Способ получения производных фенилаланина и их полупродуктов

Настоящее изобретение относится к новому способу получения новых производных фенилаланина. Также настоящее изобретение относится к новым соединениям, применяемым в качестве промежуточных соединений этого способа. Предложен способ получения соединений формулы (I), в которой X¹ является атомом галогена, X² является атомом галогена, Q обозначает группу формулы -СН₂- или -(СН₂)₂- и Y представляет собой низшую алкильную группу, или его фармацевтически приемлемой соли, которая обладает отличной ингибирующей активностью против клеточной адгезии, опосредованной интегрином α₄, и полупродукт, применяемый в этом способе.

Достигаемый технический результат заключается в том, что способ получения настоящего изобретения обеспечивает возможность получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли высокой чистоты с высоким выходом при малых затратах. 5 н. и 8 з.п. ф-лы.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новому способу получения новых производных фенилаланина. Кроме того, настоящее изобретение относится к новым соединениям, применяемым в качестве промежуточных соединений этого способа.

Уровень техники

Интегрины принимают участие в различных функциях организма (in vivo) за счет присоединения к адгезионным молекулам, которые относятся к супер-семейству иммуноглобулинов, семейству сиаломуцинов и т.п. Интегрины состоят из субъединиц, которые называются альфа (α) и бета (β) субъединицами, причем до настоящего времени идентифицированы шестнадцать α-субъединиц и восемь β-субъединиц. Субъединица α₄ ассоциируется с β₁ или β₇ субъединицей и образует соответственно интегрины α₄β₁ и α₄β₇, которые в последующем обобщенно называются как «интегрины α₄».

Известно, что интегрины α₄ вовлечены в различные заболевания за счет адгезии к молекуле адгезии клеток-1 слизистой адрессину клетки (MAdCAM-1), молекуле адгезии сосудистых клеток-1 (VCAM-1) или к соединяющему сегменту 1 (CS-1) на фибронектине. Кроме того, известно, что при ингибировании адгезии интегрина α₄ под действием антитела интегрина α₄ облегчаются симптомы аллергического бронхита, воспалительного заболевания кишечника, ревматоидного артрита, экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита и т.п.

Сообщалось, что имеются соединения, которые способны ингибировать адгезию клеток, опосредованную интегрином α₄, и что они применяются при лечении заболеваний, связанных с клеточной адгезией, опосредованной интегрином α₄ (см. документы WO 01/12183 и WO 99/36393). Однако в этих публикациях не раскрыты соединения, содержащие (низший алкокси)-С₁-С₂алкильную группу в 4'-положении ядра дифенилаланина и способ получения этих соединений,

Раскрытие изобретения

Одной из целей настоящего изобретения является обеспечение нового способа получения производного фенилаланина формулы (I)

в которой X¹ является атомом галогена, X² является атомом галогена, Q обозначает группу формулы -СН₂- или -(СН₂)₂- и Y представляет собой низшую алкильную группу, или его фармацевтически приемлемой соли, которая обладает отличной ингибирующей активностью против клеточной адгезии, опосредованной интегрином α₄.

Таким образом, настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (I)

в которой символы имеют указанные выше значения, или его фармацевтически приемлемой соли, предусматривающему:

1) сочетание соединения формулы (VI)

в которой Z означает уходящую группу, R¹NH представляет собой защищенную аминогруппу и СО₂R является защищенной карбоксильной группой, с соединением формулы (V)

в которой символы имеют указанные выше значения, удаление защитной группы с защищенной аминогруппы и в случае необходимости превращение образовавшегося соединения в соль, получая соединение формулы (IV)

в которой символы имеют указанные выше значения, или его соль,

2) конденсацию соединения (IV) или его соли с соединением формулы (III)

в которой символы имеют указанные выше значения, его солью или его реакционноспособным производным, с получением соединения формулы (II)

в которой символы имеют указанные выше значения, и

3) удаление защитной группы с защищенной карбоксильной группы соединения (II) и в случае необходимости превращение образовавшегося соединения в фармацевтически приемлемую соль.

Осуществление изобретения

Способ настоящего изобретения в последующем будет объяснен более подробно.

Используемые в способе настоящего изобретения соединения могут находиться в виде солей до тех пор, пока это не оказывает отрицательного воздействия на реакцию. Примеры солей включают соль с неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота или фосфорная кислота; соль с органической кислотой, такой как уксусная кислота, винная кислота, лимонная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, толуолсульфокислота или метансульфокислота; соль металла, такого как натрий, калий, кальций или алюминий; и соль с основанием, таким как этиламин, гуанидин, аммоний, гидразин, хинин или цинхонин. Если используемые в этих реакциях соединения доступны в свободном виде, то они могут быть превращены в соль общепринятым способом, и наоборот.

1) Стадия 1

Процесс сочетания соединения (VI) с соединением (V) может быть осуществлен в подходящем растворителе, в присутствии катализатора и основания.

Защитная группа для аминогруппы соединения (VI) может быть выбрана из аминозащищающих групп, которые могут быть легко удалены в традиционных условиях. Примеры таких аминозащищающих групп включают замещенные или незамещенные арил(низший алкокси)карбонильные группы (например, бензилоксикарбонильная группа и п-нитробензилоксикарбонильная группа), низшую алкоксикарбонильную группу (например, трет-бутоксикарбонильную группу), 9-фторенилметоксикарбонильную группу и др. В основном предпочтительной является низшая алкоксикарбонильная группа и наиболее предпочтительной является трет-бутоксикарбонильная группа.

Примеры защищенной карбоксильной группы соединения (VI) включают этерифицированные карбоксильные группы. Характерные и предпочтительные примеры этерифицированных карбоксильных групп включают карбоксильные группы, этерифицированные низшей алкильной группой, низшей алкенильной группой, низшей алкинильной группой, арил(низшей алкильной) группой (например, бензильной группой), арильной группой (например, фенильной группой) и т.п. Предпочтительными примерами функциональной группы CO₂R являются низшая алкоксикарбонильная группа, низшая алкенилоксикарбонильная группа, низшая алкинилоксикарбонильная группа, арил(низший алкокси)карбонильная группа (например, бензилоксикарбонильная группа) и арилоксикарбонильная группа (например, фенилоксикарбонильная группа). В основном предпочтительной является низшая алкоксикарбонильная группа и наиболее предпочтительно является метоксикарбонильная группа.

Примеры уходящей группы включают атом галогена (например, атом хлора, атом брома, атом йода), алкансульфонилокси-группу (например, метансульфонилокси-группу), галоидалкансульфонилокси-группу (например, трифторметансульфонилокси-группу) и арилсульфонилокси-группу (например, п-толуолсульфонилокси-группу). В основном предпочтительными являются атом галогена, такой как атом брома и атом йода, и галоидалкансульфонилокси-группа, такая как трифторметансульфонилокси-группа, и наиболее предпочтительными являются атом брома и трифторметансульфонилокси-группа.

Процесс сочетания может быть осуществлен в условиях реакции сочетания Сузуки со ссылкой, например, на публикации:

(a) Synth. Commun. 11, 513 (1981); (b) Pure & Appl. Chem. 57, 1749 (1985); (с) Chem. Rev. 95, 2457 (1995); (d) J. Org. Chem. 57, 379 (1992); (e) Acta Chemica Scandinavica 47, 221 (1993); (f) J. Org. Chem. 60, 1060 (1995); и g) Organic Letters 3, 3049 (2001).

Примеры катализатора включают те, которые используются в реакции сочетания Сузуки (например, палладиевые или никелевые катализаторы). Удобно могут быть использованы палладиевые катализаторы, такие как катализаторы на основе двухвалентного палладия (II) (например, ацетат палладия, хлорид палладия, дихлоробис(трифенилфосфин)-палладий и другие) и катализаторы на основе палладия (0) (тетракис(трифенилфосфин-палладий) и другие). Палладиевые катализаторы могут быть использованы в каталитических количествах, конкретно в количестве 1-10 мол.%, предпочтительно 4-6 мол.%.

В случае, когда применяется палладиевый (II) катализатор, в молекуле которого отсутствуют лиганды, как, например, ацетат палладия или хлорид палладия, предпочтительно в реакционную смесь добавляют фосфин или фосфит, для того чтобы облегчить реакцию. Примеры фосфинов включают тритолилфосфин, трифенилфосфин, триметилфосфин, триэтилфосфин и др., а примеры фосфитов включают триметилфосфит, триэтилфосфит, три(н-бутил)фосфит и др. Фосфин или фосфит могут быть использованы в количестве 3-50 мол.%, предпочтительно 10-30 мол.%.

Среди указанных выше палладиевых катализаторов ацетат палладия или хлорид палладия являются предпочтительными в связи с их стабильностью, и ацетат палладия является более предпочтительным.

Примеры оснований, которые могут быть использованы в этой реакции, включают традиционные основания, например неорганические основания, такие как карбонаты щелочных металлов (карбонат натрия, карбонат калия и др.), гидрокарбонаты щелочных металлов (гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия и др.), гидроксиды щелочных металлов (гидроксид натрия, гидроксид калия и др.), и органические основания, такие как алкиламины (диизопропиламин, триэтиламин, диизопропилэтиламин и др.), пиридины (пиридин, диметиламинопиридин и др.) и циклические амины (1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан, морфолин, 4-метилморфолин и др.). Среди них предпочтительными являются алкиламины (особенно диизопропиламин) и циклические амины (особенно морфолин). Основания удобно могут быть использованы в количестве 1,0-3,0 молярных эквивалента, предпочтительно, 1,5-2,0 молярных эквивалента.

Применимы любые растворители до тех пор, пока это не оказывает отрицательного воздействия на реакцию сочетания, и могут быть использованы, например, органические растворители, вода или их смеси. Примеры предпочтительных органических растворителей включают амиды (например, диметилформамид и N-метилпирролидон), ароматические углеводороды (например, бензол и толуол), простые эфиры (например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диметоксиэтан и диоксан), спирты (например, метанол и этанол) и их смеси. Главным образом, предпочтительными являются амиды, особенно N-метилпирролидон.

Эту реакцию можно проводить при температуре от -20 до 180°С, более предпочтительно от комнатной температуры до 120°С, наиболее предпочтительно при температуре от 50 до 100°С.

Способ снятия защиты для удаления защитной группы с защищенной аминогруппы выбирают в зависимости от типа удаляемой защитной группы. Например, снятие защиты группы может быть проведено с помощью способа, выбранного из следующих ниже:

1) восстановление в присутствии катализатора (например, палладия на углероде) в атмосфере водорода;

2) обработка кислотой, такой как хлористоводородная, трифторуксусная кислота, п-толуолсульфокислота и др.;

3) обработка амином, таким как пиперидин, и др.; и

4) обработка катализатором, таким как катализатор Уилкинсона и др., при температуре от недоохлаждения до перегрева в соответствующем растворителе, выбранном из органических растворителей (например, галоидированных углеводородов, таких как дихлорметан, хлороформ и др., простых эфиров, как, например, диоксан, тетрагидрофуран и др., спиртов, как, например, метанол, этанол и др., и ацетонитрила и др.), воды и смеси указанных растворителей или без растворителя. Например, когда защищающей группой является трет-бутоксикарбонильная группа, снятие защиты может быть проведено путем обработки кислотой, конкретно путем обработки хлористоводородной кислотой или п-толуолсульфокислотой в соответствующем растворителе (например, сложном эфире, таком как этилацетат и др., или спирте, как, например, этанол и др.) при температуре от комнатной до недогрева, предпочтительно от 50°С до температуры кипения растворителя. 2) Стадия 2

Конденсация соединения формулы (III) или его соли с соединением формулы (IV) или его солью может быть проведена с использованием конденсирующего агента в присутствии (или отсутствии) основания в соответствующем растворителе (или без растворителя).

Конденсирующий агент может быть выбран из традиционных конденсирующих агентов для синтеза пептидов, например хлоробис-(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфин (ВОР-С1), гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис-(диметиламино)фосфония (реагент ВОР), дициклогексилкарбодиимид, гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (EDC), или карбонилдиимидазол. Предпочтительно применяют активатор, такой как 1-гидроксибензотриазол (НОВТ), в сочетании с конденсирующим агентом.

Примеры оснований, которые могут быть использованы в этой реакции, включают традиционные основания, например органические основания, такие как алкиламины (триэтиламин, диизопропиламин и др.), пиридины (пиридин, диметил аминопиридин и др.) и циклические амины (1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен) 4-метилморфолин и др.), и неорганические основания, такие как гидроксиды щелочных металлов (гидроксид натрия, гидроксид калия и др.), карбонаты щелочных металлов (карбонат натрия, карбонат калия, и др.) и гидрокарбонаты щелочных металлов (гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия и др.).

Применимы любые растворители до тех пор, пока это не оказывает отрицательного воздействия на реакцию конденсации, и могут быть удобно использованы, например, сложные эфиры (метилацетат, этилацетат и др.), галогенированные углеводороды (дихлорметан, хлороформ, дихлорэтан, четыреххлористый углерод и др.), ароматические углеводороды (бензол и толуол), простые эфиры (диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан и др.), кетоны (ацетон, метилэтилкетон и др.), амиды (диметилформамид, N-метилпирролидон и др.) или смеси указанных растворителей.

Эту реакцию можно проводить при температуре от -50 до 50°С, предпочтительно от 0°С до комнатной температуры.

Процесс конденсации реакционноспособного производного соединения формулы (III) с соединением (II) или его солью может быть проведен в присутствии (отсутствии) основания в подходящем растворителе или без растворителя.

Примеры реакционноспособных производных включают галоидангидриды кислот (хлорангидриды кислот и др.), реакционноспособные сложные эфиры (сложный эфир п-нитрофенола и др.) и смешанные ангидриды кислот с другой карбоновой кислотой (смешанные ангидриды кислот с изомасляной кислотой и др.).

Примеры оснований, которые могут быть использованы, включают традиционные основания, например органические основания, такие как алкиламины (триэтиламин, диизопропилэтиламин и др.), пиридины (пиридин, диметиламинопиридин и др.) и циклические амины (1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан, морфолин, 4-метилморфолин и др.) и неорганические основания, такие как гидроксиды щелочных металлов (гидроксид натрия, гидроксид калия и др.), карбонаты щелочных металлов (карбонат натрия, карбонат калия, и др.) и гидрокарбонаты щелочных металлов (гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия и др.).

Применимы любые растворители до тех пор, пока это не оказывает отрицательного воздействия на реакцию конденсации, и могут быть удобно использованы, например, сложные эфиры (метилацетат, этилацетат и др.), галогенированные углеводороды (дихлорметан, хлороформ, дихлорэтан, четыреххлористый углерод и др.), ароматические углеводороды (бензол, толуол и др.), простые эфиры (диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан и др.), кетоны (ацетон, метилэтилкетон и др.), амиды (диметилформамид, N-метилпирролидон и др.), вода или смеси указанных растворителей.

Более предпочтительно проводить настоящий процесс конденсации в условиях так называемой реакции Шоттен-Бауманна среди других упомянутых выше условий реакции. Например, предпочтительно эту реакцию проводят, используя галоидангидрид кислоты (предпочтительно хлорангидрид кислоты) соединения (III) в присутствии неорганического основания, такого как гидрокарбонат щелочного металла (например, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия), в двухфазной системе воды и подходящего органического растворителя (например, этилацетата и толуола).

Эту реакцию можно проводить при температуре от -50 до 50°С, предпочтительно от 0°С до комнатной температуры.

3) Стадия 3

Способ снятия защиты для удаления защитной группы с защищенной карбоксильной группы соединения (II) выбирают в зависимости от типа удаляемой защитной группы. Например, удаление защитной группы может быть проведено традиционным способом, таким как каталитическое восстановление, обработка кислотой, путем гидролиза, или аналогичным образом. В частности, когда защищенной карбоксильной группой является этерифицированная карбоксильная группа, она может быть превращена в карбоксильную группу путем гидролиза.

Хотя условия гидролиза могут изменяться в зависимости от типа удаляемой сложноэфирной группы, он может быть осуществлен в присутствии кислоты или основания в подходящем растворителе или без растворителя. Примеры кислот, которые могут быть использованы, включают неорганические кислоты, такие как хлористоводородная кислота, азотная кислота, серная кислота и др., и органические кислоты, такие как трифторуксусная кислота, п-толуолсульфокислота и др. Примеры оснований, которые могут быть использованы в этой реакции, включают неорганические основания, такие как гидроксиды щелочных металлов (например, гидроксид лития и гидроксид натрия), карбонаты щелочных металлов (например, карбонат натрия и карбонат калия), гидрокарбонаты щелочных металлов (например, гидрокарбонат натрия и гидрокарбонат калия), гидроксиды щелочноземельных металлов (например, гидроксид кальция) и др., и органические основания, такие как алкоксиды щелочных металлов (например, метоксид натрия, этоксид натрия, метоксид калия и этоксид калия), алкоксиды щелочнозмельных металлов (например, метоксид кальция и этоксид кальция) и др. Предпочтительными являются гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид лития и гидроксид натрия.

Применимы любые растворители до тех пор, пока это не оказывает отрицательного воздействия на реакцию гидролиза, и могут быть использованы, например, вода, органические растворители или смеси из этих растворителей. Примеры органических растворителей включают простые эфиры (например, диэтиловый эфир, диоксан и тетрагидрофуран), спирты (например, метанол, этанол, пропанол и этиленгликоль), ацетонитрил и кетоны (например, ацетон и метилэтилкетон). Главным образом, предпочтительными растворителями являются спирты, такие как метанол и этанол, и простые эфиры, такие как диоксан и тетрагидрофуран.

Эту реакцию можно проводить от температуры недоохлаждения до точки кипения растворителя, предпочтительно от комнатной температуры до 50°С.

Фармацевтически приемлемые соли соединения формулы (I) включают соли с неорганическим основанием (например, соли щелочных металлов, такие как соли натрия, калия и др., соли щелочноземельных металлов, такие как соли магния, кальция и др.) и соли с органическими основаниями (например, соли аммония, соли низшего алкиламмония, такие как соли метиламмония, этиламмония и др., соли пиридина или соли основной аминокислоты, такие как соль лизина и др.). Соединения формулы (I) могут быть превращены в фармацевтически приемлемые соли с использованием известных способов.

Примеры соединений, которые предпочтительно могут быть использованы при осуществлении способа настоящего изобретения, включают те, в которых X¹ является атомом хлора или атомом фтора, X² является атомом хлора или атомом фтора, Y представляет собой низшую алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, и СО₂R является низшей алкоксикарбонильной группой.

Более предпочтительные соединения для осуществлении способа настоящего изобретения включают те, в которых Q обозначает группу формулы -СН₂-, Y представляет собой метильную группу, этильную группу или н-пропильную группу и CO₂R означает метоксикарбонильную группу, этоксикарбонильную группу или трет-бутоксикарбонильную группу.

Еще более предпочтительные соединения для осуществлении способа настоящего изобретения включают те, в которых X¹ является атомом фтора, Y представляет собой метильную группу или этильную группу и CO₂R означает метоксикарбонильную группу или этоксикарбонильную группу.

Особенно предпочтительные соединения для осуществлении способа настоящего изобретения включают те, в которых Х¹ является атомом фтора, X² является атомом фтора, Y представляет собой этильную группу и СО₂R означает этоксикарбонильную группу, или те, в которых X¹ является атомом фтора, X² является атомом хлора, Y представляет собой этильную группу и CO₂R означает метоксикарбонильную группу или этоксикарбонильную группу.

Наиболее предпочтительным соединением, которое может быть получено согласно способу настоящего изобретения, является (αS)-α-[(2,6-дифторбензоил)амино]-4'-этоксиметил-2',6'-диметокси-(1,1'-дифенил)-4-пропионовая кислота.

Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, которое представляет собой целевое соединение способа настоящего изобретения, является новым соединением. Соединение (I) или его фармацевтически приемлемая соль не только проявляют мощную ингибирующую активность против клеточной адгезии, опосредованной интегрином α₄, но также демонстрируют отличную биологическую доступность после орального введения, что отражает общее улучшение метаболической стабильности, связывания с белками плазмы и растворимости в воде. Соответственно соединение (I) применяется при лечении заболеваний, вызванных клеточной адгезией, опосредованной интегрином α₄, включая ревматоидный артрит, атонический дерматит, псориаз, астму, бронхит, рассеянный склероз, воспалительное заболевание кишечника, экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит и т.п.

Кроме того, соединение формулы (IV)

в которой символы имеют указанные выше значения, или его соль, является новым и используется в качестве полупродукта в способе настоящего изобретения. Соединение формулы (IV), в которой Q обозначает группу формулы -СН₂-, Y представляет собой этильную группу и СО₂R означает этоксикарбонильную группу, а именно этиловый эфир α-амино-4'-этоксиметил-2',6'-диметокси-(1,1'-дифенил)-4-пропионовой кислоты или его соль, особенно в S-форме, является предпочтительным для способа настоящего изобретения.

Кроме того, другое исходное соединение формулы (V)

в которой символы имеют указанные выше значения, или его соль, также является новым и используется в способе настоящего изобретения. Соединение формулы (V), в которой Q обозначает группу формулы -СН₂- и Y представляет собой этильную группу, является особенно применимым в настоящем изобретении.

Соединение формулы (V) может быть получено в соответствии со следующим способом.

Сначала алкилируется гидроксильная группа соединения формулы (VII):

в которой символы имеют указанные выше значения, или гидроксильная группа соединения формулы (VIII)

в которой символы имеют указанные выше значения. Затем полученное соединение подвергают процессу литирования (введение лития) с последующим взаимодействием с три(низший алкил)боратом. Образовавшееся соединение гидролизуют, получая соединение (V).

Алкилирование может быть проведено с использованием алкилирующего агента в подходящем растворителе в присутствии основания. Примеры алкилирующих агентов включают ди(низший алкил)сульфаты, такие как диметилсульфат, диэтилсульфат и др., и низшие алкилгалогениды, такие как метилиодид, этилиодид и др. Примеры оснований включают неорганические основания, такие как гидроксиды щелочных металлов (гидроксид натрия, гидроксид калия и др.), карбонаты щелочных металлов (карбонат натрия, карбонат калия и др.) и гидрокарбонаты щелочных металлов (например, гидрокарбонат натрия и др.), и органические основания, такие как алкиламины (триэтиламин, диизопропилэтиламин и др.) и пиридины (пиридин, диметиламинопиридин и др.). Применимы любые растворители до тех пор, пока это не оказывает отрицательного воздействия на реакцию, и могут быть использованы, например, вода, ацетонитрил, амиды (N,N-диметилформамид и др.), простые эфиры (тетрагидрофуран и др.), ароматические углеводороды (толуол и др.), галогенированные углеводороды (дихлорметан и др.), или смеси указанных растворителей. Реакцию можно проводить в подходящем растворителе при температуре приблизительно от 0 до 100°С, предпочтительно от комнатной температуры до приблизительно 70°С. Эту реакцию можно ускорить путем добавления каталитического количества катализатора фазового переноса, такого как хлорид триэтилбензиламмония.

Процесс литирования и взаимодействие с три(низший алкил)боратом могут быть проведены путем обработки соединения литийалкилом с последующим взаимодействием с три(низший алкил)боратом в подходящем растворителе. Предпочтительным литийалкилом может быть метиллитий, н-бутиллитий, трет-бутиллитий и т.п. Предпочтительным три(низший алкил)боратом может быть триметилборат, триэтилборат и т.п. Применимы любые растворители до тех пор, пока это не оказывает отрицательного воздействия на реакцию, и предпочтительно могут быть использованы, например, органические растворители, такие как простые эфиры (диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и др.) и смеси указанных растворителей. Эту реакцию можно проводить при температуре недоохлаждения (например, -100°С) до комнатной температуры.

Гидролиз может быть проведен с кислотой в подходящем растворителе. Примеры кислоты включают органические кислоты, такие как уксусная кислота, трифторуксусная кислота и лимонная кислота, и неорганические кислоты, такие как хлористоводородная кислота, серная кислота и азотная кислота. Применимы любые растворители до тех пор, пока это не оказывает отрицательного воздействия на реакцию, и могут быть использованы, например, органические растворители, такие как простые эфиры (диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и др.), и смеси указанных растворителей.

Этиловый эфир (αS)-α-[((1,1-диметилэтокси)карбонил)амино]-4-гидроксибензол-пропионовой кислоты и этиловый эфир (αS)-α-[((1,1-диметилэтокси)карбонил)амино]-4-трифторметансульфонилокси)бензолпропионовой кислоты описаны, например, в J. Med. Chem., 33: 1620 (1990) и в JP-A-7-157472 соответственно. 4-бром-3,5-диметоксибензиловый спирт описан, например, в J. Med. Chem., 20: 299 (1977), и кроме того, может быть получен по следующей схеме:

Сначала метилируют 4-бром-3,5-диметоксибензойную кислоту с образованием метилового эфира 4-бром-3,5-диметоксибензойной кислоты, который затем восстанавливают, получая 4-бром-3,5-диметоксибензиловый спирт. Процесс метилирования может быть проведен путем взаимодействия с диметилсульфатом в присутствии основания в подходящем растворителе (например, этилацетат).

Восстановление может быть осуществлено путем взаимодействия с восстанавливающим агентом (например, литийалюминийгидридом, боргидридом натрия и боргидридом кальция) в подходящем растворителе (например, тетрагидрофуран).

Во всем описании и формуле изобретения термин "низший алкил" означает алкильную группу с линейной или разветвленной цепочкой, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, например метил, этил, пропил, изопропил, бутил и т.п. Термин "низший алкоксикарбонил" означает оксикарбонильную группу с линейной или разветвленной цепочкой, содержащей от 2 до 7 атомов углерода, предпочтительно от 2 до 5 атомов углерода, например метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил и т.п. Термин "низший алкенил» означает алкенильную группу с линейной или разветвленной цепочкой, содержащей от 2 до 7 атомов углерода, предпочтительно от 2 до 4 атомов углерода, например винил, аллил, изопропенил и т.п. Термин "низший алкенилоксикарбонил" означает алкенилоксикарбонильную группу с линейной или разветвленной цепочкой, содержащей от 2 до 7 атомов углерода, предпочтительно от 2 до 4 атомов углерода, например винилоксикарбонил, аллилоксикарбонил, изопропенилоксикарбонил и т.п. Термин "низший алкинил» означает алкинильную группу с линейной или разветвленной цепочкой, содержащей от 2 до 7 атомов углерода, предпочтительно от 2 до 4 атомов углерода, например этинил, 2-пропинил и т.п. Термин "низший алкинилоксикарбонил" означает алкинилоксикарбонильную группу с линейной или разветвленной цепочкой, содержащей от 2 до 7 атомов углерода, предпочтительно от 2 до 4 атомов углерода, например этинилоксикарбонил, 2-пропинилоксикарбонил и т.п. Кроме того, «трет-бутокси» означает 1,1-диметилэтокси-группу.

ПРИМЕРЫ

Следующие ниже примеры приведены для дополнительной иллюстрации способа получения согласно настоящему изобретению. В последующих примерах некоторые соединения могут быть названы другими названиями в зависимости от номенклатуры, как показано ниже.

Этиловый эфир (αS)-α-амино-4'-этоксиметил-2',6'-диметокси-(1,1'-дифенил)-4-пропионовой кислоты; другое название: этил-(2S)-2-амино-3-[4-(4-этоксиметил-2,6-диметоксифенил)фенил]-пропаноат.

Этиловый эфир (αS) [((1,1-диметилэтокси)карбонил)амино]-4'-этоксиметил-2',6'-диметокси-(1,1'-дифенил)-4-пропионовой кислоты; другое название 1: этил-(2S)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-(4-(4-этоксиметил-2,6-диметоксифенил)фенил]-пропаноат; другое название 2: этиловый эфир N-(трет-бутоксикарбонил)-4-(4-этоксиметил-2,6-диметоксифенил)-L-фенилаланина.

Этиловый эфир (αS)-α-[(2,6-дифторбензоил)амино]-4'-этоксиметил-2',6'-диметокси-(1,1'-дифенил)-4-пропионовой кислоты; другое название 1: этил-(2S)-2-[(2,6-дифторбензоил)амино]-3-(4-(4-этоксиметил-2,6-диметоксифенил)фенил]пропаноат; другое название 2: этиловый эфир N-(2,6-дифторбензоил)-4-(4-этоксиметил-2,6-диметоксифенил)-L-фенилаланина.

(αS)-α-[(2,6-дифторбензоил)амино]-4'-этоксиметил-2',6'-диметокси-(1,1'-дифенил)-4-пропионовая кислота; другое название 1:(2S)-2-[(2,6-дифторбензоил)амино]-3-(4-(4-этоксиметил-2,6-диметоксифенил)фенил]пропановая кислота; другое название 2:N-(2,6-дифторбензоил)-4-(4-этоксиметил- 2,6-диметоксифенил)-L-фенилаланин.

Пример 1

1) В атмосфере азота по каплям добавляют пиридин (130,3 г) и 170,4 г ангидрида трифторметансульфоновой кислоты в раствор 170,0 г этилового эфира (αS)-α-[((1,1-диметилэтокси)карбонил)амино]-4-гидроксибензолпропионовой кислоты в дихлорметане (1,7 л) при температуре 10°С или ниже. После перемешивания в течение 1 ч при той же температуре к смеси по каплям добавляют 850 мл воды и смесь перемешивают при той же температуре в течение 2 ч. Органический слой промывают 10%-м водным раствором лимонной кислоты и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и сушат над сульфатом магния. Растворитель выпаривают в вакууме, получая этиловый эфир (αS)-α-[((1,1-диметилэтокси)карбонил)амино]-4-(трифторметансульфонилокси)-бензолпропионовой кислоты в виде масла (242,5 г). Масс-спектр (MS): m/z=441 (М⁺).

2) В атмосфере азота к смеси этилового эфира (αS)-α-[((1,1-диметилэтокси)карбонил)-амино]-4-(трифторметансульфонилокси)бензолпропионовой кислоты (66,2 г), 4-этоксиметил-2,6-диметоксифенилборной кислоты (54,0 г), 9,83 г трифенилфосфина и 330 мл N-метилпирролидона добавляют 1,68 г ацетата палладия и 24,9 г диизопропиламина и смесь нагревают при температуре 90°С. После перемешивания в течение 1 ч при той же температуре смесь охлаждают и добавляют толуол и воду. Органические слои промывают 10%-м водным раствором лимонной кислоты и насыщенным водным раствором NaCl и сушат над сульфатом магния. Растворитель выпаривают в вакууме, получая этиловый эфир (αS)-α-[((1,1-диметилэтокси)карбонил)амино]-4'-этоксиметил-2',6'-диметокси-(1,1'-дифенил)-4-пропионовой кислоты (90,1 г) в виде масла.

Продукт растворяют в 330 мл этанола и после добавления 28,5 г моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты смесь перемешивают 2 ч при температуре 75°С. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтруют через слой активированного угля и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в этилацетате при нагревании. После охлаждения кристаллический осадок собирают путем фильтрации и сушат, получая этил-(αS)-α-амино-4'-этоксиметил-2',6'-диметокси-(1,1'-дифенил)-4-пропионат п-толуолсульфонат (63,4 г).

MS m/z=387 (M⁺-п-толуолсульфоновая кислота), температура плавления (Т_пл) 127-129°С.

3) В смесь этил-(αS)-α-амино-4'-этоксиметил-2',6'-диметокси-(1,1'-дифенил)-4-пропионат п-толуолсульфоната (29,0 г), 15,2 г гидрокарбоната натрия, 290 мл воды и 290 мл этилацетата по каплям добавляют 9,6 г 2,6-дифторбензоилхлорида при температуре 15°С или ниже и смесь перемешивают 30 минут при этой же температуре. Этилацетатный слой промывают насыщенным водным раствором NaCl и сушат над сульфатом магния. Растворитель выпаривают в вакууме. Остаток подвергают перекристаллизации из смеси изопропанол-вода, получая этиловый эфир (αS)-α-[(2,6-дифторбензоил)амино]-4'-этоксиметил-2',6'-диметокси-(1,1'-дифенил)-4-пропионовой кислоты (26,4 г).

MS m/z=527 (М⁺), Т_пл 87-89°С.

4) В раствор гидроксида натрия (2,9 г) в смеси 317 мл воды и 159 мл тетрагидрофурана добавляют этиловый эфир (αS)-α-[(2,6-дифторбензоил)амино]-4'-этоксиметил-2',6'-диметокси-(1,1'-дифенил)-4-пропионовой кислоты (31,7 г) при температуре 15°С и смесь перемешивают 4 ч при этой же температуре. После нейтрализации 1 н. соляной кислотой органический растворитель выпаривают в вакууме. Водный слой охлаждают, кристаллический осадок собирают путем фильтрации и подвергают перекристаллизации из смеси этанол-вода, получая 28,8 г (αS)-α-[(2,6-дифторбензоил)амино]-4'-этоксиметил-2',6'-диметокси-(1,1'-дифенил)-4-пропионовой кислоты.

MS m/z=499 (М⁺), Т_пл 154-155°С.

Пример 2

1) В атмосфере азота при температуре 80°С перемешивают смесь 11,17 г этил-(αS)-α-[((1,1-диметилэтокси)карбонил)-амино]-4-бромбензолпропаноата, 10,80 г 4-этоксиметил-2,6-диметоксифенилборной кислоты, 0,34 г ацетата палладия, 1,57 г трифенилфосфина, 12,44 г безводного карбоната калия, 56 мл N-метилпирролидона и 11 мл воды в течение 50 минут. После завершения реакции смесь охлаждают до комнатной температуры и экстрагируют этилацетатом и водой. Органический слой промывают 10%-м водным раствором лимонной кислоты и насыщенным водным раствором NaCl, сушат над сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая этиловый эфир (αS)-α-[((1,1-диметилэтокси)карбонил)амино]-4'-этоксиметил-2',6'-диметокси-(1,1'-дифенил)-4-пропионовой кислоты (20,4 г) в виде масла.

Продукт растворяют в 100 мл этанола и после добавления 5,7 г моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты смесь перемешивают 1,5 ч при температуре 75°С. После охлаждения смесь фильтруют через слой активированного угля и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток суспендируют в толуоле при нагревании. После охлаждения кристаллический осадок собирают путем фильтрации и сушат, получая этил-(αS)-α-амино-4'-этоксиметил-2',6'-диметокси-(1,1'-дифенил)-4-пропионат п-толуолсульфонат (13,80 г).

2) Полученное на предыдущей стадии 1) соединение обрабатывают таким же образом, как на стадиях 2)-4) примера 1, с получением (αS)-α-[(2,6-дифторбензоил)амино]-4'-этоксиметил- 2',6'-диметокси-(1,1'-дифенил)-4-пропионовой кислоты. Физико-химические показатели вещества такие же, как и у продукта, полученного в примере 1.

Пример 3

В раствор этилового эфира (αS)-α-[(2,6-дифторбензоил)амино]-4'-этоксиметил-2',6'-диметокси-(1,1'-дифенил)-4-пропионовой кислоты (500 мг) в смеси 12,6 мл воды и 50 мл диоксана добавляют 12,4 г соляной кислоты и смесь перемешивают 60 минут при температуре 60°С. Органический растворитель выпаривают в вакууме, водный слой охлаждают. Кристаллический осадок собирают путем фильтрации и подвергают перекристаллизации из смеси этанол-вода, получая 426 мг (αS)-α-[(2,6-дифторбензоил)амино]-4'-этоксиметил-2',6'-диметокси-(1,1'-дифенил)-4-пропионовой кислоты. Физико-химические показатели вещества такие же, как и у продукта, полученного в примере 1.

Сопоставительный пример 1

1) При охлаждении льдом в смесь 4-бром-3,5-диметоксибензилового спирта (44,5 г), хлористого триэтилбензиламмония (2,05 г) и 20% водного раствора гидроксида натрия (288 г) добавляют 41,7 г диэтилсульфата и смесь перемешивают в течение ночи при температуре 25-30°С. После перемешивания в течение 1 ч при температуре 70°С смесь охлаждают и экстрагируют толуолом. Толуольный слой промывают водой и насыщенным водным раствором NaCl, сушат над сульфатом магния. Растворитель удаляют в вакууме, получая этиловый эфир 4-бром-3,5-диметоксибензилового спирта (49,5 г) в виде бесцветного масла.

MS m/z=276 (M⁺+2), 274 (М⁺).

2) В атмосфере азота при температуре -60°С в раствор этилового эфира 4-бром-3,5-диметоксибензилового спирта (440,0 г) в 4 литрах тетрагидрофурана по каплям добавляют 1,1 литр 1,6 М раствора н-бутиллития в н-гексане. После перемешивания в течение 15 минут при той же температуре добавляют 249,3 г триметилбората. Постепенно повышают температуру смеси, затем ее перемешивают в течение 1 ч при охлаждении льдом. К этой смеси по каплям добавляют 10%-й водный раствор серной кислоты (835 г). Смесь экстрагируют этилацетатом и органический слой промывают водой и насыщенным водным раствором NaCl. После высушивания над сульфатом магния растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в диизопропиловом эфире при нагревании и охлаждают. Кристаллический осадок собирают путем фильтрации и сушат, получая 312,9 грамм 4-этилоксиметил-2,6-диметоксифенилборной кислоты. Т_пл 59-61°С.

Сопоставительный пример 2

1) В суспензию 4-бром-3,5-дигидроксибензойной кислоты (95,0 кг) в 950 л этилацетата добавляют 270,8 кг безводного карбоната калия и 174,7 кг диметилсульфата. Смесь нагревают при 50-80°С приблизительно в течение 4 ч и распределяют ее между фазами путем добавления воды. Органический слой промывают водой и насыщенным водным раствором NaCl и концентрируют при пониженном давлении. Остаток суспендируют в метаноле, смесь перемешивают при нагревании и охлаждают. Кристаллический осадок собирают путем фильтрации и сушат, получая 98,8 кг метилового эфира 4-бром-3,5-диметоксибензойной кислоты в виде бледно-желтых кристаллов. MS: m/z=277 (М⁺+2), 275 (М⁺). Т_пл 120-122°С.

2) В раствор хлорида кальция (46,5 г) в 336 л этанола добавляют 672 л тетрагидрофурана и 96,0 кг метилового эфира 4-бром-3,5-диметоксибензойной кислоты, получая суспензию. В эту суспензию при комнатной температуре добавляют по частям 31,7 кг боргидрида натрия и смесь перемешивают приблизительно 9 часов при температуре от комнатной до 45°C. Эту реакционную смесь по каплям добавляют в раствор соляной кислоты и смесь перемешивают приблизительно 16 ч при комнатной температуре. Органический растворитель удаляют в вакууме, к остатку добавляют 1440 л воды и смесь перемешивают 1 ч при температуре 50°С. После охлаждения кристаллический осадок собирают путем фильтрации и сушат, получая 83,3 кг 4-бром-3,5-диметоксибензилового спирта в виде бесцветных кристаллов.

MS: m/z=249 (М⁺+2), 247 (М⁺). Т_пл 100-102°С.

Промышленная применимость

Способ получения настоящего изобретения обеспечивает возможность получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли высокой чистоты с высоким выходом при малых затратах, и, следовательно, настоящее изобретение имеет промышленную применимость.

1. Способ получения производного фенилаланина формулы (I)

в которой X¹ является атомом галогена, X² является атомом галогена, Q обозначает группу формулы -СН₂ или -(СН₂)₂- и Y представляет собой низшую алкильную группу,

или его фармацевтически приемлемой соли, который заключается в том, что соединение формулы (IV)

в которой группа CO₂R является защищенной карбоксильной группой, и другие символы имеют указанные выше значения,

или его соль конденсируют с соединением формулы (III)

в которой символы имеют указанные выше значения,

его солью или его реакционноспособным производным с получением соединения формулы (II)

в которой символы имеют указанные выше значения,

и удаляют защитную группу с защищенной карбоксильной группы соединения (II) с последующим превращением, в случае необходимости, образовавшегося соединения в фармацевтически приемлемую соль.

2. Способ получения производного фенилаланина формулы (I)

в которой X¹ является атомом галогена, X² является атомом галогена, Q обозначает группу формулы -СН₂- или -(СН₂)₂- и Y представляет собой низшую алкильную группу,

или его фармацевтически приемлемой соли, который заключается в том, что соединение формулы (VI)

в которой Z означает уходящую группу, R¹NH представляет собой защищенную аминогруппу и CO₂R является защищенной карбоксильной группой,

сочетают с соединением формулы (V)

в которой символы имеют указанные выше значения,

удаляют защитную группу с защищенной аминогруппы и, в случае необходимости, превращают образовавшееся соединение в соль с получением соединения формулы (IV)

в которой символы имеют указанные выше значения,

или его соли и конденсируют соединение (IV) или его соль с соединением формулы (III)

в которой символы имеют указанные выше значения,

его солью или его реакционноспособным производным, получая соединение формулы (II)

в которой символы имеют указанные выше значения,

удаляют защитную группу с защищенной карбоксильной группы соединения (II) и, в случае необходимости, превращают образовавшееся соединение в фармацевтически приемлемую соль.

3. Способ по п.1 или 2, в котором X¹ является атомом хлора или атомом фтора, Х² является атомом хлора или атомом фтора, Y представляет собой алкильную группу C₁-C₄ и СО₂R является низшей алкоксикарбонильной группой.

4. Способ по п.3, в котором Q обозначает группу формулы -СН₂-, Y представляет собой метильную группу, этильную группу или н-пропильную группу и СО₂R означает метоксикарбонильную группу, этоксикарбонильную группу или трет-бутоксикарбонильную группу.

5. Способ по п.4, в котором X¹ является атомом фтора, Y представляет собой метильную группу или этильную группу и СО₂R означает метоксикарбонильную группу или этоксикарбонильную группу.

6. Способ по п.4, в котором Х¹ является атомом фтора, Х является атомом фтора, Y представляет собой этильную группу и СО₂R означает этоксикарбонильную группу.

7. Способ по п.4, в котором X¹ является атомом фтора, X² является атомом хлора, Y представляет собой этильную группу и CO₂R означает метоксикарбонильную группу или этоксикарбонильную группу.

8. Соединение формулы (IV)

в которой Q обозначает группу формулы -СН₂- или -(СН₂)₂-, Y представляет собой низшую алкильную группу и CO₂R является защищенной карбоксильной группой,

или его соль.

9. Соединение по п.8, в котором Q обозначает группу формулы -СН₂-, Y представляет собой этильную группу и СО₂R является этоксикарбонильной группой.

10. Способ получения соединения формулы (IV)

в которой Q обозначает группу формулы -СН₂- или -(СН₂)₂-, Y представляет собой низшую алкильную группу и CO₂R является защищенной карбоксильной группой,

или его соли, который заключается в том, что соединение формулы (VI)

в которой Z означает уходящую группу, R¹NH представляет собой защищенную аминогруппу и CO₂R является такой группой, как определено выше,

сочетают с соединением формулы (V)

в которой символы имеют указанные выше значения,

удаляют защитную группу с защищенной аминогруппы с последующим превращением, в случае необходимости, образовавшегося соединения в соль.

11. Способ по п.10, в котором Q обозначает группу формулы -CH₂-, Y представляет собой этильную группу и CO₂R является этоксикарбонильной группой.

12. Соединение формулы (V)

в которой Q обозначает группу формулы -СН₂- или -(СН₂)₂-, Y представляет собой низшую алкильную группу.

13. Соединение по п.12, в котором Q обозначает группу формулы -СН₂-, Y представляет собой этильную группу.