Фармацевтическая композиция для контролируемого высвобождения активных веществ и способ ее изготовления

Изобретение относится к фармацевтической композиции для контролируемого высвобождения, которая включает лекарственное средство, полиэтиленоксид с молекулярной массой 2000000 или выше и особый агент, регулирующий размер, для указанного полиэтиленоксида, и в которой указанное лекарственное средство и агент, регулирующий размер, однородно диспергированы в полиэтиленоксиде. Кроме этого, изобретение относится к способу изготовления указанной фармацевтической композиции для контролируемого высвобождения, а также фармацевтическому препарату для контролируемого высвобождения, включающему указанную фармацевтическую композицию для контролируемого высвобождения. Фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением обладает хорошей однородностью содержимого, может быть изготовлена с использованием частиц порошка полиэтиленоксида со свойствами порошка, подходящими для таблетирования, который получают однородным диспергированием агента, регулирующего размер, для полиэтиленоксида по изобретению. 3 н. и 29 з.п.ф-лы, 1 табл.

 

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для контролируемого высвобождения, которая включает лекарственное средство, полиэтиленоксид с молекулярной массой 2000000 или выше и особый агент, регулирующий размер, для указанного полиэтиленоксида, и в которой указанное лекарственное средство и указанный особый агент, регулирующий размер, однородно диспергированы в указанном полиэтиленоксиде. Кроме этого, настоящее изобретение относится к способу изготовления указанной фармацевтической композиции для контролируемого высвобождения, а также фармацевтическому препарату для контролируемого высвобождения, включающему указанную фармацевтическую композицию для контролируемого высвобождения.

Фармацевтические препараты с замедленным высвобождением разработаны с целью улучшения соблюдения пациентами режима и схемы лечения в результате уменьшения частоты их приема или для предотвращения неблагоприятной реакции путем уменьшения колебаний (пик/впадина) концентрации в крови и, таким образом, для получения стабильных терапевтических результатов, и в последнее время были разработаны различные фармацевтические препараты. Заявителем также были созданы различные фармацевтические препараты с замедленным высвобождением. Из них фармацевтические препараты с замедленным высвобождением на основе гидрогеля, включающие гидрофильную основу (далее упоминается также как усилитель гелеобразования) и гидрогельобразующий полимер, можно легко изготовить, поскольку композиция и компоненты являются простыми. Указанный фармацевтический препарат с замедленным высвобождением может высвобождать лекарственное средство в верхних отделах пищеварительного тракта, включая желудок и тонкий кишечник, а также в нижних отделах пищеварительного тракта, включая толстый кишечник. Иными словами, в качестве места всасывания может использоваться весь пищеварительный тракт. Таким образом, он является весьма практичным и полезным в качестве фармацевтического препарата, с очень небольшими вариациями между препаратами, с точки зрения всасывания лекарственных средств у людей (например, патентная ссылка 1: международная публикация №94/06414).

Авторы изобретений, относящихся к упомянутым выше фармацевтическим препаратам с замедленным высвобождением, предложили различные полимеры в качестве гидрогель-образующих полимеров, но среди них полиэтиленоксид способен придавать фармацевтическому препарату особенно хорошие свойства контролируемого высвобождения, и, таким образом, полиэтиленоксид обычно выбирают в качестве полимера первого выбора для гидрогельобразующего полимера. Однако полиэтиленоксид представляет собой водорастворимую термопластичную смолу в форме белого порошка или гранул, молекулярная масса которой составляет от нескольких 100000 до нескольких 1000000, которую получают полимеризацией этиленоксида, а полиэтиленоксид с молекулярной массой 2000000 или выше становится очень клейким при воздействии влаги. Таким образом, когда к полиэтиленоксиду добавляют воду, или когда полиэтиленоксид обрабатывают в условиях высокой влажности, он демонстрирует очень высокую вязкость, и, таким образом, полиэтиленоксид можно рассматривать как вещество, с которым трудно работать во время процесса распыления, гранулирования, таблетирования и т.п., особенно во время гранулирования. Таким образом, в прошлом представлены способы, включая влажное гранулирование, в которых, например, хлоридный растворитель, такой как дихлорметан или четыреххлористый углерод, или спиртовой растворитель, такой как метанол, этанол или пропанол, используют в отдельности или в виде смеси с водой, прямое таблетирование или сухое гранулирование, когда фармацевтические препараты, в которых используется полиэтиленоксид, особенно, фармацевтические препараты с контролируемым высвобождением матриксного типа, которые содержат полиэтиленоксид в качестве основы для контролируемого высвобождения, содержат высокую концентрацию полиэтиленоксида с высокой вязкостью (например, патентная ссылка 1: международная публикация №94/06414, патентная ссылка 2: международная публикация №01/10466, патентная ссылка 3: описание патента США №5273758).

Кроме того, существует также способ изготовления фармацевтического препарата распылительным гранулированием исходных материалов таблетки, включающих полиэтиленоксид с молекулярной массой 100000, с использованием водного раствора гидроксипропилметилцеллюлозы (патентная ссылка 4: описание патента США №4662880, патентная ссылка 5: описание патента США №4810502 (соответствует Патенту Японии Kokai № Hei 7-215869). Хотя условия влажного гранулирования и т.п. не внедрены до такой степени, что гранулирование может быть выполнено в полевых условиях, полиэтиленоксид с молекулярной массой 2000000 или выше имеет вязкость 2000 мПа·с или выше (миллипаскаль·секунда: 2 мас.%/об. водный раствор, 25°C), и данная вязкость намного превышает вязкость полиэтиленоксида с молекулярной массой 100000, составляющую от 30 до 50 мПа·с (5 мас.%/об. водный раствор, 25°C). Таким образом, представляется, что в случае, когда используется один и тот же способ влажного гранулирования, гранулирование заходит слишком далеко или получается порошок, частицы которого становятся похожими на нити, и порошок, пригодный для таблетирования, невозможно изготовить, поскольку получаются частицы порошка с плохой текучестью и т.п.

Кроме того, нет необходимости говорить о том, что, когда изготавливают фармацевтический препарат с контролируемым высвобождением, содержащий низкую дозу лекарственного средства, он должен быть изготовлен таким образом, чтобы количество активного ингредиента на единицу фармацевтического препарата было одинаковым. Тем не менее, существуют также проблемы с прямым таблетированием и сухим гранулированием, которые заключаются в том, что лекарственное средство рассеивается, а содержание лекарственного средства уменьшается, или однородность содержания лекарственного средства снижается, и, кроме того, производительность является низкой, поскольку процесс гранулирования/распыления повторяется, и т.п.

Помимо этого, указывают на ряд проблем, связанных с влажным гранулированием, при котором используется органический растворитель, включая загрязнение окружающей среды, безопасность в процессе производства (риск взрыва и т.п.), удорожание процесса производства (необходимость использования устойчивого к взрывам оборудования, использование органических растворителей и очистительных сооружений) и т.п. (например, патентная ссылка 3).

Патентная ссылка 1:

Международная публикация №94/06414

Патентная ссылка 2:

Международная публикация №01/10466

Патентная ссылка 3:

Описание патента США №5273758

Патентная ссылка 4:

Описание патента США №4662880

Патентная ссылка 5:

Описание патента США №4810502 (соответствует Патенту Японии Kokai № Hei 7[1995]-215869)

Следовательно, в настоящее время существует потребность в получении порошка, который является подходящим для таблетирования, с целью производства фармацевтической композиции для контролируемого высвобождения активных веществ, содержащей полиэтиленоксид с молекулярной массой 2000000 или более и имеющей хорошую однородность содержания лекарственного средства; в получении фармацевтической композиции с контролируемым высвобождением, содержащей указанный порошок, и в разработке способа изготовления указанного порошка или фармацевтической композиции с контролируемым высвобождением, содержащей указанный порошок.

Заявители знали, что придется столкнуться с множеством проблем и, действительно, производство порошка для контролируемого высвобождения в водной системе с использованием частиц полиэтиленоксида, когда применяется способ влажного гранулирования с обычным связывающим агентом, является сложным. Например, порошок, который подходит для таблетирования, невозможно изготовить в силу возникновения различных проблем. Например, когда используется связывающий агент, который обладает связывающей способностью, но демонстрирует плохую пластичность, такой как PVP, гранулирование заходит слишком далеко, и получаются частицы порошка с высоким удельным объемом и плохой текучестью; когда используется сахарид, который обладает способностью повышать вязкость и связывающей способностью, но приобретает нитевидность во время распылительной сушки, такой как сорбит, или поверхностно-активный агент, который обладает пластичностью, но демонстрирует плохую связывающую способность, такой как полисорбат, получается порошок с малым диаметром частиц (порошок затем разбивается на очень мелкие частицы) и становится порошком, который имеет сильную тенденцию к рассеиванию и, следовательно, препятствует таблетированию и т.п.

Таким образом, Заявители установили, что когда часть полиэтиленгликоля (далее упоминается также как PEG), который используется как усилитель гелеобразования (гидрофильная основа) компонентов указанного гидрогельобразующего фармацевтического препарата с замедленным высвобождением, добавляют к суспензии лекарственного средства, и указанную суспензию распыляют на полиэтиленоксид, полиэтиленоксид с высокой вязкостью не приобретает нитевидную форму и может быть разделен по размеру на порошок, который обладает свойствами (удельным объемом и т.п.), подходящими для таблетирования. Неожиданно Заявители установили, что даже если распыляется суспензия, содержащая низкую дозу лекарственного средства, фармацевтический препарат, состоящий из указанного высушенного распылением продукта, представляет собой фармацевтический препарат с превосходной однородностью содержимого.

В результате дальнейших интенсивных исследований, касающихся полиэтиленоксида, Заявители установили, что когда используется полиэтиленоксид с высокой вязкостью и PEG в твердой форме для гранулятора с псевдоожиженным слоем, и на них распыляется водный раствор лекарственного средства, можно получить продукт с заданным по размеру полиэтиленоксидом, демонстрирующий свойства, подходящие для таблетирования, указанным выше способом, и что с помощью таблетирования указанного заданного по размеру продукта получается фармацевтический препарат с контролируемым высвобождением, который демонстрирует превосходную однородность содержимого.

Кроме того, Заявители также установили, что частицы порошка со свойствами полиэтиленоксида, подходящими для таблетирования, и фармацевтический препарат с контролируемым высвобождением с отличной однородностью содержимого, который получается таблетированием указанных частиц порошка полиэтиленоксида, получают, когда гидроксипропилметилцеллюлозу (далее упоминается также как НРМС), гидроксипропилцеллюлозу (далее упоминается также как НРС) или метилцеллюлозу (далее упоминается также как МС) сорта с особой вязкостью используют как в случае с PEG.

Детали указанного механизма до сих пор не ясны. Полиэтиленоксид представляет собой порошок, который является агрегатом очень мелких частиц, и, когда используют воду, он разбивается на мелкие частицы, или, с другой стороны, будет происходить выраженное гранулирование. Однако было высказано предположение, что с помощью выбора и использования особого вещества с подходящей пластичностью и связывающей способностью частицы полиэтиленоксида сами будут повторно связываться с частицами порошка полиэтиленоксида, которые обладают свойствами, подходящими для таблетирования, и, таким образом, будут подобраны по размеру. Порошок полиэтиленоксида по настоящему изобретению также упоминается в настоящем документе как полиэтиленоксид заданного размера или просто продукт заданного размера.

Настоящее изобретение основано на упомянутой серии открытий, представляя

1. фармацевтическую композицию для контролируемого высвобождения, включающую продукт заданного размера, которая включает (а) лекарственное средство, (b) полиэтиленоксид со средневискозиметрической молекулярной массой 2000000 или более и (с) агент, регулирующий размер, для (b) полиэтиленоксида, и в которой из указанных трех компонентов, по меньшей мере агент (c), регулирующий размер, однородно диспергирован в полиэтиленоксиде (b),

2. фармацевтическую композицию для контролируемого высвобождения по п.1, в которой агент (c), регулирующий размер, для полиэтиленоксида (b) представляет собой один или два или несколько агентов, выбранных из группы, состоящей из полиэтиленгликоля, который является твердым при комнатной температуре, гидроксипропилметилцеллюлозы от 2 до 15 мПа·с (2 мас.%/об.), гидроксипропилметилцеллюлозы от 2 до 10 мПа·с (2 мас.%/об.) и метилцеллюлозы от 2 до 15 мПа·с (2 мас.%/об.),

3. фармацевтическую композицию для контролируемого высвобождения по п.1, в которой количество агента (c), регулирующего размер, для полиэтиленоксида (b) составляет от 0,5 до 60 мас.% по отношению к полиэтиленоксиду (b),

4. фармацевтическую композицию для контролируемого высвобождения по п.1, в которой, когда полиэтиленгликоль выбран в качестве агента (c), регулирующего размер, для полиэтиленоксида (b), его количество составляет от 0,5 до 60 мас.% на единицу фармацевтического препарата,

5. фармацевтическую композицию для контролируемого высвобождения по п.1, в которой количество полиэтиленоксида (b) составляет от 10 до 95 мас.% на единицу фармацевтического препарата,

6. фармацевтическую композицию для контролируемого высвобождения по п.1, в которой количество добавленного полиэтиленоксида (b) составляет по меньшей мере 70 мг на единицу фармацевтического препарата,

7. фармацевтическую композицию для контролируемого высвобождения по п.1, в которой средневискозиметрическая молекулярная масса полиэтиленоксида (b) составляет 5000000 или выше,

8. фармацевтическую композицию для контролируемого высвобождения по п.1, которая дополнительно включает гидрофильную основу,

9. фармацевтическую композицию для контролируемого высвобождения по п.8, в которой количество воды, требующееся для растворения 1 г указанной основы, составляет 5 мл или менее (20 ±5°C),

10. фармацевтическую композицию для контролируемого высвобождения по п.9, в которой гидрофильная основа представляет собой полиэтиленгликоль, сахарозу или поливинилпирролидон,

11. фармацевтическую композицию для контролируемого высвобождения по п.8, в которой количество гидрофильной основы составляет от 5 до 80 мас.% на единицу фармацевтического препарата,

12. фармацевтическую композицию для контролируемого высвобождения по п.1 или 8, которая дополнительно включает желтый оксид железа(III) и/или красный оксид железа(III),

13. фармацевтическую композицию для контролируемого высвобождения по п.12, в которой количество желтого оксида железа и/или красного оксида железа составляет от 0,3 до 20 мас.% по отношению к полиэтиленоксиду,

14. фармацевтическую композицию для контролируемого высвобождения по п.1, в которой количество лекарственного средства составляет 85 мас.% или менее на единицу фармацевтического препарата,

15. фармацевтическую композицию для контролируемого высвобождения по п.14, в которой количество лекарственного средства составляет 10 мас.% или менее на единицу фармацевтического препарата,

16. фармацевтическую композицию для контролируемого высвобождения по п.п.1-15, в которой лекарственное средство представляет собой гидрохлорид тамсулозина,

17. фармацевтическую композицию для контролируемого высвобождения по п.1, которая по существу не содержит органического растворителя, и

18. содержащий полиэтиленоксид порошок для композиций с контролируемым высвобождением, который содержит полиэтиленоксид (b) со средневискозиметрической молекулярной массой 2000000 или выше и агент (с), регулирующий размер, для полиэтиленоксида (b), и в котором по меньшей мере агент (c), регулирующий размер, однородно диспергирован в полиэтиленоксиде (b),

19. продукт заданного размера по п.18, в котором агент (c), регулирующий размер, для полиэтиленоксида (b) представляет собой один или два или несколько агентов, выбранных из группы, состоящей из полиэтиленгликоля, который является твердым при комнатной температуре, гидроксипропилметилцеллюлозы от 2 до 15 мПа·с (2 мас.%/об.), гидроксипропилметилцеллюлозы от 2 до 10 мПа·с (2 мас.%/об.) и метилцеллюлозы от 2 до 15 мПа·с (2 мас.%/об.),

20. продукт заданного размера по п.18, в котором количество агента (c), регулирующего размер, для полиэтиленоксида (b) составляет от 0,5 до 60 мас.% по отношению к полиэтиленоксиду (b),

21. продукт заданного размера по п.18, в котором, когда полиэтиленгликоль выбран в качестве агента (c), регулирующего размер, для полиэтиленоксида (b), его количество составляет от 0,5 до 60 мас.% на единицу фармацевтического препарата,

22. продукт заданного размера по п.18, в котором количество полиэтиленоксида (b) составляет от 10 до 95 мас.% на единицу фармацевтического препарата,

23. продукт заданного размера по п.18, в котором количество добавленного полиэтиленоксида (b) составляет по меньшей мере 70 мг на единицу фармацевтического препарата,

24. продукт заданного размера по п.18, в котором средневискозиметрическая молекулярная масса полиэтиленоксида (b) составляет 5000000 или выше,

25. продукт заданного размера по п.18, который дополнительно включает гидрофильную основу,

26. продукт заданного размера по п.25, в котором количество воды, требующееся для растворения 1 г указанной основы, составляет 5 мл или менее (20±5°C),

27. продукт заданного размера по п.26, в котором гидрофильная основа представляет собой полиэтиленгликоль, сахарозу или поливинилпирролидон,

28. продукт заданного размера по п.25, в котором количество гидрофильной основы составляет от 5 до 80 мас.% на единицу фармацевтического препарата,

29. продукт заданного размера по любому из п.п.18-25, который дополнительно включает желтый оксид железа и/или красный оксид железа,

30. продукт заданного размера по п.29, в котором количество желтого оксида железа и/или красного оксида железа составляет от 0,3 до 20 мас.% по отношению к полиэтиленоксиду,

31. продукт заданного размера по п.18, который дополнительно включает лекарственное средство,

32. продукт заданного размера по п.18 или 31, в котором количество лекарственного средства составляет 85 мас.% или менее на единицу фармацевтического препарата,

33. продукт заданного размера по п.32, в котором количество лекарственного средства составляет 10 мас.% или менее на единицу фармацевтического препарата,

34. продукт заданного размера по любому из п.п.18-33, в котором лекарственное средство представляет собой гидрохлорид тамсулозина,

35. продукт заданного размера по п.18, который по существу не содержит органического растворителя,

36. применение продукта заданного размера по любому из п.п.18-35 в качестве основы для препарата с контролируемым высвобождением.

Международная патентная публикация №92/10169 (соответствующая патенту Японии №3239319) описывает изобретение, относящееся к способу изготовления лекарственной формы с замедленным высвобождением для перорального введения, в которой используется гидрофильный компонент матриксного геля в качестве основы, действующий посредством водного раствора, содержащего 20-50% растворенного вещества, который выбран, один или более, из многоатомного спирта или поливинилпирролидона, который способен превращаться в гель после перорального введения млекопитающему, такому как человек, в которой гелеобразующий компонент представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу, имеющую различные сорта по вязкости, в котором изготовление влажных гранул предотвращает гелеобразование гидроксипропилметилцеллюлозы по время процесса гранулирования. Указанная публикация также описывает влажное гранулирование с использованием гранулирования для того, чтобы гранулы, полученные гранулированием, можно было дробить, как способ гранулирования для НРМС. Однако настоящее изобретение не является технологией, относящейся к способу влажного гранулирования, а описывает способ гранулирования с повторной сортировкой по размеру путем повторного связывания микроскопических частиц полиэтиленоксида, который разрушается распыляемой водой, который становится в высокой степени нитевидным.

«Сортировка по размеру» в настоящем описании отличается от стандартной операции «гранулирования», которую обычно производят специалисты в данной области, и она также отличается от процесса, при котором часть частиц определенного размера извлекается посредством операции просеивания и т.п.

«Гранулирование» в настоящем описании означает ряд стандартных операций, посредством которых производят гранулированный продукт с хорошей однородностью путем связывания частиц друг с другом с целью улучшения адгезии и рассеивания тонкого порошка. В частности, когда необходимо изготовить фармацевтический препарат с низкой дозой лекарственного средства и хорошей однородностью содержимого, лекарственное средство распыляют отдельно или распыляют после смешивания с некоторыми добавками для изготовления мелких частиц с целью гарантировать однородность содержимого. Затем процесс гранулирования обычно осуществляют с использованием гранулятора с псевдоожиженным слоем. Следовательно, росту частиц способствует «гранулирование» и, таким образом, изготавливают порошок с большим диаметром частиц и большим удельным объемом.

В противоположность этому, «сортировка по размеру» представляет собой ряд стандартных процедур, в ходе которых воду распыляют на порошок полиэтиленоксида (далее упоминается также как РЕО) с высокой вязкостью (коммерческий продукт), который используют в настоящем изобретении для изготовления частиц порошка (продукта заданного размера), имеющего заранее определенный диаметр частиц и заранее определенный удельный объем. Подробно, «продукты полиэтиленоксида заданного размера (далее упоминаются также как продукты РЕО заданного размера)», например, в противоположность случаю, когда часть или все частицы разбиваются на очень мелкие частицы, когда воду распыляют на порошок РЕО (коммерческие продукты), используемый в настоящем изобретении, и получают после сушки порошкообразные продукты с нерегулярными связями, в случае с использованием агента, регулирующего размер, для полиэтиленоксида, по настоящему изобретению, порошок РЕО сортируют по размеру на частицы порошка, которые демонстрируют особые пределы размеров частиц и особые пределы удельного объема в результате предохранения порошка РЕО от разбивания на очень мелкие частицы и/или в результате повторного связывания в шарообразную форму во время сушки, и т.п. То есть «сортировка по размеру» в настоящем описании означает ряд отдельных операций, при которых не растут частицы РЕО, а очень мелкие частицы РЕО, которые были разрушены распылением воды, повторно связываются во время сушки и повторно образуют порошок с размером и удельным объемом, подходящим для таблетирования.

«Диаметр частиц» в настоящем описании представлен средним диаметром частиц, определенным как совокупный 50% средний диаметр частиц порошка (мкм) и количество тонкого порошка (%) 75 мкм или менее. Удельный объем представлен объемом на единицу массы порошка (мл/г).

«По существу не содержит органического растворителя» или «практически не использует органический растворитель» в настоящем описании означает, помимо того факта, что только вода всегда используется в качестве растворителя, что органический растворитель остается и/или используется в фармацевтически приемлемых пределах, или что органический растворитель остается и/или используется в фармацевтических пределах стандартов для окружающей среды. В указанных пределах не исключаются композиции, которые включают органический растворитель в фармацевтически приемлемых пределах или в пределах, которые не превышают стандартов для окружающей среды.

Фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением или продукт заданного размера по настоящему изобретению далее будут описаны подробно.

Для лекарственного средства, используемого в настоящем изобретении, не существует особых ограничений, до тех пор, пока он представляет собой активный ингредиент, который является эффективным с точки зрения лечения или с точки зрения профилактики. Примерами указанного лекарственного средства являются противовоспалительные лекарственные средства, жаропонижающие лекарственные средства, противосудорожные лекарственные средства или анальгетики, такие как индометацин, диклофенак, диклофенак-натрий, кодеин, ибупрофен, фенилбутазон, оксифенбутазон, мепиризол, аспирин, этензамид, ацетаминофен, аминопирин, фенацетин, бутилбромидскополамин, морфин, этомидрин, пентазоцин, фенопрофен-кальций, напроксен, целекоксиб, вальдекоксиб и трамадол, противоревматические лекарственные средства, такие как этодолак, противотуберкулезные лекарственные средства, такие как изониазид и этамбутола гидрохлорид, лекарственные средства для лечения нарушений кровообращения, такие как изосорбида нитрат, нитроглицерин, нифедипин, барнидепина гидрохлорид, никардипина гидрохлорид, дипиридамол, амринон, инденолола гидрохлорид, гидралазина гидрохлорид, метилдопа, фуросемид, спиронолактон, гуанетидина нитрат, резерпин, амотролола гидрохлорид, лизиноприл, метопролол, пирокарбин и талзалтан, нейролептики, такие как хлорпромазина гидрохлорид, амитриптилина гидрохлорид, немонаприд, галоперидол, моперона гидрохлорид, перфеназин, диазепам, лоразепам, хлордиазепоксид, азиназолам, альпразолам, метилфенидат, милназипран, пероксетин, рисперидон и натрий-вальпроат, противорвотные лекарственные средства, такие как метоклопрамид, рамосетрона гидрохлорид, гранисетрона гидрохлорид, ондасетрона гидрохлорид и азасетрона гидрохлорид, антигистаминные лекарственные средства, такие как хлорфенирамина малеат и дифенгидрамина гидрохлорид, витамины, такие как тиамина нитрат, токоферола ацетат, цикотиамин, пиридоксаль-фосфат, кобамамид, аскорбиновая кислота и никотинамид, лекарственные средства для лечения подагры, такие как аллопуринол, колхицин и пробенецид, лекарственные средства для лечения болезни Паркинсона, такие как леводопа и селегилин, гипнотические седативные лекарственные средства, такие как амобарбитол, бромвалерилмочевина, мидазолам и хлоралгидрат, противоопухолевые лекарственные средства, такие как фторурацил, кармофур, акралвидина гидрохлорид, циклофосфамид и тиодепа, противоаллергические лекарственные средства, такие как псевдоэфедрин и терфенадин, противоотечные лекарственные средства, такие как фенилпропаноламин и эфедрины, лекарственные средства для лечения диабета, такие как ацетогексамид, инсулин, торбутамид, десмопрессин и глипизин, диуретики, такие как гидрохлортиазид, политиазид и триамутерен, бронходилятаторы, такие как аминофиллин, формотерола фурмат и теофиллин, противокашлевые лекарственные средства, такие как кодеина фосфат, носкапин, димеморфана фосфат и декстрометорфан, антиаритмические лекарственные средства, такие как хинидина нитрат, дигитоксин, пропафенона гидрохлорид и прокаинамид, местные анестетики, такие как этиламинобензоат, лидокаин и дибукаина гидрохлорид, противоэпилептические лекарственные средства, такие как фенитоин, этозуксимид и примидон, синтетические кортикостероиды, такие как гидрокортизон, преднизолон, триамцинолон и бетаметазон, лекарственные средства для пищеварительного тракта, такие как фамотидин, ранитидина гидрохлорид, циметидин, сукралфат, сульпирид, тепрезон, праватол, 5-аминосалициловая кислота, сульфаталазин, омепразол и лансопразол, лекарственные средства для центральной нервной системы, такие как инделоксазин, идепенон, тиаприда гидрохлорид, бифемелана гидрохлорид и кальций-гомопантотенат, лекарственные средства для лечения гиперлипидемии, такие как правастатин-натрий, симвастатин, ловастатин и аторвастатин, антибиотики, такие как ампициллина гидрохлоридфталидил, цефотетан и йозамицин, лекарственные средства ВРН, такие как тамсулозин, доксазоцина мезилат и теразозина гидрохлорид, противоастматические лекарственные средства, такие как пранлукаст, зафирлукаст, альбутерол, амброксол, будесонид и репербутенол, лекарственные средства для улучшения периферического кровообращения - производные простагландина I, такие как берапрост-натрий, антикоагулянты, гипотензивные лекарственные средства, лекарственные средства для лечения сердечной недостаточности, лекарственные средства для лечения различных осложнений диабета, лекарственные средства для лечения язвы желудка, лекарственные средства для лечения кожных язв, лекарственные средства для лечения гиперлипидемии, противоастматические лекарственные средства и т.п. Лекарственное средство можно использовать в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли. Более того, можно использовать одно или комбинацию двух или нескольких лекарственных средств. Кроме этого, еще более хорошие результаты получают при использовании настоящего изобретения, когда в качестве лекарственного средства в настоящем изобретении используется очень маленькое количество активного ингредиента, которое является эффективным с точки зрения лечения или профилактики, или лекарственное средство, которое является эффективным в низких дозах и плохо растворяется в воде. Из упомянутых выше лекарственных средств тамсулозин является особенно предпочтительным в качестве лекарственного средства.

Химическим наименованием тамсулозина является (R)(-)-5-[2-[[2-(o-этоксифенокси)этил]амин]пропил]-2-метоксибензолсульфонамид, и он представлен следующей структурной формулой. Впервые он был описан вместе со своими фармацевтически приемлемыми солями в патенте Японии Kokai № Sho 56(1981)-110665.

Известно, что тамсулозин и его соли обладают блокирующей активностью в отношении рецепторов α_1А, иными словами, указанный гидрохлорид (гидрохлорид тамсулозина) обладает способностью блокировать рецепторы α_1А уретры и предстательной железы и, таким образом, является популярным лекарственным средством для уменьшения давления на простату вследствие кривизны давления внутри уретры и для улучшения дизурии, которая сопутствует увеличению предстательной железы. Гидрохлорид тамсулозина также представляет собой лекарственное средство, которое является весьма полезным в клинической практике, поскольку он признан клинически эффективным для лечения расстройств нижних отделов мочевыводящих путей.

Тамсулозин и его фармацевтически приемлемые соли можно легко производить способом изготовления, описанным в патентах Японии Kokai № Sho 56-110665 и № Sho 62-114952, или производством в соответствии с указанным способом.

Тамсулозин может образовывать фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные или основно-аддитивные соли с обширным рядом неорганических и органических кислот и оснований. Указанные соли также являются частью настоящего изобретения. Примерами являются соли неорганических кислот, таких как хлористоводородная кислота, серная кислота и фосфорная кислота, соли органических кислот, таких как фумаровая кислота, яблочная кислота, лимонная кислота и янтарная кислота, соли со щелочными металлами, такими как натрий и калий, и соли со щелочно-земельными металлами, такими как кальций и магний. Гидрохлориды являются наиболее предпочтительными для настоящего изобретения, и указанные соли можно получать обычными способами.

Количество добавляемого лекарственного средства обычно выбирают по потребности и используют по потребности, основываясь на типе лекарственного средства и медицинском применении (показаниях), и особых ограничений не существует, пока данное количество является эффективным с точки зрения лечения или профилактики. Лекарственное средство, которое является эффективным в очень малых дозах (лекарственное средство низких доз), является особенно предпочтительным, поскольку желательные эффекты настоящего изобретения при этом даже лучше. Однако можно легко допустить, что однородности содержимого можно также достигнуть для лекарственных средств, которые являются эффективными в высоких дозах (лекарственное средство высоких доз), и, следовательно, не существует особых ограничений с точки зрения количества добавленного лекарственного средства. Данное количество, которое добавляется, проиллюстрировано далее с помощью фармацевтического препарата с замедленным высвобождением на основе гидрогеля. Однако оно составляет предпочтительно 85 мас.% или менее, более предпочтительно, 80 мас.% или менее, еще более предпочтительно, 50 мас.% или менее и, еще более предпочтительно, 10 мас.% или менее по отношению ко всему фармацевтическому препарату. Когда лекарственным средством является тамсулозин, оно составляет 1 мас.% или менее. Дозу тамсулозина или его фармацевтически приемлемой соли определяют по потребности, в соответствии с индивидуальным случаем, принимая во внимание путь введения, симптомы болезни, возраст и пол пациента и т.п. Доза гидрохлорида тамсулозина обычно составляет приблизительно от 0,1 мг до 1,6 мг в день активного ингредиента для взрослого человека при пероральном введении, и ее вводят перорально один раз в день.

Не существует особых ограничений для полиэтиленоксида (далее упоминается также как РЕО), который используется в настоящем изобретении, если только он представляет собой агент, с помощью которого можно контролировать высвобождение лекарственного средства из фармацевтического препарата с контролируемым высвобождением, содержащего РЕО в качестве основы для замедленного высвобождения. Примерами указанного РЕО являются POLYOX® WSR-303 (средневискозиметрическая молекулярная масса 7000000, вязкость от 7500 до 10000 мПа·с (миллипаскаль·секунда: в 1 мас.%/об. водном растворе при 25°C)), POLYOX® WSR Coagulant (средневискозиметрическая молекулярная масса 5000000, вязкость от 5500 до 7500 мПа·с (в 1 мас.%/об. водном растворе при 25°C)), POLYOX® WSR-301 (средневискозиметрическая молекулярная масса 4000000, вязкость от 1650 до 5500 мПа·с (в 1 мас.%/об. водном растворе при 25°C)) и POLYOX® WSR N-60K (средневискозиметрическая молекулярная масса 2000000, вязкость от 2000 до 4000 мПа·с (в 2 мас.%/об. водном растворе при 25°C)) (все производства компании The Dow Chemical Company), ALKOX® E-75 (средневискозиметрическая молекулярная масса от 2000000 до 2500000, вязкость от 40 до 70 мПа·с (в 0,5 мас.%/об. водном растворе при 25°C)), ALKOX® E-100 (средневискозиметрическая молекулярная масса от 2500000 до 3000000, вязкость от 90 до 110 мПа·с (в 0,5 мас.%/об. водном растворе при 25°C)), ALKOX® E-130 (средневискозиметрическая молекулярная масса от 3000000 до 3500000, вязкость от 130 до 140 мПа·с (в 0,5 мас.%/об. водном растворе при 25°C)), ALKOX® E-160 (средневискозиметрическая молекулярная масса от 3600000 до 4000000, вязкость от 150 до 160 мПа·с (в 0,5 мас.%/об. водном растворе при 25°C)) и ALKOX® E-240 (средневискозиметрическая молекулярная масса от 4000000 до 5000000, вязкость от 200 до 240 мПа·с (в 0,5 мас.%/об. водном растворе при 25°C)) (все производства компании Meisei Chemical Works, Ltd.) и РЕО-8 (средневискозиметрическая молекулярная масса от 1700000 до 2200000, вязкость от 20 до 70 мПа·с (в 0,5 мас.%/об. водном растворе при 25°C)), РЕО-15 (средневискозиметрическая молекулярная масса от 3300000 до 3800000, вязкость от 130 до 250 мПа·с (в 0,5 мас.%/об. водном растворе при 25°C)) и РЕО-18 (средневискозиметрическая молекулярная масса от 4300000 до 4800000, вязкость от 250 до 480 мПа·с (в 0,5 мас.%/об. водном растворе при 25°C)) (все производства компании Sumitomo Seika Chemicals Co., Ltd). Из них РЕО с высокой вязкостью к моменту гелеобразования или с высокой средневискозиметрической молекулярной массой является предпочтительным. РЕО с вязкостью 2000 мПа·с или выше в 2% водном растворе (25°C) или со средневискозиметрической молекулярной массой от 2000000 до 10000000 является предпочтительным. РЕО со средневискозиметрической молекулярной массой от 4000000 до 10000000 является более предпочтительным, а РЕО со средневискозиметрической молекулярной массой от 5000000 до 10000000 является еще более предпочтительным. РЕО со средневискозиметрической молекулярной массой 7000000 (например, POLYOX® WSR-303) является оптимальным. Можно использовать один или комбинацию двух или более РЕО с различными молекулярными массами, различных сортов и т.п.

Не существует особых ограничений для количества добавленного полиэтиленоксида до тех пор, пока его количество является таким, при котором можно контролировать высвобождение лекарственного средства из гидрогель-образующего фармацевтического препарата с замедленным высвобождением. Однако предпочтительно, чтобы оно составляло от 10 до 95 мас.% от всего фармацевтического препарата, и, более предпочтительно, от 15 до 90 мас.% от всего фармацевтического препарата. Более того, количество добавленного РЕО предпочтительно составляет 70 мг или более, более предпочтительно, 100 мг или более, еще более предпочтительно, 150 мг или более на 1 единицу фармацевтического препарата. Если лекарственное средство представляет собой гидрохлорид тамсулозина, количество добавленного РЕО предпочтительно составляет от 100 мг до 300 мг, более предпочтительно, от 150 мг до 250 мг, еще более предпочтительно, 200 мг. Фармацевтический препарат с контролируемым высвобождением (таблетка), который производится с использованием указанного количества РЕО со средневискозиметрической молекулярной массой 7000000 (например, РЕО с торговым наименованием POLYOX®(WSR-303) из указанных типов РЕО, будет обеспечивать выраженные эффекты в качестве фармацевтического препарата с контролируемым высвобождением.

Не существует особых ограничений в отношении агента, регулирующего размер, для полиэтиленоксида, который используют в настоящем изобретении, до тех пор, пока он представляет собой частицы порошка, которые являются подходящими для таблетирования РЕО высокой вязкости при использовании водной системы. Данный агент, регулирующий размер, представляет собой вещество, обладающее подходящей пластичностью и связывающей способностью. Твердый полиэтиленгликоль (далее PEG), гидроксипропилметилцеллюлоза сортов с низкой вязкостью (далее НРМС), гидроксипропилцеллюлоза (далее НРС) и метилцеллюлоза (далее МС) и т.п. представлены в качестве указанного агента, регулирующего размер. Данный агент, регулирующий размер, можно использовать растворенным и/или суспендированным в воде. Кроме того, поскольку указанные выше эффекты могут реализовываться с помощью PEG путем растворения части PEG в твердой форме, имеющего высокую растворимость в воде, с использованием распыленной воды, его можно использовать в качестве агента, регулирующего размер РЕО, по настоящему изобретению, даже если его добавляют в твердой форме.

В качестве PEG предпочтительным является PEG, который является твердым при комнатной температуре (PEG4000, PEG6000, PEG8000). Особо представлены Macrogol 4000 (Фармакопея Японии, молекулярная масса от 2600 до 3800, торговое наименование: Macrogol 4000/Sanyo Chemical Industries, Ltd., NOF Corporation, Lion Corporation и т.п.), Macrogol 6000 (Фармакопея Японии, молекулярная масса от 7300 до 9300, торговое наименование: Macrogol 6000/Sanyo Chemical Industries, Ltd., NOF Corporation, Lion Corporation и т.п.), Macrogol 20000 (Фармакопея Японии, молекулярная масса от 15000 до 25000, торговое наименование: Macrogol 20000/Sanyo Chemical Industries, Ltd., NOF Corporation, Lion Corporation и т.п.), полиэтиленгликоль 8000 (USP/NF, молекулярная масса от 7000 до 9000, торговое наименование: Polyethylene glycol 8000/The Dow Chemical Company и т.п.) и т.п. Предпочтительными являются сорта НРСМ с низкой вязкостью (вязкость от 2 до 15 мПа·с, 2 мас.%/об. водный раствор, 20°C). Особо представлены торговые наименования ТС-5Е (вязкость 3 мПа·с, 2 мас.%/об. водный раствор, 20°C, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), ТС-5R (вязкость 6 мПа·с, 2 мас.%/об. водный раствор, 20°C, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), ТС-5S (вязкость 15 мПа·с, 2 мас.%/об. водный раствор, 20°C, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), Methocel E3 (вязкость 3 мПа·с, 2 мас.%/об. водный раствор, 20°C, The Dow Chemical Company), Methocel E5 (вязкость 5 мПа·с, 2 мас.%/об. водный раствор, 20°C, The Dow Chemical Company), Methocel E15 (вязкость 15 мПа·с, 2 мас.%/об. водный раствор, 20°C, The Dow Chemical Company) и т.п. В качестве НРС предпочтительными являются сорта с низкой вязкостью (вязкость от 2 до 10 мПа·с, 2 мас.%/об. водный раствор, 20°C). Особо представлены торговые наименования HPC-SSL (вязкость от 3,0 до 5,9 мПа·с, 2 мас.%/об. водный раствор, 20°C, Nippon Soda Co., Ltd.), HPC-SL (вязкость от 2,0 до 2,9 мПа·с, 2 мас.%/об. водный раствор, 20°C, Nippon Soda Co., Ltd.), HPC-L (вязкость от 6,0 до 10,0 мПа·с, 2 мас.%/об. водный раствор, 20°C, Nippon Soda Co., Ltd.) и т.п. В качестве МС предпочтительными являются сорта с низкой вязкостью (вязкость от 2 до 15 мПа·с, 2 мас.%/об. водный раствор, 20°C). Особо представлены торговые наименования Methocel A15-LV (вязкость 15 мПа·с, 2 мас.%/об. водный раствор, 20°C, The Dow Chemical Company), Methocel SM4 (вязкость 4 мПа·с, 2 мас.%/об. водный раствор, 20°C, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), Metolose SM15 (вязкость 15 мПа·с, 2 мас.%/об. водный раствор, 20°C, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) и т.п.

PEG и/или НРМС также являются предпочтительными в качестве агента, регулирующего размер, для полиэтиленоксида, и PEG представляет собой идеальный агент, регулирующий размер, по настоящему изобретению, даже если его добавляют в порошкообразной форме. Можно использовать один или комбинацию двух или нескольких агентов, регулирующих размер, по настоящему изобретению. В качестве ситуации, в которой используют агент, регулирующий размер, представлен способ, при котором воду или водный раствор, содержащий связывающий агент, распыляют после физического смешивания, способ, при котором распыляют водный раствор, содержащий агент, регулирующий размер, и т.п.

Не существует особых ограничений для количества агента, регулирующего размер, для полиэтиленоксида, который используют в настоящем изобретении, до тех пор, пока оно представляет собой количество, которое может обеспечить заданный размер РЕО в водной системе. Обычно оно составляет от 0,5 до 60 мас.% на единицу фармацевтического препарата. Когда PEG в качестве агента, регулирующего размер, по настоящему изобретению распыляют в форме водного раствора, количество предпочтительно составляет от 0,5 до 3 мас.%, более предпочтительно, от 1 до 2 мас.% на единицу фармацевтического препарата. Когда другое вещество, а не PEG, в качестве агента, регулирующего размер, по настоящему изобретению распыляют в форме водного раствора, количество предпочтительно составляет от 0,5 до 3 мас.%, более предпочтительно, от 1 до 2 мас.% на единицу фармацевтического препарата. Кроме того, когда PEG используют в качестве твердого агента, регулирующего размер, количество предпочтительно составляет от 5 до 60 мас.%, более предпочтительно, от 10 до 30 мас.%.

Количество другого вещества, а не PEG, в качестве агента, регулирующего размер, которое используют в форме водного раствора, является небольшим по сравнению с количеством, которое обычно используют в качестве связывающего агента (от 3 до 5 мас.%). Если используют менее 0,5 мас.%, будут возникать проблемы с получением желательного подбора по размеру, и будет оставаться большое количество тонкого порошка со снижением однородности содержания лекарственного средства, а также будет получаться порошок с плохой текучестью и т.п. Если количество будет превышать 3 мас.%, гранулирование будет заходить слишком далеко, и в результате текучесть порошка уменьшится, порошок будет слишком крупным, будет необходимо повторное распыление после сушки и т.п., и в результате есть опасения, что проблемы с однородностью содержания лекарственного средства останутся.

Не существует особых ограничений для фармацевтической композиции с контролируемым высвобождением по настоящему изобретению до тех пор, пока она представляет собой фармацевтическую композицию, особенно, фармацевтический препарат, с помощью которой высвобождение лекарственного средства будет контролироваться. Фармацевтический препарат с замедленным высвобождением на основе гидрогеля в международной публикации №94/06414 представляет собой пример указанной фармацевтической композиции с контролируемым высвобождением (особенно, фармацевтического препарата с контролируемым высвобождением). Упомянутый выше фармацевтический препарат с замедленным высвобождением на основе гидрогеля состоит из лекарственного средства, усилителя гелеобразования со специфической растворимостью (гидрофильной основы) и РЕО со специфической молекулярной массой в качестве основных структурных компонентов. Кроме того, когда РЕО используют в качестве фармацевтического препарата с контролируемым высвобождением, добавляют желтый оксид железа и/или красный оксид железа в качестве стабилизаторов РЕО, как описано в международной публикации №01/10466. Механизм высвобождения лекарственного средства описан в международной публикации №94/06414 для любого фармацевтического препарата. То есть фармацевтический препарат с контролируемым высвобождением поглощает воду, когда он находится в верхних отделах пищеварительного тракта и претерпевает практически полное гелеобразование (70% или более, предпочтительно, 80% или более), а затем, по мере его движения в нижние отделы пищеварительного тракта, поверхность фармацевтического препарата разъедается, и лекарственное средство продолжает высвобождаться через эрозию. Таким образом, осуществляется хорошее и продолжительное высвобождение и всасывание лекарственного средства, даже в толстом кишечнике при малом содержании воды. Фармацевтический препарат с контролируемым высвобождением или фармацевтический препарат с замедленным высвобождением на основе гидрогеля также может содержать, если это требуется, фармацевтические наполнители.

В случае, когда фармацевтический препарат с контролируемым высвобождением по настоящему изобретению содержит также гидрофильную основу, не существует особых ограничений для гидрофильной основы (усилителя гелеобразования), требующейся в настоящем изобретении, до тех пор, пока ее можно растворять до РЕО, который требуется в гелях по настоящему изобретению. Количество воды, которое требуется для растворения 1 г указанной гидрофильной основы, предпочтительно, составляет 5 мл или менее (20±5°C), более предпочтительно, 4 мл или менее (температура та же). Гидрофильные полимеры, такие как полиэтиленгликоль (например, Macrogol 400, Macrogol 1500, Macrogol 4000, Macrogol 6000 и Macrogol 20000 (все производства компании NOF Corporation)) и поливинилпирролидон (например, PVP® K30 (BASF)), сахарные спирты, такие как D-сорбит и ксилит, сахариды, такие как сахароза, мальтоза, лактулоза, D-фруктоза, декстран (например, Dextran 40) и глюкоза, поверхностно-активные вещества, такие как полиоксиэтилен-гидрированное касторовое масло (например, Cremophor® RH40 (BASF), HCO-40, HCO-60 (Nikko Chemicals), полиоксиэтилен-полиоксипропиленгликоль (например, Pluronic® F68 (Asahi Denka Co., Ltd.) и эфиры полиоксиэтиленсорбитана и высших жирных кислот (например, Tween 80 (Kanto Kagaku Co., Ltd.), соли, такие как хлорид натрия и хлорид магния, органические кислоты, такие как лимонная кислота и винная кислота, аминокислоты, такие как глицин, β-аланин и гидрохлорид лизина, и аминосахариды, такие как меглумин, представлены в качестве примеров гидрофильной основы. Полиэтиленгликоль, сахароза и поливинилпирролидон являются предпочтительными, а полиэтиленгликоль (особенно, Macrogol 6000 и Macrogol 8000) является более предпочтительным. В настоящем изобретении можно использовать одну или комбинацию двух или нескольких гидрофильных основ.

Количество гидрофильной основы (усилителя гелеобразования), которое используется, предпочтительно составляет от 5 до 80 мас.% от всего фармацевтического препарата, более предпочтительно, от 5 до 60 мас.% от всего фармацевтического препарата. Кроме того, когда усилитель гелеобразования служит тем, что называют агентом, регулирующим размер, по настоящему изобретению, количество усилителя гелеобразования рассчитывают как объединенное количество.

Предпочтительно добавлять желтый оксид железа и/или красный оксид железа в качестве стабилизатора РЕО в фармацевтический препарат с контролируемым высвобождением по настоящему изобретению (USPS №9629405 (относится к соответствующей международной патентной публикации №01/10466)). Количество указанного стабилизатора предпочтительно составляет от 1 до 20 мас.%, более предпочтительно, от 3 до 15 мас.% от общего количества фармацевтического препарата, когда он представляет собой физическую смесь в матриксе. Например, количество красного оксида железа предпочтительно составляет от 5 до 20 мас.%, более предпочтительно, от 10 до 15 мас.% от общего количества фармацевтического препарата. Количество желтого оксида железа предпочтительно составляет от 1 до 20 мас.%, более предпочтительно, от 3 до 10 мас.%. При добавлении с пленочным покрытием, количество предпочтительно составляет от 0,3 до 2%, более предпочтительно, от 0,5 до 1,5% от массы таблетки. Концентрация желтого оксида железа или красного оксида железа, который присутствует в пленке в данном случае, предпочтительно составляет от 5 до 50%, более предпочтительно, от 10 до 20%. «Физическая смесь в матриксе», используемая здесь, определена как средство, с помощью которого, например, лекарственное средство, полиэтиленоксид и упомянутый выше оксид железа однородно диспергируются таким образом, что лекарственное средство и упомянутый выше оксид железа однородно диспергируются в РЕО, который становится главной основой фармацевтического препарата с контролируемым высвобождением. Кроме того, «пленочное покрытие» здесь определено как, например, растворение или суспензия упомянутого выше оксида железа в растворе водорастворимого полимера, такого как гидроксипропилметилцеллюлоза, и нанесения на таблетки, которые были отдельно изготовлены, покрытия в форме тонкой пленки. Желтый оксид железа и/или красный оксид железа по настоящему изобретению обычно могут быть обнаружены в любой части фармацевтического препарата. Например, желтый оксид железа и/или красный оксид железа могут присутствовать в пленке пленочного покрытия, в гранулированном продукте гранулята или в матриксе (например, вблизи от полиэтиленоксида).

Разнообразные фармацевтические наполнители также используются, если необходимо, в фармацевтической композиции с контролируемым высвобождением по настоящему изобретению, чтобы изготовить фармацевтический препарат. Не существует особых ограничений для указанных наполнителей для лекарственных средств, до тех пор, пока они являются фармацевтически и фармакологически приемлемыми. Например, используют связывающие агенты, разрыхлители, кислые корригенты, пенообразующие агенты, искусственные подсластители, отдушки, смазывающие агенты, красящие агенты, стабилизаторы, буферные агенты и антиоксиданты. Гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, поливиниловый спирт, метилцеллюлоза и аравийская камедь являются примерами связывающих агентов. Кукурузный крахмал, крахмалы, кальций-кармеллоза, натрий-кармеллоза и гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения являются примерами разрыхлителей. Лимонная кислота, винная кислота и яблочная кислота являются примерами кислых корригентов. Бикарбонат натрия является примером пенообразующего агента. Сахарин-натрий, дикалиевый глицирризинат, аспартам, посконник крапиволистный и соматин являются примерами искусственных подсластителей. Лимон, лайм, апельсин и ментол являются примерами отдушек. Стеарат магния, стеарат кальция, эфир сахарозы и жирных кислот, полиэтиленгликоль, тальк и стеариновая кислота являются примерами смазывающих агентов. Желтый оксид железа, красный оксид железа, желтые пищевые красители №4 и №5, красные пищевые красители №3 и №12 и синий пищевой краситель №3 являются примерами красящих агентов. Было подтверждено, что желтый оксид железа и красный оксид железа обладают особенно выраженным фотостабилизирующим действием для гидрохлорида тамсулозина, когда их используют в фармацевтических препаратах с контролируемым высвобождением, в которые добавлен гидрохлорид тамсулозина, и данные красящие агенты также представлены как фотостабилизаторы. Количество красящего агента обычно является следовым (от следовых количеств до 0,1 мас.%). Однако, когда его добавляют в качестве стабилизатора, не существует особых ограничений для его количества до тех пор, пока он обычно оказывает стабилизирующее действие в качестве фотостабилизатора, но обычно оно составляет от 0,1 до 2 мас.%, предпочтительно, от 0,5 до 1 мас.% Лимонная кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, аскорбиновая кислота и их соли, глутаминовая кислота, глутамин, глицин, аспарагиновая кислота, аланин, аргинин и их соли, оксид магния, оксид цинка, гидроксид магния, фосфорная кислота, борная кислота и их соли и т.п. представлены в качестве буферных агентов. Аскорбиновая кислота, дибутилгидрокситолуол и пропилгаллат представлены в качестве примеров антиоксидантов. Подходящие количества одного или комбинации двух или нескольких фармацевтических наполнителей могут быть добавлены, если это необходимо.

Способ изготовления фармацевтической композиции с контролируемым высвобождением или продукта заданного размера по настоящему изобретению далее будет описан подробно.

Процессы, участвующие в изготовлении фармацевтической композиции с контролируемым высвобождением по настоящему изобретению, являются, главным образом, следующими.

(1) Процесс распыления и смешивания компонентов.

(2) Процесс суспендирования и/или растворения агента, регулирующего размер РЕО (процесс получения раствора агента, регулирующего размер).

(3) Процесс разделения по размерам и сушки, при котором раствор агента, регулирующего размер, который был получен в указанном выше процессе (2), распыляют на РЕО высокой вязкости с молекулярной массой 2000000 или выше (процесс получения продукта РЕО заданного размера (частицы порошка).

(4) Процесс однородного смешивания продукта РЕО заданного размера, полученного в указанном выше процессе (3), и фармацевтически приемлемого наполнителя.

(5) Процесс формования.

(1) Процесс распыления и смешивания компонентов.

Не существует особых ограничений для оборудования и средств для осуществления данного процесса до тех пор, пока он является способом, при котором обычно распыление является фармацевтически возможным. Не существует особых ограничений для оборудования и средств для осуществления процесса смешивания каждого компонента, который следует за распылением, до тех пор, пока он является способом, посредством которого каждый компонент можно однородно смешивать фармацевтически.

Молотковая мельница, шаровая мельница, форсуночное распылительное устройство и коллоидная мельница являются примерами распылительного устройства. Не существует особых ограничений для условий распыления, если только они выбраны, как это требуется. Например, в случае молотковой мельницы, диаметр пуансона сита обычно составляет от 0,5 до 5 мм, предпочтительно, от 0,8 до 2 мм. Скорость подачи порошка обычно составляет от 50 до 500 г в минуту, предпочтительно, от 100 до 200 г в минуту. Мешалка V-типа, ленточно-винтовая мешалка, контейнерная мешалка, механический смеситель высокого сдвига являются примерами смешивающего устройства. Не существует особых ограничений для условий смешивания, если только они выбраны, как это требуется. Например, в случае контейнерной мешалки мощностью 20 л, скорость вращения обычно составляет от 10 до 40 об./мин, предпочтительно, от 20 до 30 об./мин. Предпочтительно, чтобы каждый компонент предварительно смешивали с использованием сита, например, 42 меш (отверстие 355 мкм), для предварительной обработки для распыления каждого компонента.

(2) Процесс суспендирования и/или растворения агента, регулирующего размер РЕО (процесс получения раствора агента, регулирующего размер).

Не существует особых ограничений для оборудования и средств для осуществления данного процесса до тех пор, пока он является способом, при котором агент, регулирующий размер, может быть однородно растворен и/или суспендирован.

Магнитная мешалка и пропеллерная мешалка являются примерами устройства для суспендирования (растворения). Не существует особых ограничений для условий получения агента, регулирующего размер, если только они выбраны, как это требуется. Не существует особых ограничений для концентрации раствора агента, регулирующего размер, до тех пор, пока она является концентрацией агента, регулирующего размер, который распыляют на гранулят в псевдоожиженном слое. Данная концентрация обычно составляет от 1 до 50 мас.%, предпочтительно, от 2 до 30 мас.% В случае PEG она составляет от 1 до 50 мас.%, предпочтительно, от 5 до 30 мас.%. В случае НРМС она составляет от 1 до 20 мас.%, предпочтительно, от 2 до 10 мас.%. В случае НРС она составляет от 1 до 20 мас.%, предпочтительно, от 2 до 10 мас.%. В случае МС она составляет от 1 до 20 мас.%, предпочтительно, от 2 до 10 мас.%.

(3) Процесс разделения по размерам и сушки, при котором раствор агента, регулирующего размер, который был получен в указанном выше процессе (2), распыляют на РЕО высокой вязкости с молекулярной массой 2000000 или выше (процесс получения продукта РЕО заданного размера (частицы порошка).

Не существует особых ограничений для оборудования и средств для осуществления данного процесса до тех пор, пока он является способом, посредством которого РЕО высокой вязкости можно подобрать по размеру влажным способом с использованием водного раствора агента, регулирующего размер РЕО.

Примерами распылительного устройства (способа) являются способ гранулирования механическим перемешиванием высокого сдвига, способ гранулирования дроблением (распылением), способ гранулирования в псевдоожиженном слое, способ гранулирования экструзией, способ гранулирования галтовкой и способ гранулирования распылением, или устройство для осуществления указанного способа. Способ гранулирования в псевдоожиженном слое или устройство является предпочтительным, а способ гранулирования галтовкой с использованием псевдоожиженного слоя или устройство является особенно предпочтительным, поскольку он делает возможным легкое и однородное смешивание лекарственного средства низких доз и гидрофильной основы с РЕО высокой вязкости.

Примерами устройства для подбора размера являются гранулятор с псевдоожиженным слоем (например, машина для нанесения покрытий струйным обливом FLOW COATER, Freund Industry Co., Ltd., the GPCG, Glatt Co., Ltd.), устройство для гранулирования и нанесения покрытий, оборудованное горизонтальным вращающимся диском, имеющим плоскую часть для контакта с порошком (например, центрифужный флюидизатор и гранулятор (например, CF гранулятор, Freund Industry Co., Ltd.), устройство для гранулирования и нанесения покрытий, имеющее аэрируемую область и в котором вращающийся диск помещен на дно псевдоожиженного слоя (например, машина для нанесения покрытий спиральным струйным обливом или машина для нанесения покрытий струйным обливом с роторным контейнером, оба производства Freund Industry Co., Ltd.).

Не существует особых ограничений для количества воды во время разделения по размерам до тех пор, пока оно представляет собой количество, при использовании которого агент, регулирующий размер, (а предпочтительно, лекарственное средство) может быть однородно растворен и/или суспендирован (диспергирован). Когда РЕО используют в твердой форме, не существует особых ограничений до тех пор, пока оно представляет собой количество, при использовании которого можно подбирать РЕО по размеру.

При использовании в жидкой форме оно обычно составляет 10 мас.% или менее, предпочтительно, 8 мас.% или менее, более предпочтительно, 5 мас.% или менее, по отношению к РЕО. Не существует особых ограничений для способа добавления воды во время подбора по размеру до тех пор, пока он представляет собой способ, посредством которого обычно не получают неоднородный продукт, состоящий из массы порошкового агрегата, и необработанный порошок. Примерами являются способ непрерывного распыления, при котором воду добавляют непрерывно, и способ перемежающегося распыления, при котором в процесс гранулирования иногда включают процесс сушки и, далее, процесс встряхивания.

Не существует особых ограничений для скорости, с которой добавляют воду по время гранулирования, до тех пор, пока она представляет собой скорость, при которой обычно не получают неоднородный продукт, состоящий из масс порошкового агрегата, и необработанный порошок. Например, она обычно составляет от 0,1 до 1 мас.%/мин, предпочтительно, от 0,2 до 0,8 мас.%/мин, более предпочтительно, от 0,4 до 0,6 мас.%/мин, по отношению к РЕО, в случае гранулирования в псевдоожиженном слое.

Не существует особых ограничений для температуры порошка во время подбора по размеру до тех пор, пока она представляет собой температуру, которая не будет индуцировать термическую денатурацию РЕО. Например, она составляет от 20°C до температуры плавления РЕО (от 62 до 67°C), предпочтительно, от 20°C до 50°C, более предпочтительно, от 20°C до 35°C, в идеале, от 25°C до 30°C.

Не существует особых ограничений для оборудования и средств для осуществления процесса сушки до тех пор, пока он является способом, посредством которого продукт заданного размера сушат. Примерами устройства для сушки являются гранулятор с псевдоожиженным слоем (например, машина для нанесения покрытий струйным обливом FLOW COATER, Freund Industry Co., Ltd., the GPCG, Glatt Co., Ltd.), устройство для гранулирования и нанесения покрытий с горизонтальным вращающимся диском, имеющим плоскую часть для контакта с порошком (например, центрифужный флюидизатор и гранулятор (например, CF гранулятор, Freund Industry Co., Ltd.), и устройство для гранулирования и нанесения покрытий, имеющее аэрируемую область и в котором вращающийся диск помещен на дно псевдоожиженного слоя (например, машина для нанесения покрытий спиральным струйным обливом или машина для нанесения покрытий струйным обливом с роторным контейнером, оба производства Freund Industry Co., Ltd.). Не существует особых ограничений для условий сушки, если только они представляет собой условия, при которых продукт заданного размера обычно будет сушиться в псевдоожиженном слое. Например, когда температура на входе в устройство для сушки установлена на 50°C, а сушка осуществляется до тех пор, пока температура продукта заданного размера не достигнет 40°C, сушка продукта заданного размера практически полностью завершается. Способ сушки аэрацией и способ сушки при пониженном давлении также можно использовать в качестве способа сушки.

Полученные частицы порошка (продукт заданного размера) можно оценивать следующими способами.

[Средний диаметр частиц]

"Средний диаметр частиц" означает совокупный 50% средний диаметр частиц порошка. Средний диаметр частиц можно определить с помощью автоматического устройства для оценки распределения частиц по диаметру (торговое наименование: Robot Sifter, Seishin Enterprise Co., Ltd.) и т.п. Обычно он составляет приблизительно от 50 до 500 мкм, предпочтительно, приблизительно от 60 до 300 мкм, более предпочтительно, от 80 до 200 мкм.

[Количество очень тонкого порошка]

"Количество очень тонкого порошка" означает количество частиц, которые имеют размер 75 мкм или менее. Размер частиц можно определить с помощью автоматического устройства для оценки распределения частиц по диаметру (торговое наименование: Robot Sifter, Seishin Enterprise Co., Ltd.) и т.п. В качестве критерия оценки, количество частиц, которые имеют размер 75 мкм или менее, предпочтительно составляет 20% или менее, более предпочтительно, 15% или менее.

[Удельный объем]

При использовании устройства для определения свойств порошка (Powder Tester PT-D, Hosokawa Micron Corporation) конкретное количество образца помещают на сито меш 20 и позволяют продолжительное время падать естественным путем через воронку в приемник с внутренней емкостью 100 мл, при вибрации. После того, как насыпь образца соскоблят из приемника с помощью плоской металлической пластины, определяют массу приемника, в который переместился образец, и рассчитывают удельный объем. Он предпочтительно составляет от 1,5 до 3,5 мл/г, более предпочтительно, от 2,0 до 3,0 мл/г.

[Угол естественного откоса]

При использовании устройства для определения свойств порошка (Powder Tester PT-D, Hosokawa Micron Corporation) находят "угол естественного откоса", позволяя конкретному количеству образца продолжительное время падать на столик для определения дисковидной формы, который подвергается вибрации, до тех пор, пока образец не начнет просыпаться с края столика, образуя насыпь конической формы, и считывая угол наклона указанной насыпи с помощью транспортира. В качестве критерия оценки, угол естественного откоса предпочтительно составляет 45° или менее, более предпочтительно, 42° или менее.

[Текучесть] (степень компрессии)

При использовании устройства для определения свойств порошка (Powder Tester PT-D, Hosokawa Micron Corporation) конкретное количество образца помещают на сито меш 20 и позволяют продолжительное время падать естественным путем через воронку в приемник с внутренней емкостью 100 мл, при вибрации. После того, как насыпь образца соскоблят из приемника с помощью плоской металлической пластины, определяют массу приемника, в который переместился образец, и рассчитывают минимальную кажущуюся плотность. Затем присоединяют верхний сосуд и добавляют избыток порошка и производят утряску с помощью вибратора. Верхний сосуд удаляют, а насыпь образца соскабливают из приемника с помощью плоской металлической пластины. Затем определяют массу приемника, в который переместился образец, и рассчитывают кажущуюся плотность после утряски. Степень компрессии порошка рассчитывают по минимальной плотности и плотности после утряски с помощью следующей формулы. Она предпочтительно составляет от 15% или менее, более предпочтительно, 10% или менее.

Степень компрессии (%) = (Т-М)/Т × 100

Т: плотность после утряски

М: минимальная плотность

(4) Процесс однородного смешивания продукта РЕО заданного размера, полученного в указанном выше процессе (3), и фармацевтически приемлемого наполнителя.

Не существует особых ограничений для оборудования и средств для осуществления данного процесса до тех пор, пока он является способом, посредством которого продукт РЕО заданного размера, полученный в указанном выше процессе (3), и фармацевтически приемлемый наполнитель однородно смешивают. Примером является способ, посредством которого они однородно смешиваются в одном или двух процессах, выбранных из группы, состоящей из (1) процесса растворения и/или суспендирования в распыляемой жидкости, (2) процесса, посредством которого получают частицы порошка, и (3) процесса однородного смешивания с фармацевтически приемлемым наполнителем.

(5) Процесс формования.

Не существует особых ограничений для оборудования и средств для осуществления данного процесса до тех пор, пока он является способом, посредством которого обычно изготавливают фармацевтический формованный прессованием продукт (предпочтительно, таблетки).

Примерами устройства для таблетирования являются ротационная таблетировочная машина (например, НТ Р-22, Hata Iron Works, Ltd.) и ординарная таблетировочная машина (например, KM-2, Okada Seiko Co., Ltd.). Примерами условий для таблетирования являются от 20 до 30 об./мин как количество вращений оборота стола и давление таблетирования от 200 до 600 кг × фут на плунжере.

Продукт заданного размера сам по себе или таблетки, тонкие частицы, гранулы, капсулы с помещенным в них продуктом заданного размера, например, твердые желатиновые капсулы, которые изготавливают обычными способами, и т.п. представлены как фармацевтическая композиция (фармацевтический препарат). Не существует особых ограничений для способа изготовления фармацевтической композиции с контролируемым высвобождением по настоящему изобретению или фармацевтического препарата до тех пор, пока он представляет собой способ, посредством которого изготавливают желаемый фармацевтический препарат с использованием комбинаций указанных выше способов или обычных способов, как это требуется.

Предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения

Настоящее изобретение далее будет объяснено более подробно, с использованием сравнительных примеров, примеров и экспериментов, но это не означает, что настоящее изобретение ограничивается указанными примерами и экспериментами.

Кроме того, несмотря на то, что примеры настоящего изобретения включают пример, в котором композиция не включает лекарственное средство, данный пример является примером использования в фармацевтическом препарате очень маленькой дозы лекарственного средства, т.е. следового количества лекарственного средства (следовой дозы, которая является эффективной с точки зрения лечения или профилактики заболевания), которое является настольно малым, что оно не повлияет на свойства продукта РЕО заданного размера, который используется в фармацевтическом препарате по настоящему изобретению.

[Пример 1]

Четыре части Macrogol 6000 растворяли в 36 частях воды при перемешивании магнитной мешалкой с получением жидкости для распыления (концентрация 10 мас.%/об.). Затем 400 частей РЕО (POLYOX® WSR-303, The Dow Chemical Company) помещали в гранулятор с псевдоожиженным слоем (машина для нанесения покрытий струйным обливом FLOW COATER, Freund Industry Co., Ltd.) и осуществляли подбор по размеру путем распыления указанной жидкости для распыления с температурой на входе 30°C, скоростью распыления 5 г в минуту и циклом распыления/сушки/встряхивания 20 секунд/30 секунд/10 секунд. После гранулирования продукт заданного размера сушили в течение 30 минут при температуре на входе 40°C, с получением продукта заданного размера по настоящему изобретению.

[Пример 2]

Продукт заданного размера получали тем же способом, что и в примере 1, с использованием 2 частей Macrogol 60000 и 38 частей воды.

[Пример 3]

Продукт заданного размера получали тем же способом, что и в примере 1, но PEG заменяли на НРМС (6 мПа·с) в качестве связывающего агента.

[Ссылка 1, сравнительные примеры 1-4]

Свойства порошка коммерческого РЕО (свойства порошка продукта не заданного размера: ссылка) будут служить ссылкой 1.

Продукт заданного размера сравнительного примера получали тем же способом, что и в примере 1, с использованием воды (сравнительный пример 1), PVP (сравнительный пример 2), сорбита (сравнительный пример 3) и Tween 80 (сравнительный пример 4) в качестве агента, регулирующего размер. Свойства продуктов заданного размера представлены в таблице 1.

Таблица 1
	Пример 1	Пример 2	Пример 3	Сравнит. пример 1	Сравнит. пример 2	Сравнит. пример 3	Сравнит. пример 4	Ссылка 1
Агент, регулирующий размер	PEG	PEG	HPMC	Отсутствует (вода)	PVP	Сорбит	Tween80	Коммерч. продукт не заданного размера
Массовое соотношение (%) с PEO	1,0	0,5	1,0	Отсутствует	1,0	1,0	1,0
Концентрация жидкости (%)	10	5	10	10	10	10	10
Средний диаметр частиц (%)	136	142	134	176	201	110	114	122
Количество тонкого порошка (%) (<75 мкм)	13,3	11,2	14,6	2,8	0,2	37,7	26,6	21,0
Удельный объем (мл/г)	2,72	2,92	2,75	3,42	3,19	2,42	2,26	2,27
Угол естественного откоса (°)	40	39	37	40	42	39	38	39
Степень компрессии (%)	8,0	12,5	10,6	20,2	15,2	7,0	10,5	11,4

<Результаты и обсуждение>

Изучали эффекты каждого типа агента, регулирующего размер, по время подбора РЕО по размеру в водной системе.

Когда изучали коммерческий продукт РЕО под электронным микроскопом, наблюдали, что тонкие частицы приблизительно 10 мкм агрегировали с образованием агрегатных частиц от 50 до 200 мкм. По результатам определения свойств порошка, удельный объем составлял 2,3 мл/г, имелось приблизительно 21% тонкого порошка 75 мкм или меньше, и степень компрессии, которая является показателем текучести, составляла 11,4%.

Когда подбирали РЕО по размеру путем распыления только воды, без использования какого бы то ни было агента, регулирующего размер, происходило гранулирование, и количество тонкого порошка 75 мкм или меньше уменьшалось приблизительно до 3%. Однако продукт был объемным (удельный объем 3,4 мл/г) и имел плохую текучесть, со степенью компрессии 20,2%. На фотографиях, полученных с помощью электронного микроскопа, частицы были связаны друг с другом, не разбиваясь на мелкие частицы одинакового размера (фотографии, полученные с помощью электронного микроскопа, не прилагаются).

Когда в качестве агента, регулирующего размер, использовали PVP, частицы увеличивались в размерах (происходило гранулирование) в большей степени, чем в случае использования только воды, и, в результате, количество тонкого порошка 75 мкм или меньше составляло приблизительно 0%, удельный объем составлял 3,2, мл/г, а текучесть была плохой, со степенью компрессии 15,2%. Продукт гранулирования изучали с помощью электронного микроскопа, и на полученных фотографиях было видно, что разбившиеся частицы имели одинаковые размеры (фотографии, полученные с помощью электронного микроскопа, не прилагаются).

Количество тонкого порошка 75 мкм или меньше возрастало до 38% и 27% при использовании водных растворов сорбита и полисорбата соответственно. Частицы, разбившиеся на мелкие частицы, наблюдались на фотографиях, полученных с помощью электронного микроскопа (фотографии, полученные с помощью электронного микроскопа, не прилагаются).

Тонкий порошок подходящего размера, который содержал 13% и 15% тонкого порошка 75 мкм или меньше, гранулировали с использованием водных растворов PEG и НРМС соответственно без возрастания среднего диаметра частиц. Текучесть также улучшалась по сравнению с текучестью оригинальных частиц РЕО со степенью компрессии 7,7% и 10,6% соответственно. Уменьшение количества тонких частиц и образование частиц с гладкой поверхностью 100-200 мкм наблюдалось на фотографиях, полученных с помощью электронного микроскопа (фотографии, полученные с помощью электронного микроскопа, не прилагаются).

<Оценки>

Гранулирование обычно означает ряд стандартных процессов, посредством которых происходит рост частиц и уменьшение количества тонкого порошка, с целью устранения проблем прилипания к плунжеру и рассеивания порошка во время таблетирования.

Когда в качестве агента, регулирующего размер РЕО, используют сорбит и полисорбат, получают большое количество тонкого порошка, и, таким образом, указанные вещества не являются пригодными.

Сорбит и полисорбат обладают высокой пластичностью и плохими связывающими свойствами и, таким образом, когда их используют в качестве агента, регулирующего размер РЕО, полагают, что частицы РЕО, которые были разрушены распылением водного раствора, не связываются повторно во время сушки и не могут быть подобраны по размеру.

Когда в качестве агента, регулирующего размер РЕО, используют PVP, происходит уменьшение количества тонкого порошка, но получают порошок с высоким удельным объемом и плохой текучестью, и возникают проблемы с точки зрения препятствования процессу таблетирования и однородности массы. Таким образом, PVP является нежелательным.

PVP обладает плохой пластичностью и хорошими связывающими свойствами и, таким образом, когда его используют в качестве агента, регулирующего размер РЕО, полагают, что частицы РЕО, которые были разрушены на тонкие частицы, высыхают, и происходит гранулирование до более крупных частиц.

Когда в качестве агента, регулирующего размер РЕО, используют PEG или НРМС, происходит уменьшение количества тонкого порошка, и получают продукт заданного размера с хорошей текучестью.

PEG и НРМС обладают подходящей пластичностью и связывающими свойствами и, таким образом, представляется, что когда их используют в качестве агента, регулирующего размер РЕО, полагают, что частицы РЕО, возможно, что тонкие частицы РЕО, которые были разрушены, связываются повторно и высыхают в состоянии хорошей текучести и с гладкой поверхностью.

[Пример 4]

Сначала 4,8 части Macrogol 6000 смешивали и растворяли в 14,4 частей воды с использованием магнитной мешалки. Затем 0,8 части гидрохлорида тамсулозина, который предварительно распыляли с помощью молотковой мельницы (Sample Mill AP-S, сито 1 мм, Hosokawa Micron Corporation), суспендировали (частично растворяли) в данной жидкости при перемешивании с помощью магнитной мешалки с получением жидкости для распыления. Затем 75,2 части Macrogol 6000 и 400 частей РЕО (POLYOX® WSR-303, The Dow Chemical Company) помещали в гранулятор с псевдоожиженным слоем (машина для нанесения покрытий струйным обливом FLOW COATER, Freund Industry Co., Ltd.) и осуществляли подбор по размеру путем распыления указанной жидкости для распыления с температурой на входе 25°C, скоростью распыления 5 г в минуту и циклом распыления/сушки 20 секунд/40 секунд. После подбора по размеру продукт заданного размера сушили в течение 30 минут при температуре на входе 40°C, с получением продукта заданного размера по настоящему изобретению. Продукт заданного размера имел средний диаметр частиц 94 мкм, удельный объем 2,27 мл/г и угол естественного откоса 39°. Однородность смешивания лекарственного средства в продукте заданного размера была хорошей, с содержанием лекарственного средства 97,3% при стандартном отклонении 1,2%. После добавления и смешивания 2,4 части стеарата магния с 480,8 части данного сухого продукта заданного размера указанную смесь таблетировали с получением таблетки массой 241,6 мг при давлении таблетирования 400 кг (фут на плунжере, используя плунжер диаметром 9 мм и ротационную таблетировочную машину (НТ Р-22, Hata Iron Works, Ltd.), с получением фармацевтического препарата с контролируемым высвобождением (таблеток) по настоящему изобретению. Полученные таблетки имели небольшие вариации со стандартным отклонением массы 0,2%.

[Пример 5]

Сначала 4,8 части Macrogol 6000 смешивали и растворяли в 14,2 частей воды с использованием магнитной мешалки. Затем 1,0 часть гидрохлорида тамсулозина, который предварительно распыляли с помощью молотковой мельницы (Sample Mill AP-S, сито 1 мм, Hosokawa Micron Corporation), суспендировали (частично растворяли) в данной жидкости при перемешивании с помощью магнитной мешалки с получением жидкости для распыления. Затем 70,2 части Macrogol 6000 и 375 частей РЕО (POLYOX® WSR-303, The Dow Chemical Company) помещали в гранулятор с псевдоожиженным слоем (машина для нанесения покрытий струйным обливом FLOW COATER, Freund Industry Co., Ltd.) и осуществляли подбор по размеру путем распыления указанной жидкости для распыления с температурой на входе 25°C, скоростью распыления 5 г в минуту и циклом распыления/сушки 20 секунд/40 секунд. После подбора по размеру продукт заданного размера сушили в течение 30 минут при температуре на входе 40°C, с получением продукта заданного размера по настоящему изобретению. Продукт заданного размера имел средний диаметр частиц 93 мкм, удельный объем 2,22 мл/г и угол естественного откоса 39°. Однородность смешивания лекарственного средства в продукте заданного размера была хорошей, с содержанием лекарственного средства 97,7% при стандартном отклонении 0,7%. После добавления и смешивания 2,25 части стеарата магния с 451 частью данного сухого продукта заданного размера указанную смесь таблетировали с получением таблетки массой 181,3 мг при давлении таблетирования 400 кг × фут на плунжере, используя плунжер диаметром 7,5 мм и ротационную таблетировочную машину (НТ Р-22, Hata Iron Works, Ltd.), с получением фармацевтического препарата с контролируемым высвобождением (таблеток) по настоящему изобретению. Полученные таблетки имели небольшие вариации со стандартным отклонением массы 0,4%.

[Пример 6]

Сначала 3,84 части Macrogol 6000 смешивали и растворяли в 9,76 части воды с использованием магнитной мешалки. Затем 2,4 части гидрохлорида тамсулозина, который предварительно распыляли с помощью молотковой мельницы (Sample Mill AP-S, сито 1 мм, Hosokawa Micron Corporation), суспендировали в данной жидкости при перемешивании с помощью магнитной мешалки с получением жидкости для распыления. Затем 76,16 части Macrogol 6000 и 400 частей РЕО (POLYOX® WSR-303, The Dow Chemical Company) помещали в гранулятор с псевдоожиженным слоем (машина для нанесения покрытий струйным обливом FLOW COATER, Freund Industry Co., Ltd.) и осуществляли подбор по размеру путем распыления указанной жидкости для распыления с температурой на входе 25°C, скоростью распыления 5 г в минуту и циклом распыления/сушки 20 секунд/40 секунд. После подбора по размеру продукт заданного размера сушили в течение 30 минут при температуре на входе 40°C, с получением продукта заданного размера по настоящему изобретению. Продукт заданного размера имел средний диаметр частиц 100 мкм, удельный объем 2,38 мл/г и угол естественного откоса 38°. После добавления и смешивания 2,4 части стеарата магния с 482,4 части данного сухого продукта заданного размера указанную смесь таблетировали с получением таблетки массой 242,4 мг при давлении таблетирования 400 кг × фут на плунжере, используя плунжер диаметром 9 мм и ротационную таблетировочную машину (НТ Р-22, Hata Iron Works, Ltd.), с получением фармацевтического препарата с контролируемым высвобождением (таблеток) по настоящему изобретению. Полученные таблетки имели небольшие вариации со стандартным отклонением массы 0,6%, и однородность содержимого также была хорошей, при стандартном отклонении 1,0%.

[Пример 7]

Сначала 4,8 части Macrogol 6000 смешивали и растворяли в 14,4 части воды с использованием магнитной мешалки. Затем 0,8 части гидрохлорида тамсулозина, который предварительно распыляли с помощью молотковой мельницы (Sample Mill AP-S, сито 1 мм, Hosokawa Micron Corporation), суспендировали в данной жидкости при перемешивании с помощью магнитной мешалки с получением жидкости для распыления. Затем 75,2 части Macrogol 6000 и 400 частей РЕО (POLYOX® WSR-303, The Dow Chemical Company) помещали в гранулятор с псевдоожиженным слоем (машина для нанесения покрытий струйным обливом FLOW COATER, Freund Industry Co., Ltd.) и осуществляли подбор по размеру путем распыления указанной выше жидкости для распыления с температурой на входе 30°C, скоростью распыления 5 г в минуту и циклом распыления/сушки 20 секунд/40 секунд. После подбора по размеру продукт заданного размера сушили в течение 30 минут при температуре на входе 40°C, с получением продукта заданного размера по настоящему изобретению. Продукт заданного размера имел средний диаметр частиц 106 мкм, удельный объем 2,33 мл/г и угол естественного откоса 36°. После добавления и смешивания 2,4 части стеарата магния с 480,8 части данного сухого продукта заданного размера указанную смесь таблетировали с получением таблетки массой 241,6 мг при давлении таблетирования 400 кг × фут на плунжере, используя плунжер диаметром 9 мм и ротационную таблетировочную машину (НТ Р-22, Hata Iron Works, Ltd.). Полученные таблетки имели небольшие вариации со стандартным отклонением массы 0,5%. Затем на таблетки наносили покрытие распылением жидкости, в которой были растворены/диспергированы 5,04 части гидроксипропилметилцеллюлозы (TC-5R, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), 0,95 части Macrogol 6000 и 1,26 части желтого оксида железа, с температурой на входе 60°C, скоростью вращения поддона 13 об./мин и скоростью подачи покрывающей жидкости 5 г в минуту, используя устройства для нанесения покрытий аэрирующего типа (Hi-Coater HCT-30, Freund Industry Co., Ltd.), до тех пор, пока компонент покрытия не достигал 3% от массы таблетки, с получением фармацевтического препарата с контролируемым высвобождением (таблеток с пленочным покрытием) по настоящему изобретению. При исследовании полученных таблеток с пленочным покрытием под микроскопом наблюдалось однородное распределение красящего вещества, а поверхность была гладкой, и гелеобразования РЕО не наблюдалось.

[Пример 8]

Сначала 1,2 части гидрохлорида тамсулозина растворяли в 148,8 части воды с получением жидкости для распыления. Затем 60 частей Macrogol 6000 и 300 частей РЕО (POLYOX®-WSR, The Dow Chemical Company) помещали в гранулятор с псевдоожиженным слоем (машина для нанесения покрытий струйным обливом FLOW COATER, Freund Industry Co., Ltd.) и осуществляли подбор по размеру путем распыления указанной выше жидкости для распыления с температурой на входе 30°C, скоростью распыления 5 г в минуту и циклом распыления/сушки 20 секунд/40 секунд. После подбора по размеру продукт заданного размера сушили в течение 30 минут при температуре на входе 40°C, с получением продукта заданного размера по настоящему изобретению. Продукт заданного размера имел средний диаметр частиц 108 мкм, удельный объем 2,66 мл/г и угол естественного откоса 40°C. После добавления и смешивания 1,8 части стеарата магния с данным сухим продуктом заданного размера указанную смесь таблетировали с получением таблетки массой 121 мг при давлении таблетирования 400 кг × фут на плунжере, используя плунжер диаметром 7,0 мм и ротационную таблетировочную машину (НТ Р-22, Hata Iron Works, Ltd.), с получением фармацевтического препарата с контролируемым высвобождением (таблеток) по настоящему изобретению. Полученные таблетки имели небольшие вариации со стандартным отклонением массы 0,6%. Кроме того, содержание лекарственного средства в таблетках составляло 97,8%, а однородность содержимого была хорошей, при стандартном отклонении 1,4%.

[Пример 9]

Сначала 2,0 части гидроксипропилметилцеллюлозы (6 мПа·с) смешивали и растворяли в 18,0 частях воды с использованием магнитной мешалки. Затем 0,8 части гидрохлорида тамсулозина, который предварительно распыляли с помощью молотковой мельницы (Sample Mill AP-S, сито 1 мм, Hosokawa Micron Corporation), суспендировали (частично растворяли) в данной жидкости при перемешивании с помощью магнитной мешалки с получением жидкости для распыления. Затем 78,0 частей Macrogol 6000 и 400 частей РЕО (POLYOX® WSR-303, The Dow Chemical Company) помещали в гранулятор с псевдоожиженным слоем (машина для нанесения покрытий струйным обливом FLOW COATER, Freund Industry Co., Ltd.) и осуществляли подбор по размеру путем распыления указанной выше жидкости для распыления с температурой на входе 30°C, скоростью распыления 5 г в минуту и циклом распыления/сушки 20 секунд/40 секунд. После подбора по размеру продукт заданного размера сушили в течение 30 минут при температуре на входе 40°C, с получением продукта заданного размера по настоящему изобретению. Продукт заданного размера имел средний диаметр частиц 95 мкм, удельный объем 2,53 мл/г и угол естественного откоса 36°. Однородность смешивания лекарственного средства в продукте заданного размера была хорошей, с содержанием лекарственного средства 101,6% при стандартном отклонении 1,4%.

[Пример 10]

Сначала 3,84 части Macrogol 6000 смешивали и растворяли в 10,56 части воды с использованием магнитной мешалки. Затем 1,6 части гидрохлорида тамсулозина, который предварительно распыляли с помощью молотковой мельницы (Sample Mill AP-S, сито 1 мм, Hosokawa Micron Corporation), суспендировали в данной жидкости при перемешивании с помощью магнитной мешалки с получением жидкости для распыления. Затем 76,16 части Macrogol 6000 и 400 частей РЕО (POLYOX® WSR-303, The Dow Chemical Company) помещали в гранулятор с псевдоожиженным слоем (машина для нанесения покрытий струйным обливом FLOW COATER, Freund Industry Co., Ltd.) и осуществляли подбор по размеру путем распыления указанной выше жидкости для распыления с температурой на входе 25°C, скоростью распыления 5 г в минуту и циклом распыления/сушки 20 секунд/40 секунд. После подбора по размеру продукт заданного размера сушили в течение 30 минут при температуре на входе 40°C, с получением продукта заданного размера по настоящему изобретению. Продукт заданного размера имел средний диаметр частиц 96 мкм, удельный объем 2,27 мл/г и угол естественного откоса 37°C. После добавления и смешивания 2,4 части стеарата магния с 481,6 части данного сухого продукта заданного размера указанную смесь таблетировали с получением таблетки массой 242 мг при давлении таблетирования 400 кг × фут на плунжере, используя плунжер диаметром 9 мм и ротационную таблетировочную машину (НТ Р-22, Hata Iron Works, Ltd.), с получением фармацевтического препарата с контролируемым высвобождением (таблеток) по настоящему изобретению. Полученные таблетки имели небольшие вариации со стандартным отклонением массы 0,6%, и однородность содержимого также была хорошей, при стандартном отклонении 1,8%.

[Сравнительный пример 5]

После грубого смешивания 10 частей гидрохлорида тамсулозина и 190 частей Macrogol 6000 в полиэтиленовом мешке, смесь распыляли с помощью молотковой мельницы (Sample Mill AP-S, сито 1 мм, Hosokawa Micron Corporation). Затем 84,8 части Macrogol 6000 и 500 частей РЕО (POLYOX® WSR-303, The Dow Chemical Company) добавляли к 16 частям смешанного и распыленного продукта и перемешивали в течение 10 минут со скоростью 25 об./мин, используя мешалку двойного конусного типа (5 L-type, Tokuju Corporation). Затем добавляли дополнительно 3,0 части стеарата магния и перемешивали, с получением сравнительного фармацевтического препарата по настоящему изобретению. Когда однородность содержания лекарственного средства в полученном смешанном продукте была подтверждена, наблюдалось уменьшение содержания лекарственного средства до 91,5% со стандартным отклонением 1,4%.

[Сравнительный пример 6]

Сначала 3,84 части сорбита растворяли в 11,36 части воды при перемешивании с использованием магнитной мешалки. Затем 0,8 части гидрохлорида тамсулозина, который предварительно распыляли с помощью молотковой мельницы (Sample Mill AP-S, сито 1 мм, Hosokawa Micron Corporation), суспендировали в данной жидкости при перемешивании с помощью магнитной мешалки с получением жидкости для распыления. Затем 76,16 части сорбита и 400 частей РЕО (POLYOX(WSR-303, The Dow Chemical Company) помещали в гранулятор с псевдоожиженным слоем (машина для нанесения покрытий струйным обливом FLOW COATER, Freund Industry Co., Ltd.) и осуществляли подбор по размеру путем распыления указанной выше жидкости для распыления с температурой на входе 30°C, скоростью распыления 5 г в минуту и циклом распыления/сушки 20 секунд/40 секунд. После подбора по размеру продукт заданного размера сушили в течение 30 минут при температуре на входе 40°C, с получением продукта заданного размера по настоящему изобретению. Продукт заданного размера имел средний диаметр частиц 110 мкм, удельный объем 2,04 мл/г и угол естественного откоса 38°. Однородность смешивания лекарственного средства в продукте заданного размера выявила сниженную однородность содержимого, при содержании лекарственного средства 98,2% и стандартном отклонении 5,4%.

Промышленная применимость

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции с контролируемым высвобождением, содержащей продукт заданного размера, которая содержит лекарственное средство, полиэтиленоксид высокой вязкости и особый агент, регулирующий размер РЕО, и в которой из указанных трех компонентов по меньшей мере агент, регулирующий размер, однородно диспергирован в полиэтиленоксиде.

С помощью настоящего изобретения возможно изготовление фармацевтической композиции с контролируемым высвобождением для перорального использования, которая имеет хорошую однородность содержимого, особенно для лекарственных средств низких доз, и, таким образом, ее можно использовать в качестве полезной технологии фармацевтических препаратов, которая является чрезвычайно популярной, особенно для фармацевтических композиций с контролируемым высвобождением, включающих полиэтиленоксид высокой вязкости в качестве контролирующей высвобождение основы.

1. Фармацевтическая композиция для контролируемого высвобождения, включающая продукт заданного размера со средним размером частиц 60-300 мкм, которая включает (а) лекарственное средство, (b) полиэтиленоксид со средневискозиметрической молекулярной массой 2000000 или более и (с) один, или два, или несколько агентов, регулирующих размер для полиэтиленоксида (b), выбранных из группы, состоящей из полиэтиленгликоля, который является твердым при комнатной температуре с молекулярной массой 2600-25000 или Macrogol 4000, Macrogol 6000, Macrogol 20000 или полиэтиленгликоля 8000, гидроксипропилметилцеллюлозы от 2 до 15 мПа·с (2 мас./об.%), гидроксипропилцеллюлозы от 2 до 10 мПа·с (2 мас./об%.) и метилцеллюлозы от 2 до 15 мПа·с (2 мас./об.%), в которой из указанных трех компонентов, по меньше мере агент (с), регулирующий размер, однородно диспергирован в полиэтиленоксиде (b) распылением агента, регулирующего размер, в количестве 0,5-3 мас.% на единицу фармацевтического препарата в виде водного раствора.

2. Фармацевтическая композиция для контролируемого высвобождения по п.1, в которой агент (с), регулирующий размер для полиэтиленоксида (b), представляет собой полиэтиленгликоль.

3. Фармацевтическая композиция для контролируемого высвобождения по п.1, в которой количество полиэтиленоксида (b) составляет 10-95 мас.% на единицу фармацевтического препарата.

4. Фармацевтическая композиция для контролируемого высвобождения по п.1, в которой количество добавленного полиэтиленоксида (b) составляет по меньшей мере 70 мг на единицу фармацевтического препарата.

5. Фармацевтическая композиция для контролируемого высвобождения по п.1, в которой средневискозиметрическая молекулярная масса полиэтиленоксида (b) составляет 5000000 или выше.

6. Фармацевтическая композиция для контролируемого высвобождения по п.1, которая дополнительно включает гидрофильную основу.

7. Фармацевтическая композиция для контролируемого высвобождения по п.6, в которой количество воды, требуемое для растворения 1 г указанной основы, составляет 5 мл или менее (20±5)°С.

8. Фармацевтическая композиция для контролируемого высвобождения по п.7, в которой гидрофильная основа представляет собой полиэтиленгликоль, сахарозу или поливинилпирролидон.

9. Фармацевтическая композиция для контролируемого высвобождения по п.6, в которой количество гидрофильной основы составляет от 5 до 80 мас.% на единицу фармацевтического препарата.

10. Фармацевтическая композиция для контролируемого высвобождения по п.1 или 6, которая дополнительно включает желтый оксид железа(III) и/или красный оксид железа(III).

11. Фармацевтическая композиция для контролируемого высвобождения по п.10, в которой количество желтого оксида железа и/или красного оксида железа составляет от 0,3 до 20 мас.% по отношению к полиэтиленоксиду.

12. Фармацевтическая композиция для контролируемого высвобождения по п.1, в которой количество лекарственного средства составляет 85 мас.% или менее на единицу фармацевтического препарата.

13. Фармацевтическая композиция для контролируемого высвобождения по п.12, в которой количество лекарственного средства составляет 10 мас.% или менее на единицу фармацевтического препарата.

14. Фармацевтическая композиция для контролируемого высвобождения по любому из пп.1-13, в которой лекарственное средство представляет собой гидрохлорид тамсулозина.

15. Фармацевтическая композиция для контролируемого высвобождения по п.1, которая, по существу, не содержит органического растворителя.

16. Продукт заданного размера для фармацевтических композиций с контролируемым высвобождением, средний размер частиц которого составляет 60-300 мкм, содержащий полиэтиленоксид, который содержит полиэтиленоксид (b) со средневискозиметрической молекулярной массой 2000000 или более и один, или два, или более агентов (с), регулирующих размер для полиэтиленоксида (b), выбранных из группы, состоящей из полиэтиленгликоля, который является твердым при комнатной температуре с молекулярной массой 2600-25000 или Macrogol 4000, Macrogol 6000, Macrogol 20000 или полиэтиленгликоля 8000, гидроксипропилметилцеллюлозы от 2 до 15 мПа·с (2 мас./об.%), гидроксипропилцеллюлозы от 2 до 10 мПа·с (2 мас./об.%) и метилцеллюлозы от 2 до 15 мПа·с (2 мас./об.%), и в котором, по меньшей мере, агент (с), регулирующий размер, однородно диспергирован в полиэтиленоксиде (b) распылением агента, регулирующего размер, в количестве 0,5-3 мас.% на единицу фармацевтического препарата в виде водного раствора.

17. Продукт заданного размера по п.16, в котором агент (с), регулирующий размер полиэтиленоксида (b), представляет собой полиэтиленгликоль.

18. Продукт заданного размера по п.16, в котором количество полиэтиленоксида (b) составляет от 10 до 95 мас.% на единицу фармацевтического препарата.

19. Продукт заданного размера по п.16, в котором количество добавленного полиэтиленоксида (b) составляет по меньшей мере 70 мг на единицу фармацевтического препарата.

20. Продукт заданного размера по п.16, в котором средневискозиметрическая молекулярная масса полиэтиленоксида (b) составляет 5000000 или более.

21. Продукт заданного размера по п.16, который дополнительно включает гидрофильную основу.

22. Продукт заданного размера по п.21, в котором количество воды, требующееся для растворения 1 г указанной основы, составляет 5 мл или менее (20±5)°С.

23. Продукт заданного размера по п.22, в котором гидрофильная основа представляет собой полиэтиленгликоль, сахарозу или поливинилпирролидон.

24. Продукт заданного размера по п.21, в котором количество гидрофильной основы составляет от 5 до 80 мас.% на единицу фармацевтического препарата.

25. Продукт заданного размера по любому из пп.16-21, который дополнительно включает желтый оксид железа и/или красный оксид железа.

26. Продукт заданного размера по п.25, в котором количество желтого оксида железа и/или красного оксида железа составляет от 0,3 до 20 мас.% по отношению к полиэтиленоксиду.

27. Продукт заданного размера по п.16, который дополнительно включает лекарственное средство.

28. Продукт заданного размера по п.16 или 27, в котором количество лекарственного средства составляет 85 мас.% или менее на единицу фармацевтического препарата.

29. Продукт заданного размера по п.28, в котором количество лекарственного средства составляет 10 мас.% или менее на единицу фармацевтического препарата.

30. Продукт заданного размера по любому из пп.16-29 в котором лекарственное средство представляет собой гидрохлорид тамсулозина.

31. Продукт заданного размера по п.16, который, по существу, не содержит органического растворителя.

32. Применение продукта заданного размера по любому из пп.16-31 в качестве основы для препарата с контролируемым высвобождением.