Фармацевтическая композиция, содержащая агонист 5ht1-рецепторов

Изобретение относится к медицине, а именно к фармацевтической композиции для лечения мигрени, в виде твердой дозированной лекарственной формы для перорального введения, содержащей 5НТ1-агонист суматриптан или его фармацевтически активную соль или сольват в качестве активного ингредиента (в количестве 20-150 мг суматриптана в виде основания), а также основный компонент шипучей пары, разрыхляющий агент и нерастворимый наполнитель, причем основный компонент составляет от примерно 5 до примерно 50% по массе, разрыхляющий агент составляет от примерно 0,5 до примерно 10% по массе и нерастворимый наполнитель составляет от примерно 35 до примерно 80% по массе. Также изобретение относится к применению указанной композиции для лечения мигрени. Композиция по настоящему изобретению может быть проглочена целиком с достижением эффекта от быстрого всасывания, свойственного шипучим составам. 2 н. и 6 з.п. ф-лы, 8 табл., 3 ил.

 

Данное изобретение относится к фармацевтической композиции для перорального введения, способной к быстрому распаду и диспергированию в желудочно-кишечном тракте, содержащей агонист 5HT1-рецепторов, в частности к композиции в виде твердой лекарственной формы для проглатывания.

Агонисты 5HT1-рецепторов применяются в лечении состояний, связанных с головной болью, таких как мигрень, приступообразная головная боль с периодическими рецидивами, хроническая пароксизмальная гемикрания, головная боль, связанная с сосудистыми нарушениями, головная боль, связанная с веществами или их отменой, иррадиирующая головная боль и головная боль, связанная с артериальным давлением. Агонисты 5HT1-рецепторов хорошо известны в данной области, и в широком смысле данный термин объединяет агонисты 5HT1-рецепторов всех типов, включая, но не ограничиваясь агонистами 5HT1-подобного рецептора, агонистами 5HT-рецепторов, агонистами 5HT1D-рецепторовиагонистами 5HT1F-рецепторов. Особенно следует указать соединения суматриптана (описаны, например, в патенте GB No. 2162522, включены в данное описание в виде ссылки), наратриптан, ризатриптан, золмитриптан, фроватриптан, элетриптан, алмотриптан, авитриптан, донитриптан, алнидитан, ALX-0646, LY334370, U1092291, IS159 и PNY142633. Особенно следует отметить соединение суматриптан.

Широкая программа клинических испытаний, проведенная по всему миру, показала эффективность и устойчивость суматриптана (поставляемого на рынок в виде составов для подкожного, орального, интраназального и ректального применения) в качестве средства для экстренного лечения мигрени.

После подкожной инъекции суматриптана (6 мг) наблюдалось статистически значимое отличие от плацебо в уменьшении головной боли менее чем через 10 минут после введения; наблюдалось уменьшение головной боли в течение 2 часов после инъекции у 70-82% пациентов, применяющих данную лекарственную форму.

При применении назального спрея с 20 мг суматриптана наблюдалось статистически значимое отличие от плацебо в уменьшении головной боли менее чем через 15 минут после применения; наблюдалось уменьшение головной боли в течение 2 часов после применения у 55-64% пациентов, применяющих данную лекарственную форму.

При применении имеющихся в продаже таблеток суматриптана (50 и 100 мг) наблюдалось статистически значимое отличие от плацебо в уменьшении головной боли менее чем через 30 минут после приема; наблюдалось уменьшение головной боли в течение 4 часов после приема у 65-78% пациентов, применяющих данную лекарственную форму.

Включенный в данное изобретение в качестве ссылки патент WO 92/15295 (Glaxo Group Limited) раскрывает известные фармацевтические композиции твердых лекарственных форм и, в частности, таблетки, покрытые пленкой, применяемые в лечении состояний, связанных с головной болью.

Фармакокинетика суматриптана хорошо известна. Всасывание лекарства происходит быстро при последовательном пероральном введении раствора суматриптана здоровым добровольцам с достижением максимальной концентрации в плазме в течение примерно часа. Композиции таблеток, имеющихся в продаже (обозначенные как Imigran® и Imitrex®), достигают среднего значения максимальной концентрации в плазме немного позднее, иногда вплоть до 2 часов после приема. Предыдущие исследования фармакокинетики с рядом композиций для перорального введения, включая растворы, показывали сходное выделение лекарства, судя по измерениям площади под кривой зависимости концентрация - время (AUC) в течение периода времени от 0 до бесконечности, и похожий максимум наблюдался при измерении концентраций в плазме (Cmax), в сравнении с имеющимися в продаже таблетками. Пища не влияет значительно на общую биодоступность перорально введенного суматриптана, но задерживает наступление Tmax (время до достижения максимальной концентрации в плазме крови) до примерно 0,5 часа; это явление типично для большинства соединений, всасывающихся в тонком кишечнике, из-за того, что пища задерживает опорожнение желудка. Сходное явление (задержка) наблюдается, когда суматриптан вводят пациентам во время обострения мигрени. Вероятно, желудочный стаз, являясь результатом обострения мигрени, ответственен за изменение фармакокинетического профиля. Данное замедление приводит к системно низким концентрациям в период первоначального всасывания. Сниженный уровень распадаемости в желудке (распад таблеток) для имеющихся в продаже таблеток суматриптана и замедленное опорожнение желудка, вероятно, являются следствиями желудочного стаза. Любое замедление всасывания при лечении мигрени, вероятно, задерживает наступление ослабления головной боли.

В работе Fuseau E. и др. в Clinical Therapeutics., 23 (2), 242-51, февраль 2001, изучалось влияние инкапсулирования на процесс всасывания таблеток суматриптана на здоровых добровольцах и пациентах при мигрени. Был сделан вывод, что инкапсулирование замедляет всасывание суматриптана; наблюдаемые концентрации в течение первых двух часов после приема не были эквивалентными и были ниже в случае инкапсулированной таблетки. Таким образом, инкапсулирование было связано с тенденцией к замедленному началу действия, критерием которого является ослабление головной боли и тошноты и времени до значительного облегчения головной боли.

В связи с тем, что пероральный путь введения является особенно удобным и приемлемым для пациентов, данный путь введения является предпочтительным для введения препаратов. К сожалению, как было указано выше, ранее упомянутые композиции агонистов 5HT1-рецепторов для перорального введения могут быть связаны с определенными неудобствами при лечении состояний, связанных с головной болью. Например, такие состояния, особенно мигрень, связаны с тошнотой, рвотой и желудочно-кишечной дисфункцией в виде гипокинезии желудка и замедленного опорожнения желудка, потенциально ведущих к уменьшению и/или ухудшению скорости всасывания лекарства.

Включенный в данное изобретение в качестве ссылки патент WO 92/11003 (Laboratories Glaxo) раскрывает шипучие фармацевтические композиции для перорального введения, применяемые в лечении состояний, связанных с головной болью. Данные шипучие композиции предназначены для растворения и/или диспергирования в водной среде непосредственно перед употреблением пациентом. Шипучие композиции, описанные в WO 92/11003, способствуют более быстрому поступлению лекарства в плазму, по сравнению с обычными составами таблеток.

Однако шипучая композиция таблеток требует для приема наличия воды, то есть должна быть растворена/суспендирована перед проглатыванием. Данный факт не является коммерчески привлекательным с точки зрения удобства применения пациентами и, для пациентов, страдающих ежедневно мигренями, возможно понадобится неоднократное применение такого вида состава.

Кроме того, в композициях, где активный ингредиент имеет от природы горький вкус (и особенно, где рекомендуемая терапевтическая доза такого горького активного ингредиента составляет 25 мг или выше, как в случае суматриптана и его фармацевтически приемлемых солей и сольватов), главным недостатком композиций, где шипучая таблетка сначала растворяется в воде перед проглатыванием, является то, что горечь делает раствор неприятным на вкус; маскировка вкуса таких растворов трудно выполнима. Прием неприятных на вкус препаратов особенно проблематичен для пациентов, страдающих от головной боли, особенно от мигрени, в связи с увеличением тошноты, которая приводит, в свою очередь, к увеличению вероятности возникновения рвоты.

Кроме того, обычные шипучие таблетки в основном должны приготовляться в особенно сухом помещении, то есть требуют большего контроля производства. Обычные шипучие таблетки также имеют тенденцию быть особенно хрупкими и, как правило, в коммерческом производстве должны быть быстро упакованы в непроницаемые упаковки во избежание проникновения влаги и/или разлома таблетки.

Несмотря на то, что обычные шипучие таблетки могут, теоретически, быть проглочены, практически, такое применение не рекомендуется и, кроме того, доставит другие неприятности. Данные шипучие таблетки часто имеют большие размеры и, таким образом, их трудно проглотить; такие шипучие таблетки также, в основном, без покрытия (и не покрыты простым покрытием обычными методами, и особенно не могут быть покрыты водной пленкой) и, как указано выше, являются особенно хрупкими. Таким образом, если активный ингредиент имеет от природы горький вкус (и особенно, где рекомендуемая терапевтическая доза такого горького активного ингредиента составляет 25 мг или выше, как в случае суматриптана и его фармацевтически приемлемых солей и сольватов), данные характеристики, вероятно, значат, что проглатываемая таблетка будет неприятной на вкус. Кроме того, будет существовать недостаток, связанный с продолжением газообразования при непосредственном проглатывании такой таблетки из-за раздражения желудка, увеличения газа в эзофагиальной области и усиления тошноты. Опять-таки, эти недостатки будут особенно ощутимыми для пациентов, страдающих от головной боли, особенно от мигрени, где неприемлемость вкуса, и/или усиление газообразования, и/или увеличение тошноты увеличат вероятность возникновения рвоты.

Было бы очень желательно иметь препарат, который бы совмещал в себе удобство композиции таблетки для пациента, которая может быть проглочена целиком с достижением эффекта от быстрого всасывания, свойственного шипучим составам. Такая композиция была бы особенно желательна в лечении состояний, связанных с желудочно-кишечной дисфункцией, таких как мигрень, и состояний, где требуется быстрый распад и диспергирование перорально введенной композиции.

Данное изобретение касается фармацевтической композиции твердой, быстро распадающейся и диспергирующейся лекарственной формы, которая имеет улучшенный фармакокинетический профиль (повышенную скорость всасывания) по сравнению с имеющейся на рынке композицей агонистов 5HT1-рецепторов в виде твердой формы (особенно ранее имеющиеся в продаже композиции таблетированной суматриптана); ожидается, что такая композиция обеспечит более быстрое начало действия и/или более высокие уровни эффективности для пациентов, страдающих от головной боли, особенно мигрени. Данное изобретение, таким образом, обеспечивает уникальное решение проблемы желудочного стаза у данных пациентов.

Неожиданно было обнаружено, что скорость высвобождения агониста 5HT1-рецепторов из введенной перорально композиции может быть увеличена за счет использования шипучих двухсоставных агентов (шипучей пары) в комбинации с разрыхляющим агентом, нерастворимым наполнителем и набухающим агентом. Повышенная скорость растворения, как было показано, всегда приводит к улучшению всасывания in vivo.

Таким образом, данное изобретение обеспечивает в первом аспекте фармацевтическую композицию в виде твердой лекарственной формы для перорального введения, включающую соединение, действующее как агонист 5HT1-рецепторов, или его фармацевтически приемлемое производное, в качестве активного ингредиента вместе с основным компонентом шипучей пары, разрыхляющим агентом и нерастворимым наполнителем, где основный компонент составляет от примерно 5 до примерно 50% по массе, разрыхляющий агент составляет от примерно 0,5 до примерно 10% по массе и нерастворимый наполнитель составляет от примерно 30 до примерно 99% по массе, где указанный нерастворимый наполнитель включает набухающий агент, который составляет от примерно 1 до примерно 99% по массе, из расчета сухого веса дозированной формы, причем более чем около 70%, предпочтительно около 80%, более предпочтительно около 90%, активного ингредиента растворяется в искусственном желудочном соке (ИЖС) в течение пяти минут в аппарате USPII при скорости вращения лопастей, равной 10 об/мин.

В предпочтительных воплощениях данного изобретения длительность продуцируемого газообразования (объема газа) сравнительно меньше, чем газообразование, продуцируемое обычными шипучими таблетками. В частности, как показано ниже, процентное содержание основного компонента может быть значительно меньшим, чем 50% и также абсолютное содержание этого компонента в одной единице дозированной формы обычно намного ниже, чем в обычных шипучих таблетках ввиду маленького общего размера дозированных форм (обычная единица дозированной формы имеет окончательный вес после прессования в интервале от примерно 100 до примерно 600 мг, предпочтительно между 150 и 450 мг).

В контексте данного изобретения термин «для перорального введения» означает, что фармацевтическая композиция представляет собой твердую дозированную форму, которая предназначена для проглатывания целиком, и нет непосредственной необходимости растворять или суспендировать ее в воде перед применением; однако, к композиции данного изобретения в определенных воплощениях могут быть предъявлены требования как к диспергируемой таблетке, соответствующей условиям мелкого размера дисперсионных частиц и скорости диспергирования, как это определено Европейской и/или Британской фармакопеей. Данные дозированные формы могут принимать вид таблеток и капсул и могут быть приготовлены в соответствии с обычными методиками получения твердых дозированных форм, хорошо известными в данной области фармации. Предпочтительной является композиция данного изобретения в форме «проглатываемой» таблетки. Во избежание недоразумений в толковании данного понятия «проглатываемая таблетка» является таблеткой, которая предназначена для проглатывания целиком (как правило, с малым количеством жидкости, например воды); данная форма не является первоначально обязательно растворяемой или суспендируемой в воде перед применением (как, например, таблетка, описанная в WO 92/11003, которая также содержит существенное количество обоих компонентов шипучей пары) и также не является изначально предназначенной для растворения «во рту» (в форме «тающей во рту»).

Термин «фармацевтически приемлемое производное» означает любую фармацевтически приемлемую соль, сольват, сложный эфир или амид, или соль сольвата данного сложного эфира или амида агониста 5HT1-рецепторов или любое другое соединение, которое после введения реципиенту способно обеспечить его (напрямую или опосредованно) агонистом 5HT1-рецепторов либо его активным метаболитом или остатком.

Подходящие фармацевтически приемлемые соли относительно данного изобретения включают соли присоединения кислоты, образованные неорганическими кислотами, такие как гидрохлориды, гидробромиды, фосфаты и сульфаты, и органическими кислотами, например тартраты, малеаты, фумараты, сукцинаты и сульфонаты.

Подходящие агонисты 5HT1-рецепторов для применения в соответствии с данным изобретением включают суматриптан, наратриптан, золмитриптан, элетриптан, ризатриптан, фроватриптан, алмотриптан, авитриптан, донитриптан, алнидитан, ALX-0646, LY334370, U1092291, IS159 и PNY142633. Предпочтительными являются наратриптан и суматриптан, при этом суматриптан особенно предпочтителен. Предпочтительной формой суматриптана является сукцинатная соль, особенно 1:1 сукцинат. Агонисты 5HT1-рецепторов могут быть использованы отдельно или в комбинации друг с другом.

Приемлемо, если агонист 5HT1-рецепторов при использовании в соответствии с данным изобретением содержит от примерно 0,001 до примерно 55% по массе, предпочтительно от примерно 0,01 до примерно 45%, более предпочтительно от примерно 0,1 до примерно 40%, особенно от примерно 1 до примерно 35%, в особенности от примерно 20 до примерно 35% от сухого веса дозированной формы.

Значение терминов «распад» и «диспергирование», используемых здесь, хорошо понятно квалифицированному пользователю.

В одном воплощении данного изобретения фармацевтическая композиция дополнительно содержит кислотный компонент шипучей пары.

Шипучая пара состоит в основном из кислотного компонента и основного компонента, которые взаимодействуют друг с другом в присутствии воды с образованием газа. Кислотный компонент может содержать, например, сам по себе агонист 5HT1-рецепторов или его фармацевтически приемлемое производное (обладающее при этом кислыми свойствами или могущее обеспечить компонент с кислотными свойствами в водной среде), или алифатическую карбоновую кислоту или ее соль, такую как лимонная или винная кислоты и их соли. Альтернативно, кислотный компонент может быть обеспечен кислотой желудка, а не являться частью фармацевтической композиции. Предпочтительно кислотным компонентом является агонист 5HT1-рецепторов или его фармацевтически приемлемое производное (такое как суматриптан или наратриптан, особенно в форме их солей, например сукцинатная соль, такая как сукцинат суматриптана (1:1)). Кислотные компоненты могут быть использованы отдельно или в комбинации друг с другом. Приемлемо, если кислотный компонент содержит агонист 5HT1-рецепторов или его фармацевтически приемлемое производное вместе с алифатической карбоновой кислотой или ее солью, такой как лимонная или винная кислоты и их соли. Приемлемо, если кислотный компонент (включающий агонист 5HT1-рецепторов или его фармацевтически приемлемое производное, когда оно функционирует как кислотный компонент) составляет до около 55% по массе, предпочтительно от примерно 5 до примерно 50%, более предпочтительно от примерно 10 до примерно 45%, особенно от примерно 15 до примерно 40%, в особенности от примерно 20 до примерно 35% от сухого веса дозированной формы. Основный компонент может содержать, например, карбонат или бикарбонат щелочного или щелочноземельного металла, такой как бикарбонат натрия, бикарбонат калия, карбонат магния или карбонат кальция. Предпочтительным основным компонентом является бикарбонат натрия. Основные компоненты могут быть использованы отдельно или в комбинации друг с другом. Приемлемо, если основный компонент составляет от примерно 5 до примерно 50% по массе, предпочтительно от примерно 7 до примерно 20%, более предпочтительно от примерно 8 до примерно 15%, особенно от примерно 9 до примерно 12% из расчета сухого веса дозированной формы. Кислоты могут быть монопротонными или полипротонными; аналогично основания могут быть моноосновными или полиосновными. Отношение кислотного компонента к основному компоненту, посчитанное в значениях кислотно/основных нормальностей (N), может приемлемо находиться в пределах от примерно 1:10 до примерно 10:1, предпочтительно от примерно 1:5 до примерно 5:1, более предпочтительно от примерно 1:3 до примерно 3:1, наиболее предпочтительно от примерно 1:2 до примерно 2:1.

Используемые в композициях данного изобретения разрыхляющие агенты при контакте с водой набухают. Подходящие разрыхляющие агенты, как хорошо известно квалифицированному специалисту в данной области, и неограниченный список примеров включают натрийкроскармелозу, натрий-гликолят крахмала, поперечносшитый поливинилпирролидон, повидон, крахмал (например, маисовый крахмал, прежелатинизированный крахмал), низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу, альгиновую кислоту, альгинат натрия, трехосновный фосфат кальция, сульфат кальция, кальцийкарбоксиметилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, порошковую целлюлозу, коллоидный диоксид кремния, докусат натрия, гуаровую камедь, гидроксипропилцеллюлозу, алюмосиликат магния, метилцеллюлозу, полакрилат калия и поливинилпирролидон. Предпочтительной является натрийкроскармелоза. Разрыхляющие агенты могут быть использованы отдельно или в комбинации друг с другом. Приемлемо, если разрыхляющий агент составляет от примерно 0,5 до примерно 10% по массе, предпочтительно от примерно 2 до примерно 8%, более предпочтительно от примерно 3 до примерно 7%, особенно от примерно 4 до примерно 6%, в особенности от примерно 5% из расчета сухого веса дозированной формы.

Нерастворимые наполнители являются инертными веществами, которые обеспечивают массу и стабильность при использовании композиций данного изобретения. Некоторые нерастворимые наполнители могут также действовать как набухающие агенты. Набухающие агенты, при использовании их в композициях данного изобретения, имеют пористую структуру и пропускают воду внутрь и через твердую дозированную форму. Подходящие набухающие агенты должны быть хорошо известны специалисту в данной области, и неограниченный список примеров включает микрокристаллическую целлюлозу (доступную в виде, например, AvicelTM), натрийкроскармелозу, кросповидон, крахмал, кальцийкарбоксиметилцеллюлозу, силикатизированную микрокристаллическую целлюлозу, оксид магния и трагакант. Предпочтительной является микрокристаллическая целлюлоза. Набухающие агенты могут быть использованы отдельно или в комбинации друг с другом. Приемлемо, если набухающий агент составляет от примерно 1 до примерно 99% по массе, предпочтительно от примерно 1 до примерно 80%, более предпочтительно от примерно 5 до примерно 65%, особенно от примерно 12 до примерно 55%, в особенности от примерно 18 до примерно 50% от сухого веса дозированной формы. Другие подходящие нерастворимые наполнители включают дигидрат двухосновного фосфата кальция, безводный двухосновный фосфат кальция (доступный в виде, например, EmcompressTM), трехосновный фосфат кальция, карбонат кальция, карбонат магния, сульфат кальция, ацетат целлюлозы, порошковую целлюлозу, каолин, полиметакрилаты и тальк. Предпочтительным является безводный двухосновный фосфат кальция. Нерастворимые наполнители могут быть использованы отдельно или в комбинации друг с другом. Приемлемо, если нерастворимый наполнитель, включающий набухающий агент, составляет от примерно 30 до примерно 99% по массе, предпочтительно от примерно 35 до примерно 80%, более предпочтительно от примерно 40 до примерно 70%, в особенности от примерно 45 до 65% от сухого веса дозированной формы.

Таким образом, в одном воплощении данного изобретения предлагается, как описано здесь и выше, фармацевтическая композиция в виде твердой дозированной формы, в которой агонист 5HT1-рецепторов или его фармацевтически приемлемое производное составляет от примерно 0,001 до примерно 55% по массе, предпочтительно от примерно 0,01 до примерно 45%, более предпочтительно от примерно 0,1 до 40%, особенно от примерно 1 до примерно 35%, в особенности от примерно 20 до примерно 35%, основный компонент шипучей пары составляет от примерно 5 до примерно 50% по массе, предпочтительно от примерно 7 до примерно 20%, более предпочтительно от примерно 8 до примерно 15%, особенно от примерно 9 до примерно 12%, разрыхляющий агент составляет от примерно 0,5 до примерно 10% по массе, предпочтительно от примерно 2 до примерно 8%, более предпочтительно от примерно 3 до примерно 7%, особенно от примерно 4 до примерно 6%, в особенности примерно 5%, нерастворимый наполнитель, включающий набухающий агент, составляет от примерно 35 до примерно 80% по массе, предпочтительно от примерно 40 до примерно 70%, более предпочтительно от примерно 45 до примерно 65%, и набухающий агент составляет от примерно 1 до примерно 80% по массе, предпочтительно от примерно 5 до примерно 65%, более предпочтительно от примерно 12 до примерно 55%, особенно от примерно 18 до примерно 50% от сухого веса дозированной формы.

В следующем воплощении данного изобретения предложена, как описано здесь и выше, фармацевтическая композиция в виде твердой дозированной формы, в которой агонист 5HT1-рецепторов или его фармацевтически приемлемое производное включает суматриптан или наратриптан или их фармацевтически приемлемое производное, предпочтительно суматриптан или его фармацевтически приемлемое производное, более предпочтительно в форме его сукцината (1:1), основный компонент шипучей пары включает бикарбонат натрия, разрыхляющий агент включает натрийкроскармелозу и нерастворимый наполнитель, включающий микрокристаллическую целлюлозу.

В следующем воплощении данного изобретения, как описано здесь и выше, фармацевтическая композиция в виде твердой дозированной формы, в которой агонист 5HT1-рецепторов или его фармацевтически приемлемое производное включает суматриптан или наратриптан или их фармацевтически приемлемое производное, предпочтительно суматриптан или его фармацевтически приемлемое производное, более предпочтительно в форме его сукцината (1:1), основный компонент шипучей пары включает бикарбонат натрия, разрыхляющий агент включает натрийкроскармелозу и нерастворимый наполнитель включает двухосновный фосфат кальция, предпочтительно безводный двухосновный фосфат кальция.

В следующем воплощении данного изобретения предлагается, как описано здесь и выше, фармацевтическая композиция в виде твердой дозированной формы, в которой агонист 5HT1-рецепторов или его фармацевтически приемлемое производное включает суматриптан или наратриптан или их фармацевтически приемлемое производное, предпочтительно суматриптан или его фармацевтически приемлемое производное, более предпочтительно в форме его сукцината (1:1), основный компонент шипучей пары включает бикарбонат натрия, разрыхляющий агент включает натрийкроскармелозу и нерастворимый наполнитель включает безводный двухосновный фосфат кальция или микрокристаллическую целлюлозу или их смесь.

Включение одного или более нерастворимых наполнителей в композиции данного изобретения также обеспечивает получение композиции с улучшенными свойствами при производстве по сравнению с обычными составами таблеток (например, состав, который описан в WO 92/15295).

Кроме ингредиентов, описанных выше, фармацевтическая композиция данного изобретения может дополнительно содержать фармацевтически приемлемые носители и эксципиенты, такие как связывающие агенты (например, прежелатинизированный крахмал, поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлозу) и смазывающие вещества (например, стеариновую кислоту, стеарат магния, тальк, бензоат натрия и гидрогенизированное растительное масло).

Несмотря на то, что фармацевтические композиции в соответствии с данным изобретением, в частности композиции таблеток в основном требуют непроницаемых (например, фольга/фольга) упаковок для коммерческого длительного хранения (и, в частности, в тех воплощениях, где агонистом 5HT1-рецепторов является сукцинат (янтарнокислая соль) суматриптана (1:1) и нет других и/или нет более сильного конъюгата кислотного компонента), данные композиции способны выдерживать хранение в открытой емкости при условиях окружающей среды 30°C/60% относительной влажности, по крайней мере, 1 месяц и могут быть в основном произведены на стандартном оборудовании для таблетирования, в том числе с нормальным контролем и без специальных трудно выполнимых требований пониженной влажности.

Многие лекарственные вещества имеют от природы горький вкус. Неприятный вкус, который иногда связан с пероральным введением композиции, содержащей агонист 5HT1-рецепторов или его фармацевтически приемлемое производное, может быть существенно смягчен использованием пленочного покрытия на твердой основе. Твердая основа содержит агонист 5HT1-рецепторов или его фармацевтически приемлемое производное. Более того, при использовании его в композициях данного изобретения пленочное покрытие задерживает распад твердой формы до достижения ею желудка. Пленочное покрытие может способствовать проглатыванию, может делать твердую форму эстетически более привлекательной и в общем делать твердую форму менее хрупкой.

В соответствии с одним воплощением данное изобретение предлагает фармацевтическую композицию, как описано здесь и ранее, в форме таблетки с пленочным покрытием.

Является приемлемым, чтобы пленочное покрытие содержало полимер. Подходящие полимеры известны специалистам в данной области, и неограниченный список примеров включает эфиры целлюлозы, например гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу или метилцеллюлозу, и сополимеры метакриловой кислоты и метилметакрилата. Предпочтительно, чтобы пленочное покрытие содержало гидроксипропилметилцеллюлозу.

Все твердые вещества в основном применяются для пленочных покрытий твердых форм, например, ядра таблетки, в количестве от примерно 0,5 до 10% по массе, предпочтительно от примерно 1 до примерно 4%, более предпочтительно от примерно 2 до примерно 3% от сухого веса дозированной формы. Например, примерно 8 мг покрытия используется для приготовления ядра таблетки, весящего примерно 300 или примерно 400 мг, и примерно 4 мг используется для приготовления ядра таблетки, весящего примерно 175 мг.

Пленочное покрытие может дополнительно содержать любые фармацевтически приемлемые окрашивающие вещества или вещества, придающие матовость, содержащие водорастворимые красители, алюминиевые лаки водорастворимых красителей и неорганические пигменты, такие как диоксид титана и оксид железа.

Пленочное покрытие может также содержать один или более пластифицирующих агентов, обычно используемых в покрытиях на основе полимерных пленок, например полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, дибутилсебацат, минеральное масло, кунжутное масло, диэтилфталат и триацетин. Могут быть использованы сами материалы пленочных покрытий, такие как Opaspray и Opadry, которые закупают у Colorcon Ltd., UK.

Вкус композиций для перорального введения может быть также улучшен использованием ароматизирующих агентов и/или подсластителей. Подходящие ароматизирующие агенты должны быть хорошо известны специалисту в данной области, и неограниченный список примеров включает ароматизаторы с запахом лимона, апельсина, грейпфрута, ванили, карамели, ириса, ореха или мяты. Подходящие подсластители должны быть хорошо известны специалисту в данной области, и неограниченный список примеров включает сукрозу, сахарин, цикламат и его соли щелочных или щелочноземельных металлов, маннит, ацесульфам-К, стевиозид, тауматин и аспартам. Ароматизаторы и/или подсластители могут быть использованы отдельно или в комбинации друг с другом.

Во втором аспекте данное изобретение обеспечивает использование фармацевтической композиции твердой дозированной формы для перорального введения, как описано здесь и выше, в лечении состояний, связанных с головной болью, таких как приступообразная головная боль с периодическими рецидивами, хроническая пароксизмальная гемикрания, головная боль, связанная с сосудистыми нарушениями, головная боль, связанная с веществами или их отменой, иррадиирующая головная боль и головная боль, связанная с артериальным давлением, и, в частности, мигрени. Приемлемо, если агонист 5HT1-рецепторов или его фармацевтически приемлемое производное является суматриптаном или наратриптаном или их фармацевтически приемлемым производным, предпочтительно суматриптаном или его фармацевтически приемлемым производным, более предпочтительно суматриптан сукцинатом (1:1).

Следует понимать, что «лечение» предназначено как для профилактики, так и облегчения явных симптомов.

В соответствии с третьим аспектом данного изобретения предлагается использование фармацевтической композиции твердой дозированной формы для перорального введения, как описано здесь и выше, в производстве лекарственного препарата для лечения состояний, связанных с головной болью, таких как приступообразная головная боль с периодическими рецидивами, хроническая пароксизмальная гемикрания, головная боль, связанная с сосудистыми нарушениями, головная боль, связанная с веществами или их отменой, иррадиирующая головная боль и головная боль, связанная с артериальным давлением, и, в частности, мигрени. Приемлемо, если агонист 5HT1-рецепторов или его фармацевтически приемлемое производное является суматриптаном или наратриптаном или их фармацевтически приемлемым производным, предпочтительно суматриптаном или его фармацевтически приемлемым производным, более предпочтительно суматриптан сукцинатом (1:1).

Четвертый аспект данного изобретения предлагает способ лечения млекопитающего, включая человека, страдающего от чувствительности к состояниям, связанным с головной болью, таким как приступообразная головная боль с периодическими рецидивами, хроническая пароксизмальная гемикрания, головная боль, связанная с сосудистыми нарушениями, головная боль, связанная с веществами или их отменой, иррадиирующая головная боль и головная боль, связанная с артериальным давлением, и, в частности, мигрени, который включает, как описано здесь и выше, способ перорального введения фармацевтической композиции твердой дозированной формы. Приемлемо, если агонист 5HT1-рецепторов или его фармацевтически приемлемое производное является суматриптаном или наратриптаном или их фармацевтически приемлемым производным, предпочтительно суматриптаном или его фармацевтически приемлемым производным, более предпочтительно суматриптан сукцинатом (1:1).

Следует понимать, что количество соединений, применимых в качестве активных ингредиентов в фармацевтических композициях твердой дозированной формы данного изобретения, будет зависеть от конкретных используемых соединений. Более того, точная применяемая терапевтическая доза будет зависеть от возраста и состояния пациента, природы излечиваемого состояния и от окончательного решения лечащего врача.

Когда агонист 5HT1-рецепторов является суматриптаном или наратриптаном, количество применяемого соединения в композициях данного изобретения будет варьировать от 0,1 до 250 мг. Композиции могут вводиться от 1 до 4 раз в день, предпочтительно один или два раза. Когда агонист 5HT1-рецепторов является суматриптаном, количество суматриптана, предпочтительно в форме фармацевтически приемлемой соли, будет находиться в пределах от 1 до 200 мг, предпочтительно от 20 до 150 мг, например 25, 50 или 100 мг из расчета веса чистого основания. Когда агонистом 5HT1-рецепторов является наратриптан, количество наратриптана, предпочтительно в форме его фармацевтически приемлемой соли, будет варьировать от 0,1 до 25 мг, предпочтительно 1 или 25 мг из расчета веса чистого основания. Обычно при лечении головной боли, в частности мигрени, композицию вводят в разовой дозе; если пациент обычно страдает от иррадиирующей или повторной боли, тогда может быть введена следующая разовая доза после необходимого периода времени в соответствии с предписаниями лечащего врача. Таким образом, лечение головной боли, в частности мигрени, рассмотренное в контексте данного изобретения, сводится к введению ударной разовой дозы активного ингредиента.

Таким образом, для приготовления композиций в соответствии с данным изобретением активный ингредиент, кислотный компонент, если присутствует, и основный компонент могут быть смешаны с подходящими эксципиентами, такими как нерастворимый наполнитель и разрыхляющий агент. Если требуется, один или более компонентов этой порошковой смеси могут быть гранулированы. Таблетки могут быть приготовлены, например, прессованием порошковой смеси с использованием, если требуется, смазывающего вещества, такого как стеарат магния в качестве вспомогательного средства для таблетирования. Капсулы могут быть приготовлены, например, путем заполнения порошковой смесью подходящих быстрорастворимых створок капсул с использованием, если требуется, смазывающего вещества, такого как стеарат магния в качестве вспомогательного вещества для заполнения капсул.

Твердая дозированная форма (особенно таблетка) может затем быть покрыта пленочным покрытием с использованием суспензии, содержащей подходящий полимер в подходящем растворителе. Предпочтительным растворителем для компонентов пленочного покрытия является очищенная вода, но в данной области можно также использовать обычно применяемые различные классы органических растворителей, такие как спирты, кетоны, эфиры и хлорированные углеводороды, например, этанол, ацетон, дихлорметан и подобные растворители. Растворитель не обнаруживается в конечном продукте.

В лечении острых состояний, таких как мигрень, очень желательно, чтобы данные фармацевтические композиции имели хорошую биодоступность и быстрое начало действия. Было определено, что композиции твердых форм данного изобретения должны иметь прекрасную распадаемость и диспергируемость, что отражается на улучшении фармакокинетических параметров. По сравнению с обычными составами таблеток композиции данного изобретения распадаются и диспергируются быстрее, приводя к более быстрому высвобождению активного ингредиента. Данная повышенная скорость высвобождения лекарства приводит к более быстрому всасыванию в плазму и, таким образом, вероятно приводит к усиленному началу действия.

Для дополнительной иллюстрации изобретения таблицы 1А и 1В показывают данные по растворению для композиций данного изобретения по сравнению с обычной таблеточной композицией. Все композиции содержали сукцинат суматриптана (1:1) в качестве активного ингредиента и были покрыты пленочным покрытием.

Таблица 1А
Время (минуты)% растворенного активного ингредиента
Данное изобретение1Данное изобретение2Обычный состав таблетки3
0000
5100,585,020,0
15102,595,086,5
1Для композиции примера 4 в таблице 2А.

2Для композиции примера 1 в таблице 2А.

3Композиция, описанная в WO 92/15295.
Таблица 1В
Время (минуты)% растворенного активного ингредиента
Данное изобретение1Данное изобретение2Обычный состав таблетки3
0000
598,0102,059,0
1599,0102,097,5
1Для композиции примера 2 в таблице 2А.

2Для композиции примера 6 в таблице 2А.

3Композиция, описанная в WO 92/15295.

Данные таблицы 1А были получены на аппарате USP II в соответствии с USP (25-NF20. Приложение 2) <711 Растворение>, при скорости вращения лопастей, равной 10 об/мин, с использованием искусственного желудочного сока (ИЖС) как среды для растворения при температуре в интервале значений 37,0±0,5°С. ИЖС содержал 0,01 М водный раствор хлороводородной кислоты с 2 г/л хлорида натрия. Такие тесты разложения обычно проводят при 50 об/мин, но отличная от нее скорость вращения, равная 10 об/мин, была выбрана в качестве модели пациента с пониженной моторикой желудка. Сходный профиль разложения был показан, когда в качестве среды была использована вода.

Данные таблицы 1В были получены на аппарате USP II, в соответствии с USP (25-NF20. Приложение 2) <711 Растворение>, при скорости вращения лопастей, равной 30 об/мин, с использованием этой же среды.

Фиг.1 иллюстрирует профиль разложения композиции данного изобретения (пример 4), выполненный на аппарате USP II при скорости вращения лопастей, равной 10 об/мин, по сравнению с соответствующим составом, описанным в WO 92/15295 (т.е. как показано в таблице 1А).

Таким образом, в пятом аспекте данного изобретения предлагается использование основного компонента шипучей пары, составляющего от примерно 5 до примерно 50% по массе, предпочтительно от примерно 7 до примерно 20%, более предпочтительно от примерно 8 до примерно 15%, наиболее предпочтительно от примерно 9 до примерно 12%, разрыхляющего агента, составляющего от примерно 0,5 до примерно 10% по массе, предпочтительно от примерно 2 до примерно 8%, более предпочтительно от примерно 3 до примерно 7%, наиболее предпочтительно от примерно 4 до примерно 6%, особенно предпочтительно примерно 5%, нерастворимого наполнителя, содержащего от примерно 30 до 99% по массе, предпочтительно от примерно 35 до 80%, более предпочтительно от примерно 40 до 70%, в особенности от примерно 45 до примерно 65%, который включает набухающий агент, который сам составляет от примерно 1 до примерно 99% по массе, предпочтительно от примерно 1 до примерно 80%, более предпочтительно от примерно 5 до примерно 65%, в особенности от примерно 12 до 55%, в особенности от примерно 18 до 50% от сухого веса дозированной формы, в приготовлении фармацевтической композиции твердой формы для перорального введения агониста 5HT1-рецепторов или его фармацевтически приемлемого производного, состав которой способен к быстрому распаду и диспергируемости в желудочно-кишечном тракте и/или состав которой отвечает за быстрое всасывание активного ингредиента in vivo после введения разовой дозы.

В соответствии с шестым аспектом данного изобретения предлагается фармацевтическая композиция в виде твердой дозированной формы для перорального введения, содержащая соединение, которое действует как агонист 5HT1-рецепторов, или его фармацевтически приемлемое производное в качестве активного ингредиента, в котором более чем примерно 70%, предпочтительно более чем примерно 80%, более предпочтительно более чем примерно 90%, активного ингредиента растворяется в искусственном желудочном соке (ИЖС) в течение пяти минут в аппарате USP II при скорости вращения лопастей, равной примерно 10 об/мин.

В соответствии с седьмым аспектом данного изобретения предлагается фармацевтическая композиция в виде твердой дозированной формы для перорального введения, содержащая соединение, которое действует как агонист 5HT1-рецепторов или его фармацевтически приемлемое производное в качестве активного ингредиента, в котором более чем примерно 90%, предпочтительно более чем примерно 95%, активного ингредиента растворяется в искусственном желудочном соке (ИЖС) в течение пяти минут в аппарате USP II при скорости вращения лопастей, равной примерно 30 об/мин.

Неограничивающие примеры в таблицах 2А и 2В демонстрируют соединения в соответствии с изобретением, в котором агонистом 5HT1-рецепторов является суматриптан, присутствующий в виде сукцината (1:1). Другие соединения, которые действуют как агонист 5HT1-рецепторов, могут быть получены сходным образом. Таким образом, сукцинат суматриптана может быть заменен любым из описанных здесь подходящих агонистов 5HT1-рецепторов, таким как, например, наратриптан, золмитриптан, элетриптан, ризатриптан, фроватриптан, алмотриптан, авитриптан, донитриптан, алнидитан, ALX-0646, LY334370, U1092291, IS159 и PNY142633.

Более того, данные неограничивающие примеры демонстрируют композиции, относящиеся к изобретению, в котором двухосновный фосфат кальция и/или микрокристаллическую целлюлозу используют как нерастворимые наполнители, причем микрокристаллическая целлюлоза действует как набухающий агент, натрийкроскармелоза применяется в качестве разрыхляющего агента, бикарбонат натрия является основным компонентом шипучей пары, сукцинат суматриптана и/или лимонная кислота являются кислотным компонентом шипучей пары и стеарат магния является смазывающим веществом.

Данные, представленные в таблицах 1А и 1В, 2А и 2В, кроме того, иллюстрируют, как определенные количества основного компонента шипучей пары, разрыхляющий агент и нерастворимый наполнитель могут быть объединены с агонистом 5HT1-рецепторов, как активным ингредиентом, для получения фармацевтической композиции с быстрой распадаемостью и диспергируемостью.

Таблица 2А
Таблетка для перорального введения (данные в мг на таблетку)
ИнгредиентПример
12345678910111213
Сукцинат суматриптана 14011401140170270235335314011401702702353353
Двухосновный фосфат кальция14014007003501400700350
Микрокристаллическая целлюлоза3,558198150,75220,7575,37110,3724,7164,7117,45187,4558,72593,725
Натрийкроскармелоза15202017,517,58,758,75202017,517,58,758,75
Бикарбонат натрия30404040402020404040402020
Лимонная кислота000000033,333,333,333,316,6516,65
Стеарат магния1,5221,751,750,880,88221,751,750,8750,875
TCW330400400350350175175400400350350175175
Пленочное покрытие888844
AFTW408408358358179179

Таблица 2В
ИнгредиентПример
141516
Сукцинат суматриптана1401702353
Двухосновный фосфат кальция1407035
Микрокристаллическая целлюлоза58150,7575,37
Натрийкроскармелоза2017,58,75
Бикарбонат натрия404020
Стеарат магния21,750,88
TCW400350175
Пленочное покрытие884
AFTW408358179
1 Эквивалентно 100 мг свободного основания суматриптана.

2 Эквивалентно 50 мг свободного основания суматриптана.

3 Эквивалентно 25 мг свободного основания суматриптана.

TCW - окончательный вес после прессования.

AFTW - средний конечный вес таблетки.

Для дополнительной иллюстрации изобретения были получены фармакокинетические данные (по данным соответствующих клинических испытаний), которые позволяют сравнивать композиции твердых форм данного изобретения с соответствующими обычными составами таблеток.

Индивидуальные фармакокинетические характеристики, указанные здесь и далее, рассчитаны либо как наибольшие, либо как средние значения, как следует (но предпочтительно, как указано ниже в таблицах 3-6) для каждой характеристики, на основе индивидуальных данных, полученных для каждого испытуемого человека (или добровольца, или пациента). В основном, такие наибольшие или средние значения рассчитаны с использованием испытаний, включающих, по крайней мере, 15 человек, предпочтительно по крайней мере, 20 человек и обычно от 15 до 35 человек, чаще всего от 20 до 35 человек.

Фиг.2 показывает средние профили концентрация - время in vivo для суматриптана в плазме, полученные после исследования на 24 здоровых добровольцах в ускоренном варианте разового перорального введения стандартной таблетки суматриптана или таблетки, приготовленной в соответствии с данным изобретением, обе таблетки содержали 50 мг суматриптана (рассчитано для основания суматриптана); обе таблетки содержали сукцинат суматриптана (1:1) в качестве активного ингредиента и обе таблетки были покрыты пленкой.

Таблица 3 показывает средние профили концентрация в плазме - время исследования, предоставленные на фиг.2, в течение первых 30 минут после введения дозы.

Таблица 3
Время (минуты)Средняя плазменная концентрация (нг/мл)
Данное изобретение1Обычный состав2
50,180,06
102,400,93
158,034,53
2013,539,61
3021,4118,19
1 Для композиции примера 15 в таблице 2B.

2 Композиция, описанная в WO 92/15295.

Фиг.3 показывает средние профили концентрация в плазме - время in vivo для суматриптана, полученные после исследования на 31 здоровом добровольце в ускоренном варианте разового перорального введения стандартной таблетки суматриптана или таблетки, приготовленной в соответствии с данным изобретением, обе таблетки содержали 100 мг суматриптана (рассчитано для основания суматриптана); обе таблетки содержали сукцинат суматриптана (1:1) в качестве активного ингредиента и обе таблетки были покрыты пленкой.

Таблица 4 показывает средние профили концентрация в плазме - время исследования, предоставленные на фиг.3, в течение первых 30 минут после введения дозы.

Таблица 4
Время (минуты)Средняя плазменная концентрация (нг/мл)
Данное изобретение1Обычный состав2
50,240,10
103,451,25
1513,657,17
2021,6016,66
3034,4532,11
1 Для композиции примера 14 в таблице 2B.

2 Композиция, описанная в WO 92/15295.

Данные исследований, из результатов которых составлены таблицы 3 и 4, показывают, что несмотря на то, что композиции таблеток в соответствии с данным изобретением имеют сходный с соответствующими обычными таблетками профиль биодоступности, основанный на AUC (0-бесконечность) и Cmax, композиции таблеток, соответствующие данному изобретению, демонстрируют значительное увеличение концентраций в плазме, достигаемое в течение первых 30 минут после введения дозы в сравнении с дозой обычной таблетки.

В частности, композиции таблеток данного изобретения показывают значительное улучшение ряда параметров, характеризующих начальный период, следующий за введением по сравнению с соответствующими обычными таблетками, как показано в таблице 5 (относительно исследования, иллюстрируемого фиг.2) и в таблице 6 (относительно исследования, иллюстрируемого фиг.3).

Таблица 5
Параметр [единицы измерения]Данное изобретение1Обычный состав 2
AUC (0-0,5 ч) [нг ч/мл]*4,032,90
Т5* [мин]1316
Т10* [мин]1722
% Cmax, 15 мин**[%]2717
% Cmax, 20 мин**[%]4736
% Cmax, 30 мин**[%]7466
* Срединное.

**Среднее.

T5 - время для достижения концентрации в плазме 5 нг/мл.

T10 - время для достижения концентрации в плазме 10 нг/мл.

1 Для композиции примера 15 в таблице 2B.

2 Таблетка 50 мг, соответствующая описанной в WO 92/15295.
Таблица 6
Параметр [единицы измерения]Данное изобретение1Обычный состав 2
AUC (0-30 мин) [нг ч/мл]*7,015,49
Т5* [мин]1215
Т10* [мин]1619
% Cmax, 15 мин**[%]1427
% Cmax, 20 мин**[%]3444
% Cmax, 30 мин**[%]6368
* Срединное.

** Среднее.

T5 - время для достижения концентрации в плазме 5 нг/мл.

T10 - время для достижения концентрации в плазме 10 нг/мл.

1 Для композиции примера 14 в таблице 2B.

2 Таблетка 100 мг, соответствующая описанной в WO 92/15295.

Таким образом, в восьмом аспекте данного изобретения предлагается фармацевтическая композиция в виде твердой дозированной формы для перорального введения, содержащая агонист 5HT1-рецепторов, предпочтительно суматриптан, или его фармацевтически приемлемое производное в качестве активного ингредиента, который при введении пациентам его разовой дозы обеспечивает, по сравнению со стандартной композицией твердой формы указанного агониста 5HT1-рецепторов, повышение, более или равное среднего значения в плазме примерно на 20%, предпочтительно более чем или равное примерно 25%, in vivo в течение примерно 15 минут после введения.

В конкретном воплощении агонистом 5HT1-рецепторов является суматриптан, представленный в виде его сукцинатной соли 1:1, и повышение средней концентрации в плазме крови, обеспечиваемое в течение 15 минут после введения, по сравнению со стандартной композицией, составляет больше чем или равно 20%.

В следующем конкретном воплощении агонистом 5HT1-рецепторов является суматриптан, представленный в виде его сукцинатной соли 1:1, и повышение средней концентрации в плазме крови, обеспечиваемое в течение 15 минут после введения, по сравнению со стандартным составом составляет больше чем или равно 25%.

В девятом аспекте данного изобретения предлагается фармацевтическая композиция в виде твердой дозированной формы для перорального введения, содержащая агонист 5HT1-рецепторов, предпочтительно суматриптан, или его фармацевтически приемлемое производное в качестве активного ингредиента, который при введении пациентам его разовой дозы обеспечивает, по сравнению со стандартной композицией твердой формы указанного агониста 5HT1-рецепторов, повышение, более чем или равное примерно 20%, предпочтительно более чем или равное примерно 25%, средней концентрации в плазме указанного агониста 5HT1-рецепторов in vivo в течение примерно 20 минут после введения.

В конкретном воплощении агонистом 5HT1-рецепторов является суматриптан, представленный в виде его сукцинатной соли 1:1, и повышение средней концентрации в плазме крови, обеспечиваемое в течение 20 минут после введения, по сравнению со стандартной композицией, больше чем или равно 20%.

В следующем конкретном воплощении агонистом 5HT1-рецепторов является суматриптан, представленный в виде его сукцинатной соли 1:1, и повышение средней концентрации в плазме крови, обеспечиваемое в течение 20 минут после введения, по сравнению со стандартной композицией, больше чем или равно 25%.

В случае имеющихся в продаже продуктов агонистов 5HT1-рецепторов композициями стандартных твердых форм являются те, что недавно появились в продаже, либо стандартные композиции проглатываемых либо «таящих во рту» таблеток/«орально таящих» композиций таблеток (например, те, что продаются MaxaltТМ, MaxaltТМ MLT, ZomigТМ, ZomigТМ ZLT, NaramigТМ, и другие выше указанные композиции агонистов 5HT1-рецепторов). В частности, в случае суматриптана, композициями стандартных твердых форм являются те, что обозначены как таблетки Imigran® и Imitrex® (25 мг, 50 мг и 100 мг), и включают композиции, которые описаны в WO 92/15295.

В десятом аспекте данного изобретения предлагается фармацевтическая композиция в виде твердой дозированной формы для перорального введения, содержащая суматриптан или его фармацевтически приемлемое производное в качестве активного ингредиента, при этом указанная композиция содержит 50 мг суматриптана (рассчитано для основания суматриптана), и разовая доза которой, введенная людям, обеспечивает среднюю концентрацию суматриптана в плазме крови in vivo, выше или равную примерно 7,0 нг/мл, предпочтительно выше или равную примерно 7,5 нг/мл, более предпочтительно равную примерно 8,0 нг/мл или более, в течение примерно 15 минут после введения.

В одиннадцатом аспекте данного изобретения предлагается фармацевтическая композиция в виде твердой дозированной формы для перорального введения, содержащая суматриптан или его фармацевтически приемлемое производное в качестве активного ингредиента, при этом указанная композиция содержит 50 мг суматриптана (рассчитано для основания суматриптана), и разовая доза которой, введенная людям, обеспечивает среднюю концентрацию суматриптана в плазме крови in vivo, выше или равную примерно 13,0 нг/мл, предпочтительно выше или равную примерно 13,5 нг/мл, более предпочтительно выше или равную примерно 14,0 нг/мл, в течение примерно 20 минут после введения.

В двенадцатом аспекте данного изобретения предлагается фармацевтическая композиция в виде твердой дозированной формы для перорального введения, содержащая суматриптан или его фармацевтически приемлемое производное в качестве активного ингредиента, при этом указанная композиция содержит 100 мг суматриптана (рассчитано для основания суматриптана), и разовая доза которой, введенная людям, обеспечивает среднюю концентрацию суматриптана в плазме крови in vivo, выше или равную примерно 10,0 нг/мл, предпочтительно выше или равную примерно 11,0 нг/мл, более предпочтительно выше или равную примерно 12,0 нг/мл, наиболее предпочтительно выше или равную примерно 13,0 нг/мл, в течение примерно 15 минут после введения.

В тринадцатом аспекте данного изобретения предлагается фармацевтическая композиция в виде твердой дозированной формы для перорального введения, содержащая суматриптан или его фармацевтически приемлемое производное в качестве активного ингредиента, при этом указанная композиция содержит 100 мг суматриптана (рассчитано для основания суматриптана), и разовая доза которой, введенная людям, обеспечивает среднюю концентрацию суматриптана в плазме крови in vivo, выше или равную примерно 18,0 нг/мл, предпочтительно выше или равную примерно 19,0 нг/мл, более предпочтительно выше или равную примерно 20,0 нг/мл, наиболее предпочтительно выше или равную примерно 21,0 нг/мл, в течение примерно 20 минут после введения.

В четырнадцатом аспекте данного изобретения предлагается фармацевтическая композиция в виде твердой дозированной формы для перорального введения, содержащая агонист 5HT1-рецепторов, предпочтительно суматриптан, или его фармацевтически приемлемое производное в качестве активного ингредиента, которая при введении пациентам в разовой дозе обеспечивает, по сравнению со стандартной композицией твердой формы указанного агониста 5HT1-рецепторов, повышение in vivo в среднем AUC (0-0,5 ч), более или равное примерно 20%, предпочтительно более или равное примерно 25%, более предпочтительно более или равное примерно 30%, наиболее предпочтительно более или равное примерно 35%.

В конкретном воплощении агонистом 5HT1-рецепторов является суматриптан, представленный в виде его сукцинатной соли 1:1, и повышение в среднем AUC (0-0,5 ч) концентрации в плазме крови, по сравнению со стандартной композицией, больше чем или равно 20%.

В следующем конкретном воплощении агонистом 5HT1-рецепторов является суматриптан, представленный в виде его сукцинатной соли 1:1, и повышение в среднем AUC (0-0,5 ч) концентрации в плазме крови, по сравнению со стандартной композицией, больше чем или равно 25%.

В следующем конкретном воплощении агонистом 5HT1-рецепторов является суматриптан, представленный в виде его сукцинатной соли 1:1, и повышение в среднем AUC (0-0,5 ч) в плазме крови, по сравнению со стандартной композицией, больше чем или равно 30%.

В следующем конкретном воплощении агонистом 5HT1-рецепторов является суматриптан, представленный в виде его сукцинатной соли 1:1, и повышение в среднем AUC (0-0,5 ч) концентрации в плазме крови, по сравнению со стандартной композицией, больше чем или равно 35%.

В пятнадцатом аспекте данного изобретения предлагается фармацевтическая композиция в виде твердой дозированной формы для перорального введения, содержащая суматриптан или его фармацевтически приемлемое производное в качестве активного ингредиента, при этом указанная композиция содержит 50 мг суматриптана (рассчитано для основания суматриптана), и разовая доза которой, введенная людям, обеспечивает среднюю AUC (0-0,5 ч) in vivo, выше или равную примерно 3,5 нг.ч/мл, предпочтительно выше или равную примерно 4 нг.ч/мл.

В шестнадцатом аспекте данного изобретения предлагается фармацевтическая композиция в виде твердой дозированной формы для перорального введения, содержащая суматриптан или его фармацевтически приемлемое производное в качестве активного ингредиента, при этом указанная композиция содержит 100 мг суматриптана (рассчитано для основания суматриптана), и разовая доза которой, введенная людям, обеспечивает среднюю AUC (0-0,5 ч) in vivo, выше или равную примерно 6,0 нг.ч/мл, предпочтительно выше или равную примерно 6,5 нг.ч/мл, более предпочтительно выше или равную примерно 7,0 нг.ч/мл.

В семнадцатом аспекте данного изобретения предлагается фармацевтическая композиция в виде твердой дозированной формы для перорального введения, содержащая агонист 5HT1-рецепторов, предпочтительно суматриптан, или его фармацевтически приемлемое производное в качестве активного ингредиента, который при введении пациентам его разовой дозы обеспечивает более или равное примерно 25% средней концентрации Cmax указанного агониста 5HT1-рецепторов in vivo в течение примерно 15 минут после введения.

В конкретном воплощении агонистом 5HT1-рецепторов является суматриптан, представленный в виде его сукцинатной соли 1:1 и присутствующий в количестве, равном 50 мг (рассчитано для основания суматриптана) и большем или равном 25% средней концентрации Cmax, достигаемом в течение 15 минут после введения.

В конкретном воплощении агонистом 5HT1-рецепторов является суматриптан, представленный в виде его сукцинатной соли 1:1 и присутствующий в количестве, равном 100 мг (рассчитано для основания суматриптана) и большем или равном 25% средней концентрации Cmax, достигаемом в течение 15 минут после введения.

В восемнадцатом аспекте данного изобретения предлагается фармацевтическая композиция в виде твердой дозированной формы для перорального введения, содержащая агонист 5HT1-рецепторов, предпочтительно суматриптан, или его фармацевтически приемлемое производное в качестве активного ингредиента, который при введении пациентам его в разовой дозе обеспечивает более или равное примерно 40%, предпочтительно более или равное примерно 45% средней концентрации Cmax указанного агониста 5HT1-рецепторов in vivo в течение примерно 20 минут после введения.

В конкретном воплощении агонистом 5HT1-рецепторов является суматриптан, представленный в виде его сукцинатной соли 1:1 и присутствующий в количестве, равном 50 мг (рассчитано для основания суматриптана) и большем или равном 40% средней концентрации Cmax, достигаемом в течение 20 минут после введения.

В конкретном воплощении агонистом 5HT1-рецепторов является суматриптан, представленный в виде его сукцинатной соли 1:1 и присутствующий в количестве, равном 50 мг (рассчитано для основания суматриптана) и большем или равном 45% средней концентрации Cmax, достигаемом в течение 20 минут после введения.

В конкретном воплощении агонистом 5HT1-рецепторов является суматриптан, представленный в виде его сукцинатной соли 1:1 и присутствующий в количестве, равном 100 мг (рассчитано для основания суматриптана) и большем или равном 40% средней концентрации Cmax, достигаемом в течение 20 минут после введения.

В девятнадцатом аспекте данного изобретения предлагается фармацевтическая композиция в виде твердой дозированной формы для перорального введения, содержащая агонист 5HT1-рецепторов, предпочтительно суматриптан, или его фармацевтически приемлемое производное в качестве активного ингредиента, который при введении пациентам его разовой дозы обеспечивает среднее значение Т5 (время достижения концентрации в плазме, равной 5 нг/мл) in vivo, менее или равное примерно 90%, предпочтительно менее или равное примерно 85%, значения достигаемого стандартной композицией твердой формы указанного агониста 5HT1-рецепторов.

В конкретном воплощении агонистом 5HT1-рецепторов является суматриптан, представленный в виде его сукцинатной соли 1:1 и присутствующий в количестве, равном 50 мг (рассчитано для основания суматриптана), и среднее значение Т5, по сравнению со стандартной композицией, менее или равно примерно 90%.

В конкретном воплощении агонистом 5HT1-рецепторов является суматриптан, представленный в виде его сукцинатной соли 1:1 и присутствующий в количестве, равном 100 мг (рассчитано для основания суматриптана), и среднее значение Т5 после введения, по сравнению со стандартной композицией, менее или равно примерно 90%.

В конкретном воплощении агонистом 5HT1-рецепторов является суматриптан, представленный в виде его сукцинатной соли 1:1 и присутствующий в количестве, равном 50 мг (рассчитано для основания суматриптана), и среднее значение Т5 после введения, по сравнению со стандартной композицией, менее или равно примерно 85%.

В конкретном воплощении агонистом 5HT1-рецепторов является суматриптан, представленный в виде его сукцинатной соли 1:1 и присутствующий в количестве, равном 100 мг (рассчитано для основания суматриптана), и среднее значение Т5 после введения, по сравнению со стандартной композицией, менее или равно примерно 85%.

В двадцатом аспекте данного изобретения предлагается фармацевтическая композиция в виде твердой дозированной формы для перорального введения, содержащая агонист 5HT1-рецепторов, предпочтительно суматриптан, или его фармацевтически приемлемое производное в качестве активного ингредиента, который при введении пациентам его в разовой дозе обеспечивает среднее значение Т10 (время достижения концентрации в плазме, равной 10 нг/мл) in vivo после введения, менее или равное примерно 90%, предпочтительно менее или равное примерно 85%, более предпочтительно менее или равное примерно 80%, значения, достигаемого стандартной композицией твердой формы указанного агониста 5HT1-рецепторов.

В конкретном воплощении агонистом 5HT1-рецепторов является суматриптан, представленный в виде его сукцинатной соли 1:1 и присутствующий в количестве, равном 50 мг (рассчитано для основания суматриптана), и среднее значение Т10 после введения, по сравнению со стандартной композицией, менее или равно примерно 90%.

В конкретном воплощении агонистом 5HT1-рецепторов является суматриптан, представленный в виде его сукцинатной соли 1:1 и присутствующий в количестве, равном 100 мг (рассчитано для основания суматриптана), и среднее значение Т10 после введения, по сравнению со стандартной композицией, менее или равно примерно 90%.

В конкретном воплощении агонистом 5HT1-рецепторов является суматриптан, представленный в виде его сукцинатной соли 1:1 и присутствующий в количестве, равном 50 мг (рассчитано для основания суматриптана), и среднее значение Т5 после введения, по сравнению со стандартной композицией, менее или равно примерно 85%.

В конкретном воплощении агонистом 5HT1-рецепторов является суматриптан, представленный в виде его сукцинатной соли 1:1 и присутствующий в количестве, равном 100 мг (рассчитано для основания суматриптана), и среднее значение Т10 после введения, по сравнению со стандартной композицией, менее или равно примерно 85%.

В конкретном воплощении агонистом 5HT1-рецепторов является суматриптан, представленный в виде его сукцинатной соли 1:1 и присутствующий в количестве, равном 50 мг (рассчитано для основания суматриптана), и среднее значение Т10 после введения, по сравнению со стандартной композицией, менее или равно примерно 80%.

В конкретном воплощении агонистом 5HT1-рецепторов является суматриптан, представленный в виде его сукцинатной соли 1:1 и присутствующий в количестве, равном 100 мг (рассчитано для основания суматриптана), и среднее значение Т5 после введения, по сравнению со стандартной композицией, менее или равно примерно 80%.

Как показано выше, композиции данного изобретения были разработаны для обеспечения быстрого начала действия и/или более высоких уровней эффективности для пациентов, страдающих от головной боли (и, в частности, мигрени).

В двадцать первом аспекте данного изобретения предлагается фармацевтическая композиция в виде твердой дозированной формы для перорального введения, содержащая агонист 5HT1-рецепторов, предпочтительно суматриптан, или его фармацевтически приемлемое производное в качестве активного ингредиента, который при введении его в разовой дозе пациентам, страдающим от головной боли, особенно мигрени, обеспечивает начало действия против такой боли в интервале от примерно 25 минут до примерно 15 минут, предпочтительно между примерно 20 минутами и примерно 15 минутами, более предпочтительно в течение примерно 15 минут после введения.

В конкретном воплощении агонистом 5HT1-рецепторов является суматриптан, представленный в виде его сукцинатной соли 1:1 и присутствующий в количестве, равном 50 мг (рассчитано для основания суматриптана), и время до начала действия находится между примерно 25 минутами и примерно 20 минутами, предпочтительно около 20 минут, более предпочтительно между примерно 20 и примерно 15 минутами, наиболее предпочтительно примерно через 15 минут после введения.

В конкретном воплощении агонистом 5HT1-рецепторов является суматриптан, представленный в виде его сукцинатной соли 1:1 и присутствующий в количестве, равном 100 мг (рассчитано для основания суматриптана), и время до начала действия находится между примерно 25 минутами и примерно 20 минутами, предпочтительно около 20 минут, более предпочтительно между примерно 20 и примерно 15 минутами, наиболее предпочтительно примерно через 15 минут после введения.

В двадцать втором аспекте данного изобретения обеспечен способ лечения головной боли, особенно мигрени, у пациента, содержащий пероральный способ введения, в виде разовой дозы фармацевтической композиции твердой дозированной формы, как описано здесь и выше, указанная композиция содержит агонист 5HT1-рецепторов, предпочтительно суматриптан, или его фармацевтически приемлемое производное в качестве активного ингредиента, в котором указанный способ приводит к началу обезболивающего действия между примерно 25 минутами и примерно 15 минутами, более предпочтительно между примерно 20 и примерно 15 минутами, наиболее предпочтительно примерно через 15 минут после введения.

В обычном клиническом исследовании, изучающем эффективность экстренного лечения головной боли (особенно мигрени), боль оценивается с использованием стандартной шкалы категорий на основе 4 точек (IHS Guidelines for Clinical Trials, Cephalagia, 20, 2000, pp.765-786); таким образом, шкала включает острую боль, умеренную боль, слабую боль и отсутствие боли.

Начало действия можно определить оценкой (i), которая представляет собой время, необходимое пациенту для перехода на одну точку вниз по 4-точечной шкале боли, т.е. от острой боли к умеренной, или оценкой (ii) (более обычное измерение уменьшения головной боли), которая представляет собой время, необходимое пациенту для перехода от острой боли или умеренной боли к слабой боли или ее отсутствию. Достижение оценки (ii) (также описанной в IHS Guidelines, указанном выше), видимо, является более значимым; так как время, затрачиваемое на достижение начала действия и выраженное оценкой (ii), может быть значительно больше в любом конкретном клиническом опыте, чем время, затрачиваемое для достижения начала действия и выраженное оценкой (i). При использовании оценки (ii) композиции и методы данного изобретения обычно достигают начала действия между примерно 25 минутами и примерно 20 минутами, предпочтительно примерно 20 минут после введения, в то время как при использовании оценки (i) композиции и методы данного изобретения обычно достигают начала действия между примерно 25 минутами и примерно 15 минутами, предпочтительно между примерно 20 и примерно 15 минутами, более предпочтительно примерно через 15 минут после введения.

Начало действия определяется, когда наблюдается видимое статистически значимое отличие от плацебо. Количество пациентов, получивших облегчение боли в опыте с приемом активного ингредиента, и количество таких пациентов в опыте с приемом плацебо обычно сравнивается с использованием метода Мантеля-Гензеля для определения необходимой наблюдаемой статистической значимости.

Непосредственное измерение эффективности обезболивания в таких клинических испытаниях обычно проводится двумя способами: первый способ с использованием секундомера, при проведении которого пациент сообщает точное время, когда он почувствовал улучшение (т.е. когда боль переходит от «острой» к «умеренной»), в то время как второй способ включает профессиональное выяснение уровня боли пациентов в определенные моменты времени (т.е. 15 мин, 20 мин, 25 мин). IHS Guidelines, указанный выше, обсуждает оба эти способа измерения.

В двадцать третьем аспекте данного изобретения предлагается фармацевтическая композиция в виде твердой дозированной формы для перорального введения, содержащая агонист 5HT1-рецепторов, предпочтительно суматриптан, или его фармацевтически приемлемое производное в качестве активного ингредиента, который при введении его разовой дозы пациентам, страдающим от головной боли, особенно мигрени, обеспечивает начало обезболивающего действия в течение 2 часов после введения более чем или равном 55%, предпочтительно более чем или равном 60%, более предпочтительно более чем или равном 65%, наиболее предпочтительно более чем или равном 70% и особенно предпочтительно более чем или равном 75% пациентов.

В двадцать четвертом аспекте данного изобретения предлагается способ лечения головной боли, особенно мигрени, у пациента, включающий пероральный способ введения, в виде разовой дозы фармацевтической композиции твердой дозированной формы, как описано здесь и выше, указанная композиция содержит агонист 5HT1-рецепторов, предпочтительно суматриптан, или его фармацевтически приемлемое производное в качестве активного ингредиента, в котором указанный способ приводит к началу обезболивающего действия в течение 2 часов после введения более чем или равном 55%, предпочтительно более чем или равном 60%, более предпочтительно более чем или равном 65%, наиболее предпочтительно более чем или равном 70% и особенно предпочтительно более чем или равном 75% пациентов.

В конкретном воплощении агонистом 5HT1-рецепторов является суматриптан, представленный в виде его сукцинатной соли 1:1 и присутствующий в количестве, равном 50 мг (рассчитано для основания суматриптана), и обеспечивающий обезболивающий эффект в течение 2 часов после введения более чем или равном 55%, предпочтительно более чем или равном 60%, более предпочтительно более чем или равном 65%, наиболее предпочтительно более чем или равном 70% пациентов.

В конкретном воплощении агонистом 5HT1-рецепторов является суматриптан, представленный в виде его сукцинатной соли 1:1 и присутствующий в количестве, равном 100 мг (рассчитано для основания суматриптана), и обеспечивающий обезболивающий эффект в течение 2 часов после введения более чем или равном 55%, предпочтительно более чем или равном 60%, более предпочтительно более чем или равном 65%, наиболее предпочтительно более чем или равном 70% и особенно предпочтительно более чем или равном 75% пациентов.

В предпочтительном воплощении относительно любого из аспектов с шестого по двадцать четвертый данного изобретения фармацевтические композиции твердых дозированных форм включают основный компонент шипучей пары в количестве от примерно 5 до примерно 50% по массе от сухого веса композиции.

В более предпочтительном воплощении относительно любого из аспектов с шестого по двадцать четвертый данного изобретения фармацевтические композиции твердых дозированных форм, описанные здесь и выше, включают основный компонент шипучей пары, разрыхляющий агент и нерастворимый наполнитель.

В наиболее предпочтительном воплощении относительно любого из аспектов с шестого по двадцать четвертый данного изобретения агонист 5HT1-рецепторов является суматриптаном или его фармацевтически приемлемым производным, особенно сукцинатом суматриптана (1:1).

Можно видеть, что времена для начала действия после введения и/или % пациентов, у которых облегчение головной боли обеспечивается в течение 2 часов после введения установленной дозы для композиций и способов данного изобретения, улучшены по сравнению с обычными (имеющимися в продаже) композициями твердых форм, и приближение и/или достижение этих значений обеспечивается (ссылаясь на вышесказанное) при использовании композиций для инъекций и назальных спреев композиций суматриптана. Такие улучшения представляют собой значительное клиническое достижение.

Улучшение обеих фармакокинетических характеристик и/или клинических характеристик, указанных выше для композиций данного изобретения, особенно показано в случае пациентов с желудочным стазом.

Улучшение обеих фармакокинетических характеристик и/или клинических характеристик, указанных выше для композиций данного изобретения, может быть также показано на примере принявших пищу пациентов, т.е. на примере тех, кто испытывал приступ мигрени в течение примерно 2 часов после еды.

1. Фармацевтическая композиция для лечения мигрени в виде твердой дозированной формы для перорального введения с пленочным покрытием, которая при введении распадается и распределяется в желудочно-кишечном тракте, содержащая суматриптан или его фармацевтически приемлемую соль или сольват в качестве активного ингредиента, в которой содержание суматриптана, выраженное в виде массы его основания, составляет от 20 до 150 мг, включающая основный компонент шипучей пары, разрыхляющий агент и нерастворимый наполнитель, причем основный компонент составляет от примерно 5 до примерно 50% по массе, разрыхляющий агент составляет от примерно 0,5 до примерно 10% по массе и нерастворимый наполнитель составляет от примерно 35 до примерно 80% по массе, причем указанный нерастворимый наполнитель включает набухающий агент, который составляет от примерно 1 до примерно 99% по массе из расчета сухого веса дозированной формы, и в которой более чем примерно 70% активного ингредиента растворяется в искусственном желудочном соке (ИЖС) в течение 5 мин в аппарате USPII при скорости вращения лопастей примерно 10 об/мин.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой суматриптан присутствует в виде его фармацевтически приемлемой соли, которая обеспечивает, таким образом, в водной среде компонент кислого характера.

3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, в которой основный компонент составляет от примерно 7 до примерно 20% по массе.

4. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, которая дополнительно содержит кислотный компонент шипучей пары, где указанный кислотный компонент (включая фармацевтически приемлемое производное суматриптана, если оно действует таким же образом) составляет до примерно 55% по массе.

5. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, в которой основный компонент шипучей пары представляет бикарбонат натрия, разрыхляющий агент представляет натрийкроскармелозу и нерастворимый наполнитель представляет безводный двухосновный фосфат кальция или микрокристаллическую целлюлозу или их смесь.

6. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, в которой суматриптан присутствует в форме его сукцинатной соли (1:1).

7. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2 в форме таблетки.

8. Применение фармацевтической композиции по п.1 или 2 для изготовления препарата для лечения мигрени.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к производным пиримидина общей формулы I и их фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям, обладающим свойствами антагонистов рецептора нейрокинина-1 (NK).

Изобретение относится к новым кумариновым производным общей формулы 1: где два ОН-заместителя в фенильной части находится в положении орто по отношению одного к другому, a R1 - в положении орто по отношению к одной из гидроксильных групп; Х=O; R1 представляет NO2; R2 представляет водород или (C1-С6) алкил; R3=-(Y)n-(B)m-COOH или -(Y) n-(B)m-R8; где m=0 или 1, n=0; Y представляет -СО-; В представляет (C1-С6 )алкилен; R8 представляет фенил или 5- или 6-членный гетероцикл с одним-четырьмя гетероатомами, выбранными из N, где указанный фенил является необязательно замещенным одним заместителем, выбранным из галогена, NO2 или (C1-С 6) алкила; или R2 и R3 вместе образуют -(СН2)r-, где r равно 3, 4 или 5; R 4 и R5 вместе образуют =O; и R6=Н, или их фармацевтически приемлемым солям или фармацевтически приемлемым эфирам, которые являются ингибиторами фермента - катехол-O-метилтрансферазы (КОМТ).

Изобретение относится к медицине и представляет собой фармацевтическую таблетку, содержащую сердцевину и связанную с ней оболочку, в которой (а) сердцевина содержит твердые частицы водорастворимого красителя, рассредоточенного в матриксе, и (б) оболочка содержит геллановую камедь.

Изобретение относится к новым производным цианоарил(или цианогетероарил)-карбонилпиперазинил-пиримидинов общей формулы (I) и их физиологически приемлемым солям, которые обладают широким спектром биологической активности, превосходящей активность близких по структуре известных соединений.

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения (R)-5-(2-бензолсульфонилэтил)-3-Н-метилпирролидин-2-илметил)-1Н-индола формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, который включает гидролиз соединения формулы (II) При этом соединение формулы II получают каталитическим восстановлением соединения формулы (III) Заявленный способ исключает образование димера в целевом продукте, используемом в медицине.

Изобретение относится к области медицины и касается применения метаболита сибутрамина в качестве нового средства для лечения дефицита внимания или дефицита внимания с гиперактивностью.

Изобретение относится к фармакотерапии и может быть использовано в неврологии. .
Изобретение относится к способам лечения заболеваний физиотерапией, в частности, с помощью природных минералов. .
Изобретение относится к медицине и может быть использовано для лечения депрессии. .
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к шипучим растворимым таблеткам для орального применения и к способу их получения. .

Изобретение относится к гранулированному фармацевтическому препарату или, особенно, к таблетке, содержащей шипучую систему и фармацевтическое средство, предпочтительно - чувствительное к кислоте, такое как цисаприд, бета-каротин, H2-блокатор, такой как циметидин или ранитидин, и/или вещество, которое должно вводиться в шипучий фармацевтический препарат в относительно небольших количествах от шипучих компонентов или с относительно низкой кислотонейтрализующей способностью.

Изобретение относится к области медицины. .

Изобретение относится к шипучим таблеткам или гранулам, содержащим каркасный материал, основный компонент шипучести, кислотный компонент шипучести, подсластитель, а также макро- и микроэлементы и, возможно, витамины в качестве активных веществ.

Изобретение относится к новой шипучей фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного ингредиента ибупрофен, к фармпрепарату на его основе и к способу ее получения.
Изобретение относится к композиции в форме сиропа, содержащей N-ацетилцистеин в качестве активного ингредиента. .
Наверх