Способ получения амидов 5-амино-1,2,4-триазол-3-илкарбоновых кислот
Владельцы патента RU 2292339:
Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Южно-Российский государственный технический университет (Новочеркасский политехнический институт)" ГОУ ВПО ЮРГТУ (НПИ) (RU)
Описывается способ получения новых амидов карбоновых кислот общей формулы (I)
где R1 представляет собой Н, R2 представляет собой прямой или разветвленный C1-C8 алкил, возможно замещенный фенилом, или R1 и R2 вместе с атомом N представляют 5-членный гетероциклический остаток или 6-членный гетероциклический остаток, дополнительно содержащий атом кислорода, n=0, 1, заключающийся в том, что нагревают смесь эфира 5-амино-1,2,4-триазол-3-илкарбоновой кислоты общей формулы (II),
где R3 представляет собой С1-4 алкильную группу, n=0, 1, амина общей формулы (III)
где R1 и R2 имеют указанные значения, и третичного алифатического амина (IV) при температуре 70-130°С и мольном соотношении (II):(III):(IV)=1.0:1.1-2.5:1.0-3.0. Способ позволяет снизить себестоимость соединений (I) за счет использования более дешевого сырья, уменьшить продолжительность процесса и повысить его безопасность. Полученные соединения могут быть использованы в синтезе биологически активных веществ и красителей.
Изобретение относится к области получения органических веществ и может быть использовано в производстве биологически активных соединений и красителей.
Известен способ получения амидов 1,2,4-триазол-5-карбоновых кислот взаимодействием тиоамидов и S-алкилизотиоамидов с оксамозидами общей формулы NH2NHCOCONR1R2 (Патент Франции 1512421, МКИ С 07 D. Заявл. 22.12.1966. Опубл. 2.01.1968). Недостатком данного способа является труднодоступность оксамозидов, обусловленная многостадийностью их синтеза, а также невозможность получения соединений формулы (I), в которых n=1.
Известны способы получения амидов 1,2,4-триазол-5-карбоновых кислот взаимодействием монотиооксамидов RNHCSCONR1R2 с гидразином и последующей реакцией образовавшихся амидразонов с хлорангидридами кислот (Thiel. W. // Z. Chem. 1990. Bd.30. S.365) или одностадийным взаимодействием монотиооксамидов RNHCSCONR1R2 с гидразидами карбоновых кислот (Яровенко В.Н., Косарев С.А., Широков А.В., Заварзин И.В., Краюшкин М.М. // Изв. АН. Сер. хим. 2000. №8. С.1487-1488). Недостатком этих способов является труднодоступность и высокая стоимость монотиооксамидов, а также невозможность получения соединений формулы (I), в которых n=1.
Известен способ получения амидов 5-амино-1,2,4-триазол-3-илкарбоновых кислот взаимодействием эфиров оксаминовых кислот общей формулы ROCOCONR1R2 с производными аминогуанидина (Патент США 5021081, МКИ C 07 D 249/14. Заявл. 15.03.1989. Опубл. 04.06.1991). Недостатком данного способа является высокая стоимость эфиров оксаминовых кислот, низкий выход целевых продуктов, а также невозможность получения соединений формулы (I), в которых n=1.
Известен способ получения 5-амино-3-карбоксамидо-1,2,4-триазола взаимодействием метилового эфира 5-амино-1,2,4-триазол-3-илкарбоновой кислоты с водным раствором аммиака (Авт. свид. СССР 320497. МКИ С 07 D 55/06. Заявл. 25.12.69. Опубл. 24.01.72). Недостатками данного способа являются низкие выход и степень чистоты целевого продукта, обусловленные протеканием побочной реакции гидролиза метилового эфира 5-амино-1,2,4-триазол-3-илкарбоновой кислоты, высокая длительность процесса при использовании аминов, малорастворимых в воде.
Наиболее близким по техническому результату является способ получения амидов 5-амино-1,2,4-триазол-3-илкарбоновых кислот нагреванием смеси эфиров 5-амино-1,2,4-триазол-3-илкарбоновых кислот с аминами в тетрагидрофуране при температуре 200°С и давлении 20 бар (Патент США 5021081, МКИ C 07 D 249/14. Заявл. 15.03.1989. Опубл. 04.06.1991). Недостатками данного способа являются использование дорогостоящего огнеопасного органического растворителя (тетрагидрофуран), взрывоопасность процесса, связанная с проведением синтеза при повышенном давлении, а также с возможностью образования взрывоопасных перекисных соединений при контакте тетрагидрофурана с воздухом, низкий выход целевого продукта.
Задачей изобретения является повышение безопасности и удешевление способа получения амидов 5-амино-1,2,4-триазол-3-илкарбоновой кислоты и 5-амино-1,2,4-триазол-3-илуксусной кислоты общей формулы (I).
Поставленная задача достигается тем, что в заявляемом способе получения амидов 5-амино-1,2,4-триазол-3-илкарбоновых кислот общей формулы (I),
где R1 представляет собой водород;
R2 означает прямой или разветвленный C1-8алкил, возможно замещенный фенилом, или
R1 и R2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 5-членный гетероциклический остаток или 6-членный гетероциклический остаток, дополнительно содержащий атом кислорода, n=0 или 1,
нагревают смесь эфира 5-амино-1,2,4-триазол-3-илкарбоновой кислоты общей формулы (II),
где R3 означает алкильную группу C1-C4, n=0, 1, амина общей формулы (III)
где R1 и R2 имеют указанные выше значения, и третичного алифатического амина (IV) при температуре 70-130°С и мольном соотношении (II):(III):(IV)=1.0:1.1-2.5:1.0-3.0.
В заявляемом способе взамен дорогостоящего и огнеопасного тетрагидрофурана используют третичный алифатический амин (IV), который выполняет роль растворителя и катализатора. Применение амина (IV) приводит к значительному увеличению скорости реакции и выхода целевых продуктов, позволяет проводить процесс при атмосферном давлении без использования дорогостоящего огне- и взрывоопасного тетрагидрофурана, и, следовательно, повысить безопасность процесса и удешевить способ получения соединений (I). В качестве третичного алифатического амина (IV) можно использовать такие доступные вещества, как триэтиламин, трибутиламин, трипропиламин и другие третичные алифатические амины. Указанный в изобретении температурный интервал 70-130°С является оптимальным. При температуре ниже 70°С процесс идет слишком медленно, а повышение температуры более 130°С приводит к снижению выхода вследствие протекания побочных реакций. Мольное соотношение (II):(III):(IV)=1.0:1.1-2.5:1.0-3.0 является оптимальным, его изменение приводит либо к снижению выхода целевого продукта, либо к неполному расходованию одного из реагентов и экономически нецелесообразно.
Способ осуществляется следующим образом:
Смешивают эфир 5-амино-1,2,4-триазол-3-илкарбоновой кислоты (n=0) или 5-амино-1,2,4-триазол-3-илуксусной кислоты (n=1) общей формулы (II), амин общей формулы (III) и третичный алифатический амин (IV) в мольном соотношении (II):(III):(IV)=1.0:1.1-2.5:1.0-3.0 и полученную смесь нагревают при температуре 70-130°С в течение 40-120 минут. Затем смесь охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают и кристаллизуют. Получают соединение общей формулы (I).
Пример 1
Смешивают 1.42 г (0.01 моля) метилового эфира 5-амино-1,2,4-триазол-3-илкарбоновой кислоты, 0.96 г (0.011 моля) морфолина, 3 г (0.03 моля) триэтиламина и полученную смесь нагревают при температуре 85-90°С 60 мин, затем охлаждают. Выпавший осадок отфильтровывают. Получают морфолид 5-амино-1,2,4-триазол-3-илкарбоновой кислоты. Выход 1.46 г (74%). Тпл= 222-224°С (из воды).
Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д. (DMSO-d6): 3.55 м (8Н, 4СН2), 5.62 с (2Н, NH2), 11.52 c (1H, NH).
Найдено (%): С, 42.4; Н, 5.7; N, 35.8.
C7H11N5O2.
Вычислено (%): С, 42.6; Н, 5.6; N, 35.5.
Пример 2
Смешивают 1.70 г (0.01 моля) этилового эфира 5-амино-1,2,4-триазол-3-илуксусной кислоты, 0.96 г (0.011 моля) морфолина, 3 г (0.03 моля) триэтиламина и полученную смесь нагревают при температуре 85-90°С 60 мин, затем охлаждают. Выпавший осадок отфильтровывают. Получают морфолид 5-амино-1,2,4-триазол-3-илуксусной кислоты. Выход 1.13 г (54%). Тпл=239-240°С (из воды).
Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д. (DMSO-d6): 3.58 м (10Н, 5СН2), 5.62 с (2Н, NH2), 11.58 с (1Н, NH)
Найдено (%): С, 45.8; Н, 6.2; N, 33.1.
C8H13N5O2.
Вычислено (%): С, 45.5; Н, 6.2; N, 33.2.
Пример 3
Смешивают 1.70 г (0.01 моля) этилового эфира 5-амино-1,2,4-триазол-3-илуксусной кислоты, 1.18 г (0.011 моля) бензиламина, 1 г (0.01 моля) триэтиламина и полученную смесь нагревают при температуре 85-90°С 40 мин, затем охлаждают. Выпавший осадок отфильтровывают. Получают бензиламид 5-амино-1,2,4-триазол-3-илуксусной кислоты. Выход 1.75 г (76%). Тпл=172-175°С (ДМФА/EtOH).
Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д. (DMSO-d6): 3.31 с (2Н, СН2), 4.26 д (2Н, СН2, J=5.9), 5.87 с (2Н, NH2), 7.23 м (5Н, аром.), 8.43 ушир. с (1Н, NH), 11.58 ушир. c (1H, NH).
Найдено (%): С, 56.9; Н, 5.7; N, 30.6.
C11H13N5O.
Вычислено (%): С, 57.1; Н, 5.7; N, 30.3.
Пример 4
Смешивают 1.54 г (0.01 моля) этилового эфира 5-амино-1,2,4-триазол-3-илкарбоновой кислоты, 1.18 г (0.011 моля) бензиламина, 1 г (0.01 моля) триэтиламина и полученную смесь нагревают при температуре 85-90°С 40 мин, затем охлаждают. Выпавший осадок отфильтровывают. Получают бензиламид 5-амино-1,2,4-триазол-3-илкарбоновой кислоты. Выход 1.70 г (78%). Тпл=235-238°С (ДМФА/EtOH).
Спектр ЯМР 1H, δ, м.д. (DMSO-d6): 4.42 д (2Н, СН2, J=6.3), 5.89 с (2Н, NH2), 7.21 м (5Н, аром.), 8.27 с (1Н, NH), 12.33 ушир. с (1Н, NH).
Найдено (%): С, 55.4; Н, 5.2; N, 32.0.
C10H11N5O.
Вычислено (%): С, 55.3; Н, 5.1; N, 32.2.
Пример 5
Смешивают 1.42 г (0.01 моля) метилового эфира 5-амино-1,2,4-триазол-3-илкарбоновой кислоты, 1.78 г (0.025 моля) пирролидина, 1 г (0.01 моля) триэтиламина и полученную смесь нагревают при температуре 80-85°С 120 мин, затем охлаждают. Выпавший осадок отфильтровывают. Получают пирролидид 5-амино-1,2,4-триазол-3-илкарбоновой кислоты. Выход 1.52 г (84%). Тпл=284-286°С (ДМФА/EtOH).
Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д. (DMSO-d6): 1.90 м (4Н, 2СН2), 3.47 м (2Н, СН2), 3.82 м (2Н, CH2), 5.80 с (2Н, NH2), 12.05 с (1Н, NH2).
Найдено (%): С, 45.4; Н, 6.2; N, 38.4.
C7H11N5O.
Вычислено (%):С, 46.4; Н, 6.1; N, 38.6.
Пример 6
Смешивают 1.70 г (0.01 моля) этилового эфира 5-амино-1,2,4-триазол-3-илуксусной, 1.78 г (0.025 моля) пирролидина, 1 г (0.01 моля) триэтиламина и полученную смесь нагревают при температуре 80-85°С 120 мин, затем охлаждают. Выпавший осадок отфильтровывают. Получают пирролидид 5-амино-1,2,4-триазол-3-илуксусной кислоты.
Выход 1.05 г (54%). Тпл=261-263°С (ДМФА/EtOH).
Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д. (DMSO-d6): 1.80 м (4Н, 2СН2), 3.22 т (2Н, СН2, J=6.8), 3.38 с (2Н, СН2), 3.49 т (2Н, СН2, J=6.5), 5.83 с (2Н, NH2), 11.67 с (1Н, NH).
Найдено (%): С, 49.0; Н, 6.8; N, 36.0.
C8H13N5O.
Вычислено (%): С, 49.2; Н, 6.7; N, 35.9.
Способ получения амидов 5-амино-1,2,4-триазол-3-илкарбоновых кислот общей формулы (I)
где R1 представляет собой водород;
R2 означает прямой или разветвленный C1-8алкил, возможно замещенный фенилом, или
R1 и R2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 5-членный гетероциклический остаток, или 6-членный гетероциклический остаток дополнительно содержащий атом кислорода; n=0 или 1,
отличающийся тем, что нагревают смесь эфира 5-амино-1,2,4-триазол-3-илкарбоновой кислоты общей формулы (II)
где R3 означает С1-4акильную группу, n=0 или 1, амина общей формулы (III)
где R1 и R2 имеют указанные выше значения, и третичного алифатического амина (IV) при температуре 70-130°С и мольном соотношении (II):(III):(IV)=1,0:1,1-2,5:1,0-3,0.