Лекарственная форма пролонгированного действия, обладающая диуретической, вазодилатирующей и гипотензивной активностью, и способ ее изготовления
Изобретение относится к области фармацевтики и может быть использовано в производстве твердых лекарственных форм препаратов применяемых при лечении артериальной гипертензии и хронической сердечной недостаточности. Изобретение заключается в том, что лекарственная форма состоит из ядра, содержащего, мас.%: индапамид 0,3-2,0, кремния диоксид коллоидный 0,1-2,5, гидроксипропилцеллюлозу 8-35, сополимер винилпирролидона и винилацетата 1,8-4,5, магния стеарат 0,1-1,0, сахар молочный 15,0-55,0 и целлюлозу микрокристаллическую - остальное, и растворимой в желудке оболочки, содержащей в мас.%: полиэтиленгликоль 10,0-17,0, титан диоксид 11,5-20,5, тальк 1,8-6,3 и гидроксипропилметилцеллюлоз - остальное. Также раскрывается способ изготовления данной лекарственной формы. Изобретение обеспечивает постепенное высвобождение активного компонента в нормируемых количествах за определенные промежутки времени, увеличивает механическую прочность таблеток, обеспечивает стабильность показателей качества препарата при хранении. 2 н. и з.п. ф-лы, 1 табл.
Изобретение относится к области медицины, в частности, к фармации, может быть использовано в производстве твердых лекарственных форм препаратов применяемых при лечении артериальной гипертензии и хронической сердечной недостаточности.
Наиболее близкой лекарственной формой к предложенной является лекарственная форма, раскрытая в опубликованной заявке №2003103482/15 от 20.08.2004.
Данная лекарственная форма состоит из ядра, содержащего, мас.%:
| Индапамид | 0,8-5,0 |
| Сахар молочный | 50-70 |
| Поливинилпирролидон | 1-3 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 20-30 |
| Гликолят крахмала | 3-10 |
| Магния стеарат | 0,1-1,0 |
и оболочки, содержащей мас.%:
| Оксипропилцеллюлоза | 25-40 |
| Сополимер винилпирролидона | |
| и винилацетата | 25-40 |
| Диоксид титана | 20-30 |
| Тальк | 10-20. |
В этом же источнике раскрывается способ изготовления данной лекарственной формы, в соответствии с которым осуществляют смешивание порошков молочного сахара, индапамида, микрокристаллической целлюлозы с частью гликолята крахмала, увлажнение водным раствором поливинилпирролидона, повторное перемешивание, влажную грануляцию, последующую сушку, сухую грануляцию, добавление к грануляту стеарата магния и остатка гликолята крахмала. Затем полученную массу таблетируют и наносят покрытие из суспензии, содержащей сополимер винилпирролидона и винилацетата, оксипропилцеллюлозу, диоксид титана и тальк.
К недостаткам описанной лекарственной формы, а также к способу ее изготовления относится то, что препарат не обладает пролонгированным действием, максимальный терапевтический эффект достигается в течение двух часов после приема препарата. Продление времени высвобождения активного компонента, обеспечиваемое предлагаемым составом, позволяет стабилизировать концентрацию гипотензивного препарата в организме человека в течение суток. Это позволяет уменьшить дозу принимаемого препарата в организме человека в течение суток. Это позволяет уменьшить дозу принимаемого препарата для достижения необходимого терапевтического эффекта, снизить вероятность наличия побочного действия.
Задачей изобретения является получение препарата, обладающего вазодилатирующей, диуретической и гипотензивной активностью, а также пролонгированньм сроком действия препарата.
Поставленная задача решается тем, что лекарственная форма, обладающая диуретической, вазодилатирующей и гипотензивной активностью состоит из ядра, содержащего индапамид, сахар молочный, целлюлозу микрокристаллическую и магния стеарат, и растворяющейся в желудке оболочки, содержащей тальк и диоксид титана, при этом ядро дополнительно содержит кремня диоксид коллоидный, сополимер винилпирролидона и винилацетата и гидроксипропилметилцеллюлозу, при следующем соотношении компонентов, мас.%:
| Индапамид | 0,3-2,0 |
| Кремния диоксид коллоидный | 0,1-2,5 |
| Гидроксипропилметилцеллюлоза | 18-35 |
| Сополимер винилпирролидона и винилацетата | 1,8-4,5 |
| Магния стеарат | 0,1-1,0 |
| Сахар молочный | 15,0-55,0 |
| Целлюлоза микрокристаллическая | остальное |
а оболочка дополнительно содержит гидроксипропилметилцеллюлозу и полиэтиленгликоль при следующем соотношении компонентов, мас.%:
| Полиэтиленгликоль | 10,0-17,0 |
| Титана диоксид | 11,5-20,5 |
| Тальк | 1,8-6,3 |
| Гидроксипропилметилцеллюлоза | остальное |
В частных воплощениях изобретения поставленная задача решается тем, что ядро в качестве сополимера винилпирролидона и винилацетата содержит коллидон VA 64.
Поставленная задача также решается способом изготовления лекарственной формы, включающим смешивание порошков молочного сахара, индапамида и микрокристаллической целлюлозы, последующее увлажнение, повторное перемешивание до равномерного распределения влаги, последующую влажную грануляцию, сушку, сухую грануляцию, опудривание гранулята смесью, содержащей стеарат магния, таблетирование и нанесение покрытие из суспензии, содержащей диоксид титана и тальк, в соответствии с которым увлажнение проводят водным раствором сополимера винилпирролидона и винилацетата, опудривание осуществляют смесью, дополнительно содержащей гидроксипропилцеллюлозу и кремния диоксид коллоидный, а нанесение покрытия осуществляют из суспензии, дополнительно содержащей полиэтиленгликоль и гидроксипропилметилцеллюлозу.
Сущность изобретения состоит в следующем.
В качестве действующего активного начала лекарственное средство содержит индапамид (Indapamide) с химическим названием 3-(Аминосульфонил)-4-хлор-N-(2,3-дигидро-2-метил-1Н-индол-1-ил) бензамид (и в виде полугидрата).
В изобретении по сравнению с известным техническим решением содержание вспомогательных веществ как в ядре, так и в оболочке подобрано таким образом, чтобы добиться постепенного высвобождения активного вещества, что и обуславливает его пролонгированное действие. Для достижения стабильного воздействия, оптимальным является его содержание в ядре количестве 0,8-5,0% по массе.
Технический результат изобретения заключается в том, что включенные в состав компоненты создают при воздействии влаги в ЖКТ человека гидрофильную матрицу, обеспечивающую постепенное высвобождение активного компонента в нормируемых количествах за определенные промежутки времени, увеличивают механическую прочность таблеток, обеспечивают стабильность показателей качества препарата при хранении.
Кроме того, все вспомогательные вещества, формирующие ядро и оболочку, а также их содержание подобраны таким образом, чтобы обеспечить легкую грануляцию до нужного размера и нетоксичность для организма.
Совокупность и последовательность операций в способе и их режимы обеспечивают простоту изготовления лекарственных форм и наименьшую затратность.
Изобретение осуществляется следующим образом.
В смеситель загружают просеянные порошки индапамида, сахара молочного и целлюлозы микрокристаллической, тщательно перемешивают в течение 200-300 секунд. Для оптимального перемешивания сначала производят тритурацию индапамида в части сахара молочного с последующим добавлением оставшегося сахара молочного и целлюлозы микрокристаллической. Возможны также и другие варианты смешения сухих компонентов.
Сухую смесь увлажняют раствором коллидона VA 64, перемешивают до равномерного распределения влаги и гранулируют.
Гранулы высушивают, размалывают, опудривают смесью гидроксипропилметилцеллюлозы, магния стеарата и кремния диоксид коллоидного, в качестве которого используют аэросил, и перемешивают до получения однородной массы. Полученную смесь таблетируют.
Таблетки покрывают пленочной оболочкой, для которой готовят суспензию талька и титана диоксида в водном растворе гидроксипропилметилцеллюлозы 15 ср с добавлением полиэтиленгликоля 4000.
Пример 1.
Получали таблетки «Ионик ретард» пролонгированного действия, покрытые оболочкой, 1,5 мг.
В смеситель загружали просеянные порошки сахара молочного (7,18 г) и индапамида (0,52 г) и перемешивали в течение 90 с. Затем загружали еще 13 г сахара молочного просеянного и перемешивали в течение 60 с. К полученной смеси прибавляли 20,14 г целлюлозы микрокристаллической просеянной и тщательно перемешивали в течение 90 секунд.
Затем вносили несколькими приемами 31,2 г 5% раствора коллидона VA 64, перемешивали до равномерного распределения влаги и гранулировали на грануляторе с диаметром отверстия 1,5-2 мм.
Гранулы высушивали, размалывали и гранулировали на грануляторе с диаметром отверстия 1 мм. Затем сухие гранулы опудривали смесью 18,76 г гидроксипропилметилцеллюлозы Бенецел 824, магния стеарата - 0,614 г и аэросила - 0,307 г, перемешивали до получения однородной массы.
Полученную смесь таблетировали.
Таблетки-ядра покрывали пленочной оболочкой, для которой готовили суспензию из 0,74 г талька и 0,259 г титана диоксида в водном растворе 1,28 кг гидроксипропилметилцеллюлозы 15 ср с добавлением 0,222 г полиэтиленгликоля 4000.
Пример 2.
В смеситель загружали просеянные порошки сахара молочного (12,272 г) и индапамида (0,52 г) и перемешивали в течение 90 с. Затем загружали еще 13 г сахара молочного просеянного и перемешивали еще раз. К полученной смеси прибавляли 14,317 г целлюлозы микрокристаллической просеянной и тщательно перемешивали в течение 90 секунд.
Затем вносили несколькими приемами 37,44 г 5% раствора коллидона VA 64, перемешивали до равномерного распределения влаги и гранулировали на грануляторе с диаметром отверстия 1,5-2 мм.
Гранулы высушивали, размалывали и гранулировали на грануляторе с диаметром отверстия 1 мм. Затем сухие гранулы опудривали смесью 19,22 г гидроксипропилметилцеллюлозы Бенецел 824, магния стеарата - 0,437 г и аэросила - 0,62 г, перемешивали до получения однородной массы.
Полученную смесь таблетировали.
Таблетки-ядра покрывали пленочной оболочкой, для которой готовили суспензию из 0,74 г талька и 0,259 г титана диоксида в водном растворе 1,28 г гидроксипропилметилцеллюлозы 15 ср с добавлением 0,222 г полиэтиленгликоля 4000.
В таблице 1 приведены рецептуры таблеток предложенного состава.
| Состав таблетки | 1 | 2 | 3 | 4 |
| Состав ядра, мас.%: | ||||
| 1. Индапамид. | 0,83 | 0,83 | 0,3 | 2,0 |
| 2. Аэросил | 0,5 | 1,0 | 2,5 | 0,1 |
| 3. Гидроксипропилметилцеллюлоза (Бенецел МР 824) | 30,56 | 31 | 35 | 18 |
| 4. Коллидон VA 64 | 2,5 | 3,0 | 4,5 | 1,8 |
| 5. Магний стеарат | 1,0 | 0,7 | 0,1 | 1,0 |
| 6. Сахар молочный | 32,33 | 40,50 | 15,0 | 55,0 |
| 7. Целлюлоза микрокристаллическая | Остальное до 100% | |||
| Состав оболочки, мас.%: | ||||
| 1. Полиэтиленгликоль 4000 | 12 | 12 | 10 | 17 |
| 2. Тальк | 4 | 4 | 1,8 | 6,3 |
| 3. Диоксид титана | 14 | 14 | 20,5 | 11,5 |
| 4. Гидроксипропилметилцеллю лоза 15 ср | Остальное до 100%. |
При производстве препарата в соответствии с приведенным примером были получены таблетки, соответствующие требованиям ФСП.
Для таблеток со средней массой 0,192 г:
растворение: через 4 часа - 21,15%
через 8 часов - 46,21%
через 16 часов - 75,12%;
- посторонние примеси: две примеси менее 0,5% каждая, суммарно - 0,67%;
- однородность дозирования: от - 7,8% до 9,5%;
- содержание индапамида: 0,00159 г.
1. Лекарственная форма, обладающая диуретической, вазодилатирующей и гипотензивной активностью, состоящая из ядра, содержащего индапамид, сахар молочный, целлюлозу микрокристаллическую и магния стеарат, и растворяющейся в желудке оболочки, содержащей тальк и диоксид титана, отличающаяся тем, что ядро дополнительно содержит кремния диоксид коллоидный, сополимер винилпирролидона и винилацетата и гидроксипропилметилцеллюлозу, при следующем содержании компонентов, мас.%:
| Индапамид | 0,3-2,0 |
| Кремния диоксид коллоидный | 0,1-2,5 |
| Гидроксипропилметилцеллюлоза | 18-35 |
| Сополимер винилпирролидона и | |
| винилацетата | 1,8-4,5 |
| Магния стеарат | 0,1-1,0 |
| Сахар молочный | 15,0-55,0 |
| Целлюлоза микрокристаллическая | Остальное |
а оболочка дополнительно содержит гидроксипропилметилцеллюлозу и полиэтиленгликоль, при следующем содержании компонентов, мас.%:
| Полиэтиленгликоль | 10,0-17,0 |
| Титана диоксид | 11,5-20,5 |
| Тальк | 1,8-6,3 |
| Гидроксипропилметилцеллюлоза | Остальное |
2. Лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что ядро в качестве сополимера винилпирролидона и винилацетата содержит коллидон VA 64.
3. Способ изготовления лекарственной формы, обладающей диуретической, вазодилатирующей и гипотензивной активностью, включающий смешивание порошков молочного сахара, индапамида и микрокристаллической целлюлозы, последующее увлажнение, повторное перемешивание до равномерного распределения влаги, последующую влажную грануляцию, сушку, сухую грануляцию, опудривание гранулята смесью, содержащей стеарат магния, таблетирование и нанесение покрытия из суспензии, содержащей диоксид титана и тальк, отличающийся тем, что увлажнение проводят водным раствором сополимера винилпирролидона и винилацетата, опудривание осуществляют смесью, дополнительно содержащей гидроксипропилцеллюлозу и кремния диоксид коллоидный, а нанесение покрытия осуществляют из суспензии, дополнительно содержащей полиэтиленгликоль и гидроксипропилметилцеллюлозу.
