Полимерная композиция для получения стабилизированной формы динитрозильного комплекса железа и способ получения указанной формы комплекса

Изобретение относится к химии координационных и высокомолекулярных соединений, к композициям на их основе и способам обработки, конкретно к стабилизированной форме динитрозильных комплексов железа, способных служить донорами монооксида азота в физиологических условиях. Полимерная композиция для получения стабилизированной формы динитрозильного комплекса железа содержит динитрозильный комплекс железа с тиоловым лигандом, полимерный стабилизатор и воду. Комплекс железа общей формулы (RS-)2Fe+(NO+)2 (где RS- - тиольный лиганд, выбранный из группы биогенных тиолов: цистеин, гомоцистеин, цистеамин, глутатион, коэнзим А, липоевая кислота, или синтетических тиолов: N-ацетил-цистеин, N-ацетил-пеницилламин, дитиотреит, лейцил-серил-триптофанил-цистеин). Стабилизатор выбран из декстрана, мальтодекстрина, гидроксиэтилкрахмала, метилцеллюлозы, поливинилового спирта, поли(2-гидроксиэтилакрилата), при следующем соотношении компонентов в мас.%: динитрозильный комплекс железа - 0,1-6,0; полимерный стабилизатор - 1-20; вода - до 100. Способ получения стабилизованного динитрозильного комплекса железа из вышеуказанной композиции заключается в смешение компонентов композиции. Затем замораживают полученную композицию при -10...-196°С в течение 0,1-24 ч и высушивают лиофильно до остаточной влажности 0,1-2,0%. Изобретение позволяет достичь высокой стабильности препаратов ДНКЖ-ТЛ, улучшаются их эксплуатационные характеристики, снижаются потери веществ. 1 н.п. ф-лы, 1 табл.

 

Изобретение относится к химии координационных и высокомолекулярных соединений (ВМС), к композициям на основе ВМС и способам обработки композиций ВМС в водной среде, конкретно к стабилизированной форме динитрозильных комплексов железа, способных служить донорами монооксида азота в физиологических условиях.

Изобретение может быть использовано в медицине и в фармацевтической промышленности для получения препаратов, лечебное действие которых базируется на постепенном высвобождении монооксида азота, функционирующего в качестве модулятора разнообразных физиологических и биохимических процессов в живых системах.

Известно, что в организме животных и человека, в растениях и бактериях ферментативно продуцируется монооксид азота (NO), который оказывает регулирующее влияние на клетки и органы живых организмов [Ванин А.Ф. Динитрозильные комплексы железа и S-нитрозотиолы - две возможные формы стабилизации и транспорта монооксида азота в биосистемах. // Биохимия, 1998, т.63, №7, с.782-793]. В частности, NO вызывает расслабление гладкой мускулатуры стенок кровеносных сосудов, подавляет агрегацию тромбоцитов и их адгезию. Монооксид азота необходим для нормальной работы центральной и вегетативной нервных систем, регулирует деятельность органов дыхания, секреторных клеток и тканей, желудочно-кишечного тракта и мочеполовой системы. Наряду с регуляторными функциями NO проявляет цитотоксическую (цитостатическую) активность, принимает участие в процессе апоптоза - генетически запрограммированной смерти клеток [Ignarro L.J. Nitric oxide: Biology and Pharmacology. // San Diego, Academic Press, 2000, 352 p.].

В связи с этим существует задача создания медикаментозных средств, модулирующих функционирование NO в организме животных и человека, в частности, задача разработки новых эффективных доноров моноксида азота. Как оказалось, именно способность продуцировать монооксид азота в организме определяет спазмолитическое и сосудорасширяющее действие таких известных сердечно-сосудистых лекарств как органические нитраты (например, нитроглицерин или нитросорбит). Однако эти вещества обладают рядом существенных недостатков, связанных с проявлением эффекта устойчивости к этим лекарствам (толерантности) и их нежелательного окислительного действия на гемоглобин.

Сейчас в мире проводится усиленный поиск соединений, способных корректировать в качестве доноров монооксида азота, его функционирование в организме животных и человека. Этот поиск связан с модификацией уже используемых в медицине органических нитратов типа нитроглицерина, а также с синтезом различных соединений, способных выделять в организме NO. Однако многие из этих соединений недостаточно стабильны при хранении и обнаруживают токсическое действие.

Одним из перспективных типов доноров монооксида азота, лишенных недостатков органических нитратов и потенциально приемлемых для биомедицинского применения, являются динитрозильные комплексы железа (ДНКЖ), в частности динитрозильные комплексы железа, содержащие тиольные лиганды (ДНКЖ-ТЛ), например, цистеин или глутатион [Ванин А.Ф. Динитрозильные комплексы железа - эндогенные сигнальные агенты в клетках и тканях животных и человека. // Биофизика, 2004, т.49, №4, с.581-586]. Показано, что эти комплексы обладают высокой гипотензивной, сосудорасширяющей и противотромбозной активностью, они экспрессируют гены, ответственные за синтез белков антиоксидантной защиты, модулируют процесс апоптоза в тканях и клетках. При этом подобные ДНКЖ-ТЛ малотоксичны и обладают пролонгированным действием даже при однократном введении в живой организм.

Однако указанные динитрозильные комплексы являются малостойкими веществами, особенно в растворенном состоянии. Спектроскопия электронного парамагнитного резонанса (ЭПР) их водных растворов показывает, что уже через 1 ч они теряют характерный для них сигнал ЭПР, свидетельствуя тем самым о распаде ДНКЖ-ТЛ в этих условиях [Ванин А.Ф. К вопросу о стабильности динитрозильного комплекса железа с цистеином как кандидата на роль эндотелиального фактора релаксации кровеносных сосудов. // Биохимия, 1996. Т.61, №2, с.308-314]. Поэтому подобные препараты приходится хранить при температурах жидкого азота, что малотехнологично и существенно увеличивает стоимость препаратов. В сухом (высушенном) состоянии ДНКЖ-ТЛ более стабильны, чем в растворе, но очень гигроскопичны, а попадание даже небольших количеств воды или водяных паров в сухие препараты ДНКЖ-ТЛ резко снижает их стабильность при хранении. Кроме того, оказалось, что порошки сухих препаратов ДНКЖ-ТЛ обладают повышенной адгезией к материалам сосудов, обычно используемым для выпуска и хранения лекарств, что существенно затрудняет точное дозирование соответствующего препарата при его применении в медицинской практике. Таким образом, несмотря на выраженную биологическую активность, сами по себе ДНКЖ-ТЛ имеют ряд серьезных недостатков при рассмотрении их в качестве серьезных недостатков при рассмотрении их в качестве потенциальных лекарственных средств; особенно это касается недостаточной стабильности таких комплексов, т.е. актуальна проблема их стабилизации.

Известен способ повышения стабильности ДНКЖ путем формирования кристаллических форм этих соединений [Baltusis L.M., Karlin K.D., Rabinowitz H.N., Lippard S.J. Synthesis and structure of Fe(L'H)(NO)2, a tetracoordinate complex having a twelve-membered chelate ring, and its conversion to pentacoordinate Fe(L')(NO) through formal loss of HNO (L'=SCH2CH2NMeCH2CH2CH2NMeCH2CH2S-). // Inorg. Chem. 1980, v.19, p.2627-2633]. Полученные кристаллические формы этих комплексов стабильны при хранении на воздухе в течение нескольких месяцев, однако их нельзя использовать в физиологических исследованиях, т.к. они растворимы только в полярных органических растворителях, токсичных для теплокровных организмов при инъекционном введении.

Известен другой кристаллический комплекс [Санина Р.А., Ракова О.А., Алдошин С.М., Чуев И.И., Атовмян Е.Г., Ованесян Н.С. Синтез, рентгеноструктурное и спектральное исследование соединений [Q4N]2[Fe2(S2O3)2(NO)4].//Координационная химия. 2001, т.27, №3, с.198-202], который превращается в ДНКЖ-ТЛ при растворении в воде. Композиция для получения данной кристаллической формы содержит калевую соль тетранитрозильного комплекса железа, отвечающую формуле K2[Fe2(S2O3)2(NO)4], тетраалкиламмоний бромид и воду при соотношении компонентов (мас.%): 5, 15 и 80, соответственно. Целевую кристаллическую форму ДНКЖ-ТЛ получают в инертной атмосфере смешением тетраалкиламмоний бромида с водным раствором K2[Fe2(S2O3)2(NO)4] с последующим (через 30 мин) отделением образовавшего осадка фильтрованием и сушкой в вакууме над прокаленным хлористым кальцием. Однако эта форма обладает недостаточно совершенной кристаллической структурой, что сильно мешает рентгеноструктурным исследованиям.

Известна более совершенная кристаллическая форма того же комплекса [Ракова О.А., Шилов Г.В., Стрелец В.В., Борзова И.Б., Куликов А.В., Алдошин С.М. Синтез, структура, редокс-свойства и ЭПР-исследование комплекса [Bu4N](Fe2(μ-S2O3)2(NO)4.//Координационная химия. 2001, т.27, №9, с.698-704]. Эта кристаллическая форма комплекса содержит тиосульфат-тетранитрозильный комплекс железа общей формулы: [Bu4N][Fe2(μ-S2O3)2(NO)]4. Данную форму получают пропусканием газообразного NO через смесь водных растворов сульфата двухвалентного железа и тиосульфата натрия с последующим взаимодействием образовавшейся соли с тетрабутиламмоний бромидом в композиции того же состава, что и в предыдущем случае, и дальнейшей кристаллизацией целевого вещества из водно-щелочного раствора в атмосфере азота.

Данное техническое решение, как наиболее близкое к заявляемому по достигаемому эффекту (высвобождение NO в физиологических условиях), выбрано нами за прототип.

Однако прототип имеет существенные недостатки. Хотя такая форма нитрозильного комплекса железа в сухом виде стабильна в течение нескольких месяцев, в водном растворе комплекс неустойчив и распадается в течение получаса [Васильева С.В., Мошковская Е.Ю., Санина Н.А., Алдошин СМ., Ванин А.Ф. Трансдукция генов железо-нитрозильными комплексами в Escherichia coli.//Биохимия, 2004, т.69, №8, с.1088-1095]. Кроме того, в состав известного железонитрозильного комплекса входят ионы тиосульфата и тетрабутиламмония, которые вредны для животных организмов, вследствие чего указанные комплексы не могут применяться в качестве лекарственных средств. Существенным недостатком способа-прототипа являются необходимость проведения длительной и технологически сложной (из-за необходимости работы в инертной атмосфере) стадии кристаллизации целевого продукта, когда его значительное количество остается в маточном растворе и безвозвратно теряется, что снижает экономические показатели процесса.

Задачей предлагаемого изобретения является разработка композиции для получения стабилизированной формы динитрозильного комплекса железа, способного служить донором монооксида азота в физиологических условиях, и разработка способа получения указанной стабилизированной формы.

Поставленная задача решается тем, что композиция для получения стабилизированной формы динитрозильного комплекса железа содержит динитрозильный комплекс железа общей формулы (RS-)2Fe+(NO+)2 (где RS- - тиольный лиганд, выбранный из группы биогенных тиолов: цистеин, гомоцистеин, цистеамин, глутатион, коэнзим А, липоевая кислота, или синтетических тиолов: N-ацетил-цистеин, N-ацетил-пеницилламин, дити-отреит, лейцил-серил-триптофанил-цистеин), а также полимерный стабилизатор, выбранный из группы: декстран, мальтодекстрин, гидроксиэтилкрахмал, метилцеллюлоза, поливиниловый спирт, поли(2-гидроксиэтилакрилат), и воду при следующем соотношении компонентов в мас.%: динитрозильный комплекс железа - 0,1-6,0; полимерный стабилизатор - 1-20; вода - до 100.

Получение стабилизованного динитрозильного комплекса железа из полимерной композиции осуществляют смешиванием компонентов композиции с последующим ее замораживанием при -10...-196°С в течение 0,1-24 ч и высушиванием лиофильно до остаточной влажности 0,1-2,0%.

Заявляемые композиция и совокупность операций при получении стабилизированной формы ДНКЖ-ТЛ не известны из уровня техники, поэтому заявляемое техническое решение отвечает критерию новизны.

Стабилизированная форма динитрозильного комплекса железа, получаемая согласно предлагаемому техническому решению, в качестве тиольного лиганда (RS-) содержит такие биогенные вещества, как цистеин, гомоцистеин, цистеамин, глутатион, коэнзим А, липоевая кислота, широко представленные в живых системах и абсолютно с ними совместимые. Кроме того, в состав комплекса могут входить биосовместимые синтетические тиолы: N-ацетил-цистеин, N-ацетил-пеницилламин, дитиотреит, лейцил-серил-триптофанил-цистеин и др. Концентрация ДНКЖ-ТЛ в композиции для приготовления стабилизированного комплекса лежит в пределах 0,1-6,0 мас.% и определяется в основном его растворимостью при формировании.

В состав заявляемой композиции также входит полимерный стабилизатор из группы полиольных физиологически безопасных соединений, широко используемых в фармацевтической практике. Предусматриваемое изобретением количество такого стабилизатора составляет 1-20 мас.%. Оказалось, что подобные полиольные полимеры в таких концентрациях обладают выраженным стабилизирующим действием в отношении ДНКЖ-ТЛ, причем этот эффект ранее известен не был, что также подтверждает новизну заявляемого технического решения.

При осуществлении заявляемого способа получения стабилизированной формы ДНКЖ-ТЛ сначала готовят смесь ДНКЖ-ТЛ, стабилизатора и воды, а затем замораживают композицию при -10...-196°С в течение 0,1-24 ч и сушат в вакууме до остаточной влажности 0,1-2,0%.. Режимы обработки и сушки подобраны экспериментально, таким образом, чтобы обеспечить желаемый эффект стабилизации ДНКЖ-ТЛ.

Предлагаемые полимерная композиция и способ ее последующей обработки может применяться для получения стабилизированных форм динитрозильных комплексов железа, содержащих не только различные тиольные лиганды, но и лиганды другой химической природы, например, тиосульфат, фосфат или цитрат, что указывает на достаточно универсальный характер заявляемого технического решения.

Ниже приводится типичный пример реализации заявляемого изобретения, остальные примеры, подтверждающие заявляемые параметры, сведены в таблицу.

Пример 1а. Готовят 0,15%-ный раствор FeSO4×7Н2О в дистиллированной воде и 1,4%-ный раствор цистеина в воде при рН 7,4, которые помещают соответственно в верхнюю и нижнюю части аппарата Тунберга, и после вакуумирования аппарата до 1 мм рт.ст. заполняют его объем газообразным NO при давлении 100 мм. рт.ст. Встряхивание аппарата в течение 5 минут приводит к появлению зеленой окраски раствора железа, свидетельствующее об образовании нитрозильного комплекса железа с водой. После этого раствор этого комплекса смешивают в атмосфере NO с раствором цистеина с последующим встряхиванием в течение 5 минут. В результате образуется ДНКЖ-ТЛ (в данном случае - с цистеином), характеризующийся темно-зеленой окраской (концентрация полученного комплекса - 0,15%). После откачки NO из аппарата раствор ДНКЖ-ТЛ используют для регистрации сигнала электронного парамагнитного резонанса и последующего получения стабилизированной формы комплекса. Сигнал ЭПР для ДНКЖ-ТЛ при комнатной температуре регистрации представляет собой симметричный синглет с полушириной 0,7 мТ с центром при g=2,03 и 13-компонентной сверхтонкой структурой с расщеплением 0,7 мТ. Оценка интегральной интенсивности сигнала ЭПР показывает, что все железо включено в ДНКЖ-ТЛ.

Для приготовления стабилизированной формы ДНКЖ-ТЛ в его растворе диспергируют порошок сухого декстрана; систему перемешивают до полного растворения указанного полимерного стабилизатора в концентрации 10 мас.%. Далее замораживают полученный раствор в жидком азоте при -78°С в течение 1 ч и высушивают лиофильно до остаточной влажности 1%.

Растворение высушенного препарата в дистиллированной воде с последующей регистрацией его ЭПР-спектра показывает, что приготовление стабилизированной формы ДНКЖ-ТЛ не приводит к снижению в нем содержания ДНКЖ. Интенсивность ЭПР-сигнала (при g=2,03) свежеполученного комплекса принимается за 100%. Хранение сухого препарата на воздухе в течение 2 месяцев не приводит к снижению в нем количества ДНКЖ, т.е. интенсивность сигнала полностью сохраняется. Аналогичный результат получается при оценке физиологического действия препарата - его способности снижать артериальное давление у крыс с исходным повышенным артериальным давлением 180-200 мм рт.ст. Внутривенное введение животным водного раствора свежеприготовленной стабилизированной формы ДНКЖ-ТЛ в дозе 0,5 мкм на животное весом 250 г приводит к снижению артериального давления у животных в среднем на 80 мм рт.ст. Такое же снижение наблюдается у животных при использовании стабилизированной формы ДНКЖ-ТЛ, хранившейся на воздухе в течение 2 месяцев. В аналогичных опытах с введением животным раствора ДНКЖ с цистеином способность комплексов снижать артериальное давление у животных через 1 ч составляет всего примерно 15 мм рт.ст. (№1 г в таблице 1) и полностью исчезает уже через 2 часа хранения раствора. Этот результат коррелирует с исчезновением сигнала ЭПР раствора, характерного для ДНКЖ-ТЛ.

Приведенные примеры свидетельствуют, что в результате реализации предлагаемого изобретения достигается высокая стабильность препаратов ДНКЖ-ТЛ, улучшаются их эксплуатационные характеристики, снижаются потери веществ:

а) Для всех заявляемых тиольных лигандов, но без добавок полимерного стабилизатора, стабильность соответствующих ДНКЖ-ТЛ в растворе низкая - через 1 ч относительная интенсивность сигнала ЭПР составляет всего 1-5% от интенсивности свежеполученного образца (№№ 1в, г: 4в, г; 6в, г; 8в, г; 9в, г; 10в, г; 11в, г; 13в, г; 15в, г и 16в, г), что также коррелирует с очень слабым проявлением физиологического эффекта, тогда как введение в исходную композицию заявляемых полимерных стабилизаторов повышает устойчивость целевой формы ДНКЖ-ТЛ на несколько порядков.

б) Хранение стабилизированной формы ДНКЖ-ТЛ, полученной из заявляемой полимерной композиции согласно предлагаемому способу, не требует, в противовес аналогам и прототипу, использования сверхнизких температур и инертной атмосферы, что резко упрощает практическое использование ДНКЖ-ТЛ не только для исследовательских целей, но и как потенциальных лекарственных средств, т.к. предлагаемая стабилизированная форма ДНКЖ-ТЛ может хранится в воздушной атмосфере при комнатной температуре или для увеличения времени хранения, в бытовых холодильниках.

в) Испытания различных вариантов стабилизированной формы ДНКЖ-ТЛ, полученных в соответствии с предлагаемым техническим решением, показали, что в отличие от сухой формы ДНКЖ-ТЛ без полимерного стабилизатора, предлагаемая форма не обладает повышенной адгезией к материалам сосудов, обычно используемым для выпуска и хранения лекарств, поэтому точное дозирование соответствующего препарата при возможном его применении в медицинской практике не затруднено.

г) В состав заявляемой стабилизированной формы ДНКЖ-ТЛ не входят компоненты, которые вредны для животных организмов, вследствие чего указанные комплексы потенциально могут применяться в качестве лекарственных средств. Кроме того, заявляемый состав обеспечивает полную растворимость препаратов в воде и физиологических средах.

д) Важным преимуществом заявляемого способа является то, что практически полностью исключаются потери целевого продукта, т.к. все компоненты композиции после лиофилизации оказываются включенными в состав конечной стабилизированной формы ДНКЖ-ТЛ, а в случае реализации способа-протипа значительное количество целевого вещества после его кристаллизации, как указывалось выше, остается в маточном растворе и безвозвратно теряется.

Таблица примеров
№ п/пПолимерная композицияРежим замораживания полимерной композицииОстаточная влажность стабилизированной формы динитрозильного комплекса железа, %Относительная интенсивность сигнала ЭПР при g=2,03, %Снижение артериального давления у крыс весом 250 г при разовом введении животным 0,5 мкм ДНКЖ-ТЛ, мм рт.ст.
Тиол в динитрозильном комплесе железаСодержание динитрозильного комплекса железа в композиции, мас.%Полимерный стабилизаторСодержание полимерного стабилизатора в композиции, мас.%Содержание воды в композиции, мас.%Температура, °СВремя, ч
1234567891011
1aцистеин0,15декстран1089,85-7811,0100*)80*)
то жето жето жето жето жето жето жето же100**)80**)
то же0,15нетнет99,85то жето же1,0100*)80*)
то жето жето жето жето жето жето жето же5/0***)15/0***)

Таблица (продолжение)
1234567891011
цистеин1,0гидрокси-этил-крахмал594,0-3050,5100*)80*)
то жето жетожето жето жето жето жето же100**)80**)
гомоцистеин0,2поливиниловый спирт7,592,3-20102100*)70*)
то жето жето жето жето жето жето жето же100**)65**)
гомоцистеин0,4метил-целлюлоза2,597,1-15180,1100*)75*)
то жето жето жето жето жето жето жето же100**)70**)
то же0,4нетнет99,6то жето жето же100*)70*)
то жето жето жето жето жето жето жето же3/0**)10/0***)

Таблица (продолжение)
1234567891011
цистеамин6,0мальто-декстрин2074,0-1960,11,5100*)40*)
то жето жетожето жето жето жето жето же90*)35*)
цистеамин4,0гидрокси-этил-крахмал12,583,5-402,50,9100*)50*)
то жето жето жето жето жето жето жето же95**)45**)
то же4,0нетнет96,0то жето жето же100*)40*)
то жето жето жето жето жето жето жето же1/0***)5/0***)
глутатион0,3декстран1584,7-2580,3100*)60*)
то жето жето жето жето жето жето жето же100**)60**)

Таблица (продолжение)
1234567891011
глутатион0,9поли(2-гидрокси-этилакрилат)1,098,1-10240,5100*)60*)
то жето жето жето жето жето жето жето же90**)55**)
то же0,9нетнет99,1то жето же1,0100*)60*)
то жето жето жето жето жето жето жето же1,5/0***)10/0***)
коэнзим А0,5метил-целлюлоза594,5-20121,6100*)45
то жето жето жето жето жето жето жето же95**)40**)
то же0,5нетнет99,5то жето жето же100*)45*)
то жето жето жето жето жето жето жето же1/0***)5/0***)

Таблица (продолжение)
1234567891011
10алипоевая кислота4,5поли(2-гидрокси-этилакрилат)293,5-12200,7100*)50*)
10бто жето жето жето жето жето жето жето же100**)50**)
10вто же4,5нетнет95,5то жето жето же100*)50*)
10гто жето жето жето жето жето жето жето же2,5/0***)10/0***)
11аN-ацетил-цистеин0,4мальто-декстрин1881,6-3912100*)80*)
11бто жето жето жето жето жето жето жето же100**)80**)
11вто же0,4нетнет99,6то жето жето же100*)80*)
11гто жето жето жето жето жето жето жето же2/0***)10/0***)

Таблица (продолжение)
1234567891011
12аN-ацетил-цистеин0,8гидрокси-этил-крахмал891,2-18181,1100*)80*)
12бто жето жето жето жето жето жето жето же95**)75**)
13аN-ацетил-пеницилл-амин0,1декстран1683,9-24121,7100*)70*)
13бто жето жето жето жето жето жето жето же90**)60**)
13вто же0,1нетнет99,9то жето жето же100*)70*)
13гто жето жето жето жето жето жето жето же3/0***)10/0***)
14адитио-треит3,0метил-целлюлоза394,0-15151,5100*)60*)
14бто жето жето жето жето жето жето жето же100**)60**)

Таблица (окончание)
1234567891011
15адитио-треит5,0поливиниловый спирт689,0-10222100*)60*)
15бто жето жето жето жето жето жето жето же95**)55**)
15вто же5,0нетнет95,0то жето жето же100*)60*)
15гто жето жето жето жето жето жето жето же5/0***)10/0***)
16алейцил-серил-трипто-фанил-цистеин0,1декстран17,582,4-7821,5100*)65*)
16бто жето жето жето жето жето жето жето же100*)65*)
16вто же0,1нетнет99,9то жето жето же100*)65*)
16гто жето жето жето жето жето жето жето же4/0***)5/0***)
*) Данные для свежеполученного препарата.

**) Данные для препарата после 2 месяцев хранения на воздухе.

***) Первая цифра - через 1 ч после приготовления препарата, вторая - после 2 месяцев хранения.

1. Полимерная композиция для получения стабилизированной формы динитрозильного комплекса железа, содержащая динитрозильный комплекс железа с тиоловым лигандом и воду, отличающаяся тем, что композиция содержит динитрозильный комплекс железа общей формулы (RS-)2Fe+(NO+)2 (где RS- - тиольный лиганд, выбранный из группы биогенных тиолов: цистеин, гомоцистеин, цистеамин, глутатион, коэнзим А, липоевая кислота, или синтетических тиолов: N-ацетил-цистеин, N-ацетил-пеницилламин, дитиотреит, лейцил-серил-триптофанил-цистеин), а также полимерный стабилизатор, выбранный из группы: декстран, мальтодекстрин, гидроксиэтилкрахмал, метилцеллюлоза, поливиниловый спирт, поли(2-гидроксиэтилакрилат), при следующем соотношении компонентов, в мас.%:

Динитрозильный комплекс железа0,1-6,0
Полимерный стабилизатор1-20
ВодаДо 100

2. Способ получения стабилизованного динитрозильного комплекса железа из полимерной композиции по п.1, заключающийся в том, что смешивают компоненты композиции по п.1, далее замораживают полученную композицию при -10...-196°С в течение 0,1-24 ч и высушивают лиофильно до остаточной влажности 0,1-2,0%.



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к способу удаления улетучивающихся в виде паров фторированных эмульгаторов в свободном кислотном виде из водных дисперсий фторполимеров. .
Изобретение относится к стабилизированным поливиниловым спиртом редиспергируемым порошкам с разжижающими свойствами, а также к способу получения таких стабилизированных поливиниловым спиртом редиспергируемых порошков с разжижающими свойствами и к их применению в продуктах строительной химии, в производстве строительных клеев, составов для нанесения отделочных, выравнивающих и защитных покрытий, гидроизоляционных суспензий, растворов для расшивки швов и красок.

Изобретение относится к химии полимеров, а именно к гидрофобно модифицированным водорастворимым полимерам или комплексам названных полимеров с ПАВ. .
Изобретение относится к водным композициям, содержащим частицы химически сшитого водорастворимого или вододиспергируемого химического микрогеля. .

Изобретение относится к способу нанесения на деревянную основу покрытия с повышенной стойкостью к воздействию химических продуктов. .

Изобретение относится к области получения градиентных гелевых полимерных материалов на основе полиакриламида, а точнее к получению композиции на основе сополимеров акриламида и N,N'-метиленбисакриламида и материала на ее основе.
Изобретение относится к полимерам, пригодным в клеевых композициях, в частности к полимерной дисперсии и клею, изготовленному с ее применением. .

Изобретение относится к способу получения стабильных тонких дисперсий полимеров, предназначенных для получения маканых изделий, изделий с покрытием и клейких составов.

Изобретение относится к составу и способу получения неионных и анионных водорастворимых полимеров в форме тонкодисперсных частиц полимера в водной солевой среде. .
Изобретение относится к производству неорганических пигментов и может быть использовано для изготовления эмалей, глазурей, керамических красок, наполнителей полимеров, а также для объемного и поверхностного окрашивания строительных материалов и изделий.
Изобретение относится к обработке неорганических пигментов из отходов металлургического производства и может быть использовано в металлургической, лакокрасочной промышленности и в промышленности строительных материалов.
Изобретение относится к производству неорганических пигментов, а именно железооксидных, и может быть использовано в лакокрасочной промышленности, в промышленности строительных материалов, производстве резинотехнических изделий.

Изобретение относится к разработке способов получения новых соединений марганца с гигантским магнитосопротивлением (с особыми магнитоэлектрическими свойствами), которые могут быть использованы для нужд микроэлектроники.

Изобретение относится к разработке способов получения новых соединений марганца с гигантским магнитосопротивлением (с особыми магнитоэлектрическими свойствами), которые могут быть использованы для нужд микроэлектроники.
Изобретение относится к области предотвращения образования пирофорных соединений и может быть использовано для предотвращения пожаров и взрывов в нефтяной, газовой и нефтехимической промышленности.
Изобретение относится к сельскому хозяйству и почвоведению, а именно к методам получения растворов для мелиорации почв. .

Изобретение относится к получению магнитоактивных соединений, используемых в медицине. .
Изобретение относится к технологии пигментов и может быть использовано в лакокрасочной, полиграфической промышленности, в производстве резины, пластических масс

Изобретение относится к химии координационных и высокомолекулярных соединений, к композициям на их основе и способам обработки, конкретно к стабилизированной форме динитрозильных комплексов железа, способных служить донорами монооксида азота в физиологических условиях

Наверх