Пептид, обладающий антикоагулянтной, фибриндеполимеризационной, антитромботической и фибринолитической активностями



Владельцы патента RU 2288736:

Институт молекулярной генетики Российской Академии наук (ИМГ РАН) (RU)

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается антикоагулянтного, фибриндеполимеризационного, антитромбического и фибринолитического средства, содержащего пептид формулы Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro. Заявленное средство обладает высокой активностью и эффективностью по сравнению с известными средствами. 1 табл.

 

Изобретение относится к медицине, к средствам, обладающим антикоагулянтной, фибриндеполимеризационной, антитромботической и фибринолитической активностью.

Известен гепарин, обладающий антикоагулянтной активностью (Zaman S.М., Neiring P., Gandhi M.R., Gaines P.A. The pharmacokinetics and US usage of heparin in vascular intervention // Clin.Radiol. 1996. V.51. № 2. P.113-116).

Однако он имеет следующие недостатки:

1) не обладает антитромбоцитарными свойствами,

2) не обладает фибринолитическим действием,

3) при передозировке высокомолекулярные фракции могут вызвать нежелательные побочные явления кровоточивости.

Известен препарат плазмина, оказывающий фибринолитическое действие (Gitabert J., Estelles A., Grancella S., Espana F., Aznar J. Fibrinolytic system and reproductive process with special reference to fibrinolytic failure in preeclampsia // Hum. Reprod, 1995. V.10. Suppl.2. P.121-131).

Он имеет следующие недостатки:

1) не имеет антикоагулянтных эффектов,

2) не имеет антитромботического действия,

3) не имеет фибриндеполимеризационной активности,

4) проявляет протеолитическое действие.

Известен препарат ацетилсалициловой кислоты, который обладает антитромбоцитарным действием и слабой фибриндеполимеризационной активностью (МсКее S.A., Sane D.C., Deliargyris E.N. Aspirin resistance in cardiovascular disease: a review of prevalence mechanisms, and clinical significance // Thromb. Haemost. (Schattauer). 2002. V.88. № 5. P.711-715).

Однако препарат имеет следующие недостатки:

1) не обнаруживает антикоагулянтной активности,

2) имеет побочные эффекты - кровоточивость со стороны желудочно-кишечного тракта.

Известны комплексные соединения гепарина со свертывающими белками крови - фибриногеном, тромбином. Эти вещества обладают фибриндеполимеризационной и антитромботической активностью (Kudrjashov В.А., Lyapina L.A. Non-enzymatic fibrinolysis and its role in the organism // In book: Thrombosis and thrombolysis. Editors Chazov E.I., Smirnov V.N. / Consultants Bureau (New York). 1986. P.33-65).

Однако эти вещества имеют следующие недостатки:

1) имеют слабую антикоагулянтную активность,

2) не проявляют антитромбоцитарного эффекта,

3) кратковременность действия в организме,

4) их нельзя использовать в клинике, так как при их распаде в кровотоке увеличится уровень свертывающих факторов - фибриногена, тромбина.

Техническим результатом, достигаемым настоящим изобретением, является расширение спектра действия средств на процессы свертывания крови.

Указанный технический результат достигается тем. что пептид формулы:

Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro

рекомендуют в качестве средства с антикоагулянтной, фибриндеполимеризационной, фибринолитической и антитромботической активностями.

Пример 1. Синтез пептида Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro.

Гептапептид синтезировали ступенчатым наращиванием пептидной цепи классическими методами пептидной химии в растворе. При синтезе применяли метод смешанных ангидридов и метод активированных эфиров. Для синтеза использовали производные L-аминокислот. Упаривание растворов проводили на роторном испарителе при 40°С. Температуры плавления, определенные на столике для плавления Boetiys, даны без исправления. Индивидуальность полученных соединений проверяли с помощью ТСХ на пластинках с силикагелем фирмы Silufol (Чехия). Вещества обнаруживали, опрыскивая пластинки раствором нингидрина и (или) о-толидина. Приведены хроматографические подвижности (Rf) в системах растворителей : ацетон : бензол : уксусная кислота (50:100:1) - (1); хлороформ : метанол (9:1) - (2); гексан: ацетон (3:2) - (3); бутанол : уксусная кислота: вода (4:1:1) - (4); бутанол: уксусная кислота : пиридин : вода (30:6:20:24) - (5); хлороформ : метанол : аммиак (6:4:1) - (6); бензол : этанол (8:2) - (7); этилацетат : ацетон : 50% уксусная кислота : вода (2:1:1) - (8); хлороформ : метанол (14:1) - (9): хлороформ : метанол : аммиак (8:1,75:0,25) - (10); хлороформ: метанол: аммиак (6,5:3,0:0,5) - (11).

Удельное вращение определяли на поляриметре "А1-ЕПО.

Элементный анализ на анализаторе "Carlo-Erba" модель 1106.

Проверку гомогенности пептида проводили с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии. Все растворители абсолютировали соответствующим образом. Точки плавления не корректировали.

Принятые сокращения:

Arg - аргинин

Gly - глицин

Lys - лизин

Pro - пролин

Boc - трет-бутилоксикарбонил

Z - бензилоксикарбонильная группа (КБЗ)

OBzl - бензиловый эфир

OPfp - пентафторфениловый эфир

ДМФА - диметилформамид

ДЦГК - дициклогексилкарбодиимид

ДЦМ - дициклогексилмочевина

ТГФ - тетрагидрофуран

ТФУ - трифторуксусная кислота

ТФА - трифторацетат

ТЭА - триэтиламин

ЭА - этилацетат

ТСХ - тонкослойная хроматография

PivCl - пивалоил хлорид

I. Получение Boc-Pro-Gly-OH.

1. 10.75 г (50 ммоль) Вос-Pro растворяли в 150 мл ацетонитрила, охлаждали до -5°С, к раствору прибавляли 7,7 мл (50 ммоль) триэтиламина (ТЭА), охлаждали до -20°С перемешивая на магнитной мешалке. К охлажденному раствору прибавляли 6,8 мл (55 ммоль) пивалоил хлорида (PivCl) перемешивали на магнитной мешалке 20 минут при -10°С. охлаждали до -30°С и прибавляли предварительно охлажденный раствор Gly.

Одновременно приготавливали раствор Gly.

2. Gly 4,5 г (60 ммоль, избыток 1,2) растворяли в 35 мл воды и 60 мл ацетонитрила, прибавляли 8,4 мл (60 ммоль) триэтиламина, охлаждали до -10°С и через 20 минут прибавляли к раствору в первой колбе. Реакционную смесь выдерживали 1 час при -10°С и 2 часа при 18-20°С, перемешивая на магнитной мешалке. Реакционную смесь упаривали на роторном испарителе. К остатку добавляли ˜50 мл воды. Водный раствор подкисляли 3-кратным избытком NaHSO4 (24,84 г)до рН 3, экстрагировали 5 раз по 100 мл этилацетатом. Объединенный раствор этилацетата промывали H2О (50 мл). 10% раствором KHSO4 (50 мл), Н2О (50 мл), насыщенным раствором NaCl (50 мл). Этилацетатный раствор сушили над MgSO4. Высушенный этилацетат отфильтровывали и упаривали. К остатку добавляли сухой эфир. При добавлении эфира в колбе выпадает продукт, который отфильтровывали, промывая его на фильтре сухим эфиром. Полученное вещество высушивали под вакуумом в эксикаторе над КОН, Р2О5 и парафином, несколько раз меняя осушители.

Выход: 5,97 г (21,74 ммоль); (43,5%).

Т.пл. 70°С.

Rf - 0,863 (1); 0,903 (2); 0,746 (7); 0,847 (8).

II. Получение Boc-Pro-Gly-Pro-OBzl.

1. 5.97 г (21,74 ммоль) Boc-Pro-Gly-OH растворяли в 100 мл ацетонитрила, охлаждали до -5°С, к раствору прибавляли избыток 1,1 (3,35 мл; 23,9 ммоль) триэтиламина (ТЭА), охлаждали до -20°С перемешивая на магнитной мешалке. К охлажденному раствору прибавляли избыток 1,1 (2,34 мл; 23,9 ммоль) пивалоил хлорида (PivCl), перемешивали на магнитной мешалке 20 минут при -10°С, охлаждали до -30°С и прибавляли предварительно охлажденный раствор HCl·Pro-OBzl.

Одновременно приготавливали раствор HCl·Pro-OBzl.

2. HCl·Pro-OBzl 6,3 г (26,1 ммоль, избыток 1,2) растворяли в 50 мл ацетонитрила. прибавляли 4,0 мл (28,71 ммоль; избыток 1,1) триэтиламина (ТЭА), охлаждали до -10°С и через 20 минут прибавляли к раствору в первой колбе. Реакционную смесь выдерживали 1 час при -10°С и 2 часа при 18-20°С, перемешивая на магнитной мешалке. Реакционную смесь упаривали. К упаренному остатку прибавляли 300 мл этилацетата. Этилацетатный раствор промывали H2O (3 раза по 25 мл). 10% раствором KHSO4 (3 раза по 25 мл), Н2О (3 раза по 25 мл), 5% раствором NaHCO3 (3 раза по 25 мл), Н2О (3 раза по 25 мл), насыщенным раствором NaCl (1 раз 25 мл). Этилацетатный раствор сушили над MgSO4. Высушенный этилацетат отфильтровывали и упаривали. К остатку добавляли ˜ 100 мл сухого эфира. При добавлении эфира в колбе выпадает продукт, который отфильтровывали, промывая его на фильтре сухим эфиром. Полученное вещество высушивали под вакуумом в эксикаторе над КОН, P2O5 и парафином, несколько раз меняя осушители.

Выход: 8,12 г (17,66 ммоль); (81,23%).

Т.пл. 125-126°С.

Rf - 0,326 (1); 0,947 (2); 0,390 (3): 0,620 (7).

III. Получение ТФА-Pro-Gly-Pro-OBzl.

5,358 г (11.65 ммоль) Boc-Pro-Gly-Pro-OBzl растворяли в 29,13 мл хлористого метилена, добавляли 29,13 мл ТФУ, выдерживали 45 минут при комнатной температуре, два раза упаривали с абс. этанолом, два раза с бензолом, два раза с эфиром, растворяли в бензоле и заливали гексаном. Гексан сливали, а полученное масло сушили в эксикаторе над Р2O5/КОН и парафином.

Выход - 4,63 г (9,7 ммоль) 98%,

Rf - 0,043 (1); 0,247(2); 0,018 (3),

IV. Получение Boc-Arg(NO2)-Pro-Gly-Pro-OBzl.

3.09 г Boc-Arg(NO2)-OH 9,7 ммоль растворяли в 50 мл ТГФ и 10 мл ДМФА, добавляли 2,07 г (10,67 ммоль) ДЦГК, охлаждали до 0°С, перемешивали в течение 40 минут и добавляли раствор ТФА-Pro-Gly-Pro-OBzl в 50 мл ТГФ и 4,46 мл (9,7 ммоль) ТЭА. Перемешивали реакционную смесь в течение трех суток. Отфильтровывали осадок ДЦМ. упаривали раствор в вакууме, к остатку приливали 200 мл гексана, при этом отделялся целевой продукт в виде масла, которое растворяли в 500 мл этилацетата и промывали 3 раза по 25 мл 0,1 н. HCl. 3 раза по 25 мл Н2O, 1 раз насыщенным раствором NaCl. Органический слой высушивали над MgSO4, отфильтровывали и упаривали. Остаток растворяли в ЭА и высаживали сухим эфиром. Выпавший осадок отфильтровывали и высушивали в вакууме над Р2О5/КОН и парафином, меняя несколько раз осушитель.

Выход - 4,76 г (7,9 ммоль) 85%.

Т.пл. 108-110°С.

Rf - 0,44 (4); 0,8 (5).

[α]D 22=-77,8° (с=0,5; СН3СООН).

V. Получение TFA·Arg(NO2)-Pro-Gly-Pro-OBzl.

4,76 г (7,9 ммоль) Boc-Arg(NO2)-Pro-Gly-Pro-OBzl растворяли в 20 мл хлористого метилена, добавляли 20 мл ТФУ. выдерживали 45 минут при комнатной температуре, два раза упаривали с абс. этанолом. два раза с бензолом, два раза с эфиром, растворяли в бензоле и заливали гексаном. Гексан сливали, а полученное масло сушили в эксикаторе над Р2O5/КОН и парафином.

Выход количественный.

Rf - 0,16 (4); 0,27 (5).

VI. Получение Boc-Pro-Arg(NO2)-Pro-Gly-Pro-OBzl.

Boc-Pro 1.7 г (7,9 ммоль) растворяли в 20 мл ТГФ, добавляли 1,07 г (7,9 ммоль) ОБТ, охлаждали до 0°С и добавляли 1,8 г ДЦГК в 50 мл ТГФ. Через 40 мин к реакционной смеси добавляли раствор TFA·Arg(NO2)-Pro-Gly-Pro-OBzl (7,9 ммоль) в 50 мл ТГФ и 1,1 мл (7,9 ммоль) ТЭА. Перемешивали 2 часа при 0°С и 2-е суток при комнатной температуре, затем отфильтровывали ДЦМ, упаривали в вакууме, растворяли в 500 мл ЭА и обрабатывали аналогично Boc-Arg(NO2)-Pro-Gly-Pro-OBzl.

Выход 4,07 г (6,5 ммоль) 67,8%.

Тпл. 147-148°С.

Rf - 0,42 (4); 0,72 (5); 0,31 (9).

VII. Получение TFA·Pro-Arg(NO2)-Pro-Gly-Pro-OBzl.

Boc-Pro-Arg(NO2)-Pro-Gly-Pro-OBzl 4,07 г (5,3 ммоль) растворяли в 14 мл хлористого метилена, добавляли 14 мл ТФУ, выдерживали 45 минут при комнатной температуре, два раза упаривали с абс. этанолом, два раза с бензолом, два раза с эфиром, растворяли в бензоле и заливали гексаном. Гексан сливали, а полученное масло сушили в эксикаторе над Р2О5/КОН и парафином.

Выход - 3,94 г (5,2 ммоль) 97%.

Rf - 0,246(2); 0,095 (4): 0,202(10).

VIII. Получение Boc-Lys(Z)-Pro-Arg(NO2)-Pro-Gly-Pro-OBzl.

1. К Boc-Lys(Z)-OH 3,8 г (10 ммоль) в 25 мл абс. ЭА добавляли 2,26 г ДЦГК и 1,87 г пентафторфенола в 50 мл ТГФ, охлаждали до 0°С, Реакционную смесь перемешивали 2 часа при 0°С. отфильтровывали ДЦМ, раствор упаривали в вакууме, добавляли 25 мл абс. эфира и 75 мл гексана, постепенно при охлаждении отделялся осадок, который отфильтровывали и высушивали в вакууме.

Выход - 2,8 г (87%).

Т.пл. 117-120°С.

Rf - 0,84(4): 0,91 (9).

2. К TFA·Pro-Arg(NO2)-Pro-Gly-Pro-OBzl 2,27 г (5,2 ммоль), растворенного в 50 мл ТГФ и охлажденного до 0°С, прибавляли при перемешивании 0,75 мл ТЭА и затем в течение 2 часов четырьмя порциями Boc-Lys(Z)-OPfp 2,8 г (5,2 ммоль). Перемешивали 24 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали в вакууме, остаток растворяли в 300 мл ЭА и обрабатывали аналогично Boc-Arg(NO2)-Pro-Gly-Pro-OBzl.

Выход - 3 г (3 ммоль) 58%.

Т.пл. 130-132°С.

Rf - 0,38(4); 0,75(5).

[α]D 22=-86,2° (c=0,5 CH3COOH).

IX. Boc-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro-OBzl.

3 г (3 ммоль) Boc-Lys(Z)-Pro-Arg(NO2)-Pro-Gly-Pro-OBzl растворяли в 100 мл метанола, добавляли 0,5 мл 1н. соляной кислоты и 3 г катализатора - 10% окись палладия на нейтральной окиси алюминия, гидрировали в токе сухого водорода при комнатной температуре и давлении 1 атм в течение 6 часов. Затем катализатор отфильтровывали, промывали на фильтре метанолом. Объединенный фильтрат упаривали досуха. Остаток высаждали из абс. метанола сухим эфиром. Выпавший осадок отфильтровывали, сушили в вакууме.

Выход - 2,67 г (2.67 ммоль) 89%.

X. Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro.

2,67 г (2,67 ммоль) Boc-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro-OBzl суспензировали в 5 мл 2 н. соляной кислоты в диоксане и выдерживали при комнатной температуре в течение 45 мин. Затем добавляли сухой эфир, выпавший осадок промывали декантацией сухим эфиром. Переосаждали из абсолютного метанола эфиром. Полученный осадок растворяли в 5 мл 30% этанола и наносили на колонку с Амберлистом А-21 (АсО- - форма) для обмена хлористоводородной соли на ацетат. Элюировали пептид 100 мл 30% этанола, упаривали в вакууме досуха и высаждали из метанола абс. эфиром.

Выход - 1,54 г (2 ммоль) 75%.

Т.пл. - 151°С.

Rf - 0,24(6).

[α]D 22=-65,0° (с=0,5 СН3COOH).

Результаты ВЭЖХ: Колонка Zorbax ODS d=4,6 мм; t=35°C, скорость потока 1 мл/мин; A=50 мМ NH4H2PO4 (pH 2,5); B=A+MeOH (1:1), 10-60% В (за 25 мин). Время выхода 16,5 мин.

Пример 2.

Берут 1 мг препарата формулы Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro, растворяют в 2,5 мл физиологического раствора и вводят внутривенно в v.jugularis 5-ти лабораторным крысам по 0,5 мл (200 мкг) на 200 г массы тела. Контрольным животным тем же способом вводят 0,85% раствор NaCl в дозе 0,5 мл на 200 г массы тела. Через 10 мин берут кровь и центрифугируют ее при 2000 об/мин в течение 10 мин для получения бедной тромбоцитами плазмы.

В результате анализа параметров гемостаза обнаруживают следующее. В бедной тромбоцитами плазме обнаружено увеличение общей фибринолитической активности - в 1,2 раза, антикоагулянтной активности - в 1,2 раза, фибриндеполимеризационной активности - в 1,3 раз по сравнению с контролем (физиологическим раствором).

Пример 3.

Берут 1 мг препарата пептида формулы Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro. растворяют в 2,5 мл физиологического раствора NaCl и вводят интраназально в течение 5 дней через каждые 24 часа 5-ти лабораторным крысам по 0,5 мл на 200 г массы тела. Контрольным животным тем же способом вводят 0,85% раствор NaCl. Через 5 дней после последнего введения берут кровь из v.jugularis и проводят ее центрифугирование при 2000 об/мин в течение 10 мин для получения плазмы, бедной тромбоцитами. Затем в изолированном зажимами участке v.jugularis (стаз) с помощью тромбина вызывают образование тромба и определяют через 1 час антитромботический эффект препарата.

В плазме обнаружено увеличение антикоагулянтной активности - в 1,3 раза, общей фибринолитической активности за счет увеличения активности активатора плазминогена - в 1,9 раза, фибриндеполимеризационной активности -130-160% в 1,5 раза по сравнению с контролем (физиологическим раствором). Препарат проявлял антитромботический эффект, превышающий антитромботические свойства плазмы крови здоровых крыс в 1,45 раза: если в контроле вес тромбов составлял 1,4 мг, то в опыте - 0,9 мг.

Таким образом, новый пептид Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro обладает широким спектром действия на процесс свертывания крови.

В таблице представлены данные, свидетельствующие о преимуществах заявленного пептида Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro по сравнению с эталонными препаратами комплекса гепарин-фибриноген и три- и тетра-пептидами (Pro-Gly-Pro и Gly-Pro-Gly-Gly).

Таблица
АктивностиLys-Pro-Arg-Pro-Gly-ProКомплекс фиброген-гепарин (прототип)Pro-Gly-Pro (прототип)Gly-Pro-Gly-Gly (прототип)
In vitro

Антикоагулянтная		 

130-160%		 

140%		 

122-140%		 

118%
Фибринолитическая (суммарная)30-36 мм230-36 мм236-42 мм224 мм2
Антитромбоцитарная70%-83%75%
In vivo    
Внутривенное введение.    
Антикоагулянтная активность120%135%173%100%
Фибринолитическая неферментативная активность120%140%173%100%
Активность тканевого активатора плазминогена130%103%220%100%
Агрегация тромбоцитов108%-83%100%
Интраназальное введение    
Антитромботическая активность(по весу тромбов)39%-19%100%
Фибринолитическая суммарная активность190%-150%100%
Антикоагулянтная активность130%-151%-
Фибриндеполимеризационная активность150%-150%-

Таким образом, из таблицы видно, что заявленный пептид Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro имеет преимущества перед препаратами комплекса фибриноген-гепарин и пептидами Pro-Gly-Pro и Gly-Pro-Gly-Gly по степени увеличения антикоагулянтной, фибринолитической и антитромбоцитарной активности в условиях in vitro; при внутривенном введении антикоагулянтная, фибриндеполимеризационная, фибринолитическая активности заявленного пептида превышают те же активности эталонного тетрапептида Gly-Pro-Gly-Gly; при интраназальном введении антитромботические эффекты пептида Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro превышают подобное действие тетрапептида Gly-Pro-Gly-Gly. Комплекс фибриноген-гепарин при интраназальном введении неактивен.

Пептид формулы: Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro, обладающий антикоагулянтной, фибриндеполимеризационной, антитромботической и фибринолитической активностями.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к химико-фармацевтической и пищевой промышленности и касается композиции для приема внутрь, включающей в физиологически приемлемом носителе а) ацетилсалициловую кислоту и b) процианидин какао или производное процианидина какао, совместное количество которых эффективно для лечения или предотвращения дисфункции тромбоцитов, при этом количество ацетилсалициловой кислоты составляет менее 80 мг.

Изобретение относится к новым производным бензофурана формулы [1]: где Х представляет собой группу формулы: -N=или формулы: -СН=; Y представляет собой необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную циклоалкильную группу или необязательно замещенную насыщенную гетероциклическую группу; А представляет собой простую связь, углеродную цепь, необязательно имеющую двойную связь внутри или на конце(ах) цепи или атом кислорода; R' представляет собой атом водорода, атом галогена, низшую алкильную группу, низшую алкоксигруппу, цианогруппу или аминогруппу, необязательно замещенную с помощью низшей алкильной группы; кольцо В формулы: представляет собой необязательно замещенное бензольное кольцо; и R3 представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, или его фармацевтически приемлемой соли.
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается антитромбического, антикоагулянтного, фибриндеполимеризационного и фибринолитического средства, предназначенного для внутривенного введения содержащего известный пептид семакс формулы Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro.
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается антитромбического, антикоагулянтного, фибриндеполимеризационного и фибринолитического средства, содержащего новые пептиды общей формулы: X-Pro-Gly-Pro, где X=Phe-, Arg-, Lys-Pro-Arg-, Glu-His-Phe-.

Изобретение относится к улучшенному миметику тромбопоэтина (ТРО), представляющему собой бис-(моноэтаноламин) 3'-[(2Z)-[1-(3,4-диметилфенил)-1,5-дигидро-3-метил-5-оксо-4Н-пиразол-4-илиден]гидразино]-2'-гидрокси-[1,1'-бифенил]-3-карбоновой кислоты.

Изобретение относится к фармакологии и медицине и касается рецептур, содержащих в качестве активного компонента гепарин и основы рецептуры, состоящей из липидного и полимерного компонентов, для орального применения.

Изобретение относится к производному 5-амидино-2-гидроксибензолсульфонамида, общей формулы: где R1 означает Н, низший алкил, который может иметь заместитель, выбранный из группы (А); (А) означает -COORA, -CONR BRC, 3-7-членная моноциклическая гетероциклоалкильная группа, содержащая в кольце один или два гетероатома, выбранных из N, О, S, которая может содержать оксогруппу, и 5-6-членная моноциклическая ароматическая гетероциклическая группа, содержащая в кольце один-три гетероатома, выбранных из N, О, S, которая может содержать оксогруппу или низший алкил; где RA означает Н, 3-7-членную моноциклическую алифатическую алкильную группу, низший алкил, который может иметь заместитель, выбранный из группы (i); (i) означает -COOR A1, где RA1 означает Н, низший алкил, -OCORA2, где RA2 является низшей алкильной группой, -OCOORA3 , где RA3 является низшим алкилом OR A4, где RA4, означает Н, низший алкил -CONRA5RA6, где R A5 и RA6 независимо означают Н, низший алкил, или -NRA5RA6 образует 5-6-членную моноциклическую аминогруппу, содержащую в кольце один гетероатом, выбранный из N, О, S, и другой, отличный от N, вместо связи; где RB и R C независимо означают Н, низший алкил, который может иметь заместитель, выбранный из группы (ii), или -NR BRC образует 5-6-членную моноциклическую аминогруппу, содержащую в кольце один гетероатом, выбранный из N, О, S, и другой, отличный от N, вместо связи; (ii) означает -COORB1, где RB1 означает Н, низший алкил; Т означает О, сульфонильную группу; или TR1 означает -SO2 NRB3RC3, где R B3 и RC3 независимо означают Н, низший алкил; R2 означает низший алкил, фенил, который может содержать один-три заместителя, выбранных из группы (В); (В) означает галоген, -COORE, сульфамоил, низший алкилсульфонил; где RE означает низший алкил; Q означает Н, низший алкил, который может иметь заместитель, выбранный из группы (D); (D) означает 5-6-членную моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу, которая может иметь один-три гетероатома, выбранные из N, О, S, которая может иметь заместитель, выбранный из группы (iv); (iv) означает оксогруппу, низший алкил; иZ означает Н, ОН, гидроксильную группу -COORN, где RN означает низший алкил, который может иметь заместитель, выбранный из группы (viii); (viii) означает -OCORN5 , где RN5 означает низший алкил, который может содержать -OCORN51, где R N51 означает низший алкил; или его фармацевтически приемлемая соль.
Изобретение относится к медицине, в частности к кардиологии и эндокринологии, и может быть использовано для быстрой оптимизации функций кровяных пластинок при метаболическом синдроме.
Изобретение относится к медицине, в частности к кардиологии и эндокринологии, и может быть использовано при коррекции липидного состава мембран и активности тромбоцитов при метаболическом синдроме.
Изобретение относится к медицине, а именно к гепатологии и иммунологии, и может быть использовано для стимуляции регенерации гепатоцитов и коррекции иммунной реактивности при экспериментальных токсических гепатопатиях.
Изобретение относится к медицине, а именно к анестезиологии в акушерстве, и может быть использовано при оперативном родоразрешении у беременных с гестозом средней степени тяжести.
Изобретение относится к области медицины, к озонотерапии. .

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается получения и применения пептидов формулы (I), обладающих анальгетической активностью, для создания новых лекарственных препаратов.
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается антитромбического, антикоагулянтного, фибриндеполимеризационного и фибринолитического средства, предназначенного для внутривенного введения содержащего известный пептид семакс формулы Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro.
Изобретение относится к медицине, в частности к офтальмологии, и может быть использовано для лечения больных, страдающих глаукомной оптической нейропатией. .

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и касается иммуномодулятора с противоопухолевой активностью и лекарственного средства на его основе. .
Изобретение относится к области медицины, а именно - к анестезиологии-реаниматологии, хирургии, онкологии, и может быть использовано при лечении больных раком прямой кишки, перенесших радиотерапию в предоперационном периоде.
Изобретение относится к медицине, к абдоминальной хирургии, пульмонологии и иммунологии и может быть использовано для обработки брюшной полости при перитоните. .

Изобретение относится к области медицины и касается гибридных полипептидов с усиленными фармакокинетическими свойствами. .
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается антитромбического, антикоагулянтного, фибриндеполимеризационного и фибринолитического средства, содержащего известный пептид семакс формулы Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2005-04-21 2013-03-22T17:13:45
Наверх