом натрия по 50 мл и шприцов на 10 мл с иглами; времени ухода за больным (введение препарата, мониторинг рН); время, потраченное на фармацию (приготовление препарата) и торговые расходы.

Затраты, связанные с клинически значимым кровотечением в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта, включают оплату эндоскопии и сопутствующих консультаций, процедур по прекращению кровотечения (например, хирургическая операция, кровоотстанавливающие агенты, эндоскопические процедуры), продолжительный срок пребывания в больнице (определяемый лечащим врачом) и стоимость лекарств для лечения кровотечения в желудочно-кишечном тракте.

Статистический анализ: Парный t-критерий (двуххвостовой) применяется для сравнения рН желудка перед и после введения раствора омепразола и для сравнения рН желудка перед введением раствора омепразола со средней и самой низкой величиной рН после начала применения омепразола.

Результаты:

Семьдесят семь пациентов отвечают включающим и исключающим критериям и получают раствор омепразола (см. Фиг.2). Двух больных исключают из оценки эффективности, потому что они не следовали протоколу применения омепразола. В одном случае покрытые энтеросолюбильной оболочкой гранулы омепразола не полностью разрушались перед введением первых двух доз, что оказывает хаотичное влияние на рН желудка. рН желудка поднимается выше шести как только больному дают раствор омепразола (в котором покрытые энтеросолюбильной оболочкой гранулы омепразола полностью разрушены).

Причиной второго исключения является то, что отсасывание через назально-желудочную трубку не было включено после того, как доза омепразола была введена. Это привело к кратковременному действию на рН. Отсасывание выключали при последующих дозах омепразола и был достигнут контроль рН желудка. В случае двух больных полагают неэффективность действия, так как не удается с помощью омепразола сохранить адекватный контроль рН желудка при стандартной поддерживающей дозе 20 мг/день. Когда дозу омепразола повышают до 40 мг/день (40 мг один раз в день или по 20 мг дважды в день), рН желудка удерживается выше четырех у обоих больных. Этих двоих больных включают в оценку эффективности, включая анализ рН. После того как двух пациентов сочли неудачей, за величиной рН у них больше не следят.

Возраст остальных семидесяти пяти больных составляет от восемнадцати до семидесяти семи лет; сорок два больных - мужчины и тридцать три - женщины. У всех больных во время исследования искусственное дыхание. В Таблице 2 показана частота факторов риска, обусловленного стрессом кровотечения у больных, участвующих в исследовании. Наиболее обычные факторы риска у этой популяции - это искусственная вентиляция и обширная операция. Количество факторов риска на одного данного пациента составляет от двух до десяти, при среднем значении 3 (± 1) (стандартное отклонение). У пяти больных, участвующих (зарегистрированных) в исследовании, появилось клинически значимое кровотечение при непрерывном вливании ранитидина (150 мг/24 часа) или пиметидина (900 мг/24 часа). Во всех пяти случаях кровотечение затихает, а рН желудка возрастает до значения выше пяти за тридцать шесть часов после начала лечения омепразолом. Трех больных включают в исследование после того, как у них при лечении Н₂-антагонистами (в вышеуказанных дозах) два раза подряд значение рН было меньше трех. Во всех трех случаях величина рН поднимается выше пяти через четыре часа после начала лечения омепразолом. Четверо других больных вводят в это исследование после появления спутанности сознания (n=2) или тромбоцитопении (n=2) в ходе терапии Н₂-антагонистами. Через тридцать шесть часов после «переключения» (изменения) терапии эти побочные явления исчезают.

Обусловленное стрессом кровотечение слизистой оболочки и смертность. Ни у одного из шестидесяти пяти больных, получавших буферный раствор омепразола в качестве начальной профилактики обусловленного стрессом кровотечения слизистой оболочки, не наблюдается открытое или клинически значимое кровотечение в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта. У четырех из пяти больных, у которых кровотечение в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта было до включения в исследование, оно (кровотечение) уменьшается до наличия скрытой крови только (Gastroccult-позитивной) через восемнадцать часов после начала терапии раствором омепразола; кровотечение прекращается у всех больных в течение тридцати шести часов. Общая смертность в этой группе больных в критическом состоянии составляет одиннадцать процентов. Ни одна смерть не вызвана кровотечением в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта или применением раствора омепразола.

рН-желудка: Среднее (± стандартное отклонение) «пред-омепразольное» значение рН составляет 3,5±1,9. В течение четырех часов после введения омепразола величина рН-желудка поднимается до 7,1± 1,1 (см. Фигура 3); эта разница значима (р<0,001). Разница между «пред-омепразольным» показателем рН желудка и средним и самым низким показателем рН желудка, измеренным в ходе введения омепразола (6,8±0,6 и 5,6±1,3 соответственно) также статистически значима (р<0,001).

Безопасность: Раствор омепразола хорошо переносится в этой группе больных в критическом состоянии. Только у одного больного с сепсисом наблюдается побочный эффект, тромбоцитопения, которая могла быть вызвана лекарственным препаратом. Однако число тромбоцитов продолжает падать после прекращения введения омепразола. Число тромбоцитов затем вернулось к нормальному, несмотря на возобновление лечения омепразолом. Следует отметить, что одна больная с подключенным к ней струйным вентилятором непрерывно выталкивала обратно через рот все жидкости, поступающие в желудок, и, следовательно, не может продолжать лечение омепразолом. За время исследования не отмечено клинически значимого взаимодействия препаратов с омепразолом. Как сказано выше, возможная проблема, возникающая у больных, принимающих бикарбонат натрия, это метаболический алкалоз. Однако, количество бикарбоната натрия в растворе омепразола мала (12 мэкв/10 мл), и не обнаружено никаких электролитических аномалий.

Пневмония: Пневмония наблюдается у девяти (12%) больных, получающих раствор омепразола. Еще у пяти больных пневмония была к началу лечения омепразолом. Фармако-экономическая оценка: Средняя продолжительность лечения составляет девять дней. Стоимость лечения представлена в Таблицах 3 и 4. Расходы на приобретение препаратов, приготовление и доставку ряда обычных агентов, применяемых при профилактике обусловленного стрессом кровотечения в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта, представлены в Таблице 3. Отсутствуют добавочные расходы на токсичность, обусловленную раствором омепразола. Так как двум больным из семидесяти пяти для адекватного контроля рН желудка требуется 40 мг раствора омепразола ежедневно, расходы на приобретение/приготовление должны это отразить. Дополнительно 20 мг омепразола с носителем дает увеличение на семь процентов расходов на лечение ежедневно. Следовательно, ежедневные расходы на профилактику обусловленного стрессом кровотечения слизистой оболочки составляют 12,60$ (см. Таблица 4).

Раствор омепразола представляет собой безопасный и эффективный препарат для предотвращения клинически значимого обусловленного стрессом кровотечения слизистой оболочки у больных в критическом состоянии. Недавно был поставлен под вопрос вклад многих факторов риска в повреждение слизистой оболочки, обусловленное стрессом. У всех больных в данном исследовании, по меньшей мере, один фактор риска, который, несомненно, связан с обусловленным стрессом повреждением слизистой оболочки - механическая (искусственная) вентиляция. Предыдущие исследования и данные из недавно опубликованного исследования доказывают пользу профилактики язвы, вызываемой стрессом, у пациентов с повышенным риском, следовательно, мы полагаем, что неэтично включать в это исследование группу плацебо. В ходе лечения раствором омепразола не наблюдается клинически значимого кровотечения в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта. Значение рН желудка поддерживается выше 4 при приеме омепразола 20 мг/день у семидесяти трех из семидесяти пяти больных. Не отмечено ни одного побочного эффекта или нежелательного взаимодействия лекарственных веществ, связанного с приемом омепразола.

Факторы риска у больных в данном исследовании (n=75)

Фармако-экономическая оценка стоимости лечения омепразолом.

Пример X.

Бактериостатическое и фунгистатическое действие раствора омепразола.

Заявитель изучал противомикробное и бактериостатическое действие раствора омепразола. Раствор омепразола (2 мг/мл 8,4%-ного раствора бикарбоната натрия), полученный в соответствии с настоящим изобретением, хранят при комнатной температуре в течение четырех недель, а затем анализируют рост грибков и бактерий. После четырехнедельного хранения при комнатной температуре не обнаруживается рост ни бактерий, ни грибков.

Раствор омепразола (2 мг/мл 8,4%-ного раствора бикарбоната натрия), полученный в соответствии с данным изобретением, хранят при комнатной температуре в течение двенадцати недель, а затем анализируют рост грибков и бактерий. После двенадцати недель инкубации при комнатной температуре рост грибков и бактерий не наблюдается.

Результаты этих экспериментов дают бактериостатические и фунгистатические характеристики раствора омепразола по данному изобретению.

Пример XI.

Изучение биоэквивалентности.

Здоровые мужчины и женщины, участники исследования, в возрасте старше 18 лет, произвольно делятся на группы, получающие омепразол в следующих формах:

(a) 20 мг в виде жидкого препарата, содержащего, примерно, 20 мг омепразола в 4,8 мэкв бикарбоната натрия gs (сколько требуется) до 10 мл воды;

(b) 20 мг жидкого препарата, содержащего, примерно, 2 мг омепразола на 1 мл 8,4%-ного раствора бикарбоната натрия;

(a) Prevasec® (омепразол) капсула 20 мг;

(b) Капсула, приготовленная пересыпанием содержимого капсулы омепразола 20 мг, однородно диспергированного в 240 мг порошка бикарбоната натрия USP, в желатиновую капсулу #4 (Lilly), образующую внутреннюю капсулу. Затем внутреннюю капсулу вводят (встраивают) в пустую желатиновую капсулу #00 (Lilly) вместе с гомогенной смесью 600 мг бикарбоната натрия USP и 110 мг предварительно желатинизированного крахмала NF.

Методология.

После соответствующего отбора и получения согласия здоровых добровольцев произвольно делят по следующим четырем схемам, предписанным Latin Square. Каждый человек перекрестно проходит исследование по каждой схеме в соответствии с последовательностью рандомизации до тех пор, пока все не получат лечение по всем четырем схемам (интервал между схемами составляет одну неделю).

Схема А (20 мг в 4,8 мэкв бикарбоната натрия в объеме 10 мл); Схема В (20 мг омепразола в 10 мл 8,4%-ного раствора бикарбоната натрия в объеме 10 мл); Схема С (интактная капсула омепразола 20 мг); Схема D (капсула в капсуле, см. выше). Для каждой дозы/в неделю пациентам ставят катетер («солевой затвор») для взятия проб. Для каждой схемы образцы крови берут через 24 часа, всего 16 раз (последние два образца берут через 12 часов и 24 часа после введения препарата).

Отбор пациентов.

Отбирают четырех здоровых женщин и четырех здоровых мужчин, согласных участвовать в исследовании.

Критерий отбора:

Письменное согласие на участие.

Исключающие критерии:

1. Прохождение в данный момент курса лечения антагонистами Н₂-рецепторов, антапидом или сукралфатом.

2. Недавняя (в 7 дней) терапия с помощью лансопрозола, омепразола или другого ингибитора протонного насоса.

3. Недавнее (в пределах 7 дней) лечение варфарином (warfarin).

4. Кровотечение из варикозно расширенных вен, отмеченное в анамнезе.

5. Пептическая язвенная болезнь в анамнезе или активное в данный момент Ж.К. кровотечение.

6. Ваготомия или пилоропластика в анамнезе.

7. Пациент в течение 30 дней получал исследуемый препарат.

8. Лечение кетоконазолом или итраконазолом.

9. У пациента аллергия на омепразол.

Фармокинетическая оценка и статистический анализ. Образцы крови центрифугируют в течение 2 часов после отбора и плазму отделяют и замораживают при -10°С (или ниже) до момента анализа. Фармокинетические параметры включают: время до максимальной (пик) концентрации, среднюю максимальную (пик) концентрацию, AUC (кривая зависимости концентрации от времени выведения) (0-t) и (0 - бесконечность). Для обнаружения статистической разности применяют дисперсионный анализ. Биодоступность оценивают по 90% доверительному интервалу двух односторонних тестов на логарифмической (натуральный логарифм) кривой AUC.

Анализ ВЭЖХ.

Применяют омепразол и внутренний стандарт (Н168/24). Омепразол и внутренний стандарт определяют по модифицированной методике Amantea and Nurang (Amantea MA, Nurang PK. Improved Procedure for Quantification of Omeprazole and Metabolites Using Reversed-Phased High Performance Liquid Chromatography (Усовершенствованная методика количественной оценки омепразола и метаболитов обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографией), J. Chromatography 426: 216-222, 1988). 20 мкл раствора омепразола 2 мг/мл NaHCO₃ или суспензии омепразола Choco-Base и 100 мкл внутреннего стандарта встряхивают со 150 мкл карбонатного буфера (рН=9,8), 5 мл дихлорэтана, 5 мл гексана и 980 мкл стерильной воды. После центрифугирования образца органический слой экстрагируют и сушат в токе азота. Каждую гранулу воспроизводят с помощью 150 мкл подвижной фазы (40% метанола, 52% 0,025 фосфатного буфера, 8% ацетонитрила, рН=7,4). 75 мкл воссозданного образца инъецируют в C₁₈ 5 U колонку, уравновешенную с той же самой подвижной фазой при 1,1 мл/мин. В этих условиях омепразол элюируют, примерно, через 5 минут, а внутренний стандарт - примерно, через 7,5 минут. Стандартная кривая линейна в интервале концентраций 0-3 мг/мл (в предыдущей работе с SOS), и промежуточный (дневной) коэффициент отклонения составляет <8% при всех концентрациях. Типичное среднее значение R2 для стандартной кривой составляет 0,98 в предыдущей работе с SOS (омепразол 2 мг/мл NaHCO₃ 8,4%).

Заявитель полагает, что вышеуказанные эксперименты продемонстрируют более быстрое всасывание рецептур (а), (b) и (d) по сравнению с покрытыми энтеросолюбильной оболочкой гранулами рецептуры (с). Кроме того, заявитель полагает, что хотя существует разница между скоростями всасывания форм (а) - (d), величина абсорбции (измеряемая площадью под кривой AUC) сходна у рецептур (а) - (d).

Пример XII.

Внутривенный препарат PPI в сочетании с пероральным препаратом активатора париетальных клеток.

Шестнадцать (16) нормальных здоровых мужчин и женщин, участвующих в исследовании, старше 18 лет произвольно делят на группы, получающие пантопразол по следующим схемам:

(a) 40 мг в.в. в течение 15-30 минут в сочетании с 20 мл пероральной дозы 8,4%-ного раствора бикарбоната натрия; и

(b) 40 мг в.в. в течение 15-30 минут в сочетании с 20 мл пероральной дозы воды.

Пациент получает однократную дозу (а) или (b) (см. выше), и переход к (а) и (b) в произвольном порядке. Регистрируют концентрации пантопразола в сыворотке в зависимости от времени после введения, а также рН желудка с помощью имеющегося рН зонда (пробы).

Кроме того, аналогичные исследования проводятся с заменой активатора париетальных клеток бикарбоната натрия на шоколад или другой активатор париетальных клеток и с заменой пантопразола на другие PPI. Активатор париетальных клеток можно вводить либо, примерно, за 5 минут до, либо во время, либо, примерно, через 5 минут после в.в. дозы PPI.

Заявитель полагает, что эти исследования демонстрируют, что требуется значительно меньше в.в. PPI для достижения терапевтического эффекта, когда он дается в сочетании с перорально принимаемым активатором париетальных клеток.

Кроме того, наборы в.в. PPI и перорально вводимого активатора париетальных клеток можно упаковывать в виде различных форм для простоты применения и оптимизации упаковки и транспортировки продукта. Такие наборы могут быть в виде разовой дозы или в виде многократных доз.

Пример XIII.

Стабильность раствора омепразола в течение двенадцати (12) месяцев.

Раствор готовят, смешивая 8,4%-ный раствор бикарбоната натрия с омепразолом до получения конечной концентрации 2 мг/мл, с целью определения стабильности раствора омепразола через 12 месяцев. Полученный препарат хранят в прозрачной стеклянной посуде при комнатной температуре, в охлажденном состоянии и в замороженном состоянии. Образцы отбирают после тщательного перемешивания (встряхивания) из хранящихся препаратов в определенное время. Затем образцы хранят при -70°С. Замороженные образцы остаются в таком состоянии до момента анализа. Когда процесс отбора завершен, образцы помещают в лабораторию на ночь в сухой лед для анализа. Образцы перемешивают в течение 30 секунд, и их аликвоты анализируют методом ВЭЖХ (тройной повтор), хорошо известными методами. Омепразол и внутренний стандарт определяют модификацией способа, описанного Amantea and Nurang. (Amantea MA, Nurang PK. Improved Procedure for Quantification of Omeprazole and Metabolites Using Reversed-Phased High Performance Liquid Chromatography (Усовершенствованная методика количественной оценки омепразола и метаболитов обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографией), J. Chromatography 426: 216-222, 1988). Двадцать (20) мкл омепразольного раствора - 2 мг/мл раствор NaHCO₃ - и 100 мкл внутреннего стандартного раствора встряхивают со 150 мкл карбонатного буфера (рН=9,8), 5 мл дихлорэтана, 5 мл гексана и 980 мкл стерильной воды. Образец центрифугируют и органический слой экстрагируют и сушат в токе азота. Каждую гранулу воссоздают с помощью 150 мкл подвижной фазы (40% метанола, 52% 0,025 фосфатного буфера, 8% ацетонитрила, рН = 7,4). Из воссозданного образца 75 мкл инъецируют в колонку С185u, уравновешенную с той же самой подвижной фазой при 1,1 мл/мин. Омепразол элюируют, примерно, через 5 минут, а внутренний стандарт - примерно, через 7,5 минут. Стандартная кривая линейна в интервале концентраций 0-3 мг/мл и промежуточный (между днями) коэффициент отклонения составляет <8% при всех концентрациях. Среднее значение R2 для стандартной кривой составляет 0,980.

Образец, стоявший 12 месяцев, проявляет стабильность, соответствующую 90% исходной концентрации 2 мг/мл (то есть 1,88 мг/мл, 1,94 мг/мл, 1,92 мг/мл).

Описание данного изобретения дано в иллюстративной манере, и следует понимать, что используемая терминология соответствует духу описания, но ни в коем случае не ограничивает его. Очевидно в свете вышеуказанного описания, что возможны многие модификации, эквиваленты и варианты данного изобретения. То есть следует понимать, что в объеме прилагаемой формулы изобретения на практике изобретение может отличаться от конкретно описанного.

1. Твердая фармацевтическая композиция для лечения нарушений, связанных с желудочной кислотой, содержащая

а) ингибитор протонного насоса, в качестве которого используется омепразол или его энантиомер, щелочная соль энантиомера, изомер, производное, соль или нейтральная форма, по меньшей мере часть которого не покрыта энтеросолюбильной оболочкой, и

б) бикарбонат натрия как буферизующий агент,

в форме жевательной таблетки.

2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что ингибитор протонного насоса присутствует в количестве от 2 до 300 мг.

3. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что ингибитор протонного насоса присутствует в количестве от 10 до 40 мг.

4. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что содержит по меньшей мере один дополнительный буферизующий агент, который выбирают из группы, состоящей из бикарбоната калия, гидроксида магния, лактата магния, глюконата магния, гидроксида алюминия, совместно осажденных гидроксида алюминия и бикарбоната натрия, глицината алюминия, цитрата натрия, тартрата натрия, ацетата натрия, карбоната натрия, полифосфата натрия, полифосфата калия, пирофосфата натрия, пирофосфата калия, гидроортофосфата натрия, гидроортофосфата калия, ортофосфата натрия, ортофосфата калия, ацетата натрия, метафосфата калия, оксида магния, карбоната магния, силиката магния, ацетата кальция, глицерофосфата кальция, хлорида кальция, лактата кальция, карбоната кальция, бикарбоната кальция и их смесей.

5. Композиция по п.4, отличающаяся тем, что дополнительный буферизующий агент представляет собой гидроксид магния.

6. Композиция по одному из пп.1-4, дополнительно содержащая по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, выбранный из группы, содержащей активаторы париетальных клеток, антипенные агенты, отдушки, подсластители, консерванты, такие как антимикробные консерванты, антиоксиданты, хелатирующие агенты, изотонические агенты, измельчители, добавки, повышающие текучесть, смазки, адъювант, дезинтегранты, красители, разбавители, увлажняющие агенты, связующие вещества или фармацевтически совместимые носители.

7. Композиция по одному из пп.1-5, отличающаяся тем, что по меньшей мере часть ингибитора протонного насоса тонко измельчена.

8. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит дезинтегрант, ароматизатор и смазку.

9. Твердая фармацевтическая композиция для лечения нарушений, связанных с желудочной кислотой, содержащая

а) ингибитор протонного насоса, в качестве которого используется омепразол или его энантиомер, щелочная соль энантиомера, изомер, производное, соль или нейтральная форма, по меньшей мере часть которого не покрыта энтеросолюбильной оболочкой;

б) бикарбонат натрия как буферизующий агент и

в) по меньшей мере, один дезинтегрант и/или смазку, при оральном введении которой пациенту терапевтически эффективное количество ингибитора протонного насоса напрямую всасывается через желудок пациента для немедленного и эффективного лечения нарушений, связанных с желудочной кислотой.

10. Фармацевтическая композиция по п.9, отличающаяся тем, что она находится в твердой дозированной форме.

11. Фармацевтическая композиция по п.10, отличающаяся тем, что твердая дозированная форма выбрана из порошка для суспензии, таблетки, жевательной таблетки, лепешки или капсулы.

12. Фармацевтическая композиция по п.9, отличающаяся тем, что ингибитор протонного насоса присутствует в количестве от 2 до 300 мг.

13. Фармацевтическая композиция по п.12, отличающаяся тем, что ингибитор протонного насоса присутствует в количестве от 10 до 40 мг.

14. Фармацевтическая композиция по п.9, отличающаяся тем, что содержит по меньшей мере дополнительный буферизующий агент, который выбирают из группы, состоящей из бикарбоната калия, гидроксида магния, лактата магния, глюконата магния, гидроксида алюминия, совместно осажденных гидроксида алюминия и бикарбоната натрия, глицината алюминия, цитрата натрия, тартрата натрия, ацетата натрия, карбоната натрия, полифосфата натрия, полифосфата калия, пирофосфата натрия, пирофосфата калия, гидроортофосфата натрия, гидроортофосфата калия, ортофосфата натрия, ортофосфата калия, ацетата натрия, метафосфата калия, оксида магния, карбоната магния, силиката магния, ацетата кальция, глицерофосфата кальция, хлорида кальция, лактата кальция, карбоната кальция, бикарбоната кальция и их смесей.

15. Фармацевтическая композиция по п.14, отличающаяся тем, что дополнительный буферизующий агент выбирают из бикарбоната натрия, гидроксида магния и карбоната кальция.

16. Фармацевтическая композиция по п.14, отличающаяся тем, что дополнительный буферизующий агент представляет собой смесь бикарбоната натрия и гидроксида магния.

17. Фармацевтическая композиция по п.9, дополнительно содержащая по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, выбранный из группы, содержащей активаторы париетальных клеток, антипенные агенты, отдушки, подсластители, консерванты, такие как антимикробные консерванты, антиоксиданты, хелатирующие агенты, изотонические агенты, измельчители, добавки, повышающие текучесть, смазки, адъювант, дезинтегранты, красители, разбавители, увлажняющие агенты, связующие вещества или фармацевтически совместимые носители.

18. Фармацевтическая композиция по одному из пп.9-17, отличающаяся тем, что по меньшей мере часть ингибитора протонного насоса тонко измельчена.

19. Фармацевтическая композиция по одному из пп.9-17, отличающаяся тем, что по меньшей мере часть буферизующего агента тонко измельчена.