Способ получения 1-изоникотинил-2-d-глюкозилгидразона, обладающего противотуберкулезной активностью

Изобретение относится к способу получения 1-изоникотинил-2-D-глюкозилгидразона. В процессе глюкозилирования гидразида изоникотиновой кислоты в качестве катализатора с повышенной эффективностью используется анионит АН 31 ГС, в качестве реакционной среды применяют 95-96,5% этанол или 85-90% изопропанол, на заключительном этапе проводится сорбирование загрязняющих примесей активированным углем, а сушку целевого продукта осуществляют в атмосфере азота.

 

Изобретение относится к способам получения химических соединений типа 1-изоникотинил-2-гликозилгидразонов конкретно 1-изоникотинил-2-D-глюкозилгидразона формулы

где - D-глюкозил, обладающему противотуберкулезной активностью.

Прототипом изобретения является получение 1 -изоникотинил-2-гексозилгидразонов (Сливкин А.И. и др. Сборник докладов VIII региональной конференции «Проблемы химии и химических технологий». Воронеж. Изд-во ВГУ, 2000. T.1, с.81-86). По известному способу 1-изоникотинил-2-D-глюкозилгидразон синтезируют путем кипячения смеси 0,1 моль D-глюкозы, 0,1 моль гидразида изоникотиновой кислоты (ГИНК), 0,5 г анионита АВ-16 ГС и 0,5 г анионита АН-2ФН (7,2% в расчете на ГИНК) в 150 мл абсолютного этанола до полного растворения углеводного компонента (D-глюкозы). После отделения анионитов фильтрацией полученный раствор вакуумируют и выдерживают при 0°С 10-20 часов, образовавшийся кристаллический осадок сушат в вакууме.

Получают 1-изоникотинил-2-D-глюкозилгидразон с т.пл. 166°С [α]_D ²⁰=24°; выход - 85%.

Недостатками известного способа получения 1-изоникотинил-2-D-глюкозилгидразона являются снижение доброкачественности целевого продукта за счет наличия окрашивающих примесей, отсутствие возможности варьирования реакционной средой в условиях применения абсолютного этанола, использование двухкомпонентного катализатора (анионитов - АВ-16 ГС и АН-2ФН), ограничивающее повышение выхода продукта, усложнение процесса за счет включения стадии вакуумирования реакционной массы на 50% в отношении этанола, сопровождающееся его невозвратимыми потерями. Рекуперация этанола не предусмотрена, что уменьшает возможность проведения процесса по частично замкнутому циклу.

Задачей предлагаемого способа является устранение указанных недостатков. Эта задача решается тем, что в известном способе, заключающемся в получении 1-изоникотинил-2-D-глюкозилгидразона, обладающего противотуберкулезной активностью, путем взаимодействия гидразида изоникотиновой кислоты и D-глюкозы в присутствии катализаторов анионита АВ-16 ГС и АН-2ФН в среде абсолютного этанола, последующей фильтрации реакционной массы, кристаллизации целевого продукта и его сушки в вакууме, согласно изобретению в процессе глюкозилирования гидразида изоникотиновой кислоты (ГИНК) в качестве катализатора с повышенной эффективностью используется анионит АН-31. Снижение концентрации катализатора в сравнении с прототипом приводит к повышению выхода целевого соединения на 2,5%. Согласно изобретению на заключительном этапе стадии синтеза производится сорбирование загрязняющих примесей активированным углем, а предотвращение деструктивных процессов в массе целевого продукта при его сушке в вакууме достигается проведением этой операции в атмосфере азота. Экономичность процесса согласно изобретению повышается за счет обеспечения возможности использования в качестве реакционной среды при глюкозилировании ГИНК 95-96,5% этанола или 85-90% изопропанола; исключается операция вакуумирования фильтрата реакционной массы и предусматривается рекуперация спиртов с возвратом их в технологический цикл. Анионит АН-31 получается поликонденсацией аммиака, полиэтиленполиаминов и эпихлоргидрина, в качестве ионогенных групп содержит вторичные и третичные аминогруппы (ГОСТ 13504-68; ТУ 222 7-344-00203447-99; Каталог «Иониты», 1975, отделение НИИТЭХИМа, г.Черкассы, с.35-36; Патент RU №2253864, 2005, G 01 N 31/22; Патент RU №2223488, 2004, G 01 N 31/22).

ПРИМЕР 1. 1-Изоникотинил-2-В-глюкозилгидразон

А. 0,5 моль (90 г) D-глюкозы, 0,5 моль (68,5 г) ГИНК, 1,6 г анионита АН-31 (1% в расчете на общую массу реагентов) кипятят при перемешивании в 800 мл 95% этанола до полного растворения D-глюкозы. Смесь охлаждают до 70-75°С, добавляют в ее состав 2,0 г активированного угля и продолжают перемешивание 30 минут. Реакционную массу пропускают при 70-75°С через бязевый фильтр на воронке горячего фильтрования с вакуумом.

Фильтрат охлаждают до 15-17°С и выдерживают 10-15 часов; смесь, охлажденную до 0-4°С, выдерживают 5-6 часов. Образовавшуюся кристаллическую массу отделяют фильтрацией и сушат в вакууме при 40-50°С в атмосфере азота до постоянной массы.

Получают 138,9 г (87,5%) 1-изоникотинил-2-D-глюкозилгидразона с т.пл. 166°С, растворимость в воде 53% [α]_D ²⁰=24° (с 2,3, вода).

Найдено, %: С 48,28; Н 5,62; N 14,22; С₁₂Н₁₇N₃О₆.

Вычислено, %: С 48,15; Н 5,73; N 14,04.

Б. 0,5 моль (90 г) D-глюкозы, 0,5 моль (68,5 г) ГИНК, 1,6 г анионита АН-31 кипятят при перемешивании в 1300 мл 85% изопропанола до полного растворения D-глюкозы. Смесь охлаждают до 70-75°С, загружают 1,6 г активированного угля и продолжают перемешивание в течение 30 минут.

Реакционную массу пропускают через бязевый фильтр на воронке горячего фильтрования при 70-75°С с вакуумом. Фильтрат выдерживают при 20-25°С 16 часов, а затем охлаждают до 0-5°С и выдерживают 1-2 часа.

Осадок отфильтровывают, промывают изопропанолом и сушат в вакуум-сушильном шкафу при 40-50°С, в атмосфере азота до постоянной массы.

Получают 139,8 г (88,0%) 1-изоникотинил-2-D-глюкозилгидразона с т.пл. 166°С, растворимость в воде 53%, [α]_D ²⁰=24° (с 2,3, вода).

Найдено, %: С 48,38; Н 5,56; N 14,18; С₁₂Н₁₇N₃О₆.

Вычислено, %: С 48,15; Н 5,73; N 14,04.

Способ получения 1-изоникотинил-2-D-глюкозилгидразона, обладающего противотуберкулезной активностью формулы

где - глюкозил, заключающийся во взаимодействии гидразида изоникотиновой кислоты и D - глюкозы в присутствии катализатора в среде этанола, фильтрации реакционной массы, кристаллизации и сушки целевого продукта в вакууме, отличающийся тем, что в процессе взаимодействия гидразида изоникотиновой кислоты и D-глюкозы используют катализатор анионит АН 31, в качестве реакционной среды применяют 95-96,5% этанол или 85-90% изопропанол, на заключительной стадии синтеза обрабатывают реакционную массу активированным углем, кристаллизацию 1-изоникотинил-2-D-глюкозилгидразона проводят из фильтрата реакционной массы, исключая его вакуумирование, а сушку целевого продукта осуществляют в атмосфере азота.