Способ получения стерилизованной микрокристаллической цис-дихлородиамминплатины (ii)

Авторы патента:

Старков Александр Константинович (RU)

Казбанов Владимир Ильич (RU)

Неклюдова Виктория Валерьевна (RU)

Кожуховская Галина Анатольевна (RU)

A61P35 - Противоопухолевые средства

A61L2/04 - тепла (A61L 2/08 имеет преимущество)

A61K33/24 - тяжелые металлы; их соединения

Владельцы патента RU 2292210:

Институт химии и химической технологии СО РАН (ИХХТ СО РАН) (RU)

Изобретение касается способа получения стерилизованной микрокристаллической цис-дихлородиамминплатины (II). Способ заключается в том, что микрокристаллическую соль цис-дихлородиамминплатины (II) высокой чистоты по основному компоненту, не менее 99,5% (мол.), подвергают термической обработке при температуре 160°С в течение 6 часов. 3 табл.

Изобретение относится к способу получения отечественной патентно-чистой лекарственной формы «цис-платина стерилизованная», готовой к применению в химиотерапии злокачественных заболеваний.

Описано несколько способов получения стерилизованной цис-платины [1, 2]. Они основаны на растворении соли цис-дихлородиамминплатины (II) в диметилформамиде с последующим добавлением соляной кислоты и выделением микрокристаллической цис-[Pt(NH₃)₂Cl₂]. Полученный продукт подвергают высоковакуумной сушке в течение 24 часов при температуре до 42°С.

Наиболее близким к заявляемому является способ приготовления стерильной цис-платины для инъекций [1].

К 90 мл диметилформамида медленно прибавляют 10 мл концентрированной HCl при t=20-27°С и, интенсивно перемешивая, добавляют 4 г соли цис-дихлородиамминплатины (II) под током N₂ в течение 1 часа, затем раствор отфильтровывают, и в стерильных условиях к фильтрату в течение 5 мин добавляют 200 мл стерилизованной, свободной от О₂ 0,1 N HCl, нагретой до 20-27°С. Образовавшийся плотный «желтый микрокристаллический осадок отфильтровывают, отсасывают до видимой сухости», отмывают на фильтре стерильными растворами 10 мл свободной от O₂ 0,1 N HCl и 20 мл ацетона при t=20-27°С. Микрокристаллическую цис-дихлородиамминплатину (II) сушат в высоковакуумном сушильном шкафу при t=37-42°С в течение 24 часов. Выход - 3,3-3,5 г (80-86%).

Недостатком указанного способа [1] стерилизации цис-платины является сравнительно низкий выход основного продукта, а также довольно длительная, сложная и дорогостоящая процедура стерилизации препарата.

Целью изобретения является повышение выхода «цис-платины стерилизованной», устранение сложной и дорогостоящей процедуры стерилизации продукта.

Поставленная цель достигается использованием действительно высокочистой субстанции, повышением температуры стерилизации до 160°С. Таким образом сокращается время и упрощается процедура обработки исходной соли, и исключается использование дорогостоящих препаратов.

Сущность заявляемого изобретения состоит в следующем.

Микрокристаллическую соль цис-дихлородиамминплатины (II) подвергают термической обработке при температуре 160°С в течение 6 часов (время, необходимое и достаточное для стерилизации сухих продуктов).

В основе предлагаемого способа получения лекарственной формы «цис-платина стерилизованная» положены следующие новые результаты. При нормальных условиях длительного (5 лет) хранения и при нагревании в интервале температур до 240°С изучено «старение» противоопухолевой субстанции, комплексной соли цис-дихлородиамминплатины (II) различной степени чистоты [1, 2, 3]. Найдено увеличение устойчивости вещества к процессам «старения» в зависимости от чистоты препарата. Определен температурный интервал устойчивости до 160°С противоопухолевой субстанции, удовлетворяющей требованиям временной фармакопейной статьи [4].

Предлагаемый способ получения препарата «цис-платина стерилизованная», готового к применению, выгодно отличается простотой и доступностью реализации в лабораторном масштабе в сравнении с обычно применяемыми фармацевтическими фирмами способами [1, 2]. Но предлагаемый способ применим только для действительно высокочистой субстанции, содержащей согласно требованиям временной фармакопейной статьи не менее 99,5% (мол.) соли цис-дихлородиамминплатины (II). Способы получения микрокристаллической соли цис-дихлородиамминплатины (II) [5, 6] удовлетворяют этим требованиям. Образцы препаратов, получаемых другими способами, термически малоустойчивы вследствие разложения непременных органических примесей, в частности диметилформамида, и восстановления соединения платины до металла. Именно поэтому в фармацевтической практике применяется длительная низкотемпературная и дорогостоящая стерилизация ингредиентов препарата. Неустойчивость не вполне чистых препаратов вероятно осложнена катализируемыми микродисперсными продуктами разложения вторичных химических и фазовых превращений и, соответственно, изменения фазового и компонентного составов, в том числе без нагревания.

Результаты приведены в примерах 1 и 2 и в таблицах 1-3.

Пример 1. 4 г микрокристаллической соли цис-дихлородиамминплатины (II), полученной по способу [5, 6], в сушильном шкафу подвергали термической обработке при t=160°С в течение 6 часов. Полученный образец 1 после термической обработки представляет собой микрокристаллическое вещество желтого цвета, вес вещества остался неизменным. Проведенный сравнительный анализ исходной цис-платины и образца 1 различными физико-химическими методами (РФА, УФ-спектроскопией, ИК-спектроскопией, элементным анализом) показывает, что вещество при термической обработке не изменилось. Данные сравнительного анализа приведены в таблицах 1, 2, 3.

Пример 2. 2 г микрокристаллической соли цис-дихлородиамминплатины (II), полученной по способу [5, 6], подвергли термической обработке при t=190°С в течение 2 часов. Полученный образец 2 представлял собой микрокристаллическое вещество желто-зеленого цвета, вес вещества остался неизменным. Сравнительное исследование вышеперечисленными физико-химическими методами указывает, что в образце 2 появилось вещество, относящееся к транс-[Pt(NH₃)₂Cl₂]. То есть при более высокой температуре процесс стерилизации сопровождается изомеризацией. Сравнительные данные, подтверждающие этот факт, приведены в таблицах 1, 2, 3.

Таблица 1 Рентгенографические данные для исходных цис-, транс-[Pt(NH₃)₂Cl₂] и стерилизованных образцов
цис-[Pt(NH₃)₂Cl₂] исходный [7]	транс-[Pt(NH₃)₂Cl₂] исходный [8]	Образец 1	Образец 2
d A	J/J₀ 100%	d A	J/J₀ 100%	d A	J/J₀ 100%	d A	J/J₀ 100%
6.35	100			6.35	100	6.35	100
5.86	95	5.93	100	5.87	95	5.93	14
5.39	75			5.39	75	5.86	78
		4.80	95			4.80	8
4.47	8			4.47	8	4.47	6
4.39	10	4.23	35	4.39	9	4.39	8
3.68	20	3.44	40	3.68	20	4.23	2
3.32	35	3.39	10	3.32	35	3.68	18
3.13	30	3.26	60	3.14	29	3.44	2
		3.16	45			3.39	1
		3.09	12			3.32	28
2.92	20	2.96	8	2.92	20	3.26	2
2.88	16			2.88	16	3.16	35
2.69	20			2.69	20	3.13	25
2.57	10	2.58	8	2.57	9	3.09	1
2.48	16	2.48	40	2.48	16	2.92	12
2.43	12	2.44	15	2.43	12	2.88	10
2.35	16	2.40	25	2.35	16	2.58	2
2.26	8	2,30	8	2.26	8	2.48	30

Таблица 2 Характеристические частоты деформационных колебаний аммиака исходных цис-, транс-[Pt(NH₃)₂Cl₂] и стерилизованных образцов
цис-[Pt(NH₃)₂Cl₂] исходный	транс-[Pt(NH₃)₂Cl₂] исходный	Образец 1	Образец 2	Отнесение
3297	3300	3297	3299	ν (NH)
3239	3220	3238	3230
1625	(1643)	1625	1628	δ (NH₃)
(1538)	(1540)	1538	1539
1303	(1290)	1303	1298
(807)	(822)	807	810	ρ_τ(NH₃)

Таким образом, использование предлагаемого способа позволяет получить отечественную лекарственную форму «цис-платина стерилизованная», готовую к применению для инъекций с большим выходом, применяя простую процедуру нагревания до 160°С в течение 6 часов.

Источники информации:

1. Патент США №4302446, 01 F 15/00, 1981.

2. Патент ФРГ №3133443, кл. C 01 G 55/00, 1988.

3. Желиговская Н.Н., Маркова В.Ф., Саматов А.Г., Красовская Е.П.Способ получения цис-диамминдихлорплатины (II) А.с. №991705, кл. C 01 G 55/00, 1982.

4. Временная фармакопейная статья на фармакологическое средство Cisplatinum ФМС №42-1790-88, КТД №48.0572.008.86.

5. Старков А.К., Кирик С. Д., Казбанов В.И. Бис-(μ-оксалато)тетрамминдиплатина(II) как промежуточный продукт в синтезе цис-платины и способ ее получения. А.с. №1445144 СССР, кл. С 071 15/00, 1988.

6. Старков А.К., Казбанов В.И., Карпова Н.В., Борисов В.В., Малиновская Л.М. Способ очистки цис-дихлородиамминплатины(II) А.с. №1640920, кл. С 01 G 55/00, 1990.

7. ICPDS Data card 25-0610. USA, 1997.

8. ICPDS Data card 25-0609. USA, 1997.

Способ получения стерилизованной микрокристаллической цис-дихлородиамминплатины (II), отличающийся тем, что микрокристаллическую соль цис-дихлородиамминплатины (II) не менее 99,5 мол.% чистоты по основному компоненту, подвергают термической обработке при температуре 160°С в течение 6 ч.

Изобретение относится к медицине и описывает противоопухолевое средство, относящееся к классу гестагенов, 17 -ацетокси-3 -бутаноилокси-6-метил-прегна-4,6-диен-20-он, с возможностью перорального применения.

Применение хлорхолинхлорида в качестве противоопухолевого средства // 2292205

Изобретение относится к медицине, в частности к онкологии, и касается применения хлорхолинхлорида в качестве противоопухолевого средства, позволяющего повысить эффективность лечения различных опухолей и снизить токсичность и проявление побочных эффектов, характерных для многих противоопухолевых средств.

Способы введения аналогов эпотилона при лечении рака // 2292202

Изобретение относится к области фармакологии и касается способа приготовления состава на основе аналогов эпотилона путем растворения указанного аналога эпотилона в водном бутаноле, сушки полученного раствора в две стадии до получения лиофилизированного продукта, лиофилизированному аналогу эпотилона и фармацевтическому средству для лечения рака, содержащему лиофилизированный аналог эпотилона.

Комплексы палладия с гетероциклическими лигандами // 2291872

Изобретение относится к новым химическим соединениям, именно к комплексам палладия с гетероциклическими лигандами общей формулы I: где R1-NH, O, CH2, R 2-2H, O, R3-H, СН3, CH 2-CH2-NH2, (СО)-СН3, Х-Cl, Br, n=1, m-1, при R1-NH, O; R2-2Н; R 3-Н, СН3; CH2-CH2-NH 2; (СО)-СН3, n=2, m=1, при R1-О, СН2; R2-О, 2Н; R3-Н, СН 3, (СО)-СН3, n=2, m=3, при R 1-NH; R2-2Н; R3-CH2-CH 2-NH2, проявляющим фармакологическую, в частности противоопухолевую активность.

Производные хиназолина в качестве ингибиторов васкулярного эндотелиального фактора роста (vegf) // 2291868

Изобретение относится к производным хиназолина формулы (I) где m равно целому числу от 1 до 3; R1 представляет собой галоген или С1-3-алкил; Х 1 представляет собой -O-; R2 представляет собой С1-5-алкил-R3 (где R3 представляет собой пиперидин-4-ил, который может иметь один или два заместителя, выбранных из С1-4-алкила), и их солям; способам их получения, фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

Комбинированное лекарственное средство для лечения опухолевых заболеваний // 2291710

Изобретение относится к области медицины и фармацевтики и касается применения соединения формулы I в качестве первого противоопухолевого средства для получения лекарственного препарата, которое при введении со вторым противоопухолевым средством предотвращает развитие резистентности злокачественных клеток к апоптозу в результате активации NFKB указанным вторым противоопухолевым средством.

Применение флаволигнанов для подавления избыточной и патологической пролиферации эндотелия сосудов // 2291706

Изобретение относится к области фармакологии и медицине и может быть использовано при разработке лекарственных препаратов для терапии патологий, связанных с нарушениями ангиогенеза, а именно для подавления избыточной или патологической пролиферации эндотелия сосудов.

Фармацевтические дозированные формы эпотилона для перорального введения // 2291695

Изобретение относится к области медицины и фармакологии и касается способа увеличения биодоступности аналога эпотилона, при котором млекопитающему перорально вводят аналог эпотилона или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, клатрат, гидрат или пролекарство совместно с фармацевтически приемлемым буфером, нейтрализующим кислоту в количестве, достаточном для обеспечения, по меньшей мере, 20 мэкв емкости нейтрализации кислоты, что улучшает биодоступность эпотилона.

Композиция для солюбилизации паклитаксела и способ ее получения // 2291693

Изобретение относится к медицине и лекарственным средствам, а именно к композиции для солюбилизации паклитаксела, при этом композиция включает в себя 40-89,99 мас.% (или 40-64,7 мас.% - варианты) моноолеина, 10-59,99 мас.% (или 25-49,7 мас.% - варианты) масла и 0,01-10 мас.% (или 0,3-4 мас.% - варианты) паклитаксела, а также к способу получения такой композиции.

Способ лечения рака молочной железы в эксперименте // 2291497

Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной онкологии, и может быть использовано для повышения эффективности лечения рака молочной железы. .

Способ разделения иловых осадков и получения биогаза // 2283289

Изобретение относится к анаэробному сбраживанию навоза животных, энергетической биомассы и тому подобных органических субстратов. .

Устройство для инактивирования вирусов при производстве препаратов крови // 2241434

Изобретение относится к области медицины и предназначено для использования в процессах переливания крови. .

Способ стерилизации контейнеров на основе волокнистого материала // 2206480

Изобретение относится к способу стерилизации контейнеров на основе волокнистого материала. .

Способ стерилизации аппаратов микробиологического производства // 2175559

Изобретение относится к микробиологической технологии и может быть использовано, в частности, для стерилизации дрожжерастильных аппаратов. .

Способ стерилизации аппаратов микробиологического производства // 2150963

Способ теплового необратимого разрушения пространственной структуры глобулярного белка со связанной водой при сохранении химического строения // 2146947

Изобретение относится к удовлетворению жизненных потребностей человека, связанных с уничтожением жизнеспособности белковых препаратов при использовании теплового воздействия, в том числе в составе многокомпонентных сред.

Стерилизационно-дистилляционное устройство аптеки // 2133125

Изобретение относится к области полевой фармацевтической техники и может быть использовано в лечебно-профилактических учреждениях, аптеках и фармацевтических лабораториях.

Способ стерилизации медицинского инструмента // 2076494

Способ стерилизации питательных сред // 2059417

Агрегат для стерилизации стеклянной фармацевтической тары // 2051691

Противоанемический и ростстимулирующий препарат для животных // 2283117

Изобретение относится к ветеринарии, а именно к противоанемическому и ростстимулирующему препарату для животных, состоящему из следующих элементов, мас.%: динатриевая или дикалиевая соль этилендиамин-N,N'-диянтарной кислоты - 15,0-35,0; железо (III) 0,6-4,0; марганец (II) 0,5-2,5; медь (II) 0,05-0,25; цинк (II) 0,3-2,5; кобальт (II) 0,005-0,05; селен (IV) 0,01-0,03; йод (I) 0,03-0,08; витамины: А 0,006-1,2; D3 0,00006-0,0015; Е 0,1-3,5; B1 0,005-0,2; B 2 0,01-0,25; В3 0,02-0,3; В4 5,5-20,0; В5 0,04-1,4; В6 0,005-0,12; вода - остальное.