Производные бензимидазолидинона в качестве агентов мускариновых рецепторов

Изобретение относится к соединению формулы I

или его фармацевтически приемлемой соли, где Х выбирают из группы, состоящей из С, О, N и S, Z представляет собой N, Y выбирают из группы, состоящей из =O, =S или их таутомеров; SPU является спейсерным элементом, создающим дистанцию d между Z и N, где -SPU- представляет собой бирадикал -(CR⁶R⁷)_n-, где n находится в области от 1 до 5, например, 1, 2, 3, 4 или 5; N вместе с R¹ и R² образуют гетероциклическое кольцо, где указанное гетероциклическое кольцо выбирают из группы, состоящей из пиперидина и 8-азабицикло[3.2.1]октана и где гетероциклическое кольцо замещено одним или более заместителями R⁴, выбранными из группы, состоящей из водорода, C_1-8-алкила, С_3-8-циклоалкила, C_1-8-алкокси, C_1-8-алкилидена, С_2-8-алкенила, С_2-8-алкинила, С_1-6-алкилоксиимино, каждый из которых необязательно замещен заместителем R⁵ и где, по меньшей мере, одним из указанных заместителей R⁴ является R^4', выбранный из группы, состоящей из C_1-8-алкила, С_3-8-циклоалкила, C_1-8-алкокси, C_1-8-алкилидена, каждый из которых, необязательно замещен заместителем R⁵; R⁵ выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, C_1-8-алкила, C_1-8-алкокси, С_3-8-циклоалкила, С_2-8-алкенила и С_2-8-алкинила; R^X может отсутствовать или может быть выбран из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного C_1-8-алкила; R³ может присутствовать 0-4 раза и может быть выбран из группы, состоящей из галогена, необязательно замещенного C_1-8-алкила и C_1-8-алкокси; каждый R⁶ и R⁷ необязательно и независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, гидрокси и необязательно замещенного C_1-8-алкила. Кроме того, изобретение относится к фармацевтической композиции, обладающей селективной активностью в отношении M₁ и/или М₄ подтипов мускариновых рецепторов и антагонизмом в отношении D₂ допаминовых рецепторов, включающей соединение формулы I по п.1 вместе с фармацевтически приемлемыми носителями или наполнителями. А также к способу повышения активности холинергического рецептора, включающему взаимодействие холинергического рецептора или системы, содержащей холинергический рецептор, с эффективным количеством, по меньшей мере, одного соединения формулы I по п.1. Кроме того, изобретение относится к применению соединения согласно любому из пп.1-11 или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции, содержащей любую основу, для приготовления лекарственного препарата с целью профилактики или лечения психоза или ослабления симптомов, связанных с психозом. 4 н. и 23 з.п. ф-лы, 5 ил., 1 табл.

 

Область изобретения

Новые производные бензимидазолидинона были получены и идентифицированы в качестве соединений, проявляющих высокое сродство к мускариновым холинорецепторам М₁ и М₄. Ожидается, что они будут полезны в лечении психических расстройств, связанном с повышением активности холинергических рецепторов с помощью указанных новых соединений. Кроме того, указанные соединения обладают активностью антагониста допаминовых рецепторов D₂, что делает их особенно интересными в качестве антипсихотических средств.

Предпосылки к созданию изобретения

Мускариновые холинергические рецепторы опосредуют действие нейромедиатора ацетилхолина в центральной и периферической нервной системе. Мускариновые рецепторы играют важную роль в центральной нервной системе, опосредуя познавательные функции, а также в периферической парасимпатической нервной системе, где они опосредуют сердечные, респираторные, пищеварительные и эндокринные и экзокринные ответы. Идентифицировано пять различных подтипов мускариновых рецепторов М₁-М₅. Подтип мускариновых рецепторов М₁ преимущественно экспрессируется в коре головного мозга и, как полагают, участвует в контролировании высших познавательных функций; рецептор М₂ является преобладающим подтипом, обнаруженным в сердце и участвующим в контролировании частоты сердечных сокращений; рецептор М₃ широко экспрессируется во многих периферических тканях и, как полагают, участвует в стимулировании желудочно-кишечного тракта и мочевых путей, а также потоотделении и слюноотделении; рецептор М₄ находится в головном мозге и, возможно, связан с двигательной способностью; рецептор М₅ находится в головном мозге, где его роль в настоящее время недостаточно определена. Рецепторы М₁ и М₄, в частности, связаны с допаминергической системой.

Состояния, связанные с ухудшением познавательной деятельности, такие как болезнь Альцгеймера, сопровождаются снижением содержания ацетилхолина в головном мозге. Полагают, что подобное явление возникает вследствие дегенерации холинергических нейронов базального переднего мозга, которые в значительной степени иннервируют множественные участки головного мозга, включая ассоциативные зоны коры головного мозга и гиппокамп, которые существенно вовлечены в высшие процессы.

Усилия исследователей, направленные на увеличение уровней ацетилхолина, были сфокусированы на повышении уровней холина, предшественника в синтезе ацетилхолина, и на ингибировании ацетилхолинэстеразы (AChE), фермента, который расщепляет ацетилхолин. Попытки усилить центральную холинергическую функцию посредством введения холина или фосфатидилхолина оказались неуспешными. Ингибиторы AChE проявили терапевтическую эффективность, но, как оказалось, они имели частые холинергические побочные эффекты в связи со стимуляцией ацетилхолина в периферической системе, включая спастические боли в животе, тошноту, рвоту и диарею. Указанные побочные эффекты в желудочно-кишечном тракте наблюдали почти у трети больных, которые подвергались лечению. Кроме того, было показано, что некоторые ингибиторы AChE, такие как такрин, вызывают значительную гепатотоксичность с повышением уровня трансаминаз, наблюдаемую у приблизительно 30% больных. Неблагоприятное воздействие ингибиторов AChE весьма ограничивает их клиническое применение.

Допаминовая гипотеза возникновения шизофрении предполагает, что в основе положительных симптомов заболевания лежит повышенная нейротрансмиссия допамина, и такая гипотеза подтверждается тем фактом, что блокировка рецепторов допамина оказывается эффективной для уменьшения интенсивности таких психотических симптомов. Кроме того, лекарственные средства, которые усиливают нейротрансмиссию допамина в головном мозге, вызывают случаи психоза у человека и обостряют психотические симптомы у больных шизофренией. В исследованиях на животных было показано, что лекарственные средства, которые повышают нейротрансмиссию допамина, вызывают изменения в поведении животных, такие как повышение двигательной активности, повышение способности к лазанию и невозможность преодолеть пропульсию. Известные антипсихотические средства и антагонисты рецепторов допамина могут тормозить такие поведенческие реакции. К сожалению, антагонисты рецепторов допамина также вызывают тяжелые экстрапирамидальные побочные эффекты у больных, прогнозируемые в случае индукции каталепсии в моделях на животных. Указанные экстрапирамидальные побочные эффекты включают тремор, брадикинезию, акатизию и позднюю дискинезию.

Отчасти в результате указанных наблюдений была предпринята попытка создания средств с активностью агониста М₁ рецепторов для лечения деменции. Однако у имеющихся средств отсутствует специфичность их действия по отношению к разным подтипам мускариновых рецепторов. Было показано, что известные агонисты М₁ мускариновых рецепторов, такие как ареколин, являются слабыми агонистами рецепторов М₂, а также подтипов рецепторов М₃, и являются неэффективными в лечении состояний, связанных с ухудшением познавательной деятельности, большей частью вследствие побочных дозозависимых эффектов, опосредованных М₂ и М₃ рецепторами.

Ксаномелин (Shannon et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994, 269, 271; Shannon et al., Schizophrenia Res. 2000, 42, 249) является предпочтительным для мускариновых рецепторов М₁/М₄ агонистом с незначительным сродством к допаминовым рецепторам или не имеющим сродства к таким рецепторам, несмотря на ингибирование А10, а не А9 допаминсодержащих клеток. Было показано, что производное тиадиазола РТАС (Shannon et al., European Journal of Pharmacology, 1998, 356, 109) имеет частичный агонистический эффект по отношению к мускариновым рецепторам М₂ и М₄ и антагонистический эффект по отношению к мускариновым рецепторам М₁, М₃ и М₅, а также проявляет функциональный антагонизм по отношению к допаминовым рецепторам.

Недавно на моделях животных было показано, что агонисты мускариновых рецепторов проявляют активность, подобную известным антипсихотическим лекарственным средствам, но не вызывают каталепсию (Bymaster et al., Eur. J. Pharmacol. 1998, 356, 109, Bymaster et al., Life Sci. 1999, 64, 527, Shannon et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1999, 290, 901, Shannon et al., Schizophrenia Res. 2000, 42, 249). Кроме того, было показано, что ксаномелин ослабляет психотические поведенческие симптомы, такие как бред, мнительность, речевой взрыв и галлюцинации у больных, страдающих болезнью Альцгеймера (Bodick et al., Arch. Neurol. 1997, 54, 465), однако лечение вызывает побочные эффекты, которые в значительной степени ограничивают клиническое применение указанного соединения.

Было показано, что аналоги 1,2,5-тиадиазола (Saueberg et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 4378) имеют высокое сродство и избирательность по отношению к центральным мускариновым рецепторам, а также проявляют функциональный допаминовый антагонизм несмотря на отсутствие сродства к допаминовым рецепторам.

Авторы изобретения сконцентрировали свои усилия на разработке соединения, молекула которого способствует одновременному ослаблению положительных симптомов и усилению отрицательных симптомов и связанных с шизофренией ухудшений познавательной деятельности, в качестве нового средства для лечения психических расстройств. Целью изобретателей является показать, что агонисты мускариновых рецепторов М₁ и/или М₄, проявляющих одновременно активность антагониста D₂ допаминовых рецепторов, могут оказывать наилучшую антипсихотическую активность без побочных эффектов, обусловленных действием высокой дозы только антагониста D₂. Свойства указанных молекул, подобные свойствам антагониста D₂, могут вносить вклад в ослабление положительных симптомов данного заболевания.

Исходя из распределения рецепторов М₁ и М₄ в коре головного мозга и гиппокампе (участки, вовлеченные в познавательные функции высшего порядка) свойства указанных соединений как агонистов рецепторов М₁ и/или М₄ могут влиять на ослабление ухудшения познавательной деятельности и, возможно, на улучшение других отрицательных симптомов, связанных с шизофренией. (Friedman, Biol. Psychiatry, 1999, 45, 1; Rowley, J. Med. Chem. 2001, 44, 477; Felder, J. Med. Chem. 2000, 43, 4333). Указанная уникальная комбинация активностей в одной молекуле, проявляемых в центральной нервной системе, является беспримерной и может способствовать разработке целого нового класса антипсихотических лекарственных средств с наилучшими клиническими свойствами и без ограничивающих применение побочных эффектов.

Международная публикация WO99/32481 раскрывает производные, включающие 1-замещенные бензимидазолоны и их производные. Соединения согласно публикации WO 99/32481 предназначены для лечения глаукомы, близорукости, психоза и различных других состояний, в развитии которых принимают участие мускариновые рецепторы.

Патент США №4254127 раскрывает производные 1-(1-пиперидинил)алкилбензимидазолона, где пиперидин является замещенным в 4-положении арилалкилами, арилалкилкарбонилами, арилалкилкарбонильными производными и арилалкоксидами. Соединения согласно патенту США № 4254127, как сообщают, обладают психотропной активностью, действуя как антагонисты серотонина.

Патенты США № 5789425 и № 5726188 раскрывают 1-замещенные производные имидазолидин-2-она с активностью агонистов М₁ мускариновых рецепторов. Производные бензимидазолидинона не описаны в указанных патентах.

Международная публикация WO 96/13262 раскрывает производные бензимидазолидин-2-она, 1-замещенные 4-пиперидинильным фрагментом, который в свою очередь является 1-замещенным. Показано, что соединения согласно публикации WO 96/13262 обладают антимускариновой активностью, используемой при лечении близорукости. Производные бензимидазолидин-2-она с остатками, отличными от 4-пиперидинильной группы, не были раскрыты.

Международные публикации WO 97/16192, WO 97/16187 и патент США № 5756508 раскрывают новые 1,3-дигидро[1-(1-гетероарилпиперидин-4-ил)пиперидин-4-ил]-2Н-бензимидазолы. Показано, что соединения согласно международным публикациям WO 97/16192, WO 97/16187 и патенту США № 5756508 обладают антимускариновой активностью и указанные соединения применяют для лечения и/или предупреждения близорукости.

Международная публикация WO 97/16186 и патент США № 5718912 раскрывают 1-[циклоалкилпиперидин-4-ил]-2Н-бензимидазолоны в качестве избирательных агонистов мускариновых рецепторов подтипа М₂ с низкой активностью по отношению к рецепторам подтипа М₃, и когда их применяют для лечения глаукомы, они проявляют меньше побочных эффектов, чем в случаях лечения пилокарпином.

Исследователь Carik, B et al. описывает синтез и антиноцицептивную активность некоторых производных 1-(3-пиперидинопропил)бензотиазолона в публикации Farmaco, 1999, 54, 846.

В области психиатрии существует потребность в соединениях, которые усиливают передачу сигнала с помощью ацетилхолина или повышают его воздействие на головной мозг. Существует особая потребность в агонистах мускариновых рецепторов, которые проявляют активность по отношению к различным подтипам мускариновых рецепторов в центральной и периферической нервной системе. Кроме того, существует потребность в разработке более высокоизбирательных агонистов мускариновых рецепторов, таких как избирательные средства по отношению к М₁ и/или М₄ рецепторам, как в качестве фармакологических средств, так и потенциальных терапевтических агентов. Кроме того, существует потребность в соединениях для лечения психоза, которые обладают комбинированным действием как агонисты мускариновых рецепторов, так и антагонисты допаминовых рецепторов.

Краткое описание сущности изобретения

Настоящее изобретение направлено на разработку соединений, которые усиливают передачу сигнала с помощью ацетилхолина или повышают его действие в головном мозге, и высокоизбирательных мускариновых агонистов, в частности агонистов подтипов рецепторов М₁ и/или М₄, а также на разработку соединений, предназначенных для лечения психоза, которые проявляют комбинированное действие как мускариновых агонистов, так и допаминовых антагонистов.

В первом аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы I

или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарству, где

Х выбирают из группы, состоящей из C, O, N и S,

Z выбирают из группы, состоящей из CH и N,

Y выбирают из группы, состоящей из =O, =N и =S или их таутомеров, таких как Y-алкилированные таутомеры;

SPU является спейсерным элементом, создающим дистанцию d между Z и N, где

-SPU- представляет собой бирадикал, выбранный из группы, состоящей из -(CR⁶R⁷)_n-A- и C_3-8-циклоалкила

где n находится в области от 1 до 5, как, например, 1, 2, 3, 4 или 5 и

А отсутствует или необязательно замещен -С_3-8-циклоалкилом;

N вместе с R¹ и R² образуют гетероциклическое кольцо, где указанное гетероциклическое кольцо выбирают из группы, состоящей из пергидроазоцина, пергидроазепина, пиперидина, пирролидина, азетидина, азиридина и 8-азабицикло[3.2.1]октана,

и где гетероциклическое кольцо замещено одним или более заместителями R⁴, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, С_1-8-алкила, С_3-8-циклоалкила, С_1-8-алкокси, С_1-8-арилкарбонила, С_1-8-алкилидена, С_2-8-алкенила, С_2-8-алкинила, С_1-6-алкилоксиимино и С_1-6-алкилоксиамино, каждый из которых необязательно замещен заместителем R⁵,

и где, по меньшей мере, одним из указанных заместителей R⁴ является R^4′, выбранный из группы, состоящей из С_1-8-алкила, С_3-8-циклоалкила, С_1-8-алкокси, С_1-8-алкилкарбонила, С_1-8-алкилидена, С_1-8-алкилоксиимино и С_1-8-алкилоксиамино, каждый из которых, необязательно замещен заместителем R⁵;

R⁵ выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, С_1-8-алкила, С_1-8-алкокси, С_3-8-циклоалкила, С_3-8-гетероциклила, С_1-8-алкилкарбонила, С_1-8-алкилидена, С_2-8-алкенила и С_2-8-алкинила;

R^X может отсутствовать или может быть выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного С_1-8-алкила, необязательно замещенного С_3-8-циклоалкила, необязательно замещенного С_2-8-алкенила, необязательно замещенного С_2-8-алкинила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, СН₂-N(R⁵)(R⁵), CH₂-OR⁵, CH₂-SR⁵, CH₂-O-C(=O)R⁵, CH₂-O-C(=S)R⁵;

R³ может присутствовать 0-4 раза и может быть выбран из группы, состоящей из галогена, гидрокси, необязательно замещенного С_1-8-алкила, С_1-8-алкокси, необязательно замещенного С_1-8-алкилидена, необязательно замещенного С_2-8-алкенила, необязательно замещенного С_2-8-алкинила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного С_3-8-циклоалкила, необязательно замещенного С_3-8-гетероциклила и необязательно замещенного С_1-8-алкилкарбонила;

каждый R⁶ и R⁷ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, необязательно замещенного С_1-8-алкила, С_1-8-алкокси, необязательно замещенного С_1-8-алкилидена, необязательно замещенного С_2-8-алкенила, необязательно замещенного С_2-8-алкинила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного С_3-8-циклоалкила, необязательно замещенного С_3-8-гетероциклила и необязательно замещенного С_1-8-алкилкарбонила.

Второй аспект изобретения относится к способу повышения активности холинергического рецептора, включающему в себя взаимодействие холинергического рецептора или системы, содержащей холинергический рецептор, по меньшей мере, с одним соединением формулы I в эффективном количестве.

Повышение активности холинергического рецептора и холинергической системы, как обсуждалось выше, связано с активностью антипсихотических средств. Таким образом, следующие аспекты настоящего изобретения относятся к способу лечения или предотвращения психического расстройства у млекопитающего, такого как человек, включающему в себя введение эффективного количества соединения формулы I, и к применению соединения формулы I, его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции, содержащей активную основу, для приготовления лекарственного средства с целью профилактики или лечения психоза, либо с целью ослабления симптомов психоза. В контексте настоящего изобретения млекопитающее может быть выбрано из группы, состоящей из мышей, крыс, кроликов, морских свинок, собак, кошек, овец, коз, коров, приматов, таких как обезьяны, шимпанзе и человекообразные обезьяны, и людей. Наиболее предпочтительным млекопитающим является человек.

Аспекты настоящего изобретения относятся к соединениям формулы I, применяемым в качестве избирательных модуляторов мускариновых рецепторов М₁ и/или М₄ с целью лечения расстройств, связанных с участием мускариновых рецепторов и, особенно, указанных подтипов рецепторов.

Как сказано выше, соединения формулы I неожиданно проявили избирательность по отношению к подтипам мускариновых рецепторов М₁ и М₄. Преимущество терапевтического лечения такими соединениями может быть связано с их избирательностью. Дополнительная польза от терапевтического лечения такими соединениями может быть получена благодаря их сопутствующей (комбинированной) активности как агонистов мускариновых рецепторов М₁ и М₄ и как антагонистов допаминовых рецепторов D₂.

Соединения формулы I могут вовлекаться в регуляцию процессинга амилоидного предшественника путем модуляции мускариновых рецепторов, в частности путем активации М₁ рецептора. Таким образом, следующий аспект настоящего изобретения относится к способу модулирования или предотвращения прогрессирующего развития или образования амилоидных бляшек у индивидуума, предрасположенного к болезни Альцгеймера или пораженного ею, путем введения эффективного количества соединения формулы I, причем указанное эффективное количество является достаточным для модулирования процессинга амилоидного белка-предшественника.

Краткое описание фигур

Фиг.1 представляет собой график, отображающий снижение спонтанной двигательной активности у мышей при введении внутрибрюшинно 10 мг/кг соединения 61KS19.

Фиг.2 представляет собой график, показывающий снижение повышенной активности, индуцированной амфетамином, у мышей при введении внутрибрюшинно 3 и 10 мг/кг соединения 61KS19.

Фиг.3 представляет собой график, показывающий снижение повышенной активности, индуцированной скополамином, у мышей при введении внутрибрюшинно 1,3 и 10 мг/кг соединения 61KS19.

Фиг.4 представляет собой график, показывающий снижение повышенной активности, индуцированной МК-801, у мышей при введении внутрибрюшинно 10 мг/кг соединения 61KS19.

Фиг.5 отображает результат сравнения между галоперидолом и 61KS19 и показывает, что в отличие от галоперидола 61KS19 (10 мг/кг внутрибрюшинно) не индуцирует каталепсию.

Подробное описание предпочтительных аспектов

В первом аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы I

или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарству, где

Х выбирают из группы, состоящей из C, O, N и S,

Z выбирают из группы, состоящей из CH и N,

Y выбирают из группы, состоящей из =O, =N и =S или их таутомеров, таких как Y-алкилированные таутомеры;

SPU является спейсерным элементом, создающим дистанцию d между Z и N, где

-SPU- представляет собой бирадикал, выбранный из группы, состоящей из -(CR⁶R⁷)_n-A- и C_3-8-циклоалкила

где n находится в области от 1 до 5, как, например, 1, 2, 3, 4 или 5 и

А отсутствует или, необязательно замещен -С_3-8-циклоалкилом;

N вместе с R¹ и R² образуют гетероциклическое кольцо, где указанное гетероциклическое кольцо выбирают из группы, состоящей из пергидроазоцина, пергидроазепина, пиперидина, пирролидина, азетидина, азиридина и 8-азабицикло[3.2.1]октана,

и где гетероциклическое кольцо замещено одним или более заместителями R⁴, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, С_1-8-алкила, С_3-8-циклоалкила, С_1-8-алкокси, С_1-8-арилкарбонила, С_1-8-алкилидена, С_2-8-алкенила, С_2-8-алкинила, С_1-6-алкилоксиимино и С_1-6-алкилоксиамино, каждый из которых может быть, необязательно, замещен заместителем R⁵,

и где, по меньшей мере, одним из указанных заместителей R⁴ является R^4′, выбранный из группы, состоящей из С_1-8-алкила, С_3-8-циклоалкила, С_1-8-алкокси, С_1-8-алкилкарбонила, С_1-8-алкилидена, С_1-8-алкилоксиимино и С_1-8-алкилоксиамино, каждый из которых, необязательно, замещен заместителем R⁵;

R⁵ выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, С_1-8-алкила, С_3-8-циклоалкила, С_3-8-гетероциклила, С_1-8-алкилкарбонила, С_1-8-алкилидена, С_2-8-алкенила и С_2-8-алкинила;

R^X может отсутствовать или может быть выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного С_1-8-алкила, необязательно замещенного С_3-8-циклоалкила, необязательно замещенного С_2-8-алкенила, необязательно замещенного С_2-8-алкинила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, СН₂-N(R⁵)(R⁵), CH₂-OR⁵, CH₂-SR⁵, CH₂-O-C(=O)R⁵, CH₂-O-C(=S)R⁵;

R³ может присутствовать 0-4 раза и может быть выбран из группы, состоящей из галогена, гидрокси, необязательно замещенного С_1-8-алкила, С_1-8-алкокси, необязательно замещенного С_1-8-алкилидена, необязательно замещенного С_2-8-алкенила, необязательно замещенного С_2-8-алкинила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного С_3-8-циклоалкила, необязательно замещенного С_3-8-гетероциклила и необязательно замещенного С_1-8-алкилкарбонила;

каждый R⁶ и R⁷ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, необязательно замещенного С_1-8-алкила, С_1-8-алкокси, необязательно замещенного С_1-8-алкилидена, необязательно замещенного С_2-8-алкенила, необязательно замещенного С_2-8-алкинила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного С_3-8-циклоалкила, необязательно замещенного С_3-8-гетероциклила и необязательно замещенного С_1-8-алкилкарбонила.

Термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к форме соединения, которая не приводит к значительному повреждению организма, в который ее вводят, и не нивелирует биологическую активность и свойства соединения. Фармацевтические соли могут быть получены путем взаимодействия соединения согласно изобретению с основанием с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, паратолуолсульфоновая кислота, салициловая кислота и тому подобное. Фармацевтические соли были также получены путем взаимодействия соединения согласно изобретению с образованием соли, такой как аммониевая соль, соль щелочного металла, такая как натриевая или калиевая соль, соль щелочноземельного металла, такая как кальциевая или магниевая соль, соль органических оснований, такая как дициклогексиламин, N-метил-D-глюкамин, трис(гидроксиметил)метиламин, и соли с аминокислотами, такими как аргинин, лизин и тому подобное.

"Пролекарство" относится к агенту, который превращается в исходное лекарственное вещество in vivo. Пролекарства используют довольно часто, поскольку в некоторых ситуациях они могут легче вводиться, чем основное лекарственное вещество. Они могут, например, быть биодоступными при пероральном введении, в то время как основное лекарственное вещество не может. Пролекарство также может иметь лучшую растворимость в фармацевтических композициях по сравнению с основным лекарственным веществом. Примером пролекарства, без ограничения, может быть соединение согласно настоящему изобретению, которое вводят в виде сложного эфира ("пролекарство") для облегчения его прохождения через клеточную мембрану, поскольку способность соединения растворяться в воде оказывает негативное влияние на его способность к перемещению, однако затем указанный сложный эфир метаболически гидролизуется до карбоновой кислоты, активной основы, внутри клетки, где способность соединения растворяться в воде является благотворной. Следующим примером пролекарства может быть короткий пептид (полиаминокислота), связанный с кислотной группой, где пептид метаболизируется с образованием активного фрагмента.

Термин "избирательный" или "избирательность" означает способность соединения вызывать желаемый ответ отдельного типа рецепторов, подтипа, класса или подкласса рецепторов, в то время как у других типов рецепторов соединение вызывает меньший или несущественный ответ. "Избирательный" или "избирательность" в отношении агонистического соединения для мускариновых рецепторов М₁ или М₄ означает способность соединения повышать активность М₁ или М₄ мускаринового рецептора соответственно и в то же время вызывать несущественное увеличение, почти или совсем не вызывать повышение активности других подтипов, включая М₃ и М₅ подтипы, и предпочтительно М₂ подтип. Соединения согласно настоящему изобретению также могут проявлять избирательность по отношению как к М₁, так и М₄ рецепторам, т.е. повышать активность как М₁, так и М₄ мускариновых рецепторов, и в то же время почти или совсем не вызывать повышение активности других подтипов, включая М₃ и М₅ подтипы, и предпочтительно М₂ подтип.

В настоящем контексте, термин "С_1-8-алкил" означает линейную или разветвленную насыщенную углеводородную цепь, где самые длинные цепи содержат от одного до восьми углеродных атомов, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, гептил и октил. Разветвленная углеводородная цепь означает С_1-8-алкил, замещенный у любого углерода углеводородной цепью.

В настоящем контексте термин "С_2-8-алкенил" означает линейную или разветвленную углеводородную группу, имеющую от двух до восьми углеродных атомов и содержащую одну или более двойных связей. Иллюстративные примеры С_2-8-алкенильных групп включают в себя аллил, гомоаллил, винил, кротил, бутенил, пентенил, гексенил, гептенил и октенил. Иллюстративные примеры С_2-10-алкенильных групп с более чем одной двойной связью включают в себя бутадиенильные, пентадиенильные, гексадиенильные, гептадиенильные, гексатриенильные, гептатриенильные и октатриенильные группы, а также их разветвленные виды. Положение ненасыщения (двойная связь) может находиться в любом положении вдоль углеродной цепи.

В настоящем контексте термин "С_1-8-алкилиден" означает радикал с линейной или разветвленной углеводородной цепью, где самая длинная цепь имеет от одного до восьми углеродных атомов и ненасыщенную связь у местоположения радикала. Связи далее местоположения радикала также могут быть ненасыщенными.

В настоящем контексте термин "С_2-8-алкинил" означает линейные или разветвленные углеводородные группы, содержащие от двух до восьми углеродных атомов и содержащих одну или более тройных связей. Иллюстративные примеры С_2-8-алкинильных групп включают в себя этинильные, пропинильные, бутинильные, пентинильные, гексинильные, гептинильные и октинильные группы, а также их разветвленные виды. Положение ненасыщения (тройная связь) может находиться в любом положении вдоль углеродной цепи. Более чем одна связь может быть ненасыщенной, так что "С_2-8-алкинил" означает диин или енедиин, как известно квалифицированному специалисту в данной области.

В настоящем контексте термин "С_3-8-циклоалкил" охватывает трех-, четырех-, пяти-, шести-, семи- и восьмичленные кольца, содержащие только атомы углерода, в то время как термин "гетероциклил" означает трех-, четырех-, пяти-, шести-, семи- и восьмичленные кольца, где указанное кольцо составляют атомы углерода вместе с 1-3 гетероатомами. Гетероатомы независимо выбирают из кислорода, серы и азота.

Кольца С_3-8-циклоалкила и гетероциклила могут, необязательно, содержать одну или более ненасыщенных связей, расположенных таким образом, однако, что не образуется ароматическая система π-электронов.

Иллюстративными примерами предпочтительных групп "С_3-8-циклоалкила" являются карбоциклы циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклопентен, циклопентадиен, циклогексан, циклогексен, 1,3-циклогексадиен, 1,4-циклогексадиен, циклогептан, циклогептен, 1,2-циклогептадиен, 1,3-циклогептадиен, 1,4-циклогептадиен и 1,3,5-циклогептатриен.

Иллюстративными примерами "гетероциклов" являются гетероциклы 2Н-типиран, 3Н-типиран, 4Н-типиран, тетрагидротиопиран, 2Н-пиран, 4Н-пиран, тетрагидропиран, пиперидин, 1,2-дитиин, 1,2-дитиан, 1,3-дитиин, 1,3-дитиан, 1,4-дитиин, 1,4-дитиан, 1,2-диоксин, 1,2-диоксан, 1,3-диоксин, 1,3-диоксан, 1,4-диоксин, 1,4-диоксан, пиперазин, 1,2-оксатиин, 1,2-оксатиан, 4Н-1,3-оксатиин, 1,3-оксатиан, 1,4-оксатиин, 1,4-оксатиан, 2Н-1,2-тиазин, тетрагидро-1,2-тиазин, 2Н-1,3-тиазин, 4Н-1,3-тиазин, 5,6-дигидро-4Н-тиазин, 4Н-1,4-тиазин, тетрагидро-1,4-тиазин, 2Н-1,2-оксазин, 4Н-1,2-оксазин, 6Н-1,2-оксазин, 2Н-1,3-оксазин, 4Н-1,3-оксазин, 4Н-1,4-оксазин, малеимид, сукцинимид, диоксопиперазин, гидантоин, морфолин, триоксан, 4Н-1,2,3-тритиин, 1,2,3-тритиан, 1,3,5-тритиан, гексагидро-1,3,5-триазин, тетрагидротиофен, тетрагидрофуран, пирролин, пирролидин, пирролидон, пирролидион, пиразолин, пиразолидин, имидазолин, имидазолидин, 1,2-диоксол, 1,2-диоксолан, 1,3-диоксол, 1,3-диоксолан, 3Н-1,2-дитиол, 1,2-дитиолан, 1,3-дитиол, 1,3-дитиолан, изоксазолин, изоксазолидин, оксазолин, оксазолидин, тиазолин, тиазолидин, 3Н-1,2-оксатиол, 1,2-оксатиолан, 5Н-1,2-оксатиол, 1,3-оксатиол, 1,3-оксатиолан, 1,2,3-тритиол, 1,2,3-тритиолан, 1,2,4-тритиолан, 1,2,3-триоксол, 1,2,3-триоксолан, 1,2,4-триоксолан, 1,2,3-триазолин и 1,2,3-триазолидин. Связывание с гетероциклом может иметь место у гетероатома или через атом углерода гетероцикла.

В настоящем контексте, термин "арил" означает карбоциклическое ароматическое кольцо или систему колец. Кроме того, термин "арил" включает в себя системы конденсированных колец, где, по меньшей мере, два арильных кольца или, по меньшей мере, один арил и, по меньшей мере, один С_3-8-циклоалкил, или, по меньшей мере, один арил и, по меньшей мере, один гетероциклил имеют общую, по меньшей мере, одну химическую связь. Иллюстративные примеры "арильных" колец включают в себя, необязательно, замещенный фенил, нафталенил, фенантренил, антраценил, аценафтиленил, тетралинил, флуоренил, инденил, индолил, кумаранил, кумаринил, хроманил, изохроманил и азуленил. Предпочтительной арильной группой является фенил.

В настоящем контексте, термин "гетероарил" означает арильную группу, где один или более атомов углерода в ароматическом кольце были замещены одним или более гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из азота, серы, фосфора и кислорода.

Кроме того, в настоящем контексте, термин "гетероарил" включает в себя системы конденсированных колец, где, по меньшей мере, одно арильное кольцо и, по меньшей мере, одно гетероарильное кольцо, по меньшей мере, два гетероарила, по меньшей мере, один гетероарил и, по меньшей мере, один гетероциклил, или, по меньшей мере, один гетероарил и, по меньшей мере, один С_3-8-циклоалкил участвуют в образовании имеют, по меньшей мере, одну общую химическую связь.

Иллюстративные примеры гетероарила могут быть выбраны из группы, состоящей из фуранила, тиенила, пирролила, феноксазонила, оксазолила, тиазолила, изотиазолила, имидазолила, пиразолила, изоксазолила, имидазолила, изотиазолила, оксадиазолила, фуразанила, триазолила, тиадиазолила, пиперидинила, пиридинила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, пиразолила и триазинила, изоиндолила, индолинила, бензофуранила, бензотиофенила, бензопиразолила, индазолила, бензимидазолила, бензтиазолила, пуринила, хинолизинила, хинолинила, изохинолинила, циннолинила, фталазинила, хиназолинила, хиноксалинила, нафтиридинила, птеридинила, тиенофуранила, карбазолила, акридинила, феназинила, фенотиазинила, феноксазинила и тиантренила.

При употреблении в тексте термина "С_1-8-алкокси" он означает С_1-8-алкилокси, например, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси, изопентокси, неопентокси и гексокси.

Термин "галоген" включает в себя фтор, хлор, бром и йод.

В настоящем контексте, т.е. в связи с терминами "арил", "гетероарил", "С_3-8-циклоалкил", "гетероциклил", "С_1-8-алкил", "С_1-8-алкокси", "С_2-8-алкенил" и "С_2-8алкинил", термин "необязательно замещенный" означает, что рассматриваемая группа может быть замещена один или несколько раз, например, от 1 до 5 раз, предпочтительно от 1 до 3 раз, наиболее предпочтительно 1-2 раза, одной или более группами, выбранными из С_1-8-алкила, С_1-8-алкокси, оксо (которая может быть представлена в таутомерной енольной форме), карбоксила, амино, гидрокси (которая, находясь в енольной системе, может быть представлена в таутомерной кето-форме), нитро, сульфоно, сульфанила, С_1-8-карбоксила, С_1-8-алкоксикарбонила, С_1-8-алкилкарбонила, формила, арила, арилокси, арилоксикарбонила, арилкарбонила, гетероарила, амино, моно- и ди(С_1-8-алкил)амино; карбамоила, моно- и ди(С_1-8-алкил)аминокарбонила, амино-С_1-8-алкиламинокарбонила, моно- и ди(С_1-8-алкил)амино-С_1-8-алкиламинокарбонила, С_1-8-алкилкарбониламино, циано, гуанидино, карбамидо, С_1-8-алканоилокси, С_1-8-алкилсульфонилокси, дигалоген-С_1-8-алкила, тригалоген-С_1-8-алкила, галогена, где арил или гетероарил, представляющие собой заместители, могут быть замещены 1-3 раза группами С_1-8-алкила, С_1-8-алкокси, нитро, циано, гидрокси, амино или галогеном. Вообще, указанные выше заместители могут допускать дальнейшее необязательное замещение.

Термин "соли" означает фармацевтически приемлемые аддитивные соли присоединения кислоты, получаемые путем обработки основной формы функциональной группы, такой как амин, соответствующими кислотами, такими как неорганические кислоты, например, галоидводородные кислоты, обычно хлористоводородная, бромистоводородная, фтористоводородная или йодистоводородная кислота; серная кислота; азотная кислота; фосфорная кислота и тому подобное; или органические кислоты, например, уксусная, пропионовая, оксиуксусная, 2-оксипропановая кислота, 2-оксопропановая кислота, этандикислота, пропандикислота, бутандикислота, (Z)-2-бутандикислота, (Е)-бутандикислота, 2-оксибутандикислота, 2,3-диоксибутандикислота, 2-окси-1,2,3-пропантрикарбоновая кислота, метансульфокислота, этансульфокислота, бензолсульфокислота, 4-метилбензолсульфокислота, циклогексансульфаминовая кислота, 2-оксибензойная кислота, 4-амино-2-оксибензойная кислота, этандисульфокислота и другие кислоты, известные опытному практику.

В некоторых аспектах настоящего изобретения спейсерный элемент SPU включает в себя ряд необязательно замещенных метиленовых групп CR⁶R⁷. Под фразой "каждый R⁶ и каждый R⁷ возможно и независимо выбирают" следует понимать, что не все R⁶ группы могут быть идентичными и не все R⁷ группы могут быть идентичными. Таким образом, каждая замещенная метиленовая группа может иметь заместители R⁶ и R⁷, которые отличаются от любых других R⁶ и R⁷ заместителей на других метиленовых группах. В некоторых аспектах, некоторые из R⁶ или R⁷ заместителей могут быть идентичными в одной или более метиленовых группах.

В одном аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы I, где

Х выбирают из группы, состоящей из O, N и S;

Z означает N,

Y означает =О или его таутомеры;

SPU представляет собой спейсерный элемент, создающий дистанцию d между Z и N, где -SPU- является (CR⁶R⁷)_n-A-, n равно 3 и А отсутствует;

N вместе с R¹ иR² образуют пиперидиновое кольцо, замещенное одним или более заместителями R⁴, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, С_1-8-алкила, С_3-8-циклоалкила, С_1-8-алкокси, С_1-8-алкилкарбонила, С_1-8-алкилидена, С_2-8-алкенила, С_2-8-алкинила, С_1-6-алкилоксиимино и С_1-6-алкилоксиамино, каждый из которых может быть, необязательно замещен заместителем R⁵,

и где, по меньшей мере, один из указанных заместителей R⁴ представляет собой R^4′, выбранный из группы, состоящей из С_1-8-алкила, С_3-8-циклоалкила, С_1-8-алкокси, С_1-8-алкилидена, каждый из которых может быть, необязательно замещен заместителем R⁵;

R⁵ выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, С_1-8-алкила, С_1-8-алкокси, С_3-8-циклоалкила, С_3-8-гетероциклила, С_1-8-алкилкарбонила, С_1-8-алкилидена, С_2-8-алкенила и С_2-8-алкинила;

R^X может отсутствовать или может быть выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного С_1-8-алкила;

R³ может присутствовать 0-4 раза и может быть выбран из группы, состоящей из галогена, гидрокси, необязательно замещенного С_1-8-алкила, С_1-8-алкокси, необязательно замещенного С_1-8-алкилидена, необязательно замещенного С_2-8-алкенила, необязательно замещенного С_2-8-алкинила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного С_3-8-циклоалкила, необязательно замещенного С_3-8-гетероциклила, и необязательно замещенного С_1-8-алкилкарбонила; и

каждый R⁶ и каждый R⁷ необязательно и независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, необязательно замещенного С_1-8-алкила, С_3-8-циклоалкила.

В некоторых аспектах соединения формулы I Z означает N (азот). Таким образом, дистанция d относится к расстоянию между атомом азота в кольце и атомом азота в группе N(R¹)R².

В соединениях формулы I Х может быть выбран из группы, состоящей из N, S и O, предпочтительно N и O. В предпочтительном аспекте X и Z оба означают N.

В подходящем аспекте соединений формулы I -Y выбирают из группы, состоящей из =О, =S и их таутомеров. Таутомеры карбонильного и тиокарбонильного фрагмента известны квалифицированному специалисту в данной области и представляют собой изомеры, включающие миграцию "пи" системы из экзоциклического в эндоциклическое положение. Енольное или тиоенольное производное может быть O- или S-алкилированным способом, известным квалифицированному специалисту в данной области.

Однако в предпочтительном аспекте -Y означает =O или его таутомер. Предпочтительно -Y означает =O. Таким образом, в комбинации предпочтительных аспектов, X означает N, -Y означает =O и Z означает N, что приводит к кольцевой системе бензимидазолидинона.

Фрагмент Z замещен спейсерным элементом (SPU). SPU создает дистанцию d между Z и N. Дистанция d образуется с помощью короткой, необязательно замещенной алифатической цепи (CR⁶R⁷)_n, где n находится в области от 1 до 5, такой как 1, 2, 3, 4 или 5 или с помощью указанной цепи и С_3-8-циклоалкильного кольца. Таким образом, дистанцию d можно определить исходя из расстояний между Z и N группы N(R¹)R², образованных посредством связи, или комбинации расстояний, образованных посредством связи и пространственного расстояния между Z и N группы N(R¹)R². Таким образом, -SPU- является бирадикалом, выбранным из группы, состоящей из -(CR⁶R⁷)_n-A- и С_3-8-циклоалкила, где n находится в области от 1 до 5; и

А отсутствует или, необязательно, является замещенным С_3-8-циклоалкилом. Предпочтительно n находится в области от 2 до 5, наиболее предпочтительно от 2 до 4, как например, 2, 3 или 4.

В привлекательном аспекте настоящего изобретения С_3-8-циклоалкильное кольцо спейсерного элемента -SPU- является, необязательно, замещенным циклогексиленом. Таким образом, -SPU- может быть выбран из группы, состоящей из -(CR⁴R⁵)_n-A- и, необязательно, замещенного циклогексилена, где n находится в области от 1 до 5, предпочтительно от 2 до 5 и А отсутствует или, необязательно, является замещенным циклогексиленом.

В предпочтительном аспекте -SPU- означает этиленовый, пропиленовый, бутиленовый или пентиленовый бирадикал, предпочтительно этиленовый, пропиленовый или бутиленовый бирадикал, каждый из которых может быть, необязательно, замещен. Или, -SPU- представляет собой циклогексиленовый бирадикал.

Циклогексилен спейсерного элемента -SPU- может быть, необязательно, замещенным 1,3-циклогексиленом или, необязательно, замещенным 1,4-циклогексиленом, предпочтительно, необязательно, замещенным 1,4-циклогексиленом. То есть в аспекте, где SPU означает циклогексилен или включает в себя циклогексилен, указанный циклогексилен предпочтительно связан с Z и N у положений 1 и 4 или 1 и 3 указанного кольца.

Как описано выше, N вместе с R¹ и R² образуют гетероциклическое кольцо, где указанное гетероциклическое кольцо выбирают из группы, состоящей из пергидроазоцина, пергидроазепина, пиперидина, пирролидина, азетидина, азиридина и 8-азабицикло[3.2.1]октана. В предпочтительном аспекте N(R¹)R² выбирают из группы, состоящей из пиперидина, пирролидина и азетидина, наиболее предпочтительно пиперидина и пирролидина, особенно предпочтительно пиперидина.

Гетероциклическое кольцо, образованное посредством N вместе с R¹ и R², является замещенным одним или более заместителями R⁴, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, С_1-8-алкила, С_3-8-циклоалкила, С_1-8-алкокси, С_1-8-алкилкарбонила, С_1-8-алкилидена, С_2-8-алкенила, С_2-8-алкинила, С_1-8-алкилоксиимино и С_1-8-алкилоксиамино, каждый из которых, необязательно, замещен заместителем R⁵, и, по меньшей мере, один из указанных заместителей R⁴ представляет собой R^4′, выбранный из группы, состоящей из С_1-8-алкила, С_3-8-циклоалкила, С_1-8-алкокси, С_1-8-алкилкарбонила, С_1-8-алкилидена, С_2-8-алкенила, С_2-8-алкинила, С_1-8-алкилоксиимино и С_1-8-алкилоксиамино, каждый из которых, необязательно, замещен заместителем R⁵.

Таким образом, гетероциклическое кольцо, образованное посредством N вместе с R¹ и R², может быть замещено одним или более заместителями R⁴, где, по меньшей мере, один R⁴ представляет собой R^4′.

Как описано выше, гетероциклическое кольцо, образованное посредством N вместе с R¹ и R², является замещенным одним или более заместителями R⁴. В предпочтительном аспекте гетероциклическое кольцо выбирают из группы, состоящей из пиперидина, по меньшей мере, с одним заместителем R^4′ во 2-положении, пиперидина, по меньшей мере, с одним заместителем R^4′ в 3-положении, пиперидина, по меньшей мере, с одним заместителем R^4′ в 4-положении, пирролидина, по меньшей мере, с одним заместителем R^4′ в 3-положении, азетидина, по меньшей мере, с одним заместителем R^4′ в 3-положении и азиридина, по меньшей мере, с одним заместителем R^4′ во 2-положении.

В особенно подходящем аспекте, N(R¹)R² выбирают из группы, состоящей из пиперидина, по меньшей мере, с одним заместителем R^4′ во 2-положении, пиперидина, по меньшей мере, с одним заместителем R^4′ в 3-положении, пиперидина, по меньшей мере, с одним заместителем R^4′ в 4-положении, наиболее предпочтительно, состоящей из пиперидина, по меньшей мере, с одним заместителем R^4′ в 4-положении.

В предпочтительном аспекте, где N вместе с R¹ и R² образуют пиперидин, по меньшей мере, с одним заместителем R^4′ в 4-положении, группа N(R¹)R² может быть определена как

где R⁴ выбирают из группы, состоящей из водорода, гидрокси, галогена, С_1-8-алкила, С_3-8-циклоалкила, С_1-8-алкокси, С_1-8-алкилкарбонила, С_1-8-алкилидена, С_2-8-алкенила и С_2-8-алкинила, каждый их которых, необязательно, замещен заместителем R⁵,

и где R^4′ выбирают из группы, состоящей из С_1-8-алкила, С_3-8-циклоалкила, С_1-8-алкилидена, С_2-8-алкенила и С_2-8-алкинила, каждый их которых, необязательно, замещен заместителем R⁵;

и

R⁵ выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, С_1-8-алкила, С_3-8-циклоалкила, С_1-8-алкилидена, С_2-8-алкенила и С_2-8-алкинила.

В предпочтительном аспекте R⁴ выбирают из группы, состоящей из водорода, гидрокси и галогена, наиболее предпочтительно водорода и гидрокси, и R⁵, замещенного С_1-8-алкилом.

Один или более заместителей R^4′ может быть выбран из группы, состоящей из С_1-8-алкила, С_3-8-циклоалкила, С_1-8-алкилидена, каждый из которых, необязательно, замещают заместителем R⁵. В комбинации предпочтительных аспектов один или более заместителей R⁴ может быть выбран из группы, состоящей из С_1-8-алкила и С_1-8-алкилидена, каждый из которых, необязательно, замещают заместителем R⁵, где R⁵ выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, С_1-8-алкила и С_3-8-циклоалкила.

Наиболее предпочтительно R⁵ выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, С_1-8-алкила, С_3-8-циклоалкила, С_3-8-гетероциклила, С_1-8-алкилкарбонила, С_1-8-алкилидена, С_2-8-алкенила и С_2-8-алкинила, особенно водорода, гидрокси, галогена и С_1-8-алкила.

В особенно предпочтительном аспекте R⁴ выбирают из группы, состоящей из пропила, пропилидена, бутила, бутилидена, пентила и пентилидена, каждый из которых, необязательно, является замещенным. В наиболее предпочтительном аспекте R⁴ выбирают из группы, состоящей из бутила, пентила и 3-(С_1-8-алкил)бутилидена, каждый из которых, необязательно, является замещенным.

Как будет очевидно квалифицированному специалисту в данной области, аспекты соединения I могут быть хиральными или включать один или более хиральных центров. В тех случаях, когда соединения согласно изобретению имеют, по меньшей мере, один хиральный центр, они могут существовать в виде рацемата, энантиомеров или диастереомеров. Следует отметить, что все такие изомеры и их смеси включены в сферу настоящего изобретения. Кроме того, некоторые из кристаллических форм соединений согласно настоящему изобретению могут существовать в полиморфном состоянии, и они также включены в настоящее изобретение. Кроме того, некоторые из соединений согласно настоящему изобретению могут образовывать сольваты с водой (т.е. гидраты) или с обычными органическими растворителями. Такие сольваты также включены в сферу данного изобретения.

В тех случаях, когда способы получения соединений согласно изобретению приводят к смесям стереоизомеров, такие изомеры могут быть разделены обычными методами, такими как препаративная хиральная хроматография. Соединения могут быть получены в рацемической форме, или индивидуальные энантиомеры могут быть получены либо посредством стереоселективного синтеза, либо путем разделения. Соединения могут, например, быть разделены на составляющие их энантиомеры стандартными методами, такими как образование диастереомерных пар путем образования соли с оптически активной кислотой, такой как (-)-ди-p-толуоил-d-винная кислота и/или (+)-ди-p-толуоил-d-винная кислота, с последующей фракционной кристаллизацией и выделением свободного основания. Соединения также могут быть разделены путем образования диастереомерных сложных эфиров или амидов с последующим хроматографическим разделением и удалением хирального агента.

В ходе осуществления любого из способов получения соединений согласно настоящему изобретению может быть необходимо или желательно защитить чувствительные или химически активные группы в любой из интересующих молекул. Такая защита может быть достигнута посредством обычных защитных групп, таких, которые описаны в публикации Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973 и T.W.Green & P.G.M.Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Защитные группы могут быть удалены на подходящей последующей стадии способами, известными в данной области.

Группа R^X относится к заместителю группы Х и может отсутствовать или может быть выбрана из группы, состоящей из водорода, С_1-8-алкила, С_3-8-циклоалкила, CH₂-N(R⁵)(R⁵), CH₂-OR⁵, CH₂-SR⁵, CH₂-O-C(=O)R⁵, CH₂-O-(=S)R⁵, где R⁵ выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного С_3-8-циклоалкила, необязательно замещенного С_3-8-гетероциклила, необязательно замещенного С_1-8-алкила, необязательно замещенного С_1-8-алкилидена, необязательно замещенного С_2-8-алкенила, необязательно замещенного С_2-8-алкинила и необязательно замещенного С_1-8-алкилкарбонила. В предпочтительном аспекте, R^X выбирают из группы, состоящей из водорода, С_1-8-алкила, CH₂-N(R⁵)(R⁵), CH₂-OR⁵ и CH₂-O-C(=O)R⁵. Природа R^X зависит от Х. Группа R^X должна быть такой, чтобы полученная молекула пролекарства обладала повышенной биодоступностью и пониженной реактивностью "Х", как в защитной группе. В подходящем аспекте, R^X представляет собой С_1-8-алкил, такой как метил, этил, пропил, бутил, пентил или гексил, обычно метил, этил или пропил.

Как видно из примеров и данного описания, соединения согласно формуле I предназначены для использования в качестве фармацевтических препаратов. Таким образом, следующий аспект изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение, описанное в данном тексте, вместе с фармацевтически приемлемыми носителями или наполнителями. Наполнители и носители будут зависеть наряду с другими факторами от способа введения соединения.

Соединения согласно настоящему изобретению могут быть введены в любой из вышеупомянутых композиций и согласно схеме приема лекарственного средства, установленной в данной области, всякий раз когда требуется специфическая фармакологическая модификация активности мускариновых рецепторов.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим одно или более соединений формулы I вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или наполнителем. Предпочтительно такие композиции находятся в стандартных лекарственных формах, таких как таблетки, пилюли, капсулы (включая композиции с замедленным высвобождением), порошки, гранулы, эликсиры, настойки, сиропы и эмульсии, стерильные парентеральные растворы или суспензии, аэрозоли или растворы для разбрызгивания, капли, ампулы, автоматические инжекторные устройства или суппозитории, для перорального, парентерального (например, внутривенного, внутримышечного или подкожного), интраназального, подъязычного или ректального введения или для введения путем ингаляции или инсуффляции, и могут быть изготовлены в соответствующем виде и в соответствии с принятой практикой, как описано в публикации Remington^′s Pharmaceutical Sciences, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton PA, 1990. Иначе, композиции могут находиться в форме с замедленным высвобождением, подходящей для введения один раз в неделю или один раз в месяц; например, нерастворимая соль активного соединения, такая как деканоат, может быть приспособлена для получения депонированного препарата для внутримышечной инъекции. Настоящее изобретение также рассматривает получение подходящих местных композиций для введения, например, в глаз или нанесения на кожу или на слизистую оболочку.

Например, для перорального введения в виде таблетки или капсулы активный лекарственный компонент может быть комбинирован с пероральным нетоксичным, фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как этанол, глицерин, вода и тому подобное. Кроме того, по желанию или необходимости подходящие связующие вещества, смазывающие агенты, дезинтегрирующие агенты, ароматизаторы и красители также могут быть включены в смесь. Подходящие связующие вещества включают в себя, без ограничения, крахмал, желатин, природные сахара, такие как глюкоза или бета-лактоза, природные и синтетические камеди, такие как аравийская камедь, трагант или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, воски и тому подобное. Смазывающие агенты, которые используют в указанных лекарственных формах, включают в себя, без ограничения, олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и тому подобное. Дезинтегрирующие агенты включают в себя, без ограничения, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь и тому подобное.

Для приготовления твердых композиций, таких как таблетки, активный ингредиент смешивают с подходящим фармацевтическим наполнителем, например, таким как наполнитель, описанный выше, и с другими фармацевтическими разбавителями, например, водой, с образованием твердой предварительно составленной композиции, содержащей гомогенную смесь соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли. Под термином "гомогенный" подразумевают, что активный ингредиент диспергирован равномерно по всей композиции так, что композицию можно легко разделить на равные эффективные стандартные дозированные лекарственные формы, такие как таблетки, пилюли и капсулы. Твердая предварительно составленная композиция затем может быть разделена на стандартные лекарственные формы типа, описанного выше, содержащие от 0,1 до приблизительно 50 мг активного ингредиента согласно настоящему изобретению. Таблетки или пилюли настоящей композиции могут быть покрыты оболочкой или иначе сформированы с получением лекарственной формы, демонстрирующей преимущество пролонгированного действия. Например, таблетка или пилюля может включать в себя внутреннее ядро, содержащее активное соединение, и внешний слой в виде покрытия, окружающего ядро. Внешнее покрытие может представлять собой энтеральный слой, который служит для того, чтобы препятствовать дезинтеграции в желудке и позволить внутреннему ядру пройти интактным в двенадцатиперстную кишку или замедлить высвобождение. Ряд материалов может быть использован для таких энтеральных слоев или покрытий, такие материалы, включающие ряд полимерных кислот и смесей полимерных кислот с обычными материалами, такими как шеллак, цетиловый спирт и ацетат целлюлозы.

Жидкие формы, в которые настоящие композиции могут быть включены для перорального введения или введения путем инъекции, включают в себя водные растворы, подходящим образом ароматизированные сиропы, водные или масляные суспензии и ароматизированные эмульсии с пищевыми маслами, такими как хлопковое масло, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло, а также эликсиры и подобные фармацевтические носители. Подходящие диспергирующие или суспендирующие агенты для водных суспензий включают в себя синтетические и природные камеди, такие как трагант, аравийская камедь, альгинат, декстран, карбоксиметилцеллюлоза натрия, желатин, метилцеллюлоза или поливинилпирролидон. Другие диспергирующие агенты, которые могут быть применены, включают в себя глицерин и тому подобное. Для парентерального введения желательными являются стерильные суспензии и растворы. Изотонические препараты, которые обычно содержат подходящие консерванты, применяют, когда желательно внутривенное введение. Композиции также могут быть приготовлены в виде глазного раствора или суспензии, т.е. глазных капель, для введения в глаза.

Благоприятным является, когда соединения согласно настоящему изобретению могут быть введены в однократной ежедневной дозе, или полная суточная доза может быть введена в виде раздельных доз в два, три или четыре приема в день. Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению могут быть введены в интраназальной форме посредством местного применения подходящих растворителей для введения в нос, или посредством чрескожного применения, используя чрескожные пластыри, известные квалифицированным специалистам в данной области. Введение дозировки в виде чрескожной системы доставки, конечно, будет скорее постоянным, чем периодическим в течение всего приема лекарственного препарата.

Схему приема лекарственного препарата, использующую соединения согласно настоящему изобретению, выбирают в соответствии с рядом факторов, включающих тип, вид, возраст, вес, пол и состояние здоровья больного; тяжесть состояния, которое подвергают лечению; способ введения; функцию почек и печени больного и применяемое конкретное соединение. Врач или ветеринар обычной квалификации может легко определить и прописать эффективное количество лекарственного препарата, требуемое для предотвращения, противодействия или остановки развития заболевания или расстройства, которое подвергают лечению.

Ежедневная дозировка продуктов может изменяться в широкой области от 0,01 до 100 мг на взрослого человека в день. Для перорального введения композиции предпочтительно представлены в виде таблеток, содержащих 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0 или 50,0 мг активного ингредиента для симптоматического подбора дозировки больному, которого лечат. Стандартная доза обычно содержит приблизительно от 0,001 мг до 50 мг активного ингредиента, предпочтительно приблизительно от 1 мг до 10 мг активного ингредиента. Эффективное количество лекарственного средства обычно дают при уровне доз приблизительно от 0,0001 мг/кг до 25 мг/кг веса тела в день. Предпочтительно область находится приблизительно от 0,001 до 10 мг/кг веса тела в день, и особенно приблизительно от 0,001 мг/кг до 1 мг/кг веса тела в день. Соединения могут быть введены по схеме от 1 до 4 раз в день.

Соединения согласно настоящему изобретению могут быть применены только в соответствующих дозировках, определенных путем обычного тестирования, для достижения оптимального фармакологического эффекта по отношению к мускариновому рецептору, в частности, мускариновому рецептору подтипа М₁ или М₄, при минимизации каких-либо возможных токсических или иных нежелательных эффектов. Кроме того, совместное введение или последовательное введение других агентов, которые улучшают эффект соединения, может в некоторых случаях быть желательным.

Фармакологические свойства и избирательность соединений согласно данному изобретению по отношению к специфическим подтипам мускариновых рецепторов могут быть продемонстрированы с помощью ряда различных методов анализа с использованием рекомбинантных подтипов рецепторов, предпочтительно рецепторов человека, если это возможно, например, с помощью обычных методов вторичного мессенджера или связывания. Особенно подходящей системой функционального анализа является выбор рецептора и метод амплификации, раскрытые в патенте США №5707798, описывающем метод скрининга биоактивных соединений путем использования способности клеток, трансфецированных рецепторной ДНК, например, кодирующей различные подтипы мускариновых рецепторов, амплифицировать в присутствии лиганда рецептора. Клеточную амплификацию обнаруживают по повышению уровней маркера, также экспрессированного клетками.

Важный аспект настоящего изобретения относится к способу повышения активности холинергического рецептора, включающий в себя взаимодействие холинергического рецептора или системы, содержащей холинергический рецептор, с эффективным количеством, по меньшей мере, одного соединения формулы I, как указано выше. Настоящие изобретатели неожиданно обнаружили, что соединения формулы I действуют как холинергические агонисты и, самое удивительное, соединения формулы I являются избирательными по отношению либо к М₁, либо к М₄, или к обоим М₁ и М₄ подтипам мускариновых рецепторов.

Кроме того, помимо поразительности избирательности соединений согласно настоящему изобретению по отношению к М₁ и М₄ подтипам мускариновых рецепторов, настоящие изобретатели неожиданно обнаружили, что соединения формулы I также действуют как допаминергические D₂ антагонисты или D₂ обратные агонисты.

Как обсуждалось ранее, указанное комбинированное действие (как агонистов М₁ и М₄ мускариновых рецепторов и как допаминергических D₂ антагонистов) может составить основу способа лечения многих психических расстройств. Следовательно, следующий важный аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или предупреждения психического расстройства у млекопитающего, такого как человек, включающему введение эффективного количества соединения формулы I.

Расстройства, рассматриваемые как соответствующие лечению посредством действия либо агонистов М₁ и/или М₄ рецепторов, либо посредством комбинированного действия агонистов М₁/М₄ рецепторов и допаминергических D₂ антагонистов, выбирают из группы, состоящей из ухудшения познавательной способности, забывчивости, спутанности сознания, потери памяти, дефицита внимания, недостаточности в зрительном восприятии, депрессии, боли, расстройства сна, психоза и повышенного внутриглазного давления.

Кроме того, расстройства, рассматриваемые как весьма подходящие и заслуживающие пристального внимания, могут быть выбраны из группы, состоящей из нейродегенеративных заболеваний, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, шизофрении, хореи Гентингтона, болезни Фридрейха, синдрома Жиль де ла Туретта, синдрома Дауна, болезни Пика, деменции, клинической депрессии, связанного с возрастом понижением познавательной способности, расстройства, дефицита внимания, синдрома внезапной младенческой смерти и глаукомы.

Кроме того, соединения согласно данному изобретению применяют в лечении маниакального синдрома, биполярного расстройства, униполярного расстройства, шизоаффективного расстройства, форм шизофрении и состояний тревоги. Следует отметить, что другие случаи психоза, не связанные с шизофренией, включающие индуцированные лекарственными препаратами случаи, ассоциированные с деменцией и другими нейродегенеративными расстройствами (такими как болезнь Гентингтона), также рассматривают как подходящие для лечения.

Расстройства, подобные тику, включают в себя спектр расстройств, включающих болезнь Туретта и OCD.

Спектр аффективных расстройств (эмоциональной сферы), включающих униполярные, биполярные расстройства, также рассматривают как подходящий для лечения соединениями формулы I.

Поэтому важный аспект изобретения относится к применению соединения или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции, содержащей любую основу, для приготовления лекарственного препарата с целью профилактики или лечения психоза или ослабления симптомов, связанных с психозом.

Лекарственный препарат действует, по меньшей мере, частично, как агонист М₁ рецепторов или как агонист М₁ и М₄ рецепторов. Соединение согласно формуле I также может действовать как D₂ антагонист. Таким образом, важный аспект изобретения относится к применению соединений формулы I в качестве агонистов М₁ и М₄ рецепторов, а также антагонистов D₂ рецепторов. Иллюстративные примеры соединений с комбинированным действием представлены в таблице в примере 1.

Соединения 61KS19, 45NK70, 45NK71, 45NK110, 61KS12 и 61KS13 проявляют высокую связывающую способность по отношению к М₁ и М₄ подтипам рецепторов. Кроме того, соединения формулы I обладают высокой избирательностью по отношению к М₁ и М₄ подтипам рецепторов по сравнению с М₂, М₃, М₅ подтипами рецепторов. Кроме того, соединения формулы I обладают D₂ антагонистической активностью.

Как обсуждалось в публикации Felder et al (J. Med. Chem. 2000), мускариновые рецепторы могут участвовать в регуляции процессинга амилоидного предшественника, в частности, путем активации М₁ рецептора. Таким образом, следующий аспект настоящего изобретения относится к способу модулирования или предотвращения развития или образования амилоидных бляшек у индивидуума, предрасположенного к болезни Альцгеймера или пораженного указанной болезнью, путем введения эффективного количества соединения формулы I, где указанного эффективного количества достаточно для модуляции процессинга амилоидного белка-предшественника.

ПРИМЕРЫ

Аспекты настоящего изобретения подробно раскрыты в следующих примерах, которые не являются ограничивающими объем изобретения каким-либо путем.

Пример 1

Скрининговый анализ

В настоящем примере описаны способы для R-SAT и связывания радиолиганда, (лиганда, меченного радиоизотопом). Кроме того, описан скрининг тестируемых соединений в исследованиях с использованием М₁ и М₄ подтипов мускариновых рецепторов и D₂ подтипа допаминовых рецепторов.

Методы анализа

Подтипы М₁ и М₄ мускариновых рецепторов клонировали, в основном, как описано в публикациях Bonner et al., (1987) Science 273, p.527 и Bonner et al., (1988) Neuron 1, p.403. R-SAT анализы выполняли, в основном, как описано в патенте США № 5707798 и в публикации Brauner-Osborne, H.B. and Brann, M.R. (1995), Eur. J. Pharmacol. 295:93-102. Клетки NIH-3T3 (из Американской коллекции типовых культур как АТСС CRL 1658) трансфецировали плазмидной ДНК, кодирующей m1 и m4 рецепторы, и плазмидной ДНК, кодирующей β-галактозидазу. Трансфецированные клетки выращивали в присутствии тестируемого соединения в концентрации между 1 нМ и 40 мкМ в течение 5 дней. На 5-ый день клетки лизировали, используя 0,5% нонидет-Р, и экспрессию β-галактозидазы количественно оценивали, используя хромогенный субстрат о-нитрофенил-β-D-галактозид (ONGP).

Данные упорядочивали относительно максимального ответа клеток по отношению к мускариновому агонисту карбохолину, и следующее уравнение применяли к полученным данным:

Ответ = минимум + (максимум-минимум)/(1+([лиганд]/ЕС₅₀))

% Эффективности определяли как (максимум-минимум)/(максимальный ответ клеток к карбохолину). рЕС₅₀=-log(EC₅₀). В случаях когда данные приводили к колоколообразной кривой, "максимум" определяли как самый высокий наблюдаемый ответ.

Подтип D₂ допаминовых рецепторов клонировали, в основном, как описано в публикации Stormann, Gdula, Weiner and Brann, 1990 [Mol. Pharmacol 37, 1-6]. Клеточные мембраны, экспрессирующие D₂ рецептор, получали путем трансфекции tSA клеток (Chahine, M., Bennet, P.B., George, A.L., Horn, R. (1994) Pfluegers Arch. 427, 136-142) посредством 10 мкг плазмидной ДНК, кодирующей D₂ рецептор допамина человека, и 40 мкл Superfect (Qiagen). Клетки собирали 48 часов и мембраны получали путем гомогенизации клеток с помощью Polytron собирающего устройства в 20 мМ Hepes, 10 мм EDTA, pH 7,4. Гомогенат центрифугировали в течение 30 минут при 37000 g. Осадок вновь гомогенизации в 60 мл 20 мМ Hepes, 5 мМ EDTA. Гомогенат центрифугировали в течение 30 минут при 37000g. Супернатант отбрасывали. Осадок вновь гомогенизировали в 10 мл 20 мМ Hepes, 1 мМ EDTA. Полученные мембраны замораживали при -80°С.

Мембраны объединяли со 150пМ [³Н]-Спиперона (Spiperone) (Amersham-Pharmacia, 107 Ки/ммоль) и лигандом при концентрациях между 1 нМ и 10 мкМ, или галоперидолом при концентрациях между фильтровали на фильтровальных пластинах Packard GFB, используя собирающее устройство Packard. Мембраны сушили и добавляли 50 мкл Microscint (Packard) к каждой лунке. Количество связанного меченного радиоактивным изотопом лиганда оценивали, используя сцинтилляционный счетчик Packard Topcount.

Данные упорядочивали относительно максимального ингибирования связывания [¹Н]-спиперона посредством 1 мкМ галоперидола и следующее уравнение применяли к полученным данным:

% ингибирования = минимум + (максимум-минимум)/(1+([лиганд]/[IC₅₀]))

% ингибирования определяли как (максимум-минимум) /(максимальный ответ клеток к галоперидолу).

pIC₅₀=-log(IC₅₀). NT - не проверяли.

Результаты

Соединение	R-SAT	D2
	M1	M4	[3H] спиперон pIC50
	% эффективности	pEC50	% эффективности	pEC50
61KS-19	115	7,6	141	7,5	6,1
61KS-12	107	7,5	164	7,1	6,0
45NK-71	71	7,0	49	6,6	6,4
61KS-13	106	7,4	100	7,4	6,4
45NK-70	70	7,3	40	7,1	6,2
45NK-110	89	7,0	61	5,9	5,5
62KK040d	83	7,6	93	6,4	7,1
61KS69	94	7,2	78	6,3	6,7
61KS70-1	96	7,1	112	6,1	6,5
61KS91	106	7,9	88	7,6	6,7
85LM14	104	7,5	94	5,8	7,1
85LM49B	98	7,6	NT	NT	6,3
85LM91-78R	99	7,5	141	6,1	7,3
86КК25-а	73	7,0	36	2	6,2
86KK25-d	84	7,0	63	6,1	6,3
86КК22-К	75	6,7	56	5,9	6,2
97КК28	71	6,7	NT	NT	6,6
85LM12	78	6,9	NT	NT	6,4
79KS96-2	63	7,3	50	2	7,0
79KS97	70	8,2	NT	NT	7,0
NT - не проверяли

Пример 2

Исследования поведения

Методы исследования

Животные

Самцов мышей альбиносов Non-Swiss (Harlan Sprague-Dawley) содержали (4 мыши/клетку) в помещениях с регулируемой температурой и влажностью и с неограниченным доступом к воде и пище (Harlan Teklad). Мышей содержали в условиях 12-часового цикла свет:темнота.

Процедура

Двигательная активность

Пластиковые клетки 20×20×30 см для изучения двигательной активности снабжали фотоэлементом (AccuScan Instruments). Для достижения спонтанной двигательной активности соединение 61KS19 (1, 3 и 10 мг/кг) вводили только внутрибрюшинно за 30 мин до исследования. Для достижения повышенной двигательной активности мышей обрабатывали посредством 0,3 мг/кг дизоцилпина, 3,0 мг/кг d-амфетамина или 3,0 мг/кг скополамина внутрибрюшинно за 15 мин до исследования (15 мин после 61KS19). Данные относительно двигательной активности собирали в течение 15 минут. Каждую дозу или комбинацию тестировали в отдельной группе животных (n=8). Пройденное расстояние (см) рассчитывали и усредняли с последующим ANOVA (анализом вариантов) и post-hoc Dunnett^′ сравнениями посредством t-теста (проверки по критерию Стьюдента).

Каталепсия

Для исследований использовали изготовленную по заказу 8-мм палку, которую поднимали над лабораторным столом на расстоянии 3,5 см 61KS19 (10 мг/кг) или галоперидол (1 мг/кг) вводили внутрибрюшинно за 60 мин до начала исследования. Передние лапы каждого животного помещали на палку, и время, за которое животное спускалось, измеряли. Если животное сходило вниз немедленно, делали другую попытку до тех пор, пока животное не останавливалось более чем на 10 сек, или делали 10 попыток. Животных возвращали в клетку в течение максимум 2-х минут после того, как они отходили от палки. Каждую дозу или комбинацию доз проверяли в отдельной группе животных (n=6). Средние и стандартные ошибки рассчитывали и сравнивали, используя ANOVA и t-тесты.

Пример 3

Методы синтеза

3.1. Общий препаративный ЖХ-MC метод

Препаративную очистку осуществляли с помощью автоматической системы очистки фирмы Waters (насосы 600, устройство для образцов 2700, 966 PDA детектор, ZMD масс-спектрометр).

Для работы использовали колонки YMC C18 J'sphere ODS H80. Буфер А представлял собой 0,15%-ный раствор ТФУ в воде, буфер В представлял собой 0,15%-ный раствор ТФУ в смеси ацетонитрил/вода, 95/5. Рабочий режим колонок составлял 17 мл/мин. После того как соединения вначале выдерживали в 30% буфере В в течение 2,5 мин их разделяли с помощью градиента 30-100% буфера В в течение 8,5 мин. Состоящую из двух частей колонку, установленную с двумя насосами, использовали для уравновешивания одной колонки, в то время как на другой работали.

3.2. 3-Трифторсульфонил-8-трет-бутилоксикарбонил-8-азабицикло[3.2.1]-окт-2-ен (енольная форма N-трет-бутилоксикарбонил-нортропанонтрифлата) (104KS22)

LDA получали путем добавления BuLi (20 мл, 1,68 М, 32,6 ммоль) к раствору диизопропиламина (2,38 г, 32,6 ммоль) в сухом THF (10 мл) при -78°С в атмосфере аргона. Смесь выдерживали при данной температуре в течение 30 мин с последующим добавлением раствора N-трет-бутилоксикарбонил-нортропинона (5,27 г, 23,4 ммоль) в сухом THF (20 мл). Смесь оставляли перемешиваться в течение 1 час, при этом температуру поддерживали при -78°С. Затем добавляли раствор 2-[N,N-бис(трифторметилсульфонил)амино]-5-хлорпиридина (10,08 г, 25,7 ммоль) в сухом THF (20 мл) и смесь оставляли медленно взаимодействовать при комнатной температуре в течение ночи и затем концентрировали и подвергали колоночной хроматографии (SiO₂; EtOAc/гептан 1:6, R_f(продукт)=0,31) с получением соединения, указанного в заголовке (104KS22) (6,68 г, 80%), которое, когда его оставляют в течение длительного времени, кристаллизуется в виде твердого вещества белого цвета.

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,43 (c, 9H, Вос-СН₃), 1,72 (м, 1H), 1,93-2,03 (м, 2H), 2,07 (д, J=16,6 Гц, 1H), 2,23 (шир.м, 1H), 3,05 (шир.c, 1H), 4,42 (шир.м, 2H, H1+H5), 6,10 (шир.c, 1H, H2). ¹³С ЯМР (CDCl₃) δ 28,4 (Вос-СН₃), 30,1 и 29,2 (ротамер.), 34,7 и 34,9 (ротамер.), 36,5 и 37,1 (ротамер.), 51,9 (шир.c), 80,5 ((СН₃)₃С-), 118,7 (-CF₃, кв, J=300 Гц), 124,0 (шир.c, C2), 148,0 (шир.с, C3), 153,9 (Вос С=0).

3.3. Общая процедура 1 (GP1)

К смеси 3-трифторсульфонил-8-трет-бутилоксикарбонил-8-азабицикло[3.2.1]-окт-2-ена (104KS22) (0,107 г, 0,3 ммоль, 1,0 экв.), CuI (0,011 г, 0,05 моль, 0,20 экв.), диметилэтиламина (0,219 г, 3,0 ммоль, 10 экв.) и алкина (2,0 экв.) в сухом THF (3 мл) добавляли (PPh₃)₄Pd (0,10 экв.) при комнатной температуре в атмосфере аргона. Смесь встряхивали в течение 2 час с последующей фильтрацией и концентрированием. Остаток в виде сиропа помещали в DCM (2 мл), после чего осторожно добавляли TFA (0,5 мл). Смесь встряхивали в течение 10 мин до ее концентрирования, подщелачивали NaOH (2 М, 3 мл), экстрагировали (EtOAc), концентрировали и помещали в ионообменную колонку (Varian BondElut®-SCX, H⁺). Элюировали посредством 2,5% NH₄OH в CH₃OH и концентрирование привели к желаемому продукту.

3.4. 3-Пент-1-инил-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-ен (79KS36-5)

3-Трифторсульфонил-8-трет-бутилоксикарбонил-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-ен (104KS22) (0,107 г, 0,3 ммоль) и пент-1-ин (0,041 г, 0,6 ммоль) подвергали взаимодействию согласно GP1 с получением соединения, указанного в заголовке (79KS36-5) (0,033 г, 62%). ВЭЖХ-МС (ацетат аммония): [М+Н]⁺=176,23.

3.5. 3-Гекс-1-инил-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-ен (79KS36-6)

3-Трифторсульфонил-8-трет-бутилоксикарбонил-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-ен (104KS22) (0,107 г, 0,3 ммоль) и гекс-1-ин (0,049 г, 0,6 ммоль) подвергали взаимодействию согласно GP1 с получением соединения, указанного в заголовке (79KS36-6) (0,049 г, 86%). ВЭЖХ-МС (ацетат аммония): [М+Н]⁺=190,26.

3.6. 3-Гепт-1-инил-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-ен (79KS36-7)

3-Трифторсульфонил-8-трет-бутилоксикарбонил-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-ен (104KS22) (0,107 г, 0,3 ммоль) и гепт-1-ин (0,058 г, 0,6 ммоль) подвергали взаимодействию согласно GP1 с получением соединения, указанного в заголовке (79KS36-7) (0,051 г, 84%). ВЭЖХ-МС (ацетат аммония): [М+Н]⁺=204,28.

3.7. 4-(8-азабицикло[3.2.1]окт-2-ен-3-ил)бут-3-ин-1-ол(79KS36-2)

3-Трифторсульфонил-8-трет-бутилоксикарбонил-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-ен (104KS22) (0,107 г, 0,3 ммоль) и бут-3-ин-1-ол (0,042 г, 0,6 ммоль) подвергали взаимодействию согласно GP1 с получением соединения, указанного в заголовке (79KS36-2) (0,018 г, 34%). ВЭЖХ-МС (ацетат аммония): [М+Н]⁺=178,21.

3.8. 5-(8-азабицикло[3.2.1]окт-2-ен-3-ил)пент-4-ин-1-ол(79KS36-3)

3-Трифторсульфонил-8-трет-бутилоксикарбонил-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-ен (104KS22) (0,107 г, 0,3 ммоль) и пент-3-ин-1-ол (0,050 г, 0,6 ммоль) подвергали взаимодействию согласно GP1 с получением соединения, указанного в заголовке (79KS36-3) (0,045 г, 79%). ВЭЖХ-МС (ацетат аммония): [М+Н]⁺=192,23.

3.9. Общий способ 2 (GP2)

К суспензии CuI (2,0 экв.) в сухом THF (5 мл) добавляли R-M (R=алкил, M=Li или MgX) (4,0 экв.) при -25°С и перемешивали при данной температуре в течение 30 мин до добавления раствора 3-трифторсульфонил-8-трет-бутилоксикарбонил-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-ена (104KS22) (1,0 экв.) в сухом THF (5 мл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при -25°С в течение 2 час до того, как охлаждение прекращали. Затем реакцию гасили, во-первых, добавлением воды (20 мл) и, во-вторых, добавлением насыщенного водного раствора NH₄Cl (20 мл) до экстрагирования посредством DCM. Объединенную органическую фазу промывали насыщенным водным раствором NH₄Cl, сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением сырого продукта. Затем его очищали колоночной хроматографией (SiO₂; EtOAc/гептан, 1:10), которая привела к желаемым продуктам.

3.10. 8-трет-Бутилоксикарбонил-3-пропил-8-аза-бицикло[3.2.1]окт-2-ен (79KS74)

CuI (0,234 г, 1,23 ммоль), PrMgBr (1,3 мл, 2,0 М, 2,46 ммоль), 3-трифторсульфонил-8-трет-бутилоксикарбонил-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-ен (104KS22) (0,220 г, 0,616 ммоль) подвергали взаимодействию согласно GP2 с получением соединения, указанного в заголовке (79KS74) (0,083 г, 54%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 0,84 (т, 3H, J=7,1 Гц, -СН₂СН₃СН₃), 1,36 (c, 2H, J=7,1 Гц, -CH₂СН₂СН₃), 1,43 (c, 9H, Вос-СН₃), 1,56 (дт, 1H, J=7,0 Гц, 13,2 Гц), 1,64 (д, 1H, J=17,0 Гц), 1,76-1,96 (м, 4H), 2,11 (м, 1H), 2,67 (д, 1H, J=17,0 Гц), 4,18-4,34 (м, 2H), 5,68 (д, 1H, J=4,8 Гц, H2); ¹³С ЯМР (CDCl₃) δ 13,7 (-СН₂СН₃СН₃), 20,7 (-СН₂СН₃СН₃), 28,6 (Вос-СН₃), 30,0, 34,9, 37,4, 38,5 (-СН₂СН₂СН₃), 52,3, 53,3, 79,2 (-С(СН₃)₃), 126,6, 135,4 (С2, С3), 154,4 (С=О).

3.11. 8-трет-Бутилоксикарбонил-3-бутил-8-аза-бицикло[3.2.1]окт-2-ен (79KS61)

CuI (0,289 г, 1,52 ммоль), BuLi (1,9 мл, 1,6 М, 3,03 ммоль), 3-трифторсульфонил-8-трет-бутилоксикарбонил-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-ен (104KS22) (0,271 г, 0,758 ммоль) подвергали взаимодействию согласно GP2 с получением соединения, указанного в заголовке (79KS61) (0,104 г, 52%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 0,82 (т, 3H, J=7,2 Гц, -С₂СН₂СН₂СН₃), 1,14-1,34 (м, 4H), 1,40 (c, 9H, Вос-СН₃), 1,53 (дт, 1Н, J=7,6 Гц, 13,3 Гц), 1,61 (д, 1H, J=17,1 Гц), 1,72-1,92 (м, 4H), 2,07 (м, 1H), 2,64 (д, 1H, J=17,1 Гц), 4,14 (м, 2H), 5,64 (д, 1H, J=4,6H, H2); ¹³С ЯМР (CDCl₃) δ 14,1 (-CH₂CH₂CH₂CH₃), 22,3 (-СН₂СН₂СН₂СН₃), 28,6 (Вос-СН₃), 29,7 (-СН₂СН₂СН₂СН₃), 30,0, 34,8, 36,1 (-СН₂СН₂СН₂СН₃), 37,5, 52,3, 53,3, 79,1 (-С(СН₃)₃), 126,4, 135,6 (С2, С3), 154,4 (С=О).

3.12. 8-трет-Бутилоксикарбонил-3-пентил-8-аза-бицикло[3.2.1]окт-2-ен (79KS94)

CuI (0,712 г, 3,74 ммоль), пентил-MgBr (3,8 мл, 2,0 М, 7,48 ммоль), 3-трифторсульфонил-8-трет-бутилоксикарбонил-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-ен (104KS22) (0,669 г, 1,87 ммоль) подвергали взаимодействию согласно GP2 с получением соединения, указанного в заголовке (79KS94) (0,238 г, 46%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 0,87 (т, 3H, J=7,2 Гц, (-СН₂СН₂СН₂СН₂СН₃), 1,15-1,38 (м, 6H), 1,44 (c, 9H, Вос-СН₃), 1,57 (дт, 1H, J=8,0 Гц, J=12,0 Гц), 1,65 (д, 1H, J=17,1 Гц), 1,76-1,96 (м, 4H), 2,06-2,17 (м, 1H), 2,68 (д, 1H, J=17,1 Гц), 4,22-4,32 (м, 2H), 5,68 (д, 1H, J=5,0 Гц, H2); ¹³С ЯМР (CDCl₃) δ 14,2 (-СН₂СН₂СН₂СН₂СН₃), 22,7 (-СН₂СН₂СН₂СН₂СН₃), 27,2(-СН₂СН₂СН₂СН₂СН₃), 28,6 (Вос-СН₃), 30,0, 31,5 (-СН₂СН₂СН₂СН₂СН₃), 34,9, 36,4 (-СН₂СН₂СН₂СН₂СН₃), 37,5, 52,3, 53,3, 79,2 (-С(СН₃)₃), 126,4, 135,7 (С2, С3), 154,4 (С=О).

3.13. 8-трет-Бутилоксикарбонил-3-гексил-8-азабицикло[3.2.1]окт-

2-ен (79KS79)

CuI (0,234 г, 1,23 ммоль), гексил-MgBr (1,23 мл, 2,0 М, 7,48 ммоль), 3-трифторсульфонил-8-трет-бутилоксикарбонил-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-ен (104KS22) (0,220 г, 0,616 ммоль) подвергали взаимодействию согласно GP2 с получением соединения, указанного в заголовке (79KS79) (0,073 г, 40%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 0,85 (т, 3H, J=6,7 Гц, -СН₂СН₂СН₂СН₂СН₂СН₃), 1,14-1,38 (м, 8H), 1,42 (c, 9H, Вос-СН₃), 1,50-1,60 (м, 1H), 1,63 (д, 1H, J=16,8 Гц), 1,74-1,94 (м, 4H), 2,03-2,17 (м, 1H), 2,65 (шир.c, 1H), 4,25 (шир.c, 2H), 5,65 (шир.c, 1H, H2); ¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 14,2 (-СН₂СН₂СН₂СН₂СН₂СН₃), 22,8(-СН₂СН₂СН₂СН₂СН₂СН₃), 27,5 (-СН₂СН₂СН₂СН₂СН₂СН₃), 28,6 (Вос-СН₃), 28,9 (-СН₂СН₂СН₂СН₂СН₂СН₃), 30,1, 31,9 (-СН₂СН₂СН₂СН₂СН₂СН₃), 34,8, 36,4 (-СН₂СН₂СН₂СН₂СН₂СН₃), 37,6, 52,3, 53,2, 79,2 (-С(СН₃)₃), 126,3, 135,9 (С2, С3), 154,4 (С=О).

3.14. Общая процедура 3 (GP3)

Алкен (1,0 экв.) растворяли в МеОН (3 мл) и добавляли Pd (10%)/C (на кончике шпателя). Перемешивание осуществляли в атмосфере Н₂ (1 атм, баллон). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 2,5 час до того, как ее фильтровали через слой целита и концентрировали в вакууме с получением желаемых продуктов, которые были достаточно чистыми для осуществления дальнейшей реакции.

3.15. 8-трет-Бутилоксикарбонил-3-пропил-8-азабицикло[3.2.1]октан (79KS75)

8-трет-Бутилоксикарбонил-3-пропил-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-ен (79KS74) (0,039 г, 0,155 ммоль) подвергали взаимодействию согласно GP3 с получением соединения, указанного в заголовке (79KS75) (0,030 г, 76%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 0,86 (т, 3H, J=7,5 Гц, -СН₂СН₂СН₃), 1,08-1,17 (м, 2H), 1,20-1,36 (м, 4H), 1,44 (c, 9H, Вос-СН₃), 1,52 (м, 2H, J=13,8 Гц), 1,56-1,64 (м, 2H), 1,70-1,82 (м, 1H), 1,86-1,94 (м, 2H), 4,05 (шир.c, 2H, H2); ¹³С ЯМР (CDCl₃) δ 14,4 (-СН₂СН₂СН₃), 20,0 (-СН₂СН₂СН₃), 28,2, 28,4, 28,7 (Вос-СН₃), 38,0, 39,5, 53,8, 79,0 (-С(СН₃)₃), 153,7 (С=О).

3.16. 8-трет-Бутилоксикарбонил-3-бутил-8-азабицикло[3.2.1]октан (79KS92)

8-трет-Бутилоксикарбонил-3-бутил-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-ен (79KS61) (0,047 г, 0,177 ммоль) подвергали взаимодействию согласно GP3 с получением соединения, указанного в заголовке (79KS92) (0,045 г, 95%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 0,86 (т, 3H, J=6,6 Гц, -СН₂СН₂СН₂СН₃), 1,10-1,40 (м, 8Н), 1,43 (c, 9Н, Вос-СН₃), 1,47-1,56 (м, 2H, J=13,2), 1,56-1,64 (м, 2H), 1,68-1,82 (м, 1H), 1,85-1,98 (м, 2H), 4,18 (м, 2H); ¹³С ЯМР (CDCl₃) δ 14,5 (-СН₂СН₂СН₂СН₃), 23,3 (-СН₂СН₂СН₂СН₃), 28,4, 28,7 (Вос-СН₃), 29,0, 29,4 (-СН₂СН₂СН₂СН₃), 37,1 (-СН₂СН₂СН₂СН₃), 37,9, 38,7, 53,6, 54,4, 79,2 (-С(СН₃)₃), 153,9 (С=О).

3.17. 3-Пентил-8-азабицикло[3.2.1]октан (79KS95)

8-трет-Бутилоксикарбонил-3-пентил-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-ен (79KS94) (0,199 г, 0,712 ммоль) растворяли в CHCl₃ (3 мл), добавляли TFA (1 мл) и смесь оставляли перемешиваться в течение 30 мин. Затем смесь подщелачивали (2 М NaOH), экстрагировали (CHCl₃), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Продукт в виде сиропа подвергали взаимодействию согласно GP3 с получением соединения, указанного в заголовке (79KS95) (0,126 г, 98%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 0,84 (т, 3Н, J=7,1 Гц, -CH₂СН₂СН₂СН₂СН₃), 1,13-1,46 (м, 8H), 1,65-1,77 (м, 3H), 1,88-2,00 (м, 2H), 2,16 (ддд, 2H, J=5,3 Гц,8,3 Гц, 13,5 Гц), 3,62 (шир.c, 2H), 5,80 (шир.c, 1H, NH); ¹³С ЯМР (CDCl₃) δ 14,2 (-CH₂СН₂СН₂СН₂СН₃), 22,8 (-CH₂СН₂СН₂СН₂СН₃), 28,0, 28,3, 28,7, 28,8, 32,0, 35,1, 37,6, 54,0 (С2+С5).

3.18. 8-трет-Бутилоксикарбонил-3-гексил-8-азабицикло[3.2.1]октан (79KS81)

8-трет-Бутилоксикарбонил-3-гексил-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-ен (79KS79) (0,035 г, 0,119 ммоль) использовали для осуществления реакции согласно GP3 с получением соединения, указанного в заголовке (79KS81) (0,027 г, 77%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 0,85 (м, 3H, -СН₂СН₂СН₂СН₂СН₂СН₃), 1,10-1,40 (м,11Н), 1,45 (с, 9Н), Вос-СН₃), 1,51-1,55 (м, 2Н), 1,58-1,63 (м, 2H), 1,69-1,82 (м, 1H), 1,85-1,95 (м, 2H), 4,05-4,25 (м, 2H); ¹³С ЯМР (CDCl₃) δ 14,2 (-СН₂СН₂СН₂СН₂СН₂СН₃), 22,8 (-СН₂СН₂СН₂СН₂СН₂СН₃), 26,9, 28,2, 28,5, 28,8 (Вос-СН₃)₃), 29,7, 32,1, 37,2, 37,7, 38,5, 53,5, 54,2, 79,0 (-C(CH₃)₃), 153,7 (С=О).

3.19. Общий способ 4 (GP4)

NaH (55% в минеральном масле, 5 экв.) промывали гептаном (2-10 мл) и "покрывали" сухим THF (5-20 мл). Затем смесь энергично перемешивали с последующим добавлением раствора 1-трет-бутилоксикарбонилпиперидин-4-ола (1,0 экв.) в сухом THF (5-20 мл). Перемешивание продолжали в течение 30 мин до добавления галоидалкила (1,2 экв.) маленькими порциями. Перемешивание продолжали еще 18 час до гашения реакции водой (10-100 мл). Затем смесь экстрагировали (EtOAc) с последующей сушкой (Na₂SO₄) объединенной органической фазы. Фильтрование и концентрирование в вакууме привели к продукту в виде сиропа, который очищали колоночной хроматографией (SiO₂; EtOAc/гептан, 1:6), которая привела к желаемым продуктам.

3.20. 1-трет-Бутилоксикарбонил-4-(проп-2-ен-1-окси)пиперидин (104KS20)

NaH (16,4 г, 55% в минеральном масле, 375 ммоль), 1-трет-бутилоксикарбонилпиперидин-4-ол (15,1 г, 75,0 ммоль) и аллилбромид (10,9 г, 90,0 ммоль) подвергали взаимодействию согласно GP4 с получением соединения, указанного в заголовке (104KS20) (14,8 г, 82%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,45 (c, 9H, Вос-СН₃), 1,45-1,60 (м, 2H), 1,76-1,86 (м, 2H), 3,08 (ддд, 2H, J=4,1 Гц, 9,5 Гц, 13,4 Гц), 3,45-3,54 (м, 1H), 3,70-3,84 (м, 2H), 3,98-4,07 (м, 2Н), 5,16 (м, 1H, J=10,8 Гц, -ОСН₂СН=СН_сН_т), 5,27 (м, 1H, J=16,7 Гц, -ОСН₂СН=СН_сН_т), 5,85-5,98 (м, 1H, -ОСН₂СН=СН_сН_т); ¹³С ЯМР (CDCl₃) δ 28,7 (Вос-СН₃), 31,3, 41,6, 69,1, 74,2, 79,6 (-С(СН₃)₃), 116,8 (-ОСН₂СН=СН₃), 135,4 (-ОСН₂СН=СН₂), 155,1 (С=О).

3.21. 1-трет-Бутилоксикарбонил-4-(циклобутилметокси)пиперидин (61KS51)

NaH (0,398 г, 55% в минеральном масле, 9,94 ммоль), 1-трет-бутилоксикарбонилпиперидин-4-ол (2,00 г, 9,94 ммоль) и (бромметил)циклобутан (1,35 г, 9,04 ммоль) подвергали взаимодействию согласно GP4 с получением соединения, указанного в заголовке (61KS51) (0,212 г, 9%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,40-1,58 (м, 11Н), 1,68-1,96 (м, 6H), 2,00-2,15 (м, 2H), 2,55 (м, 1H), 3,10 (ддд, 2H, J=3,0 Гц, 8,3 Гц, 13,3 Гц), 3,35-3,50 (м, 3H), 3,70-3,83 (м, 2H); ¹³С ЯМР (CDCl₃) δ 18,8, 25,3, 28,7 (Вос-СН₃₎, 31,4, 35,6, 41,5, 72,9, 74,7, 79,6 (-С(СН₃)₃), 155,1 (С=О).

3.22. 1-трет-Бутилоксикарбонил-4-гидроксиметилпиперидин (61KS81)

4-(Гидроксиметил)пиперидин (0,953 г, 8,27 ммоль) растворяли в смеси диоксан/вода (1:1, 50 мл) с последующим добавлением Вос₂О (2,17 г, 9,92 ммоль) и NaHCO₃ (8,77 г, 82,7 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов, после чего осуществляли экстрагирование посредством DCM. Объединенную органическую фазу промывали последовательно лимонной кислотой (5%-ный раствор) и водным раствором NaHCO₃, после чего сушили (Na₂SO₄), фильтровали и выпаривали растворитель с получением соединения, указанного в заголовке (61KS81) (1,75 г, 98%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,15 (дкв, 2Н, J=4,8 Гц, 12,4 Гц), 1,45 (c, 9H, Вос-СН₃), 1,58-1,75 (м, 3Н), 2,70 (т, 2H, J=12,0 Гц), 3,49 (д, 2H, J=6,0 Гц, -CH₂OH), 4,00-4,23 (м, 2H); ¹³С ЯМР (CDCl₃) δ 28,7 (Вос-СН₃), 30,3, 39,0, 43,7, 67,3, 67,8, 79,5 (-С(СН₃)₃), 155,1 (С=О).

3.23. 1-трет-Бутилоксикарбонил-4-метоксиметилпиперидин (61KS83)

CH₃I (0,094г, 0,659 ммоль, 1,1 экв.), 1-трет-бутилоксикарбонил-4-гидроксиметилпиперидин (61KS81) (0,129 г, 0,599 ммоль, 1,0 экв.) и NaH (0,029 г, 55% в минеральном масле, 0,719 ммоль, 1,2 экв.) подвергали взаимодействию согласно GP4 с получением соединения, указанного в заголовке (61KS83) (0,076 г, 56%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,10 (дкв, 2H, J=4,7 Гц, 12,2 Гц), 1,40 (c, 9H, Вос-СН₃), 1,60-1,75 (м, 3H), 2,63 (т, 2H, J=12,7 Гц), 3,18 (д, 2H, J=6,0 Гц, -СН₂ОСН₃), 3,29 (c, 3H, -СН₂ОСН₃), 3,94-4,15 (м, 2H); ¹³С ЯМР (CDCl₃) δ 28,6 (Вос-СН₃), 29,2, 36,7, 43,9, 59,0, 77,8, 79,4 (-С(СН₃)₃), 155,0 (С=О).

3.24. 1-трет-Бутилоксикарбонил-4-этоксиметилпиперидин (61KS90)

1-трет-Бутилоксикарбонил-4-гидроксиметилпиперидин (61KS81) (0,100 г, 0,464 ммоль), NaH (0,093 г, 55% в минеральном масле, 2,32 ммоль) и EtOMs (0,345 г, 2,78 ммоль) подвергали взаимодействию согласно GP4 с получением соединения, указанного в заголовке (61KS90) (0,071 г, 63%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,08 (дкв, 2H, J=4,1 Гц, 12,9 Гц), 1,14 (т, 3H, 6,8 Гц, -СН₂ОСН₂СН₃), 1,42 (c, 9H, Вос-СН₃), 1,63-1,75 (м, 3H), 2,65 (т, 2H, 12,8 Гц), 3,21 (д, 2H, J=6,1 Гц, -СН₂ОСН₂СН₃), 3,42 (кв, 2H, J=6,8 Гц, -СН₂ОСН₂СН₃), 3,96-4,14 (м, 2Н); ¹³С ЯМР (CDCl₃) δ 15,3 (-СН₂ОСН₂СН₃), 28,6 (Вос-СН₃), 29,3, 36,8, 66,6, 75,6, 79,4 (-С(СН₃)₃), 155,1 (С=О).

3.25 1-трет-Бутилоксикарбонил-4-гидроксиэтилпиперидин (61KS82)

4-Пиперидинэтанол (1,05 г, 8,13 ммоль) растворяли в смеси диоксан/вода (1:1, 50 мл) с последующим добавлением Вос₂О (2,13 г, 9,76 ммоль) и NaHCO₃ (8,62 г, 81,3 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов, после чего осуществляли экстрагирование посредством DCM. Объединенную органическую фазу промывали последовательно лимонной кислотой (5%-ный раствор) и водным раствором NaHCO₃, после чего сушили (Na₂SO₄), фильтровали и выпаривали растворитель с получением соединения, указанного в заголовке (61KS82) (1,77 г, 95%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,12 (дкв, 2H, J=4,6 Гц, 11,8 Гц), 1,35-1,55 (м, 14H), 2,70 (т, 2H, J=12,8 Гц), 3,70 (т, 2H, J=6,3 Гц, -СН₂СН₂ОН), 3,95-4,20 (м, 2H); ¹³С ЯМР (CDCl₃) δ 28,7 (Вос-СН₃), 32,8, 39,5, 44,2, 60,5, 67,3, 79,4 (-С(СН₃)₃), 155,1 (С=О).

3.26. 1-трет-Бутилоксикарбонил-4-(2-метоксиэтил)пиперидин (61KS86)

CH₃I (3,72 г, 2,62 ммоль), 1-трет-бутилоксикарбонил-4-гидроксиэтилпиперидин (61KS82) (1,00 г, 4,36 ммоль) и NaH (0,872 г, 55% в минеральном масле, 21,8 ммоль) подвергали взаимодействию согласно GP4 с получением соединения, указанного в заголовке (61KS86) (0,447 г, 42%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,10 (дкв, 2Н, J=4,2 Гц, 12,2 Гц, 1,38-1,70 (м, 14Н), 2,68 (т, 2Н, 12,6 Гц), 3,32 (с, 3Н, -СН₂СН₂ОСН₃), 3,40 (т, 2H, J=6,0 Гц, -СН₂СН₂ОСН₃), 4,00-4,15 (м, 2H); ¹³С ЯМР (CDCl₃) δ 28,7 (Вос-СН₃), 32,4, 33,1, 36,4, 44,1, 58,8 (-СН₂СН₂ОСН₃), 70,4 (-СН₂СН₂ОСН₃), 79,4 (-С(СН₃)₃), 155,1 (С=О).

3.27. Общая процедура 5 (GP5)

Алкен (1,0 экв.) растворяли в МеОН (10-50 мл) и добавляли муравьинокислый аммоний (10 экв.). Затем в реакционную колбу направляли ток аргона до добавления Pd(10%)/C (30-700 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 часов, после чего катализатор отфильтровывали с помощью целита в качестве вспомогательного фильтра. После концентрирования продукт помещали в DCM (5-30 мл) и фильтровали через вату и концентрировали с получением желаемых продуктов.

3.28. 1-трет-Бутилоксикарбонил-4-пропоксипиперидин (104KS21)

1-трет-Бутилоксикарбонил-4-(проп-2-ен-1-окси)пиперидин (104KS20) (7,60 г, 31,5 ммоль), муравьинокислый аммоний (20 г, 315 ммоль) и Pd(10%)/C (0,500 г) подвергали взаимодействию согласно GP5 с получением соединения, указанного в заголовке (104KS21) (5,61 г, 73%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 0,90 (м, 3Н), 1,42 (с, 9Н, Вос-СН₃), 1,35-1,60 (м, 4Н), 1,70-1,85 (м, 2Н), 3,00-3,15 (м, 2Н), 3,30-3,44 (м, 3Н), 3,65-3,70 (2Н); ¹³С ЯМР (CDCl₃) δ 10,8 (-ОСН₂СН₂СН₃), 23,5 (-ОСН₂СН₂СН₃), 28,6 (Вос-СН₃), 31,3, 41,5 (С2 и С3), 69,9, 74,5 (С4 и -ОСН₂СН₂СН₃), 79,5 (-С(СН₃)₃), 155,0 (С=О).

3.29. 1-трет-Бутилоксикарбонил-4-(изобутокси)пиперидин (61KS66)

3-Бром-2-метилпропен (0,578 г, 4,28 ммоль), NaH (0,189 г, 55% в минеральном масле, 4,71 ммоль), 1-трет-бутилоксикарбонилпиперидин-4-ол (0,948 г, 4,71 ммоль), Pd(10%)/C (0,700 г), муравьинокислый аммоний (1,84 г, 2,91 ммоль) подвергали взаимодействию согласно GP4 и GP5 с получением соединения, указанного в заголовке (61KS66) (0,740 г, 67% в две стадии). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 0,90 (д, 6H, J=6,7 Гц, -ОСН₂СН(СН₃)₂), 1,44 (c, 9H, Вос-СН₃), 1,46-1,56 (м, 2H), 1,73-1,87 (м, 3H), 3,15 (ддд, 2H, J=3,2 Гц, 8,5 Гц, 13,1 Гц), 3,19 (д, 2H, J=6,7 Гц, -ОСН₂СН(СН₃)₂), 3,39 (тт, 1H, J=3,2 Гц, 8,0 Гц), 3,65-3,76 (2Н); ¹³С ЯМР (CDCl₃) δ 19,6, 28,6, 28,7 (Вос-СН₃), 31,2, 41,4, 74,6 (C4), 75,2 (-ОСН₂СН(СН₃)₂), 79,5 (-С(СН₃)₃), 155,1 (С=О).

3.30. 4-Пропилоксипиперидин (79KS66)

К раствору Вос-защищенного пиперидина 1-трет-бутилоксикарбонил-4-пропилоксипиперидина (104KS21) (12,6г, 51,8 ммоль) в DCM (30 мл) осторожно добавляли TFA (25 мл) при перемешивании. Смесь оставляли перемешивать в течение 18 часов и концентрировали в вакууме. К остатку в виде сиропа добавляли 2 М NaOH (20 мл) и полученную смесь экстрагировали посредством DCM. Объединенную органическую фазу сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке (79KS66) (7,4 г), в виде желтого масла. Материал использовали на следующей стадии реакции без дальнейшей очистки. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 0,89 (т, 3H, J=7,4 Гц, -ОСН₂СН₂СН₃), 1,40-1,50 (м, 2H), 1,55 (c, 2H, J=7,4 Гц, -ОСН₂СН₂СН₃), 1,84-1,94 (м, 2H), 2,64 (ддд, 2H, J=3,0 Гц, 9,8 Гц, 12,7 Гц), 3,35 (дт, 2H, J=1,5 Гц, 12,7 Гц), 3,21 (шир.c, 1H, NH), 3,30-3,37 (м, 1H, H4), 3,35 (тд, 2H, J=1,2 Гц, 7,4 Гц, -ОСН₂СН₂СН₃); ¹³С ЯМР (CDCl₃) δ 10,8 (-ОСН₂СН₂СН₃), 23,5 (-ОСН₂СН₂СН₃), 32,5, 44,1 (С2 и C3), 69,7 (-ОСН₂СН₂СН₃), 74,8 (С4).

3.31. 4-Циклогексилметилпиперидин (56NK128)

Двуокись платины (200 мг) добавляли к смеси 4-бензилпиперидина (1,75 г, 10 ммоль) в EtOH (20 мл) и HCl в диоксане (20 мл, 4 М). В колбе откачивали воздух, заполняли колбу водородом и указанную процедуру повторяли дважды. Реакционную смесь энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 72 часов, затем добавляли двуокись платины (200 мг), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь фильтровали через целит, элюирование осуществляли посредством EtOAc, и растворенное вещество концентрировали в вакууме. Простой эфир (50 мл) добавляли, и реакционную смесь концентрировали в вакууме. Воду (50 мл) и эфир (50 мл) добавляли, затем добавляли гидроксид натрия (2 М) до рН 12. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали эфиром (2х50 мл). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором соли (20 мл), сушили (К₂СО₃), фильтровали и тщательно концентрировали в вакууме с получением сырого соединения, указанного в заголовке (56NK128) в виде бледно-желтого масла (1,42 г, 78%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 3,04 (м, 2Н), 2,56 (м, 2Н), 1,72-1,55 (м, 9Н), 1,45 (м, 1Н), 1,32 (м, 1Н), 1,18 (м, 2Н), 1,05 (м, 4Н), 0,83 (м, 2Н); ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [М+Н]⁺=182,3 (рассчитано 182,2).

3.32. 4-(2-Этоксиэтил)пиперидин (56NK129)

4-(2-Этоксиэтил)пиридин (0,151 г, 1,0 ммоль) растворяли в EtOH (4 мл) и уксусной кислоте (0,5 мл), и из колбы откачивали воздух, заполняли ее водородом, и указанную процедуру повторяли дважды. Двуокись платины (0,040 г) добавляли и реакционную смесь энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 18 час. Реакционную смесь фильтровали через целит, элюирование осуществляли посредством EtOAc, и растворенное вещество концентрировали в вакууме. Добавляли простой эфир (20 мл) и реакционную смесь концентрировали в вакууме. Добавляли гидроксид натрия (2 мл, 2 М), и продукт экстрагировали эфиром (2х20 мл). Органические фазы сушили (К₂СО₃), фильтровали и тщательно концентрировали в вакууме с получением сырого соединения, указанного в заголовке (56NK129) в виде бледно-желтого масла (0,154 г, 98%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 3,45 (м, 4H), 3,03 (м, 2H), 2,58 (м, 2H), 1,76 (шир.с, 1H), 1,66 (м, 2H), 1,51 (м, 3H), 1,18 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,11 (м, 2H); ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [М+Н]⁺=158,2 (рассчитано 158,2).

3.33. 4-Циклогексилпиперидин (75NK45)

Двуокись платины (0,200 г) добавляли к смеси 4-фенилпиперидина (1,55 г, 10 ммоль) в EtOH (40 мл) и HCl в диоксане (5 мл, 4 М). В колбе откачивали воздух, заполняли ее водородом, и указанную процедуру повторяли дважды. Реакционную смесь энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 72 час, затем фильтровали через целит, элюирование осуществляли посредством EtOAc, и растворенное вещество концентрировали в вакууме с получением твердого вещества белого цвета. Воду (30 мл) добавляли, затем добавляли гидроксид натрия (20 мл, 2 М), и продукт экстрагировали посредством EtOAc (3х50 мл). Органическую фазу промывали насыщенным раствором соли (20 мл), сушили (К₂СО₃), фильтровали и тщательно концентрировали в вакууме с получением сырого соединения, указанного в заголовке (75NK45) в виде бледно-желтого масла (1,38 г, 82%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 3,07 (м, 2H), 2,58 (м, 2H), 1,93 (шир.c, 1H), 1,71 (м, 4H), 1,64 (м, 4H), 1,16 (м, 6H), 0,95 (м, 2H); ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [М+Н]⁺=168,2 (рассчитано 168,3).

3.35. Общая процедура 6 (GP6)

В сосуд объемом 4 мл вносили анилин (1 экв.) и карбонилдиимидазол (1,3 экв.) в DMF (1 мл), и сосуд встряхивали при 60°С в течение 4 час. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли 4 М HCl (1 мл). Продукт экстрагировали этилацетатом (2х1 мл) и объединенный органический слой фильтровали через WHATMAM FT 5,0 мкм PTFE колонку. Растворенное вещество концентрировали в вакууме и использовали без дальнейшей очистки.

3.36. 4-Метил-3Н-бензоксазол-2-он (86КК20а)

2-Гидрокси-6-метиланилин (0,154г, 1,25 ммоль) и карбонилдиимидазол (0,250 г, 1,54 ммоль) подвергали взаимодействию согласно GP6 с получением сырого соединения, указанного в заголовке (86KK20а).

3.37. 5,7-Диметил-3Н-бензоксазол-2-он (86KK20b)

2-Гидрокси-3,5-диметиланилин (0,66г, 1,21 ммоль) и карбонилдиимидазол (0,250 г, 1,54 ммоль) подвергали взаимодействию согласно GP6 с получением сырого соединения, указанного в заголовке (86KK20b).

3.38. 6-Метил-3Н-бензоксазол-2-он (86KK20с)

2-Гидрокси-4-метиланилин (0,145 г, 1,17 ммоль) и карбонилдиимидазол (0,250 г, 1,54 ммоль) подвергали взаимодействию согласно GP6 с получением сырого соединения, указанного в заголовке (86KK20с).

3.39. 5-Метил-3Н-бензоксазол-2-он (86KK20d)

2-Гидрокси-5-метиланилин (0,147 г, 1,19 ммоль) и карбонилдиимидазол (0,250 г, 1,54 ммоль) подвергали взаимодействию согласно GP6 с получением сырого соединения, указанного в заголовке (86KK20d).

3.40. 5-трет-Бутил-3Н-бензоксазол-2-он (86KK20е)

2-Гидрокси-5-трет-бутиланилин (0,203 г, 1,23 ммоль) и карбонилдиимидазол (0,250 г, 1,54 ммоль) подвергали взаимодействию согласно GP6 с получением сырого соединения, указанного в заголовке (86KK20е).

3.41. 6-Хлор-3Н-бензоксазол-2-он (86КК20f)

4-Хлор-2-гидроксианилин (0,179 г, 1,25 ммоль) и карбонилдиимидазол (0,250 г, 1,54 ммоль) подвергали взаимодействию согласно GP6 с получением сырого соединения, указанного в заголовке (86KK20f).

3.42. 5-Метокси-3Н-бензоксазол-2-он (86KK20i)

2-Гидрокси-5-метоксианилин (0,175 г, 1,26 ммоль) и карбонилдиимидазол (0,250 г, 1,54 ммоль) подвергали взаимодействию согласно GP6 с получением сырого соединения, указанного в заголовке (86KK20i).

3.43. 6-Фтор-3Н-бензоксазол-2-он (86KK20j)

4-Фтор-2-гидроксианилин (0,154г, 1,21 ммоль) и карбонилдиимидазол (0,250 г, 1,54 ммоль) подвергали взаимодействию согласно GP6 с получением сырого соединения, указанного в заголовке (86KK20j).

3.44. 5-Фтор-3Н-бензоксазол-2-он (86KK20k)

5-Фтор-2-гидроксианилин (0,117 г, 0,92 ммоль) и карбонилдиимидазол (0,250 г, 1,54 ммоль) подвергали взаимодействию согласно GP6 с получением сырого соединения, указанного в заголовке (86KK20k).

3.45. Общая процедура 7 (GP7)

В сосуд объемом 4 мл вносили оксибензойную кислоту (1 экв.) и карбонилдиимидазол (1,2 экв.) в THF (1 мл), и сосуд встряхивали при 60°С в течение 20 час. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли 4 М HCl (1 мл), и продукт экстрагировали этилацетатом (2х1 мл). Объединенный органический слой сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме до очистки с помощью флэш-хроматографии на колонке (КХ) с получением продукта.

3.46. 5,7-Дихлор-6-этил-3Н-бензоксазол-2-он (97KK10)

3,5-Дихлор-4-этил-2-оксибензойную кислоту (0,288 г, 1,40 ммоль) и карбонилдиимидазол (0,275 г, 1,70 ммоль) подвергали взаимодействию согласно GP7. Очистка посредством флэш-КХ (SiO₂; DCM/CH₃OH 40:1) привела к соединению, указанному в заголовке (97KK10) (0,269 г, 83%). ¹Н ЯМР (CH₃ОН) δ 1,14 (т, J=7,4 Гц, СН₃), 2,92 (кв, J=7,4 Гц, CH₂), 7,04 (c, 1H); ¹³С (MeOH) δ 13,2, 24,9, 110,4, 116,4, 130,2, 130,9, 134,4, 141,2, 155,8.

3.47. 7-Фтор-3Н-бензоксазол-2-он (97KK09а)

3-Фтор-2-оксибензойную кислоту (0,265 г, 2,08 ммоль) и карбонилдиимидазол (0,352 г, 2,17 ммоль) подвергали взаимодействию согласно GP7. Очистка посредством флэш-КХ (SiO₂; DCM/CH₃OH 20:1) привела к соединению, указанному в заголовке (97KK09а) (0,189 г, 59%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 6,90-6,85 (м, 1H), 7,38-7,33 (м, 1H), 7,86-7,83 (м, 1H), 10,38 (шир.c, 1H).

3.48. 5-Бром-3Н-бензоксазол-2-он (97KK9b)

5-Бром-3-фтор-2-оксибензойную кислоту (0,080 г, 0,39 ммоль) и карбонилдиимидазол (0,075 г, 0,46 ммоль) подвергали взаимодействию согласно GP7. Очистка посредством флэш-КХ (SiO₂; DCM/CH₃OH 20:1) привела к соединению, указанному в заголовке (97KK09b) (0,055 г, 61%). ¹Н ЯМР (CH₃OD) δ 6,90-6,85 (м, 1H), 7,10-7,03 (м, 1H).

3.49. 5,7-Дихлор-6-метил-3Н-бензоксазол-2-он (97KK09с)

3,5-Дихлор-2-гидрокси-4-метилбензойную кислоту (0,331 г, 1,72 ммоль) и карбонилдиимидазол (0,285 г, 1,76 ммоль) подвергали взаимодействию согласно GP7. Очистка флэш-КХ (SiO₂; DCM/CH₃OH 20:1) привела к соединению, указанному в заголовке (97KK09с) (0,240 г, 64%). ¹Н ЯМР (CH₃OD) δ 2,43 (c, СН₃), 7,05 (c, 1H).

3.50. 6,7-Дифтор-3Н-бензоксазол-2-он (97KK11)

3,4-Дифтор-2-оксибензойную кислоту (0,329 г, 2,27 ммоль) и карбонилдиимидазол (0,390 г, 2,41 ммоль) подвергали взаимодействию согласно GP7. Очистка посредством флэш-КХ (SiO₂; DCM/CH₃OH 40:1) привела к соединению, указанному в заголовке (97KK11) (0,139 г, 36%). ¹Н ЯМР (CH₃OD) δ 6,83-6,80 (м, 1H), 7,08-7,01 (м, 1H); ¹³C-ЯМР δ 105,6 (J=4,5 Гц, J=7,8 Гц), 112,6 (J=20,3 Гц), 129,6, 133,1 (J=4,5 Гц, J=10,3 Гц), 136,7 (J=17,8 Гц, J=250,3 Гц), 148,1 (J=10,0 Гц, J=240,0 Гц), 156,3.

3.51. Общая процедура 8 (GP8)

В сосуд объемом 4 вносили карбоновую кислоту (1 экв.), дифенилфосфорилазид (1 экв.), триэтиламин (1 экв.) и толуол (4 мл). Смесь встряхивали при 110°С в атмосфере аргона в течение 20 час. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (1 мл), и продукт экстрагировали этилацетатом (2х1 мл). Объединенный органический слой концентрировали в вакууме, затем осуществляли очистку, используя Isco CombiFlasch Sq 16х с получением продукта.

3.52. 7-Метил-3Н-бензоксазол-2-он (86KK37а)

2-Гидрокси-3-метилбензойную кислоту (0,303 г, 1,99 ммоль), дифенилфосфорилазид (0,548 г, 1,90 ммоль) и Et₃N (0,201 г, 1,99 ммоль) подвергали взаимодействию согласно GP8. Очистка с помощью Isco CombiFlasch Sq 16х [колонка с 10 г силикагеля, элюирование 0-50% EtOAc в н-гептане (31 мин), затем элюирование 50%-ным EtOAc в н-гептане (20 мин)] привела к соединению, указанному в заголовке (86KK37а) (0,204 г, 69%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 2,39 (c, СН₃), 7,08-7,04 (м, 1H), 6,94-6,92 (м, 2H), 9,29 (шир.c, 1H); ¹³С ЯМР (CDCl₃) δ 14,7, 107,7, 121,0, 124,1, 124,5, 129,1, 142,9, 156,2.

3.53. 7-Изопропил-3Н-бензоксазол-2-он (86KK37b)

2-Гидрокси-3-изопропилбензойную кислоту (0,342 г, 1,90 ммоль), дифенилфосфорилазид (0,523 г, 1,90 ммоль) и Et₃N (0,192 г, 1,90 ммоль) подвергали взаимодействию согласно GP8. Очистка с помощью Isco CombiFlasch Sq 16х [колонка с 10 г силикагеля, элюирование 0-50% EtOAc в н-гептане (31 мин), затем элюирование 50% EtOAc в н-гептане (20 мин)] привела к соединению, указанному в заголовке (86KK37b) (0,263 г, 78%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,33 (д, J=7,0, 2 СН₃), 3,24 (п, J=7,0, CH), 7,00-6,94 (м, 2H), 7,12-7,10 (м, 1H), 9,58 (шир.с, 1H); ¹³С ЯМР (CDCl₃) δ 22,5, 28,9, 107,8, 120,6, 124,4, 129,3, 131,9, 141,8, 156,5.

3.54. 5,7-Диизопропил-3Н-бензоксазол-2-он (86KK39а)

2-Гидрокси-3,5-диизопропилбензойную кислоту (0,378 г, 1,70 ммоль), дифенилфосфорилазид (0,468 г, 1,70 ммоль) и Et₃N (0,172 г, 1,70 ммоль) подвергали взаимодействию согласно GP8. Очистка с помощью Isco CombiFlasch Sq 16х [колонка с 10 г силикагеля, элюирование 0-50% EtOAc в н-гептане (41 мин), затем элюирование 50% EtOAc в н-гептане (10 мин)] привела к соединению, указанному в заголовке (86KK39а) (0,234 г, 63%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,25 (д, J=7,0, СН₃), 1,25 (д, J=6,8, СН₃), 1,34 (д, J=6,8, СН₃), 1,34 (д, J=7,0, СН₃), 2,94-2,87 (м, CH), 3,24-3,17 (м, CH), 6,89-6,83 (м, 2Н), 10,23 (шир.с, 1H); ¹³С ЯМР (CDCl₃) δ 22,6, 24,5, 29,4, 34,6, 105,9, 118,9, 129,6, 131,2, 140,1, 145,7, 157,3.

3.55. 5,7-Дибром-3Н-бензоксазол-2-он (86KK39с)

3,5-Дибром-2-гидроксибензойную кислоту (0,477 г, 1,61 ммоль), дифенилфосфорилазид (0,443 г, 1,61 ммоль) и Et₃N (0,163 г, 1,61 ммоль) подвергали взаимодействию согласно GP8. Очистка с помощью Isco CombiFlasch Sq 16х [колонка с 10 г силикагеля, элюирование 0-50% EtOAc в н-гептане (31 мин), затем элюирование 50% EtOAc в н-гептане (20 мин)] привела к соединению, указанному в заголовке (86KK39с) (0,345 г, 73%). ¹Н ЯМР (CH₃OD+CDCl₃) δ 7,17 (c, 1H), 7,38 (c, 1H); ¹³C ЯМР (CH₃OD+CDCl₃) δ 103,2, 113,0, 117,4, 128,3, 133,3, 142,4, 155,2.

3.56. 6-Метокси-3Н-бензоксазол-2-он (86KK39d)

2-Гидрокси-4-метоксибензойную кислоту (0,433 г, 2,58 ммоль), дифенилфосфорилазид (0,548 г, 2,58 ммоль) и Et₃N (0,261 г, 2,58 ммоль) подвергали взаимодействию согласно GP8. Очистка с помощью Isco CombiFlasch Sq 16х [колонка с 10 г силикагеля, элюирование 0-50% EtOAc в н-гептане (31 мин), затем элюирование 50% EtOAc в н-гептане (20 мин)] привела к соединению, указанному в заголовке (86KK39d) (0,216 г, 50%). ¹Н ЯМР (ДМСО) δ 3,70 (c, ОСН₃), 6,70-6,68 (м, 1H), 6,97-6,94 (м, 2H), 11,36 (шир.c, 1Н); ¹³С ЯМР (ДМСО) δ 56,5, 97,7, 109,9, 110,6, 124,3, 144,7, 155,5, 155,9.

3.57. 4,6-Диметокси-3Н-бензоксазол-2-он (86KK39е)

2-Гидрокси-4,6-диметоксибензойную кислоту (0,456г, 2,30 ммоль), дифенилфосфорилазид (0,633 г, 2,30 ммоль) и Et₃N (0,233 г, 2,30 ммоль) подвергали взаимодействию согласно GP8. Очистка с помощью Isco CombiFlasch Sq 16х [колонка с 10 г силикагеля, элюирование 0-50% EtOAc в н-гептане (31 мин), затем элюирование 50% EtOAc в н-гептане (20 мин)] привела к соединению, указанному в заголовке (86KK39е) (0,050 г, 11%). ¹Н ЯМР (ДМСО) δ 3,71 (c, ОСН₃), 3,81 (c, ОСН₃), 6,41 (д, J=2,2, 1H), 6,56 (д, J=2,2 Гц, 1H), 11,50 (шир.c, 1H); ¹³С ЯМР (ДМСО) δ 56,5, 56,6, 89,8, 95,6, 113,0, 144,9, 145,0, 155,4, 156,7.

3.58. 4,5,7-Трихлор-3Н-бензоксазол-2-он (97KK26)

3,5,6-Трихлор-2-гидроксибензойную кислоту (0,498 г, 2,06 ммоль), дифенилфосфорилазид (0,567 г, 2,06 ммоль) и Et₃N (0,208 г, 2,06 ммоль) подвергали взаимодействию согласно GP8. Очистка с помощью Isco CombiFlasch Sq 16х [колонка с 10 г силикагеля, элюирование 0-30% EtOAc в н-гептане (43 мин), затем элюирование 30% EtOAc в н-гептане (10 мин)] привела к соединению, указанному в заголовке (97KK26) (0,344г, 70%). ¹Н ЯМР (CH₃OD) δ 7,24 (c, 1H); ¹³С ЯМР (CH₃OD) δ 113,3, 114,8, 123,8, 128,8, 132,3, 140,4, 155,0.

3.59. 5,7-Дийод-3Н-бензоксазол-2-он (92LH49)

В сосуд объемом 4 мл вносили 2-гидрокси-3,5-дийодбензойную кислоту (0,780 г, 2,00 ммоль), дифенилфосфорилазид (0,202 г, 1,99 ммоль), триэтиламин (0,550 г, 2,00 ммоль) и толуол (4 мл). Смесь встряхивали при 110°С в атмосфере аргона в течение 20 час. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (1 мл), и продукт экстрагировали этилацетатом (2х1 мл). Объединенный органический слой концентрировали в вакууме, затем очищали дважды посредством флэш-КХ (SiO₂; смесь DCM/CH₃OH 9:1 и затем смесь н-гептан/EtOAc 1:1) с получением соединения, указанного в заголовке (92LH49) (0,205 г, 26%). ¹Н ЯМР (ДМСО) δ 7,34-7,32 (м, 1H), 7,71-7,70 (м, 1H), 11,96 (шир.c, 1H); ¹³С ЯМР (ДМСО) δ 75,3, 88,0, 117,7, 131,6, 136,8, 144,9, 152,6.

3.60. 4-Метокси-3Н-бензооксазол-2-он (92LH58)

В сосуд объемом 4 мл вносили 2-гидрокси-6-метоксибензойную кислоту (0,336 г, 2,00 ммоль), дифенилфосфорилазид (0,202 г, 1,99 ммоль), триэтиламин (0,550 г, 2,00 ммоль) и толуол (4 мл). Смесь встряхивали при 110°С в атмосфере аргона в течение 20 час. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (1 мл) и продукт экстрагировали этилацетатом (2х1 мл). Объединенный органический слой концентрировали в вакууме с получением сырого соединения, указанного в заголовке (92LH58) (0,345 г).

3.61. 7-Нитро-3Н-бензоксазол-2-он (92LH49)

В сосуд объемом 4 мл вносили 2-гидрокси-3-нитробензойную кислоту (0,66 г, 2,00 ммоль), дифенилфосфорилазид (0,202 г, 1,99 ммоль), триэтиламин (0,550 г, 2,00 ммоль) и толуол (4 мл). Смесь встряхивали при 110°С в атмосфере аргона в течение 20 час. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (1 мл) и продукт экстрагировали этилацетатом (2х1 мл). В водную фазу добавляли SiO₂ и концентрировали в вакууме. Продукт очищали флэш-КХ (SiO₂; EtOAc) с получением соединения, указанного в заголовке (92LH59) (0,230 г, 64%). ¹Н ЯМР (ДМСО) δ 7,42-7,30 (м, 2H), 7,86-7,84 (м, 1H).

3.62. 4-Метил-7-изопропил-3Н-бензоксазол-2-он (92LH71)

В сосуд объемом 4 мл вносили 2-гидрокси-3-изопропил-6-метилбензойную кислоту (0,389 г, 2,00 ммоль), дифенилфосфорилазид (0,202 г, 1,99 ммоль), триэтиламин (0,550 г, 2,00 ммоль) и толуол (4 мл). Смесь встряхивали при 110°С в атмосфере аргона в течение 20 час. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (1 мл) и продукт экстрагировали этилацетатом (2х1 мл). Объединенный органический слой концентрировали в вакууме, затем очищали посредством препаративной ОФ-ВЭЖХ [условия: стационарная фаза, Luna 15 мкм С18; колонка, 250х21,2 мм; подвижная фаза, 20 мл/мин, смесь Н₂О/CH₃CN, аммонийацетатный буфер (25нМ)] с получением соединения, указанного в заголовке (92LH71) (0,100 г, 26%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) 1,34-1,29 (м, 6H), 2,37-2,35 (м, 3H), 3,22-3,17 (м, 1H), 6,94-6,87 (м, 2H), 10,70 (шир.c, 1H); ¹³С ЯМР (CDCl₃) δ 15,8, 22,5 28,8, 118,0, 120,2, 125,4, 128,6, 129,0, 141,4, 157,4.

3.63. 7-Метил-4-изопропил-3Н-бензоксазол-2-он (92LH76)

В сосуд объемом 4 мл вносили 2-гидрокси-3-метил-6-изопропилбензойную кислоту (0,389 г, 2,00 ммоль), дифенилфосфорилазид (0,202 г, 1,99 ммоль), триэтиламин (0,550 г, 2,00 ммоль) и толуол (4 мл). Смесь встряхивали при 110°С в атмосфере аргона в течение 20 час. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (1 мл) и продукт экстрагировали этилацетатом (2х1 мл). Объединенный органический слой концентрировали в вакууме, затем очищали посредством препаративной ОФ-ВЭЖХ [условия: стационарная фаза, Luna 15 мкм С18; колонка, 250х21,2 мм; подвижная фаза, 20 мл/мин, смесь Н₂О/CH₃CN, аммонийацетатный буфер (25нМ)] с получением соединения, указанного в заголовке (92LH76) (0,066 г, 17%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,25 (д, J=6,9 Гц, СН₃), 1,26 (д, J=7,0 Гц, СН₃), 2,30 (c, СН₃), 3,01 (кв, J=6,9 Гц, CH), 6,95-6,86 (м, 2H); ¹³С ЯМР (CDCl₃) δ 14,2, 22,9, 30,1, 118,5, 121,4, 124,8, 128,6, 129,9, 143,6, 157,6.

3.64. Общая процедура 9 (GP9)

В реакционную колбу вносили бензотиазол-2-он (1 экв.), хлорйодалкан (1 экв.) и основание (1,5 экв.) в CH₃CH (3 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. К реакционной смеси добавляли воду и продукт экстрагировали посредством CH₂Cl₂. Объединенный органический слой сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме, затем очищали колоночной флэш-хроматографией (КХ).

3.65. 3-(2-Хлорэтил)-3Н-бензотиазол-2-он (62KK38)

2-Гидроксибензотиазол (0,508 г, 3,29 ммоль), 2-хлор-1-йодэтан (0,499 г, 2,52 ммоль) и К₂СО₃ (0,547 г, 3,96 ммоль) в CH₃CN (10 мл) подвергали взаимодействию согласно GP9. Очистка посредством КХ (Al₂O₃; смесь DCM/н-гептан 1:2) привела к соединению, указанному в заголовке (62KK38) (0,292 г, 54%).

3.66. 3-(3-Хлорпропил)-3Н-бензотиазол-2-он (62KK21)

2-Гидроксибензотиазол (1,003 г, 6,50 ммоль), 3-хлор-1-йодпропан (1,361 г, 6,66 ммоль) и К₂СО₃ (1,021 г, 7,39 ммоль) в CH₃CN (20 мл) подвергали взаимодействию согласно GP9. Очистка посредством КХ (SiO₃; смесь DCM/н-гептан 1:1) привела к соединению, указанному в заголовке (62KK21) (0,847 г, 57%).

3.67. 3-(4-Хлорбутил)-3Н-бензотиазол-2-он (62KK29)

2-Гидроксибензотиазол (0,496г, 3,22 ммоль), 4-хлор-1-йодбутан (0,722 г, 3,24 ммоль) и К₂СО₃ (0,576 г, 4,17 ммоль) в CH₃CN (13 мл) подвергали взаимодействию согласно GP9. Очистка посредством КХ (SiO₃; смесь DCM/н-гептан 1:1) привела к соединению, указанному в заголовке (62KK30) (0,487 г, 63%).

3.68. 3-(2-Хлорэтил)-3Н-бензотиазол-2-он (62KK39)

3Н-Бензоксазол-2-он (0,425 г, 3,05 ммоль), 2-хлор-1-йодэтан (0,563 г, 2,84 ммоль) и К₂СО₃ (0,647 г, 4,68 ммоль) в CH₃CN (10 мл) подвергали взаимодействию согласно GP9. Очистка посредством КХ (Al₂O₃; смесь DCM/н-гептан 1:2) привела к соединению, указанному в заголовке (62KK39) (0,158 г, 28%).

3.69. 3-(3-Хлорпропил)-3Н-бензоксазол-2-он (62KK30)

3Н-Бензоксазол-2-он (0,580 г, 4,16 ммоль), 3-хлор-1-йодпропан (0,854 г, 4,18 ммоль) и К₂СО₃ (0,691 г, 5,00 ммоль) в CH₃CN (10 мл) подвергали взаимодействию согласно GP9. Очистка посредством КХ (SiO₂; смесь DCM/н-гептан 1:1, DCM) привела к соединению, указанному в заголовке (62KK30) (0,133 г, 14%).

3.70. 3-(4-Хлорбутил)-3Н-бензоксазол-2-он (62KK28)

3Н-Бензоксазол-2-он (0,419 г, 3,01 ммоль), 4-хлор-1-йодбутан (0,677 г, 3,04 ммоль) и К₂СО₃ (0,500 г, 3,62 ммоль) в CH₃CN (12 мл) подвергали взаимодействию согласно GP9. Очистка посредством КХ (SiO₂; смесь DCM/н-гептан 1:1, DCM) привела к соединению, указанному в заголовке (62KK28) (0,309 г, 45%).

3.71. 3-(5-Хлорпентил)-3Н-бензотиазол-2-он (107LH01)

2-Гидроксибензотиазол (0,302 г, 2,0 ммоль), 5-хлор-1-йодпентан (0,370 г, 2,0 ммоль) и Cs₂CO₃ (0,977 г, 3,00 ммоль) подвергали взаимодействию согласно GP9. Очистка посредством КХ (SiO₂; DCM) привела к соединению, указанному в заголовке (107LH01) (0,461 г, 90%). ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 1,59-1,53 (м, 2 H), 1,87-1,75 (м, 4H), 3,53 (т, J=6,6 Гц, CH₂), 3,96 (т, J=7,2 Гц, CH₂), 7,44-7,03 (м, 4H); ¹³С-ЯМР (CDCl₃) δ 24,2, 27,0, 32,2, 42,6, 44,7, 110,6, 122,8, 123,0, 123,2, 126,4, 137,2, 170,0.

3.72. 3-(6-Хлоргексил)-3Н-бензотиазол-2-он (107LH02)

2-Гидроксибензотиазол (0,302 г, 2,0 ммоль), 6-хлор-1-йодгексан (0,389 г, 2,00 ммоль) и Cs₂CO₃ (0,977 г, 3,00 ммоль) подвергали взаимодействию согласно GP9. Очистка посредством КХ (SiO₂; DCM) привела к соединению, указанному в заголовке (107LH02) (0,491 г, 91%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,53-1,40 (м, 4H), 1,80-1,73 (м, 4H), 3,52 (т, J=6,6 Гц, СН₃), 3,95 (т, J=7,2 Гц, СН₂), 7,44-7,03 (м, 4H); ¹³С ЯМР (CDCl₃) δ 26,2, 26,6, 27,6, 32,5, 42,7, 45,0, 110,6, 122,8, 123,0, 123,1, 126,4, 137,2, 170,0.

3.73. Общая процедура 10 (GP10)

В сосуд объемом 4 мл вносили бензоксазол-2-он (1 экв.), 3-хлор-1-йодпропан (1,2 экв.) и Cs₂CO₃ (1,2 экв.) в CH₃CN (1 мл), и смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 20 час. К реакционной смеси добавляли воду (1 мл), и продукт экстрагировали посредством EtOAc (2х1 мл). Объединенный органический слой фильтровали через колонку WHATMAM FT 5,0 мкм PTFE и концентрировали в вакууме, затем очищали с помощью Isco CombiFlasch Sq 16x с получением продукта.

3.74. 3-(3-Хлорпропил)-4-метил-3Н-бензоксазол-2-он (86KK21а)

Раствор сырого 4-метил-3Н-бензоксазол-2-она (86KK20а) в DMF, 3-хлор-1-йодпропан (0,480 г, 1,47 ммоль) и Cs₂CO₃ (0,299 г, 1,46 ммоль) подвергали взаимодействию согласно GP10. Очистка с помощью Isco CombiFlash Sq 16x [колонка с 10 г силикагеля, элюирование 0-25% EtOAc в н-гептане (33 мин), затем элюирование 25% EtOAc в н-гептане (10 мин)] привела к соединению, указанному в заголовке (86KK21а) (0,111 г). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 2,37-2,21 (м, СН₂), 2,55 (c, СН₃), 3,65 (т, J=6,1 Гц, CH₂), 4,14 (т, J=6,8 Гц, CH₂), 7,03-6,90 (м, 3 H); ¹³С ЯМР (CDCl₃) δ 17,7, 32,6, 41,6, 41,9, 108,3, 120,0, 122,6, 127,2, 128,9, 143,1, 155,2.

3.75. 3-(3-Хлорпропил)-5,7-диметил-3Н-бензоксазол-2-он (86KK21b)

Раствор сырого 5,7-диметил-3Н-бензоксазол-2-она (86KK20b) в DMF, 3-хлор-1-йодпропан (0,480 г, 1,47 ммоль) и Cs₂CO₃ (0,299 г, 1,46 ммоль) подвергали взаимодействию согласно GP10. Очистка с помощью Isco CombiFlash Sq 16x [колонка с 10 г силикагеля, элюирование 0-25% EtOAc в н-гептане (33 мин), затем элюирование 25% EtOAc в н-гептане (10 мин)] привела к соединению, указанному в заголовке (86KK21b) (0,094 г). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 2,28-2,21 (м, CH₂), 2,32 (c, СН₃), 2,35 (c, СН₃), 3,59 (т, J=5,9 Гц, CH₂), 3,94 (т, J=6,7 Гц, СН₃), 6,68 (c, 1H), 6,73 (c, 1H); ¹³С ЯМР (CDCl₃) δ 14,6, 21,7, 30,9, 39,7, 42,0, 106,4, 120,4, 124,9, 130,9, 133,9, 139,5, 155,1.

3.76. 3-(3-Хлорпропил)-6-метил-3Н-бензоксазол-2-он (86KK21с)

Раствор сырого 6-метил-3Н-бензоксазол-2-она (86KK20с) в DMF, 3-хлор-1-йодпропан (0,480 г, 1,47 ммоль) и Cs₂CO₃ (0,299 г, 1,46 ммоль) подвергали взаимодействию согласно GP10. Очистка с помощью Isco CombiFlash Sq 16x [колонка с 10 г силикагеля, элюирование 0-25% EtOAc в н-гептане (33 мин), затем элюирование 25% EtOAc в н-гептане (3 мин)] привела к соединению, указанному в заголовке (86KK21с) (0,092 г). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 2,28-2,21 (м, CH₂), 2,38 (c, СН₃), 3,58 (т, J=6,5 Гц, CH₂), 3,97 (т, J=6,7 Гц, СН₂), 7,01-6,92 (м, 3H); ¹³С ЯМР (CDCl₃) δ 21,6, 30,9, 39,7, 41,9, 108,0, 111,0, 124,5, 129,0, 33,0, 143,0, 154,8.

3.77. 3-(3-Хлорпропил)-5-метил-3Н-бензоксазол-2-он (86KK21d)

Раствор сырого 5-метил-3Н-бензоксазол-2-она (86KK20d) в DMF, 3-хлор-1-йодпропан (0,480 г, 1,47 ммоль) и Cs₂CO₃ (0,299 г, 1,46 ммоль) подвергали взаимодействию согласно GP10. Очистка с помощью Isco CombiFlash Sq 16x [колонка с 10 г силикагеля, элюирование 0-25% EtOAc в н-гептане (33 мин), затем элюирование 25% EtOAc в н-гептане (3 мин)] привела к соединению, указанному в заголовке (86KK21d) (0,062 г). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 2,29-2,22 (м, CH₂), 2,40 (c, СН₃), 3,60 (т, J=5,9 Гц, CH₂), 3,97 (т, J=6,7 Гц, СН₂), 6,91-6,87 (м, 2 H), 7,07-7,05 (м, 1H); ¹³С ЯМР (CDCl₃) δ 21,7, 30,9, 39,7, 41,9, 109,0, 109,9, 123,1, 131,3, 134,2, 140,9, 155,0.

3.78. 5-трет-бутил-3-(3-Хлорпропил)-3Н-бензоксазол-2-он (86KK21е)

Раствор сырого 5-трет-бутил-3Н-бензоксазол-2-она (86KK20е) в DMF, 3-хлор-1-йодпропан (0,480 г, 1,47 ммоль) и Cs₂CO₃ (0,299 г, 1,46 ммоль) подвергали взаимодействию согласно GP10. Очистка с помощью Isco CombiFlash Sq 16x [колонка с 10 г силикагеля, элюирование 0-25% EtOAc в н-гептане (33 мин), затем элюирование 25% EtOAc в н-гептане (3 мин)] привела к соединению, указанному в заголовке (86KK21е) (0,102 г). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,35 (шир.c, С(СН₃)₃), 2,31-2,25 (м, CH₂), 3,61 (т, J=5,9 Гц, CH₂),4,02 (т, J=6,7, CH₂), 7,14-7,10 (м, 3H); ¹³С ЯМР (CDCl₃) δ 31,1, 31,9, 35,2, 39,4, 42,0, 105,7, 109,6, 119,6, 131,2, 140,8, 148,0, 155,1.

3.79. 3-(3-Хлорпропил)-6-хлор-3Н-бензоксазол-2-он (86KK21f)

Раствор сырого 6-хлор-3Н-бензоксазол-2-она (86KK20f) в DMF, 3-хлор-1-йодпропан (0,480 г, 1,47 ммоль) и Cs₂CO₃ (0,299 г, 1,46 ммоль) подвергали взаимодействию согласно GP10. Очистка с помощью Isco CombiFlash Sq 16x [колонка с 10 г силикагеля, элюирование 0-20% EtOAc в н-гептане (33 мин), затем элюирование 20% EtOAc в н-гептане (3 мин)] привела к соединению, указанному в заголовке (86KK21f) (0,200 г). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 2,22-2,16 (м, CH₂), 3,52 (т, J=5,9 Гц, СН₂), 3,93 (т, J=6,6 Гц, CH₂), 6,94-6,92 (м, 1H), 7,19-7,11 (м, 2H); ¹³С ЯМР (CDCl₃) δ 30,2, 39,3, 41,2, 108,4, 110,8, 123,8, 127,8, 129,6, 142,6, 153,8.

3.80. 3-(3-Хлорпропил)-5-метокси-3Н-бензоксазол-2-он (86KK21i)

Раствор сырого 5-метокси-3Н-бензоксазол-2-она (86KK20i) в DMF, 3-хлор-1-йодпропан (0,480 г, 1,47 ммоль) и Cs₂CO₃ (0,299 г, 1,46 ммоль) подвергали взаимодействию согласно GP10. Очистка с помощью Isco CombiFlash Sq 16x [колонка с 10 г силикагеля, элюирование 0-20% EtOAc в н-гептане (33 мин), затем элюирование 20% EtOAc в н-гептане (3 мин)] привела к соединению, указанному в заголовке (86KK21i) (0,079 г). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 2,25-2,22 (м, CH₂), 3,60-3,57 (м, CH₂), 3,97-3,93 (т, СН₃), 3,80 (c, ОСН₃), 6,65-6,58 (м, 2Н), 7,07-7,04 (м, 1H); ¹³С ЯМР (CDCl₃) δ 30,7, 39,5, 41,8, 56,1, 95,6, 107,1, 110,4, 132,0, 136,7, 155,1, 156,9.

3.81. 3-(3-Хлорпропил)-6-фтор-3Н-бензоксазол-2-он (86KK21j)

Раствор сырого 6-фтор-3Н-бензоксазол-2-она (86KK20j) в DMF, 3-хлор-1-йодпропан (0,480 г, 1,47 ммоль) и Cs₂CO₃ (0,299 г, 1,46 ммоль) подвергали взаимодействию согласно GP10. Очистка с помощью Isco CombiFlash Sq 16x [колонка с 10 г силикагеля, элюирование 0-20% EtOAc в н-гептане (33 мин), затем элюирование 20% EtOAc в н-гептане (3 мин)] привела к соединению, указанному в заголовке (86KK21j) (0,157 г). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 2,22-2,15 (м, CH₂), 3,53 (т, J=6,1 Гц, CH₂), 3,92 (т, J=6,6 Гц, CH₂), 6,95-6,82 (м, 3H); ¹³С ЯМР (CDCl₃) δ 30,6, 39,7, 41,7, 99,5 (J=28,7 Гц), 108,3 (J=9,4 Гц), 110,5 (J=24,2 Гц), 127,5 (J=1,9 Гц), 142,7 (J=13,6 Гц), 154,5, 158,8 (J=241,6).

3.82. 3-(3-Хлорпропил)-5-фтор-3Н-бензоксазол-2-он (86KK21k)

Раствор сырого 5-фтор-3Н-бензоксазол-2-она (86KK20k) в DMF, 3-хлор-1-йодпропан (0,480 г, 1,47 ммоль) и Cs₂CO₃ (0,299 г, 1,46 ммоль) подвергали взаимодействию согласно GP10. Очистка с помощью Isco CombiFlash Sq 16x [колонка с 10 г силикагеля, элюирование 0-20% EtOAc в н-гептане (35 мин), затем элюирование 20% EtOAc в н-гептане (3 мин)] привела к соединению, указанному в заголовке (86KK21k) (0,078 г). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 2,28 (кв, J=6,3 Гц, CH₂), 3,62 (т, J=6,1 Гц, CH₂), 4,00 (т, J=6,7 Гц, CH₂), 6,87-6,80 (м, 2H), 7,16-7,13 (м, 1H); ¹³С ЯМР (CDCl₃) δ 30,6, 39,9, 41,7, 97,0 (J=29,7), 108,8 (J=24,8), 110,8 (J=9,7), 132,1 (J=12,6), 138,6, 154,8, 159,7 (J=242,0 Гц).

3.83. Общая процедура 11 (GP11)

В сосуд объемом 4 мл вносили 3-Н-бензоксазол-2-он (1 экв.), 3-бромпропанол (1,2 экв.), диэтилазодикарбоксилат (1,2 экв.) и трифенилфосфин (1,2 экв.) в THF (2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 20 час. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, затем остаток очищали с помощью Isco CombiFlasch Sq 16x с получением продукта.

3.84. 3-(3-Бромпропил)-6-метокси-3Н-бензоксазол-2-он (97KK01а)

6-Метокси-3Н-бензоксазол-2-он (86KK39d) (0,093 г, 0,56 ммоль), 3-бромпропан-1-ол (0,093 г, 0,67 ммоль), диэтилазодикарбоксилат (0,117 г, 0,67 ммоль) и PPh₃ (0,176 г, 0,67 ммоль) в THF (4 мл) подвергали взаимодействию согласно GP11. Очистка с помощью Isco CombiFlasch Sq 16x [колонка с 4 г силикагеля, элюирование 0-80% DCM в н-гептане (37 мин), затем элюирование 80%-ным DCM в н-гептане (10 мин)] привела к соединению, указанному в заголовке (97KK01a) (0,114г, 71%). ¹Н ЯМР (CH₃OD+CDCl₃) δ 2,30 (м, СН₂), 3,44 (т, J=6,5, CH₂), 3,95 (т, J=6,9, СН₂), 6,78-6,75 (м, 1H), 6,85-6,84 (м, 1H), 7,05-7,03 (м, 1H); ¹³С ЯМР (CH₃OD+CDCl₃) δ 30,2, 31,5, 41,4, 56,4, 98,3, 109,5, 110,3, 125,3, 144,1, 156,1, 157,3.

3.85. 3-(3-Бромпропил)-5,7-дибром-3Н-бензоксазол-2-он (97KK01b)

5,7-Дибром-3Н-бензоксазол-2-он (86KK39c) (0,138 г, 0,47 ммоль), 3-бромпропан-1-ол (0,078 г, 0,56 ммоль), диэтилазодикарбоксилат (0,098 г, 0,56 ммоль) и PPh₃ (0,148 г, 0,56 ммоль) в THF (4 мл) подвергали взаимодействию согласно GP11. Очистка с помощью Isco CombiFlasch Sq 16x [колонка с 4 г силикагеля, элюирование 0-60% DCM в н-гептане (36 мин), затем элюирование 60% DCM в н-гептане (15 мин)] привела к соединению, указанному в заголовке (97KK09b) (0,152 г, 87%). ¹Н ЯМР (CH₃OD+CDCl₃) δ 2,35-2,30 (м, СН₂), 3,44 (т, J=6,3, CH₂), 3,96 (т, J=6,8 Гц, CH₂), 7,25 (c, 1H), 7,41 (c, 1H); ¹³С ЯМР (CH₃OD+CDCl₃) δ 29,7, 30,8, 41,8, 103,6, 111,4, 117,4, 128,5, 133,3, 140,4, 153,9.

3.86. 3-(3-Бромпропил)-7-метил-3Н-бензоксазол-2-он (97KK03а)

7-Метил-3Н-бензоксазол-2-он (86KK37а) (0,100 г, 0,67 ммоль), 3-бромпропан-1-ол (0,112 г, 0,80 ммоль), диэтилазодикарбоксилат (0,140 г, 0,80 ммоль) и PPh₃ (0,211 г, 0,80 ммоль) в THF (4 мл) подвергали взаимодействию согласно GP11. Очистка с помощью Isco CombiFlasch Sq 16x [колонка с 4 г силикагеля, элюирование 0-60% DCM в н-гептане (36 мин), затем элюирование 60% DCM в н-гептане (15 мин)] привела к соединению, указанному в заголовке (97KK03a) (0,072). ¹Н ЯМР (CH₃OD) δ 2,31-2,26 (м, СН₃), 3,46 (т, J=6,5 Гц, СН₃), 3,94 (т, J=6,6, CH₂), 7,10-6,91 (м, 3H).

3.87. 3-(3-Бромпропил)-7-изопропил-3Н-бензоксазол-2-он (97KK03b)

7-Изопропил-3Н-бензоксазол-2-он (86KK37b) (0,131 г, 0,74 ммоль), 3-бромпропан-1-ол (0,123 г, 0,89 ммоль), диэтилазодикарбоксилат (0,155 г, 0,89 ммоль) и PPh₃ (0,233 г, 0,89 ммоль) в THF (4 мл) подвергали взаимодействию согласно GP11. Очистка с помощью Isco CombiFlasch Sq 16x [колонка с 4 г силикагеля, элюирование 0-60% DCM в н-гептане (35 мин), затем элюирование 60% DCM в н-гептане (15 мин)] привела к соединению, указанному в заголовке (97KK03b) (0,089 г). ¹Н ЯМР (CH₃OD) δ 1,29 (д, J=7,0, 2 СН₃), 2,29 (кв, J=6,7 Гц, CH₂), 3,18 (c, J=6,9 Гц, CH), 3,47 (т, J=6,5 Гц, CH₂), 3,97 (т, J=6,9, CH₂), 7,04-7,00 (м, 2H), 7,17-7,13 (м, 1H).

3.88. 3-(3-Бромпропил)-5,7-диизопропил-3Н-бензоксазол-2-он (97KK03с)

5,7-Диизопропил-3Н-бензоксазол-2-он (86KK39а) (0,110 г, 0,50 ммоль), 3-бромпропан-1-ол (0,083 г, 0,60 ммоль), диэтилазодикарбоксилат (0,104 г, 0,60 ммоль) и PPh₃ (0,157 г, 0,60 ммоль) в THF (4 мл) подвергали взаимодействию согласно GP11. Очистка с помощью Isco CombiFlasch Sq 16x [колонка с 4 г силикагеля, элюирование 0-60% DCM в н-гептане (35 мин), затем элюирование 60% DCM в н-гептане (15 мин)] привела к соединению, указанному в заголовке (97KK03с) (0,078 г). ¹Н ЯМР (CH₃OD) δ 1,25 (д, J=6,8 Гц, 2 СН₃), 1,30 (д, J=7,0 Гц, 2 СН₃), 2,30 (кв, 6,7 Гц, CH₂), 2,93 (c, J=6,8 Гц, CH), 3,15 (c, J=6,9 Гц, CH), 3,49 (т, J=6,5 Гц, CH₂), 3,98 (т, J=6,7 Гц, CH₂), 6,88 (c, 1H), 6,96 (c, 1H).

3.89. 3-(3-Бромпропил)-4,6-диметокси-3Н-бензоксазол-2-он (97KK05b)

4,6-Диметокси-3Н-бензоксазол-2-он (86KK39e) (0,050 г, 0,26 ммоль), 3-бромпропан-1-ол (0,043 г, 0,31 ммоль), диэтилазодикарбоксилат (0,54 г, 0,31 ммоль) и PPh₃ (0,82 г, 0,31 ммоль) в THF (4 мл) подвергали взаимодействию согласно GP11. Очистка с помощью Isco CombiFlasch Sq 16x [колонка с 4 г силикагеля, элюирование 0-60% DCM в н-гептане (35 мин), затем элюирование 60% DCM в н-гептане (15 мин)] привела к соединению, указанному в заголовке (97KK05b) (0,035 г, 43%). ¹Н ЯМР (CH₃OD) δ 2,30 (кв, J=6,7 Гц, CH₂), 3,43 (т, J=6,6 Гц, CH₂), 3,77 (c, ОСН₃), 3,88 (c, ОСН₃), 4,07 (т, J=6,8 Гц, СН₂), 6,47-6,37 (м, 2H).

3.90. 3-(3-Бромпропил)-7-фтор-3Н-бензоксазол-2-он (97KK12а)

7-Фтор-3Н-бензоксазол-2-он (97KK09а) (0,186 г, 1,21 ммоль), 3-бромпропан-1-ол (0,202 г, 1,45 ммоль), диэтилазодикарбоксилат (0,253 г, 1,45 ммоль) и PPh₃ (0,381 г, 1,45 ммоль) в THF (4 мл) подвергали взаимодействию согласно GP11. Очистка с помощью Isco CombiFlasch Sq 16x [колонка с 4 г силикагеля, элюирование 0-50% DCM в н-гептане (46 мин), затем элюирование 50% DCM в н-гептане (10 мин)] привела к соединению, указанному в заголовке (97KK12а) (0,100 г, 30%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 2,32-2,26 (м, СН₂), 3,38 (т, J=6,1 Гц, CH₂), 3,94 (т, J=6,9 Гц, CH₂), 6,87-6,82 (м, 1H), 7,10-7,05 (м, 2H); ¹³С ЯМР (CDCl₃) δ 29,8, 30,8, 41,4, 104,4 (J=3,9 Гц), 110,8 (J=16,8 Гц), 124,8 (J=7,1 Гц), 139,8 (J=14,5 Гц), 133,8 (J=4,8 Гц), 146,2 (J=250,3 Гц), 154,0.

3.91. 3-(3-Бромпропил)-5,7-дихлор-6-метил-3Н-бензоксазол-2-он (97KK12b)

5,7-Дихлор-6-метил-3Н-бензоксазол-2-он (97KK09с) (0,239 г, 1,10 ммоль), 3-бромпропан-1-ол (0,183 г, 1,32 ммоль), диэтилазодикарбоксилат (0,230 г, 1,32 ммоль) и PPh₃ (0,346 г, 1,32 ммоль) в THF (4 мл) подвергали взаимодействию согласно GP11. Очистка с помощью Isco CombiFlasch Sq 16x [колонка с 4 г силикагеля, элюирование 0-50% DCM в н-гептане (46 мин), затем элюирование 50% DCM в н-гептане (10 мин)] привела к соединению, указанному в заголовке (97KK12b) (0,051 г).

3.92. Общая процедура 12 (GP12)

Гетероцикл (1 экв.) и NaI (2 экв.) в ацетоне (1 мл на ммоль) нагревали до 50°С в течение 72 час, затем охлаждали до комнатной температуры. Водный раствор тиосульфата натрия (10-20 мл) добавляли и продукт экстрагировали EtOAc (2х20-100 мл). Органический слой сушили (К₂СО₃), фильтровали и концентрировали в вакууме до очистки.

3.93. 1-(2-Йодэтил)-1,3-дигидробензоимидазол-2-он (56NK93)

1-(2-Хлорэтил)-1,3-дигидробензоимидазол-2-он (178 мг, 0,905 ммоль) использовали согласно GP12. Сырой продукт очищали с помощью Isco CombiFlasch Sq 16x [колонка с 4,1 г силикагеля, элюирование гептаном (5 мин), затем элюирование 0-40% EtOAc в гептане (20 мин), 40% EtOAc в н-гептане (10 мин)] с получением соединения, указанного в заголовке (56NK93), в виде бледно-желтого масла (204 мг, 78%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 9,26 (шир.c, 1H), 7,10 (м, 3H), 7,04 (м, 1H), 4,28 (т, J=7,6 Гц, 2H), 3,44 (т, J=7,6 Гц, 2H); ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [М+Н]⁺=289,0.

3.94. 1-(4-Йодбутил)-1,3-дигидробензоимидазол-2-он (56NK94)

1-(4-Хлорбутил)-1,3-дигидробензоимидазол-2-он (456 мг, 2,03 ммоль) использовали согласно GP12. Сырой продукт очищали с помощью Isco CombiFlasch Sq 16x [колонка с 10 г силикагеля, элюирование гептаном (2 мин), затем элюирование 0-40% EtOAc в гептане (31 мин), 40% EtOAc в н-гептане (15 мин)] с получением соединения, указанного в заголовке (56NK94), в виде бледно-желтого масла (491 мг, 77%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 9,28 (шир.c, 1H), 7,10 (м, 3H), 7,02 (м, 1H), 3,92 (м, 2H), 3,25 (м, 2H), 1,92 (м, 4H); ВЭЖХ-МС (ацетат аммония)[М+Н]⁺=317,0.

3.95. 1-(3-Йодпропил)-1,3-дигидробензоимидазол-2-он (56NK36)

1-(3-Хлорпропил)-1,3-дигидробензоимидазол-2-он (10,5 г, 50 ммоль) использовали для реакции согласно GP12. Сырой продукт перекристаллизовывали из EtOAc с получением соединения, указанного в заголовке (56NK36) в виде белого порошка (12,15 г, 80%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 9,93 (шир.c, 1H), 7,11 (м, 1H), 4,00 (т, J=6,2 Гц, 2H), 3,22 (т, J=6,8 Гц, 2H), 2,34 (п, J=6,8 Гц, 2H); ВЭЖХ-МС (ацетат аммония)[М+Н]⁺=302,1.

3.96. 1-(3-Йодпропил)-3-метил-1,3-дигидробензоимидазол-2-он (56NK85)

1-(3-Хлорпропил)-3-метил-1,3-дигидробензоимидазол-2-он (852 мг, 3,79 ммоль) использовали для реакции согласно GP12. Сырой продукт очищали с помощью Isco CombiFlasch Sq 16x [колонка с 10 г силикагеля, элюирование гептаном (1 мин), затем элюирование 0-40% EtOAc в гептане (25 мин), 40% EtOAc в н-гептане (10 мин)] с получением соединения, указанного в заголовке (56NK85), в виде бледно-желтого масла (1,02 г, 86%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,10 (м, 3Н), 6,98 (м, 1H), 3,98 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,42 (c, 3H), 3,20 (т, J=6,8 Гц, 2H), 2,31 (п, J=6,8 Гц, 2H); ¹³С ЯМР (CDCl₃) δ 154,30, 130,01, 129,23, 121,28, 107,48, 107,47, 41,59, 32,40, 27,06, 2,17; ВЭЖХ-МС (ацетат аммония)[М+Н]⁺=317,0.

3.97. 1-(2-Хлорэтил)-1,3-дигидробензоимидазол-2-он (56NK91)

Гидрид натрия (400 мг, 10 ммоль, 60% в масле) промывали сухим DMF (10 мл) в атмосфере аргона, затем добавляли DMF (10 мл). Суспензию NaH в DMF добавляли медленно к 2-гидроксибензимидазолу (1,34 г, 10 ммоль) в DMF (10 мл) при 0°С в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин, затем медленно добавляли 1-хлор-2-йодэтан (1,90 г, 10 ммоль) в DMF (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 час, затем добавляли воду (10 мл) и реакционную смесь подкисляли HCl (2 М, несколько капель), затем подщелачивали водным раствором бикарбоната натрия. Продукт экстрагировали посредством EtOAc (3х30 мл), и органический слой промывали водным раствором тиосульфата натрия (10 мл), водным раствором сульфата магния (4%, 2х10 мл), насыщенным раствором соли (10 мл), сушили (К₂СО₃), фильтровали и концентрировали в вакууме, затем очищали с помощью Isco CombiFlasch Sq 16x [колонка с 10 г силикагеля, элюирование гептаном (5 мин), затем элюирование 0-40% EtOAc в гептане (35 мин), 40% EtOAc в н-гептане (20 мин)] с получением соединения, указанного в заголовке (56NK91), в виде бледно-желтого масла (162 мг, 8%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,70 (шир.c, 1H), 7,09 (м, 4H), 4,22 (т, J=6,5 Гц, 2H), 3,84 (т, J=6,5 Гц, 2H); ¹³С ЯМР (CDCl₃) δ 155,11, 130,28, 127,74, 121,91, 121,60, 109,63, 108,45, 42,75, 41,16.

3.98. 1-(4-Хлорбутил)-1,3-дигидробензоимидазол-2-он (56NK92)

Гидрид натрия (400 мг, 10 ммоль, 60% в масле) промывали сухим DMF (10 мл) в атмосфере аргона, затем добавляли DMF (10 мл). Суспензию NaH в DMF добавляли медленно к 2-гидроксибензимидазолу (1,34 г, 10 ммоль) в DMF (10 мл) при 0°С в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин, затем медленно добавляли 1-хлор-4-йодбутан (2,18 г, 10 ммоль) в DMF (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 час, затем добавляли воду (10 мл), и реакционную смесь подкисляли HCl (2 М, несколько капель), затем подщелачивали водным раствором бикарбоната натрия. Продукт экстрагировали посредством EtOAc (3х30 мл), и органический слой промывали водным раствором тиосульфата натрия (10 мл), водным раствором сульфата магния (4%, 2х10 мл), насыщенным раствором соли (10 мл), сушили (К₂СО₃), фильтровали и концентрировали в вакууме, затем очищали с помощью Isco CombiFlasch Sq 16x [колонка с 10 г силикагеля, элюирование гептаном (5 мин), затем элюирование 0-40% EtOAc в гептане (35 мин), 40% EtOAc в н-гептане (20 мин)] с получением соединения, указанного в заголовке (56NK92), в виде бледно-желтого масла (416 мг, 19%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 10,48 (шир.c, 1H), 7,26-7,00 (м, 4H), 3,95 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,59 (т, J=6,3 Гц, 2H), 1,97 (м, 2H), 1,87 (м, 2H); ¹³С ЯМР (CDCl₃) δ 158,88, 130,08, 128,14, 121,56, 121,25, 109,82, 107,74, 44,32, 39,88, 29,53, 25,66; ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [М+Н]⁺=225,2.

3.99. 1-(3-Хлорпропил)-3-метил-1,3-дигидробензоимидазол-2-он (56NK01)

1-(3-Хлорпропил)-1,3-дигидробензоимидазол-2-он (2,10 г, 10 ммоль), метилйодид (1,5 мл, 25 ммоль), гидроксид натрия (2 М, 5 мл, 10 ммоль) и CH₃CN (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 час. Воду (10 мл) добавляли, и продукт экстрагировали посредством EtOAc (2х30 мл). Органический слой промывали водным раствором тиосульфата натрия (5 мл), насыщенным раствором соли (10 мл), сушили (К₂СО₃), фильтровали и концентрировали в вакууме, затем очищали с помощью Isco CombiFlasch Sq 16x [колонка с 35 г силикагеля, элюирование гептаном (1 мин), затем элюирование 0-50% EtOAc в гептане (40 мин), 50% EtOAc в н-гептане (40 мин)] с получением соединения, указанного в заголовке (56NK01), в виде бледно-желтого масла (1,93 г, 86%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,10 (м, 3Н), 6,98 (м, 1H), 4,06 (т, J=6,6 Гц, 2H), 3,85 (т, J=6,6 Гц, 2H), 3,42 (c, 3H), 2,25 (п, J=6,6 Гц, 2H); ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [М+Н]⁺=225,1.

3.100. 3-(4-Хлорбутил)-3Н-бензоксазол-2-тион (56NK132)

Йод (127 мг, 0,5 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли к 2-(4-хлорбутилсульфанил)-бензоксазолу (697 мг, 2,88 ммоль), и реакционную смесь нагревали до 125°С в течение 24 часов, затем охлаждали до комнатной температуры. Водный раствор тиосульфата натрия (5 мл) добавляли, и продукт экстрагировали эфиром (3х30 мл). Органическую фазу промывали водным раствором сульфата магния (4%, 2х10 мл), насыщенным раствором соли (10 мл), сушили (К₂СО₃), фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью Isco CombiFlasch Sq 16x [колонка с 4,1 г силикагеля, элюирование гептаном (3 мин), затем элюирование 0-10% EtOAc в гептане (25 мин), 10% EtOAc в н-гептане (2 мин)] с получением соединения, указанного в заголовке (56NK132), в виде белого порошка (68 мг, 10%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,36 (м, 1H), 7,28 (м, 2H), 7,13 (м, 1H), 4,25 (т, J=7,2 Гц, 2H), 3,62 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,06 (м, 2H), 1,92 (м, 2H).

3.101. 1-(3-Хлорпропил)-1Н-индол-2,3-дион (85LM02)

В колбу объемом 500 мл вносили 1Н-индол-2,3-дион (изатин) (3,62 г, 25 ммоль), 1-хлор-3-йодпропан (2,8 мл, 27 ммоль) и Cs₂CO₃ (18 г, 55 ммоль) в CH₃CN (200 мл). Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 48 часов. Воду (50 мл) и EtOAc (50 мл) добавляли и фазы разделяли. Водную фазу повторно экстрагировали посредством EtOAc (50 мл). Объединенный органический слой сушили (Na₂SO₄) и выпаривали досуха. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (SiO₂; смесь EtOAc/н-гептан 1:4) с получением соединения, указанного в заголовке (85LM02) (4,2 г, 80%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 2,20 (квв, 2Н), 3,60 (т, 2H), 3,90 (т, 2H), 7,00 (д, 1H), 7,15 (т, 1H), 7,55-7,65 (м, 2H); ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [М+Н]⁺=224,2.

3.102. 1-(3-Йодпропил)-1Н-индол-2,3-дион (85LM05)

В колбу объемом 50 мл вносили соединение 1-(3-хлорпропил)-1Н-индол-2,3-дион (85LM02) (0,232 г, 1 ммоль) и NaI (0,327 г, 2,2 ммоль) в ацетоне (10 мл) и перемешивали при 50°С в течение 24 часов. Воду (50 мл) добавляли и фазы разделяли. Водную фазу повторно экстрагировали ацетоном (10 мл). Объединенные органические фазы сушили (Na₂SO₄) и выпаривали досуха с получением сырого соединения, указанного в заголовке (85LM05)(0,294 г). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 2,20 (квв, 2H), 3,20 (т, 2H), 3,80 (т, 2H), 7,0 (д, 1H), 7,15 (т, 1H), 7,55-7,65 (м, 2H).

3.103. 3-(1Н-Индол-3-ил)пропан-1-ол (85LM16В)

Суспензию LiAlH₄ (2,48 г, 65 ммоль) в сухом THF (140 мл) перемешивали в колбе объемом 500 мл. 3-(1Н-Индол-3-ил)пропионовую кислоту (5,38 г, 28 ммоль) растворяли в сухом THF (20 мл) и медленно добавляли. Смесь нагревали до 35°С. Перемешивание продолжали в течение 2 часов при 35°С и в течение ночи при комнатной температуре. Воду (20 мл) добавляли по каплям и очень медленно, затем добавляли H₂O/H₂SO₄ (1:1) (50 мл). К полученной смеси добавляли NaOH (до рН 7) и две фазы разделяли. Органическую фазу сушили (Na₂SO₄) и выпаривали досуха с получением сырого соединения, указанного в заголовке (85LM16B) (5,0 г). Материал использовали для следующей стадии реакции без дальнейшей очистки. ¹H ЯМР (CD₃OD) δ 1,92 (квв, 2H), 2,80 (т, 2H), 3,61 (т, 2H), 7,00 (т, 1H), 7,05 (т, 1H), 7,33 (д, 1H), 7,55 (д, 1H).

3.104. 3-(1Н-Индол-3-ил)пропиловый эфир толуол-4-сульфоновой кислоты (85LM17)

Неочищенный 3-(1Н-индол-3-ил)пропан-1-ол (85LM16B) (5,0 г, 29 ммоль) и пиридин (10 мл, 160 ммоль) растворяли в сухом THF (140 мл) в колбе объемом 100 мл. Смесь охлаждали до -78°С, и п-толуолсульфонилхлорид (10,9 г, 57 ммоль), растворенный в сухом THF (10 мл), медленно добавляли с последующим перемешиванием при -78°С в течение 1 часа и затем нагреванием до комнатной температуры в течение 20 минут. Раствор промывали H₂SO₄ (10 мл, 1 М), затем насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и, наконец, водой (10 мл). Органическую фазу сушили (Na₂SO₄) и выпаривали досуха с получением сырого соединения, указанного в заголовке (85LM17) (4,0 г). Материал использовали для следующей стадии реакции без дальнейшей очистки.

3.105. 3-(3-Бром-2-гидроксипропил)-3Н-бензотиазол-2-он (85LM04)

В колбу объемом 50 мл вносили 2-гидроксибензотиазол (0,650 г, 4,3 ммоль), 1,3-дибром-2-пропанол (0,22 мл, 2,2 ммоль) и Cs₂CO₃ (3,0 г, 9,2 ммоль) в CH₃CN (20 мл), смесь перемешивали при 40°С в течение 24 часов. Воду (10 мл) и EtOAc (10 мл) добавляли, и фазы разделяли. Водную фазу повторно экстрагировали посредством EtOAc (10 мл). Объединенные органические фазы сушили (Na₂SO₄) и выпаривали досуха с получением сырого соединения, указанного в заголовке (85LM04) (0,308 г). Материал использовали для следующей стадии реакции без дальнейшей очистки.

3.106. 3-(3-Хлор-2-метилпропил)-3Н-бензотиазол-2-он (85LM13)

В колбу объемом 50 мл вносили 2-гидроксибензотиазол (0,603 г, 4,4 ммоль), 1-бром-3-хлор-2-метилпропан (0,56 мл, 4,8 ммоль) и Cs₂CO₃ (2,86 г, 8,8 ммоль) в CH₃CN (20 мл), смесь перемешивали при 40°С в течение 24 часов. Воду (10 мл) и EtOAc (10 мл) добавляли, и фазы разделяли. Водную фазу повторно экстрагировали посредством EtOAc (10 мл). Объединенные органические фазы сушили (Na₂SO₄) и выпаривали досуха. Сырой продукт подвергали колоночной хроматографии (SiO₂; смесь EtOAc/н-гептан 1:8) с получением соединения, указанного в заголовке (85LM13) (0,769 г, 80%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,10 (д, 3Н), 2,45 (о, 1Н), 3,55 (д, 2Н), 3,90 (дд, 1Н), 4,05 (дд, 1Н), 7,10-7,20 (м, 2Н), 7,35 (т, 1Н), 7,40 (д, 1Н); ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [М+Н]⁺=242,1.

3.107. Общая процедура

В колбу объемом 100 мл вносили либо (R)-, либо (S)-3-бром-2-метилпропанол (1 экв.), 2-гидроксибензотиазол (1 экв.) и Cs₂CO₃ (1 экв.) в CH₃CN (30 мл), смесь перемешивали при 50°С в течение 48 часов. Воду (20 мл) и EtOAc (20 мл) добавляли и фазы разделяли. Водную фазу повторно экстрагировали посредством EtOAc (20 мл). Объединенный органический слой сушили (Na₂SO₄) и концентрировали в вакууме с получением сырого продукта. Материал использовали для следующей стадии реакции без дальнейшей очистки.

3.108. 3-((R)-3-Гидрокси-2-метилпропил)-3Н-бензотиазол-2-он (85LM72-60)

(S)-3-Бром-2-метилпропанол (0,760 г, 5,0 ммоль), 2-гидроксибензотиазол (0,751 г, 5,0 ммоль) и Cs₂CO₃ (1,6 г, 5,0 ммоль) в CH₃CN (30 мл) подвергали взаимодействию согласно GP13 с получением соединения, указанного в заголовке (85LM72-60) (1,3 г).

3.109. 3-((S)-3-Гидрокси-2-метилпропил)-3Н-бензотиазол-2-он (85LM89-76)

(R)-3-Бром-2-метилпропанол (0,760 г, 5,0 ммоль), 2-гидроксибензотиазол (0,751 г, 5,0 ммоль) и Cs₂CO₃ (1,6 г, 5,0 ммоль) в CH₃CN (30 мл) подвергали взаимодействию согласно GP13 с получением соединения, указанного в заголовке (85LM89-76) (1,3 г).

3.110. Общая процедура 14 (GP14)

3-Гидроксиалкил-3Н-бензотиазол-2-он (1 экв.) и пиридин (4 экв.) растворяли в сухом DCM (50 мл) в колбе объемом 100 мл. Смесь перемешивали и охлаждали до -78°С с последующим медленным добавлением п-толуолсульфонилхлорида (5 экв.), растворенного в сухом DCM (10 мл). Перемешивание продолжали при -78°С в течение 1 часа и затем при комнатной температуре в течение 2 часов. Раствор промывали хлористоводородной кислотой (10 мл, 1 М), затем насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и, наконец, водой (10 мл). Органическую фазу сушили (Na₂SO₄) и выпаривали досуха. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (SiO₂; DCM).

3.111. (R)-2-Метил-3-(2-оксобензотиазол-3-ил)пропиловый эфир толуол-4-сульфоновой кислоты (85LM73-61)

3-((R)-3-Гидрокси-2-метилпропил)-3Н-бензотиазол-2-он (85LM72-60) (1,3 г, 2,8 ммоль), пиридин (0,900 г, 11,4 ммоль) и п-толуолсульфонилхлорид (2,7 г, 14,2 ммоль) подвергали взаимодействию согласно GP14 с получением соединения, указанного в заголовке (85LM73-61) (0,90 г, 48% - 2 стадии). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,0 (д, 3Н), 2,45 (м, 4H), 3,80-3,90 (м, 2H), 3,90-4,00 (м, 2H), 7,0 (д, 1H), 7,15 (т, 1H), 7,25-7,35 (м, 3Н), 7,40 (д, 1H), 7,75 (д, 2H).

3.112. (S)-2-Метил-3-(2-оксобензотиазол-3-ил)пропиловый эфир толуол-4-сульфоновой кислоты (85LM90-77)

3-((S)-3-Гидрокси-2-метилпропил)-3Н-бензотиазол-2-он (85LM89-76) (1,3 г, 2,8 ммоль), пиридин (0,900 г, 11,4 ммоль) и п-толуолсульфонилхлорид (2,7 г, 14,2 ммоль) подвергали взаимодействию согласно GP14 с получением соединения, указанного в заголовке (85LM90-77) (0,90 г, 46% - 2 стадии). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,0 (д, 3Н), 2,45 (м, 4H), 3,80-3,90 (м, 2H), 3,90-4,00 (м, 2H), 7,0 (д, 1H), 7,15 (т, 1H), 7,25-7,35 (м, ЗН), 7,40 (д, 1H), 7,75 (д, 2H).

3.113. 3-(3-Йодпропил)-3Н-бензотиазол-2-он (61KS80)

3-(3-Хлорпропил)-3Н-бензотиазол-2-он (62KK21) (1,58 г, 6,94 ммоль) растворяли в ацетоне (10 мл) и добавляли NaI (2,08 г, 13,9 ммоль). Смесь нагревали до 50°С при перемешивании в течение 18 час. Затем добавляли насыщенный водный раствор Na₂S₂O₃ (5 мл) с последующей экстракцией (EtOAc). Объединенную органическую фазу сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме, что привело к соединению, указанному в заголовке (61KS80) (2,17 г, 98%) в виде бесцветного масла, которое при продолжительном стоянии кристаллизовалось с образованием белого порошка. Вещество было достаточно чистым для использования его в дальнейшей реакции. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 2,25 (кв, 2H, J=7,0 Гц, -CH₂CH₂СН₂I), 3,22 (т, 2Н, J=7,0 Гц, -CH₂СЕ₂СН₂I), 4,04 (т, 2H, J=7,0 Гц, -CH₂CH₂СН₂I), 7,13-7,46 (м, 4H, Ar); ¹³С ЯМР (CDCl₃) δ 0,0 (-CH₂CH₂СН₂I), 29,8 (-CH₂CH₂СН₂I), 41,7 (-CH₂CH₂СН₂I), 108,8, 121,1, 121,1, 121,6, 124,8, 135,2 (Ar), 168,3 (C=О).

3.114. Общая процедура 15 (GP15)

В сосуд объемом 4 мл вносили 3-хлоралкил-3Н-бензоксазол-2-он (1 экв.), 4-бутилпиперидин (1 экв.), NaI (0,100 г, 0,67 ммоль) и К₂СО₃ (0,075 г, 0,54 ммоль) в CH₃CN (1 мл) и встряхивали при 50°С в течение 20 час. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли DCM (2 мл). Изоцианатную смолу (приблизительно 3 экв., 1,1 ммоль/г) добавляли и смесь оставляли при комнатной температуре в течение 24 час. Смесь фильтровали через вату для ионообменной колонки в кислотной форме. Колонку промывали посредством CH₃ОН (2 объема колонки), затем продукт элюировали из колонки, используя 10%-ный раствор гидроксида аммония в CH₃ОН (2 объема колонки) и концентрировали в вакууме.

3.115. 3-[2-(4-Бутилпиперидин-1-ил)этил]-3Н-бензотиазол-2-он (67KK20а)

3-(2-Хлорэтил)-3Н-бензотиазол-2-он (62KK38) (0,043 г, 0,2 ммоль) и 4-бутилпиперидин (0,028 г, 0,2 ммоль) подвергали взаимодействию согласно GP15 с получением соединения, указанного в заголовке (67KK20а) (0,008 г, 13%). ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [М+Н]⁺=319,4.

3.116. 3-[2-(2-Этилпиперидин-1-ил)этил]-3Н-бензотиазол-2-он (67KK17f)

3-(2-Хлорэтил)-3Н-бензотиазол-2-он (62KK38) (0,032 г, 0,15 ммоль) и 2-этилпиперидин (0,017 г, 0,15 ммоль) подвергали взаимодействию согласно GP15 с получением соединения, указанного в заголовке (67KK17f) (0,003 г, 7%). ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [М+Н]⁺=291,3.

3.117. 3-[2-(4-Метилпиперидин-1-ил)этил]-3Н-бензотиазол-2-он (67KK20с)

3-(2-Хлорэтил)-3Н-бензотиазол-2-он (62KK38) (0,043 г, 0,2 ммоль) и 4-метилпиперидин (0,020 г, 0,2 ммоль) подвергали взаимодействию согласно GP15 с получением соединения, указанного в заголовке (67KK20с) (0,008 г, 14%). ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [М+Н]⁺=277,3.

3.118. 3-[3-(4-Бутилпиперидин-1-ил)пропил]-3Н-бензотиазол-2-он (67KK40d)

3-(3-Хлорпропил)-3Н-бензотиазол-2-он (62KK21) (0,046г, 0,2 ммоль) и 4-бутилпиперидин (0,028 г, 0,2 ммоль) подвергали взаимодействию согласно GP15 с получением соединения, указанного в заголовке (67KK40d) (0,042 г, 63%) ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [М+Н]⁺=331,1.

3.119. 3-[3-(2-Этилпиперидин-1-ил)пропил]-3Н-бензотиазол-2-он (67KK01f)

3-(3-Хлорпропил)-3Н-бензотиазол-2-он (62KK21) (0,048 г, 0,21 ммоль) и 2-этилпиперидин (0,022 г, 0,19 ммоль) подвергали взаимодействию согласно GP15 с получением соединения, указанного в заголовке (67KK01f) (0,015 г, 26%). ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [М+Н]⁺=305,1.

3.120. 3-[3-(4-Метилпиперидин-1-ил)пропил]-3Н-бензотиазол-2-он (67KK01g)

3-(3-Хлорпропил)-3Н-бензотиазол-2-он (62KK21) (0,048 г, 0,21 ммоль) и 4-метилпиперидин (0,020 г, 0,20 ммоль) подвергали взаимодействию согласно GP15 с получением соединения, указанного в заголовке (67KK01g) (0,024 г, 41%). ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [М+Н]⁺=291,0.

3.121. 3-[4-(4-Бутилпиперидин-1-ил)бутил]-3Н-бензотиазол-2-он (67KK40е)

3-(4-Хлорбутил)-3Н-бензотиазол-2-он (62KK29) (0,049 г, 0,20 ммоль) и 4-бутилпиперидин (0,028 г, 0,20 ммоль) подвергали взаимодействию согласно GP15 с получением соединения, указанного в заголовке (67KK40е) (0,032 г, 46%). ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [М+Н]⁺=347,1.

3.122. 3-[4-(2-Этилпиперидин-1-ил)бутил]-3Н-бензотиазол-2-он (67KK04f)

3-(4-Хлорбутил)-3Н-бензотиазол-2-он (62KK29) (0,025 г, 0,10 ммоль) и 2-этилпиперидин (0,011 г, 0,10 ммоль) подвергали взаимодействию согласно GP15 с получением соединения, указанного в заголовке (67KK04f) (0,015 г, 47%). ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [М+Н]⁺=319,1.

3.123. 3-[4-(4-Метилпиперидин-1-ил)бутил]-3Н-бензотиазол-2-он (67KK40g)

3-(4-Хлорбутил)-3Н-бензотиазол-2-он (62KK29) (0,025 г, 0,10 ммоль) и 4-метилпиперидин (0,010 г, 0,10 ммоль) подвергали взаимодействию согласно GP15 с получением соединения, указанного в заголовке (67KK04g) (0,019 г, 62%). ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [М+Н]⁺=305,1.

3.124. 3-[2-(4-Бутилпиперидин-1-ил)этил]-3Н-бензоксазол-2-он (67KK40f)

3-(2-Хлорэтил)-3Н-бензоксазол-2-он (62KK39) (0,039 г, 0,20 ммоль) и 4-бутилпиперидин (0,028 г, 0,20 ммоль) подвергали взаимодействию согласно GP15 с получением соединения, указанного в заголовке (67KK40f) (0,014 г, 23%). ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [М+Н]⁺=303,1.

3.125. 3-[2-(2-Этилпиперидин-1-ил)этил]-3Н-бензоксазол-2-он (67KK16-f)

3-(2-Хлорэтил)-3Н-бензоксазол-2-он (62KK39) (0,032 г, 0,16 ммоль) и 2-этилпиперидин (0,017 г, 0,15 ммоль) подвергали взаимодействию согласно GP15 с получением соединения, указанного в заголовке (67KK16-f) (0,006 г, 15%). ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [М+Н]⁺=275,4.

3.126. 3-[2-(4-Метилпиперидин-1-ил)этил]-3Н-бензоксазол-2-он (67KK16-g)

3-(2-Хлорэтил)-3Н-бензоксазол-2-он (62КKK9) (0,032 г, 0,16 ммоль) и 4-метилпиперидин (0,015 г, 0,15 ммоль) подвергали взаимодействию согласно GP15 с получением соединения, указанного в заголовке (67KK16-g) (0,015 г, 38%). ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [М+Н]⁺=261,3.

3.127. 3-[3-(4-Бутилпиперидин-1-ил)пропил]-3Н-бензоксазол-2-он (62KK40g)

3-(3-Хлорпропил)-3Н-бензоксазол-2-он (62KK30) (0,042 г, 0,20 ммоль) и 4-бутилпиперидин (0,028 г, 0,20 ммоль) подвергали взаимодействию согласно GP15 с получением соединения, указанного в заголовке (67KK40g) (0,033 г, 52%). ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [М+Н]⁺=317,3.

3.128. 3-[3-(2-Этилпиперидин-1-ил)пропил]-3Н-бензоксазол-2-он (67KK07-f)

3-(3-Хлорпропил)-3Н-бензоксазол-2-он (62KK30) (0,021 г, 0,10 ммоль) и 2-этилпиперидин (0,011 г, 0,10 ммоль) подвергали взаимодействию согласно GP15 с получением соединения, указанного в заголовке (67KK07-f) (0,013 г, 45%). ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [М+Н]⁺=289,1.

3.129. 3-[3-(4-Метилпиперидин-1-ил)пропил]-3Н-бензоксазол-2-он (67KK07-g)

3-(3-Хлорпропил)-3Н-бензоксазол-2-он (62KK30) (0,021 г, 0,10 ммоль) и 4-метилпиперидин (0,010 г, 0,10 ммоль) подвергали взаимодействию согласно GP15 с получением соединения, указанного в заголовке (67KK07-g) (0,016 г, 58%). ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [М+Н]⁺=275,1.

3.130. 3-[4-(4-Бутилпиперидин-1-ил)бутил]-3Н-бензоксазол-2-он (62KK40h)

3-(4-Хлорбутил)-3Н-бензоксазол-2-он (62KK28) (0,045 г, 0,20 ммоль) и 4-бутилпиперидин (0,028 г, 0,20 ммоль) подвергали взаимодействию согласно GP15 с получением соединения, указанного в заголовке (62KK40h) (0,031 г, 47%). ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [М+Н]⁺=331,2.

3.131. 3-[4-(2-Этилпиперидин-1-ил)бутил]-3Н-бензоксазол-2-он (67KK06-f)

3-(4-Хлорбутил)-3Н-бензоксазол-2-он (62KK28) (0,023 г, 0,10 ммоль) и 2-этилпиперидин (0,011 г, 0,10 ммоль) подвергали взаимодействию согласно GP15 с получением соединения, указанного в заголовке (67KK06-f) (0,007 г, 23%) ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [М+Н]⁺=303,1.

3.132. 3-[4-(4-Метилпиперидин-1-ил)бутил]-3Н-бензоксазол-2-он (67KK016-g)

3-(4-Хлорбутил)-3Н-бензоксазол-2-он (62KK28) (0,023 г, 0,10 ммоль) и 4-метилпиперидин (0,010 г, 0,10 ммоль) подвергали взаимодействию согласно GP15 с получением соединения, указанного в заголовке (67KK06-g) (0,009 г, 31%). ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [М+Н]⁺=289,1.

3.133. Общая процедура 16 (GP16)

В сосуд объемом 4 мл вносили 3-(3-хлорпропил)-3Н-бензоксазол-2-он (1 экв.), 4-бутилпиперидин (1,2 экв.), NaI (0,100 г, 0,67 ммоль) и K₂CO₃ (0,075 г, 0,54 ммоль) в CH₃CN (1 мл), и смесь встряхивали при 50°С в течение 20 час. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (1 мл), и продукт экстрагировали посредством EtOAc (2х1 мл). Объединенный органический слой помещали в ионообменную колонку с кислотными свойствами. Колонку промывали посредством CH₃ОН (2 объема колонки), затем продукт элюировали из колонки, используя 10%-ный гидроксид аммония в CH₃ОН (2 объема колонки), и концентрировали в вакууме. Продукт очищали посредством флэш-КХ и/или препаративной ОФ-ВЭЖХ [условия: стационарная фаза, Luna 15 мкм С18; колонка, 250х21,2 мм; подвижная фаза, 20 мл/мин, Н₂О/CH₃CN, аммонийацетатный буфер (25 нМ)].

3.134. 3-[3-(4-Бутилпиперидин-1-ил]пропил)-4-метил-3Н-бензоксазол-2-он (86KK25а)

3-(3-Хлорпропил)-4-метил-3Н-бензоксазол-2-он (86KK21а) (0,063 г, 0,28 ммоль) и 4-бутилпиперидин (0,044 г, 0,31 ммоль) подвергали взаимодействию согласно GP16. Очистка посредством препаративной ОФ-ВЭЖХ привела к соединению, указанному в заголовке (86KK25а) (0,039 г, 42%). ¹Н ЯМР (CD₃OD+CDCl₃) δ 0,87 (т, J=6,7 Гц, СН₃), 1,30-1,08 (м, 9H), 1,62 (д, J=11,9 Гц, 2H), 1,97-1,87 (м, 4H), 2,42 (т, J=7,2 Гц, CH₂), 2,55 (c, СН₃), 2,86 (д, J=11,7 Гц, 2H), 4,03 (т, J=7,0, СН₂), 7,05-6,94 (м, 3H); ¹³С ЯМР (CD₃OD+CDCl₃) δ 14,4, 17,6, 23,8, 27,8, 30,0, 33,0, 36,7, 37,2, 43,0, 55,0 56,8, 108,7, 121,5, 123,4, 128,1, 129,9, 144,1, 156,8; ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [М+Н]⁺=331,3 (MH)⁺.

3.135. 3-[3-(4-Бутилпиперидин-1-ил]пропил)-5,7-диметил-3Н-бензоксазол-2-он (86KK25b)

3-(3-Хлорпропил)-5,7-диметил-3Н-бензоксазол-2-он (86KK21b) (0,043 г, 0,18 ммоль) и 4-бутилпиперидин (0,028 г, 0,20 ммоль) подвергали взаимодействию согласно GP16. Очистка посредством препаративной ОФ-ВЭЖХ привела к соединению, указанному в заголовке (86KK25b) (0,032 г, 52%). ¹Н ЯМР (CD₃OD+CDCl₃) δ 0,88 (т, J=6,5 Гц, СН₃), 1,27-1,11 (м, 9H), 1,64 (д, J=12,1 Гц, 2H), 1,98-1,87 (м, 4H), 2,30 (c, СН₃), 2,35 (c, СН₃), 2,39-2,35 (м, 2H), 2,84 (д, J=11,7 Гц, 2H), 3,84 (т, J=6 Гц, CH₂), 6,75 (c, 1H), 6,81 (c, 1H); ¹³С ЯМР (CD₃OD+CDCl₃) δ 14,4, 14,4, 21,6, 23,8, 25,6 29,9, 33,0, 36,6, 37,2, 41,5, 54,9, 56,7, 107,9, 120,8, 125,5, 131,8, 134,9, 140,3, 156,6; ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [М+Н]⁺=345,3.

3.136. 3-[3-(4-Бутилпиперидин-1-ил]пропил)-6-метил-3Н-бензоксазол-2-он (86KK25с)

3-(3-Хлорпропил)-6-метил-3Н-бензоксазол-2-он (86KK21с) (0,052 г, 0,23 ммоль) и 4-бутилпиперидин (0,035 г, 0,25 ммоль) подвергали взаимодействию согласно GP16. Очистка посредством препаративной ОФ-ВЭЖХ привела к соединению, указанному в заголовке (86KK25с) (0,014 г, 18%). ¹Н ЯМР (CD₃OD+CDCl₃) δ 0,88 (т, J=7,0, СН₃), 1,29-1,12 (м, 9H), 1,65 (д, J=11,1 Гц, 2H), 2,00-1,89 (м, 4H), 2,38 (c, СН₃), 2,41-2,38 (м, 2H), 2,86 (д, J=11,9 Гц, 2H), 3,87 (т, J=6,8, CH₂), 7,06-7,04 (м, 3H); ¹³С ЯМР (CD₃OD+CDCl₃) δ 14,4, 21,4, 23,7, 25,6, 29,9, 32,9, 36,6, 37,1, 41,5, 54,8, 56,7, 109,5, 111,3, 125,4, 129,9, 133,9, 143,9, 156,4; ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [М+Н]⁺=331,3.

3.137. 3-[3-(4-Бутилпиперидин-1-ил]пропил)-5-метил-3Н-бензоксазол-2-он (86KK25d)

3-(3-Хлорпропил)-5-метил-3Н-бензоксазол-2-он (86KK21d) (0,032 г, 0,14 ммоль) и 4-бутилпиперидин (0,021 г, 0,15 ммоль) подвергали взаимодействию согласно GP16. Очистка посредством препаративной ОФ-ВЭЖХ привела к соединению, указанному в заголовке (86KK25d) (0,022 г, 48%). ¹Н ЯМР (CD₃OD+CDCl₃) δ 0,89 (т, J=7,0, СН₃), 1,29-1,15 (м, 9H), 1,64 (д, J=10,6, 2H), 1,98-1,67 (м, 4H), 2,37-2,41 (м, 2H), 2,39 (c, СН₃), 2,86 (д, J=11,9 Гц, 2H), 3,87 (т, J=6,9, CH₂), 6,92-7,09 (м, 3H); ¹³С ЯМР (CD₃OD+CDCl₃) δ 14,4, 21,6, 23,8, 25,7, 29,9, 33,0, 36,6, 37,2, 41,4, 54,9, 56,6, 110,3, 110,4, 123,9, 132,3, 135,2, 141,9, 156,6; ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [М+Н]⁺=331,3.

3.138. 5-трет-Бутил-3-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил]пропил)-3Н-бензоксазол-2-он (86KK25е)

5-трет-Бутил-3-(3-хлорпропил)-3Н-бензоксазол-2-он (86KK21е) (0,056 г, 0,21 ммоль) и 4-бутилпиперидин (0,032 г, 0,23 ммоль) подвергали взаимодействию согласно GP16. Очистка посредством препаративной ОФ-ВЭЖХ привела к соединению, указанному в заголовке (86КК25е) (0,103 г, 50%). ¹Н ЯМР (CD₃OD+CDCl₃) δ 0,88 (т, J=6,6 Гц, СН₃), 1,34-1,11 (м, 18H), 1,63 (д, J=11,3 Гц, 2H), 1,88-1,99 (м, 4H), 2,41 (т, J=7,2 Гц, CH₂), 2,86 (д, J=11,9 Гц, 2H), 3,91 (т, J=6,8 Гц, CH₂), 7,19-7,11 (м, 3H); ¹³С ЯМР (CD₃OD+CDCl₃) δ 14,4, 23,7, 25,7, 29,9, 32,0, 33,0, 35,7, 36,6, 37,1, 41,4, 54,9, 56,8, 107,0, 110,0, 120,4, 132,0, 141,7, 148,9, 156,7; ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [М+Н]⁺=373,3.

3.139. 3-[3-(4-Бутилпиперидин-1-ил]пропил)-6-хлор-3Н-бензоксазол-2-он (86KK25f)

3-(3-Хлорпропил)-6-хлор-3Н-бензоксазол-2-он (86KK21f) (0,138 г, 0,56 ммоль) и 4-бутилпиперидин (0,088 г, 0,62 ммоль) подвергали взаимодействию согласно GP16. Очистка посредством препаративной ОФ-ВЭЖХ привела к соединению, указанному в заголовке (86KK25f) (0,103 г, 53%). ¹Н ЯМР (CD₃OD) δ 0,89 (т, J=6,9, СН₃), 1,31-1,08 (м, 9H), 1,62 (д, J=11,9, 2H), 1,84-1,98 (м, 4H), 2,38 (т, J=7,0 Гц, CH₂), 2,83 (д, J=11,9 Гц, 2H), 3,89 (т, J=6,7 Гц, CH₂), 7,28-7,17 (м, 3H); ¹³С ЯМР (CD₃OD) δ 14,4, 23,9, 25,6, 30,1, 33,1, 36,8, 37,4, 41,9, 55,0, 56,8, 110,9, 111,5, 125,1, 128,7, 131,6, 144,3, 155,9; ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [М+Н]⁺=351,2.

3.140. 3-[3-(4-Бутилпиперидин-1-ил]пропил)-5-метокси-3Н-бензоксазол-2-он (86KK22i)

3-(3-Хлорпропил)-5-метокси-3Н-бензоксазол-2-он (86KK21i) (0,041 г, 0,17 ммоль) и 4-бутилпиперидин (0,027 г, 0,19 ммоль) подвергали взаимодействию согласно GP16. Очистка посредством препаративной ОФ-ВЭЖХ привела к соединению, указанному в заголовке (86KK22i) (0,103 г, 36%). ¹Н ЯМР (CD₃OD+CDCl₃) δ 0,88 (т, J=6,9 Гц, СН₃), 1,28-1,13 (м, 9H), 1,65 (д, J=12,1 Гц, 2H), 1,98-1,89 (м, 4H), 2,39 (т, J=7,2 Гц, CH₂), 2,86 (д, J=11,9 Гц, 2H), 3,81 (c, ОСН₃), 3,86 (т, J=6,9 Гц, CH₂), 6,67-6,65 (м, 1H), 6,77-6,76 (м, 1H), 7,11-7,09 (м, 1H); ¹³С ЯМР (CD₃OD+CDCl₃) δ 14,3, 23,7, 25,6, 29,8, 32,9 36,5, 37,1, 41,4, 54,8, 56,4, 56,6, 96,9, 108,1, 110,9, 132,9, 137,7, 156,8, 158,1; ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [М+Н]⁺=347,1.

3.141. 3-[3-(4-Бутилпиперидин-1-ил]пропил)-5-фтор-3Н-бензоксазол-2-он (86KK22k)

3-(3-Хлорпропил)-5-фтор-3Н-бензоксазол-2-он (86KK21k) (0,039 г, 0,17 ммоль) и 4-бутилпиперидин (0,027 г, 0,19 ммоль) подвергали взаимодействию согласно GP16. Очистка посредством препаративной ОФ-ВЭЖХ привела к соединению, указанному в заголовке (86KK22k) (0,032 г, 56%). ¹Н ЯМР (CD₃OD) δ 0,89 (т, J=7,0 Гц, СН₃), 1,29-1,09 (м, 9H), 1,64 (J=11,9 Гц, 2H), 1,99-1,86 (м, 4H), 2,38 (т, J=7,0 Гц, CH₂), 2,84 (д, J=11,7 Гц, CH₂), 3,89 (т, J=6,8 Гц, CH₂), 6,88-6,83 (м, 1H), 7,22-,09 (м, 2H); ¹³С ЯМР (CD₃OD) δ 14,4, 23,9, 25,5, 30,1, 33,2, 36,8, 37,4, 41,9, 55,0, 56,8, 98,6 (J=30,3 Гц), 109,4 (J=25,2 Гц), 111,4 (J=9,7 Гц), 133,7 (J=13,2 Гц), 140,0 (J=2,3 Гц), 156,7, 161,1 (J=240,0 Гц); ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [М+Н]⁺=335,1.

3.142. 3-[3-(4-Бутилпиперидин-1-ил]пропил)-6-фтор-3Н-бензоксазол-2-он (97KK28)

3-(3-Хлорпропил)-6-фтор-3Н-бензоксазол-2-он (86KK21j) (0,090 г, 0,39 ммоль) и 4-бутилпиперидин (0,070 г, 0,50 ммоль) подвергали взаимодействию согласно GP16. Очистка посредством флэш-КХ (SiO₂; смесь DCM/CH₃OH 20:1) и препаративной ОФ-ВЭЖХ привела к соединению, указанному в заголовке (97KK28) (0,065 г, 50%). ¹Н ЯМР (CD₃OD) δ 0,89 (т, J=7,0, СН₃), 1,29-1,09 (м, 9H), 1,64 (д, J=11,7, CH₂), 1,99-1,86 (м, 4H), 2,38 (т, J=7,0 Гц, СН₃), 2,84 (д, J=11,9 Гц, 2H), 3,90 (т, J=6,9 Гц, CH₂), 7,02-6,96 (м, 1H), 7,21-7,10 (м, 2H); ¹³С ЯМР (CD₃OD) δ 14,4, 23,9, 25,6, 30,1, 33,2, 36,8, 37,4, 41,8, 55,0, 56,9, 99,9 (J=29,4 Гц), 110,4 (J=9,4 Гц), 111,4 (J=24,2 Гц), 129,0 (J=1,9 Гц), 144,1 (J=13,6 Гц), 156,4, 160,2 (J=240,0 Гц); ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [М+Н]⁺=335,3.

3.143. Общая процедура 17 (GP17)

В сосуд объемом 4 мл вносили 3-(3-бромпропил)-3Н-бензоксазол-2-он (1 экв.), 4-бутилпиперидин (1,4 экв.) и К₂СО₃ (0,075 г, 0,54 ммоль) в CH₃CN (1 мл) и смесь встряхивали при 60°С в течение 20 час. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (1 мл), и продукт экстрагировали этилацетатом (2х1 мл). Объединенный органический слой вносили в ионообменную колонку с кислотными свойствами. Колонку промывали посредством CH₃ОН (2 объема колонки), затем продукт элюировали из колонки, используя 10%-ный гидроксид аммония в CH₃ОН (2 объема колонки). Продукт очищали посредством флэш-КХ и/или препаративной хроматографии ОФ-ВЭЖХ [условия: стационарная фаза, Luna 15 мкм С18; колонка, 250х21,2 мм; подвижная фаза, 20 мл/мин, Н₂О/CH₃CN, аммонийацетатный буфер (25 нМ)].

3.144. 3-[3-(4-Бутилпиперидин-1-ил)пропил]-6-метокси-3Н-бензоксазол-2-он (97KK02а)

3-(3-Бромпропил)-6-метокси-3Н-бензоксазол-2-он (97KK01а) (0,093 г, 0,56 ммоль) и 4-бутилпиперидин (0,086 г, 0,61 ммоль) подвергали взаимодействию согласно GP17. Очистка посредством препаративной ОФ-ВЭЖХ привела к соединению, указанному в заголовке (97KK02а) (0,114 г, 71%). ¹Н ЯМР (CD₃OD) δ 0,89 (т, J=6,1 Гц, СН₃), 1,27-1,12 (м, 9H), 1,64 (д, J=11,7 Гц, 2H), 1,99-1,88 (м, 4H), 2,39 (т, J=7,2 Гц, СН₂), 2,86 (д, J=11,5 Гц, 2H), 3,78 (c, OCH₃), 3,86 (т, J=6,6 Гц, CH₂), 7,10-6,78 (м, 3H); ¹³С ЯМР (CD₃OD) δ 14,4, 23,9, 25,7, 30,1, 33,1, 36,8, 37,4, 41,6, 55,0, 56,5, 56,9, 98,3, 126,0, 144,7, 156,7, 157,8; ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [М+Н]⁺=347,3.

3.145. 3-[3-(4-Бутилпиперидин-1-ил)пропил]-5,7-дибром-3Н-бензоксазол-2-он (97KK02b)

3-(3-Бромпропил)-5,7-дибром-3Н-бензоксазол-2-он (97KK02b) (0,138 г, 0,47 ммоль) и 4-бутилпиперидин (0,069 г, 0,49 ммоль) подвергали взаимодействию согласно GP17. Очистка посредством препаративной ОФ-ВЭЖХ привела к соединению, указанному в заголовке (97KK02b) (0,152 г, 78%). ¹Н ЯМР (CD₃OD+CDCl₃) δ 0,80 (т, J=6,6 Гц, СН₃), 1,18-1,06 (м, 9H), 1,61 (д, J=12,1 Гц, 2Н), 1,95-1,89 (м, 4H), 2,38 (т, J=6,6 Гц, СН₂), 2,81 (д, J=11,7 Гц, 2H), 3,81 (т, J=6,6 Гц, СН₂), 7,34-7,28 (м, 2H); ¹³С ЯМР (CD₃OD+CDCl₃) δ 14,3, 23,4, 24,8, 29,6, 32,4, 36,0, 36,7, 41,7, 54,4, 55,8, 103,5, 112,1, 117,6, 128,4, 134,0, 140,7, 154,5; ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [М+Н]⁺=473,0.

3.146. 3-[3-(4-Бутилпиперидин-1-ил)пропил]-7-метил-3Н-бензоксазол-2-он (97KK06а)

Неочищенный 3-(3-бромпропил)-7-метил-3Н-бензоксазол-2-он (97KK03а) (0,074 г) и 4-бутилпиперидин (0,052 г, 0,37 ммоль) подвергали взаимодействию согласно GP17. Очистка посредством препаративной ОФ-ВЭЖХ привела к соединению, указанному в заголовке (97KK06а) (0,056 г). ¹Н ЯМР (CD₃OD+CDCl₃) δ 0,87 (т, J=6,1 Гц, СН₃), 1,26-1,17 (м, 9H), 1,68 (д, J=12,1 Гц, 2H), 2,10-1,97 (м, 4H), 2,34 (c, СН₃), 2,53 (т, J=7,4 Гц, CH₂), 2,96 (д, J=11,3 Гц, 2H), 3,88 (т, J=6,8 Гц), 6,97-6,93 (м, 2H), 7,11-7,08 (м, 1H); ¹³С ЯМР (CD₃OD+CDCl₃) δ 14,3, 14,4, 23,6, 23,8, 25,1, 29,7, 32,2, 36,0, 36,8, 41,2, 54,5, 56,2, 107,1, 121,2, 124,7, 125,0, 131,6, 142,1, 156,1; ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [М+Н]⁺=331,3.

3.147. 3-[3-(4-Бутилпиперидин-1-ил)пропил]-7-изопропил-3Н-бензоксазол-2-он (97KK06b)

Неочищенный 3-(3-бромпропил)-7-изопропил-3Н-бензоксазол-2-он (97KK03b) (0,059 г) и 4-бутилпиперидин (0,039 г, 0,28 ммоль) подвергали взаимодействию согласно GP17. Очистка посредством препаративной ОФ-ВЭЖХ привела к соединению, указанному в заголовке (97KK06b) (0,044 г). ¹Н ЯМР (CD₃OD) δ 0,88 (т, J=6,3 Гц, СН₃), 1,32-1,07 (м, 15H), 1,61 (д, J=12,1 Гц, 2H), 1,99-1,84 (м, 4H), 2,39 (т, J=7,0 Гц, СН₂), 2,83 (д, J=11,3 Гц, 2H), 3,19 (c, J=6,8 Гц, CH), 3,89 (т, J=6,7 Гц, CH₂), 7,03-7,00 (м, 2H), 7,17-7,13 (м, 1H); ¹³С ЯМР (CD₃OD δ 14,4, 22,8, 23,9, 25,7, 29,9, 30,1, 33,2, 36,9, 37,4, 41,8, 55,0, 57,0, 107,7, 121,3, 125,2, 132,3, 132,3, 141,4, 156,5; ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [М+Н]⁺=359,3.

3.148. 3-[3-(4-Бутилпиперидин-1-ил)пропил]-5,7-диизопропил-3Н-бензоксазол-2-он (97KK07а)

Неочищенный 3-(3-бромпропил)-5,7-диизопропил-3Н-бензоксазол-2-он (97KK03с) (0,077 г) и 4-бутилпиперидин (0,040 г, 0,28 ммоль) подвергали взаимодействию согласно GP17. Очистка посредством препаративной ОФ-ВЭЖХ привела к соединению, указанному в заголовке (97KK07а) (0,056 г). ¹Н ЯМР (CD₃OD) δ 0,88 (м, СН₃), 1,32-1,16 (м, 21H), 1,69 (д, J=12,1, 2H), 2,17-2,01 (м, 4H), 2,60 (т, J=7,2, CH₂), 3,03-2,92 (м, 3H), 3,15 (c, J=6,9 Гц, CH), 3,90 (т, J=6,7 Гц, CH₂), 6,88 (c, 1H), 6,92 (c, 1H); ¹³С ЯМР (CD₃OD) δ 14,4, 22,8, 23,9, 24,8, 25,3, 30,0, 30,3, 32,5, 35,8, 36,3, 37,1, 41,3, 54,7, 56,5, 105,6, 119,5, 132,0, 132,3, 139,7, 146,9, 156,8; ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [М+Н]⁺=401,4.

3.149. 3-[3-(4-Бутилпиперидин-1-ил)пропил]-4,6-диметокси-3Н-бензоксазол-2-он (97KK07с)

3-(3-Бромпропил)-4,6-диметокси-3Н-бензоксазол-2-он (97KK05b) (0,033 г, 0,10 ммоль) и 4-бутилпиперидин (0,024 г, 0,17 ммоль) подвергали взаимодействию согласно GP17. Очистка посредством препаративной ОФ-ВЭЖХ привела к соединению, указанному в заголовке (97KKК07с) (0,023 г, 61%). ¹Н ЯМР (CD₃OD) δ 0,89 (м, СН₃), 1,27-1,13 (м, 9H), 1,66 (д, J=11,9 Гц, 2H), 2,03-1,95 (м, 4H), 2,47 (т, J=6,8 Гц, СН₂), 2,94 (д, J=10,6 Гц, 2H), 3,78 (c, ОСН₃), 3,90 (c, ОСН₃), 3,96 (т, J=6,8 Гц, СН₂), 6,54-6,46 (м, 2H); ¹³С ЯМР (CD₃OD) δ 14,4, 23,8, 24,1, 29,9, 30,2, 35,0, 36,3, 53,8, 53,9, 54,1, 56,5, 115,3, 125,0, 129,6, 130,6, 131,1, 159,3, 161,1; ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [М+Н]⁺=377,3.

3.150. 3-[3-(4-Бутилпиперидин-1-ил)пропил]-7-фтор-3Н-бензоксазол-2-он (97KK13)

3-(3-Бромпропил)-7-фтор-3Н-бензоксазол-2-он (97KK12а) (0,100 г, 0,36 ммоль) и 4-бутилпиперидин (0,095 г, 0,67 ммоль) подвергали взаимодействию согласно GP17. Очистка посредством флэш-КХ (SiO₂; смесь DCM/CH₃OH 10:1) и препаративной ОФ-ВЭЖХ привела к соединению, указанному в заголовке (97KK13) (0,078 г, 65%). ¹Н ЯМР (CD₃OD) δ 0,88 (т, J=6,9 Гц, СН₃), 1,29-1,07 (м, 9H), 1,61 (д, J=11,9 Гц, 2H), 1,99-1,84 (м, 4H), 2,39 (т, J=7,0 Гц, CH₂), 2,83 (д, J=11,7 Гц, 2H), 3,91 (т, J=6,8 Гц, CH₂), 6,97-6,92 (м, 1H), 7,06-7,03 (м, 1H), 7,22-7,17 (м, 1H); ¹³С ЯМР (CD₃OD δ 14,4, 23,9, 25,5, 30,0, 33,1, 36,8, 37,4, 42,3, 55,0, 56,9, 106,3 (J=3,9 Гц), 111,0 (J=17,1 Гц), 125,8 (J=6,8 Гц), 130,7 (J=14,2 Гц), 135,3 (J=4,8 Гц), 147,1 (J=247,4), 155,6; ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [М+Н]⁺=335,3.

3.151. 3-[3-(4-Бутилпиперидин-1-ил)пропил]-5,7-дихлор-6-метил-3Н-бензоксазол-2-он (97KK16)

Неочищенный 3-(3-Бромпропил)-5,7-дихлор-6-метил-3Н-бензоксазол-2-он (97KK12b) (0,051 г) и 4-бутилпиперидин (0,041 г, 0,29 ммоль) подвергали взаимодействию согласно GP17. Очистка посредством препаративной ОФ-ВЭЖХ привела к соединению, указанному в заголовке (97KK16) (0,016 г). ¹Н ЯМР (CD₃OD+CD₃Cl) δ 0,88 (т, J=6,6 Гц, СН₃), 1,29-1,07 (м, 9H), 1,63 (д, J=12,1 Гц, 2H), 1,97-1,87 (м, 4H), 2,38 (т, J=7,2 Гц, CH₂), 2,44 (c, СН₃), 2,83 (д, J=11,7 Гц, 2H), 3,87 (т, J=6,7 Гц, CH₂), 7,27 (c, 1H); ¹³С ЯМР (CD₃OD+CDCl₃) δ 14,4, 16,7, 23,8, 25,2, 29,9, 32,9, 36,5, 37,2, 42,0, 54,8, 56,4, 109,5, 117,0, 129,0, 130,8, 131,7, 139,5, 155,2; ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [М+Н]⁺=399,2.

3.152. Общая процедура 18 (GP18)

В сосуд объемом 4 мл вносили 3Н-бензоксазол-2-он (1 экв.), 3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропан-1-ол (1,2 экв.), диэтилазодикарбоксилат (1,2 экв.) и трифенилфосфин (1,2 экв.) в THF (4 мл) и смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 20 час. В реакционную смесь добавляли воду (1 мл) и продукт экстрагировали посредством EtOAc (2х1 мл). Объединенный органический слой вносили в ионообменную колонку с кислотными свойствами. Колонку промывали CH₃ОН (2 объема колонки), затем продукт элюировали из колонки, используя 10%-ный раствор гидроксида аммония в CH₃ОН (2 объема колонки). Продукт очищали посредством флэш-КХ и/или препаративной ОФ-ВЭЖХ [условия: стационарная фаза, Luna 15 мкм С18; колонка, 250х21,2 мм; подвижная фаза, 20 мл/мин, Н₂О/CH₃CN, аммонийацетатный буфер (25 нМ)].

3.153. 3-(4-Бутилпиперидин-1-ил)пропан-1-ол (92LH52)

В сосуд объемом 4 мл вносили 4-бутилпиперидин (0,706 г, 5,0 ммоль), 3-бромпропан-1-ол (0,694 г, 5,0 ммоль) и К₂СО₃ (0,967 г, 7,0 ммоль) в CH₃CN (4 мл) и смесь встряхивали при 50°С в течение 72 час. К реакционной смеси добавляли воду и продукт экстрагировали посредством EtOAc. Объединенный органический слой сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Материал использовали для следующей стадии реакции без дальнейшей очистки.

3.154. 3-[3-(4-Бутилпиперидин-1-ил)пропил]-5,7-дихлор-6-этил-3Н-бензоксазол-2-он (97KK14)

5,7-Дихлор-6-этил-3Н-бензоксазол-2-он (97KK10) (0,257 г, 1,11 ммоль), 3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропан-1-ол (0,272 г, 1,36 ммоль), диэтилазодикарбоксилат (0,232 г, 1,33 ммоль) и PPh₃ (0,355 г, 1,35 ммоль) в THF (4 мл) подвергали взаимодействию согласно GP18. Очистка посредством флэш-КХ (SiO₂; смесь DCM/CH₃OH 20:1) и препаративной ОФ-ВЭЖХ привела к соединению, указанному в заголовке (97KK14) (0,058 г, 13%).¹Н ЯМР (CD₃OD+CD₃Cl) δ 0,87 (т, J=6,6 Гц, СН₃), 1,28-1,04 (м, 12H), 1,61 (д, J=11,9 Гц, 2H), 1,95-1,85 (м, 4H), 2,38 (т, J=7,0 Гц, CH₂), 2,81 (д, J=11,7 Гц, 2H), 2,93 (кв, J=7,4 Гц, CH₂), 3,87 (т, J=6,6 Гц, CH₂), 7,23 (c, 1H); ¹³С ЯМР (CD₃OD+CDCl₃) δ 13,2, 14,4, 23,6, 24,8, 25,1, 29,8, 32,8, 36,4, 37,1, 42,0, 54,7, 56,3, 109,6, 116,6, 130,2, 131,6, 134,5, 139,4, 155,1.

3.155. 5-Бром-3-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-7-фтор-3Н-бензоксазол-2-он (97KK15-а)

5-Бром-7-фтор-3Н-бензоксазол-2-он (97KK09b) (0,049 г, 0,21 ммоль), 3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропан-1-ол (0,066 г, 0,33 ммоль), диэтилазодикарбоксилат (0,044 г, 0,25 ммоль) и PPh₃ (0,071 г, 0,27 ммоль) в THF (2 мл) подвергали взаимодействию согласно GP18. Очистка посредством флэш-КХ (SiO₂; смесь DCM/CH₃OH 20:1) и препаративной ОФ-ВЭЖХ привела к соединению, указанному в заголовке (97KK15-а) (0,019 г, 22%). ¹Н ЯМР (CD₃OD+CD₃Cl) δ 0,80 (т, J=6,8 Гц, СН₃), 1,23-1,04 (м, 9Н), 1,58 (д, J=13,3 Гц, 2Н), 1,90-1,81 (м, 4Н), 2,30 (т, J=7,0 Гц, СН₂), 2,76 (д, J=11,7 Гц, 2Н), 3,81 (т, J=6,7 Гц, CH₂), 7,20-7,06 (м, 2Н); ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [М+Н]⁺=413,2.

3.156. 3-[3-(Бутилпиперидин-1-ил)пропил]-6,7-дифтор-3Н-бензоксазол-2-он (97KK15-b)

6,7-Дифтор-3Н-бензоксазол-2-он (97KK11) (0,136 г, 0,79 ммоль), 3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропан-1-ол (0,196 г, 0,98 ммоль), диэтилазодикарбоксилат (0,165 г, 0,95 ммоль) и PPh₃ (0,389 г, 1,48 ммоль) в THF (2 мл) подвергали взаимодействию согласно GP18. Очистка посредством флэш-КХ (SiO₂; смесь DCM/CH₃OH 20:1) и препаративной ОФ-ВЭЖХ привела к соединению, указанному в заголовке (97KK15-b) (0,063 г, 23%). ¹Н ЯМР (CD₃OD) δ 0,89 (м, СН₃), 1,31-1,05 (м, 9H), 1,64 (д, J=12,5 Гц, 2Н), 2,00-1,87 (м, 4Н), 2,42 (т, J=7,2, CH₂), 2,86 (д, J=11,7 Гц, 2Н), 3,91 (т, J=6,6 Гц, СН₃), 7,03-6,99 (м, 1Н), 7,17-7,10 (м, 1H); ¹³С ЯМР (CD₃OD) δ 14,4, 23,9, 25,3, 30,0, 33,0, 36,7, 37,3, 42,2, 55,0, 56,8, 105,0 (J=4,6 Гц, J=7,7 Гц), 112,7 (J=20,4 Гц), 130,7, 131,8 (J=4,6 Гц, J=10,8 Гц), 136,8 (J=18,5 Гц, J=251,4 Гц), 148,3 (J=10,0, J=240,6 Гц), 155,6; ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [М+Н]⁺=353,3.

3.157. 3-[3-(Бутилпиперидин-1-ил)пропил]-4,5,7-трихлор-3Н-бензоксазол-2-он (97KK29)

4,5,7-Трихлор-3Н-бензоксазол-2-он (97KK26) (0,342 г, 1,4 ммоль), 3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропан-1-ол (0,280 г, 1,40 ммоль), диэтилазодикарбоксилат (0,299 г, 1,72 ммоль) и PPh₃ (0,516 г, 1,97 ммоль) в THF (5 мл) подвергали взаимодействию согласно GP18. Очистка посредством флэш-КХ (SiO₂; смесь DCM/CH₃OH 20:1) и препаративной ОФ-ВЭЖХ привела к соединению, указанному в заголовке (97KK29) (0,085 г, 14%). ¹Н ЯМР (CD₃OD+CDCl₃) δ 0,88 (т, J=6,7 Гц, СН₃), 1,29-0,90 (м, 9Н), 1,65 (д, J=13,5 Гц, 2Н), 2,11-1,89 (м, 4H), 2,62 (т, J=7,0 Гц, СН₂), 2,96 (д, J=11,9 Гц, 2H), 4,23 (т, J=6,8 Гц, CH₂), 7,40 (c, 1Н); ¹³С ЯМР (CD₃OD+CDCl₃) δ 14,3, 23,8, 26,8, 29,8, 32,4, 36,1, 37,0, 43,4, 54,7, 56,5, 113,6, 115,4, 124,4, 130,1, 131,3, 140,0, 155,1; ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [М+Н]⁺=419,1.

3.158. 3-[3-(4-Бутилпиперидин-1-ил)пропил]-4-метокси-3Н-бензоксазол-2-он (92LH60-1A)

В сосуд объемом 4 мл вносили 4-метокси-3Н-бензоксазол-2-он (92LH58) (0,345 г, 0,73 ммоль), 3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропан-1-ол (0,175 г, 0,88 ммоль), диэтилазодикарбоксилат (0,152 г, 0,88 ммоль) и трифенилфосфин (0,230 г, 0,88 ммоль) в THF (4 мл) и смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 20 час. Реакционную смесь вносили в ионообменную колонку с кислотными свойствами. Колонку промывали посредством CH₃ОН (2 объема колонки), затем продукт элюировали из колонки, используя 10%-ный раствор гидроксида аммония в CH₃ОН (2 объема колонки). Продукт очищали посредством флэш-КХ (SiO₂; EtOAc) и препаративной ОФ-ВЭЖХ [условия: стационарная фаза, Luna 15 мкм С18; колонка, 250х21,2 мм; подвижная фаза, 20 мл/мин, Н₂О/CH₃CN, аммонийацетатный буфер (25 нМ)] с получением соединения, указанного в заголовке (92LH60-1A) (0,135 г, 53%). ¹Н ЯМР (CD₃OD) δ 0,88 (т, J=6,8 Гц, СН₃), 1,28-1,06 (м, 9H), 1,60 (д, J=10,9 Гц, 2H), 1,99-1,82 (м, 4H), 2,38 (т, J=7,0 Гц, CH₂), 2,84 (д, J=11,9 Гц, 2H), 3,92 (c, ОСН₃), 3,98 (т, J=6,8 Гц, CH₂), 6,86-6,81 (м, 2H), 7,07-7,03 (м, 1H); ¹³С ЯМР (CD₃OD) δ 13,2, 23,7, 27,2, 29,8, 32,9, 36,6, 37,1, 43,5, 54,8, 56,5, 56,8, 103,8, 108,3, 120,1, 123,8, 144,6, 146,3, 156,0; ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [М+Н]⁺=347.

3.159. 3-[3-(4-Бутилпиперидин-1-ил)пропил]-7-нитро-3Н-бензоксазол-2-он (92LH60-2A)

В сосуд объемом 4 мл вносили 7-нитро-3Н-бензоксазол-2-он (92LH59) (0,090 г, 0,5 ммоль), 3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропан-1-ол (0,120 г, 0,60 ммоль), диэтилазодикарбоксилат (0,153 г, 0,60 ммоль) и трифенилфосфин (0,230 г, 0,60 ммоль) в THF (4 мл) и смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 20 час. Реакционную смесь вносили в ионообменную колонку с кислотными свойствами. Колонку промывали посредством CH₃ОН (2 объема колонки), затем продукт элюировали из колонки, используя 10%-ный раствор гидроксида аммония в CH₃ОН (2 объема колонки). Продукт очищали посредством флэш-КХ (SiO₂; EtOAc) и препаративной ОФ-ВЭЖХ [условия: стационарная фаза, Luna 15 мкм С18; колонка, 250х21,2 мм; подвижная фаза, 20 мл/мин, Н₂О/CH₃CN, аммонийацетатный буфер (25нМ)] с получением соединения, указанного в заголовке (92LH60-2A) (0,067 г, 37%). ¹Н ЯМР (CD₃OD) δ 0,88 (т, J=6,6 Гц, СН₃), 1,60-0,98 (м, 9H), 1,81 (д, J=12,7 Гц, 2H), 2,01-1,84 (м, 4H), 2,41 (т, J=7,0 Гц, СН₂), 2,80 (д, J=11,7 Гц, 2H), 4,00 (т, J=6,8 Гц, CH₂), 7,42-7,38 (м, 1H), 7,62-7,59 (м, 1H), 7,90-7,88 (м, 1H); ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [М+Н]⁺=362.

3.160. 3-[3-(4-Бутилпиперидин-1-ил)пропил]-5,7-дийод-3Н-бензоксазол-2-он (92LH66)

В сосуд объемом 4 мл вносили 5,7-дийод-3Н-бензоксазол-2-он (92LH49) (0,166 г, 0,40 ммоль), 3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропан-1-ол (0,096 г, 0,48 ммоль), диэтилазодикарбоксилат (0,084 г, 0,48 ммоль) и трифенилфосфин (0,126 г, 0,48 ммоль) в THF (4 мл) и смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 20 час. Реакционную смесь вносили в ионообменную колонку с кислотными свойствами. Колонку промывали посредством CH₃ОН (2 объема колонки), затем продукт элюировали из колонки, используя 10%-ный раствор гидроксида аммония в CH₃ОН (2 объема колонки). Продукт очищали посредством препаративной ОФ-ВЭЖХ [условия: стационарная фаза, Luna 15 мкм С18; колонка, 250х21,2 мм; подвижная фаза, 20 мл/мин, Н₂О/CH₃CN, аммонийацетатный буфер (25 нМ)] с получением соединения, указанного в заголовке (92LH66) (0,068 г, 30%). ¹Н ЯМР (CD₃OD) δ 0,80 (т, J=7,0 Гц, СН₃), 1,20-1,12 (м, 9H), 1,53 (д, J=13,1 Гц, 2H), 1,91-1,80 (м, 4H), 2,33 (т, J=7,0 Гц, СН₂), 2,76 (д, J=11,7 Гц, 2H), 3,78 (т, J=6,5 Гц, CH₂), 7,68-7,47 (м, 2H); ^13C ЯМР (CD₃OD) δ 14,4, 23,9, 25,0, 30,1, 33,1, 36,7, 37,4, 42,2, 55,0, 56,6, 74,6, 87,8, 118,9, 133,9, 139,6, 145,6, 154,7; ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [М+Н]⁺=569.

3.161. 3-[3-(4-Бутилпиперидин-1-ил)пропил]-4-метил-7-изопропил-3Н-бензоксазол-2-он (92LH75)

В сосуд объемом 4 мл вносили 4-метил-7-изопропил-3Н-бензоксазол-2-он (92LH71) (0,100 г, 0,52 ммоль), 3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропан-1-ол (0,124 г, 0,62 ммоль), диэтилазодикарбоксилат (0,109 г, 0,62 ммоль) и трифенилфосфин (0,164 г, 0,62 ммоль) в THF (4 мл) и смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 20 час. Реакционную смесь вносили в ионообменную колонку с кислотными свойствами. Колонку промывали посредством CH₃ОН (2 объема колонки), затем продукт элюировали из колонки, используя 10%-ный раствор гидроксида аммония в CH₃ОН (2 объема колонки). Продукт очищали посредством препаративной ОФ-ВЭЖХ [условия: стационарная фаза, Luna 15 мкм С18; колонка, 250х21,2 мм; подвижная фаза, 20 мл/мин, Н₂О/CH₃CN, аммонийацетатный буфер (25нМ)] с получением соединения, указанного в заголовке (92LH75) (0,100 г, 52%). ¹Н ЯМР (CD₃OD) δ 0,90 (м, CH₃), 1,33-1,21 (м, 15H), 1,76 (д, J=13,5 Гц, 2H), 2,08 (кв, 7,8 Гц, CH₂), 2,40-2,34 (м, 2H), 2,53 (c, СН₃), 2,82-2,78 (м, 2H), 3,19-3,14 (м, 3H), 4,08 (т, J=6,9 Гц, CH₂), 6,94-6,90 (м, 2H); ¹³C ЯМР (CD₃OD) δ 14,4, 17,4, 22,7, 23,8, 27,0, 29,4, 29,9, 31,9, 35,8, 36,9, 42,4, 54,5, 56,1, 119,0, 121,1, 128,2, 129,6, 130,0, 141,6, 157,0; ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [М+Н]⁺=373.

3.162. 3-[3-(4-Бутилпиперидин-1-ил)пропил]-7-метил-4-изопропил-3Н-бензоксазол-2-он (92LH77)

В сосуд объемом 4 мл вносили 7-метил-4-изопропил-3Н-бензоксазол-2-он (92LH76) (0,066 г, 0,35 ммоль), 3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропан-1-ол (0,084 г, 0,42 ммоль), диэтилазодикарбоксилат (0,073 г, 0,42 ммоль) и трифенилфосфин (0,110 г, 0,42 ммоль) в THF (4 мл) и смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 20 час. Реакционную смесь вносили в ионообменную колонку с кислотными свойствами. Колонку промывали посредством CH₃ОН (2 объема колонки), затем продукт элюировали из колонки, используя 10%-ный раствор гидроксида аммония в CH₃ОН (2 объема колонки). Продукт очищали посредством препаративной ОФ-ВЭЖХ [условия: стационарная фаза, Luna 15 мкм С18; колонка, 250х21,2 мм; подвижная фаза, 20 мл/мин, Н₂О/CH₃CN, аммонийацетатный буфер (25нМ)] с получением соединения, указанного в заголовке (92LH77) (0,035 г, 27%). ¹Н ЯМР (CD₃OD) δ 0,90 (т, J=6,3 Гц, СН₃), 1,33-1,13 (м, 15H), 1,68 (д, J=12,7 Гц, 2H), 2,11-1,94 (м, 4H), 2,30 (c, СН₃), 2,58 (т, J=7,2 Гц, CH₂), 2,98 (д, J=11,5 Гц, 2H), 3,36-3,31 (м, 1H), 4,07 (т, J=7,0 Гц, CH₂), 7,10-6,93 (м, 2H);) ¹³C ЯМР (CD₃OD) δ 14,2, 14,4, 23,9, 24,4, 26,9, 28,1, 30,0, 32,7, 36,4, 37,2, 43,5, 55,0, 56,7, 118,8, 122,4, 125,5, 127,8, 130,6, 142,6, 157,3; ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [М+Н]⁺=373.

3.163. Общая процедура 19 (GP19)

В сосуд объемом 4 мл вносили 3-хлоралкил-3Н-бензотиазол-2-он (1 экв.), пиперидин (1 экв.), KI (1,3 экв.) и К₂СО₃ (1,3 экв.) в CH₃CN (2 мл), и смесь встряхивали при 50°С в течение 48 часов. К реакционной смеси добавляли воду, продукт экстрагировали посредством EtOAc, и объединенный органический слой концентрировали. Продукт очищали посредством флэш-КХ (SiO₂; EtOAc, смесь CH₃OH/EtOAc 1:4).

3.164. 3-[5-(4-Бутилпиперидин-1-ил)пентил]-3Н-бензотиазол-2-он (107LH03-1)

3-(5-Хлорпентил)-3Н-бензотиазол-2-он (107LH01) (0,203 г, 0,9 ммоль), 4-бутилпиперидин (0,127 г, 0,9 ммоль), KI (0,200 г, 1,2 ммоль) и К₂СО₃ (0,166 г, 1,2 ммоль) в CH₃CN (2 мл) подвергали взаимодействию согласно GP19. Очистка посредством флэш-КХ (SiO₂; EtOAc, смесь CH₃OH/EtOAc 1:4) привела к соединению, указанному в заголовке (107LH03-1) (0,173 г, 53%). ¹Н ЯМР (CD₃OD) δ 0,88 (м, СН₃), 1,38-1,19 (м, 11H), 1,76-1,50 (м, 6H), 1,94-1,89 (м, 2H), 2,28 (т, J=7,4 Гц, CH₂), 2,88 (д, J=10,8 Гц, 2H), 3,96 (т, J=7,0 Гц, CH₂), 7,23-7,14 (м, 2H), 7,36-7,32 (м, 1H), 7,48-7,46 (м, 1H); ¹³C ЯМР (CD₃OD) δ 14,5, 23,9, 25,7, 27,0, 28,5, 30,1, 32,9, 36,7, 37,3, 43,5, 54,9, 59,8, 112,3, 123,5, 123,7, 124,3, 127,7, 138,4, 171,4; ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [М+Н]⁺=361,3.

3.165. 3-[5-(4-Пропилоксипиперидин-1-ил)пентил]-3Н-бензотиазол-2-он (107LH03-2)

3-(5-Хлорпентил)-3Н-бензотиазол-2-он (107LH01) (0,203 г, 0,9 ммоль), 4-пропилоксипиперидин (0,129 г, 0,9 ммоль), KI (0,200 г, 1,2 ммоль) и К₂СО₃ (0,166 г, 1,2 ммоль) в CH₃CN (2 мл) подвергали взаимодействию согласно GP19. Очистка посредством флэш-КХ (SiO₂; EtOAc, смесь CH₃OH/EtOAc 1:4) привела к соединению, указанному в заголовке (107LH03-2) (0,153 г, 47%). ¹Н ЯМР (CD₃OD) δ 0,90 (т, J=7,4 Гц, СН₃), 1,61-1,30 (м, 9H), 1,76-1,69 (м, 2H), 1,90-1,84 (м, 2H), 2,23-2,18 (м, 2H), 2,35-2,31 (м, 2H), 2,76-2,74 (м, 2H), 3,39-3,29 (м, 2H), 3,95 (т, J=7,2 Гц, CH₂), 7,22-7,14 (м, 2H), 7,36-7,32 (м, 1H), 7,48-7,46 (м, 1H); ¹³C ЯМР (CD₃OD) δ 11,0, 24,2, 25,6, 27,0, 28,4, 31,6, 43,5, 51,9, 59,2, 70,6, 112,3, 123,5, 123,7, 124,4, 127,7, 138,4, 171,5; ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [М+Н]⁺=363,3.

3.166. 3-[6-(4-Бутилпиперидин-1-ил)гексил]-3Н-бензотиазол-2-он (107LH04-1)

3-(6-Хлоргексил)-3Н-бензотиазол-2-он (107LH02) (0,243 г, 0,9 ммоль), 4-бутилпиперидин (0,127 г, 0,9 ммоль), KI (0,200 г, 1,2 ммоль) и К₂СО₃ (0,166 г, 1,2 ммоль) в CH₃CN (2 мл) подвергали взаимодействию согласно GP19. Очистка посредством флэш-КХ (SiO₂; EtOAc, смесь CH₃OH/EtOAc 1:4) привела к соединению, указанному в заголовке (107LH04-1) (0,186 г, 55%). ¹Н ЯМР (CD₃OD) δ 0,88 (м, СН3), 1,47-1,19 (м, 15H), 1,72-1,63 (м, 4H), 1,94-1,89 (м, 2H), 2,28 (т, J=7,4 Гц, СН₂), 2,88 (д, J=11,0 Гц, 2H), 3,94 (т, J=7,0 Гц, CH₂), 7,21-7,15 (м, 2H), 7,35-7,31 (м, 1H), 7,47-7,45 (м, 1H); ¹³C ЯМР (CD₃OD) δ 14,5, 23,9, 27,2, 27,5, 28,3, 28,5, 30,1, 32,9, 36,7, 37,3, 43,6, 54,9, 59,9, 112,3, 123,5, 1237, 124,3, 127,7, 138,4, 171,4; ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [М+Н]⁺=375,3.

3.167. 3-[6-(4-Пропилоксипиперидин-1-ил)гексил]-3Н-бензотиазол-2-он (107LH04-2)

3-(6-Хлоргексил)-3Н-бензотиазол-2-он (107LH02) (0,243 г, 0,9 ммоль), 4-пропилоксипиперидин (0,129 г, 0,9 ммоль), KI (0,200 г, 1,2 ммоль) и К₂СО₃ (0,166 г, 1,2 ммоль) в CH₃CN (2 мл) подвергали взаимодействию согласно GP19. Очистка посредством флэш-КХ (SiO₂; EtOAc, смесь CH₃OH/EtOAc 1:4) привела к соединению, указанному в заголовке (107LH04-2) (0,159 г, 47%). ¹Н ЯМР (CD₃OD) δ 0,90 (т, J=7,4 Гц, СН₃), 1,89-1,34 (м, 15H), 2,32-2,17 (м, 4H), 2,73 (шир.c, 2H), 3,39-3,30 (м, 2H), 3,94 (т, J=6,7 Гц, CH₂), 7,22-7,14 (м, 2H), 7,35-7,32 (м, 1H), 7,48-7,46 (м, 1H); ¹³С ЯМР (CD₃OD) δ 11,1, 24,3, 27,3, 27,5, 28,2, 28,5, 31,7, 43,5, 51,9, 59,4, 70,6, 112,3, 123,5, 123,7, 124,3, 127,7, 138,4, 171,4; ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [М+Н]⁺=377,3.

3.168. Общая процедура 20 (GP 20)

В сосуд объемом 7 мл вносили 1-(3-хлорпропил)-1,3-дигидробензоимидазол-2-он (210 мг, 1,0 ммоль), амин (0,5 ммоль), NaI (150 мг, 1,0 ммоль), карбонат натрия (106 мг, 1,0 ммоль) и CH₃CN (2 мл), и смесь встряхивали при 60°С в течение 18 час. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду (1 мл). Продукт экстрагировали этилацетатом (2х1 мл) и органический слой наносили на ионообменную колонку Varian SCX. Колонку промывали посредством CH₃ОН (2 объема колонки), затем продукт элюировали из колонки, используя 10%-ный раствор гидроксида аммония в CH₃ОН (2 объема колонки). Растворенное вещество концентрировали в вакууме, растворяли в ацетоне, сушили (К₂СО₃) и концентрировали в вакууме до очистки.

3.169. 1-{3-[4-(2-Гидроксиэтил)пиперидин-1-ил]пропил}-1,3-дигидробензоимидазол-2-он (45NK-55)

Реакцию осуществляли согласно GP20, используя 2-пиперидин-4-илэтанол (65 мг, 0,5 ммоль). Продукт очищали, используя Isco CombiFlash Sq 16x (колонка с 4,1 г силикагеля, элюирование DCM (5 мин), 0-20% CH₃ОН в DCM (20 мин), 20% CH₃ОН в DCM (15 мин)). Затем добавляли CH₃OH (2 мл) и HCl в эфире (2 М, 0,2 мл), раствор концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке (45NK-55) в виде соли хлоргидрата (4 мг). ¹Н ЯМР (CD₃OD) δ 1,44 (м, 2Н), 1,52 (кв, 2H), 1,74 (м, 1H), 1,95 (шир.д, 2H), 2,17 (м, 2H), 2,86 (шир.т, 2H), 3,08 (м, 2H), 3,45 (шир.д, 2H), 3,61 (т, 2H), 4,01 (т, 2H), 7,14 (м, 3H), 7,19 (м, 1H); ЖХ-МС [М+Н]⁺ 304,2.

3.170. 1-[3-(3,5-Диметилпиперидин-1-ил)пропил]-1,3-дигидробензоимидазол-2-он (45NK-56)

Реакцию осуществляли согласно GP20, используя 3,5-диметилпиперидин (57 мг, 0,5 ммоль). Затем добавляли CH₃OH (2 мл) и HCl в эфире (2 М, 0,2 мл), раствор концентрировали, и продукт перекристаллизовывали из смеси CH₃ОН-эфир с получением соединения, указанного в заголовке (45NK-56) в виде соли хлоргидрата (17 мг). ¹Н ЯМР (CD₃OD) δ 0,95 (д, 1H), 0,97 (д, 4H), 1,21 (д, 1H), 1,41 (дт, 0,67H), 1,67 (шир.д, 0,67H), 1,83-1,97 (м, 2H), 2,11 (м, 0,33H), 2,22 (м, 2H), 2,47 (м, 2H), 3,00 (дд, 09,33H), 3,17 (м, 2H), 3,36-3,45 (м, 2H), 3,96-4,08 (м, 2H), 7,16 (м, 3H), 7,21 (м, 1H); ЖХ-МС [М+Н]⁺ 288,3 (2 пика).

3.171. 1-[3-(4-Метилпиперидин-1-ил)пропил]-1,3-дигидробензоимидазол-2-он (45NK-58)

Реакцию осуществляли согласно GP20, используя 4-метилпиперидин (50 мг, 0,5 ммоль). Продукт очищали, используя Isco CombiFlash Sq 16x (колонка с 4,1 г силикагеля, элюирование DCM (5 мин), 0-15% CH₃ОН в DCM (20 мин), 15% CH₃ОН в DCM (15 мин)). Затем добавляли CH₃OH (2 мл) и HCl в эфире (2 М, 0,2 мл), раствор концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке (45NK-58) в виде соли хлоргидрата (24 мг). ¹Н ЯМР (CD₃OD) δ 0,93 (д, 3H), 1,54 (м, 1H), 1,62-1,75 (м, 4H), 2,28 (тт, 2H), 2,53 (шир.т, 2H), 2,94 (дд, 2H), 3,31 (шир.д, 2H), 3,94 (т, 2H), 6,99 (м, 3H), 7,09 (м, 1H), 10,2 (шир.c, 1H); ЖХ-МС [М+Н]⁺ 274,2.

3.172. 1-[3-(4-Гидроксиметил)пиперидин-1-ил)пропил]-1,3-дигидробензоимидазол-2-он (45NK-60)

Реакцию осуществляли согласно GP20, используя пиперидин-4-ил CH₃ОН (58 мг, 0,5 ммоль). Продукт очищали, используя Isco CombiFlash Sq 16x (колонка с 4,1 г силикагеля, элюирование DCM (5 мин), 0-15% CH₃ОН в DCM (20 мин), 15% CH₃ОН в DCM (15 мин)). Затем добавляли CH₃OH (2 мл) и HCl в эфире (2 М, 0,2 мл), раствор концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке (45NK-60) в виде соли хлоргидрата (28 мг). ¹Н ЯМР (CD₃OD) δ 1,46 (дкв, 2H), 1,69 (м, 1H), 1,92 (шир.д, 2H), 2,16 (тт, 2H), 2,76 (шир.т, 2H), 3,01 (дд, 2H), 3,40 (м, 2H), 3,43 (д, 2H), 4,00 (т, 2H), 7,08 (м, 3H), 7,20 (м, 1H); ЖХ-МС [М+Н]⁺ 290,2.

3.173. 1-{3-[4-(3-Метилбутилиден)пиперидин-1-ил]пропил}-1,3-дигидробензоимидазол-2-он (45NK70)

Реакцию осуществляли согласно GP20, используя хлоргидрат 4-(3-метилбутилиден)пиперидина (95 мг, 0,5 ммоль). Продукт очищали, используя Isco CombiFlash Sq 16x (колонка с 4,1 г силикагеля, элюирование DCM (5 мин), 0-15% CH₃ОН в DCM (20 мин), 15% CH₃ОН в DCM (15 мин)). Затем добавляли CH₃OH (2 мл) и HCl в эфире (2 М, 0,2 мл), раствор концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке (45NK70) в виде соли хлоргидрата (10 мг). ¹Н ЯМР (CD₃OD) δ 0,86 (д, 6H), 1,55 (c, 1H), 1,86 (т, 2H), 1,96 (тт, 2H), 2,18 (т, 2H), 2,22 (т, 2H), 2,40 (м, 6H), 3,93 (т, 2H), 5,15 (т, 1H), 7,06 (м, 3Н), 7,16 (м, 1H); ¹³С ЯМР (CD₃OD) δ 22,7, 26,6, 28,8, 30,1, 36,6, 37,2, 39,9, 55,7, 56,6, 109,3, 110,4, 122,4, 122,7, 123,0, 129,6, 131,6, 137,1, 156,9; ЖХ-МС [М+Н]⁺ 328.

3.174. 1-[3-(4-Пентилпиперидин-1-ил)пропил]-1,3-дигидробензоимидазол-2-он (45NK71)

Реакцию осуществляли согласно GP20, используя хлоргидрат 4-пентилпиперидина (199 мг, 0,5 ммоль). Продукт очищали, используя Isco CombiFlash Sq 16x (колонка с 4,1 г силикагеля, элюирование DCM (5 мин), 0-15% CH₃ОН в DCM (20 мин), 15% CH₃ОН в DCM (15 мин)). Затем добавляли CH₃OH (2 мл) и HCl в эфире (2 М, 0,2 мл), раствор концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке (45NK71) в виде соли хлоргидрата (4 мг). ¹Н ЯМР (CD₃OD) δ 0,88 (т, 3Н), 1,14-1,35 (м, 11H), 1,66 (шир.д, 2Н), 1,95 (м, 4H), 2,42 (дд, 2H), 2,90 (шир.д, 2H), 3,92 (т, 2H), 7,06 (м, 3Н), 7,18 (м, 1H); ЖХ-МС [М+Н]⁺ 330,3.

3.175. 1-[3-(4-Бутилпиперидин-1-ил)пропил]-3-метил-1,3-дигидробензоимидазол-2-он (45NK110)

1-(3-Хлорпропил)-3-метил-1,3-дигидробензоимидазол-2-он (450 мг, 2,0 ммоль), 4-бутилпиперидин (282 мг, 2,0 ммоль), NaI (300 мг, 2,0 ммоль) и карбонат натрия (212 мг, 2,0 ммоль) встряхивали в CH₃CN (5 мл) при 80°С в течение 18 час. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (5 мл) и продукт экстрагировали этилацетатом (2х20 мл). Органический слой сушили (К₂СО₃), фильтровали и концентрировали в вакууме до очистки, которую проводили с помощью хроматографии Isco CombiFlash Sq 16x (колонка с 10 г силикагеля, элюирование посредством 0-15% CH₃ОН в DCM (33 мин), затем 15% CH₃ОН в DCM (13 мин)) с получением соединения, указанного в заголовке (45NK110) (50 мг). При добавлении HCl (4 М в диоксане) образовывалась соль хлоргидрат, и перекристаллизация из смеси CH₃OH-Et₂O приводила к белому осадку, который фильтровали и сушили. ¹Н ЯМР (CD₃OD) δ 0,91 (т, 3H), 1,31 (м, 6H), 1,44 (м, 2H), 1,54 (м, 1H), 1,95 (шир.c, 2H), 2,22 (м, 2H), 2,92 (шир.т, 2H), 3,15 (м, 2H), 3,43 (c, 3H), 3,55 (м, 2H), 4,04 (т, 2H), 7,17 (м, 3H), 7,23 (м, 1H); Т.пл. 157,7-158,4°С.

3.176. Общая процедура 21 (GP21)

Амин (0,10 ммоль) в DCM (0,3 мл) и йод (0,12 ммоль) в DMF (0,2 мл) вносили в реакционный сосуд и добавляли DCM (1 мл). Реакционные смеси встряхивали при комнатной температуре в течение 72 час, затем добавляли изоцианатную смолу (приблизительно 50 мг, 1,1 ммоль/г), и реакционные смеси встряхивали при комнатной температуре в течение 24 час. Реакционные смеси фильтровали, промывая посредством CH₃ОН (1 мл) на ионообменной колонке SCX, которую предварительно промывали CH₃ОН (2 объема колонки). Колонку промывали CH₃ОН (2 объема колонки), затем продукт элюировали из колонки, используя 5%-ный водный раствор NH₃ в CH₃OH (1 объем колонки) и концентрировали в вакууме. Продукт очищали посредством обычной препаративной ЖХ-МС, и желаемые фракции концентрировали в вакууме с получением желаемого продукта.

3.177. 1-(4-[4-Циклогексилметилпиперидин-1-ил]бутил)-1,3-дигидробензоимидазол-2-он (56NK118B-cpd2)

4-(1-Циклогексилметил)пиперидин (18 мг, 0,10 ммоль) и 1-(4-йодбутил)-1,3-дигидробензоимидазол-2-он (38 мг, 0,12 ммоль) использовали согласно общей процедуре GP21 с получением соли трифторацетата соединения, указанного в заголовке (56NK118B-cpd2) (1,5 мг). ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [М+Н]⁺=370,5.

3.178. 1-(3-[4-Циклогексилметилпиперидин-1-ил]пропил)-1,3-дигидробензоимидазол-2-он (56NK138-А1)

4-(1-Циклогексилметил)пиперидин (18 мг, 0,10 ммоль) и 1-(3-йодпропил)-1,3-дигидробензоимидазол-2-он (36 мг, 0,12 ммоль) использовали согласно общей процедуре GP21 с получением соли трифторацетата соединения, указанного в заголовке (56NK138-А1) (3,1 мг). ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [М+Н]⁺=356,5.

3.179. 1-(3-[4-(2-Этоксиэтил)пиперидин-1-ил]пропил)-1,3-дигидробензоимидазол-2-он (56NK138-А2)

4-(2-Этоксиэтил)пиперидин (16 мг, 0,10 ммоль) и 1-(3-йодпропил)-1,3-дигидробензоимидазол-2-он (36 мг, 0,12 ммоль) использовали согласно общей процедуре GP21 с получением соли трифторацетата соединения, указанного в заголовке (56NK138-А2) (3,7 мг). ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [М+Н]⁺=332,4.

3.180. 1-(3-[4-Циклогексилметилпиперидин-1-ил]пропил)-3-метил-1,3-дигидробензоимидазол-2-он (56NK138-В1)

4-(1-Циклогексилметил)пиперидин (18 мг, 0,10 ммоль) и 1-(3-йодпропил)-3-метил-1,3-дигидробензоимидазол-2-он (38 мг, 0,12 ммоль) использовали согласно общей процедуре GP21 с получением соли трифторацетата соединения, указанного в заголовке (56NK138-В1) (1,3 мг). ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [М+Н]⁺=370,5.

3.181. 1-(3-[4-(2-Этоксиэтил)пиперидин-1-ил]пропил)-3-метил-1,3-дигидробензоимидазол-2-он (56NK138-В2)

4-(2-Этоксиэтил)пиперидин (16 мг, 0,10 ммоль) и 1-(3-йодпропил)-3-метил-1,3-дигидробензоимидазол-2-он (38 мг, 0,12 ммоль) использовали согласно общей процедуре GP21 с получением соли трифторацетата соединения, указанного в заголовке (56NK138-В2) (7,3 мг). ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [М+Н]⁺=346,5.

3.182. 3-(3-[4-Циклогексилметилпиперидин-1-ил]пропил)-3Н-бензотиазол-2-он (56NK138-С1)

4-(1-Циклогексилметил)пиперидин (18 мг, 0,10 ммоль) и 1-(3-йодпропил)-3Н-бензотиазол-2-он (38 мг, 0,12 ммоль) использовали согласно общей процедуре GP21 с получением соли трифторацетата соединения, указанного в заголовке (56NK138-С1) (2,2 мг). ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [М+Н]⁺=373,4.

3.183. 3-(3-[4-(2-Этоксиэтил)пиперидин-1-ил]пропил)-3Н-бензотиазол-2-он (56NK138-С2)

4-(2-Этоксиэтил)пиперидин (16 мг, 0,10 ммоль) и 1-(3-йодпропил)-3Н-бензотиазол-2-он (38 мг, 0,12 ммоль) использовали согласно общей процедуре GP21 с получением соли трифторацетата соединения, указанного в заголовке (56NK138-С2) (2,5 мг). ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [М+Н]⁺=349,4.

3.184. 1-(3-[4-Аллилоксипиперидин-1-ил]пропил)-1,3-дигидробензоимидазол-2-он (56NK136-А4)

4-(1-Циклогексилметил)пиперидин (18 мг, 0,10 ммоль) и 1-(3-йодпропил)-1,3-дигидробензоимидазол-2-он (36 мг, 0,12 ммоль) использовали согласно общей процедуре GP21 с получением соли трифторацетата соединения, указанного в заголовке (56NK136-А4) (10,8 мг). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,17 (шир.c, 1H), 7,03-7,26 (м, 4H), 5,93 (ис.ддд, J=17,2, 10,4, 5,5 Гц, 1H), 5,26 (ис.ддд, J=17,2, 3,2, 1,6 Гц, 1H), 5,15 (ис.ддд, J=10,4, 2,8, 1,4 Гц, 1H), 3,99 (ис.дт, J=5,5, 1,7 Гц, 2H), 3,93 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,35 (м, 1H), 2,73 (м, 2H), 2,39 (т, J=7,1 Гц, 2H), 2,10 (м, 2H), 1,95 (тт, J=7,1, 6,8, 2H), 1,90 (м, 2H), 1,63 (м, 2H); ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [М+Н]⁺=316,40.

3.185. 1-(3-[4-Аллилоксипиперидин-1-ил]пропил)-3-метил-1,3-дигидробензоимидазол-2-он (56NK136-В4)

4-(2-Этоксиэтил)пиперидин (16 мг, 0,10 ммоль) и 1-(3-йодпропил)-3-метил-1,3-дигидробензоимидазол-2-он (38 мг, 0,12 ммоль) использовали согласно общей процедуре GP21 с получением соли трифторацетата соединения, указанного в заголовке (56NK136-В4) (8,3 мг). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,07 (м, 3Н), 6,97 (м, 1H), 5,93 (ис.ддд, J=17,2, 10,4, 5,5 Гц, 1H), 5,27 (ис.ддд, J=17,2, 3,2, 1,7 Гц, 1H), 5,15 (ис.ддд, J=10,4, 3,0, 1,8 Гц, 1H), 3,99 (ис.дт, J=5,5, 1,7 Гц, 2H), 3,94 (т, J=6,9 Гц, 2H), 3,42 (c, 3Н), 3,36 (м, 1H), 2,72 (м, 2H), 2,39 (м, 2H), 2,10 (м, 2H), 1,92 (м, 4H), 1,61 (м, 2H); ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [М+Н]⁺=330,4.

3.186. Общая процедура 22 (GP22)

Амин (0,10 ммоль) в DCM (0,3 мл) и йод (0,12 ммоль) в DMF (0,2 мл) вносили в реакционный сосуд и добавляли DCM (1 мл). Реакционные смеси встряхивали при комнатной температуре в течение 72 час, затем добавляли изоцианатную смолу (приблизительно 50 мг, 1,1 ммоль/г), и реакционные смеси встряхивали при комнатной температуре в течение 24 час. Реакционные смеси фильтровали, промывая посредством CH₃ОН (1 мл) на ионообменной колонке SCX, которую предварительно промывали CH₃ОН (2 объема колонки). Колонку промывали CH₃ОН (2 объема колонки), затем продукт элюировали из колонки, используя 5%-ный водный раствор NH₃ в CH₃OH (1 объем колонки) и концентрировали в вакууме. Продукт очищали посредством обычного препаративного метода ЖХ-МС, и рН желаемых фракций доводили до рН 12 путем добавления раствора гидроксида натрия (2 м). Продукт экстрагировали посредством EtOAc (3х5 мл), и органический слой промывали насыщенным раствором соли (5 мл), сушили (К₂СО₃) и концентрировали в вакууме с получением желаемого соединения

3.187. 1-(3-[4-Метилпиперидин-1-ил]пропил)-3-метил-1,3-дигидробензоимидазол-2-он (56NK125-А)

4-Метилпиперидин (10 мг, 0,10 ммоль) и 1-(3-йодпропил)-3-метил-1,3-дигидробензоимидазол-2-он (38 мг, 0,12 ммоль) использовали в реакции согласно общей процедуре GP22 с получением соединения, указанного в заголовке (56NK125-А) (8,4 мг). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,07 (м, 3H), 6,96 (м, 1H), 3,94 (т, J=7,0 Гц, 2H), 3,41 (c, 3H), 2,84 (м, 2H), 2,37 (м, 2H), 1,93 (м, 4H), 1,61 (м, 2H), 1,34 (м, 1H), 1,24 (м, 2H), 0,92 (д, J=6,2 Гц, 3H); ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [М+Н]⁺=288,4.

3.188. 1-[2-(4-Бутилпиперидин-1-ил)этил]-1,3-дигидробензоимидазол-2-он (56NK117-А)

4-Бутилпиперидин (14 мг, 0,10 ммоль) и 1-(2-йодэтил)-1,3-дигидробензоимидазол-2-он (35 мг, 0,12 ммоль) использовали в реакции согласно общей процедуре GP22 с получением соединения, указанного в заголовке (56NK117-А) (7,6 мг). ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [М+Н]⁺=302,4.

3.189. 1-[4-(4-Бутилпиперидин-1-ил)бутил]-1,3-дигидробензоимидазол-2-он (56NK118-А)

4-Бутилпиперидин (14 мг, 0,10 ммоль) и 1-(4-йодбутил)-1,3-дигидробензоимидазол-2-он (38 мг, 0,12 ммоль) использовали в реакции согласно общей процедуре GP22 с получением соединения, указанного в заголовке (56NK118-А) (11,6 мг). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 9,02 (шир.c, 1H), 7,06 (м, 3H), 7,01 (м, 1H), 3,90 (т, J=7,0 Гц, 2H), 2,89 (м, 2H), 2,37 (м, 2H), 1,89 (м, 2H), 1,79 (м, 2H), 1,64 (м, 4H), 1,23 (м, 9H), 0,88 (м, 3H); ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [М+Н]⁺=330,4.

3.190. 3-[4-(4-Бутилпиперидин-1-ил)бутил]-3Н-бензоксазол-2-тион (56NK139С1)

3-(4-Хлорбутил)-3Н-бензоксазол-2-тион (68 мг, 0,28 ммоль) и NaI (210 мг, 1,4 ммоль) в ацетоне (10 мл) нагревали до 50°С в течение 72 часов, затем охлаждали до комнатной температуры. Водный раствор тиосульфата натрия (10 мл) добавляли, и продукт экстрагировали посредством EtOAc (2х20 мл). Органический слой сушили (К₂СО₃), фильтровали и концентрировали в вакууме. Затем добавляли DMF (0,2 мл), DCM (1 мл) и 4-бутилпиперидин (14 мг, 0,1 ммоль) в ацетонитриле (0,2 мл) и реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 72 часов, затем добавляли изоционатную смолу (примерно 50 мг, 1,1 ммоль/г) и реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 24 час. Реакционную смесь фильтровали, промывая посредством CH₃ОН (1 мл) на ионообменной колонке SCX, которую предварительно промывали посредством CH₃ОН (2объема колонки). Колонку промывали посредством CH₃ОН (2 объема колонки), затем продукт элюировали из колонки, используя 5%-ный водный раствор NH₃ в CH₃OH (1 объем колонки) и концентрировали в вакууме. Продукт очищали препаративной хроматографией ЖХ/МС (способ TJ1) и желаемые фракции концентрировали в вакууме с получением соли трифторацетата соединения, указанного в заголовке (56NK139С1) (0,4 мг). ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [М+Н]⁺=347,4.

3.191. 1-(3-[4-Циклогексилпиперидин-1-ил]пропил)-1,3-дигидробензоимидазол-2-он (75NK58-А2)

4-Циклогексилпиперидин (33 мг, 0,20 ммоль) в DCM (0,5 мл) и CH₃CN (0,5 мл) добавляли к 1-(3-йодпропил)-1,3-дигидробензоимидазол-2-ону (76 мг, 0,24 ммоль), К₂СО₃ (66 мг, 0,48 ммоль) и NaI (72 мг, 0,48 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 36 час, затем добавляли водный раствор тиосульфата натрия (5 мл). Продукт экстрагировали посредством EtOAc (2х10 мл) и органический слой сушили (К₂СО₃), фильтровали и концентрировали в вакууме. Затем добавляли CH₃ОН (1 мл), и соединение наносили на ионообменную колонку SCX, которую предварительно промывали посредством CH₃ОН (2 объема колонки). Колонку промывали посредством CH₃ОН (2 объема колонки), затем продукт элюировали из колонки, используя 5%-ный водный раствор NH₃ в CH₃OH (1 объем колонки) и концентрировали в вакууме. Продукт очищали препаративной хроматографией ЖХ/МС (способ TJ1), и рН желаемых фракций доводили до рН 12 путем добавления гидроксида натрия (2 м). Продукт экстрагировали посредством EtOAc (3х5 мл) и органический слой промывали насыщенным раствором соли (5 мл), сушили (К₂СО₃) и концентрировали в вакууме с получением соединения, указанного в заголовке (75NK58-А2) (12,1 мг). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (шир.c, 1H), 9,25 (шир.с, 1Н), 7,07 (м, 4H), 3,93 (т, J=7,0 Гц, 2H), 2,93 (м, 2H), 2,40 (м, 2H), 1,98 (п, J=7,0 Гц, 2H), 1,86 (м, 2H), 1,69 (м, 7H), 1,32-0,87 (м, 9H); ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [М+Н]⁺=342,3.

3.192. 1-(3-[4-Циклогексилпиперидин-1-ил]пропил)-3Н-бензотиазол-2-он (75NK58-В2)

4-Циклогексилпиперидин (33 мг, 0,20 ммоль) в DCM (0,5 мл) и CH₃CN (0,5 мл) добавляли к 1-(3-йодпропил)-3Н-бензотиазол-2-ону (77 мг, 0,24 ммоль), К₂СО₃ (66 мг, 0,48 ммоль) и NaI (72 мг, 0,48 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 36 час, затем добавляли водный раствор тиосульфата натрия (5 мл). Продукт экстрагировали посредством EtOAc (2х10 мл), и органический слой сушили (К₂СО₃), фильтровали и концентрировали в вакууме. Затем добавляли CH₃ОН (1 мл) и соединение наносили на ионообменную колонку SCX, которую предварительно промывали посредством CH₃ОН (2 объема колонки). Колонку промывали посредством CH₃ОН (2 объема колонки), затем продукт элюировали из колонки, используя 5%-ный водный раствор NH₃ в CH₃OH (1 объем колонки) и концентрировали в вакууме. Продукт очищали препаративной хроматографией ЖХ/МС (способ TJ1), и рН желаемых фракций доводили до рН 12 путем добавления гидроксида натрия (2 м). Продукт экстрагировали посредством EtOAc (3х5 мл) и органический слой промывали насыщенным раствором соли (5 мл), сушили (К₂СО₃) и концентрировали в вакууме с получением соединения, указанного в заголовке (75NK58-В2) (9,1 мг). ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [М+Н]⁺=359,2.

3.193. 1-(3-(4-Бутилпиперидин-1-ил)пропил)-1Н-индол-2,3-дион (85LM03c)

В колбу объемом 50 мл вносили 4-бутилпиперидин (0,042 г, 0,30 ммоль), 1-(3-йодпропил)-1Н-индол-2,3-дион (85LM05)(0,113 г,0,36 ммоль) и К₂СО₃ (0,062 г, 0,45 ммоль) в CH₃CN (20 мл) и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 24 час. Затем добавляли воду (10 мл) и EtOAc (10 мл), и фазы разделяли. Водную фазу повторно экстрагировали посредством EtOAc (10 мл). Объединенные органические фазы сушили (Na₂SO₄) и выпаривали досуха. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (SiO₂; смесь EtOAc/н-гептан 1:1+1% Et₃N) с получением соединения, указанного в заголовке (85LM03c) (0,012 г, 10%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 0,95 (т, 3Н), 1,10-1,30 (м, 8H), 1,60 (д, 2H), 1,75-1,80 (м, 1H), 1,85-1,95 (м, 4H), 2,40 (т, 2H), 2,80 (д, 2H), 3,80 (т, 2H), 7,0 (д, 1H), 7,10 (т, 1H), 7,55-7,65 (м, 2H); ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [М+Н]⁺=329,3.

3.194. 1-(3-(4-Бутилпиперидин-1-ил)пропил)-1,3-дигидроиндол-2-он (85LM12)

Смесь соединения 1-(3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил)-1Н-индол-2,3-диона (85LM03c) (0,030 г, 0,09 ммоль) и катализатора 10% Pd/C (0,016 г) в уксусной кислоте (1,4 мл), содержащей 70%-ную хлорную кислоту (0,014 мл), подвергали гидрированию при 50°С в течение 20 часов. После удаления катализатора (фильтрование раствора через целит и промывка этанолом) раствор выпаривали. К остатку добавляли воду (10 мл) и EtOAc (10 мл) с последующим добавлением гидроксида натрия (1-2 капли) до рН 7. EtOAc фазу отделяли, сушили (Na₂SO₄) и выпаривали досуха. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (SiO₂; смесь EtOAc/н-гептан 1:3+1% Et₃N) с получением соединения, указанного в заголовке (85LM12) (0,001 г, 4%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 0,95 (т, 3Н), 1,10-1,30 (м, 8Н), 1,60 (д, 2Н), 1,75-1,80 (м, 1Н), 1,85-1,95 (м, 4Н), 2,40 (т, 2Н), 2,80 (д, 2Н), 3,48 (т, 2Н), 6,90-6,95 (м, 1Н), 7,00-7,30 (м, 2Н); ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [М+Н]⁺=314,3.

3.195. 3-(3-(4-Бутилпиперидин-1-ил)пропил)-1Н-индол (85LM18)

В колбу объемом 100 мл вносили 4-бутилпиперидин (1,7 г, 12 ммоль), неочищенный 3-(1Н-индол-3-ил)пропиловый эфир толуол-4-сульфоновой кислоты (85LM17)(4,0 г) и К₂СО₃ (2,0 г, 14,4 ммоль) в CH₃CN (20 мл) и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 24 час. Затем добавляли воду (20 мл) и EtOAc (20 мл) и фазы разделяли. Водную фазу повторно экстрагировали посредством EtOAc (20 мл). Объединенные органические фазы сушили (Na₂SO₄) и выпаривали досуха. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (SiO₂; смесь EtOAc/н-гептан 1:3) с получением соединения, указанного в заголовке (85LM18) (0,8 г, 10% - 3 стадии). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 0,95 (т, 3Н), 1,18-1,38 (м, 8Н), 1,65 (д, 3Н), 1,83-1,98 (м, 4Н), 2,40 (т, 2Н), 2,90 (д, 2Н), 6,98 (с, 1Н), 7,10 (т, 1Н), 7,20 (т, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,62 (д, 1Н); ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [М+Н]⁺=299,3.

3.196. 3-(3-(4-Бутилпиперидин-1-ил)пропил)-1,3-дигидроиндол-2-он (85LM23)

3-(3-(4-Бутилпиперидин-1-ил)пропил)-1Н-индол (85LM18) (0,156 г, 0,52 ммоль) растворяли в ДМСО (1 мл) в колбе объемом 10 мл и перемешивали при комнатной температуре. Затем медленно добавляли концентрированную соляную кислоту (0,04 мл, 0,52 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 24 часов. Воду (10 мл) добавляли и затем водный раствор бикарбоната натрия (10-20 мл) до рН 7 с последующей экстракцией посредством EtOAc (2х20 мл). Объединенные органические фазы сушили (Na₂SO₄) и выпаривали досуха. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (SiO₂; смесь EtOAc/н-гептан 1:10) и препаративной ОФ-ВЭЖХ (условия: стационарная фаза, Luna 15 мкм С18; колонка, 250х21,2 мм; подвижная фаза, 20 мл/мин, H₂O/CH₃CN, аммонийацетатный буфер (25нМ)) с получением соединения, указанного в заголовке (85LM23) (0,002 г, 1%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 0,95 (т, 3H), 1,10-1,30 (м, 8H), 1,50-1,70 (м, 5H), 1,80-1,90 (м, 2H), 1,90-2,00 (м, 2H), 2,30 (м, 2H), 2,85 (м, 2H), 3,45 (м, 2H), 6,80 (д, 1H), 7,00 (т, 1H), 7,20-7,30 (м, 2H); ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [М+Н]⁺=315,3.

3.197. Общая процедура 23 (GP23)

В закрытый сосуд объемом 7 мл вносили 4-пропоксипиперидин (1 экв.), хлоралкилгетероцикл (1 экв.), NaI (2 экв.) и К₂СО₃ (экв.) в CH₃CN (4 мл), реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 24 часов. Смесь выливали в воду (20 мл) с последующей экстракцией посредством EtOAc (2х20 мл). Объединенные органические фазы сушили (Na₂SO₄) и выпаривали досуха. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (SiO₂; смесь CH₃OH/DCM 1:20).

3.198. 3-(3-(4-Пропоксипиперидин-1-ил)пропил)-3Н-бензоксазол-2-он (85LM37)

3-(3-Хлорпропил)-3Н-бензоксазол-2-он (62KK30) (0,200 г, 0,95 ммоль), 4-пропоксипиперидин (0,138 г, 0,95 ммоль), NaI (0,285 г, 1,90 ммоль) и К₂СО₃ (0,262 г, 1,90 ммоль) подвергали взаимодействию согласно GP23 с получением соединения, указанного в заголовке (85LM37) (0,211 г, 70%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 0,95 (т, 3H), 1,50-1,65 (м, 4H), 1,80-1,90 (м, 2H), 1,95-2,00 (м, 2H), 2,00-2,10 (м, 2H), 2,40 (т, 2H), 2,65-2,75 (м, 2H), 3,20-3,30 (м, 1H), 3,40 (т, 2H), 3,90 (т, 2H), 7,05-7,15 (м, 2H), 7,15-7,25 (м, 2H); ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [М+Н]⁺=319,3.

3.199. 1-(3-(4-Бутилпиперидин-1-ил)пропил)-1,3-дигидробензоимидазол-2-он (85LM35)

1-(3-Хлорпропил)-1,3-дигидробензоимидазол-2-он (0,200 г, 0,95 ммоль), 4-пропоксипиперидин (0,138 г, 0,95 ммоль), NaI (0,285 г, 1,90 ммоль) и К₂СО₃ (0,262 г, 1,90 ммоль) подвергали взаимодействию согласно GP23 с получением соединения, указанного в заголовке (85LM35) (0,183 г, 60%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 0,95 (т, 3Н), 1,50-1,65 (м, 2H), 1,75-1,85 (м, 2H), 1,95-2,05 (м, 2H), 2,15 (м, 2H), 2,85-3,00 (м, 4H), 3,10-3,20 (м, 2H), 3,40 (т, 2H), 3,55 (м, 1H), 4,00 (т, 2H), 7,05-7,15 (м, 3Н), 7,20 (д, 1H); ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [М+Н]⁺=318,3.

3.200. 3-(3-(4-Бутилпиперидин-1-ил)-2-гидроксипропил)-3Н-бензотиазол-2-он (85LM15)

В колбу объемом 50 мл вносили 4-бутилпиперидин (0,152 г, 1,1 ммоль), неочищенный 3-(3-бром-2-гидроксипропил)-3Н-бензотиазол-2-он (85LM04)(0,308 г) и К₂СО₃ (0,295 г, 2,1 ммоль) в CH₃CN (10 мл) и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 24 часов. Затем добавляли воду (10 мл) и EtOAc (10 мл) и фазы разделяли. Водную фазу повторно экстрагировали посредством EtOAc (10 мл). Объединенные органические фазы сушили (Na₂SO₄) и выпаривали досуха. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (SiO₂; смесь EtOAc/н-гептан 1:3) с получением соединения, указанного в заголовке (85LM15) (0,261 г, 28% - 2 стадии). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 0,90-1,0 (м, 6H), 1,15-1,30 (м, 9H), 1,60-1,70 (м, 2H), 1,90 (т, 1H), 2,25 (т, 1H), 2,40 (м, 1H), 2,05 (дд, 1H), 2,75 (д, 1H), 2,90 (д, 1H), 3,90 (дд, 1H), 4,00-4,15 (м, 2H), 7,10-7,20 (м, 1H), 7,25-4,05 (м, 3H); ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [М+Н]⁺=349,1.

3.201. Общая процедура 24 (GP24)

В сосуд объемом 100 мл вносили пиперидин (1 экв.), 3-(3-хлор-2-метилпропил)-3Н-бензотиазол-2-он (85LM13) (1,2 экв.), NaI (2 экв.) и К₂СО₃ (2 экв.) в CH₃CN (30 мл), реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 5 дней. Воду (20 мл) и EtOAc (20 мл) добавляли, и фазы разделяли. Водную фазу повторно экстрагировали посредством EtOAc (20 мл). Объединенные органические фазы сушили (Na₂SO₄) и выпаривали досуха. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (SiO₂; смесь EtOAc/н-гептан 1:3).

3.202. 3-(3-(4-Бутилпиперидин-1-ил)-2-метилпропил)-3Н-бензотиазол-2-он (85LM14)

4-Бутилпиперидин (0,471 г, 3,3 ммоль), 3-(3-хлор-2-метилпропил)-3Н-бензотиазол-2-он (0,964 г, 4,0 ммоль), NaI (1,0 г, 6,7 ммоль) и К₂СО₃ (0,93 г, 6,7 ммоль) подвергали взаимодействию согласно GP24 с получением соединения, указанного в заголовке (85LM14) (0,344 г, 25%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 0,90-1,0 (м, 6H), 1,15-1,30 (м, 9H), 1,55-1,65 (м, 2H), 1,80 (т, 1Н), 1,95 (т, 1H), 2,15-2,30 (м, 3H), 2,70 (д, 1H), 2,90 (д, 1H), 3,80 (дд, 1H), 4,05 (дд, 1H), 7,10-7,20 (м, 2H), 7,30 (т, 1H), 7,40 (д, 1H); ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [М+Н]⁺=347,3.

3.203. 3-(3-(4-Пропоксипиперидин-1-ил)-2-метилпропил)-3Н-бензотиазол-2-он (85LM49В)

4-Пропоксипиперидин (79KS66) (0,150 г, 0,62 ммоль), 3-(3-хлор-2-метилпропил)-3Н-бензотиазол-2-он (85LM13) (0,179 г, 0,74 ммоль), NaI (0,185 г, 1,2 ммоль) и К₂СО₃ (0,172 г, 1,2 ммоль) подвергали взаимодействию согласно GP24 с получением соединения, указанного в заголовке (85LM49b) (0,049 г, 23%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 0,90-1,0 (м, 6H), 1,45-1,60 (м, 4H), 1,80-1,90 (м, 2H), 2,00 (т, 1H), 2,10-2,30 (м, 4H), 2,60 (м, 1H), 2,80 (м, 1H), 3,20 (м, 1H), 3,40 (т, 2H), 3,80 (дд, 1H), 4,00 (дд, 1H), 7,10-7,20 (м, 2H), 7,30 (д, 1H), 7,40 (д, 1H); ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [М+Н]⁺=349,2.

3.204. Общая процедура 25 (GP25)

В колбу объемом 100 мл вносили 4-бутилпиперидин (1 экв.), эфир толуол-4-сульфоновой кислоты (1 экв.) и К₂СО₃ (1 экв.) в CH₃CN (20 мл), реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 48 часов. Воду (20 мл) и EtOAc (20 мл) добавляли и фазы разделяли. Водную фазу повторно экстрагировали посредством EtOAc (20 мл). Объединенные органические фазы сушили (Na₂SO₄) и выпаривали досуха. Сырой продукт очищали посредством КХ (SiO₂; смесь CH₃OH/DCM 1:50).

3.205. 3-(3-(4-Бутилпиперидин-1-ил)-(S)-3-гидрокси-2-метилпропил)-3Н-бензотиазол-2-он (85LM74-62S)

(R)-2-Метил-3-(2-оксобензотиазол-3-ил)пропиловый эфир толуол-4-сульфоновой кислоты (85LM73-61) (0,900 г, 2,4 ммоль), 4-бутилпиперидин (0,336 г, 2,4 ммоль) и К₂СО₃ (0,30 г, 2,4 ммоль) подвергали взаимодействию согласно GP25 с получением соединения, указанного в заголовке (85LM74-62S) (0,450 г, 24%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 0,90-1,0 (м, 6H), 1,15-1,30 (м, 9H), 1,55-1,65 (м, 2H), 1,80 (т, 1H), 1,95 (т, 1H), 2,15-2,30 (м, 3H), 2,70 (д, 1H), 2,90 (д, 1H), 3,80 (дд, 1H), 4,05 (дд, 1H), 7,10-7,20 (м, 2H), 7,30 (т, 1H), 7,40 (д, 1H); ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [М+Н]⁺=347,3.

3.206. 3-(3-(4-Бутилпиперидин-1-ил)-(R)-3-гидрокси-2-метилпропил)-3Н-бензотиазол-2-он (85LM91-78R)

(S)-2-Метил-3-(2-оксобензотиазол-3-ил)пропиловый эфир толуол-4-сульфоновой кислоты (85LM90-77) (0,900 г, 2,4 ммоль), 4-бутилпиперидин (0,336 г, 2,4 ммоль) и К₂СО₃ (0,30 г, 2,4 ммоль) подвергали взаимодействию согласно GP25 с получением соединения, указанного в заголовке (85LM91-78R) (0,450 г, 24%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 0,90-1,0 (м, 6H), 1,15-1,30 (м, 9H), 1,55-1,65 (м, 2H), 1,80 (т, 1H), 1,95 (т, 1H), 2,15-2,30 (м, 3H), 2,70 (д, 1H), 2,90 (д, 1H), 3,80 (дд, 1H), 4,05 (дд, 1H), 7,10-7,20 (м, 2H), 7,30 (т, 1H), 7,40 (д, 1H); ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [М+Н]⁺=347,3.

3.207. Общая процедура 26 (GP26)

Смесь 3-(3-Йодпропил)-3Н-бензотиазол-2-она (61KS80) (1,2 экв.), амина (1,0 экв.) и К₂СО₃ (2,0 экв.) в смеси CH₃CN/DCM (1:2, 3 мл) встряхивали при 40°С в течение 15 час. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли изоцианат, связанный со смолой (ArgoNaut Technologies Inc., PS-изоцианат, 3 экв.) и потом оставляли в течение 18 час. Затем смесь фильтровали через вату и впоследствии очищали посредством ионообменной хроматографии (Varian BondElut®-SCX, H⁺). Элюирование посредством 2,5% NH₄OH в CH₃OH и концентрирование привели к соединению, указанному в заголовке.

3.208. 3-[3-(3-Пент-1-инил-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-ен-8-ил)пропил]-3Н-бензотиазол-2-он (79KS38-5)

3-Пент-1-инил-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-ен (79KS36-5) (0,033 г, 0,188 ммоль), 3-(3-йодпропил)-3Н-бензотиазол-2-он (61KS80) (0,072 г, 0,226 ммоль) и К₂СО₃ (0,052 г, 0,376 ммоль) подвергали взаимодействию согласно GP26 с получением соединения, указанного в заголовке (79KS38-5) (0,018 г, 26%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 0,98 (т, 3Н, J=7,5 Гц, -СН₂СН₂СН₃), 1,57 (с, 2Н, J=7,5 Гц, -СН₂СН₂СН₃), 1,59 (ддд, 1Н, J=6,8 Гц, 8,3 Гц, J=13,9 Гц), 1,71 (д, 1Н, J=18,0 Гц), 1,85 (тд, 1Н, J=3,0 Гц, J=9,0 Гц), 1,89-2,02 (м, 3Н), 2,11 (м, 1Н), 2,26 (т, 2H, J=7,2 Гц, -СН₂СН₂СН₂-N (из бицикло[3.2.1]-окт-2-ен-8-ил системы)), 2,53 (м, 1Н, J=18,0 Гц), 2,56-2,68 (м, 2H), 3,31 (дд, 1Н, J=4,5 Гц, 8,1 Гц), 3,35 (т, 1Н, J=5,4 Гц), 4,04 (т, 2H, J=6,8 Гц, N (из Ar)-СН₂СН₂СН₂-), 6,02 (д, 1Н, J=5,6 Гц, H2 (из бицикло[3.2.1]-окт-2-ен-8-ил системы), 7,01-7,44 (м, 4H, Ar); ¹³С ЯМР (CDCl₃) δ 13,7, 21,5, 22,4, 26,7, 29,8, 33,8, 35,4, 41,3, 45,5, 55,6, 57,0, 80,7, 89,6, 111,1, 118,5, 122,7, 123,0, 123,1, 126,4, 135,3, 137,6, 170,2; ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [М+Н]⁺=367,31.

3.209. 3-[3-(3-Гекс-1-инил-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-ен-8-ил)пропил]-3Н-бензотиазол-2-он (79KS38-6)

3-Гекс-1-инил-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-ен (79KS36-6) (0,049 г, 0,259 ммоль), 3-(3-йодпропил)-3Н-бензотиазол-2-он (61KS80) (0,099 г, 0,311 ммоль) и К₂СО₃ (0,072 г, 0,518 ммоль) подвергали взаимодействию согласно GP26 с получением соединения, указанного в заголовке (79KS38-6) (0,053 г, 54%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 0,90 (т, 3Н, J=7,0 Гц, -СН₃), 1,34-1,52 (м, 4H, -СН₂СН₂СН₂CH₃), 1,55 (ддд, 1Н, J=6,6 Гц, 9,0 Гц, 12,1 Гц), 1,66 (д, 1Н, J=17,6 Гц), 1,85 (тд, 1Н, J=2,6 Гц, 10,8 Гц), 1,86-1,97 (м, 3Н), 2,06 (м, 1Н), 2,26 (т, 2H, J=7,2 Гц, -СН₂СН₂СН₂-N) (из бицикло[3.2.1]-окт-2-ен-8-ил системы), 2,49 (д, 1Н, J=17,6 Гц), 2,56 (м, 2H), 3,25 (дд, 1Н, J=4,6 Гц, 6,9 Гц), 3,28 (т, 1Н, J=5,8 Гц), 4,02 (т, 2 Гц, J=5,8 Гц, N (из Ar)-CH₂CH₂CH₂-), 6,01 (д, 1Н, J=6,8 Гц, H2 (из бицикло[3.2.1]-окт-2-ен-8-ил системы); ¹³С ЯМР (CDCl₃) δ 13,8, 19,2, 22,2, 26,8, 29,3, 31,1, 33,9, 35,4, 41,3, 45,6, 55,5, 56,9, 80,7, 89,4, 111,1, 118,4, 122,7, 123,0, 123,1, 126,4, 135,7, 137,7; ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [М+Н]⁺=381,32.

3.210.3-[3-(3-Гепт-1-инил-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-ен-8-ил)пропил]-3Н-бензотиазол-2-он (79KS38-7)

3-Гепт-1-инил-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-ен (79KS36-7) (0,051 г, 0,250 ммоль), 3-(3-йодпропил)-3Н-бензотиазол-2-он (61KS80) (0,096 г, 0,300 ммоль) и К₂СО₃ (0,069 г, 0,500 ммоль) подвергали взаимодействию согласно GP26 с получением соединения, указанного в заголовке (79KS38-7) (0,057 г, 58%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 0,90 (т, 3Н, J=7,1 Гц, -СН₂СН₂СН₂CH₃), 1,24-1,40 (м, 4H), 1,44-1,54 (м, 2H), 1,59 (ддд, 1Н, J=5,5 Гц, 9,1 Гц, 13,1 Гц), 1,72 (д, 1Н, J=18,0 Гц), 1,84 (тд, 1Н, J=2,8 Гц, 8,3 Гц), 1,90-2,06 (м, 3Н), 2,06-2,18 (м, 1Н), 2,28 (т, 2H, J=6,9 Гц, -СН₂СН₂СН₂- N (из бицикло[3.2.1]-окт-2-ен-8-ил системы), 2,52 (д, 1Н, J=18,0 Гц), 2,64 (м, 2H), 3,26-3,42 (м, 2H), 4,04 (т, 2H, J=6,9 Гц, N (из Ar)-СН₂СН₂СН₂-), 6,02 (д, 1Н, J=5,9 Гц), 7,06-7,44 (м, 4H, Ar); ¹³С ЯМР (CDCl₃) δ 14,1, 19,5, 22,4, 26,6, 28,7, 29,8, 31,3, 33,8, 35,3, 41,2, 45,5, 55,6, 57,0, 80,5 и 90,0 (sp C"s), 111,1, 118,6, 122,6, 123,3, 126,4, 137,6 (Ar), 170,2 (C=O); ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [М+Н]⁺=395,34.

3.211. 3-{3-[3-(4-Гидроксибут-1-инил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-ен-8-ил]пропил}-3Н-бензотиазол-2-он (79KS38-2)

4-(8-Азабицикло[3.2.1]окт-2-ен-3-ил)бут-3-ин-1-ол (79KS36-2) (0,018 г, 0,102 ммоль), 3-(3-йодпропил)-3Н-бензотиазол-2-он (61KS80) (0,039 г, 0,122 ммоль) и К₂СО₃ (0,028 г, 0,204 ммоль) подвергали взаимодействию согласно GP26 с получением соединения, указанного в заголовке (79KS38-2) (0,022 г, 59%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,56 (ддд, 1H, J=5,9 Гц, 9,3 Гц, 13,2 Гц), 1,67 (д, 1H, J=17,6 Гц), 1,83 (тд, 1H, J=2,3 Гц, 9,1 Гц), 1,87 (м, 6H), 2,02-2,15 (м, 1H), 2,51 (м, 1H, 17,6 Гц), 2,54-2,64 (м, 4H), 3,27 (дд, 1H, J=4,7 Гц, 7,1 Гц), 3,31 (т, 1H, J=5,7 Гц), 3,71 (т, 2H, J=6,3 Гц, -СН₂СН₂ОН), 4,04 (т, 2H, J=7,0 Гц, N (из Ar)-СН₂СН₂СН₂), 6,08 (д, 1H, J=5,6 Гц, H2 (из бицикло[3.2.1]-окт-2-ен-8-ил системы)), 7,10-7,44 (м, 4H, Ar); ¹³С ЯМР (CDCl₃) δ 24,0, 26,8, 29,9, 33,8, 35,3, 41,3, 45,7, 55,5, 57,0, 61,3, 82,7, 85,4, 111,1, 117,9, 122,7, 123,0, 123,1, 126,4, 136,9, 137,7, 170,2. ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [М+Н]⁺=369,28.

3.212. 3-{3-[3-(5-Гидроксипент-1-инил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-ен-8-ил]пропил}-3Н-бензотиазол-2-он (79KS38-3)

5-(8-Азабицикло[3.2.1]окт-2-ен-3-ил)пент-4-ин-1-ол (79KS36-3) (0,045 г, 0,235 ммоль), 3-(3-йодпропил)-3Н-бензотиазол-2-он (61KS80) (0,090 г, 0,282 ммоль) и К₂СО₃ (0,065 г, 0,470 ммоль) подвергали взаимодействию согласно GP26 с получением соединения, указанного в заголовке (79KS38-3) (0,059 г, 66%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,57 (ддд, 1H, J=6,2 Гц, 9,4 Гц, 13,4 Гц), 1,68 (д, 1H, J=17,9 Гц), 1,72-2,00 (м, 6H), 2,03-2,16 (м, 1H), 2,42 (т, 2H, J=6,9 Гц), 2,50 (д, 1H, 17,9 Гц), 2,54-2,63 (м, 2H), 3,28 (тд, 1H, J=4,8 Гц, 6,9 Гц), 3,74 (т, 2H, J=6,0 Гц, -CH₂СН₂СН₂ОН), 4,40 (т, 2H, J=7,2 Гц, N (из Ar)-СН₂СН₂СН₂-), 6,04 (д, 1H, J=4,5 Гц), 7,10-7,44 (м, 4H, Ar); ¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 16,2, 26,8, 29,9, 31,6, 33,8, 35,3, 41,3, 45,6, 55,5, 57,0, 62,0, 81,3, 88,5, 111,1, 118,2, 122,7, 123,0, 123,1, 126,4, 136,0, 137,6, 170,2; ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [М+Н]=383,30.

3.213. 3-3-[(3-Пропил-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пропил]-3Н-бензотиазол-2-он (79KS83-2)

8-трет-Бутилоксикарбонил-3-пропил-8-азабицикло[3.2.1]октан (79KS75) (0,012 г, 0,0474 ммоль) растворяли в DCM (2 мл) с последующим добавлением TFA (0,5 мл) при перемешивании. Смесь оставляли перемешиваться до полного превращения исходного материала, затем концентрировали в вакууме, подщелачивали (2 м NaOH), экстрагировали (EtOAc) и вновь концентрировали. Продукт в виде масла подвергали взаимодействию с 3-(3-йодпропил)-3Н-бензотиазол-2-оном (61KS80) (0,018 г, 0,0569 ммоль) и К₂СО₃ (0,013 г, 0,0948 ммоль) в соответствии с GP26 с получением соединения, указанного в заголовке (79KS83-2) (0,011 г, 67%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 0,86 (т, 3H, 7,2 Гц, -СН₂СН₂СН₃), 1,10-1,20 (м, 2H), 1,20-1,42 (м, 4H), 1,42-1,50 (м, 2H), 1,50-1,66 (м, 3H), 1,80-1,98 (м, 4H), 2,38-2,50 (м, 2H), 3,05-3,15 (м, 2H), 4,05 (т, 2H, J=6,6 Гц, N (из Ar)-СН₂СН₂СН₂), 7,10-7,44 (м, 4H, Ar); ¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 14,5, 20,2, 26,8, 27,9, 37,8, 39,4, 41,2, 49,0, 59,8, 111,4, 122,7, 122,9, 123,1, 126,4, 137,7; ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [М+Н]⁺=377,16.

3.214. 3-[3-(3-Бутил-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пропил]-3Н-бензотиазол-2-он (79KS96-2)

8-трет-Бутилоксикарбонил-3-бутил-8-азабицикло[3.2.1]октан (79KS92) (0,045 г, 0,168 ммоль), 3-(3-йодпропил)-3Н-бензотиазол-2-он (61KS80) (0,064 г, 0,202 ммоль) и К₂СО₃ (0,046 г, 0,336 ммоль) подвергали взаимодействию согласно GP26 с получением соединения, указанного в заголовке (79KS96-2) (0,019 г, 32%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 0,87 (т, 3H, J=7,2 Гц, -СН₂СН₂СН₂СН₃), 1,12-1,64 (м, 13H), 1,80-1,98 (м, 4H), 2,43 (т, 2H, J=6,4 Гц), 3,18 (шир.c, 2H), 4,05 (т, 2H, J=6,3 Гц, N (из Ar)-СН₂СН₂СН₂), 7,10-7,43 (м, 4H, Ar); ¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 14,3 (-СН₂СН₂СН₂СН₃), 23,1, 26,8, 28,2, 29,4, 36,8, 37,9, 41,2, 49,0, 59,7, 111,4, 122,7, 122,9, 123,1, 126,4, 137,7, 170,2 (С=О); ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [М+Н]⁺=359,27.

3.215. 3-[3-(3-Пентил-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пропил]-3Н-бензотиазол-2-он (79KS97-оксалат)

3-Пентил-8-азабицикло[3.2.1]октан (79KS95) (0,118 г, 0,651 ммоль), 3-(3-йодпропил)-3Н-бензотиазол-2-он (61KS80) (0,064 г, 0,781 ммоль) и К₂СО₃ (0,046 г, 1,30 ммоль) подвергали взаимодействию согласно GP26 с получением соединения (79KS97) (0,161 г, 66%). Соль оксалат получали путем растворения продукта в Et₂O и минимальном количестве CH₃ОН с последующим добавлением раствора щавелевой кислоты (1,1 экв. полученного продукта) в Et₂O. Фильтрование привело к соединению, указанному в заголовке (79KS97-оксалат). Спектр ЯМР свободного основания был записан. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 0,88 (т, 3H, J=6,9 Гц, -СН₂СН₂СН₂СН₂СН₃), 1,17-1,38 (м, 8H), 1,38-1,48 (м, 2H), 1,56-1,75 (м, 3H), 1,86-2,00 (м, 4H), 2,08-2,22 (м, 2H), 2,43 (т, 2H, J=6,7 Гц), 3,18 (шир.c, 2H), 4,07 (т, 2H, J=6,9 Гц, N (из Ar)-CH₂CH₂CH₂), 7,12-7,43 (м, 4H, Ar); ¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 14,3 (-СН₂СН₂СН₂СН₂СН₃), 22,9, 26,9, 27,3, 28,3, 28,5, 32,2, 35,7, 38,6, 41,2, 48,9, 58,9, 111,3, 122,7, 123,0 123,1, 126,4, 137,7, 170,2 (C=O); ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [М+Н]⁺=373,28.

3.216. 3-[3-(3-Гексил-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пропил]-3Н-бензотиазол-2-он (79KS83-8)

8-трет-Бутилоксикарбонил-3-гексил-8-азабицикло[3.2.1]октан (79KS81) (0,031 г, 0,105 ммоль), 3-(3-йодпропил)-3Н-бензотиазол-2-он (61KS80) (0,040 г, 0,126 ммоль) и К₂СО₃ (0,029 г, 0,210 ммоль) подвергали взаимодействию согласно GP26 с получением соединения, указанного в заголовке (79KS83-8) (0,035 г, 86%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 0,82-0,94 (т, 3H, J=6,8 Гц, -СН₂СН₂СН₂СН₂СН₂СН₃), 1,10-1,37 (м, 12H), 1,40-1,62 (м, 5H), 1,80-1,95 (м, 4H), 2,40 (т, 2H, 6,2 Гц), 3,18 (шир.c, 2H), 4,04 (т, 2H, J=6,8 Гц, N (из Ar)-CH₂CH₂CH₂), 7,08-7,44 (м, 4H, Ar); ¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 14,3 (-СН₂СН₂СН₂СН₂СН₂СН₃), 22,9, 26,8, 27,0, 27,1, 28,3, 29,7, 32,1, 37,2, 38,1, 41,3, 49,0, 59,7, 111,3, 122,7, 122,9, 123,1, 126,4, 137,8, 170,2 (C=O); ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [М+Н]⁺=387,27.

3.217. 3-[3-(3-Бутилиден-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пропил]-3Н-бензотиазол-2-он (61KS91-1)

К суспензии бутилфосфонийбромида (1,70 г, 4,26 ммоль) в сухом THF (10 мл) добавляли BuLi (2,66 мл, 1,6 М раствор, 4,26 ммоль) при 0°С при перемешивании. Смесь оставляли при комнатной температуре и перемешивали еще 2 часа, затем добавляли по каплям раствор N-трет-бутилоксикарбонил-нортропинона (0,960 г, 4,26 ммоль) в сухом THF (5 мл) при 0°С. Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и оставляли при перемешивании на ночь. Полученную гетерогенную смесь фильтровали и концентрировали в вакууме с последующей колоночной хроматографией в DCM с получением бициклического амина 32НS95 (0,032 г, 3%). Амин затем растворяли в смеси DCM/TFA (1:1, 2 мл) и концентрировали. К продукту в виде сиропа добавляли 2 М NaOH (5 мл), и смесь экстрагировали (DCM). Объединенную органическую фазу сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Полученный продукт подвергали взаимодействию с 3-(3-йодпропил)-3Н-бензотиазол-2-оном (61KS80) (0,046 г, 0,145 ммоль) и К₂СО₃ (0,033 г, 0,242 ммоль) согласно GP26 с получением соединения, указанного в заголовке (61KS91-1) (0,025 г, 58%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 0,88 (т, 3Н, J=7,2 Гц, =СНСН₂СН₂СН₃), 1,35 (с, 2Н, J=7,2 Гц, =СНСН₂СН₂СН₃), 1,43 (т, 1H, J=8,6 Гц), 1,55 (т, 1H, J=8,6 Гц), 1,76-1,92 (м, 5H), 1,97 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 2,22 (д, 1H, J=14,4 Гц), 2,27 (д, 1H, J=14,4 Гц), 2,50-2,64 (м, 3H), 3,24-3,35 (м, 2H), 4,01 (т, 2H, 7,0 Гц, N (из Ar)-CH₂CH₂CH₂) 5,22 (т, 1H, J=7,4 Гц), 7,20-7,42 (м, 4H, Ar); ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [М+Н]⁺=357,40.

3.218. 3-[3-(4-Метоксиметилпиперидин-1-ил)пропил]-3Н-бензотиазол-2-он (61KS89-оксалат)

К раствору 1-трет-бутилоксикарбонил-4-метоксиметилпиперидина (61KS83) (0,088 г, 0,385 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли TFA (2 мл) при перемешивании. После полного превращения исходного материала, смесь подщелачивали (2M NaOH) и экстрагировали посредством DCM. После сушки (Na₂SO₄) объединенной органической фазы, фильтрования и концентрирования неочищенный продукт подвергали взаимодействию с 3-(3-йодпропил)-3Н-бензотиазол-2-оном (61KS80) (0,147 г, 0,462 ммоль) и К₂СО₃ (0,106 г, 0,770 ммоль) с получением соединения, указанного в заголовке (61KS89) (0,086 г, 67%). Соль оксалата получали путем растворения продукта в Et₂O и минимальном количестве CH₃ОН с последующим добавлением раствора щавелевой кислоты (1,1 экв. полученного продукта) в Et₂O. Фильтрование привело к соединению, указанному в заголовке (61KS89-оксалат). Спектр ЯМР свободного основания был записан. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,23 (дкв, 2H, J=3,9 Гц, 12,1 Гц), 1,48-1,63 (м, 1H), 1,64-1,73 (м, 2H), 1,83-1,95 (м, 4H), 2,35 (т, 2H, J=6,9 Гц), 2,84 (м, 2H, J=11,8 Гц), 3,19 (д, 2H, J=7,2 Гц, -СН₂ОСН₃), 3,30 (c, 3Н, -СН₂ОСН₃), 3,97 (т, 2H, J=7,2 Гц, N (из Ar)-CH₂CH₂CH₂), 7,07-7,40 (м, 4H, Ar); ¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 25,3, 29,5, 36,4, 41,3, 53,7, 55,7, 59,0, 78,2 (-СН₂OCH₃), 111,0, 122,7, 123,0, 123,1, 126,4, 137,6, 170,1 (C=O); ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+Н]⁺=321,36.

3.219. 3-[3-(4-Этоксиметилпиперидин-1-ил)пропил]-3Н-бензотиазол-2-он (61KS91-3-оксалат)

К раствору 1-трет-бутилоксикарбонил-4-этоксиметилпиперидина (61KS90) (0,071 г, 0,292 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли TFA (2 мл) при перемешивании. После полного превращения исходного материала, смесь подщелачивали (2M NaOH) и экстрагировали посредством DCM. После сушки (Na₂SO₄) объединенной органической фазы, фильтрования и концентрирования, неочищенный продукт подвергали взаимодействию с 3-(3-йодпропил)-3Н-бензотиазол-2-оном (61KS80) (0,112 г, 0,350 ммоль) и К₂СО₃ (0,067 г, 0,484 ммоль) согласно GP26 с получением соединения, указанного в заголовке (61KS91-3) (0,048 г, 49%). Соль оксалата получали путем растворения продукта в Et₂O и минимальном количестве CH₃ОН с последующим добавлением раствора щавелевой кислоты (1,1 экв. полученного продукта) в Et₂O. Фильтрование привело к соединению, указанному в заголовке (61KS91-3-оксалат). Спектр ЯМР свободного основания был записан. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,16 (т, 3H, J=7,0 Гц, -СН₂OCH₂CH₃),1,41 (дкв, 2H, J=4,2 Гц, 12,6 Гц), 1,56-1,70 (м, 1H), 1,74-1,82 (м, 2H), 2,05 (кв, 2H, J=7,0 Гц, N (из Ar)-CH₂CH₂CH₂), 2,13 (тд, 2H, J=2,8 Гц, 11,8 Гц), 2,57 (т, 2H, J=7,0 Гц, N (из Ar)-CH₂CH₂CH₂), 3,04 (м, 2H, J=11,2 Гц), 3,22 (д, 2H, J=6,2 Гц, -СН₂OCH₂CH₃),3,43 (кв, 2H, J=7,0 Гц, -СН₂OCH₂CH₃),4,00 (т, 2H, J=7,0 Гц, N (из Ar)-СН₂СН₂СН₂), 7,10-7,40 (м, 4H, Ar); ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [М+Н]⁺=335,39.

3.220. 3-{3-[4-(2-Метоксиэтил)пиперидин-1-ил]пропил}-3Н-бензотиазол-2-он (61KS91-2-оксалат)

К раствору 1-трет-бутилоксикарбонил-4-(2-метоксиэтил)пиперидина (61KS86) (0,100 г, 0,410 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли TFA (2 мл) при перемешивании. После полного превращения исходного материала, смесь подщелачивали (2 M NaOH) и экстрагировали посредством DCM. После сушки (Na₂SO₄) объединенной органической фазы, фильтрования и концентрирования неочищенный продукт подвергали взаимодействию с 3-(3-йодпропил)-3Н-бензотиазол-2-оном (61KS80) (0,157 г, 0,492 ммоль) и К₂СО₃ (0,113 г, 0,820 ммоль) согласно GP26 с получением соединения, указанного в заголовке (0,089 г, 65%). Соль оксалата получали путем растворения продукта в Et₂O и минимальном количестве CH₃ОН с последующим добавлением раствора щавелевой кислоты (1,1 экв. полученного продукта) в Et₂O. Фильтрование привело к соединению, указанному в заголовке (61KS91-2-оксалат). Спектр ЯМР свободного основания был записан. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,23 (дкв, 2H, J=12,1 Гц), 1,31-1,43 (м, 1H), 1,49 (кв, 2H, J=6,3 Гц, -СН₂СН₂OCH₃), 1,62-1,70 (м, 2H), 1,85-1,96 (м, 4H), 2,37 (т, 2H, J=7,3 Гц, N (из Ar)-СН₂СН₂СН₂), 2,80-2,88 (м, 2H, J=12,0 Гц), 3,30 (c, 3Н, -СН₂СН₂OCH₃), 3,38 (т, 2H, J=6,3 Гц, -СН₂СН₂OCH₃), 3,98 (т, 2H, J=7,3 Гц, N (из Ar)-CH₂CH₂CH₂), 7,08-7,40 (м, 4H, Ar); ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [М+Н]⁺=335,39.

3.221. Общая процедура 27 (GP27)

К раствору Вос-защищенного амина (1,0 экв.) в DCM (2 мл) добавляли TFA (2 мл) с последующим концентрированием в вакууме. Остаток в виде сиропа растворяли в CH₃CN (3 мл) с последующим добавлением 3-(3-хлорпропил)-3Н-бензотиазол-2-она (61KS67) (0,046 г, 0,204 ммоль, 1,3 экв.), NaI (0,031 г, 0,204 ммоль, 1,3 экв.) и Na₂CO₃ (0,083 г, 0,785 ммоль, 5 экв.). Реакционную смесь встряхивали при 80°С в течение 18 час. Избыток циклогексилизоцианата (4,0 экв.) добавляли и встряхивание при 80°С продолжали в течение 30 мин, после чего реакционную смесь наносили на ионообменную колонку (Varian BondElut®-SCX, H⁺) и элюировали посредством 2,5%-ного раствора NH₄OH в CH₃OH. Выпаривание растворителя привело к желаемому продукту. Продукт растворяли в Et₂O и раствор щавелевой кислоты (1,1 экв.) в Et₂O добавляли. Образованный белый осадок фильтровали и сушили. Спектр ЯМР свободных оснований записывали.

3.222. 3-{3-[4-(Проп-2-ен-1-окси)пиперидин-1-ил]пропил}-3Н-бензотиазол-2-он (61KS69-оксалат)

1-трет-Бутилоксикарбонил-4-(проп-2-ен-1-окси)пиперидин (104KS20) (0,038 г, 0,157 ммоль) использовали для реакции согласно GP27 с получением соединения, указанного в заголовке (61KS69-оксалат) (0,040 г, 77%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,54-1,65 (м, 2H), 1,80-1,94 (м, 5H), 2,06 (тд, J=2,0 Гц, 11 Гц), 2,36 (т, 2H, J=7,0 Гц, N (из Ar)-CH₂CH₂CH₂-), 7,10-7,42 (м, 4Н, Ar); ¹³С ЯМР (CDCl₃) δ 19,7 (-ОСН₂СН(СН₃)₃), 25,5, 29,0, 31,7, 41,2, 51,5, 55,3, 75,1 и 75,2 (С4 и -OCH₂CH(СН₃)₃), 111,0, 122,7, 123,0, 123,1, 126,4, 137,7 (Ar), 170,1 (С=0); ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺=349,1.

3.225. 3-[3-(4-Циклобутилметоксипиперидин-1-ил)пропил]-3Н-бензотиазол-2-он (61К370-3-оксалат)

1-трет-Бутилоксикарбонил-4-(циклобутилметокси)пиперидин (61KS51) (0,054 г, 0,200 ммоль) использовали для реакции согласно GP27 с получением соединения, указанного в заголовке (61К370-3-оксалат) (0,044 г, 61%). ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,53-1,64 (м, 2Н), 1,64-1,75 (м, 2Н), 1,78-1,97 (м, 5Н), 1,98-2,20 (м, 3Н), 2,39 (т, 2Н, J=6, 9 Гц), 2,52 (с, 1Н, J=7,4 Гц, -ОСН₂СН (СН₂СН₂СН₂), 2,67-2,76 (м, 2Н), 3,22-3,30 (м, 1Н), 3,39 (д, 2Н, J=7,4 Гц, -ОСН₂СН (СН₂СН₂СН₂), 3,99 (т, 2Н, J=6,9 Гц), 7,09-7,41 (м, 4Н, Ar); ¹³С ЯМР (CDCl₃) δ 18,8 (-ОСН₂СН(СН₂СН₂СН₂), 25,3 (-ОСН₂СН(СН₂СН₂СН₂), 31,4,34,2, 35,6, 41,2, 51,4, 55,2, 72,8 и 74,9 (-ОСН₂СН(СН₂СН₂СН₂) и С4), 111,1, 122,7, 122,9, 123,2, 126,4, 137,6 (Ar), 170,2 (С=0).

СИНТЕЗ СОЕДИНЕНИЙ 61KS-19. 61KS-12. и 61KS-13

Трет-бутиловый эфир 4-бутилиденпиперидин-1-карбоновой кислоты (61KS08)

В реакционную колбу загружают бутилтрифенилфосфоний бромид (0.479 г, 1.20 ммоль) в сухом диэтиловом эфире (5 мл). К взвеси добавляют н-BuLi (0.75 мл, 1.6 М в н-гексане, 1.20 ммоль) при 0° с последущим перемешиванием в течение 5 мин. Медленно добавляют раствор трет-бутилового эфира пиперидин-4-он-1-карбоновой кислоты (0.200 г, 1.00 ммоль) в сухом диэтиловом эфире (3 мл). Охлаждение убирают и продолжают перемешивание при комнатной температуре в течение 20 мин. Реакцию гасят водой и продукт экстрагируют в диэтиловый эфир. Объединенные органические фазы сушат над Mg₂SO₄, фильтруют и концентрируют. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией (SiO₂; н-гептан/этилацетат 6:1) с получением соединения, указанного в заголовке (0.088 г, 37%).

Соль трифторуксусной кислоты 4-бутилиденпиперидина (61KS09)

В реакционную колбу загружают трет-бутиловый эфир 4-бутилиденпиперидин-1-карбоновой кислоты (0.085 г, 0.36 ммоль) и ТФУК (3 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин, добавляют толуол и концентрируют с получением соединения, указанного в заголовке (0.104 г).

Трет-бутиловый эфир 4-пентилиденпиперидин-1-карбоновой кислоты (61KS08)

В реакционную колбу загружают пентилтрифенилфосфоний бромид

(0.748 г, 1.81 ммоль) в сухом диэтиловом эфире (10 мл). К взвеси добавляют н-BuLi (1.1 мл, 1.6 М в н-гексане, 1.76 ммоль) при 0° с последущим перемешиванием в течение 5 мин. Медленно добавляют раствор трет-бутилового эфира пиперидин-4-он-1-карбоновой кислоты (0.300 г, 1.51 ммоль) в сухом диэтиловом эфире (5 мл). Охлаждение убирают и продолжают перемешивание при комнатной температуре в течение 1.5 час. Реакцию гасят водой и продукт экстрагируют в диэтиловый эфир. Объединенные органические фазы сушат над Mg₂SO₄, фильтруют и концентрируют. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией (SiO₂; н-гептан/этилацетат 6:1) с получением соединения, указанного в заголовке (0.253 г, 66%).

Соль трифторуксусной кислоты 4-пентилиденпиперидина (61KS 10)

В реакционную колбу загружают трет-бутиловый эфир 4-пентилиденпиперидин-1-карбоновой кислоты (0.253 г, 1.00 ммоль) и ТФУК (5 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин, добавляют толуол, и концентрируют с получением соединения, указанного в заголовке (0.310 г).

1-[3-(4-бутилиденпиперидин-1-ил-пропил]-1,3-дигидробензимидазол-2-он (61KS12)

В реакционную колбу загружают 1-(3-хлорпропил)-1,3-дигидробензимидазол-2-он (0.058 г, 0.28 ммоль), соль трифторуксусной кислоты 4-бутилиденпиперидина (0.054 г, 0.21 ммоль), Nal (0.041 г, 0.28 ммоль) и Na₂CO₃ (0.056 г, 0.53 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) и перемешивают при 70° в течение 23 час при 80°. Реакцию гасят водой и продукт экстрагируют этилацетом. Объединенные органические фазы сушат над Mg₂SO₄, фильтруют и концентрируют. Сырой продукт дважды очищают колоночной хроматографией (SiO₂; этилацетат/ МеОН/конц. водн. NH₄OH 9:1:0,5) и (SiO₂; дихлорметан/МеОН 20:1) с получением соединения, указанного в заголовке (0.026 г, 39%).

Продукт растворяют в диэтиловом эфире и добавляют 1.1 эквивалент щавелевой кислоты в диэтиловом эфире. Образовавшиеся кристаллы отфильтровывают и промывают диэтиповым эфиром с получением соединения, указанного в заголовке в виде оксалата (0.029 г).

1-[3-(4-пентилиденпиперидин-1-ил-пропил]-1,3-дигидробензимидазол-2-он (61KS13)

В реакционную колбу загружают 1-(3-хлорпропил)-1,3-дигидробензимидазол-2-он (0.056 г, 0.27 ммоль), соль трифторуксусной кислоты 4-пентилиденпиперидина (0.055 г, 0.20 ммоль), Nal (0.040 г, 0.27 ммоль) и Na₂CO₃ (0.054 г, 0.51 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) и перемешивают при 70° в течение 23 час при 80°. Реакцию гасят водой и продукт экстрагируют этилацетом. Объединенные органические фазы сушат над Mg₂SO₄, фильтруют и концентрируют. Сырой продукт дважды очищают колоночной хроматографией (SiO₂; этилацетат/ МеОН/конц. водн. NH₄OH 9:1:0,5) и (SiO₂; дихлорметан /МеОН 20:1) с получением соединения, указанного в заголовке (0.028 г,42%).

Продукт растворяют в диэтиловом эфире и добавляют 1.1 эквивалент щавелевой кислоты в диэтиловом эфире. Образовавшиеся кристаллы отфильтровывают и промывают диэтиловым эфиром с получением соединения, указанного в заголовке в виде оксалата (0.035 г).

1-[3-(4-бутилиденпиперидин-1-ил-пропил]-1,3-дигидробензимидазол-2-он (61KS19)

В реакционную колбу загружают 1-(3-хлорпропил)-1,3-дигидробензимидазол-2-он (7.23 г, 34.3 ммоль), 4-бутилиденпиперидин (3.73 г, 26.4 ммоль), Nal (5.14 г, 34.3 ммоль) и Na₂CO₃ (3.64 г, 34.3 ммоль) в ацетонитриле (200 мл). Смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течении 4 час, реакцию гасят водой и продукт экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат над Mg₂SO₄, фильтруют и концентрируют. Сырой продукт дважды очищают колоночной хроматографией (SiO₂; этилацетат/ МеОН/конц. водн. NH₄OH 9:1:0,5) с получением соединения, указанного в заголовке (6.26 г, 75%).

Продукт (1.703 г) растворяют в диэтиловом эфире и добавляют 1.0 эквивалент щавелевой кислоты в диэтиловом эфире. Образовавшиеся кристаллы перекристаллизовывают (диэтиловый эфир/МеОН) отфильтровывают и промывают диэтиловьм эфиром с получением соединения, указанного в заголовке в виде оксалата (1.500 г).

Также были синтезированы следующие соединения:

Соединение 00261503 (122LH63-1A)

Хлорид 3-этоксиимино-8-азониабицикло[3.2.1]октана (123IS20)

Гидрохлорид о-этилгидроксиламина (0,22 г, 2,2 ммоль), растворенный в МеОН, добавляют к сложному трет-бутиловому эфиру 3-оксо-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-карбоновой кислоты (0,50 г, 2,2 ммоль) (10 мл) и раствор перемешивают в течение 64 ч при комнатной температуре. Раствор концентрируют под пониженным давлением для получения неочищенного указанного в заголовке соединения, которое используют без дальнейшей очистки.

(S)-3-(3-бром-2-метилпропил)-5-метил-3Н-бензоксазол-2-он (122LH49)

В реакционную колбу загружают 5-метил-3Н-бензоксазол-2-он (0,448 г, 3,0 ммоль), (S)-3-бром-2-метил-1-пропанол (0,459 г, 3,0 ммоль), диэтилазодикарбоксилат (0,522 г, 3,0 ммоль), и трифенилфосфин (0,944 г, 3,6 ммоль) в ДМФ (6 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакцию гасят водой и продукт экстрагируют в этилацетат.Объединенные органические слои сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт фильтруют через силикагель, промывая н-гептаном/этилацетатом (2:1) и концентрируют для получения указанного в заголовке соединения (0,557 г). Материал используют для следующей стадии реакции без дальнейшей очистки.

(R)-3-[3-(3-этоксиимино-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-2-метилпропил)-5-метил-ЗН-бензоксазол-2-он (диастереомерная смесь) (122LH63-1)

В реакционную колбу загружают (S)-3-(3-бром-2-метилпропил)-5-метил-3Н-бензоксазол-2-он (122LH49) (142 г), дихлорид 3-этоксиимино-8-азониабицикло[3.2.1]октана (123IS20) (0,084 г, 0,5 ммоль), и К₂СО₃ (0,138 г, 1,0 ммоль) в ДМФ (1 мл) и перемешивают при 90° в течение 72 ч. Реакцию гасят водой и продукт экстрагируют в этилацетат. Объединенные органические слои сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают кислотной ионообменной кассетой SPE с последующей препаративной ВЭЖХ в обращенной фазе для получения указанного в заголовке соединения (0,119 г). Данные ЯМР:

¹H NMR (CD₃OD) δ 0.94-0.98 (m, 3H), 1.15-1.20 (m, 3H), 1.24-1.50 (m, 2H), 1.70-2.13 (m, 5H), 2.18-2.28 (m, 1H), 2.36-2.48 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.72-2.80 (m, 1H), 3.10-3.26 (m, 2H), 3.66-3.73 (m, 1H), 3.90-4.01 (m, 3H), 6.88-6.92 (m, 1H), 7.00-7.05 (m, 2H); ВЭЖХ_масс-спектроскопия: HPLC-MS (ацетат аммония) [М+Н]⁺=372.21.

Продукт растворяют в ацетоне и добавляют 1,1 эквивалента щавелевой кислоты, растворенной в ацетоне. Образованные кристаллы фильтруют и промывают ацетоном для получения указанного в заголовке соединения в виде соли щавелевой кислоты (0, 99 г).

Соединение 00261499 (122LH62-1A)

(R)-3-(3-бром-2-метилпропил)-5-метил-3Н-бензоксазол-2-он (122LH49)

В реакционную колбу загружают 5-метил-3Н-бензоксазол-2-он (0,448 г, 3,0 ммоль), (R)-3-бром-2-метил-1-пропанол (0,459 г, 3,0 ммоль), диэтилазодикарбоксилат (0,522 г, 3,0 ммоль), и трифенилфосфин (0,944 г, 3,6 ммоль) в ДМФ (6 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакцию гасят водой и продукт экстрагируют в этилацетат. Объединенные органические слои сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт фильтруют через силикагель, промывая н-гаптаном/этилацетатом (2:1), и концентрируют для получения указанного в заголовке соединения (0,559 г). Материал используют для следующей стадии реакции без дальнейшей очистки.

(S)-3-[3-(3-этоксиимино-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-2-метилпропил)-5-метил-3Н-бензоксазол-2-он (диастереомерная смесь) (122LH62-1)

В реакционную колбу загружают (R)-3-(3-бром-2-метилпропил)-5-метил-3Н-бензоксазол-2-он (122LH49) (142 г), хлорид 3-этоксиимино-8-азониабицикло[3.2.1]октана (123IS20) (0,084 г, 0,5 ммоль), и К₂СО₃ (0,138 г, 1,0 ммоль) в ДМФ (1 мл) и перемешивают при 90° в течение 72 ч. Реакцию гасят водой и продукт экстрагируют в этилацетат. Объединенные органические слои сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают кислотной ионообменной кассетой SPE с последующей препаративной ВЭЖХ в обращенной фазе для получения указанного в заголовке соединения (0,109 г).

Данные ЯМР: ¹H NMR (CD₃OD) δ 0.94-0.98 (m, 3Н), 1.15-1.20 (m, 3Н), 1.24-1.50 (m, 2H), 1.70-2.13 (m, 5H), 2.18-2.28 (m, 1Н), 2.36-2.48 (m, 2H), 2.38 (s, 3Н), 2.72-2.80 (m, 1H), 3.10-3.26 (m, 2H), 3.66-3.73 (m, 1H), 3.90-4.01 (m, 3H), 6.88-6.92 (m, 1H), 7.00-7.05 (m, 2H); ВЭЖХ_масс-спектроскопия HPLC-MS (ацетат аммония) [М+Н]⁺=372.21.

Продукт растворяют в ацетоне и добавляют 1,1 эквивалента щавелевой кислоты, растворенной в ацетоне. Образованные кристаллы фильтруют и промывают ацетоном для получения указанного в заголовке соединения в виде соли щавелевой кислоты (0,105 г).

Соединение 00263368 (168JE77A3)

4-(4,4,4-трифторбутил)пиперидин

Указанное в заголовке соединение получают, используя способ синтеза, в соответствии с X. Wang, A. M. Kauppi, R. Olsson, F. Almqvist, Eur. J. Org. Chem. 4586-4592, 2003.

5-метил-3-(3-(4-(4,4,4-трифторбутил)пиперидин-1-ил)пропил)-3Н-бензоксазол-2-он (168JE77A2)

В реакционную колбу загружают 3-хлорпропил-5-метил-3Н-бензоксазол-2-он (0,227 г, 10,1 ммоль), соль трифторуксусной кислоты 4-(4,4,4-трифторбутил)пиперидина (1,12 эквивалентов ТФУК (1,12 ТФУК, 0,184 г, 0,57 ммоль), Nal (0,160 г, 1,07 ммоль) и К₂СО₃ (0,281 г, 2,03 ммоль) в ацетонитриле (1,5 мл) и перемешивают при 50° в течение 20 ч. Реакцию гасят водой и продукт экстрагируют в этилацетат. Неочищенный продукт очищают кислотной ионообменной кассетой SPE с последующей препаративной ВЭЖХ в обращенной фазе для получения указанного в заголовке соединения (0,137 г, 63%).

Данные ЯМР: ¹H NMR (CDCl₃) δ 1.16-1.32 (m, 5H), 1.52-1.68 (m, 4H), 1.84-2.10 (m, 6Н), 2.34-2.36 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.83-2.87 (m, 2H), 3.85-3.89 (m, 2H), 6.88-6.90 (m, 2H), 7-04-7.07 (m, 1H); ВЭЖХ-масс-спектроскопия HPLC-MS (ацетат аммония) [М+Н]⁺=385.1.

Соединение 00264792 (228SB72A)

Сложный трет-бутиловый эфир 3α-проп-2-инилокси-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты (182LH06)

В реакционную колбу загружают неочищенный сложный трет-бутиловый эфир Зα-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты (2,852 г, 12,5 ммоль) в сухом диметилформамиде (15 мл) в атмосфере аргона. Порциями добавляют NaH (60% в масле, 0,550 г, 12,5 ммоль) и смесь перемешивают при 50° в течение 1 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют 3-бромпропин (1,869 г, 80% в толуоле, 12,5 ммоль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 20 ч в атмосфере аргона. Реакционную смесь гасят водой и продукт экстрагируют в этилацетат.

Объединенные органические слои сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют. Продукт очищают колоночной флэш-хроматографией (SiO₂; н-гептан/этилацетат 2:1) для получения указанного в заголовке соединения (0,977 г, 29%).

3α-проп-2-инилокси-8-азабицикло [3.2.1] октан (182LH08)

В реакционную колбу загружают сложный трет-бутиловый эфир 3α-проп-2-инилокси-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты (182LH06) (0,100 г, 0,38 ммоль) в дихлорметане (0,2 мл). Добавляют ТФУК (0,1 мл), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь концентрируют для получения соли ТФУК указанного в заголовке соединения.

(R)-3-(3-гидроксипропил)-2-метил-3Н-бензоксазол-2-он (228SB63)

Проводят взаимодействие 3Н-бензоксазол-2-она (5,0 г, 37 ммоль), (R)-3-бром-2-метилпропан-1-ола (4,3 г, 40,7 ммоль) и Cs₂СО₃ (18,0 г, 55,5 ммоль) в смеси ацетонитрила/ДМФ (6:1, 70 мл) при 60°С в течение 24 ч. Растворитель выпаривают и продукт экстрагируют в этилацетат. Объединенные органические фазы промывают рассолом и сушат над Na₂SO₄. Фильтрация и концентрация в вакууме дает сироп, который очищают колоночной хроматографией (SiO₂; н-гептан/этилацетат 1:1) для получения указанного в заголовке соединения (3,6 г, 47%).

(S)-3-(3-йод-2-метилпропил)-3Н-бензоксазол-2-он (228SB66F2)

Проводят взаимодействие (R)-3-(3-гидроксипропил)-2-метил-3Н-бензоксазол-2-он (228SB63) (3,6 г, 17,3 ммоль), PPh₃ (10,0 г, 38,2 ммоль), йод (12,2 г, 48,4 ммоль) и имидазол (2,8 г, 41,5 ммоль) в дихлорметане при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 20 ч. Реакционную смесь гасят Na₂S₂O₃ в воде и продукт экстрагируют в дихлорметан. Объединенные органические фазы промывают рассолом и сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют.Неочищенный указанный в заголовке продукт очищают колоночной хроматографией (SiO₂; н-гептан/этилацетат 1:1) для получения указанного в заголовке соединения (3,1 г, 56%).

(R)-3-(2-метил-3-(3α-(проп-2-инилокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)пропил)-3Н-бензоксазол-2-он (228SB72)

Проводят взаимодействие (S)-3-(3-йод-2-метилпропил)-3Н-бензоксазол-2-она (228SB66F2) (0,253 г, 0,80 ммоль), 4-(проп-2-инилокси) -8-азабицикло[3.2.1]-октана (182LH08) (0,99 г, 0,6 ммоль) и К₂СО₃ (0,221 г, 1,6 ммоль) во флаконе емкостью 7 мл при 50°С в течение 48 ч. Растворитель выпаривают и неочищенный продукт растворяют в этилацетате. Органическую фазу промывают водой, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют. Неочищенный продукт очищают кислотной ионообменной кассетой SPE с последующей колоночной хроматографией (SiO₂; этилацетат/МеОН 95:5) для получения указанного в заголовке соединения (0,139 г, 49%).

Данные ЯМР ¹Н NMR (CDCl₃) δ 0.90 (d, 3Н, J=7.1Hz, 3Н), 1.64-1.98 (m, 8H), 2.04-2.17 (m, 2H), 2.22-2.40 (m, 2H), 3.06 (2d, 2H, J=18.0Hz), 3.62-3.69 (m, 2H), 4.00-4.13 (m, 3Н), 7.01-7.28 (m, 4H, Ar); ¹³С NMR (CDCl₃) δ 17.2, 25.9, 26.8, 32.1, 36.0, 47.5, 55.9, 58.1, 58.4, 60.3, 72.4, 73.9, 80.9, 108.9, 110.1, 122.4, 123.9, 132.3, 143.0, 155.4; ВЭЖХ-масс-спектроскопия HPLC-MS (ацетат аммония): [М+Н]⁺=354.45.

Продукт растворяют в ацетоне и добавляют 1,1 эквивалента щавелевой кислоты, растворенной в простом диэтиловом эфире. Образованные кристаллы фильтруют и промывают простым диэтиловым эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде соли щавелевой кислоты (0,150 г).

1. Соединение формулы I

или его фармацевтически приемлемая соль, где

Х выбирают из группы, состоящей из С, О, N и S,

Z представляет собой N,

Y выбирают из группы, состоящей из =O, =S или их таутомеров;

SPU является спейсерным элементом, создающим дистанцию d между Z и N,

где

-SPU- представляет собой бирадикал -(CR⁶R⁷)_n-, где n находится в области от 1 до 5, например, 1, 2, 3, 4 или 5;

N вместе с R¹ и R² образуют гетероциклическое кольцо, где указанное гетероциклическое кольцо выбирают из группы, состоящей из пиперидина и 8-азабицикло[3.2.1]октана, и где гетероциклическое кольцо замещено одним или более заместителями R⁴, выбранными из группы, состоящей из водорода, C_1-8-алкила, С_3-8-циклоалкила, C_1-8-алкокси, C_1-8-алкилидена, С_2-8-алкенила, С_2-8-алкинила, C_1-6-алкилоксиимино, каждый из которых необязательно замещен заместителем R⁵, и где, по меньшей мере, одним из указанных заместителей R⁴ является R^4', выбранный из группы, состоящей из C_1-8-алкила, С_3-8-циклоалкила, C_1-8-алкокси, C_1-8-алкилидена, каждый из которых необязательно замещен заместителем R⁵;

R⁵ выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, C_1-8-алкила, C_1-8-алкокси, С_3-8-циклоалкила, С_2-8-алкенила и С_2-8-алкинила;

R^X может отсутствовать или может быть выбран из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного C_1-8-алкила;

R³ может присутствовать 0-4 раза и может быть выбран из группы, состоящей из галогена, необязательно замещенного C_1-8-алкила и C_1-8-алкокси;

каждый R⁶ и R⁷ необязательно и независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, гидрокси и необязательно замещенного C_1-8-алкила.

2. Соединение по п.1, где Х выбирают из группы, состоящей из N, S и О.

3. Соединение по п.2, где -Y представляет собой =O.

4. Соединение по п.1, где N(R¹)R² выбирают из группы, состоящей из пиперидина, по меньшей мере, с одним заместителем R⁴ во 2-положении, пиперидина, по меньшей мере, с одним заместителем R⁴ в 3-положении, пиперидина, по меньшей мере, с одним заместителем R⁴ в 4-положении.

5. Соединение по п.4, где N(R¹)R² выбирают из группы, состоящей из пиперидина, по меньшей мере, с одним заместителем R⁴ в 4-положении.

6. Соединение по любому из пп.1-5, где N(R¹)R² означает

в котором R⁴ выбирают из группы, состоящей из водорода, C_1-8-алкила, С_3-8-циклоалкила, C_1-8-алкокси, C_1-8-алкилидена, С_2-8-алкенила и С_2-8-алкинила, каждый из которых необязательно замещен заместителем R⁵,

и где R^4' выбирают из группы, состоящей из C_1-8-алкила, C_1-8-алкокси, С_3-8-циклоалкила и C_1-8-алкилидена, каждый из которых необязательно замещен заместителем R⁵; и

R⁵ выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, C_1-8-алкила, С_3-8-циклоалкила, С_2-8-алкенила и С_2-8-алкинила.

7. Соединение по п.6, где R⁴ является водород.

8. Соединение по п.1, где R⁴ выбирают из группы, состоящей из С_3-8-алкила, С_3-8-алкокси и С_3-8-алкилидена, каждый из которых, необязательно замещен заместителем R⁵, где R⁵ выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси и C_1-8-алкила.

9. Соединение по из п.1, где R⁴ выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного бутила, необязательно замещенного пентила, необязательно замещенного пропилокси и 3-(С_1-8-алкил)бутилидена.

10. Соединение по п.1 для применения в лечении или профилактике психического заболевания или расстройства у человека.

11. Соединение по п.1, для применения в лечении или профилактике заболевания или расстройства, связанного с повышенным внутриглазным давлением у человека.

12. Соединение по п.1, в котором Х выбирают из группы, состоящей из О, N и S; Z является N; Y означает =O или его таутомеры; SPU представляет собой спейсерный элемент, который создает дистанцию d между Z и N, где -SPU- означает -(CR⁶R⁷)_n,-, n равно 3; N вместе с R¹ и R² образуют пиперидиновое кольцо, замещенное одним или более заместителями R⁴, выбранными из группы, состоящей из C_1-8-алкила, С_3-8-циклоалкила, C_1-8-алкокси, C_1-8-алкилидена, С_2-8-алкенила, С_2-8-алкинила и C_1-8-алкилоксиимино, каждый из которых необязательно замещен заместителем R⁵, и где, по меньшей мере, один из указанных заместителей R⁴ представляет собой R^4', выбранный из группы, состоящей из C_1-8-алкила, С_3-8-циклоалкила, C_1-8-алкокси, C_1-8-алкилидена, каждый из которых, необязательно замещен заместителем R⁵; R⁵ выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, C_1-8-алкокси, С_3-8-циклоалкила, С_2-8-алкенила и С_2-8-алкинила; R^X может отсутствовать или может быть выбран из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного C_1-8-алкила; R³ может присутствовать 0-4 раза и может быть выбран из группы, состоящей из галогена, необязательно замещенного C_1-8-алкила, C_1-8-алкокси; и каждый R⁶ и каждый R⁷ необязательно и независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, гидрокси и необязательно замещенного C_1-8-алкила.

13. Фармацевтическая композиция, обладающая селективной активностью в отношении M₁ и/или М₄ подтипов мускариновых рецепторов и антагонизмом в отношении D₂ допаминовых рецепторов, включающая соединение формулы I по п.1 вместе с фармацевтически приемлемыми носителями или наполнителями.

14. Способ повышения активности холинергического рецептора, включающий взаимодействие холинергического рецептора или системы, содержащей холинергический рецептор, с эффективным количеством по меньшей мере, одного соединения формулы I по п.1.

15. Способ по п.14, в котором соединение представляет собой холинергический агонист.

16. Способ по п.15, в котором соединение является избирательным по отношению к одному из M₁ и М₄ или обоим подтипам мускариновых рецепторов.

17. Способ по любому из пп.14-16, в котором соединение также действует как D₂ антагонист или D₂ обратный агонист.

18. Способ по п.14, в котором повышение активности холинергического рецептора предназначено для лечения или профилактики психического расстройства у млекопитающего, такого как человек, включающий в себя введение эффективного количества соединения по любому из пп.1-11.

19. Способ по п.18, где психическое расстройство выбирают из группы, состоящей из ухудшения познавательной способности, забывчивости, спутанности сознания, потери памяти, дефицита внимания, недостаточности в зрительном восприятии, депрессии, расстройств сна и психоза.

20. Способ по п.14, в котором повышение активности холинергического рецептора предназначено для лечения или профилактики боли у млекопитающего, такого как человек, включающий в себя введение эффективного количества соединения по любому из пп.1-10.

21. Способ по п.14, в котором повышение активности холинергического рецептора предназначено для лечения или профилактики повышенного внутриглазного давления у млекопитающего, такого как человек, включающий введение эффективного количества соединения по любому из пп.1-11.

22. Способ по п.18, в котором психическое расстройство выбирают из группы, состоящей из нейродегенеративных заболеваний, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, шизофрении, хореи Гентингтона, болезни Фридрейха, синдрома Жиль де ла Туретта, синдрома Дауна, болезни Пика, деменции, клинической депрессии, пониженной познавательной способности в связи с возрастом, дефицита внимания и синдрома внезапной смерти младенцев.

23. Способ по п.14, в котором повышение активности холинергического рецептора предназначено для регуляции или предотвращения развития или образования амилоидных бляшек у индивидуума, предрасположенного к болезни Альцгеймера или страдающего этим заболеванием, путем введения эффективного количества соединения формулы I, где указанного эффективного количества достаточно для того, чтобы регулировать процессинг амилоидного белка-предшественника.

24. Применение соединения согласно любому из пп.1-11 или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции, содержащей любую основу, для приготовления лекарственного препарата с целью профилактики или лечения психоза или ослабления симптомов, связанных с психозом.

25. Применение по п.24, где лекарственное средство действует, по меньшей мере, отчасти, как агонист M₁ или как агонист M₁ и М₄ мускариновых рецепторов.

26. Применение по п.25, где лекарственное средство представляет собой антипсихотический препарат действует как D₂ антагонист.

27. Применение по п.26, где лекарственное средство является избирательным по отношению к M₁ или М₄ или по отношению к обоим M₁ и М₄ подтипам мускариновых рецепторов.