Фармацевтическая композиция на основе афобазола


 


Владельцы патента RU 2289403:

Государственное учреждение Научно-исследовательский институт фармакологии им. В.В. Закусова Российской академии медицинских наук (RU)

Изобретение относится к области фармацевтики, в частности к фармакологии, и касается фармацевтической композиции, содержащей в качестве действующего вещества лекарственный препарат афобазол. Изобретение заключается в том, что указанная фармацевтическая композиция в форме таблеток содержит лекарственный препарат афобазол (5-этокси-2-[2-(морфолино)-этилтио]-бензимидазола дигидрохлорид), проявляет выраженную анксиолитическую активность в широком диапазоне доз. Композиция содержит малое количество целевых добавок, таких как лактоза, крахмал, поливинилпирролидон, стеариновая кислота или ее соль. Изобретение обеспечивает легкое высвобождение активного вещества, что обеспечивает его высокую биодоступность. Таблетки отвечают всем требованиям Государственной фармакопии XI издания. 2 н. и 6 з.п. ф-лы, 1 табл.

 

Изобретение относится к медицине, в частности к фармакологии, и касается фармацевтической композиции, содержащей в качестве действующего вещества лекарственный препарат афобазол, а также к указанной фармацевтической композиции в форме таблеток.

Лекарственный препарат афобазол (5-этокси-2-[2-(морфолино)-этилтио]-бензимидазола дигидрохлорид) проявляет выраженную анксиолитическую активность в широком диапозоне доз, не сопровождающуюся при этом побочными эффектами, свойственными широко применяемыми в клинической практике транквилизаторам бензодиазепинового ряда - седативным, снотворным и миорелаксантным (Патент РФ №2061686, опубликованный в Бюллетене изобретений №16, 1996 г.).

Для достижения наибольшего эффекта препарата афобазол в медицинской практике его необходимо применять в дозированных формах, содержащих небольшое количество активного ингредиента (например, 1-20 мг). Однако некоторые физические свойства этого лекарства обуславливают сложность в создании композиций, пригодных для получения таблеток. Например, афобазол представляет собой рыхлый материал с относительно небольшой насыпной плотностью и насыпным весом. Это затрудняет введение лекарства в небольшую по размеру таблетку, однородную по плотности, твердости и другим желательным для таблетки свойствам. Кроме того, афобазол обладает некоторыми нежелательными характеристиками текучести, например является липким и может налипать на поверхности, например на поверхности форм для таблетирования и поверхности штампов, вызывая проблемы при формовании таблеток, особенно на высокоскоростном прессе.

Вышеизложенное свидетельствует о необходимости разработки фармацевтической композиции на основе афобазола, обладающей хорошими свойствами для формования таблеток, отвечающих всем требованиям Государственной фармакопеи XI издания.

Сущность изобретения заключается в разработке фармацевтической композиции на основе афобазола, содержащей терапевтически эффективное количество афобазола и целевые добавки, в качестве которых используют лактозу, крахмал, целлюлозу микрокристаллическую (МКЦ), поливинилпирролидон, стеариновую кислоту или ее соли при следующем соотношении компонентов на одну таблетку, г:

Афобазол0,001-0,020
Крахмал0,0096-0,192
МКЦ0,008-0,16
Лактоза0,0097-0,194
Поливинилпирролидон0,0014-0,028
Стеариновая кислота или ее соль0,0003-0,006

В качестве наполнителя в композиции данного изобретения может применяться одно или более соединений, способных обеспечить получение таблетки нужной массы. Желательно применять наполнитель в количестве, близком к нижнему пределу интервала веса наполнителя. Предпочтительными наполнителями являются неорганические фосфаты, такие как двухосновный фосфат кальция, сахара, такие как лактоза водная или лактоза безводная; и целлюлоза или производные целлюлозы, такие как микрокристаллическая целлюлоза.

В качестве связующего вещества в композиции данного изобретения может применяться одно или несколько соединений, способных облегчать гранулирование афобазола в более плотные и большего размера и/или более свободнотекучие частицы. Предпочтительными связующими веществами являются целлюлоза или производные целлюлозы, такие как натриевая карбоксиметилцеллюлоза (наиболее предпочтительно примененная в количестве 2-6%), этилцеллюлоза (наиболее предпочтительно примененная в количестве 2-3%) гидроксиэтилцеллюлоза (наиболее предпочтительно примененная в количестве 2-5%), гидроксипропилцеллюлоза (наиболее предпочтительно примененная в количестве 2-6%), гидроксипропилметилцеллюлоза (наиболее предпочтительно примененная в количестве 2-5%) или метилцеллюлоза (наиболее предпочтительно примененная в количестве 2-6%); желатин (наиболее предпочтительно примененный в количестве 2-10%); поливинилпирролидон (наиболее предпочтительно примененный в количестве 2-20%); или крахмал (наиболее предпочтительно примененный в количестве 5-20%).

В качестве дезинтегрирующего вещества в композиции данного изобретения может применяться одно или несколько соединений, способных облегчать диспергирование таблетки, полученной из композиции, при контакте таблетки с водной средой. Предпочтительными дезинтегрирующими веществами являются целлюлоза или производные целлюлозы, такие как натрийкарбоксиметилцеллюлоза (наиболее предпочтительно примененная в количестве 2-6%), микрокристаллическая целлюлоза (наиболее предпочтительно примененная в количестве 5-15%), порошкообразная целлюлоза (наиболее предпочтительно примененная в количестве 5-15%) или натрийкроскармелоза (наиболее предпочтительно примененная в количестве 2-5%), кросповидон (наиболее предпочтительно примененный в количестве 2-5%), предварительно желатинированный крахмал (наиболее предпочтительно примененный в количестве 5-10%), натрий крахмал гликолят (наиболее предпочтительно примененный в количестве 2-8%) или крахмал (наиболее предпочтительно примененный в количестве 3-15%).

В качестве скользящего вещества в композиции данного изобретения может применяться одно или более соединений, способных устранить проблемы, связанные с формованием таблеток, такие как высвобождение из формовочного аппарата изготовленных из композиции таблеток, устранение налипания на поверхность верхнего или нижнего пресса для формования таблеток. Предпочтительными скользящими являются жирные кислоты или производные жирных кислот, такие как стеарат кальция (наиболее предпочтительно примененный в количестве 0,5-2%), глицеринмоностеарат (наиболее предпочтительно примененный в количестве 0,5-2%), глицерилпальмитостеарат (наиболее предпочтительно примененный в количестве 0,2-2%), стеарат магния (наиболее предпочтительно примененный в количестве 1-2%).

В качестве наполнителя в данном составе используется лактоза безводная. Крахмал предпочтительно используют картофельный и/или кукурузный. Микрокристаллическая целлюлоза используется как дезинтегратор. Для связывания частиц при грануляции используется преимущественно 10% раствор поливинилпирролидона и 5% раствор крахмального клейстера. В качестве скользящего вещества используются соли стеариновой кислоты, преимущественно стеарат магния.

Фармацевтическая композиция выполнена в твердой форме, преимущественно в виде таблетки, содержащей 0,001-0,020 г афобазола.

Способы изготовления:

Таблетки могут быть получены из композиций данного изобретения любым подходящим способом получения таблеток. Предпочтительно таблетки получают из композиций данного изобретения с помощью влажного гранулирования. Один из таких способов включает следующие стадии:

I. получение гранул, содержащих активное лекарственное средство:

I.1 смешение афобазола, части наполнителя (предпочтительно от приблизительно 5 до приблизительно 80% общего количества наполнителя), части дезинтегрирующего вещества (предпочтительно от приблизительно 50 до приблизительно 80% общего количества дезинтегрирующего вещества), связующего вещества и для получения порошкообразной смеси и, необязательно, рассев смеси (например, размол для измельчения крупных частиц);

I.2 повторное перемешивание;

I.3 гранулирование смеси с гранулирующей жидкостью с получением гранул (например, используя высокоскоростной смеситель/гранулятор);

I.4 сушка гранул (например, в печи или предпочтительно в сушилке с псевдоожиженным слоем); и

I.5 рассев высушенных гранул (например, измельчением или просеиванием через сито);

II получение смеси гранул определенного размера, полученных на стадии (I.5), с "внегранульной" композицией (композицией, в которую вносят гранулы, полученные на стадии (I.5):

II.1 смешение остальной части наполнителя, остальной части дезинтегрирующего вещества, (причем один или более из этих компонентов могут быть предварительно смешаны и размер их частиц доведен до нужного значения (например, помолом для измельчения крупных частиц), и повторно смешаны) с гранулами определенного размера, полученными на стадии (I.5) с получением гранульной смеси; и

II.2 смешение скользящего с гранульной смесью; и

III прессование смеси, полученной на стадии (II.2), для получения таблеток (например, с использованием пресса для формования таблеток).

Твердые исходные материалы данных композиций предпочтительно перед применением просеивают через сито. Весовое отношение воды (предпочтительно очищенной воды или воды для инъекции) к твердым материалам, примененным на стадии (I.3), предпочтительно находится в области от приблизительно 25% до приблизительно 60%.

Возможные варианты получения таблеток афобазола методом влажной грануляции.

1. Гранулирование лекарственного вещества с наполнителем с использованием раствора связующего.

2. Гранулирование смеси лекарственного вещества, наполнителя и связующего с использованием чистого растворителя.

3. Гранулирование смеси лекарственного вещества с наполнителем и частью связующего с использованием раствора оставшейся части связующего.

4. Гранулирование смеси лекарственного вещества с наполнителем с использованием части раствора связующего с последующим добавлением сухого связующего в готовый гранулированный материал.

Таблетки, полученные из композиций данного изобретения, предпочтительно содержат (на таблетку) от приблизительно 1 до приблизительно 20 мг афобазола. Масса полученной таблетки предпочтительно составляет от приблизительно 30 до приблизительно 600 мг. Композиции данного изобретения могут использоваться также для получения гранулированных препаратов, гранул для дисперсии или капсул, последние, например, наполняют порошком или указанным выше гранулированным препаратом или гранулами. Способы, которые применяются для получения таких композиций, хорошо известны квалифицированным специалистам и могут применяться для приготовления этих лекарственных форм.

Таблица 1

ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ СУБСТАНЦИИ АФОБАЗОЛА
ПоказательЗначение показателя
Сыпучесть, г/с0
Насыпная масса, г/см30,254±0,019
Прессуемость, Н78,73±15,74
Плотность, г/см31,09±0,05
ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ГРАНУЛИРОВАННОЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ КОМПОЗИЦИИ НА ОСНОВЕ АФОБАЗОЛА
ПоказательЗначение показателя
Сыпучесть, г/с10±0,3
Насыпная масса, г/см30,45±0,03
Прессуемость, Н83,5±12,55
ХАРАКТЕРИСТИКИ ГОТОВЫХ ТАБЛЕТОК АФОБАЗОЛА
ПоказательЗначение показателя
Распадаемость, минНе более 15
Прочность на сжатие, Н50,81
Прочность на истирание, %99,5
Растворение действующего вещества за 45 мин, %86,5

Пример 1. Способ получения фармацевтической композиции. В сухой чистый смеситель загружают предварительно просеянные сухие порошки из расчета афобазола (0,005 г), лактозы (0,04 г), микрокристаллической целлюлозы (0,02 г), крахмала (0,04 г), перемешивают 10-15 мин, смесь увлажняют при перемешивании 10%-ным раствором поливинилпирролидона (0,005 г) до получения однородной увлажненной массы. Увлажненную массу пропускают через гранулятор с диаметром барабана 1,2 мм, после чего смесь раскладывают на лотки слоем 1,5-2 см и сушат в сушилке при температуре 60±5°С в течение 10-12 часов, периодически помешивая, до остаточной влажности 3,0±0,5%. К полученному сухому грануляту добавляют просеянный сухой стеарат магния (0,001 г.) и перемешивают в течение 10-15 мин.

Пример 2. Способ получения таблеток. В сухой чистый смеситель загружают предварительно просеянные сухие порошки из расчета на 1 таблетку афобазола (0,005 г), лактозы (0,0485 г), микрокристаллической целлюлозы (0,040 г), крахмала (0,048 г), перемешивают 10-15 мин, смесь увлажняют при перемешивании 10%-ным раствором поливинилпирролидона (0,007 г) до получения однородной увлажненной массы. Увлажненную массу пропускают через гранулятор с диаметром барабана 1,2 мм, после чего смесь раскладывают на лотки слоем 1,5-2 см и сушат в сушилке при температуре 60±5°С в течение 10-12 часов, периодически помешивая, до остаточной влажности 3,0±0,5%. К полученному сухому грануляту добавляют просеянный сухой стеарат магния (0,0015 г) и перемешивают в течение 10-15 мин. Полученную массу таблетируют на ротационном прессе на пуансонах диаметром 7 мм. Таблетки должны иметь плоскоцилиндрическую форму, ровные края, гладкую однородную поверхность. Распадаемость 4-5 мин, растворение - 90% за 45 мин в воде, однородность дозирования соответствует требованиям ГФ XI, посторонние примеси - менее 0,5%, микробиологическая чистота соответствует требованиям ГФ XI и изменениям №3 (категория 3а).

Пример 3. Способ получения капсул. Получение гранулята осуществляется аналогично способу, описанному в примере 1. Полученный гранулят капсулируют в твердые желатиновые капсулы. Капсулы удовлетворяют требованиям, установленным ГФ XI. Распадаемость 5-7 мин, растворение - 90% за 45 мин в воде, однородность дозирования соответствует требованиям ГФ XI, посторонние примеси - менее 0,5%, микробиологическая чистота соответствует требованиям ГФ XI, изменениям №3, (категория 3а).

1. Фармацевтическая композиция для получения твердой лекарственной формы афобазола, включающая в качестве действующего вещества терапевтически эффективное количество афобазола, а в качестве вспомогательных веществ - лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, крахмал, поливинилпирролидон, стеариновую кислоту или ее соль при следующем соотношении компонентов, г:

Афобазол0,001-0,020
Лактоза0,02-0,04
Микрокристаллическая целлюлоза0,01-0,02
Крахмал0,02-0,04
Поливинилпирролидон0,005-0,007
Стеариновая кислота или ее соль0,001-0,002

2. Фармацевтическая композиция по п.1, которая выполнена преимущественно в виде таблетки.

3.Фармацевтическая композиция по п.1, которая содержит в каждой таблетке 0,001-0,02 г афобазола.

4. Фармацевтическая композиция по п.1, которая в качестве лактозы содержит преимущественно лактозу безводную и/или лактозы моногидрат.

5. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой в качестве соли стеариновой кислоты используется преимущественно магниевая соль.

6. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой в качестве крахмала используется преимущественно крахмал картофельный и/или кукурузный.

7. Фармацевтическая композиция по п.1, которая выполнена преимущественно в виде твердой лекарственной формы.

8. Таблетка лекарственного средства афобазол, включающая 0,005 г афобазола, 0,0485 г лактозы, 0,04 г микрокристаллической целлюлозы, 0,007 г поливинилпирролидона, 0,048 г крахмала, 0,0015 г магния стеарата.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к органической химии и может найти применение в медицине. .

Изобретение относится к соединениям общей формулы I в которой Х представляет собой атом водорода или галогена, (С1-С3)алкильную группу, одну или две (С1-С3)алкокси-группы, или трифторметильную группу, У - атом водорода или галогена, (С1-С3)алкильная или (С1-С3)алкоксигруппа, R представляет собой гидрокси-группу, метоксигруппу, или группу общей формулы NR2R3, в которой R2 и R3 каждый независимо от другого представляет собой атом водорода, (С1-С4)алкильную группу, 2-метоксиэтильную группу, 3-метоксиэтильную группу, 3-аминопропильную группу, группу 2-(диметиламино)этил, группу 3-(диметиламино)пропил или группу 2-пиперидин-2-илэтил, или R2 и R3 образуют вместе с тем атомом азота, с которым они соединены, морфолиновое, пирролидиновое или пиперазиновое кольцо, которое может иметь в положении 4 заместитель в виде метильной группы или группы (1,1-диметилэтокси)карбонил, в виде свободного основания или соли, образованной присоединением кислоты.

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям в частности к получению производных алкилендиамина фор-лы A-CH 2-N(B)-(CH 2) P - N(CH 2) Q, где A - группа фор-лы R 1-CH(R 2)-(CH 2) N-, где R 1 - фенил или фенил-(C 1-C 4)-алкил R 2 - линейная или разветвленная C 3-C 8-алифатическая углеводородная группа или феноксигруппа N=0 или 1 B - H, или A - группа фор-лы R 3(CH 2) K, где R 3 - линейная или разветвленная C 3-C 8-алифатическая углеводородная группа, фенил или фенил-(C 1-C 4)-алкил, K=0-3 B - группа фор-лы R 4-, где R 4 - линейная или разветвленная C 3-C 9-алифатическая углеводородная группа, фенил или фенил-(C 2-C 4)-алкил, содержащий простую эфирную связь P=2-6 Q=4-6, которые обладают способностью блокировать действие глутамата.

Изобретение относится к сельскому хозяйству и может найти широкое применение в звероводстве для убоя пушных зверей. .

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению амидов 1,2,3,4,6,7,12, -октагидроиндоло(2,3-а)хинолизин-1- -ил-алканкарбоновых кислот фор-лы С2Н5 где R., - С -С4-алкил; RI.
Изобретение относится к области фармацевтики и касается твердой лекарственной формы в виде жевательной таблетки, обладающей антацидным действием. .
Изобретение относится к медицине, в частности к твердой фармацевтической композиции для лечения и предотвращения остеопороза, включающей производное бисфосфоновой кислоты, которая содержит ядра на основе углеводного спирта, предпочтительно маннита, равномерно распределенные в однородной смеси активного ингредиента и наполнителей, раскрывается также процесс получения описанного выше состава.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к способу получения таблеток из сухого экстракта зверобоя. .

Изобретение относится к медицине и описывает твердый антибактериальный препарат, содержащий эффективное количество ситафлоксацина или его соли, или его гидраты и винную кислоту в количестве от 0,1 до 1 моль на от 0,5 до 1 моль ситафлоксацина.
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается средства для лечения или профилактики атеросклероза путем снижения уровня гомоцистеина в крови, а также для нормализации состояния миокарда при ишемической болезни сердца, которое содержит пиридоксина гидрохлорид (витамин В6), цианокобаламин (витамин В12), кислоту фолиевую (витамин Вс), отличающегося тем, что оно выполнено в виде таблетки при следующем соотношении компонентов в граммах на 1 таблетку массой 0,31-0,37 г Пиридоксина гидрохлорид 0,003-0,005Цианокобаламин 0,000005-0,000007Кислота фолиевая 0,004-0,006Вспомогательные веществаостальное.
Изобретение относится к области фармацевтики и касается таблетки, содержащей цетиризин и псевдоэфедрин для лечения аллергических нарушений. .
Изобретение относится к области фармацевтики и может быть использовано в производстве твердых лекарственных форм препаратов применяемых при лечении артериальной гипертензии и хронической сердечной недостаточности.

Изобретение относится к новым производным 2-циано-4-фторпирролидина формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли: где А представляет собой группу общей формулы (II): где В представляет собой карбонил или сульфонил; R1 представляет собой C1-6алкил, который может необязательно замещен группой, выбранной из группы, включающей -ОН или фтор, хлор, бром или йод; фенил, необязательно замещенный CN; или морфолинил или когда В представляет собой карбонил, R 1 может быть водородом.
Наверх