Средство для лечения болезней суставов

Изобретение относится к области фармацевтики, а именно к средствам для лечения болезней суставов в виде инъекционных растворов. Изобретение заключается в том, что предлагаемое средство содержит сахарид - хондроитинсульфат (0,5-20,0 мас.%), консервант (0,1-2,0 мас.%), неионогенное поверхностно-активное вещество, в частности моноэфир олеиновой кислоты и полиоксиэтилированного сорбината (1,0-5,0 мас.%) и воду (остальное). Изобретение обеспечивает высокую биодоступность и скорость диффузии активной субстанции в зону сустава. 1 з.п. ф-лы, 3 табл.

 

Изобретение относится к области медицины, а именно к препаратам для лечения болезней суставов в виде инъекционных растворов.

Болезнями суставов страдают около 70% населения старше 45 лет. Они выражаются в виде болей в суставе, усиливающихся при движении, ощущении скованности. Воспалительные процессы сопровождаются припухлостью, изменением формы и очертаний суставов.

Кроме того, при артрологических заболеваниях суставов постепенно разрушается хрящ, покрывающий суставные поверхности, а также костная ткань и внутренняя поверхность суставной сумки.

В настоящее время широкое распространение в мировой медицинской практике для лечения болезней суставов (артритов, артрозов, остеохондроза и т.п.) получили лекарственные средства на основе сахаридов (хондроитинсульфат, соли глюкозамина), в основном в форме таблеток, капсул и в виде инъекций. Лечение этими лекарственными средствами не только уменьшает воспаление и боли в суставах, но и продуцирует восстановление разрушенной хрящевой ткани [Насонов Е.Л. Клинические рекомендации и алгоритмы для практикующих врачей, Ревматология, М., 2004; К.Pavelka, Archives Internal Medicine, ее №10, 2002, №7, 2003].

Наиболее близким к заявляемому средству является известное средство для лечения артрологических заболеваний, содержащее в качестве активного ингредиента полисахарид - хондроитинсульфат с молекулярной массой 8000-16000 Дальтон (8-12 мас.%), консервант - бензиловый спирт (0,8-1,2 мас.%) и воду (остальное) [патент РФ №2021812 от 13.04.1992 г., А 61 К 35/32, А 61 К 37/20, С 08 В 37/08].

Недостатки известного средства состоят в том, что при использовании в качестве хондропротективной составляющей полисахарида - хондроитинсульфата, обладающего полидисперсной высокой молекулярной массой (8000-16000 Дальтон), ограничена диффузия активного ингредиента в зону сустава, что существенно снижает фармакокинетику поступления препарата в кровяное русло и хрящ сустава при его внутримышечном введении, и, как следствие, невысокие биодоступность и эффекты ингибирования процесса разрушения хрящевой ткани и ее регенерации.

Задача, решаемая предлагаемым изобретением, - разработка эффективного средства для лечения болезней суставов, сочетающего хондропротективное действие с высокими фармакокинетическими показателями и биодоступностью.

Технический результат от использования изобретения заключается в повышении эффективности предлагаемого средства за счет увеличения биодоступности и скорости диффузии активной субстанции в зону сустава.

Указанный результат достигается предлагаемым средством для лечения болезней суставов, содержащим сахарид хондроитинсульфат, консервант и воду, согласно изобретению, оно дополнительно содержит неионогенное поверхностно-активное вещество - моноэфир олеиновой кислоты и полиоксиэтилированного сорбитана, при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Хондроитинсульфат0,5-20,0
Консервант0,1-2,0
Неионогенное поверхностно-активное вещество, в
частности моноэфир олеиновой кислоты и
полиоксиэтилированного сорбитана1,0-5,0
ВодаОстальное

Предпочтительно, что в качестве консерванта оно может содержать бензиловый спирт, метабисульфит натрия, нипагин, нипазол или другие вещества, принятые в фармацевтической практике.

Указанные диапазоны концентраций ингредиентов являются оптимально приемлемыми, фармакологически значимыми и принятыми в лекарственной практике для аналогичных инъекционных форм данной фармакологической группы.

В качестве хондроитинсульфата могут быть использованы известные фармацевтические субстанции, например, зарегистрированные в РФ, или импортные субстанции, соответствующие требованиям USP 27 - Фармакопеи США 2004 г. издания.

Отличительным признаком данного технического решения является введение в состав предлагаемого средства неионогенного поверхностно-активного вещества, в частности моноэфира олеиновой кислоты и полиоксиэтилированного сорбитана, в количестве 1,0-5,0%. Введение в состав данного компонента существенно влияет на увеличение фармакокинетики и биодоступности активной субстанции и, как следствие, повышение противовоспалительного и хондропротективного действия предлагаемого средства.

Как было авторами экспериментально установлено, это влияние обусловлено тем, что неионогенное поверхностно-активное вещество, в частности моноэфир олеиновой кислоты и полиоксиэтилированного сорбитана, существенно ускоряет транспорт активной субстанции в кровяное русло организма и, как следствие, повышает биодоступность и удельное содержание активной субстанции в зоне сустава. Указанное увеличение биодоступности активной субстанции и ее удельного содержания в зоне сустава связано со способностью неионогенным поверхностно-активным веществом создавать в растворе супрамолекулярную структуру, которая позволяет изменять состояние среды в микроокружении сахарида.

Неионогенное поверхностно-активное вещество - моноэфир олеиновой кислоты и полиоксиэтилированного сорбитана имеет торговое название Полисорбат 80. В Российской Федерации Полисорбат 80 зарегистрирован под названием Твин 80 (регистрационный номер 69/110/12) и производится по ФС 42-2540-88 и ТУ 6-14-938-79.

Полисорбат 80

Полисорбат 80 в качестве вспомогательного вещества для фармацевтической практики описан в действующих USP 27, ЕР 4, ВР 2004. Он находит в настоящее время широкое применение в космецевтике и в ряде лекарственных препаратов Пегасис (Роше, Франция), Вепезид (Бристол Майерс Сквибб, Италия), Эпотос (Лемери, Мексика) и др.

Новое направление развития химии - «Супрамолекулярная химия» дает объяснение необычных форм состояния в воде определенных видов дифильных органических молекул [Ж.-М. Лен «Супрамолекулярная химия» концепции и перспективы, Новосибирск, 1998]. Наиболее яркими дифильными свойствами с образованием активных организованных сред обладают молекулы и ионы поверхностно-активных веществ (ПАВ), в частности, полисорбаты, особенно в присутствии ионогенных полимерных систем. Области использования организованных сред чрезвычайно разнообразны. В медицине и фармакологии их применяют, например, для увеличения растворимости веществ, транспорта лекарств в организмах, приготовления мазей, гелей. В химии и биохимии организованные среды применяют в реакциях трансмембранного транспорта, неорганическом и органическом синтезе, полимеризации, межфазном и мицеллярном катализе.

Предлагаемое средство относится к фармакологической группе - 8.8. Корректор метаболизма костной и хрящевой ткани (Регистр лекарственных средств России, 2004 г.).

Способ получения предлагаемого средства заключается в следующем: хондроитинсульфат, консервант и неионогенное ПАВ, в частности Твин 80, растворяют в воде при повышенной температуре, затем полученный раствор стерильно фильтруют, доводят его рН до приемлемого значения добавлением буферного или нейтрализующего раствора, с последующей расфасовкой.

Контроль количественного содержания активных ингредиентов (хондроитинсульфат, консервант) в препаратах проводится по известным методикам, принятым для аналогичных лекарственных форм, зарегистрированных в РФ и содержащих активные ингредиенты (методом спектрофотометрии, нефелометрического титрования).

Примеры получения предлагаемого средства

Пример 1. 200 г хондроитинсульфата, 20 г метабисульфита натрия и 50 г твина 80 растворяют при температуре не выше 65°С в 730 мл дистиллированной воды. Раствор стерильно фильтруют, доводят рН до 8,0 добавлением раствора натрия гидроксида и охлаждают. Препарат фильтруют через стерилизующие фильтры 0,22 мкм и разливают в стерильные ампулы. В конечном препарате в 1 г содержится 200 мг хондроитинсульфата (20,0 мас.%), 20 мг метабисульфита натрия (2,0 мас.%), 50 мг твина 80 (5 мас.%) и 730 мг воды.

Пример 2. 5 г хондроитинсульфата, 1,0 г нипагина и 10 г Твина 80 растворяют при температуре не выше 65°С в 984 мл дистиллированной воды. Раствор стерильно фильтруют, доводят рН до 8,0 добавлением раствора натрия гидроксида и охлаждают. Препарат фильтруют через стерилизующие фильтры 0,22 мкм и разливают в стерильные ампулы. В конечном препарате в 1 г содержится 5 мг хондроитинсульфата (0,5 мас.%), 1 мг нипагина (0,1 мас.%), 10 мг Твина 80 (1,0 мас.%) и 984 мг воды.

Пример 3. 100 г хондроитинсульфата, 10 г бензилового спирта и 30 г Твина 80 растворяют при температуре не выше 65°С в 860 мл дистиллированной воды. Раствор стерильно фильтруют, доводят рН до 7,4 добавлением раствора гидроксида натрия и охлаждают. Препарат фильтруют через стерилизующие фильтры 0,22 мкм и разливают в стерильные ампулы. В конечном препарате в 1 г содержится 100 мг хондроитинсульфата (10 мас.%), 10 мг бензилового спирта (1 мас.%), 30 мг твина 80 (3 мас.%) и 860 мг воды.

Пример 4. 200 г хондроитинсульфата, 1 г метабисульфита натрия и 50 г твина 80 растворяют при температуре не выше 65°С в 749 мл дистиллированной воды. Раствор стерильно фильтруют, доводят рН до 8,0 добавлением раствора натрия гидроксида и охлаждают. Препарат фильтруют через стерилизующие фильтры 0,22 мкм и разливают в стерильные ампулы. В конечном препарате в 1 г содержится 200 мг хондроитинсульфата (20 мас.%), 1 мг метабисульфита натрия (0,1 мас.%), 50 мг твина 80 (5 мас.%) и 749 мг воды.

Пример 5. 5 г хондроитинсульфата, 20 г нипагина и 10 г Твина 80 растворяют при температуре не выше 65°С в 965 мл дистиллированной воды. Раствор стерильно фильтруют, доводят рН до 8,0 добавлением раствора натрия гидроксида и охлаждают. Препарат фильтруют через стерилизующие фильтры 0,22 мкм и разливают в стерильные ампулы. В конечном препарате в 1 г содержится 5 мг хондроитинсульфата (0,5 мас.%), 20 мг нипагина (2,0 мас.%), 10 мг Твина 80 (1,0 мас.%) и 965 мг воды.

Пример 6. Пример 4 осуществляют как в примере 3, только в качестве консерванта берут нипазол.

Эффективность действия предлагаемого средства в эксперименте изучали по фармакокинетике содержания гликозаминогликана (хондроитинсульфата) в крови и суставе кроликов. В эксперименте использованы кролики породы шиншилла массой 3,0-3,5 кг. Средство, полученное в условиях примера 1, вводили внутримышечно в дозе 200 мг/кг. Забор крови проводили до введения препарата и через 0,5, 1, 4, 24, 48 и 72 часа. Через 48 и 72 часа удаляли суставный хрящ большеберцовой и бедренной кости. Для определения суммарного содержания ГА в крови и хряще по концентрации уроновых кислот применена методика Карякиной. Результаты экспериментов представлены в таблице 1. В качестве сравнения приведены данные по известному средству (прототип), содержащему то же количество хондроитинсульфата и консерванта.

Таблица 1
СредствоПоказатели (n=20)Время забора крови, хряща (час)
Исходный0,514244872
предлагаемоеКонцентрация ГАГ в крови, мг/л9,0120140110605044
Содержание ГАГ в хряще, мг/г24-3046-5251
Известное (прототип)Концентрация ГАГ в крови, мг/л7,0609070402832
Содержание ГАГ в хряще, мг/г25--26-3632

Как следует из полученных данных, введение в состав предлагаемого средства Твин 80 обеспечивает повышение на 40-60% по сравнению с известным средством (прототип) содержания ГАГ в хряще сустава при существенно более высокой фармакокинетике поступления ГАГ в кровь и хрящ кроликов.

Сравнительная оценка противовоспалительного действия, подтвердившая высокую эффективность предлагаемого препарата, изучена в опытах на кроликах на модели хронического синовита пс принятой методике [Т.Ю.Смирнова. Хим. - фарм. журнал, №12, с.1520, 1989 г.] (таблица 2).

Таблица 2
СредствоПоказатели (n=20)Уменьшение отека лапы у пролеченных кроликов, %
Очень хороший и хороший эффектУмеренный эффектОтсутствие эффекта
предлагаемое75205
известное (прототип)511534

Сравнительная оценка хондропротективного действия изучена в опытах на кроликах рентгенографически по изменению размера суставной щели по принятой методике (таблица 3).

Таблица 3
СредствоПоказатели (n=20)Уменьшение размера суставной щели
Очень хороший и хороший эффектУмеренный эффектОтсутствие эффекта
предлагаемое652510
известное (прототип)402040

Проведенные биологические исследования безвредности предлагаемого средства показали, что при однократном введении препарата в дозах, в 100-1000 раз превышающих минимальные терапевтические для человека, он практически не токсичен.

Средство стабильно в течение 2 лет наблюдения.

Предварительные клинические испытания предлагаемого средства также подтвердили его хондропротективную и противовоспалительную активность, обусловленную увеличением фармакокинетики и биодоступности действующего вещества при хорошей переносимости при лечении артритов, артрозов и остеохондроза.

1. Средство для лечения болезней суставов, содержащее сахарид - хондроитинсульфат, консервант и воду, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит неионогенное поверхностно-активное вещество - моноэфир олеиновой кислоты и полиоксиэтилированного сорбитана при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Хондроитинсульфат0,5÷20,0
Консервант0,1÷2,0
Неионогенное поверхностно-активное
вещество - моноэфир олеиновой кислоты
и полиоксиэтилированного сорбината1,0÷5,0
ВодаОстальное

2. Средство по п.1, отличающееся тем, что в качестве консерванта оно может содержать бензиловый спирт, метабисульфит натрия, нипагин, нипазол.



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к области фармацевтики и касается средства, используемого для лечения ревматоидных артрозов, остеоартрозов. .
Изобретение относится к медицине, а именно к травматололгии, и может быть использовано для профилактики и лечения постишемических расстройств при острой травме суставов.

Изобретение относится к новым производным индола формулы и их фармацевтически приемлемые соли, где: представляет двойную связь;Z1 представляет N, CR5, где R5 представляет Н, C1 -С6 алкил, ОН, C1-С6 алкокси или галоген; Z2 в положении 2 представляет CR 1 и Z2 в положении 3 представляет СА; где каждый R1 независимо означает C1-С6 алкил; А является -Wi-COXjY, где Y является COR2, где R2 является OR, NR2 , NRNR2 или NROR, где каждый R независимо представляет Н, C1-С6 алкил, или C5-С 6 гетероарил, содержащий в кольце один или два гетероатома, выбранных из N, О и S, каждый из которых необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из NR'2 , OR', COOR', C1-С6 алкила, CN, =O и SR', где каждый R' представляет Н или C1 -С6 алкил и где два R или R', присоединенные к одному и тому же атому N, могут образовывать 3-8-членное кольцо, выбранное из группы, включающей пиперазиновое кольцо, морфолиновое кольцо, тиазолидиновое кольцо, оксазолидиновое кольцо, пирролидиновое кольцо, пиперидиновое кольцо, азациклопропановое кольцо, азациклобутановое кольцо и азациклооктановое кольцо; и где указанное кольцо может быть дополнительно замещено C1-С6 алкилом или COO-C1-С6 алкилом, и Х является незамещенным алкиленом (1-6С), или Y является имидазолом, замещенным метилом, i равен 0, j равен 0 или 1; R7 является Н или C 1-С6 алкилом, SOR, SO2R, RCO, COOR, C1-С6 алкил-COR, CONR2, SO 2NR2, CN, OR, C1-С6 алкил-SR, C1-С6 алкил-OCOR, C1-С6 алкил-COOR, C1-С6 алкил-CN или C 1-С6 алкил-CONR2, где каждый R независимо представляет Н, C1-С6 алкил или арил, который необязательно замещен галогеном, C1-C4 алкилом или C1-C4 алкокси, или R7 является метоксиметилом, метоксиэтилом, этоксиметилом, бензилоксиметилом или 2-метоксиэтилоксиметилом; каждый R3 независимо является галогеном, C1-С6 алкилом, OR, SR или NR2, где R представляет Н или C1 -С6 алкил; n равен 0-3; L1 является СО; L2 является алкиленом (1-4С), необязательно замещенным одним или двумя группами С1-С4 алкила; каждый R4 независимо выбирают из группы, включающей C1-С6 алкил, галоген, OR, NR2 , SR, SOR, SO2R, RCO, COOR, CONR2, SO 2NR2, где каждый R независимо представляет Н или C1-С6 алкил, или R4 представляет =O; m равен 0-4; Ar является арильной группой, замещенной от 0 до 5 заместителями, выбранными из группы, включающей C 1-С6 алкил, галоген, OR, NR2, SR, SOR, SO2R, RCO, COOR, CONR2 и SO2 NR2, где каждый R независимо представляет Н или C 1-С6 алкил.

Изобретение относится к созданию средства для лечения и профилактики воспалительных заболеваний опорно-двигательного аппарата (миозиты, артриты, тендовагиниты и т.п.).

Изобретение относится к серии N-гетероциклических соединений и их производных для применения в качестве ингибиторов синтазы оксида азота (NOS) и к способам лечения различных заболеваний с использованием этих соединений.

Изобретение относится к медицине, а именно к комбустиологии. .

Изобретение относится к области фармацевтики и касается средства для лечения болезней суставов в виде инъекционных растворов. .

Изобретение относится к области фармацевтики, а именно к средствам для лечения болезней суставов в виде инъекционных растворов. .

Изобретение относится к медицине, в частности к ортопедии, и касается лечения заболеваний опорно-двигательного аппарата. .

Изобретение относится к области медицины, в частности к лечебным растворам против воспаления, боли и разрушения хряща. .

Изобретение относится к области медицины и касается жидкой фармацевтической композиции, содержащей пегилированный эритропоэтин в форме конъюгата в фармацевтически пригодном буфере с рН от 5,5 до 7,0 и необязательно один или несколько фармацевтически пригодных эксципиентов.

Изобретение относится к медицине и касается лекарственного средства для профилактики и лечения гриппа и острых респираторных инфекций, герпетической инфекции, хронических вирусных гепатитов В и С и профилактики онкологических заболеваний, содержащего циклоферон и отличающегося тем, что оно содержит физиологический раствор в следующем соотношении компонентов: 10-29 -10-2 мг циклоферона в 1 мл физиологического раствора, а также к способу приготовления и к способу применения данного лекарственного средства.

Изобретение относится к области фармацевтики и касается новых лекарственных средств для парентерального применения на основе солей антидепрессанта пирлиндола. .

Изобретение относится к медицине. .
Изобретение относится к области медицины. .

Изобретение относится к медицине и касается создания фармацевтических композиций, содержащих желчные кислоты, и способов лечения заболеваний этими композициями. .
Изобретение относится к области медицины и химико-фармацевтической промышленности. .

Изобретение относится к ветеринарии и ветеринарной фармакологии, а именно к цестодоцидной композиции в виде раствора для перорального введения животным, включающая фенасал и вспомогательные вещества, отличающейся тем, что фенасал применяют в виде раствора его соли в апротонных биполярных и гидроксилсодержащих растворителях и основаниях.
Изобретение относится к области фармацевтики и касается гемостатического средства. .

Изобретение относится к области фармацевтики и касается средства для лечения болезней суставов в виде инъекционных растворов. .
Наверх