Эластичная интраокулярная линза с гидрофильными свойствами
Владельцы патента RU 2288494:
Общество с ограниченной ответственностью предприятие "Репер-НН" (RU)
ГУЗ Областная офтальмологическая больница (RU)
Изобретение относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и направлено на создание эластичной интраокулярной линзы, обладающей гидрофильными свойствами, повышенной прочностью и эластичностью, повышенной устойчивостью в биологически активных средах (камерной влаге глаза), повышенной устойчивостью к окислительным процессам и процессам адсорбции белков на поверхности. Этот технический результат обеспечивается за счет того, что эластичная интраокулярная линза с гидрофильными свойствами, содержащая оптическую и опорную части, выполнена из полимерного материала на основе метакрилата, изготовленного путем фотоотверждения композиции, состоящей из смеси: 2,2-диметокси-2-фенилацетофенона, 2,4-дитретбутилортохинона, олигоуретанметакрилата с числом оксипропиленовых групп n=36, монометакрилового эфира этиленгликоля, метакриловой кислоты. 5 ил., 1 табл.
Изобретение относится к области медицины, а конкретно к офтальмологии. В настоящее время преимущественно используются мягкие складные интраокулярные линзы (ИОЛ). Их наиболее значимыми характеристиками являются возможность имплантации через малый разрез, пониженная вероятность возникновения вторичных катаракт. Материалы, из которых изготавливаются мягкие ИОЛ, могут быть как гидрофобными, так и гидрофильными. Одним из наиболее известных гидрофильных материалов является пространственно-сшитый 2-гидрокси-этилметакрилат, знакомый под маркой НЕМА или НЕМА-гель. Известны ИОЛ по патентам US 5507805 (Intraocular lens and method of retaining in place, Koeniger, 16.04.1996); US 5326506 (Method for making a composite intraocular lens, Vanderbild, 05.07.1994); WO 9826813 (Flexible intraocular lens made of hydrophilic acrylic material, Corneal Industrie, 16.12.1997); US 6140438 (Soft intraocular lens material, Ojio, et al. 31.10.2000), выполненные из гидрофильного материала на основе гидроксиэтилметакрилата и сополимеров гидроксиэтилметакрилата и одного или более сомономеров, как, например, винил-пирролидон, виниллактам, метакриловая кислота, метил-(или этил)-метакрилат, метакриламид. Практически все известные гидрофильные материалы преставляют собой редкосшитые полимеры. Недостатком всех этих ИОЛ является то обстоятельство, что точность рефракционных результатов после операции на этих ИОЛ невысока из-за того, что содержащийся в материале бифункциональный компонент введен в очень малом количестве (до 1%, что сопоставимо с естественными примесями бифункциональных мономеров, образующихся при синтезе в данном мономере), чтобы обеспечить воспроизведение заданных свойств материала. В результате этого оптическая сила линз в разных партиях не совпадает с заданной. Такие линзы имеют содержание воды от 20 до 75 мас.% и отличаются невысоким рефракционным индексом после гидратации до 1,43, то есть при одинаковой рефракции толщина такой линзы будет всегда больше, чем гидрофобной, что увеличивает риск операционных осложнений. Увеличение содержания гидрофобных компонентов в таких ИОЛ приводит к увеличению показателя преломления, но при этом содержание влаги значительно уменьшается, например, как в патенте US 6140438 (Soft intraocular lens material, Ojio, et al. 31.10.2000) до 1,5-4,5 мас.%. Это может приводить к тому, что из-за наличия полярных групп в полимере, при малом содержании влаги происходит перестройка структуры полимера и образуются области с отличающимися показателями преломления, при этом визуально в глазу пациента линза выглядит помутневшей и требуется ее замена. Кроме того, все эти ИОЛ изготовлены с применением методов механической обработки полимеров в негидратированном состоянии и их поверхность покрыта следами от резцов станков в виде кругов, расходящихся от центра, которые видны и в гидратированном состоянии.
Известна ИОЛ из полимерного материала, изготовленная путем фотоотверждения композиции, описанной в патенте РФ №2129880, взятом за прототип, приготовленной из смеси олигоуретанметакрилата, октилметакрилата, олигокарбонатметакрилата, 2,2-диметокси-2-фенилацетофенона, 2,4-дитретбутилортохинона. Недостатком данного изобретения является недостаточная эластичность, отсутствие гидрофильных свойств, недостаточная устойчивость ИОЛ в биологически активных средах (камерной влаге глаза). Однако по сравнению с гидрофобными по своей природе синтетические гидрофильные материалы должны обладать наибольшей биосовместимостью, ареактивностью и стабильностью при нахождении внутри живого организма, в частности, в глазу человека, так как имеют в своем составе воду, содержащуюся и во всех тканях организма. Кроме того, в некоторых случаях необходимо, чтобы имплантат содержал лекарственные средства на водной основе, которые в постоперационном периоде блокируют воспалительные реакции, связанные с хирургическим вмешательством. Поскольку гидрофобные материалы не обладают сродством к водным средам, эта проблема может быть решена только с использованием гидрофильных материалов. Поэтому создание гидрофильного биосовместимого, ареактивного имплантата с высокими оптическими характеристиками для замены помутневшего естественного хрусталика человека остается актуальной задачей.
Технической задачей, решаемой изобретением, является создание ИОЛ, обладающей гидрофильными свойствами, повышенной прочностью и эластичностью, повышенной устойчивостью в биологически активных средах (камерной влаге глаза), повышенной устойчивостью к окислительным процессам и процессам адсорбции белков на поверхности.
Поставленная техническая задача решается тем, что в эластичной интраокулярной линзе с гидрофильными свойствами, содержащей оптическую и опорную части, изготовленной путем фотоотверждения жидкой светочувствительной композиции, состоящей из:
2,2-диметокси-2-фенилацетофенона строения:
Ph-С(O)-С(СН3)2-Ph
2,4-дитретбутилортохинона строения:
олигоуретанметакрилата строения:
CH2=C(CH3)-C(O)O(CH2)2-O-C(O)-NH-C6H5(CH3)-NH-C(O)-(-O-C(CH3)-CH2-)n-C(O)-NH-С6Н5(СН3)-NH-С(O)-O-(СН2)2-O-С(O)-С(СН3)=СН2; с числом оксипропиленовых групп n=36,
содержащей вместо октилметакрилата монометакриловый эфир этиленгликоля строения:
НО-СН2-СН2-O-С(O)-С(СН3)=СН2,
а вместо олигокарбонатметакрилата метакриловую кислоту строения:
НО-С(O)-С(СН3)=СН2
при этом вышеуказанные компоненты взяты в следующем соотношении мас.%:
| 2,2-диметокси-2-фенилацетофенон | 0,1-0,7 |
| 2,4-дитретбутилортохинон | 0,001-0,006 |
| монометакриловый эфир этиленгликоля | 10-40 |
| метакриловая кислота | 2,0-8,0 |
| олигоуретанметакрилат | остальное |
Изобретение поясняется чертежами.
Фиг.1 - литьевая кварцевая форма в собранном состоянии.
Фиг.2 - вид снизу на внутреннюю поверхность верхней половинки литьевой формы для изготовления эластичной ИОЛ с гидрофильными свойствами без нижней половинки.
Литьевая форма состоит из нижней 1 и верхней 2 половинок для изготовления эластичной ИОЛ; 3 - кольцевая прокладка; 4 - прозрачный участок, соответствующий оптической части линзы; 5 - прозрачные участки, соответствующие опорным элементам линзы.
Фиг.3 - топография поверхности литьевой кварцевой формы (минимальная шероховатость поверхности 1,58 нм, максимальная - 1,65 нм)
Фиг.4 - топография поверхности гидрофильной ИОЛ в гидратированном состоянии, изготовленной с применением механической обработки (минимальная шероховатость поверхности 13,62 нм, максимальная - 27,24 нм)
Фиг.5 - топография поверхности ИОЛ по данному изобретению в гидратированном состоянии (минимальная шероховатость поверхности 3,28 нм, максимальная - 3,76 нм)
После фотоотверждения получаем оптически прозрачную, способную к сворачиванию и восстановлению заданной формы ИОЛ, обладающую гидрофильными свойствами, повышенной прочностью и эластичностью, повышенной устойчивостью в биологически активных средах (камерной влаге глаза), повышенной устойчивостью к окислительным процессам и процессам адсорбции белков на поверхности.
В патентуемых композициях совокупность минимальных значений ингредиентов определяет пороговое значение с точки зрения минимума, ниже которого либо не достигается требуемой прочности изделия, либо процесс полимеризации осуществляется не полностью, что приводит к возникновению острых реакций в тканях глаза, а также снижению устойчивости в биологически активных средах (камерной влаге глаза), устойчивости к окислительным процессам и процессам адсорбции белков на поверхности.
Максимальные значения ингредиентов определяются тем, что при больших значениях проявляется либо излишняя жесткость ИОЛ, либо ухудшение его оптических характеристик (искажение формы, появление мутности и т.д.), что приводит к травматизации окололежащих тканей глаза.
Пример 1. В реакционную колбу, снабженную мешалкой, последовательно вводят компоненты в следующем соотношении, г
| Олигоуретанметакрилат | 78,19 |
| монометакриловый | |
| эфир этиленгликоля | 13,4 |
| метакриловая кислота | 7,78 |
| 2,2-диметокси-2-фенилацетофенон | 0,6265 |
| 2,4-дитретбутилортохинон | 0,0035 |
Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 40 мин до полного растворения 2,2-диметокси-2-фенилацетофенона и 2,4-дитретбутилортохинона.
После перемешивания композицию отфильтровывают и откачивают с помощью вакуумного насоса при давлении 0,5-1 мм рт.ст. до полного прекращения газовыделения. Откаченную композицию используют для изготовления ИОЛ.
ИОЛ изготавливают в кварцевых литьевых формах, состоящих из двух половинок (фиг.1), подробное описание которых приведено в патенте РФ №2074673. Нижние половинки форм располагают горизонтально так, чтобы углубления под оптическую часть находились сверху. На поверхности размещают ограничительные прокладки, выполненные в виде кольца из листового тефлона толщиной 150 мкм. Предварительно подготовленную композицию с помощью микродозатора объемом 200 мкл вводят в углубления нижних половинок литьевых форм. Верхние половинки литьевых форм накладывают на нижние и прижимают так, чтобы композиция полностью заполнила весь объем между двумя половинками литьевых форм, ограниченный прокладкой. Заполнение литьевых форм проводят при комнатной температуре, желтом освещении, в обеспыленной атмосфере. Каждую из литьевых форм последовательно помещают под микроскоп типа МБС-10 и при 12-кратном увеличении, путем перемещения нижней половинки относительно верхней, достигают совмещения края оптической части верхней половинки с краем оптической части нижней половинки литьевой формы. Совмещенную литьевую форму плотно сжимают и фиксируют. Переносят литьевую форму в установку экспонирования, состоящую из источника света (ртутно-кварцевой лампы марки ДРТ-120), диафрагмы, оптической системы, позволяющей проецировать открытую часть диафрагмы на рабочую поверхность литьевой формы, и устройства, позволяющего открывать диафрагму с заданной скоростью. Литьевую форму в установке экспонирования размещают таким образом, чтобы падающий луч проходил по главной оптической оси оптической части литьевой формы, а изображение диафрагмы формировалось в плоскости, разделяющей две половинки формы. В начальный момент времени диафрагма закрыта. Устанавливают скорость открывания диафрагмы, соответствующую увеличению радиуса освещаемой площади оптической части на 3,5 мм за 7 мин и проводят первую стадию экспонирования. На первой стадии экспонирования формируется оптическая часть ИОЛ. Переносят литьевую форму под вторую установку экспонирования, состоящую из источника (ртутно-кварцевой лампы марки ДРТ-120) и коллиматора, и проводят вторую стадию экспонирования. Оптимальное время экспонирования подбирают эмпирически так, чтобы после проявления ИОЛ линейные размеры опорных элементов совпадали с соответствующими размерами, указанными на фиг.2. При интенсивности света, падающего на поверхность литьевой формы, 440 Вт/м2 оптимальное время экспонирования составляет 1 мин 30 с. На второй стадии экспонирования формируются опорные элементы ИОЛ (гаптическая часть). После облучения литьевую форму разбирают, отделяя одну половинку формы от другой и удаляя ограничительную прокладку. Далее все операции выполняют с половинкой литьевой формы, на которой сформирована ИОЛ. Форму с ИОЛ помещают в установку проявления, состоящую из кюветы для проявителя объемом 200 мл, насоса, обеспечивающего циркуляцию проявителя, и форсунки, расположенной в крышке кюветы. Форму с ИОЛ помещают в кювету, наливают проявитель - изопропиловый спирт, закрывают крышкой и включают насос. Время проявления ИОЛ - 2 мин. Во время проявления происходит удаление незаполимеризованной части фотоотверждаемого материала, который во время экспонирования находился под непрозрачными для УФ-света участками рисунка, выполненного на внутренней поверхности верхней половинки литьевой формы (фиг.2). После проявления форму с ИОЛ высушивают в потоке теплого обеспыленного воздуха в течение 5 мин. Форму с ИОЛ помещают в кювету объемом 100 мл с бидистиллированной водой, нагретой до 40-60°С. Кювету переносят в установку экспонирования, состоящую из источника (ртутно-кварцевой лампы марки ДРТ-120), и проводят стадию отжига, состоящую в дополнительном облучении ИОЛ. При интенсивности света, падающего на поверхность ИОЛ, 330 Вт/м2, время облучения составляет 10 мин, после дополнительного облучения ИОЛ высушивают от воды и отделяют от формы. Получаются оптически прозрачные эластичные ИОЛ, характеристики которых приведены в табл.1.
Пример 2
Композицию готовят как в примере 1, при следующем соотношении компонентов, г:
| Олигоуретанметакрилат n=36 | 87,899 |
| монометакриловый эфир этиленгликоля | 10,0 |
| метакриловая кислота | 2,0 |
| 2,2-диметокси-2-фенилацетофенон | 0,1 |
| 2,4-дитретбутилортохинон | 0,001 |
Изготавливают ИОЛ, как в примере 1. Характеристики ИОЛ приведены в табл.1.
Пример 3
Композицию готовят как в примере 1, при следующем соотношении компонентов, г:
| Олигоуретанметакрилат n=36 | 51,294 |
| монометакриловый эфир этиленгликоля | 40,0 |
| метакриловая кислота | 8,0 |
| 2,2-диметокси-2-фенилацетофенон | 0,7 |
| 2,4-дитретбутилортохинон | 0,006 |
Изготавливают ИОЛ, как в примере 1. Характеристики ИОЛ приведены в табл.1.
Пример 4
Композицию готовят как в примере 1, при следующем соотношении компонентов, г:
| Олигоуретанметакрилат n=36 | 18,79 |
| монометакриловый эфир этиленгликоля | 60,0 |
| метакриловая кислота | 20,0 |
| 2,2-диметокси-2-фенилацетофенон | 1,2 |
| 2,4-дитретбутилортохинон | 0,01 |
Изготавливают ИОЛ, как в примере 1. Характеристики ИОЛ приведены в табл.1.
Пример 5
Композицию готовят как в примере 1, при следующем соотношении компонентов, г:
| Олигоуретанметакрилат n=36 | 93,9799 |
| монометакриловый эфир этиленгликоля | 5,0 |
| метакриловая кислота | 1,0 |
| 2,2-диметокси-2-фенилацетофенон | 0,02 |
| 2,4-дитретбутилортохинон | 0,0001 |
Изготавливают ИОЛ, как в примере 1. Характеристики ИОЛ приведены в табл.1.
Пример 6
Композицию готовят как в примере 1, при следующем соотношении компонентов, г:
| Олигоуретанметакрилат n=30 | 51,294 |
| монометакриловый эфир этиленгликоля | 32,0 |
| метакриловая кислота | 16,0 |
| 2,2-диметокси-2-фенилацетофенон | 0,7 |
| 2,4-дитретбутилортохинон | 0,006 |
Изготавливают ИОЛ, как в примере 1. Характеристики ИОЛ приведены в табл.1.
Пример 7
Композицию готовят как в примере 1, при следующем соотношении компонентов, г:
| Олигоуретанметакрилат n=40 | 48,294 |
| монометакриловый эфир этиленгликоля | 35,0 |
| метакриловая кислота | 16,0 |
| 2,2-диметокси-2-фенилацетофенон | 0,7 |
| 2,4-дитретбутилортохинон | 0,006 |
Изготавливают ИОЛ, как в примере 1. Характеристики ИОЛ приведены в табл.1.
Пример 8
Композицию готовят как в примере 1, при следующем соотношении компонентов, г:
| Олигоуретанметакрилат n=10 | 96,9799 |
| монометакриловый эфир этиленгликоля | 2,0 |
| метакриловая кислота | 1,0 |
| 2,2-диметокси-2-фенилацетофенон | 0,02 |
| 2,4-дитретбутилортохинон | 0,0001 |
Изготавливают ИОЛ, как в примере 1. Характеристики ИОЛ приведены в табл.1.
Пример 9
Композицию готовят как в примере 1, при следующем соотношении компонентов, г:
| Олигоуретанметакрилат n=50 | 81,4799 |
| монометакриловый эфир этиленгликоля | 3,0 |
| метакриловая кислота | 15,5 |
| 2,2-диметокси-2-фенилацетофенон | 0,02 |
| 2,4-дитретбутилортохинон | 0,0001 |
Изготавливают ИОЛ, как в примере 1. Характеристики ИОЛ приведены в табл.1.
| Таблица 1 | |||||||
| ИОЛ по примеру | Топография поверхности ИОЛ, нм | Коэффициент линейного расширения после гидратации | Величина рефракции в гидратированном состоянии, соответствие заданной формой | Разрешающая способность, лин/мм | Оптическая плотность водной вытяжки | Адсорбция белков на поверхности | Эластичность и прочность на изгиб |
| 1 | 3,28-3,76 | 1,04 | соответствует | 200 | 0,005 | нет | эластичная, прочная |
| 2 | 3,28-3,76 | 1,04 | соответствует | 200 | 0,004 | нет | эластичная, прочная |
| 3 | 3,28-3,76 | 1,04 | соответствует | 200 | 0,005 | нет | эластичная, прочная |
| 4 | 7,01-7,76 | 1,20 | меньше | 80 | 0,2 | есть | эластичная, ломается при изгибе |
| 5 | 9,11-9,76 | 1,01 | больше | 70 | 0,21 | есть | низкая эластичность, остается след в месте изгиба |
| 6 | 3,28-3,76 | 1,04 | соответствует | 200 | 0,004 | нет | эластичная |
| 7 | 3,28-3,76 | 1,04 | соответствует | 200 | 0,004 | нет | эластичная |
| 8 | 9,11-9,76 | 1,01 | больше | 80 | 0,32 | есть | низкая эластичность, остается след в месте изгиба |
| 9 | 7,01-7,76 | 1,10 | меньше | 80 | 0,31 | есть | эластичная, ломается при изгибе |
| Примечание: величину рефракции искусственного хрусталика, разрешающую способность определяют по методикам, описанным в патенте РФ №2074673; оптическую плотность водной вытяжки определяют по методике, описанной в патенте РФ №2129846; адсорбцию белков определяют по методикам, описанным в патенте РФ №2234417. |
Качество поверхности (топографию) кварцевой литьевой формы и ИОЛ проводят методом атомно-силовой микроскопии в неконтактном режиме на сканирующем зондовом микроскопе Смена A "NT-MDT" (Россия), регистрирующем силы взаимодействия между сближающимися телами, то есть ИОЛ и скользящим над ней острием кантилевера микроскопа, представляющим собой пружину с малой жесткостью (10-0,01 Н/м), на конце которого закреплен пирамидальный зонд. Для контролируемого перемещения зонда на сверхмалых расстояниях используется пьезокерамический двигатель. В неконтактном режиме на пьезокерамику накладывается переменное напряжение с частотой равной собственной частоте колебаний кантилевера. При приближении зонда к ИОЛ в сканирующем режиме кантилевер изменяет собственную частоту и амплитуду колебаний при наличии выступов на поверхности ИОЛ, эти изменения регистрируются и формируется изображение поверхности. Результаты обрабатываются при помощи компьютера с программным обеспечением SPMLab. Точность измерения составляет порядка 0,05 нм. Топограммы имеют вид как на фиг.3-5.
Изменение линейных размеров ИОЛ после гидратации определяют на микроскопе типа МБС-9. Сначала измеряют линейные размеры ИОЛ до гидратации, а затем после нее и вычисляют разницу между этими двумя величинами. Отдельно производятся замеры оптической и гаптической частей. Для оптической части фиксируется изменение диаметра, а для гаптической - изменение общей длины ИОЛ вдоль продольной оси А на фиг.2.
Из таблицы 1 следует, что во всех примерах 1, 2, 3, 6, 7, в которых ингредиенты взяты в количестве, соответствующем формуле изобретения, ИОЛ обладает высоким качеством поверхности, низкой токсичностью, высокой разрешающей способностью, величиной рефракции в соответствии с заданной при изготовлении, более выраженной ареактивностью поверхности. Отклонения от способа, соответствующего формуле изобретения (примеры 4, 5, 8, 9), приводят к получению ИОЛ с низким качеством поверхности, более чем в два раза меньшей разрешающей способностью, более выраженной токсичностью и способностью адсорбировать белки из камерной влаги глаза.
Эластичная интраокулярная линза с гидрофильными свойствами, содержащая оптическую и опорную части, выполненная из полимерного материала на основе метакрилата, изготовленного путем фотоотверждения композиции, состоящей из смеси 2,2-диметокси-2-фенилацетофенона строения
Ph-С(O)-С(СН3)2-Ph,
2,4-дитретбутилортохинона строения
олигоуретанметакрилата строения
CH2=C(CH3)-C(O)O(CH2)2-O-C(O)-NH-C6H5(CH3)-NH-C(O)-(-O-C(CH3)-СН2-)n-С(O)-NH-С6Н5(СН3)-NH-С(O)-O-(СН2)2-O-С(O)-С(СН3)=СН2,
отличающаяся тем, что число оксипропиленовых групп n=30-40, и дополнительно содержащая монометакриловый эфир этиленгликоля
НО-СН2-СН2-O-С(O)-С(СН3)=СН2,
метакриловую кислоту
НО-С(O)-С(СН3)=СН2,
при этом вышеуказанные компоненты взяты в следующем соотношении, мас.%:
| Монометакриловый эфир этиленгликоля | 10,0-40,0 |
| Метакриловая кислота | 2,0-8,0 |
| 2,2-диметокси-2-фенилацетофенон | 0,1-0,7 |
| 2,4-дитретбутилортохинон | 0,001-0,006 |
| Олигоуретанметакрилат | Остальное |
