Гетероциклические мускариновые агонисты и композиции, их применение и способы лечения

Описывается соединение формулы I:

где R¹ выбран из группы С_1-6-алкил, С_2-6-алкилиден, С_2-6-алкенил, С_2-6-алкинил, O-С_1-6-алкил, O-С_2-6-алкенил; m=1; С₃-С₄ обозначают СН₂-СН или СН=С или С₄ представляет собой СН и С₃ отсутствует; R² и R³ представляют собой Н или R², R³, m, С₃-С₄ образуют

каждый из R⁴ и R⁵ независимо выбран из группы, включающей Н, галоген, гидрокси, С_1-6-алкил, O-C_1-6-алкил; L¹ и L² представляют собой бирадикалы, выбранные из группы, включающей -(CR⁶)=C(R⁷), -C(R⁶)=N и -N=C(R⁶)-, -S-; Y выбран из группы, состоящей из О и Н₂; Х выбран из группы, включающей -C(R⁶)(R⁷)-C(R⁶)(R⁷)-, C(R⁶)=C(R⁷)-, -O-C(R⁶)(R⁷)-, -C(R⁶)(R⁷)-O-, -S-C(R⁶)(R⁷)-, C(R⁶)(R⁷)-S-, -S-. Описываются композиции, содержащие соединения формулы I, способ повышения активности мускаринового рецептора подтипа M1, способ лечения заболеваний, связанных с мускариновым рецептором. 7 н. и 7 з.п. ф-лы, 1 табл.

 

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые воздействуют на холинэргические рецепторы, в частности на мускариновые рецепторы. Настоящее изобретение относится к соединениям, которые являются агонистами холинэргических рецепторов, в том числе мускариновых рецепторов, в частности мускариновых рецепторов подтипа M₁ и М₄. Изобретение относится также к способам использования предложенных соединений для модуляции состояний, связанных с холинэргическими рецепторами, в частности для лечения или ослабления симптомов патологических состояний, связанных с мускариновыми рецепторами, такими как подтипы М₁ и/или М₄ рецепторов.

Уровень техники

Мускариновые холинэргические рецепторы опосредуют действия нейромедиаторного ацетилхолина в центральной и периферической нервных системах. Мускариновые рецепторы играют критическую роль в центральной нервной системе, опосредуя высшие познавательные функции, а также в периферической парасимпатической нервной системе, где они опосредуют сердечные, респираторные, пищеварительные и эндокринные и экзокринные реакции. Было идентифицировано пять явных подтипов мускариновых рецепторов М₁-₅. Подтип М₁ мускаринового рецептора преимущественно экспрессируется в коре головного мозга и считается, что он принимает участие в регулировании высших познавательных функций; рецептор М₂ является преимущественным подтипом, обнаруженным в сердце, он принимает участие в регулировании частоты сердечных сокращений; рецептор М₃ широко экспрессируется во многих периферических тканях и считается, что он принимает участие в стимуляции желудочно-кишечного тракта и мочевых путей, а также в потоотделении и слюноотделении; рецептор М₄ присутствует в головном мозге и может быть вовлечен в локомоцию; рецептор М₅ присутствует в головном мозге, где его роль в настоящее время плохо определена. М₁ и М₄, в частности, связаны с допаминэргической системой.

Состояния, связанные с познавательной недостаточностью, такие как болезнь Альцгеймера, сопровождаются снижением содержания ацетилхолина в головном мозге. Считается, что это является результатом генерации холинэргических нейронов базального переднего мозга, которые широко иннервируют значительные площади головного мозга, включая ассоциацию коркового вещества и гиппокампа, которые критически вовлекаются в высшие процессы.

Попытки повысить уровни ацетилхолина были сосредоточены на повышении уровней холина, предшественника синтеза ацетилхолина, и на блокировании ацетилхолинэстеразы (AchE), фермента, который метаболизирует ацетилхолин. Попытки усилить центральную холинэргическую функцию посредством введения холина или фосфатидилхолина не были успешными. Ингибиторы AchE проявляют терапевтическую эффективность, но, как было обнаружено, часто имеют холинэргические побочные действия вследствие стимуляции периферического ацетилхолина, включая абдоминальные спазмы, тошноту, рвоту и диарею. Эти желудочно-кишечные побочные действия наблюдались приблизительно у трети подвергаемых лечению пациентов. Кроме того, обнаружено, что некоторые ингибиторы AchE, такие как такрин, вызывают значительную гепатотоксичность с повышенными уровнями трансаминаз в печени, наблюдаемыми приблизительно у 30% пациентов. Отрицательные действия ингибиторов AchE значительно ограничивают их клиническую пригодность.

Допаминовая гипотеза шизофрении наводит на мысль, что повышенная допаминовая нейротрансмиссия лежит в основе положительных симптомов заболевания и поддерживается доказательством того, что блокирование рецептора допамина является эффективным при уменьшении интенсивности таких психотических симптомов. Кроме того, лекарственные средства, которые повышают нейротрансмиссию допамина в головном мозге, вызывают эпизоды, подобные психотическим, у человека и обостряют психотические симптомы у пациентов, больных шизофренией. В исследованиях на животных лекарственные средства, которые повышают нейротрансмиссию допамина, вызывают поведенческие действия, такие как повышенная локомация, карабканье и дефициты ингибирования предварительного импульса. Известные антипсихотики и антагонисты рецептора допамина могут блокировать эти поведенческие действия. К сожалению, антагонисты рецептора допамина вызывают также серьезные экстрапирамидальные побочные действия у пациентов, как предсказано индукцией каталепсии на животных моделях. Эти экстрапирамидальные побочные действия включают дрожание, брадикинезию, акатезии и поздние дискинезии.

Частично вследствие этих наблюдений разработку агентов с активностью агониста рецептора М₁ проводили для лечения деменции. Однако существующие агенты лишены специфичности в их действиях при различных подтипах мускариновых рецепторов. Обнаружено также, что известные мускариновые агонисты М₁, такие как ареколин, являются слабыми агонистами подтипов рецепторов М₂, а также М₃, и являются неэффективными при лечении ухудшения познавательной способности в значительной части вследствие их лимитирующих дозу опосредованных рецепторами М₂ и М₃ побочных действий.

Ксаномелин (Shannon et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994, 269, 271; Shannon et al., Schizophrenia Res. 2000, 42, 249) является предпочтительным агонистом мускаринового рецептора М₁/М₄ со слабой аффинностью для рецепторов допамина или без такой аффинности, несмотря на ингибирование допаминовых клеток А10, но не А9. Указывается, что производное тиадиазола РТАС (Shannon et al., European Journal of Pharmacology, 1998, 356, 109) обладает частичным агонистическим действием при мускариновых рецепторах М₂ и М₄ и антагонистическим действием при мускариновых рецепторах М₁, М₃ и М₅, а также проявляет функциональный допаминовый антагонизм.

Недавно было показано, что мускариновые агонисты, включающие ксаномелин, являются активными на животных моделях с профилями, аналогичными известным антипсихотическим лекарственным средствам, но не вызывают каталепсию (Bymaster et al., Eur. J. Pharmacol. 1998, 356, 109, Bymaster et al., Life sci. 1999, 64, 527, Shannon et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1999, 290, 901, Shannon et al., Schizophrenia Res. 2000, 42, 249). Кроме того, обнаружено, что ксаномелин снижает психотические поведенческие симптомы, такие как бред, подозрительность, голосовой плач и галлюцинации у пациентов с болезнью Альцгеймера (Bodick et al., Arch. Neurol. 1997, 54, 465), однако, такое лечение вызывает побочные действия, которые существенно ограничивают клиническую пригодность данного соединения.

Указывается, что аналоги 1,2,5-тиадиазола (Sauerberg et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 4378) обладают высокой аффинностью и селективностью для мускариновых рецепторов центральной нервной системы, а также проявляют функциональный антагонизм допамину, несмотря на отсутствие аффинности для рецепторов допамина.

Авторы настоящего исследования сфокусировали частично свои усилия на разработке молекул, которые одновременно ослабляют положительные симптомы и улучшают отрицательные симптомы и недостаточную познавательную способность, связанную с шизофренией, как новое лечение психических нарушений. Целью авторов настоящего исследования является демонстрация того, что мускариновые агонисты М₁ и/или М₄ с совместной D₂-антагонистической активностью могут обладать превосходящей антипсихотической эффективностью без побочных действий, связанных только с D₂-антагонизмом высокой дозы. D₂-антагонистические свойства некоторых соединений настоящего изобретения могут содействовать снижению положительных симптомов данного заболевания.

На основе распределения рецепторов М₁ и М₄ в коре головного мозга и гиппокампе (площади, принимающие участие в познавательных функциях высшего порядка) агонистические свойства для М₁ и/или М₄ упомянутых соединений могут снижать познавательную тупость и, возможно, уменьшать интенсивность других отрицательных симптомов, связанных с шизофренией (Friedman, Biol. Psychiatry, 1999, 45, 1; Rowley, J. Med. Chem. 2001, 44, 477; Felder, J. Med. Chem. 2000, 43, 4333). Такая необычная комбинация активностей в отношении центральной нервной системы в одной молекуле является беспрецедентной и может привести к разработке совершенно нового класса антипсихотических лекарственных средств, лекарственных средств с превосходящими клиническими свойствами без ограничивающего профиля побочных действий.

В патентах США 3324137 и США 3365457 описаны N-[индолил-низший алканоил]-1,5-иминоциклоалканы и иминоциклоалканы, не включенные в настоящее изобретение.

В ЕР 0584487 описаны 4,5-дигидро-4-оксопирролы, связанные с кольцами пиперазина, не включенные в настоящее изобретение.

Mokrosz et al (Pharmazie, 52, 1997, 6, p 423) описали N-[3-(4-арил)-1-пиперазинил)пропил]производные индолин-2(1Н)-она, хинолин-2(1Н)-она и изохинолин-1(2Н)-она, которые не включены в настоящее изобретение.

Краткое изложение сущности изобретения

Изобретение относится к новым соединениям формулы I, а также их солям и изомерам

где R¹ представляет собой монорадикал, выбранный из группы, включающей необязательно замещенный С_1-6-алкил, необязательно замещенный С_2-6-алкилиден, необязательно замещенный С_2-6-алкенил, необязательно замещенный С_2-6-алкинил, необязательно замещенный О-С_1-6-алкил, необязательно замещенный О-С_2-6-алкенил, необязательно замещенный О-С_2-6-алкинил, необязательно замещенный S-С_1-6-алкил, необязательно замещенный S-С_1-6-алкенил, необязательно замещенный S-С_2-6-алкинил;

m равно 0, 1 или 2;

С₃-С₄ представляет собой СН₂-СН или СН=С, или С₄ представляет собой СН и С₃ отсутствует;

R² и R³ независимо выбраны из группы, включающей водород, необязательно замещенный С_1-6-алкил, необязательно замещенный О-_1-6-алкил, галоген, гидрокси, или выбраны таким образом, что R² и R³ вместе образуют циклическую систему;

каждый из R⁴ и R⁵ независимо выбран из группы, включающей водород, галоген, гидрокси, необязательно замещенный С_1-6-алкил, необязательно замещенный О-С_1-6-алкил, необязательно замещенный арил-С_1-6-алкил и необязательно замещенный арилгетероалкил;

L¹ и L² представляют собой бирадикалы, независимо выбранные из группы, включающей -CR⁶)=C(R⁷), -С(R⁶)=N, -N=C(R⁶)-, -S-, -NH- и -О-, где только один из L¹ и L² может быть выбран из группы, включающей -S-, -NH- и -О-;

Y выбран из группы, включающей О, S и Н₂;

Х представляет собой бирадикал, выбранный из группы, включающей -С(R⁶)(R⁷)-С(R⁶)(R⁷)-, -С(R⁶)=C(R⁷)-, -O-С(R⁶)(R⁷)-, -(R⁶)(R⁷)-O-, -S-С(R⁶)(R⁷)-, -С(R⁶)(R⁷)-S-, -N(R^N)-С(R⁶)(R⁷)-, -С(R⁶)(R⁷)-N(R^N)-, -С(R⁶)(R⁷)-С(R⁶)(R⁷)-С(R⁶)(R⁷)-, -O-С(R⁶)(R⁷)-С(R⁶)(R⁷)-, -S-С(R⁶)(R⁷)-С(R⁶)(R⁷)-, N(R^N)-С(R⁶)(R⁷)-С(R⁶)(R⁷)-, -(R⁶)(R⁷)-С(R⁶)(R⁷)-O, -С(R⁶)(R⁷)-С(R⁶)(R⁷)-S, -С(R⁶)(R⁷)-С(R⁶)(R⁷)-N(R^N)-, -С(R⁶)(R⁷)-, -С(R⁶)=C(R⁷)- и -С(R⁶)=С(R⁷)-С(R⁶)(R⁷)-, где R⁶ и R⁷ независимо выбраны из группы, включающей водород, галоген, гидрокси, нитро, циано, NR^NR^N, N(R^N)-C(O)N(R^N), необязательно замещенный С_1-6-алкил, С_2-6-алкенил, С_2-6-алкинил, необязательно замещенный О-С_1-6-алкил, необязательно замещенный О-арил, необязательно замещенный О-С_2-6-алкенил, необязательно замещенный О-С_2-6-алкинил,

где R^N выбран из группы, включающей водород и необязательно замещенный С_1-6-алкил.

Изобретение далее относится к композициям, содержащим

i) одно или несколько соединений формулы I и

ii) по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый эксципиент или носитель.

Изобретение относится также к способам лечения заболевания у млекопитающего, такого как человек, где модуляция активности холинэргического рецептора связана с физиологически полезной ответной реакцией в указанном заболевании упомянутого млекопитающего. В одном варианте осуществления способ включает введение эффективного количества соединения формулы I.

Так, изобретение относится к способам лечения или профилактики или ослабления одного или нескольких симптомов, связанных с нарушением у млекопитающего, такого как человек, причем указанное нарушение связано с мускариновым рецептором, например подтипом мускаринового рецептора М₁. В одном варианте осуществления способ включает введение эффективного количества соединения формулы I, его фармацевтически приемлемой соли, его стереоизомера, или фармацевтической композиции, содержащей любой из указанных соединений. Конкретные заболевания, которые можно лечить способом по изобретению, включают, например, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, шизофрению, хорею Гентингтона, наследственную атаксию Фридрейха, синдром Туретта, синдром Дауна, болезнь Пика, деменцию, клиническую депрессию, связанное с возрастом познавательное хроническое прогрессирующее заболевание, познавательную недостаточность, забывчивость, спутанность сознания, потерю памяти, дефициты внимания, дефициты в визуальном восприятии, депрессию, боль, нарушения сна, психоз, синдром внезапной смерти внешне здорового ребенка, повышенное внутриглазное давление и глаукому.

Изобретение также относится к способу лечения психического нарушения, в котором физиологически полезная реакция является результатом модуляции в терминах агонизма М₁; агонизма М₁ и М₄; как агонизма М₁, так и антагонизма D₂, или агонизма М₁ и М₄ и антагонизма D₂.

Изобретение относится далее к применению соединения формулы I, его фармацевтически приемлемой соли, его стереоизомера или фармацевтической композиции, содержащей любое из указанных соединений, при получении лекарственного средства для лечения заболеваний или нарушений, связанных с холинэргическим рецептором или его лигандом.

Изобретение поэтому относится к способам получения лекарственного средства для лечения заболеваний или нарушений, выбранных из группы, включающей болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, шизофрению, хорею Гентингтона, наследственную атаксию Фридрейха, синдром Туретта, синдром Дауна, болезнь Пика, деменцию, клиническую депрессию, связанное с возрастом познавательное хроническое прогрессирующее заболевание, познавательную недостаточность, забывчивость, спутанность сознания, потерю памяти, дефицит внимания, дефицит в визуальном восприятии, депрессию, боль, нарушения сна, психоз, синдром внезапной смерти внешне здорового ребенка, повышенное внутриглазное давление и глаукому.

Изобретение далее относится к способам повышения активности холинэргического рецептора. В одном варианте осуществления способ включает контактирование холинэргического рецептора или системы, содержащей холинэргический рецептор, с эффективным количеством, по меньшей мере, одного соединения формулы I для повышения активности холинэргического рецептора.

Изобретение относится к наборам, содержащим одно или несколько соединений по изобретению и инструкции для применения на практике способа по изобретению. В одном варианте осуществления инструкции предназначены для лечения или профилактики, или ослабления одного или нескольких симптомов, связанных с нарушением у млекопитающего, такого как человек, причем указанное нарушение связано с мускариновым рецептором, например подтипом М₁ мускаринового рецептора. В другом варианте осуществления инструкции предназначены для повышения активности холинэргического рецептора или активации холинэргических рецепторов.

Описание изобретения

Для цели данного описания будут использованы следующие определения во всей их полноте для определения технических терминов.

Термин "агонист" определяется как соединение, которое повышает активность рецептора, когда оно контактирует с рецептором.

Термин "антагонист" определяется как соединение, которое конкурирует с агонистом или инверсным агонистом за связывание с рецептором, таким образом ингибируя или блокируя действие агониста или инверсного агониста на рецептор. Однако антагонист (известный так же как "нейтральный" антагонист) не оказывает влияние на определяющую активность рецептора.

Термин "инверсный агонист" определятся как соединение, которое снижает базальную активность рецептора (т.е. передачу сигнала, опосредованную рецептором). Такие соединения являются известными так же как отрицательные антагонисты. Инверсный агонист является лигандом для рецептора, который заставляет рецептор принимать неактивное состояние относительно базального состояния, имеющего место в отсутствие любого лиганда. Таким образом, хотя антагонист может ингибировать активность агониста, инверсный антагонист является лигандом, который может изменять конформацию рецептора в отсутствие агониста. Концепция инверсного агониста была исследована Bond et al. in Nature 374:272 (1995). Более определенно Bond et al. предположили, что нелигированный β₂-адренорецептор существует в равновесии между неактивной конформацией и самопроизвольно активной конформацией. Предполагают, что агонисты стабилизируют рецептор в активной конформации. И наоборот, считают, что инверсные агонисты стабилизируют неактивную конформацию рецептора. Таким образом, хотя антагонист проявляет свою активность благодаря ингибированию агониста, инверсный агонист может дополнительно проявлять свою активность в отсутствие агониста ингибированием самопроизвольного превращения нелигированного рецептора в активную конформацию.

"М₁-рецептор" определяется как рецептор, имеющий активность, соответствующую активности подтипа m1 мускаринового рецептора, охарактеризованной посредством молекулярного клонирования и фармакологии.

Термин "субъект" относится к животному, например млекопитающему, такому как человек, который является объектом лечения, наблюдения или эксперимента.

Термин "селективный" определяют как свойство соединения, при помощи которого количество соединения, достаточное для достижения требуемой ответной реакции от определенного типа, подтипа, класса или подкласса рецептора, оказывает значительно меньшее влияние или не оказывает влияние на активность других типов рецептора.

EC₅₀ для агониста предназначается для обозначения концентрации соединения, необходимой для достижения 50% максимальной реакции, обнаруживаемой в анализах in vitro, таких как R-SAT. Для инверсных агонистов ЕС₅₀ предназначается для обозначения концентрации соединения, необходимой для достижения 50% ингибирования реакции R-SAT от базальных уровней без соединения.

Используемый здесь термин "совместное введение" фармакологически активных соединений относится к доставке двух или более отдельных химических соединений, независимо от того, проводят ли это in vitro или in vivo. Совместное введение относится к одновременной доставке отдельных агентов, к совместной доставке смеси агентов, а также к доставке одного агента с последующей доставкой второго агента или дополнительных агентов. Во всех случаях агенты, которые вводят совместно, предназначены для действия в сочетании друг с другом.

В настоящем контексте термин "С_1-6-алкил" означает неразветвленную или разветвленную насыщенную углеводородную цепь, где самая длинная цепь имеет от одного до шести атомов углерода, такую как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил и гексил.

В настоящем контексте термин "С_2-8-алкенил" означает неразветвленную или разветвленную углеводородную группу, имеющую от двух до восьми атомов углерода и содержащую одну или несколько двойных связей. Иллюстративные примеры С_2-8-алкенильных групп включают аллил, гомоаллил, винил, кротил, бутенил, пентенил, гексенил, гептенил и октенил. Иллюстративные примеры С_2-8-алкенильных групп с более чем одной двойной связью включают бутадиенил, пентадиенил, гексадиенил, гептадиенил, гептатриенил и октатриенил, а также разветвленные формы указанных групп. Положение ненасыщенности (двойной связи) может быть в любом положении по углеродной цепи.

В настоящем контексте термин "С_2-8-алкинил" означает неразветвленную или разветвленную углеводородную группу, содержащую от двух до восьми атомов углерода и содержащую одну или несколько тройных связей. Иллюстративные примеры С_2-8-алкинильных групп включают этинильную, пропинильную, бутинильную, пентинильную, гексинильную, гептинильную и октинильную группы, а также их разветвленные формы. Положение ненасыщенности (тройной связи) может быть в любом положении по углеродной цепи. Более чем одна связь может быть ненасыщенной, так что "С_2-8-алкинил" является диином или ендиином, как известно специалисту в данной области.

В настоящем контексте термин "С_3-8-циклоалкил" включает трех-, четырех-, пяти-, шести-, семи- и восьмичленное кольца, содержащие только атомы углерода, тогда как термин "гетероциклил" означает трех-, четырех-, пяти-, шести-, семи- и восьмичленное кольца, где атомы углерода вместе с 1-3 гетероатомами образуют указанное кольцо. Гетероатомы таких гетероциклильных групп независимо выбраны из кислорода, серы и азота.

Термин "гетероциклильные" группы может дополнительно содержать одну или несколько карбонильных или тиокарбонильных функциональных групп, так что определение включает оксосистемы и тиосистемы, такие как лактамы, лактоны, циклические имиды, циклические тиоимиды, циклические карбаматы и тому подобное.

С_3-8-Циклоалкильные и гетероциклильные кольца могут необязательно, содержать одну или несколько ненасыщенных связей, расположенных, однако, таким образом, чтобы не возникала ароматическая π-электронная система.

Гетероциклильные кольца могут, необязательно, быть конденсированы с арильными кольцами, так что определение включает бициклические структуры. Примеры таких конденсированных гетероциклильных групп имеют одну общую связь с необязательно замещенным кольцом бензола. Примеры бензоконденсированных гетероциклильных групп включают, но не ограничиваются перечисленным, бензимидазолидиноновые, тетрагидрохинолиновые и метилендиоксибензольные циклические структуры.

Иллюстративными примерами "С_3-8-циклоалкила" являются карбоциклы циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклопентен, циклопентадиен, циклогексан, циклогексен, 1,3-циклогексадиен, 1,4-циклогексадиен, циклогептан, циклогептен, 1,2-циклогептадиен, 1,3-циклогептадиен, 1,4-циклогептадиен и 1,3,5-циклогептатриен.

Иллюстративными примерами "гетероциклилов" являются гетероциклы тетрагидротиопиран, 4Н-пиран, тетрагидропиран, пиперидин, 1,3-диоксин, 1,3-диоксан, 1,4-диоксин, 1,4-диоксан, пиперазин, 1,3-оксатиан, 1,4-оксатиин, 1,4-оксатиан, тетрагидро-1,4-тиазин, 2Н-1,2-оксазин, малеимид, сукцинимид, барбитуровая кислота, тиобарбитуровая кислота, диоксопиперазин, гидантоин, дигидроурацил, морфолин, триоксан, гексагидро-1,3,5-триазин, тетрагидротиофен, тетрагидрофуран, пирролин, пирролидин, пирролидон, пирролидион, пиразолин, пиразолидин, имидазолин, имидазолидин, 1,3-диоксол, 1,3-диоксолан, 1,3-дитиол, 1,3-итиолан, изоксазолин, изоксазолидин, оксазолин, оксазолидин, тиазолин, тиазолидин, 1,3-оксатиолан. Связывание с гетероциклом может быть в положении гетероатома или через атом углерода гетероцикла или для бензоконденсированных производных через углерод бензоидного кольца.

В настоящем контексте термин "арил" означает карбоциклическое ароматическое кольцо или систему колец. Кроме того, термин "арил" включает системы конденсированных колец, в которых, по меньшей мере, два арильных кольца или, по меньшей мере, один арил и, по меньшей мере, один С_3-8-циклоалкил имеют общую, по меньшей мере, одну химическую связь. Иллюстративные примеры "арильных" колец включают, необязательно, замещенный фенил, нафталинил, фенантренил, антраценил, тетралинил, флуоренил, инденил и инданил. Примером арильной группы является фенил. Термин "арил" относится к ароматическим, обычно бензоидным группам, соединенным через один из образующих кольцо атомов углерода, и, необязательно, содержащим один или несколько заместителей, выбранных из галогена, гидрокси, амино, циано, нитро, алкиламидо, ацила, С_1-6-алкокси, С_1-6-алкила, С_1-6-гидроксиалкила, С_1-6-аминоалкила, С_1-6-алкиламино, алкилсульфенила, алкилсульфинила, алкилсульфонила, сульфамоила или трифторметила. Как указано, арильные группы могут быть фенилом и в наиболее подходящем случае замещенными фенильными группами, имеющими один или два одинаковых или разных заместителя, перечисленных выше. Одним образцом замещения является пара и/или мета. Репрезентативные примеры арильных групп включают, но не ограничиваются перечисленным, фенил, 3-галогенфенил, 4-галогенфенил, 3-гидроксифенил, 4-гидроксифенил, 3-аминофенил, 4-аминофенил, 3-метилфенил, 4-гетилфенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 3-цианофенил, 4-цианофенил, диметилфенил, нафтил, гидроксинафтил, гидроксиметилфенил, трифторметилфенил, алкоксифенил.

В настоящем контексте термин "арил(С_1-6алкил)" означает карбоциклическое ароматическое кольцо, как указано выше, соединенное через С_1-6-алкильную группу.

Термин "арилгетероалкил" должен быть интерпретирован как арильная группа, как указано выше, соединенная в качестве заместителя через С_1-6-алкильную часть, которая дополнительно содержит в цепи, по меньшей мере, один атом, выбранный из группы, включающей кислород, серу и азот.

В настоящем контексте термин "гетероарил" означает гетероциклическую ароматическую группу, где один или несколько атомов углерода в ароматическом кольце заменены одним или несколькими гетероатомами, выбранными из группы, включающей азот, серу, фосфор и кислород.

Кроме того, термин "гетероарил" включает конденсированные циклические системы, в которой, по меньшей мере, одно арильное кольцо и, по меньшей мере, одно гетероарильное кольцо, по меньшей мере, два гетероарильных кольца, по меньшей мере, одно гетероарильное кольцо и, по меньшей мере, одно гетероциклильное кольцо или, по меньшей мере, одно гетероарильное кольцо и, по меньшей мере, одно С_3-8-циклоалкильное кольцо имеют совместную, по меньшей мере, одну химическую связь.

Предполагается, что термин "гетероарил" относится к ароматическим С_2-6-циклическим группам, дополнительно содержащим один атом О или S или до четырех атомов N или комбинацию одного атома О или S с одним или двумя атомами N, и их замещенным, а также бензо- и пиридоконденсированным производным, обычно соединенным через один из образующих кольцо атомов углерода. Гетероарильные группы могут иметь один или несколько заместителей, выбранных из галогена, гидрокси, амино, циано, нитро, алкиламидо, ацила, С_1-6-алкокси, С_1-6-алкила, С_1-6-гидроксилкила, С_1-6-аминоалкила, С_1-6-алкиламино, алкилсульфенила, алкилсульфинила, алкилсульфонила, сульфамоила или трифторметила. Конкретными гетероарильными группами являются пяти- и шестичленные ароматические гетероциклические системы, содержащие 0, 1 или 2 заместителя, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и выбранными из приведенного выше перечисления. Репрезентативные примеры гетероарильных групп включают, но не ограничиваются перечисленным, незамещенные и моно- или дизамещенные производные фурана, бензофурана, тиофена, бензотиофена, пиррола, пиридина, индола, оксазола, бензоксазола, изоксазола, бензизоксазола, тиазола, бензотиазола, изотиазола, имидазола, бензимидазола, пиразола, индазола и тетразола, а также фуразана, 1,2,3-ксадиазола, 1,2,3-тиадиазола, 1,2,4-тиадиазола, триазола, бензотриазола, хинолина, изохинолина, пиридазина, пиримидина, пурина, пиразина, птеридина, пиррола, феноксазола, оксазола, изоксазола, оксадиазола, бензопиразола, индазола, хинолизина, циннолина, фталазина, хиназолина и хиноксалина. Наиболее типичными заместителями являются галоген, гидрокси, циано, О-_1-6-алкил, С_1-6-алкил, гидрокси-С_1-6-алкил, амино-С_1-6-алкил.

При использовании здесь термин "О-С_1-6-алкил" означает С_1-6-алкилокси или алкокси, такой как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси, изопентилокси, неопентилокси и гексилокси.

Термин "галоген" включает фтор, хлор, бром и иод.

Когда используемый здесь термин "необязательно замещенный" означает, что рассматриваемая группа может быть замещена один или несколько раз, например, 1-5 раз, 1-3 раза или 1-2 раза, одной или несколькими группами, выбранными из С_1-6-алкила, С_1-6-алкокси, оксо (которая может быть представлен в форме таутомерного енола), карбоксила, амино, гидроксила (который, когда присутствует в енольной системе, может быть представлен в таутомерной кето-форме), нитро, алкилсульфонила, алкилсульфенила, алкилсульфинила, С_1-6-алкоксикарбонила, С_1-6-алкилкарбонила, формила, моно- и ди(С_1-6-алкил)амино, карбамоила, моно- и ди(С_1-6-лкил)аминокарбонила, амино-С_1-6-алкиламинокарбонила, моно- и ди(С_1-6-алкил)амино-С_1-6-алкиламинокарбонила, С_1-6-алкилкарбониламино, циано, гуанидино, карбамидо, С_1-6-алканоилокси, С_1-6-алкилсульфонилокси, дигалоген-С_1-6-алкила, тригалоген-С_1-6-алкила и галогена. В общем, указанные выше заместители могут быть восприимчивыми к дополнительному необязательному замещению.

Термин "соль" означает фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, которые можно получить обработкой основной формы функциональной группы, такой как амин, подходящими кислотами, такими как неорганические кислоты, например галогеноводородными кислотами; обычно хлористоводородной, бромистоводородной, фтористоводородной или иодистоводородной кислотой; серной кислотой; азотной кислотой; фосфорной кислотой и тому подобное; или органические кислоты, например уксусной, пропионовой, гидроксиуксусной, 2-гидроксипропановой кислотой, 2-оксопропановой кислотой, этандиовой, пропандиовой, бутандиовой, (Z)-2-бутендиовой, (Е)-бутендиовой, 2-гидроксибутандиовой, 2,3-дигидроксибутандиовой, 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоновой, метансульфоновой, этансульфоновой, бензолсульфоновой, 4-метилбензолсульфоновой кислоты, циклогексансульфаминовой, 2-гидроксибензойной, 4-амино-2-гидроксибензойной и другими кислотами, известными специалисту в данной области.

Способ изобретения относится к модуляции холинэргического рецептора. В типичном случае указанный холинэргический рецептор является мускариновым рецептором; одним примером холинэргического рецептора является мускариновый рецептор подтипа М₁. Как может быть видно из примеров, в подходящих вариантах осуществления холинэргический рецептор может быть одним из двух или обоими из подтипов мускаринового рецептора М₁ и мускаринового рецептора М₄. Физиологически полезную реакцию в способе изобретения обычно связывают со специфической активацией подтипа рецептора М₁ по сравнению с подтипом рецептора М₂ или М₃ или специфической активацией подтипов рецептора М₁ и М₄ по сравнению с подтипом рецептора М₂ или М₃. Кроме того, физиологически полезную реакцию в способе изобретения обычно связывают с агонистической активностью соединения формулы I или IA. Таким образом, в одном варианте осуществления соединение формулы I или IA является мускариновым агонистом, таким как М₁-агонист или М₁- и М₄-агонист.

Следующий аспект изобретения относится к способу повышения активности холинэргического рецептора. В одном варианте осуществления способ включает контактирование холинэргического рецептора или системы, содержащей холинэргический рецептор, с эффективным количеством, по меньшей мере, одного соединения формулы I или IA, как указано выше.

Близкий аспект изобретения относится к способу лечения или профилактики или ослабления одного или нескольких симптомов, связанных с нарушением у млекопитающего, такого как человек. В одном варианте осуществления способ включает введение эффективного количества соединения формулы I или IA, причем указанное нарушение связано с мускариновым рецептором, например подтипом мускаринового рецептора М₁.

Нарушения, ассоциированные с подтипом мускаринового рецептора М₁, обычно являются психическими нарушениями. Подходящие психические нарушения, которые можно лечить способом изобретения, могут быть выбраны из группы, включающей познавательную недостаточность, забывчивость, спутанность сознания, потерю памяти, дефициты внимания, дефициты в визуальном восприятии, депрессию, боль, нарушения сна, психоз и повышенное внутриглазное давление.

Нарушения, связанные с подтипом мускаринового рецептора М₁, необязательно должны быть психическими нарушениями. Например, повышенное внутриглазное давление связывают с подтипом мускаринового рецептора М₁. Нарушения, к которым относится способ изобретения, следовательно, включают непсихические нарушения.

Нарушения, к которым относится способ изобретения, могут быть далее выбраны из группы, включающей нейродегенеративные заболевания, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, шизофрению, хорею Гентингтона, наследственную атаксию Фридрейха, синдром Туретта, синдром Дауна, болезнь Пика, деменцию, клиническую депрессию, связанное с возрастом познавательное хроническое прогрессирующее заболевание, нарушение, проявляющееся в дефиците внимания, синдром внезапной смерти внешне здорового ребенка и глаукому.

Как указано, соединения изобретения обладают высокой селективностью и аффинностью для подтипов мускаринового рецептора М₁. Как может быть видно из примеров, соединения обладают также высокой аффинностью для одного или обоих из подтипов рецепторов М₁ и М₄, селективностью по сравнению с другими рецепторами, такими как подтипы рецептора М₂, М₃ и М₅. Соединения изобретения обычно действуют, по меньшей мере, частично, в качестве агониста М₁ или в качестве агониста М₁ и М₄.

Соединения изобретения обладают также аффинностью для рецептора допамина D₂. Как обсуждалось выше в связи с допаминовой гипотезой в отношении шизофрении, соединения, которые действуют в качестве обоих мускариновых агонистов и допаминовых антагонистов, могут быть "ключами" для адекватного лечения многих психических нарушений. Таким образом, изобретение относится также к способам лечения психических нарушений с использованием соединений изобретения, причем указанные соединения действуют в качестве антагониста D₂ или инверсного агониста D₂, а также мускаринового агониста, особенно агониста М₁ или в качестве агонистов М₁ и М₄. Таким образом, способ изобретения может быть таким, что заболевание при психическом нарушении и физиологически полезная реакция являются результатом модуляции в терминах агонизма М₁; агонизма М₁ и М₄; как агонизма М₁, так и антагонизма D₂, или агонизма М₁ и М₄ и антагонизма D₂.

В одном аспекте изобретения соединения изобретения являются антипсихотическими агентами, причем указанная антипсихотическая активность обусловлена соединениями изобретения, действующими в качестве агониста М₁ или агонистов М₁ и М₄, или действующими в качестве как агонистов М₁, так и антагонистов D₂, или в качестве агонистов М₁ и М₄ и антагонистов D₂.

Другой аспект изобретения относится к использованию соединения формулы IA или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции, включающей любое из этих соединений, для получения лекарственного средства для лечения заболеваний или нарушений, связанных с холинэргическим рецептором или его лигандом. Лекарственное средство можно использовать для лечения заболеваний, связанных с рецепторами, как обсуждалось выше, и для нарушений, обсуждаемых выше. Близкий аспект изобретения относится к фармацевтической композиции, включающей эффективное количество соединения формулы I, как указано выше, или его фармацевтически приемлемых солей, его стереоизомера, или фармацевтической композиции, включающей одно из указанных соединений, вместе с фармацевтически приемлемыми носителями или эксципиентами.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I, а также их соли и изомеры

где R¹ представляет собой монорадикал, выбранный из группы, включающей необязательно замещенный С_1-6-алкил, необязательно замещенный С_2-6-алкилиден, необязательно замещенный С_2-6-алкенил, необязательно замещенный С_2-6-алкинил, необязательно замещенный О-С_1-6-алкил, необязательно замещенный О-С_2-6-алкенил, необязательно замещенный О-С_2-6-алкинил, необязательно замещенный S-С_1-6-алкил, необязательно замещенный S-С_1-6-алкенил, необязательно замещенный S-С_2-6-алкинил;

m равно 0, 1 или 2;

С₃-С₄ представляет собой СН₂-СН или СН=С, или С₄ представляет собой СН и С₃ отсутствует;

R² и R³ независимо выбраны из группы, включающей водород, необязательно замещенный С_1-6-алкил, необязательно замещенный О-_1-6-алкил, галоген, гидрокси, или выбраны так, что R² и R³ вместе образуют циклическую систему;

каждый из R⁴ и R⁵ независимо выбран из группы, включающей водород, галоген, гидрокси, необязательно замещенный С_1-6-алкил, О-С_1-6-алкил, арил-С_1-6-алкил и арилгетероалкил;

L¹ и L² представляют собой бирадикалы, независимо выбранные из группы, включающей -C(R⁶)=C(R⁷), -С(R⁶)=N-, -N=C(R⁶)-, -S-, -NH- и -О-, где только один из L¹ и L² может быть выбран из группы, включающей -S-, -NH- и -О-;

Y выбран из группы, включающей О, S и Н₂;

Х представляет собой бирадикал, выбранный из группы, включающей -С(R⁶)(R⁷)-С(R⁶)(R⁷)-, -С(R⁶)=C(R⁷)-, O-С(R⁶)(R⁷)-, -(R⁶)(R⁷)-O-, -S-С(R⁶)(R⁷)-, -С(R⁶)(R⁷)-S-, -N(R^N)-С(R⁶)(R⁷)-, -С(R⁶)(R⁷)-N(R^N)-, -С(R⁶)(R⁷)-С(R⁶)(R⁷)-С(R⁶)(R⁷)-, -O-С(R⁶)(R⁷)-С(R⁶)(R⁷)-, -S-С(R⁶)(R⁷)-С(R⁶)(R⁷)-, N(R^N)-С(R⁶)(R⁷)-С(R⁶)(R⁷)-, -(R⁶)(R⁷)-С(R⁶)(R⁷)-O, -С(R⁶)(R⁷)-С(R⁶)(R⁷)-S, -С(R⁶)(R⁷)-С(R⁶)(R⁷)-N(R^N)-, -С(R⁶)(R⁷)-С(R⁶)=C(R⁷)- и -С(R⁶)=С(R⁷)-С(R⁶)(R⁷)-, где R⁶ и R⁷ независимо выбраны из группы, включающей водород, галоген, гидрокси, нитро, циано, NR^NR^N, N(R^N)-C(O)N(R^N), необязательно замещенный С_1-6-алкил, С_2-6-алкенил, С_2-6-алкинил, необязательно замещенный О-С_1-6-алкил, необязательно замещенный О-арил, необязательно замещенный О-С_2-6-алкенил, необязательно замещенный О-С_2-6-алкинил,

где R^N выбран из группы, включающей водород и необязательно замещенный С_1-6-алкил.

Авторами настоящего исследования обнаружено, что соединения изобретения обладают высокой аффинностью и специфичностью в отношении мускариновых рецепторов М₁. Соединения по изобретению могут быть использованы в ряде состояний, связанных с модуляцией подтипа М₁ мускаринового рецептора.

Типичными соединениями формулы I является такие, у которых R¹ выбран из группы, включающей необязательно замещенный С_1-6-алкил, необязательно замещенный С_1-6-алкилиден, необязательно замещенный С_2-6-алкенил, необязательно замещенный С_2-6-алкинил, необязательно замещенный О-С_1-6-алкил и необязательно замещенный О-С_1-6-алкенил. R¹ может быть выбран из группы, включающей необязательно замещенный С_1-6-алкил, необязательно замещенный С_1-6-алкилиден, необязательно замещенный С_2-6-алкенил, необязательно замещенный О-С_1-6-алкил. R¹ может быть в типичном случае выбран из группы, включающей необязательно замещенный С_1-6-алкил, необязательно замещенный С_1-6-алкилиден и необязательно замещенный О-С_1-6-алкил. В наиболее типичном случае R¹ выбран из группы, включающей необязательно замещенный С₄-алкила, необязательно замещенный С₅-алкил, необязательно замещенный С₄-алкилиден и необязательно замещенный О-С_1-6-алкил. В предпочтительном варианте осуществления R¹ может быть незамещенным С₄-алкилом, незамещенным С₅-алкилом или незамещенным О-С₃-алкилом, например н-бутилом, н-пентилом или н-пропилокси.

В конкретном варианте осуществления соединения формулы I являются такими, что R¹ представляет собой необязательно замещенный С_1-6-алкил, выбранный из группы, включающей незамещенный С_1-6-алкил и С_1-6-алкоксиалкил. С_1-6-алкоксиалкил может быть С_1-3-алкокси-С_1-3-алкилом. В типичном случае С_1-6-лкоксиалкил выбран из метоксипропила, этоксиэтила, пропилоксиметила и метоксиэтила.

В одном варианте осуществления изобретения соединения формулы I являются пиперидинами, бициклическими пиперидинами, 3-4-ненасыщенными пиперидинами или бициклическими 3-4-ненасыщенными пиперидинами. В пределах данного варианта осуществления С₃-С₄-связь может быть простой связью, которая образует либо кольцо пиперидина либо бициклический пиперидин. В альтернативном случае пиперидин может быть 3-4-ненасыщенным. Следует указать, что С₃-С₄ может быть двойной связью (С₃=С₄), так чтобы образовался либо 3-4-ненасыщенный пиперидин либо бициклический 3-4-ненасыщенный пиперидин.

В другом варианте осуществления изобретения m равно 0 и С₃ отсутствует, тогда как С₄ представляет собой СН, что приводит к образованию кольца азетидина. Включены также бициклические аналоги азетидина.

В альтернативном варианте осуществления m равно 0, что приводит к образованию кольца пирролидина или 3-пирролина, когда С₃-С₄ представляет собой простую связь или двойную связь соответственно. Дополнительно включены бициклические аналоги кольца пирролидина или 3-пирролина. В следующем подходящем варианте осуществления m равно 2, так что образуется 7-членное кольцо. В конкретном варианте осуществления m равно 1.

В одном варианте осуществления R² и R³ вместе образуют систему бициклических колец, так что

выбрана из группы, включающей

где R⁸ присутствует 0, 1 или 2 раза и независимо выбран из группы, включающей необязательно замещенный С_1-6-алкил, необязательно замещенный О-С_1-6-алкил, галоген, гидрокси.

В таком варианте осуществления R² и R³ могут быть предпочтительно выбраны таким образом, чтобы R² и R³ вместе образовали циклическую систему, так что

выбрана из группы, включающей

В более предпочтительном варианте осуществления заместители R² и R³ выбраны таким образом, что бициклическое кольцо является 3-замещенным 8-азабицикло[3.2.1]октаном.

Однако в конкретном варианте осуществления R² и R³ независимо выбраны из группы, включающей водород, необязательно замещенный С_1-6-алкил, необязательно замещенный О-С_1-6-алкил, галоген и гидрокси.

Так, в комбинации вариантов осуществления соединений формулы I, C₃-C₄ представляет собой простую связь, R² и R³ независимо выбраны из группы, включающей водород, необязательно замещенный С_1-6-алкил, необязательно замещенный О-С_1-6-алкил, галоген и гидрокси, и m равно 1. В подходящем случае R² и R³ представляет собой водород.

В следующей варианте осуществления m может быть равно 0, C₃ может отсутствовать и С₄ может быть СН, так что

представляет собой

В следующей комбинации вариантов осуществления С₃-С₄ и m являются такими, чтобы образовалось кольцо пиперидина, например, где R² и R³ представляют собой водород. В дополнительных вариантах осуществления С₃-С₄ и m являются такими, чтобы образовалось кольцо пиперидина, R² и R³ представляют собой водород и R¹ представляет собой незамещенный С₄-алкил, незамещенный С₅-алкил или О-С₃-алкил, такой как бутил, пентил или пропилокси.

Так, в одном варианте осуществления

представляет собой 4-бутилпиперидин.

В другом варианте осуществления

представляет собой 4-бутилпиперидин.

В одном варианте осуществления С₃-С₄ и m являются такими, чтобы образовалось кольцо азетидина.

R² и R³ представляют собой водород и R¹ выбран из незамещенного С₄-алкила, незамещенного С₅-алкила и О-С₃-алкила. Так, в одном варианте осуществления

представляет собой 4-бутилазетидин.

В одном аспекте изобретения 3-углеродное звено связано с двумя атомами азота системы двух колец соединений формулы I. Авторами настоящего исследования обнаружено, что данное необязательно замещенное пропиленовое спейсерное звено обеспечивает образование соединений с очень эффективной связывающей способностью для холинэргических рецепторов. Более определенно эти соединения изобретения проявляют агонистические свойства при холинэргических рецепторах, особенно мускариновых рецепторах.

В одном варианте осуществления звено

является незамещенным, означая, что все из R⁴ и R⁵ представляет собой водород.

В другом варианте осуществления один из заместителей R⁴ выбран из группы, включающей С₁-С₆-алкил, О-С₁-С₆-алкил и галоген, тогда как другие два из заместителей R⁴ представляют собой водород.

В комбинации вариантов осуществления один из заместителей R⁴ выбран из группы, включающей С₁-С₆-алкил, О-С₁-С₆-алкил и галоген, тогда как другие два из заместителей R⁴ представляют собой водород и все из R⁵ представляют собой водород.

В предпочтительном варианте осуществления один из заместителей R⁴ выбран из группы, включающей метил, метокси, этил и фтор, тогда как остальные R⁴ и R⁵, все, представляет собой водород.

В типичном случае, когда один из заместителей R⁴ представляет собой С₁-С₆-алкил, О-С₁-С₆-алкил или галоген, указанное выше звено представляет собой 2-замещенную 1,3-пропиленовую группу.

В следующем подходящем варианте осуществления звено представляет собой 2,2-дизамещенную 1,3-пропиленовую группу, в которой один из R⁴ и один из R⁵ обычно представляют собой С_1-6-алкил или фтор.

Некоторые варианты осуществления, у которых пропиленовое звено имеет один или несколько заместителей, имеют стереогенный атом в пропиленовом звене. Как указано в примерах, такие хиральные соединения могут быть предпочтительными либо в рацемической либо в энантиомерно обогащенной форме. Чистые энантиомеры и рацематы, обе формы, включены в изобретение.

Х может быть 1-, 2- или 3-атомным линейным звеном, так что вместе с атомами кольца, включающими Х, оно образует 5-, 6- или 7-членное кольцо. Как указано, Х в кольце представляет собой бирадикал, выбранный из группы, включающей -С(R⁶)(R⁷)-С(R⁶)(R⁷)-, -С(R⁶)=C(R⁷)-, -O-С(R⁶)(R⁷)-, -С(R⁶)(R⁷)-O-, -S-С(R⁶)(R⁷)-, -(R⁶)(R⁷)-S-, -N(R^N) -С(R⁶)(R⁷)-, -С(R⁶)(R⁷)-N(R^N)-, -С(R⁶)(R⁷)-С(R⁶)(R⁷)-С(R⁶)(R⁷)-, -O-С(R⁶)(R⁷)-С(R⁶)(R⁷)-, -S-С(R⁶)(R⁷)-С(R⁶)(R⁷)-, N(R^N)-С(R⁶)(R⁷)-С(R⁶)(R⁷)-, -С(R⁶)(R⁸)-С(R⁶)(R⁷)-O, -(R⁶)(R⁷)-С(R⁶)(R⁷)-S, -С(R⁶)(R⁷)-С(R⁶)(R⁷)-N(R^N)-, -С(R⁶)(R⁷)-СН=CH- и -СН=СН-С(R⁶)(R⁷)-.

В предпочтительном варианте осуществления Х выбран из группы, включающей -С(R⁶)(R⁷)-С(R⁶)(R⁷)-, -С(R⁶)=C(R⁷)-, -O-С(R⁶)(R⁷)-, -С(R⁶)(R⁷)-O-, -S-С(R⁶)(R⁷)-, -С(R⁶)(R⁷)-S-, -N(R^N)- С(R⁶)(R⁷)-, -С(R⁶)(R⁷)-N(R^N)-.

В более предпочтительном варианте осуществления Х выбран из группы, включающей -С(R⁶)(R⁷)-С(R⁶)(R⁷)-, -O-С(R⁶)(R⁷)-, -(R⁶)(R⁷)-O- и -С(R⁶)=C(R⁷)-.

R⁶ и R⁷ представляют собой необязательные заместители циклической системы. Ряд заместителей предлагается авторами данного исследования и является известным специалисту в данной области. Заместители R⁶ и R⁷ могут быть независимо выбраны из группы, включающей водород, галоген, гидрокси, нитро, циано, NR^NR^N, N(R^N)-C(O)N(R^N), необязательно замещенный С_1-6-алкил, С_2-6-алкенил, С_2-6-алкинил, необязательно замещенный О-С_1-6-алкил, необязательно замещенный O-арил, необязательно замещенный О-_2-6-алкенил, необязательно замещенный С_2-6-алкинил.

В подходящем случае, когда заместители R⁶ и R⁷ имеются в определении Х, они обычно выбраны из водорода, галогена, гидрокси и С_1-6-алкила. Более типично R⁶ и R⁷, когда они составляют часть определения Х, представляют собой, оба, водород.

В одном варианте осуществления Y выбран из группы, включающей О, S и Н₂.

В предпочтительном варианте осуществления Y представляет собой О.

Как указано, L¹ и L² представляют собой бирадикалы, независимо выбранные из группы, включающей -C(R⁷)=C(R⁸), -С(R⁷)=N, -N=C(R⁷)-, -S-, -NH- и -О-, где только один из L¹ и L² может быть выбран из группы, включающей -S- и -О-. Обычно L¹ и L² такие, что

является ароматическим или гетероароматическим кольцом. В одном варианте осуществления L¹ и L² независимо выбраны из группы, включающей -C(R⁶)=C(R⁷), -С(R⁶)=N, -N=C(R⁷)- и -S-; где только один из L¹ и L² представляет собой -S-. В другом варианте осуществления, по меньшей мере, один из L¹ и L² представляет собой С(R⁶)=C(R⁷). Еще в одном варианте осуществления L¹ и L² являются такими, что образуют 6-членное кольцо. В следующем варианте осуществления оба из L¹ и L² представляют собой -(R⁶)=C(R⁷)-.

В подходящем случае, когда заместители R⁶ и R⁷ входят в определение

они обычно выбраны из водорода, галогена, гидрокси, С_1-6-алкила и О-С_1-6-алкила.

Предпочтительно, когда заместители R⁶ и R⁷ входят в определение

они выбраны из водорода, фтора, хлора, метила и метокси.

Таким образом, в комбинации вариантов осуществления соединения изобретения являются соединениями формулы Ia

где R¹ выбран из группы, включающей необязательно замещенный С_1-6-алкил, необязательно замещенный С_2-6-алкилиден, необязательно замещенный С_2-6-алкенил, необязательно замещенный С_2-6-алкинил, необязательно замещенный О-С_1-6-алкил, необязательно замещенный О-С_1-6-алкенил, и R², R³, R⁴, X, Y, R⁶ и R⁷ имеют значения, указанные выше.

В другой комбинации вариантов осуществления соединения изобретения являются соединениями формулы Ia, где Х выбран из группы, включающей -С(R⁶)(R⁷)-С(R⁶)(R⁷)-, -С(R⁶)=C(R⁷)-, -O-(R⁶)(R⁷)-, -С(R⁶)(R⁷)-O-, -S-С(R⁶)(R⁷)-, -С(R⁶)(R⁷)-S-, -N(R^N)-(R⁶)(R⁷)-, -С(R⁶)(R⁷)-N(R^N)-, где R⁶ и R⁷ в подходящем случае представляют собой водород.

В следующей комбинации вариантов осуществления соединения изобретения являются соединениями формулы Ia, где Y представляет собой О.

Еще в одной комбинации вариантов осуществления соединения изобретения являются соединениями формулы Ia,

где R⁴ выбран из водорода, С_1-6-алкила, О-С_1-6-алкила и галогена.

В следующей комбинации вариантов осуществления соединения изобретения являются соединениями формулы Ia, где R⁶ и R⁷ выбраны из водорода, галогена, гидрокси, С_1-6-алкила и О-С_1-6-алкила.

В другой комбинации вариантов осуществления соединения изобретения являются соединениями формулы Ia, где необязательно замещенный С_1-6-алкил выбран из перечня, включающего незамещенный С_1-6-алкил и С_1-6-алкоксиалкил, и где Y выбран из группы, включающей О и Н₂, и где Х выбран из группы, включающей -(R⁶)(R⁷)-С(R⁶)(R⁷)-, -С(R⁶)=C(R⁷)-, -O-С(R⁶)(R⁷)-, -С(R⁶)(R⁷)-O-, -S-С(R⁶)(R⁷)-, -С(R⁶)(R⁷)-S-, и где L¹ и L² независимо выбраны из группы, включающей -C(R⁶)=C(R⁷), -С(R⁶)=N и -N=C(R⁷)-, и где R⁴ выбран из группы, включающей водород, галоген, гидрокси, необязательно замещенный С_1-6-алкил и необязательно замещенный О-С_1-6-алкил.

В следующей комбинации вариантов осуществления соединения изобретения представляют собой необязательно замещенные 1-[3-(4-алкилпиперидин-1-ил)пропил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолины, необязательно замещенные 1-[3-(4-алкилпиперидин-1-ил)пропил]-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-оны, необязательно замещенные 1-[3-(4-алкилпиперидин-1-ил)пропил]-1Н-хинолин-2-оны, необязательно замещенные 4-[3-(4-алкилпиперидин-1-ил)пропил]-4H-бензо[1,4]оксазин-3-оны, необязательно замещенные 4-[3-(4-алкилпиперидин-1-ил)пропил]-4Н-бензо[1,4]тиазин-3-оны; необязательно замещенные 1-[3-(3-алкил-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пропил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолины; необязательно замещенные 1-[3-(3-алкил-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пропил]-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-оны, необязательно замещенные 1-[3-(3-алкил-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пропил]-1Н-хинолин-2-оны, необязательно замещенные 4-[3-(3-алкил-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-оны; необязательно замещенные 4-[3-(3-алкил-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пропил]-4Н-бензо[1,4]тиазин-3-оны; необязательно замещенные 1-[3-(3-алкилазетидин-1-ил)пропил]-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-оны, необязательно замещенные 1-[3-(3-алкилазетидин-1-ил)пропил]-1Н-хинолин-2-оны, необязательно замещенные 1-[3-(3-алкилазетидин-1-ил)пропил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолины; необязательно замещенные 4-[3-(3-алкилазетидин-1-ил)пропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-оны, необязательно замещенные 4-[3-(3-алкилазетидин-1-ил)пропил]-4Н-бензо[1,4]тиазин-3-оны.

Подходящие варианты осуществления соединений изобретения могут быть выбраны из группы, включающей

1-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолина;

1-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина;

1-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-6-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина;

1-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-8-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина;

1-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-7-фтор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина;

1-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-7-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина;

1-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-она;

1-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-6-метокси-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-она;

4-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-4Н-бензо[1,4]тиазин-3-она;

4-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

4-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-6-метил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

6-ацетил-4-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

4-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-6-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазина;

4-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-6-этил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазина;

(R)-4-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)-2-метилпропил]-4Н-бензо[1,4]тиазин-3-она;

(R)-4-[2-метил-3-(4-пропоксипиперидин-1-ил)пропил]-4Н-бензо[1,4]тиазин-3-она;

(R)-4-[3-(4-бутилиденпиперидин-1-ил)-2-метилпропил]-4Н-бензо[1,4]тиазин-3-она;

(R)-4-[3-(3-бутил-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-2-метилпропил]-4Н-бензо[1,4]тиазин-3-она;

(R)-4-[2-метил-3-(3-пентил-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пропил]-4Н-бензо[1,4]тиазин-3-она;

4-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-6,8-дихлор-7-метил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

4-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-6,8-диметил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она (81MF2237F);

6-трет-бутил-4-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

4-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-5-метил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

4-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-7-метил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

4-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-6-хлор-7-нитро-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

4-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-7-хлор-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

4-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-6-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

4-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-7,8-дифтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

4-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-4Н-пиридо[4,3-b][1,4]тиазин-3-она;

4-[3-(4-пропоксипиперидин-1-ил)пропил]-4Н-бензо[1,4]тиазин-3-она;

4-[3-(4-пропоксипиперидин-1-ил)пропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

4-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-7-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

4-[3-(4-бутилиденпиперидин-1-ил)пропил]-4Н-бензо[1,4]тиазин-3-она;

4-[3-(4-бутилиденпиперидин-1-ил)пропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

4-[3-(3-бутилиден-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

4-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-6-метокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

4-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-6,8-дихлор-7-этил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

4-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-8-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

6-бром-4-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-8-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

4-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-8-изопропил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

(R,S)-4-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)-2-гидроксипропил]-6-метил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

(R,S)-4-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)-2-гидроксипропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

(-)-4-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)-2-гидроксипропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

(R,S)-4-[3-(4-бутилпиперидин)-2-метоксипропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

(R,S)-4-[2-гидрокси-3-(3-пентилбицикло[3.2.1]окт-8-ил)пропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

4-[2-(4-бутилпиперидин-1-метил)аллил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

(R,S)-4-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)-2-фторпропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

(S)-4-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)-2-метилпропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

(R)-4-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)-2-метилпропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

(R)-4-[2-метил-3-(4-пропоксипиперидин-1-ил)пропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

(R)-4-[3-(4-бутилиденпиперидин-1-ил)-2-метилпропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

(R)-4-[3-(3-бутил-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-2-метилпропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

(R)-4-[2-метил-3-(3-пентил-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

(R)-6-фтор-4-[2-метил-3-(4-пропоксипиперидин-1-ил)пропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

(R)-4-[3-(4-бутилиденпиперидин-1-ил)-2-метилпропил]-6-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

(R)-4-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)-2-метилпропил]-6-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

(R)-4-[3-(3-бутил-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-2-метилпропил]-6-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

(R)-6-фтор-4-[2-метил-3-(3-пентил-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

(R)-4-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)-2-метилпропил]-7-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

(R)-7-фтор-4-[2-метил-3-(4-пропоксипиперидин-1-ил)пропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

(R)-4-[3-(4-бутилиденпиперидин-1-ил)-2-метилпропил]-7-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

(R)-4-[3-(3-бутил-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-2-метилпропил]-7-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

(R)-7-фтор-4-[2-метил-3-(3-пентил-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

(R)-4-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)-2-метилпропил]-6-метокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

(R)-4-[3-(4-бутилиденпиперидин-1-ил)-2-метилпропил]-6-метокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

(R)-4-[3-(3-бутил-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-2-метилпропил]-6-метокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

(R)-6-метокси-4-[2-метил-3-(3-пентил-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

(R)-6-метокси-4-[2-метил-3-(4-пропоксипиперидин-1-ил)пропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

(R)-6-метил-4-[2-метил-3-(4-пропоксипиперидин-1-ил)пропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

(R)-4-[3-(4-бутилиденпиперидин-1-ил)-2-метилпропил]-6-метил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

(R)-4-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)-2-метилпропил]-6-метил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

(R)-4-[3-(3-бутил-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-2-метилпропил]-6-метил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

(R)-4-[3-(3-пентил-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-2-метилпропил]-6-метил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

1-[3-(4-пропоксипиперидин-1-ил)пропил]-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-она;

1-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-6-фтор-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-она;

6-фтор-1-[3-(4-пропоксипиперидин-1-ил)пропил]-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-она;

(R,S)-1-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)-2-метилпропил]-6-фтор-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-она;

(R,S)-6-фтор-1-[3-(4-пропоксипиперидин-1-ил)-2-метилпропил]-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-она;

1-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-6-хлор-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-она;

1-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-6-метил-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-она;

6-Метил-1-[3-(4-пропоксипиперидин-1-ил)пропил]-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-она;

1-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-7-фтор-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-она;

1-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-5-метил-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-она;

1-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-7-метил-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-она;

1-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-7-фтор-6-метил-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-она;

1-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-6,7-дифтор-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-она;

6,7-дифтор-1-[3-(4-пропоксипиперидин-1-ил)пропил]-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-она;

(R,S)-1-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)-2-метилпропил]-6,7-дифтор-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-она;

(R,S)-6,7-дифтор-1-[3-(4-пропоксипиперидин-1-ил)-2-метилпропил]-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-она;

1-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-6-фтор-7-метил-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-она;

6-фтор-7-метил-1-[3-(4-пропоксипиперидин-1-ил)пропил]-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-она;

(R,S)-1-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)-2-метилпропил]-6-фтор-7-метил-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-она;

(R,S)-6-фтор-7-метил-1-[2-метил-3-(4-пропоксипиперидин-1-ил)пропил]-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-она;

1-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-6-фтор-5-метил-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-она;

6-фтор-5-метил-1-[3-(4-пропоксипиперидин-1-ил)пропил]-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-она;

(R)-1-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)-2-метилпропил]-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-она;

(R)-1-[2-метил-3-(4-пропоксипиперидин-1-ил)пропил]-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-она;

(R)-1-[3-(4-бутилиденпиперидин-1-ил)-2-метилпропил]-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-она;

(R)-1-[3-(3-бутил-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-2-метилпропил]-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-она;

(R)-1-[2-метил-3-(3-пентил-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пропил]-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-она;

1-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-1Н-хинолин-2-она;

1-[3-(4-пропоксипиперидин-1-ил)пропил]-1Н-хинолин-2-она;

1-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-6-фтор-1Н-хинолин-2-она;

1-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-6-метил-1Н-хинолин-2-она;

1-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-7-фтор-1Н-хинолин-2-она;

1-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-6-метокси-1Н-хинолин-2-она;

1-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-6-хлор-1Н-хинолин-2-она;

1-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-5-метил-1Н-хинолин-2-она;

1-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-7-метил-1Н-хинолин-2-она;

(R)-1-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)-2-метилпропил]-1Н-хинолин-2-она;

(R)-1-[2-метил-3-(4-пропоксипиперидин-1-ил)пропил]-1Н-хинолин-2-она;

1-[3-(4-аллилоксипиперидин-1-ил)пропил]-1Н-хинолин-2-она;

(R,S)-4-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)-2-метилпропил]-6-метил-4Н-бензо[1.4]оксазин-3-она;

(R,S)-4-[2-метил-3-(4-пропоксипиперидин-1-ил)пропил]-6-метил-4Н-бензо[1.4]оксазин-3-она;

(R,S)-4-[3-(4-бутилиденпиперидин-1-ил)-2-метилпропил]-6-метил-4Н-бензо[1.4]оксазин-3-она;

(R,S)-4-[3-(3-бутил-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-2-метилпропил]-6-метил-4Н-бензо[1.4]оксазин-3-она;

(R,S)-4-[2-метил-3-(3-пентил-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пропил]-6-метил-4Н-бензо[1.4]оксазин-3-она;

(R,S)-4-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)-2-метилпропил]-6-фтор-4Н-бензо[1.4]оксазин-3-она;

(R,S)-6-Фтор-4-[2-метил-3-(4-пропоксипиперидин-1-ил)пропил]-4Н-бензо[1.4]оксазин-3-она;

(R,S)-4-[3-(4-бутилиденпиперидин-1-ил)-2-метилпропил]-6-фтор-4Н-бензо[1.4]оксазин-3-она;

(R,S)-4-[3-(3-бутил-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-2-метилпропил]-6-фтор-4Н-бензо[1.4]оксазин-3-она;

(R,S)-6-фтор-4-[2-метил-3-(3-пентил-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пропил]-4Н-бензо[1.4]оксазин-3-она;

(R,S)-4-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)-2-метилпропил]-7-фтор-4Н-бензо[1.4]оксазин-3-она;

(R,S)-7-фтор-4-[2-метил-3-(4-пропоксипиперидин-1-ил)пропил]-4Н-бензо[1.4]оксазин-3-она;

(R,S)-4-[3-(4-бутилиденпиперидин-1-ил)-2-метилпропил]-7-фтор-4Н-бензо[1.4]оксазин-3-она;

(R,S)-4-[3-(3-бутил-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-2-метилпропил]-7-фтор-4Н-бензо[1.4]оксазин-3-она;

(R,S)-7-фтор-4-[2-метил-3-(3-пентил-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пропил]-4Н-бензо[1.4]оксазин-3-она;

(R,S)-3-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)-2-метилпропил]-3Н-бензотиазол-2-она;

(R,S)-4-[2-метил-3-(4-пропоксипиперидин-1-ил)пропил]-3Н-бензотиазол-2-она;

(R,S)-4-[3-(4-бутилиденпиперидин-1-ил)-2-метилпропил]-3Н-бензотиазол-2-она;

(R,S)-3-[3-(3-бутил-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-2-метилпропил]-3Н-бензотиазол-2-она;

(R,S)-3-[2-метил-3-(3-пентил-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пропил]-3Н-бензотиазол-2-она;

(R,S)-4-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)-2-метилпропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

(R,S)-4-[2-метил-3-(4-пропоксипиперидин-1-ил)пропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

(R,S)-4-[3-(4-бутилиденпиперидин-1-ил)-2-метилпропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

(R,S)-4-[3-(3-бутил-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-2-метилпропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

(R,S)-4-[2-метил-3-(3-пентил-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

(R,S)-4-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)-2-метилпропил]-4Н-бензо[1,4]тиазин-3-она; (R,S)-1-[2-Метил-3-(4-пропоксипиперидин-1-ил)пропил]-4Н-бензо[1,4]тиазин-3-она;

(R,S)-4-[3-(4-бутилиденпиперидин-1-ил)-2-метилпропил]-4Н-бензо[1,4]тиазин-3-она;

(R,S)-4-[3-(3-бутил-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-2-метилпропил]-4Н-бензо[1,4]тиазин-3-она;

(R,S)-4-[2-метил-3-(3-пентил-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пропил]-4Н-бензо[1,4]тиазин-3-она;

(R,S)-1-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)-2-метилпропил]-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-она;

(R,S)-1-[2-метил-3-(4-пропоксипиперидин-1-ил)пропил]-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-она;

(R,S)-1-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)-2-метилпропил]-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-она;

(R,S)-1-[3-(3-бутил-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-2-метилпропил]-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-она;

(R,S)-1-[2-метил-3-(3-пентил-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пропил]-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-она;

(R,S)-4-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)-2-метилпропил]-6-метокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

(R,S)-4-[2-метил-3-(4-пропоксипиперидин-1-ил)-6-метокси]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

(R,S)-4-[3-(4-бутилиденпиперидин-1-ил)-2-метилпропил]-6-метокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

(R,S)-4-[3-(3-бутил-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-2-метилпропил]-6-метокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

(R,S)-1-[2-метил-3-(3-пентил-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пропил]-6-метокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

(R,S)-4-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)-2-метилпропил]-6,7-дифтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

(R,S)-6,7-дифтор-4-[2-метил-3-(3-пентил-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

(R,S)-4-[3-(3-бутокси-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-2-метилпропил]-6-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

(R,S)-6-фтор-4-{3-[3-(2-метоксиэтил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-2-метилпропил}-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

(R,S)-4-[3-(3-бутилазетидин-1-ил)-2-метилпропил]-6-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

(R,S)-6-фтор-4-[2-метил-3-(3-пропоксиазетидин-1-ил)-пропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

(R,S)-4-[3-(3-бутилазетидин-1-ил)-2-метоксипропил]-6-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

4-[3-(4-бутил-3-фторпиперидин-1-ил)-2-метилпропил]-6-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она.

Соединения изобретения обладают способностью повышать активность холинэргических рецепторов или активировать холинэргические рецепторы. Активность холинэргических рецепторов включает активность передачи сигнала или любую другую активность, которая непосредственно или косвенно относится к холинэргической передаче сигнала или активации. Холинэргические рецепторы включают мускариновые рецепторы, особенно подтип m1 или m4 мускариновых рецепторов. Мускариновый рецептор может быть, например, в центральной нервной системе, периферической нервной системе, желудочно-кишечной системе, сердце, эндокринных железах или легких. Мускариновый рецептор может быть рецептором дикого типа, усеченным, мутированным или модифицированным холинэргическим рецептором.

Предложены также наборы, содержащие соединения по настоящему изобретению и инструкции для практического использования способа изобретения, например повышения активности холинэргических рецепторов или активации холинэргических рецепторов.

Системой, содержащей холинэргический рецептор, может быть, например, субъект, такой как млекопитающее, не являющийся человеком примат или человек. Система может также быть экспериментальной моделью in vivo или in vitro, такой как модель-система клеточной культуры, которая экспрессирует холинэргический рецептор, ее экстракт без клеток, который содержит холинэргический рецептор или очищенный рецептор. Неограничивающими примерами таких систем являются клетки культуры тканей, экспрессирующие рецептор, или их экстракты или лизаты.

Клетки, которые могут быть использованы в изобретении, включают любую клетку, способную опосредовать сигнальную трансдукцию через холинэргические рецепторы, такой мускариновый рецептор m1, либо посредством эндогенной экспрессии рецептора (некоторые типы линий нейронных клеток, например, нативно экспрессируют рецептор m1), либо, например, после введения экзогенного гена в клетку, например, трансфицированием клеток плазмидами, содержащими рецепторный ген. Такие клетки обычно являются клетками млекопитающих (или другими эукариотическими клетками, такими как клетки насекомых или ооциты Xenopus), поскольку у клеток более низших форм жизни обычно отсутствуют подходящие пути сигнальной трансдукции для данной цели. Специфические неограничивающие примеры подходящих клеток включают: мышиную фибробластную клеточную линию NIH 3T3 (ATCC CRL 1658), которая реагирует на трансфицированные рецепторы m1 усилением роста; клетки RAT 1 (Pace et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88: 7031-35 (1991)); и гипофизарные клетки (Vallar et al., Nature 330:556-58 (1987)). Другие пригодные клетки млекопитающих включают, но не ограничиваются перечисленным, клетки HEK 293, клетки СНО и клетки COS.

Соединения настоящего изобретения обладают также способностью снижать внутриглазное давление и поэтому могут быть использованы при лечении таких заболеваний, связанных с внутриглазным давлением, например глаукомы. Глаукома является заболеванием, в котором нарушение наблюдают в механизме регулирования циркуляции водной тканевой жидкости, заполняющей переднюю камеру, т.е. пространство, образованное между роговицей и хрусталиком. Это ведет к повышению объема водной тканевой жидкости и повышению внутриглазного давления, в результате приводя к дефектам в поле зрения и даже потере зрения вследствие компульсивного побуждения и сокращения диска зрительного нерва.

В соответствии с этим, изобретение относится также к способам лечения заболевания у млекопитающего, такого как человек, где модуляция активности холинэргического рецептора связана с физиологически полезной реакцией в указанном заболевании указанного млекопитающего. В одном варианте осуществления способ включает введение эффективного количества соединения формулы I, как указано выше, для достижения физиологически полезной реакции. Холинэргический рецептор обычно является мускариновым рецептором, более обычно холинэргический рецептор является мускариновым рецептором подтипа М₁. В альтернативном случае холинэргический рецептор является мускариновым рецептором подтипа М₄.

Изобретение далее относится к способам лечения или профилактики или ослабления одного или нескольких симптомов, связанных с нарушением у млекопитающего, такого как человек. В одном варианте осуществления способ включает введение эффективного количества соединения формулы I, причем указанное нарушение связано с мускариновым рецептором, таким как мускариновый рецептор подтипа М₁, для лечения или профилактики или ослабления одного или нескольких симптомов, связанных с нарушением.

Физиологически полезная реакция обычно связана с селективной модуляцией мускаринового рецептора подтипа М₁ относительно мускариновых рецепторов подтипов М₂ или М₃. В одном варианте осуществления соединение в способе изобретения является мускариновым агонистом.

Заболеванием или нарушением, которое лечат соединениями изобретения, обычно является психическое нарушение и физиологически полезная реакция является результатом модуляции в терминах агонизма М₁; агонизма М₁ и М₄; как агонизма М₁, так и антагонизма D₂; или агонизма М₁ и М₄ и антагонизма D₂.

Следующий и близкий аспект изобретения относится к способам повышения активности холинэргического рецептора. В одном варианте осуществления способ включает контактирование холинэргического рецептора или системы, содержащей холинэргический рецептор, с эффективным количеством, по меньшей мере, одного соединения, как указано выше, для повышения активности холинэргического рецептора.

Как можно установить из указанного выше обсуждения, соединения предназначаются, по меньшей мере, частично для использования в качестве фармацевтических лекарственных средств. Таким образом, изобретение предлагает композиции, включающие i) одно или несколько соединений формулы I, как указано выше, и ii) по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый эксципиент или носитель. Так как изобретение относится к использованию соединения формулы I, как указано выше, в изобретении предлагается также соединение формулы I, его фармацевтически приемлемая соль, его стереоизомер, или фармацевтическую композицию, содержащую любое из этих соединений, для получения лекарственного средства для лечения заболеваний или нарушений, связанных с холинэргическим рецептором или его лигандом.

Изобретение таким образом относится частично к способу лечения или профилактики, или ослабления одного или нескольких симптомов, связанных с нарушением у млекопитающего, такого как человек. В одном варианте осуществления способ включает введение эффективного количества соединения формулы I, причем указанное нарушение связано с мускариновым рецептором, таким как мускариновый рецептор подтипа М₁, для профилактики или ослабления одного или нескольких симптомов. Нарушения включают нарушения, выбранные из группы, включающей познавательную недостаточность, забывчивость, спутанность сознания, потерю памяти, дефицит внимания, дефицит в визуальном восприятии, депрессию, боль, нарушение сна, психоз и повышенное внутриглазное давление. Нарушения включают также нарушения, выбранные из группы, включающей нейродегенеративные заболевания, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, шизофрению, хорею Гентингтона, наследственную атаксию Фридрейха, синдром Туретта, синдром Дауна, болезнь Пика, деменцию, клиническую депрессию, связанную с возрастом познавательное хроническое прогрессирующее заболевание, нарушения, проявляющиеся в дефиците внимания, синдрома внезапной смерти внешне здорового ребенка и глаукомы. Следовательно, изобретение далее относится к использованию соединения формулы I, его фармацевтически приемлемой соли, его стереоизомера или фармацевтической композиции, включающей любое из этих соединений, для получения лекарственного средства для лечения заболеваний или нарушений, включающих заболевания и нарушения, выбранные из группы, включающей болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, шизофрению, хорею Гентингтона, наследственную атаксию Фридрейха, синдром Туретта, синдром Дауна, болезнь Пика, деменцию, клиническую депрессию, связанную с возрастом познавательное хроническое прогрессирующее заболевание, познавательную недостаточность, забывчивость, спутанность сознания, потерю памяти, дефицит внимания, дефицит в визуальном восприятии, депрессию, боль, нарушение сна, психоз, синдром внезапной смерти внешне здорового ребенка, повышенное внутриглазное давление и глаукому.

Соединения изобретения могут быть использованы отдельно при подходящих дозах, определяемых обычным испытанием, чтобы получить оптимальное фармакологическое действие на мускариновый рецептор, в частности мускариновый рецептор подтипа М₁ или М₂, при минимизации любых потенциальных токсичных или в другом отношении нежелательных действий. Кроме того, в некоторых случаях может быть желательно совместное введение или последовательное введение других агентов, которые усиливают действие данного соединения.

Фармакологические свойства и селективность соединений изобретения для специфических подтипов мускариновых рецепторов могут быть продемонстрированы рядом различных способов анализа с использованием, например, рекомбинантных рецепторных подтипов, рецепторов человека, когда они являются доступными, например, обычного второго мессенжера, или анализами связывания. Особенно подходящей системой функционального анализа является анализ селекции и амплификации рецептора (R-SAT-анализ), указанный в патенте США № 5707798, в котором описан способ скрининга биоактивных соединений посредством использования способности клеток, трансфицированных рецепторной ДНК, например кодирования для разных мускариновых подтипов, для амплификации в присутствии лиганда рецептора. Амплификацию клеток определяют как повышенные уровни маркера, также экспрессированного клетками.

Изобретение описывается более подробно в следующих примерах.

ПРИМЕРЫ

Пример 1

Синтетическая химия

Общие аналитические процедуры ЖХ-МС

Процедура 1:

Спектры получали с использованием инструмента HP1100 LC/MSD. Использовали прибор с двойным насосом, автоматическим пробоотборником, термостатом для колонок, диодным матричным детектором и интерфейсом с электрораспылением ионизацией. Использовали колонку с обращенной фазой (С18 Luna 3 мкл, 75 х 4,6 мм ID (внутренний диаметр)) с системой картриджа защитных колонок. Мобильной фазой была смесь MeCN/8 мМ - водный ацетат аммония. Использовали 15-минутную градиентную программу, начинающуюся при концентрации 70% MeCN, которую повышали на протяжении 12 минут до 95% MeCN, которую на протяжении 1 минуты доводили до 70% MeCN и такую концентрацию поддерживали в течение 2 минут. Скорость потока была 0,6 мл/мин.

Процедура 2:

Спектры получали с использованием Waters LC/ZMD-инструмента. Использовали прибор с градиентным насосом 600, устройством подачи образца 2700, диодным матричным детектором 996 и интерфейсом с электрораспылением ионизацией. Использовали колонку с обращенной фазой (С18 X-Terra 5 мкм, 50 х 4,6 мм ID) с системой картриджа защитных колонок. Мобильной фазой была смесь MeCN/10 мМ - водный ацетат аммония. Использовали 14-минутную градиентную программу, начинающуюся при концентрации 30% MeCN, которую повышали на протяжении 10 минут до 95% MeCN, которую сохраняли в течение 2 минут, на протяжении 0,5 минуты доводили до 30% MeCN и сохраняли такую концентрацию в течение 4,5 минут. Скорость потока была 1 мл/мин.

Общие препаративные процедуры ЖХ-МС

Процедура 1:

Препаративную очистку проводили на автоматической системе очистки Waters (насосы 600, устройство подачи образца 2700), детектор 996 PDA, масс-спектрометр ZMD).

Использовали колонки YMC C18 J'spere ODS H80. Буфером А был 0,15% раствор ТФУ в воде, буфером В был 0,15% раствор ТФУ в смеси MeCN/вода, 95/5. Колонки действовали при 17 мл/мин. После начального выдерживания 2,5 мин при 30% буфере В соединения разделяли с использованием градиента 30-100% буфера в течение 8,5 мин. Использовали прибор с двойной колонкой и двумя насосами, чтобы уравновешивать одну колонку, в то время как на другой проводить опыт.

Процедура 2:

Препаративную очистку проводили с использованием препаративной системы Waters Delta 4000, детектора двойного поглощения Water 2487 и коллектора фракций II Waters. Использовали колонку Luna 15 мкм С18, 250х21,2 мм. Использовали следующую подвижную фазу: H₂O/MeCN с буфером ацетат аммония (25 нМ) или Н₂О/MeCN с буфером ТФУ (25 нМ).

Нагревание микроволновым излучением проводили полостью (гнездом) с единственным режимом действия Smith Creator (Personal Chemistry AB, Uppsala, Sweden), обеспечивающей непрерывное излучение при 2,45 ГГц. Реакции, которым содействовало микроволновое излучение, проводили в закрытых ампулах способа Smith с магнитным бруском для перемешивания. Для обеспечения достаточного поглощения излучения объем жидкого образца был ≥0,5 мл.

Катионообменную колоночную хроматографию проводили с колонками Varian BOND ELUT (mega BE-SCX, 1 г, 6 мл). После введения соединения в колонку ее сначала промывали МеОН (2 объема колонки) и затем требуемое соединение элюировали с использованием 2 объема колонки смеси NH₄OH(25% NH₃ в Н₂О)/МеОН (1:9).

(R,S)-1-(4-Бутилпиперидин-1-ил)-3-хлорпропан-2-ол (101IS93-1)

В 4 мл ампулу загружают 4-бутилпиперидин (0,29 г, 2,0 ммоль) и эпихлоргидрин (0,190 г, 2,1 ммоль) и смесь встряхивают при КТ (комнатной температуре) в течение 4 час. Образовавшееся густое масло очищают флэш-хроматографией (SiO₂; CH₂Cl₂/ацетон/МеОН, 85/10/5), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде масла (0,31 г, 64%). ¹H ЯМР (CDCl₃) d 3,95-3,85 (м, 1Н), 3,60-3,48 (м, 1Н), 2,97-2,88 (м, 1Н), 2,82-2,72 (м, 1Н), 2,46-2,35 (т, 1Н), 2,30-2,20 (м, 1Н), 1,98-1,88 (м, 1Н), 1,70-1,58 (м, 2Н), 1,35-1,08 (м, 9Н), 0,88 (т, J=6,8 Гц, 3H); ¹³С ЯМР (CDCl₃) d 66,7, 61,5, 55,9, 53,1, 47,4, 36,4, 35,8, 32,9, 32,6, 29,2, 23,1, 14,3.

(R,S)-4-Бутил-1-(3-хлор-2-фторпропил)пиперидин (101IS93-2)

DAST (1,9 ммоль, 230 мкл) добавляют по каплям к раствору 1-(4-бутилпиперидин-1-ил)-3-хлорпропан-2-ола (101IS93) (0,31 г, 1,28 ммоль) в CH₂Cl₂ (5 мл). Спустя 2 часа реакционную смесь гасят добавлением воды (5 мл) и органическую фазу экстрагируют CH₂Cl₂ (2х15 мл) и объединенную органическую фазу сушат (Na₂SO₄), фильтруют, концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают флэш-хроматографией (SiO₂; гептан/EtOAc, 60:40), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде масла (0,025 г, 9%); ¹H ЯМР (CDCl₃) d 4,79 (дм, J=48 Гц, 1H), 3,78-3,60 (м, 2H), 2,92-2,83 (м, 2H), 2,72-2,56 (м, 2H), 2,15-2,00 (м, 2H), 1,69-1,58 (м, 2H), 1,35-1,16 (м, 9H), 0,88 (т, J=6,8 Гц); ¹³С ЯМР (CDCl₃) d 91,1 (д, J=111 Гц), 59,9 (д, J=22 Гц), 55,2, 54,9, 44,9 (д, J=25 Гц), 36,4, 35,6, 32,7, 32,6, 29,2, 23,1, 14,3.

Общая процедура 1 (GP1)

В колбу или ампулу загружают 2-аминофенол (1,0 экв.), растворенный в ДМФ (0,1 г/мл) и добавляют 2-хлорацетилхлорид (1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 12-20 часов и добавляют К₂СО₃ (2,1 экв.). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение еще 12-20 час, затем упаривают досуха, снова растворяют в воде (10 мл) и экстрагируют с использованием EtOAc (3х20 мл). Объединенные органические фазы концентрируют до получения сырого продукта, который используют непосредственно или очищают колоночной хроматографией (гептан:EtOAc).

4Н-Пиридо[4,3-b][1,4]тиазин-3-он (81MF939a)

3-Амино-4-тиопиридин (0,10 г, 0,79 ммоль) и 2-лорацетилхлорид (0,098 г, 0,87 ммоль) и К₂СО₃ (0,23 г, 1,66 ммоль) смешивают в соответствии с GP1, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде сырого продукта (81MF939a) (0,087 г).

8-Фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (95MF45)

2-Амино-6-фторфенол (95MF2085) (0,256 г, 2,0 ммоль), 2-лорацетилхлорид (0,25 г, 2,2 ммоль) и К₂СО₃ (0,583 г, 4,2 ммоль) смешивают в соответствии с GP1, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде сырого продукта (95MF45) (0,29 г).

7-Фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (111MF12)

2-Амино-5-фторфенол (111MF10) (10,3 г, 81 ммоль), 2-хлорацетилхлорид (10,1 г, 89 ммоль) и К₂СО₃ (23,5 г, 170 ммоль) смешивают в соответствии с GP1. Колоночная хроматография (SiO₂; гептан/EtOAc, 4:1-4) дает указанное в заголовке соединение (111MF12) (12,6 г, 93%); ¹H ЯМР (ДМСО) d 10,68 (с, 1 H), 6,83-6,91 (м, 2 H), 6,75-6,80 (м, 1H), 4,57 (с, 2 H); ¹³С ЯМР (ДМСО) d 164,2, 157,8 (д, J=238,6 Гц), 144,0 (д, J=12,4 Гц), 123,9 (д, J=2,7 Гц), 116,3 (д, J=9,6 Гц), 108,6 (д,J=22,7 Гц), 104,0 (д, J=26,5 Гц), 66,7.

7,8-Дифтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (81MF2082А)

6-Амино-2,3-дифторфенол (81КК30а) (0,113 г, 0,78 ммоль), 2-лорацетилхлорид (0,10 г, 0,89 ммоль) и К₂СО₃ (0,226 г, 1,6 ммоль) смешивают в соответствии с GP1, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде сырого продукта (81MF2082А) (0,12 г).

6-Бром-8-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (95МF44)

2-Амино-4-бром-6-фторфенол (95MF2084) (0,078 г, 0,38 ммоль), 2-хлорацетилхлорид (0,048 г, 0,42 ммоль) и К₂СО₃ (0,11 г, 0,79 ммоль) смешивают в соответствии с GP1, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде сырого продукта (95MF44) (0,091 г).

8-Изопропил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (95MF83)

Сырой 2-амино-6-изопропилфенол (95MF80(2240) (0,16 г, 1,1 ммоль), 2-хлорацетилхлорид (0,14 г, 1,2 ммоль) и К₂СО₃ (0,32 г, 2,3 ммоль) смешивают в соответствии с GP1, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде сырого продукта (95MF83) (0,115 г).

6,8-Дихлор-7-метил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (81MF2225)

6-Амино-2,4-дихлор-3-метилфенол (1,9 г, 10 ммоль), 2-лорацетилхлорид (1,2 г, 11 ммоль) и К₂СО₃ (3,0 г, 22 ммоль) смешивают в соответствии с GP1, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде сырого продукта (80MF2225) (2,33 г).

6,8-Дихлор-7-этил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (95MF46)

6-Амино-2,4-дихлор-3-этилфенол (95MF2226) (0,293 г, 1,5 ммоль), 2-хлорацетилхлорид (0,19 г, 1,7 ммоль) и К₂СО₃ (0,44 г, 3,2 ммоль) смешивают в соответствии с GP1, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде сырого продукта (95MF46) (0,34 г).

7-Фтор-6-метил-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он (97КК40)

3-Фтор-4-метиланилин (1,247 г, 9,96 ммоль), 3-лорпропионилхлорид (1,269 г, 9,99 ммоль) и К₂СО₃ (1,450 г, 10,5 ммоль) в MeCN (10 мл) перемешивают при 40°С в течение 3 час. Реакционную смесь гасят 4 М HCl и продукт экстрагируют CH₂Cl₂. Объединенные органические слои сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют. Остаток (1,168 г) нагревают до 145°С и небольшими порциями добавляют AlCl₃ (3,538 г, 26,5 ммоль) на протяжении периода 30 мин. Реакционную смесь затем охлаждают и при перемешивании добавляют 4 М HCl с последующей экстракцией продукта в CH₂Cl₂. Объединенные органические слои сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (SiO₂; CH₂Cl₂/МеОН, 40:1), получая при этом указанное в заголовке соединение (97КК40) (0,201 г, общий выход 11%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,15 (шир. с 1Н), 6,94 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 6,47 (д, J=10,0 Гц, 1Н), 2,91-2,87 (м, 2Н), 2,62-2,60 (м, 2Н), 2,19 (д, J=1,8 Гц, СН₃).

6-Фтор-1Н-хинолин-2-он (97KK38)

DDQ (0,38 г, 1,7 ммоль) добавляют к раствору 6-фтор-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-она (0,18 г, 1,1 ммоль) в диоксане (25 мл) и образовавшийся раствор кипятят с обратным холодильником в течение 16 час. Смесь концентрируют и добавляют насыщ. водный Na₂СО₃ (25 мл) с последующей экстракцией органической смесью (МеОН:CH₂Cl₂; 1:10, 3х50 мл). Объединенную органическую фазу сушат (Na₂SO₄), фильтруют, концентрируют при пониженном давлении и очищают колоночной флэш-хроматографией (SiO₂; CH₂Cl₂/МеОН, 20:1), получая при этом указанное в заголовке соединение (0,056 г, 31%). ¹Н ЯМР (ДМСО-D₄) δ 11,8 (шир. с, 1Н), 7,85 (д, J=9,4 Гц), 7,50 (дд, J=2,8, 9,2 Гц), 7,43-7,37 (м, 1Н), 7,37-7,25 (м, 1Н), 6,54 (д, J=9,4 Гц).

7-Фтор-1Н-хинолин-2-он (97KK34)

DDQ (0,42 г, 1,9 ммоль) добавляют к раствору 7-фтор-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-она (0,20 г, 1,2 ммоль) в диоксане (25 мл) и образовавшуюся смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 16 час. Смесь концентрируют при пониженном давлении и добавляют насыщ. водный раствор Na₂СО₃ (25 мл) и смесь экстрагируют органической смесью (МеОН/CH₂Cl₂, 1:10, 3х50 мл). Объединенную органическую фазу сушат (Na₂SO₄), фильтруют, концентрируют при пониженном давлении и очищают комбинированной жидкостной флэш-хроматографией (SiO₂; CH₂Cl₂/МеОН, 10:1), получая при этом указанное в заголовке соединение (0,037 г, 18%). ¹Н ЯМР (ДМСО-D₆) δ 11,8 (с, 1Н), 7,88 (д, J=9,6 Гц, 1Н), 7,74-7,65 (м, 1Н), 7,05-6,95 (м, 2Н), 6,43 (д, J=9,6 Гц); ¹³С ЯМР (ДМСО-D₆) δ 163,0 (д, J=247 Гц), 161,9, 140,4 (д, J=13 Гц), 130,4 (д, J=11 Гц), 120,9, 116,1, 109,8 (д, J=23), 101,0 (д, J=25 Гц).

6-Фтор-7-метил-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он (10LH75-1) и 6-фтор-5-метил-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он (10LH75-2)

3-Хлор-N-(4-фтор-3-метилфенил)пропионамид (3,8 г, 30 ммоль), 3-хлорпропионилхлорид (2,9 мл, 30 ммоль) и К₂СО₃ (5,0 г, 36 ммоль) добавляют к CH₃CN (50 мл) и смесь перемешивают в течение 44 час при КТ. Затем реакционную смесь разбавляют EtOAc (50 мл) и промывают водой (20 мл), HCl (20 мл, 4 н.) и насыщенным раствором соли (20 мл). Органическую фазу сушат Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток (5,9 г) нагревают до 135°С и небольшими порциями в течение 30 мин добавляют AlCl₃ (11 г, 82 ммоль), реакционную смесь затем охлаждают до 50°С и добавляют HCl (4 н., 20 мл) и образовавшуюся смесь перемешивают в течение 15 мин. Смесь экстрагируют EtOAc (50 мл) и органическую фазу промывают водой (20 мл). Образовавшуюся органическую фазу сушат (Na₂SO₄), фильтруют, концентрируют при пониженном давлении и очищают препар. ВЭЖХ, получая при этом 6-фтор-7-метил-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он (0,76 г, 14%)) и 6-фтор-5-метил-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он (0,190 г, 4%).6-Фтор-7-метил-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он (107LH75-1). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,86 (шир. c, 1Н), 6,81 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 6,62 (д, J=6,8 Гц, 1Н), 2,91 (шир. т, J=7,6 Гц, 3Н), 2,94-2,87 (м, 2Н), 2,20 (д, J=2,0 Гц). 6-Фтор-5-метил-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он (107LH75-2). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,78 (шир. c, 1Н), 6,85 (т, J=8,8 Гц, 1Н), 6,62 (дд, J=4,5, 8,8 Гц, 1Н), 2,92 (шир. т, J=7,6 Гц, 2Н), 2,64-2,58 (м, 2Н), 2,20 (д, J=2,4 Гц, 3Н).

(R)-4-(3-Гидрокси-2-метилпропил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (108LM40-37)

В колбу на 25 мл загружают 4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (0,100 г, 0,670 ммоль), (S)-3-бром-2-метилпропанол (0,103 г, 0,670 ммоль) и карбонат цезия (0,208 г, 0,670 ммоль) в MeCN (10 мл) и смесь перемешивают при 40°С в течение 2 дней. Реакционную смесь гасят водой (5 мл) и продукт экстрагируют EtOAc (2х10 мл). Объединенные органические слои сушат (Na₂SO₄) и упаривают, получая при этом сырое указанное в заголовке соединение (108LM40-37) (0,219 г).

ОБЩАЯ ПРОЦЕДУРА 2 (GP2)

В сухую 50 мл колбу загружают подходящий гетероцикл (1,1 экв.), (R)-(3-бром-2-метилпропокси)-трет-бутилдиметилсилан (95MF94) (1 экв.) и карбонат цезия (2,5 экв.) в ДМФ (20 мл) и смесь перемешивают при 55°С в течение 20 час. Реакционную смесь гасят водой (10 мл) и продукт экстрагируют EtOEt (3х20 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат (Na₂SO₄), упаривают и очищают колоночной флэш-хроматографией (SiO₂; EtOAc/гептан, 1:10).

(S)-4-[3-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)-2-метилпропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (108LM24-21)

4Н-Бензо[1,4]оксазин-3-он (2,47 г, 16,5 ммоль), (R)-(3-бром-2-метилпропокси)-трет-бутилдиметилсилан (95MF94) (4,01 г, 15,0 ммоль) и Cs₂CO₃ (12,2 г, 37,6 ммоль) в ДМФ подвергают взаимодействию в соответствии с GP2, получая при этом указанное в заголовке соединение (108LM24-21) (3,92 г, 78%). ¹H ЯМР (CDCl₃) d 7,15-7,11 (м, 1H), 6,99-6,91 (м, 3H), 4,60-4,50 (м, 2H), 3,98 (дд, J=8,3 Гц, J=12,4 Гц, 1H), 3,81 (дд,J=5,5 Гц, J=12,4 Гц, 1H), 3,51 (дд,J=4,1 Гц, J=9,7 Гц, 1H), 3,40 (дд, J=6,9Гц, J=9,7 Гц, 1H), 2,12-2,02 (м, 1H), 0,90-0,82 (м, 12H), 0,02 (с, 6H).

(S)-4-[3-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)-2-метоксипропил]-4Н-бензо[1,4]тиазин-3-он (108LM25-22)

4Н-Бензо[1,4]тиазин-3-он (2,75 г, 16,7 ммоль), (R)-(3-бром-2-метилпропокси)-трет-бутилдиметилсилан (95MF94) (4,04 г, 15,1 ммоль) и карбонат цезия (12,3 г, 37,9 ммоль) в ДМФ (20 мл) подвергают взаимодействию в соответствии с GP2, получая при этом указанное в заголовке соединение (108LM25-22) (3,74 г, 70%). ¹H ЯМР (CDCl₃) d 7,35 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,28-7,18 (м, 2H), 6,99 (т, J=7,6 Гц, 1H), 4,13 (дд, J=8,9 Гц, J=13,3 Гц, 1H), 3,95 (дд, J=5,9 Гц, J=13,3 Гц, 1H), 3,52-3,40 (м, 2H), 3,37 (с, CH₂), 1,96-2,07 (м, 1H), 0,92-0,83 (м, 12 H), 0,02 (с, 6H).

ОБЩАЯ ПРОЦЕДУРА 3 (GP3)

В 50 мл колбу загружают подходящий гетероцикл (1 экв.) и фторид тетрабутиламмония (TBAF) (1,3 экв.) в ТГФ (30 мл) и смесь перемешивают при КТ в течение 20 час. Реакционную смесь концентрируют до сиропа и растворяют в EtOAc (30 мл). Смесь промывают насыщенным раствором соли (2х20 мл). Объединенные органические слои сушат (Na₂SO₄), упаривают и очищают колоночной флэш-хроматографией (SiO₂; EtOAc/гептан, 7:3).

(S)-4-(3-Гидрокси-2-метилпропил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (108LM26-23)

Соединение (S)-4-[3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-метилпропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (108LM24-21) (3,92 г, 11,7 ммоль) и TBAF (4,78 г, 15,2 ммоль) в ТГФ (30 мл) подвергают взаимодействию в соответствии с GP3, получая при этом указанное в заголовке соединение (108LM26-23) (2,52 г, 98%). ¹H ЯМР (CDCl₃) d 7,05-6,95 (м, 4H), 4,63 (с, СН₂), 4,23 (дд, J=10,3 Гц, J=13,9 Гц, 1H), 3,56 (дд, J=4,8 Гц, J=13,9 Гц, 1H), 3,52-3,49 (м, 1H), 3,46-3,38 (м, 1H), 2,92-2,85 (м, 1H), 2,09-1,97 (м, 1H), 1,06 (д, J=7,3 Гц, CH₃).

(S)-4-[3-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)-2-метилпропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он

Соединение (108LM25-22) (3,69 г, 10,5 ммоль) и TBAF (4,30 г, 13,6 ммоль) в ТГФ (30 мл) подвергают взаимодействию в соответствии с GP3. Продукт очищают колоночной флэш-хроматографией (SiO₂; EtOAc/гептан, 7:3), получая при этом указанное в заголовке соединение (108LM34-31) (2,36 г, 95%). ¹H ЯМР (CDCl₃) d 7,38 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,28-7,18 (м, 2H), 7,03 (т, J=7,0 Гц, 1H), 4,32 (дд, J=9,0 Гц, J=15,2 Гц, 1H), 3,70 (дд, J=5,5 Гц, J=15,2 Гц, 1H), 3,52 (дд, J=3,4 Гц, J=11,7 Гц, 1H), 3,34-3,42 (м, 3Н), 2,82 (шир.с, OH), 1,92-1,83(м, 1H), 0,98 (д, J=6,9 Гц, СН₃).

ОБЩАЯ ПРОЦЕДУРА 4 (GP4)

В 50 мл колбу загружают подходящий гетероцикл (1 экв.), трифенилфосфин (2 экв.) и имидазол (2,5 экв.) в CHCl₃ (30 мл). Когда весь материал растворится, при перемешивании добавляют иод (3 экв.). Перемешивание продолжают при КТ в течение 20 час. Реакционную смесь промывают насыщ. водным тиосульфатом натрия (30 мл), сушат (Na₂SO₄), упаривают и очищают колоночной флэш-хроматографией (SiO₂; EtOAc/гексан, 3:1).

(S)-4-(3-Иод-2-метилпропил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (108LM27-24)

Соединение (S)-4-(3-гидрокси-2-метилпропил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (108LM26-23) (2,52 г, 11,4 ммоль), трифенилфосфин (6,12 г, 23,3 ммоль), имидазол (1,98 г, 29,1 ммоль) и иод (8,88 г, 35,0 ммоль) в CHCl₃ (30 мл) подвергают взаимодействию в соответствии с GP4, получая при этом указанное в заголовке соединение (108LM27-24) (3,02 г, 80%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,07-7,00 (м, 4Н), 4,65-4,55 (м, 2Н), 3,94 (дд, J=1,7 Гц, J=6,7 Гц, СН₂), 3,23-3,14 (м, 2Н), 2,18-2,07 (м, 1Н), 1,05 (д, J=6,1 Гц, СН₃).

(R)-4-(3-Иод-2-метилпропил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (108LM46-43)

Сырой (R)-4-(3-гидрокси-2-метилпропил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (108LM40-37) (1,040 г), трифенилфосфин (0,99 г, 3,77 ммоль), имидазол (0,32 г, 4,71 ммоль) и иод (1,43 г, 5,65 ммоль) в CHCl₃ (30 мл) подвергают взаимодействию в соответствии с GP4, получая при этом сырое указанное в заголовке соединение (108LM46-43) (0,312 г).

(S)-4-(3-Иод-2-метилпропил)-4Н-бензо[1,4]тиазин-3-он (108LM37-34)

Соединение (S)-4-(3-гидрокси-2-метилпропил)-4Н-бензо[1,4]тиазин-3-он (108LM34-31) (2,33 г, 9,82 ммоль), трифенилфосфин (5,15 г, 19,7 ммоль), имидазол (1,67 г, 24,6 ммоль) и иод (7,48 г, 29,5 ммоль) в CHCl₃ (30 мл) подвергают взаимодействию в соответствии с GP4, получая при этом указанное в заголовке соединение (108LM37-34) (2,57 г, 75%). ¹H ЯМР (CDCl₃) d 7,37 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,24 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,16 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,02 (т, J=7,8 Гц, 1H), 4,02 (д, J=6,8 Гц, CH,), 3,37 (с, CH₂), 3,15-3,05 (м, CH;), 1,95 (м, 1H), 0,97 (д, J=6,2 Гц, СН₃).

ОБЩАЯ ПРОЦЕДУРА 5 (GP5)

В ампулу на 4 или 7 мл загружают 4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (1,0 экв.), Cs₂CO₃ (1,5 экв.) и 3-хлор-1-иодпропан (1,1 экв.) в 3 мл сухого MeCN и смесь встряхивают при КТ в течение 66-72 час. Реакционную смесь разбавляют 10 мл Н₂О и экстрагируют в CH₂Cl₂ или EtOAc (3х30 мл). Объединенные органические слои сушат над MgSO₄ или фильтруют через фильтр PTFF Whatman и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (гептан/EtOAc) или используют без дополнительной очистки в следующей стадии.

6-Бром-4-(3-хлорпропил)-8-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (95MF50(2084))

6-Бром-8-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (95MF44) (0,091 г, 0,37 ммоль), Cs₂CO₃ (0,180 г, 0,55 ммоль) и 3-хлор-1-иодпропан (0,083 г, 0,41 ммоль) смешивают в соответствии с GP5. Колоночная хроматография (SiO₂; гептан/EtOAc, 9:1-4) дает указанное в заголовке соединение (95MF50(2084)) (0,086 г, 72%). ¹H ЯМР (CDCl₃) d 7,02-6,96 (м, 1H), 6,85 (д, J=5,2 Гц, 1H), 4,65 (с, 2H), 4,04-4,11 (м, 2H), 3,62 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,10-2,18 (м, 2H); ¹³С ЯМР (CDCl₃) d 163,8, 151,7 (д, J=250,9 Гц), 133,1 (д, J=14,6 Гц), 131,5 (д, J=3,8 Гц), 115,1 (д, J=21,5 Гц), 114,2 (д, J=10,0 Гц), 113,4 (д, J=3,4 Гц), 67,6, 42,2, 39,5, 30,0.

4-(3-Хлорпропил)-8-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (95MF51(2085))

8-Фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (95MF45) (0,290 г, 1,74 ммоль), Cs₂CO₃ (0,848 г, 2,6 ммоль) и 3-хлор-1-иодпропан (0,390 г, 1,91 ммоль) смешивают в соответствии с GP5. Колоночная хроматография (SiO₂; гептан/EtOAc, 9:1-4) дает указанное в заголовке соединение (95MF51(2082)) (0,254 г, 60%). ¹H ЯМР (CDCl₃) d 7,01-6,95 (м, 1H), 6,88-6,82 (м, 2H), 4,66 (с, 2H), 4,13-4,08 (м, 2H), 3,63 (т, J=6,0 Гц, 2H), 2,19-2,12 (м, 2H); ¹³С ЯМР (CDCl₃) d 164,2, 152,1 (д, J=246,8 Гц), 133,9 (д, J=15,0 Гц), 130,6 (д, J=3,1 Гц), 122,6 (д, J=8,1 Гц), 111,8 (д, J=18,4 Гц), 110,1 (д, J=3,4 Гц), 67,8, 42,4, 39,5, 30,1.

6,8-Дихлор-4-(3-хлорпропил)-7-этил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (95MF52(2226))

6,8-Дихлор-7-этил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (95MF46) (0,342 г, 1,39 ммоль), Cs₂CO₃ (0,678 г, 2,08 ммоль) и 3-хлор-1-иодпропан (0,313 г, 1,52 ммоль) смешивают в соответствии с GP5. Колоночная хроматография (SiO₂; гептан/EtOAc, 9:1-4) дает указанное в заголовке соединение (95MF52(2226)) (0,301 г, 67%). ¹H ЯМР (CDCl₃) d 7,01 (с, 1H), 4,68 (с, 2H), 4,06 (т, J=7,2 Гц, 2H), 3,62 (т, J=6,0 Гц, 2H), 2,91 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 2,10-2,18 (м, 2H), 1,16 (т, J=7,6 Гц, 3H); ¹³С ЯМР (CDCl₃) d 163,8, 140,6, 135,8, 127,9, 127,7, 123,6, 113,8, 67,9, 42,2, 39,3, 30,0, 24,7, 12,7.

4-(3-Хлорпропил)-8-изопропил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (95MF98)

8-Изопропил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (95MF83) (0,115 г, 0,60 ммоль), Cs₂CO₃ (0,293 г, 0,90 ммоль) и 3-хлор-1-иодпропан (0,135 г, 0,66 ммоль) смешивают в соответствии с GP5. Колоночная хроматография (SiO₂; гептан/EtOAc, 9:1-4) дает указанное в заголовке соединение (95MF98) (0,112 г, 70%). ¹H ЯМР (CDCl₃) d 7,03-6,95 (м, 2H), 6,93-6,90 (м, 1H), 4,57 (с, 2H), 4,09 (м, 2H), 3,62 (т, J=6,2 Гц, 2H), 3,33-3,25 (м, 1H), 2,20-2,13 (м, 2H), 1,22 (д, J=7,2 Гц, 6H); ¹³С ЯМР (CDCl₃) d 164,9, 142,8, 137,8, 128,5, 122,8, 121,4, 112,5, 67,7, 42,5, 39,3, 30,3, 27,2, 22,7.

4-(3-Хлорпропил)-6-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (8173MF55b)

6-Фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (8173MF55b) (0,090 г, 0,54 ммоль), Cs₂CO₃ (0,263 г, 0,81 ммоль) и 3-хлор-1-иодпропан (0,121 г, 0,59 ммоль) смешивают в соответствии с GP5. Колоночная хроматография (SiO₂; гептан/EtOAc, 10:1-5) дает указанное в заголовке соединение (8173MF55b) (0,102 г, 78%). ¹H ЯМР (CDCl₃) d 6,95-6,91 (м, 1H), 6,82-6,78 (м, 1H), 6,72-6,67 (м, 1H), 4,57 (с, 1H), 4,05 (т, J=1,1 Гц, 2H), 3,62 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,19-2,11 (м, 2H); ¹³С ЯМР (CDCl₃) d 164,6, 158,6 (д, J=240,7 Гц), 141,5 (д,J=2,3 Гц), 129,6 (д,J=10,5 Гц), 118,0 (д, J=9,3 Гц), 110,0 (д, J=23,1 Гц), 102,7 (д, J=28,8 Гц), 67,8, 42,3, 39,3, 30,0.

4-(3-Хлорпропил)-7,8-дифтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (81MF2082b)

7,8-Дифтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (81MF2082а) (0,119 г, 0,64 ммоль), Cs₂CO₃ (0,314 г, 0,96 ммоль) и 3-хлор-1-иодпропан (0,144 г, 0,70 ммоль) смешивают в соответствии с GP5, получая при этом указанное в заголовке соединение (0,156 г); ¹H ЯМР (CDCl₃) d 6,89-6,82 (м, 1H), 6,78-6,74 (м, 1H), 4,68 (с, 2H), 4,08 (т, J=7,2 Гц, 2H), 3,62 (т, J=6,4 Гц, 2H), 2,18-2,10 (м, 2H); ¹³С ЯМР (CDCl₃) d 163,5, 147,7 (кв, J=245,6 Гц, J=10,4 Гц), 141,0 (кв, J=249,4 Гц, J=15,7 Гц), 135,5, 126,2, 109,9 (д, J=18,4 Гц), 108,6 (кв, J=7,6 Гц, J=4,2 Гц), 67,8, 42,3, 39,4, 30,0.

4-(3-Хлорпропил)-6-метокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (81MF2249b)

6-Метокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (81MF2249а) (0,212 г, 1,18 ммоль), Cs₂CO₃ (0,578 г, 1,77 ммоль) и 3-хлор-1-иодпропан (0,265 г, 1,3 ммоль) смешивают в соответствии с GP5. Колоночная хроматография (SiO₂; гептан/EtOAc, 10:1-2) дает указанное в заголовке соединение (81MF2249b) (0,127 г, 42%). ¹H ЯМР (CDCl₃) d 6,88 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,62 (д, J=2,8 Гц, 1H), 6,50 (дд, J=2,8 Гц, J=8,8 Гц, 1H), 4,50 (с, 2H), 4,05-4,01 (м, 2H), 3,76 (с, 3Н), 3,59 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,16-2,09 (м, 2H); ¹³С ЯМР (CDCl₃) d 164,8, 155,5, 139,3, 129,2, 117,4, 107,8, 101,9, 67,8, 55,8, 42,4, 38,9, 30,0.

4-(3-Хлорпропил)-7-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (81MF763b)

7-Фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (81MF763) (0,263 г, 1,57 ммоль), Cs₂CO₃ (0,769 г, 2,36 ммоль) и 3-хлор-1-иодпропан (0,354 г, 1,73 ммоль) смешивают в соответствии с GP5, получая при этом указанное в заголовке соединение (0,40 г); ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,01-6,91 (м, 1Н), 6,79-6,73 (м, 2Н), 4,60 (с, 2Н), 4,08 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 3,62 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 2,18-2,11 (м, 2Н).

4-(3-Хлорпропил)-4Н-пиридо[4,3-b][1,4]тиазин-3-он (81MF939b)

4Н-Пиридо[4,3-b][1,4]тиазин-3-он (81MF939а) (0,087 г, 0,52 ммоль), Cs₂CO₃ (0,256 г, 0,78 ммоль) и 3-хлор-1-иодпропан (0,116 г, 0,57 ммоль) смешивают в соответствии с GP5, получая при этом указанное в заголовке соединение (0,139 г); ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,43 (с, 1Н), 8,17 (д, J=5,2 Гц, 1Н), 7,25 (д, J=5,2 Гц, 1Н), 4,20-4,15 (м, 2Н), 3,55 (т, J=6,2 Гц, 2Н), 3,41 (с, 2Н), 2,17-2,10 (м, 2Н).

ОБЩАЯ ПРОЦЕДУРА 6 (GP6)

В 100 мл колбу загружают 4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (1,0 экв.), Cs₂CO₃ (1,5 экв.) и 3-хлор-1-иодпропан (1,1 экв.) в 50 мл сухого MeCN и смесь перемешивают при КТ в течение 72 час. Реакционную смесь упаривают досуха и разбавляют 100 мл Н₂О и экстрагируют в EtOAc (3х100 мл). Объединенные органические слои сушат над MgSO₄, фильтруют, упаривают досуха и очищают колоночной хроматографией (гептан/EtOAc).

6,8-Дихлор-4-(3-хлорпропил)-7-метил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (81MF2225b)

6,8-Дихлор-7-метил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (81MF2225а) (2,33 г, 10,0 ммоль), Cs₂CO₃ (4,88 г, 15,0 ммоль) и 3-хлор-1-иодпропан (2,25 г, 11,0 ммоль) смешивают в соответствии с GP6. Колоночной хроматографией (SiO₂; гептан/EtOAc, 10:1-5) получают указанное в заголовке соединение (81MF2225b) (2,44 г, 79%). ¹H ЯМР (CDCl₃) d 7,02 (с, 1H), 4,67 (с, 2H), 4,06 (т, J=7,2 Гц, 2H), 3,62 (т, J=6,2, 2H), 2,43 (с, 3H), 2,18-2,10 (м, 2H); ¹³С ЯМР (CDCl₃) d 163,7, 140,5, 130,3, 128,3, 127,6, 124,1, 113,5, 67,9, 42,2, 39,3, 30,0, 17,2.

4-(3-Хлорпропил)-6,8-диметил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (81MF2237b)

6,8-Диметил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (81MF2237а) (1,70 г, 9,60 ммоль), Cs₂CO₃ (4,69 г, 14,4 ммоль) и 3-хлор-1-иодпропан (2,15 г, 10,6 ммоль) смешивают в соответствии с GP6. Колоночной хроматографией (SiO₂; гептан/EtOAc, 10:1-5) получают указанное в заголовке соединение (81MF2237b) (0,96 г, 39%). ¹H ЯМР (CDCl₃) d 6,72-6,69 (м, 2H), 4,56 (с, 2H), 4,07 (т, 2H), 3,62 (т, J=6,4 Гц, 2H), 2,30 (с, 3H), 2,20 (с, 3H), 2,19-2,12 (м, 2H); ¹³С ЯМР (CDCl₃) d 164,9, 141,5, 131,9, 128,0, 126,7, 126,4, 113,1, 67,8, 42,5, 39,0, 30,3, 21,2, 15,5.

6-трет-Бутил-4-(3-хлорпропил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (81MF2248b)

6-трет-Бутил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (81MF2248а) (2,07 г, 10,0 ммоль), Cs₂CO₃ (4,88 г, 15,0 ммоль) и 3-хлор-1-иодпропан (2,25 г, 11,0 ммоль) смешивают в соответствии с GP6. Колоночной хроматографией (SiO₂; гептан/EtOAc, 10:1-5) получают указанное в заголовке соединение (81MF2248b) (1,39 г, 49%). ¹H ЯМР (CDCl₃) d 7,12 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,03 (дд, J=8,4 Гц, J=2,0 Гц, 1H), 6,92 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,54 (с, 2H), 4,14 (т, J=7,2 Гц, 2H), 3,65 (т, J=6,0 Гц, 2H), 2,21-2,14 (м, 2H), 1,32 (с, 9H); ¹³С ЯМР (CDCl₃) d 164,8, 146,4, 143,1, 127,9, 120,9, 116,7, 112,2, 67,8, 42,6, 38,9, 34,8, 31,6, 30,2.

6-хлор-4-(3-хлорпропил)-7-нитро-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (81MF2253b)

Сырой 6-хлор-7-нитро-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (81MF2253а) (2,60 г, 10,0 ммоль), Cs₂CO₃ (4,88 г, 15,0 ммоль) и 3-хлор-1-иодпропан (2,25 г, 11,0 ммоль) смешивают в соответствии с GP6. Колоночной хроматографией (SiO₂; гептан/EtOAc, 10:1-5) получают указанное в заголовке соединение (81MF2253b) (1,23 г, 36%). ¹H ЯМР (CDCl₃) d 7,66 (с, 1H), 7,20 (с, 1H), 4,70 (с, 2H), 4,12 (т, J=7,6 Гц, 2H), 3,67-3,59 (м, 2H), 2,21-2,13 (м, 2H); ¹³С ЯМР (CDCl₃) d 163,6, 143,5, 133,3, 133,2, 122,4, 117,2, 115,2, 67,4, 42,1, 39,6, 29,8.

7-Хлор-4-(3-хлорпропил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (81MF2271b)

7-Хлор-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (81MF2271а) (1,74 г, 9,47 ммоль), Cs₂CO₃ (4,63 г, 14,2 ммоль) и 3-хлор-1-иодпропан (2,13 г, 10,4 ммоль) смешивают в соответствии с GP6. Колоночной хроматографией (SiO₂; гептан/EtOAc, 10:1-5) получают указанное в заголовке соединение (81MF2271b) (1,95 г, 79%). ¹H ЯМР (CDCl₃) d 7,03-6,96 (м, 3Н), 4,59 (с, 2H), 4,07 (т, J=7,2 Гц, 2H), 3,61 (т, J=6,4 Гц, 2H), 2,17-2,10 (м, 2H); ¹³С ЯМР (CDCl₃) d 164,0, 146,0, 129,1, 127,3, 123,0, 117,8, 115,5, 67,7, 42,4, 39,2, 30,0.

4-(3-Хлорпропил)-5-метил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (81MF941b)

5-Метил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (81MF941а) (1,514 г, 9,28 ммоль), Cs₂CO₃ (4,53 г, 13,9 ммоль) и 3-хлор-1-иодпропан (2,09 г, 10,21 ммоль) смешивают в соответствии с GP6. Колоночной хроматографией (SiO₂; гептан/EtOAc, 10:1-5) получают указанное в заголовке соединение (81MF941b) (1,07 г, 48%). ¹H ЯМР (CDCl₃) d 6,99-6,87 (м, 3Н), 4,42 (с, 2H), 4,17 (т, J=7,2 Гц, 2 H), 3,45 (т, J=6,4 Гц, 2H), 2,41 (с, 3Н), 2,04-1,97 (м, 2H); ¹³С ЯМР (CDCl₃) d 168,3, 149,9, 129,1, 128,7, 126,9, 125,1, 115,0, 69,4, 42,2, 42,1, 30,6, 20,9.

4-(3-Хлорпропил)-7-метил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (81MF2246b)

7-Метил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (81MF2246а) (1,42 г, 8,7 ммоль), Cs₂CO₃ (4,24 г, 13,0 ммоль) и 3-хлор-1-иодпропан (1,95 г, 9,5 ммоль) смешивают в соответствии с GP6. Колоночной хроматографией (SiO₂; гептан/EtOAc, 10:1-5) получают указанное в заголовке соединение (81MF2246b) (1,64 г, 79%). ¹H ЯМР (CDCl₃) d 6,98-6,81 (м, 3Н), 4,59 (с, 2H), 4,06-4,03 (м, 2H), 3,63-3,60 (м, 2Н), 2,26 (с, 2H), 2,20-2,15 (м, 2H); ¹³С ЯМР (CDCl₃) d 164,8, 145,8, 134,3, 123,9, 118,1, 114,9, 68,0, 42,8, 39,4, 30,5, 21,0.

(R,S)-6-Метил-4-оксиранилметил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (101IS84F1)

В сухую ампулу на 7 мл загружают 6-метил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (160 мг, 1,0 ммоль), эпихлоргидрин (0,147 г, 1,6 ммоль), Cs₂CO₃ (0,820 г, 2,5 ммоль) и сухой ДМФ (1 мл), смесь затем встряхивают при 60°С в течение 36 час. Смесь разбавляют эфиром (20 мл), промывают водой и насыщенным раствором соли (10 мл), сушат, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом масло. Очистку проводят колоночной флэш-хроматографией (SiO₂, CH₂Cl₂/ацетон/МеОН, 95:3:2), получая при этом указанное в заголовке соединение (0,127 г, 39%). ¹H ЯМР (CDCl₃) d 7,01 (д, J=1,2 Гц, 1H), 6,84 (д, J=8,4 Гц), 6,80 (дм, J=8,4 Гц), 4,58 (Аб.кв, J=15,2, 21,2 Гц, 2H), 4,50 (дд, J=3,2, 15,2 Гц, 1H), 3,66 (дд, J=6, 15,2 Гц), 3,23 (т, 1H), 2,86 (дд, J=4, 4,4 Гц, 1H), 2,69 (дд, J=2,8, 4,8 Гц, 1H), 2,33 (с, 3Н); ¹³С ЯМР (CDCl₃) d 156,2, 143,3, 132,9, 129,0, 124,9, 116,9, 116,6, 68,0, 50,2, 25,8, 44,0, 21,3.

ОБЩАЯ ПРОЦЕДУРА 7 (GP7)

В сухую 100 мл колбу загружают 4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (1,0 экв.), (3-бром-2-метилпропокси)-трет-бутилдиметилсилан (1,0 экв.), Cs₂CO₃ (2,5 экв.), растворенные в сухом ДМФ (40 мл), и смесь перемешивают в инертной атмосфере при 50°С в течение 20-28 час. К реакционной смеси добавляют воду (100 мл) и экстрагируют с использованием диэтилового эфира (3х150 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над Na₂SO₄ и концентрируют с последующей очисткой колоночной хроматографией (гептан/EtOAc).

(S)-4-[3-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)-2-метилпропил]-6-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (111MF01)

6-Фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (95MF88) (2,54 г, 15,2 ммоль), (R)-3-бром-2-метилпропокси-трет-бутилдиметилсилан (4,07 г, 15,2 ммоль) и Cs₂CO₃ (12,38 г, 38 ммоль) смешивают в соответствии с GP7. Колоночной хроматографией (SiO₂; гептан/EtOAc, 9:1) получают указанное в заголовке соединение (111MF01) (4,09 г, 76%). ¹H ЯМР (CDCl₃) d 6,93-6,87 (м, 1Н), 6,92-6,88 (м, 1Н), 6,68-6-63 (м, 1Н), 4,56 (м, 2Н), 4,01 (м, 1Н), 3,78 (м, 1Н), 3,58 (м, 1Н), 3,45 (м, 1Н), 2,11 (м, 1Н), 0,92 (с, 12H), 0,06 (д, J=0,8 Гц, 6Н); ¹³С ЯМР (CDCl₃) d 164,8, 158,5 (д, J=239,9 Гц), 141,6 (д, J=2,7 Гц), 130,1 (д,J=10,7 Гц), 117,6 (д, J=9,3 Гц), 109,6 (д, J=23,1 Гц), 103,6 (д, J=28,8 Гц), 67,8, 65,9, 44,2, 34,5, 26,0, 18,4, 14,9, -5,4, -5,4.

(S)-4-[3-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)-2-метилпропил]-7-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (111MF14)

7-Фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (111MF12) (2,52 г, 15,1 ммоль), (S)-3-бром-2-метилпропокси-трет-бутилдиметилсилан (4,03 г, 15,1 ммоль) и Cs₂CO₃ (12,3 г, 38 ммоль) смешивают в соответствии с GP7. Колоночной хроматографией (SiO₂; гептан/EtOAc, 9:1) получают указанное в заголовке соединение (111MF14) (3,79 г, 71%) ¹H ЯМР (CDCl₃) d 7,12 (дд, J=5,2 Гц, J=8,8 Гц, 1Н), 6,67-6,34 (м, 2Н), 4,60 (кв, J=14,8 Гц, J=25,4 Гц, 2Н), 4,03 (дд, J=8,4 Гц, J=14,0 Гц, 1Н), 3,82 (дд, J=5,6 Гц,J=14,0 Гц, 1H), 3,57 (дд, J=4,8 Гц, J=10,0 Гц, 1Н), 3,45 (дд, J=7,0 Гц, J=9,8 Гц, 1Н), 2,15-2,05 (м, 1Н), 0,93-0,89 (м, 12Н), 0,06 (с, 6Н); ¹³С ЯМР (CDCl₃) d 164,1, 158,9 (д, J=243,7 Гц), 146,4 (д, J=11,6 Гц), 125,3 (д, J=3,0 Гц), 116,4 (д, J=9,6 Гц), 109,1 (д, J=22,7 Гц), 105,1 (д, J=25,8 Гц), 67,8, 66,0, 44,1, 34,5, 26,0, 18,4, 14,9, -5,3, -5,4.

(S)-4-[3-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)-2-метилпропил]-6-метокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (111MF32)

6-Метокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (111MF24) (2,7 г, 15,1 ммоль), (S)-3-бром-2-метилпропокси-трет-бутилдиметилсилан (4,03 г, 15,1 ммоль) и Cs₂CO₃ (12,3 г, 38 ммоль) смешивают в соответствии с GP7. Колоночной хроматографией (SiO₂; гептан/EtOAc, 9:1) получают указанное в заголовке соединение (111MF32) (4,03 г, 80%). ¹H ЯМР (CDCl₃) d 6,89 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,71 (д, J=2,8 Гц, 1H), 6,50 (дд, J=2,8 Гц, J=8,6 Гц, 1H), 4,53 (кв, J=14,8 Гц, J=29,2 Гц, 2H), 3,98 (дд, J=8,8 Гц, J=14,0 Гц, 1H), 3,85 (дд, J=5,8 Гц, J=14,2 Гц, 1H), 3,77 (с, 3H), 3,57 (дд, J=9,2 Гц, J=10,0 Гц, 1H), 3,47 (дд, J=7,2 Гц, J=10,0 Гц, 1H), 2,20-2,12 (м, 1H),0,91 (с, 12H), 0,05 (д, J=1,2 Гц, 6H); ¹³С ЯМР (CDCl₃) d 165,3, 155,6, 139,7, 129,8, 117,2, 107,4, 103,3, 68,0, 66,2, 55,9, 43,9, 34,3, 26,1, 18,5, 14,7, -5,3, -5,4.

ОБЩАЯ ПРОЦЕДУРА 8 (GP8)

В 100 мл колбу загружают 4-[3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-метилпропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (1,0 экв.) и моногидрат фторида тетрабутиламмония (1,3 экв) и растворяют в 40 мл сухого ТГФ. Реакционную смесь перемешивают при КТ в инертной атмосфере в течение 20-24 час. Реакционную смесь концентрируют и очищают колоночной хроматографией (гептан/EtOAc).

(S)-6-Фтор-4-(3-гидрокси-2-метилпропил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (111MF03)

Соединение (S)-4-[3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-метилпропил]-6-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (111MF01) (4,09 г, 11,6 ммоль) и моногидрат фторида тетрабутиламмония (4,30 г, 15,4 ммоль) смешивают в соответствии с GP8. Колоночной хроматографией (SiO₂; гептан/EtOAc, 4:1-4) получают указанное в заголовке соединение (111MF03) (2,63 г, 95%). ¹H ЯМР (CDCl₃) d 6,92 (дд, J=5,2 Гц, J=8,8 Гц, 1H), 6,80 (дд, J=2,8 Гц, J=10,0 Гц, 1H), 6,71-6,66 (м, 1H), 4,59 (д, J=0,8 Гц, 2H), 4,17-4,11 (м, 1H), 3,58-3,40 (м, 3H), 2,79 (с, 1H), 2,08-1,96 (м, 1H) 1,04 (д, J=7,2 Гц, 3H); ¹³С ЯМР (CDCl₃) d 165,3, 158,4 (д, J=238,44 Гц), 141,5 (д, J=2,7 Гц), 129,5 (д, J=10,4 Гц), 117,9 (д, J=9,3 Гц), 110,2 (д, J=23,1 Гц), 103,1 (д, J=28,4 Гц), 67,5, 63,85, 43,8, 34,0, 14,9.

(S)-7-Фтор-4-(3-гидрокси-2-метилпропил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (111MF18)

Соединение (S)-4-[3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-метилпропил]-7-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (111MF14) (3,79 г, 10,7 ммоль) и моногидрат фторида тетрабутиламмония (3,99 г, 14,3 ммоль) смешивают в соответствии с GP8. Колоночной хроматографией (SiO₂; гептан/EtOAc, 4:1-4) получают указанное в заголовке соединение (111MF18) (2,57 г, 100%). ¹H ЯМР (CDCl₃) d 6,99-6,95 (м, 1H), 7,77-7,72 (м, 2H), 4,63 (м, 2H), 4,23-4,16 (м, 1H), 3,58-3,40 (м, 3H), 2,86 (с, 1H), 2,05-1,97 (м, 1H), 1,04 (д, J=6,8 Гц, 3H); ¹³С ЯМР (CDCl₃) d 164,6, 159,2 (д, J=244,5 Гц), 146,4(д,J=11,6 Гц), 124,9 (д, J=3,1 Гц), 115,9 (д, J=9,6 Гц), 109,4 (д, J=22,7 Гц), 105,3 (д, J=26,1 Гц), 67,5, 63,8, 43,8, 34,0, 15,0.

(S)-4-(3-Гидрокси-2-метилпропил)-6-метокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (111MF34)

Соединение (S)-4-[3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-метилпропил]-6-метокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (111MF32) (4,03 г, 12,0 ммоль) и моногидрат фторида тетрабутиламмония (4,46 г, 16,0 ммоль) смешивают в соответствии с GP8. Колоночной хроматографией (SiO₂; гептан/EtOAc, 4:1-4) получают указанное в заголовке соединение (111MF34) (2,70 г, 100%). ¹H ЯМР (CDCl₃) d 6,91 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,63 (д, J=2,8 Гц, 1H), 6,54 (дд, J=2,8 Гц, J=8,8 Гц, 1H), 4,57 (с, 2H), 4,19 (дд, J=9,4 Гц, J=14,6 Гц, 1H), 3,78 (с, 3H), 3,56-3,39 (м, 3Н), 2,84 (с, 1H), 2,09-1,99 (м, 1H), 1,05 (д, J=7,2 Гц, 3H); ¹³С ЯМР (CDCl₃) d 165,8, 155,5, 139,5, 129,4, 117,4, 107,7, 103,0, 67,7, 63,8, 56,0, 43,6, 34,1, 15,0.

ОБЩАЯ ПРОЦЕДУРА 9 (GP9)

В 250 мл колбу загружают 4-(3-гидрокси-2-метилпропил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (1,0 экв.), растворенный в CHCl₃ (100 мл). Затем добавляют трифенилфосфин (2,2 экв.) и имидазол (2,4 экв.). К раствору добавляют I₂ (2,8 экв.) и реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 15-18 час. Реакционную смесь гасят Na₂S₂O₃ (водный, насыщ.) (100 мл). Фазы разделяют и водную фазу промывают CH₂Cl₂ (150 мл). Объединенные органические слои сушат над Na₂SO₄, концентрируют и очищают колоночной хроматографией (гептан/EtOAc).

(S)-6-Фтор-4-(3-иод-2-метилпропил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (111MF04)

Соединение (S)-6-Фтор-4-(3-гидрокси-2-метилпропил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (111MF03) (2,63 г, 11,0 ммоль), трифенилфосфин (6,35 г, 24,2 ммоль), имидазол (1,8 г, 26,4 ммоль) и J₂ (7,81 г, 30,8 ммоль) смешивают в соответствии с GP9. Колоночной хроматографией (SiO₂; гептан/EtOAc, 9:1-4) получают указанное в заголовке соединение (111MF04) (3,86 г, 100%). %), ¹H ЯМР (CDCl₃) d 6,97-6,93 (м, 1H), 6,82-6,78 (м, 1H), 6,73-6,68 (м, 1H), 4,63-4,53 (м, 2Н), 3,90 (д, J=6,8 Гц, 2H), 3,20-3,16 (м, 2Н), 2,15-2,04 (м, 1H), 1,06 (д, J=6,4 Гц, 3Н); ¹³С ЯМР (CDCl₃) d 165,0, 158,5 (д, J=240,2 Гц), 141,7 (д, J=2,3 Гц), 129,6 (д, J=10,4 Гц), 118,1 (д, J=9,2 Гц), 110,1 (д, J=23,4 Гц), 103,1 (д,J=28,7 Гц), 67,8, 46,3, 33,5, 18,9, 11,6.

(S)-7-Фтор-4-(3-иод-2-метилпропил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (111MF20)

Соединение (S)-7-Фтор-4-(3-гидрокси-2-метилпропил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (111MF18) (2,57 г, 11,0 ммоль), трифенилфосфин (6,61 г, 23,7 ммоль), имидазол (1,76 г, 25,8 ммоль) и J₂ (7,64 г, 30,1 ммоль) смешивают в соответствии с GP9. Колоночной хроматографией (SiO₂; гептан/EtOAc, 9:1-4) получают указанное в заголовке соединение (111MF20) (3,31 г, 89%). ¹H ЯМР (CDCl₃) d 7,00-6,96 (м, 1H), 6,78-6,74 (м, 2H), 4,65-4,56 (м, 2H), 3,92 (д, J=7,6 Гц, 2H), 3,21-3,13 (м, 2Н), 2,13-2,03 (м, 1H), 1,04 (д, J=6,4 Гц, 3Н); ¹³С ЯМР (CDCl₃) d 164,3, 159,0 (д, J=244,4 Гц), 146,6 (д, J=12,0 Гц), 125,0 (д, J=3,0 Гц), 115,9 (д, J=9,7 Гц), 109,4 (д, J=22,5 Гц), 105,5 (д, J=26,0 Гц), 67,8, 46,3, 33,6, 18,9, 11,8.

(S)-4-(3-Иод-2-метилпропил)-6-метокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (111MF36)

Соединение (S)-4-(3-гидрокси-2-метилпропил)-6-метокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (111MF34) (2,70 г, 12,0 ммоль), трифенилфосфин (6,92 г, 26,4 ммоль), имидазол (1,96 г, 28,8 ммоль) и J₂ (8,53 г, 33,6 ммоль) смешивают в соответствии с GP9. Колоночной хроматографией (SiO₂; гептан/EtOAc, 9:1-4) получают указанное в заголовке соединение (111MF36) (3,54 г, 82%). ¹H ЯМР (CDCl₃) d 6,92 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,63 (д, J=2,8 Гц, 1H), 6,53 (дд, J=2,8 Гц, J=8,8 Гц, 1H), 4,54 (кв, J=14,8 Гц, J=23,6 Гц, 2H), 3,92 (д, J=7,4 Гц, 2H), 3,80 (с, 3H), 3,18 (дд, J=1,0 Гц, J=6 Гц, 2H), 2,17-2,08 (м, 1H), 1,05 (д, J=6,8 Гц, 3H); ¹³С ЯМР (CDCl₃) d 165,4, 155,6, 139,6, 129,4, 117,7, 108,0, 102,5, 68,0, 56,1, 46,1, 33,6, 18,9, 12,0.

(S)-4-[3-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)-2-метилпропил]-6-метил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (101IS60-1)

В сухую 50 мл колбу загружают 6-метил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (0,59 г, 3,6 ммоль), (R)-(3-бром-2-метилпропокси)-трет-бутилдиметилсилан (1,0 г, 3,6 ммоль), Cs₂CO₃ (2,9 г, 8,9 ммоль) и 10 мл сухого ДМФ. Смесь перемешивают при 50°С на протяжении ночи (15 час) и растворяют в эфире (50 мл), промывают водой (20 мл) и водную фазу экстрагируют эфиром (20 мл). Объединенные органические фазы затем промывают насыщенным раствором соли, сушат (Na₂SO₄), фильтруют, концентрируют при пониженном давлении и образовавшееся масло очищают флэш-хроматографией (SiO₂; гептан/EtOAc, 85:15), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде масла (1,1 г, 88%). ¹H ЯМР (CDCl₃) d 6,87 (д, J=1,6 Гц, 1H), 6,81 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,72 (дм, J=8,0 Гц, 1H), 4,5 (полосы, 2H), 3,93 (дд, J=8,8, 14,0 Гц, 1H), 3,81 (дд,J=5,6, 14,0 Гц, 1H), 3,53 (дд, J=4,8, 10,2 Гц, 1H), 3,41 (дд, J=7,2, 10,2 Гц, 1H), 2,25 (с, 3H), 2,18 (м, 1H), 0,87 (с, 9H), 0,83 (д, J=6,8 Гц, 3H), 0,01 (с, 6H); ¹³С ЯМР (CDCl₃) d 170,5, 148,9, 137,8, 129,6, 122,2, 121,6, 73,3, 71,6, 49,0, 39,7, 31,5, 26,6, 23,8, 20,1, 0,0.

(S)-4-(3-Гидрокси-2-метилпропил)-6-метил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (101IS60-2)

Соединение (S)-4-[3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-метилпропил]-6-метил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (101IS60-1) (1,0 г, 2,9 ммоль) растворяют в сухом ТГФ (12 мл) и добавляют TBAF (1,2 г, 3,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при КТ на протяжении ночи и раствор концентрируют при пониженном давлении, оставшееся масло разбавляют EtOAc (60 мл) и промывают насыщенным раствором соли (3х30 мл), сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Оставшееся масло очищают флэш-хроматографией (SiO₂; гептан/EtOAc, 30:70), получая при этом масло, которое кристаллизуется при стоянии (0,69 г, 76%). ¹H ЯМР (CDCl₃) d 6,88 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,83-6,78 (м, 2H), 4,59 (шир.с 2 H), 4,22 (дд, J=10,0, 14,4 Гц), 3,57-3,38 (м, 3H), 2,9 (ошир.с, 1H), 2,33 (с, 3H), 2,04 (м, 1H), 1,08 (д, J=7,2 Гц); ¹³С ЯМР (CDCl₃) d 165,7, 143,4, 132,3, 124,9, 117,1, 115,9, 67,6, 63,7, 43,5, 34,2, 21,3, 15,1.

(S)-4-(3-Иод-2-метилпропил)-6-метил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (101IS70)

В сухую 50 мл колбу загружают (S)-4-(3-гидрокси-2-метилпропил)-6-метил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (1,0 г, 4,2 ммоль), PPh₃ (2,2 г, 8,5 ммоль), имидазол (0,58 г, 8,5 ммоль) и смесь растворяют в CH₂Cl₂ (25 мл). Затем на протяжении периода 4 час небольшими порциями добавляют иод (2,2 г, 8,4 ммоль). После последнего добавления реакционную смесь выливают на SiO₂ и фильтруют. Концентрирование при пониженном давлении дает сырое указанное в заголовке соединение (1,5 г), которое используют без дополнительной очистки.

1-(3-Хлорпропил)-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он (85LM31)

В колбу на 50 мл загружают 3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он (2,00 г, 13,6 ммоль) и гидрид натрия (60% в масле, 0,712 г, 16,3 ммоль) в ДМФ (50 мл, сухой) и смесь перемешивают при 0°С в течение 1 час с последующим добавлением 1-хлор-3-иодпропана (2,77 г, 13,6 ммоль) и перемешиванием при КТ в течение 20 час. Реакционную смесь гасят водой (10 мл) и продукт экстрагируют в EtOAc (3х25 мл). Объединенные органические слои сушат (Na₂SO₄), упаривают и очищают колоночной флэш-хроматографией (SiO₂); EtOAc/гептан, 1:4), получая при этом сырое, указанное в заголовке соединение (85LM31) (2,25 г). ¹H ЯМР (CDCl₃) d 7,29-7,22 (м, 1H), 7,17 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,08-6,98 (м, 2H), 4,10 (т, J=7,3 Гц, CH₂), 3,62 (т, J=5,9 Гц, CH₂), 2,88 (т, J=7,3 Гц, СН₂), 2,63 (т, J=7,3 Гц, CH₂), 2,19-2,10 (м, 2H); ¹³С ЯМР (CDCl₃) d 170,5, 140,0, 128,2, 127,8, 126,3, 123,2, 115,0, 43,3, 40,2, 32,2, 30,5, 26,0.

1-(3-Хлорпропил)-6-фтор-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он (92LН79)

В реакционную колбу загружают 6-фтор-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он (0,180 г, 1,09 ммоль) в сухом ДМФ (2 мл) в атмосфере аргона. Добавляют NaH (60% в масле, 0,048 г, 1,20 ммоль) и смесь перемешивают при КТ в течение 0,5 час. Затем добавляют 1-бром-3-хлорпропан (0,180 г, 1,14 ммоль) с последующим перемешиванием при КТ в течение 20 час. Реакционную смесь гасят водой и продукт экстрагируют в EtOAc. Объединенные органические слои сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют. Продукт очищают колоночной флэш-хроматографией (SiO₂; DCM), получая при этом указанное в заголовке соединение (92LH79) (0,193 г, 73%). ¹H ЯМР (CDCl₃) d 7,02-6,88 (м, 3H), 4,09-4,05 (м, 2H), 3,61 (т, J=6,3 Гц, CH₂), 2,87 (т, J=6,7 Гц, CH₂), 2,65-2,61 (м, 2H), 2,16-2,09 (м, 2Н); ¹³С ЯМР (CDCl₃) d 169,8, 158,4 (J=242,9 Гц), 135,7 (J=2,7 Гц), 128,5 (J=1,1 Гц), 115,7 (J=8,1 Гц), 115,1 (J=11,1), 113,8 (J=22,3 Гц), 42,6, 40,3, 31,5, 30,1, 25,5.

(R,S)-1-(3-Хлор-2-метилпропил)-6-фтор-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он (107LН68)

В реакционную колбу загружают 6-фтор-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он (0,496 г, 3,0 ммоль) в сухом ДМФ (3 мл) в атмосфере аргона. Добавляют NaH (60% в масле, 0,132 г, 3,3 ммоль) и смесь перемешивают при КТ в течение 45 мин. Затем добавляют (RS)-1-бром-3-хлор-2-метилпропан (0,513 г, 3,0 ммоль) с последующим перемешиванием при КТ в течение 20 час. Реакционную смесь гасят водой и продукт экстрагируют в EtOAc. Объединенные органические слои сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют. Сырой продукт очищают колоночной флэш-хроматографией (SiO₂; EtOAc/н-гептан, 1:1), получая при этом сырое, указанное в заголовке соединение (107LH68) (0,308 г).

1-(3-Хлорпропил)-6-метил-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он (107LН14)

В реакционную колбу загружают 6-метил-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он (107LH05) (0,300 г 1,26 ммоль) в сухом ДМФ (5 мл) в атмосфере аргона. Добавляют NaH (60% в масле, 0,055 г, 1,38 ммоль) и смесь перемешивают при КТ в течение 1 часа. Затем добавляют 1-бром-3-хлорпропан (0,198 г, 1,24 ммоль) с последующим перемешиванием при КТ в течение 20 час. Реакционную смесь гасят водой и продукт экстрагируют в EtOAc. Объединенные органические слои сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют. Сырой продукт очищают колоночной флэш-хроматографией (SiO₂; DCM), получая при этом сырое указанное в заголовке соединение (107LH14) (0,257 г).

1-(3-Хлорпропил)-7-фтор-6-метил-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он (112КК01)

В реакционную колбу загружают 7-фтор-6-метил-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он (97КК40) (0,102 г 0,57 ммоль) в сухом ДМФ (5 мл) в атмосфере аргона. Добавляют промытый NaH (0,015 г, 0,63 ммоль) и смесь перемешивают при КТ в течение 1 часа. Затем добавляют 1-лор-3-иодпропан (0,104 г, 0,51 ммоль), растворенный в ДМФ (1 мл), с последующим перемешиванием при КТ в течение 20 час. Реакционную смесь гасят водой и продукт экстрагируют в EtOAc. Объединенные органические слои промывают водным 4% MgSO₄, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют. Продукт очищают колоночной флэш-хроматографией (SiO₂; DCM/н-гептан, 2:1, DCM, MeOH/DCM, 1:10), получая при этом указанное в заголовке соединение (112КК01) (0,050 г, 38%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 6,95-6,93 (м, 1Н), 6,73 (д, J=11,5 Гц, 1Н), 4,03-4,00 (м, 2Н), 3,59 (т, J=6,5 Гц, СН₂), 2,83-2,79 (м, 2Н), 2,62-2,58 (м, 2Н), 2,20 (д, J=1,8 Гц, СН₃), 2,13-2,07 (м, 2Н).

1-(3-Хлорпропил)-6,7-дифтор-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он (112КК03)

В реакционную колбу загружают 6,7-дифтор-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он (97КК47) (0,181 г 0,99 ммоль) в сухом ДМФ (5 мл) в атмосфере аргона. Добавляют промытый NaH (0,026 г, 1,08 ммоль) и смесь перемешивают при КТ в течение 0,5 часа. Затем добавляют 3-лор-1-иодпропан (0,205 г, 1,00 ммоль), растворенный в ДМФ (1 мл), с последующим перемешиванием при КТ в течение 20 час. Реакционную смесь гасят водой и продукт экстрагируют в EtOAc. Объединенные органические слои промывают водным 4% MgSO₄, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют. Продукт очищают колоночной флэш-хроматографией (SiO₂; DCM), получая при этом указанное в заголовке соединение (112КК03) (0,122 г, 47%). ¹Н ЯМР (CD₃OD) δ 6,99-6,86 (м, 2Н), 4,03-3,99 (м, 2Н), 3,60 (т, J=6,1, СН₂), 2,84-2,81 (м, 2Н), 2,63-2,59 (м, 2Н), 2,13-2,06 (м, 2Н).

1-(3-Хлорпропил)-5-метил-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он и 1-(3-хлорпропил)-7-метил-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он

Неразбавленный 2-хлор-N-м-толилацетамид (92LH85) (1,7 г, 8,5 ммоль) нагревают до 135°С и небольшими порциями в течение 30 мин в атмосфере аргона добавляют AlCl₃ (3,4 мг, 26 ммоль). Реакционной смеси дают возможность охладиться до 60°С и затем добавляют HCl (10 мл, 4 М). Смесь экстрагируют EtOAc (2х30 мл) и объединенную органическую фазу сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают флэш-хроматографией (SiO₂; CH₂Cl₂/МеОН, 9:1), получая при этом соединения 7-метил-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он и 5-метил-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он (1,1 г). Указанную смесь растворяют в сухом ДМФ (8 мл) и добавляют NaH (60% в масле, 310 мг, 7,7 ммоль) и раствор перемешивают в атмосфере N₂ при КТ в течение 45 мин. Затем добавляют 1-бром-3-хлорпропан и реакционную смесь перемешивают на протяжении ночи при КТ. Реакционную смесь разбавляют EtOAc (50 мл) и промывают водой (10 мл). Органическую фазу сушат над Na₂SO₄, фильтруют, концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают препар. ОФ-ВЭЖХ, получая при этом 1-(3-хлорпропил)-5-метил-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он (0,057 г, 3%) и 1-(3-хлорпропил)-7-метил-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он (0,12 г, 6%). 1-(3-Хлорпропил)-5-метил-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он (107LH27-11.7). Время удерживания = 11,7 мин. ¹H ЯМР (CD₃OD) d 7,12 (шир.т, 7,7 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,90 (д,J=7,2 Гц, 1H), 4,09-4,02 (м, 2H), 3,59 (т,J=6,4 Гц, 2H), 2,85-2,78 (м, 2H), 2,58-2,50 (м, 2H), 2,27 (с, 3H), 2,10-2,01 (м, 2H); ¹³С ЯМР (CD₃OD) d 171,5, 139,2, 135,9, 126,9, 125,4, 125,3, 113,1, 42,2, 40,1, 31,1, 30,3, 21,2, 18,5 1-(3-хлорпропил)-7-метил-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он (107LH27-13.1). Время удерживания = 13,1 мин. ¹H ЯМР (CD₃OD) d 7,02 (шир.д, J=7,6 Гц, 1H), 6,94 (шир.с, 1H), 6,81 (шир.д, J=7,6 Гц, 1H), 4,03 (шир.т, J=7,2 Гц, 2H), 3,58 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,78 (т, J=7,4 Гц, 2H), 2,51 (т, J=7,4 Гц), 2,30 (с, 3H), 2,09-2,00 (м, 2H); ¹³С ЯМР (CD₃OD) d 171,6, 139,0, 137,4, 127,8, 123,9, 115,7, 42,3, 39,8, 31,7, 30,3, 24,6, 20,4.

(S)-1-[3-(трет-Бутилдиметилсиланил)-2-метилпропил]-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он (122LH13)

В реакционную колбу загружают 3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он (1,60 г 10,9 ммоль) в сухом ДМФ (30 мл) в атмосфере аргона. Добавляют NaH (60% в масле, 0,480 г, 12,0 ммоль) и смесь перемешивают при КТ в течение 1 час. Затем добавляют (R)-(3-бром-2-метилпропокси)-трет-бутилдиметилсилан (3,0 г, 10,9 ммоль) с последующим перемешиванием при КТ в течение 4 дней. Реакционную смесь гасят водой и продукт экстрагируют в EtOAc. Объединенные органические слои сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют. Продукт очищают колоночной флэш-хроматографией (SiO₂; DCM), получая при этом указанное в заголовке соединение (122LH13) (2,685 г, 74%).

(S)-1-(3-Гидрокси-2-метилпропил)-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он (122LH16)

В реакционную смесь загружают (S)-1-[3-(трет-бутилдиметилсиланил)-2-метилпропил]-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он (122LH13) (2,685 г, 8,05 ммоль) и фторид тетрабутиламмония (2,70 г, 10,3 ммоль) в сухом ТГФ (20 мл) и смесь перемешивают при КТ в течение 20 час в атмосфере аргона. Реакционную смесь концентрируют и продукт очищают колоночной флэш-хроматографией (SiO₂; н-гептан/EtOAc, 1:1), получая при этом указанное в заголовке соединение (122) (1,54 г, 87%).

(S)-1-(3-Иод-2-метилпропил)-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он (122LH18)

В реакционную смесь загружают (S)-1-(3-гидрокси-2-метилпропил)-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он (122LH16) (1,54 г, 7,0 ммоль), растворенный в 50 мл DCM. Добавляют PPh₃ (4,04 г, 15,4 ммоль) и имидазол (1,14 г, 16,7 ммоль) с последующим перемешиванием при КТ в течение 15 мин. Смесь охлаждают ледяной баней с последующим добавлением I₂ (5,00 г, 19,7 ммоль). Реакционную смесь медленно нагревают до КТ и перемешивают на протяжении ночи. Реакционную смесь промывают раствором Na₂S₂O₃, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют. Продукт очищают колоночной флэш-хроматографией (SiO₂; н-гептан/EtOAc, 1:1), получая при этом указанное в заголовке соединение (122LH18) (2,140 г, 93%).

1-(3-Хлорпропил-1Н-хинолин-2-он (107LH80)

В 7 мл ампулу загружают 1Н-хинолин-2-он (0,62 г, 4,2 ммоль), 4 мл сухого ДМФ и NaH (60% в масле, 0,200 г, 5,1 ммоль). Смесь перемешивают в атмосфере N₂ при КТ в течение 45 мин и затем добавляют 1-бром-3-хлорпропан (0,42 мл, 4,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при КТ на протяжении ночи. Реакционную смесь разбавляют EtOAc (50 мл) и промывают водой (15 мл). Водную фазу экстрагируют EtOAc (25 мл) и объединенную органическую фазу сушат (Na₂SO₄), фильтруют, концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают флэш-хроматографией (SiO₂; CH₂Cl₂), получая при этом указанное в заголовке соединение (0,38 г, 41%), содержащее 15% 1-(3-бромпропил)-1Н-хинолин-2-она. ¹H ЯМР (CD₃OD) d 7,90 (д, J=9,4 Гц, 1H), 7,73-7,57 (м, 3Н), 7,34-7,28 (м, 1Н), 6,66 (д, J=9,4 Гц), 4,46 (т, J=7,4 Гц, 2H), 3,71 (т, J=6,4 Гц, 2H), 2,21-2,02 (м, 2H); ¹³С ЯМР (CD₃OD) d 163,2, 140,7, 138,8, 131,3, 129,3, 122,8, 121,4, 120,2, 114,4, 42,18, 40,2, 30,5.

1-(3-Хлорпропил)-5-метил-1Н-хинолин-2-он (107LH39)

В микроволновую ампулу загружают 1-(3-хлорпропил)-5-метил-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он (0,081 г, 0,34 ммоль), DDQ (0,116 г, 0,51 ммоль), диоксан (2 мл) и ампулу герметизируют. После микроволновой обработки 10 мин при 175°С реакционную смесь разбавляют EtOAc (50 мл), промывают насыщ. водным NaHCO₃ (2х15 мл) и органическую фазу сушат (Na₂SO₄), фильтруют, концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают преп. ОФ-ВЭЖХ, получая при этом сырое, указанное в заголовке соединение (0,053 г), которое используют без дополнительной очистки. ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [М+H]⁺ = 236,2.

1-(3-Хлорпропил)-7-метил-1Н-хинолин-2-он (107LH40)

В микроволновую ампулу загружают 1-(3-хлорпропил)-7-метил-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он (0,21 г, 0,88 ммоль), DDQ (0,30 г, 1,3 ммоль), диоксан (4 мл) и ампулу герметизируют. После микроволновой обработки 10 мин при 175°С реакционную смесь разбавляют EtOAc (50 мл), промывают насыщ. водным NaHCO₃ (2х15 мл) и органическую фазу сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают преп. ОФ-ВЭЖХ, получая при этом сырое, указанное в заголовке соединение (0,130 г), которое используют без дополнительной очистки. ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [М+H]⁺ = 236,2.

(S)-1-[3-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)-2-метилпропил]-1Н-хинолин-2-он (107LH43)

1Н-Хинолин-2-он (1,9 г, 13 ммоль) и NaH (60% в масле, 0,58 г, 15 ммоль) добавляют к сухому ДМФ (30 мл) и реакционную смесь перемешивают в атмосфере N₂ при КТ в течение 45 мин. Добавляют (R)-(3-бром-2-метилпропил-трет-бутилдиметилсилан (3,7 г, 13 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 72 час при 50°С. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют EtOAc (2х50 мл) и объединенную органическую фазу сушат, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают флэш-хроматографией (SiO₂; CH₂Cl₂), получая при этом указанное в заголовке соединение (2,10 г, 6,4 ммоль, 48%). ¹H ЯМР (CDCl₃) d 7,60-7,53 (м, 2H), 7,49-7,40 (м, 2H), 7,12 (дт, J=0,9, 7,6 Гц, 11-1), 6,62 (д, J=9,6 Гц, 1H), 4,39 (дд, J=8,4, 14,0 Гц, 1H), 4,15 (дд, J=5,4, 14,0 Гц), 3,54 (дд, J=4,4, 10,2 Гц, 1H), 3,45 (дд, J=7,6, 10,2 Гц), 2,27-2,12 (м, 1H), 0,88 (с, 12 H), 0,01 (с, 6 H); ¹³С ЯМР (CDCl₃) d 168,2, 145,2, 144,5, 135,8, 134,3, 127,3, 127,2, 126,4, 120,5, 71,7, 50,4, 40,9, 31,4, 23,8, 20,4, 0,0.

(S)-1-(3-Гидрокси-2-метилпропил)-1Н-хинолин-2-он (107LH62)

TBAF (1,2 г, 4,6 ммоль) и (S)-1-[3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-метилпропил]-1Н-хинолин-2-он (0,31 г, 0,93 ммоль) растворяют в ТГФ (5 мл) и перемешивают в атмосфере аргона при КТ на протяжении ночи. Смесь концентрируют при пониженном давлении и растворяют в EtOAc (30 мл). Раствор промывают водой (15 мл), сушат над Na₂SO₄ и концентрируют при пониженном давлении. Остаток его фильтруют через диоксид кремния, получая при этом сырое, указанное в заголовке соединение (0,19 г), которое используют без дополнительной очистки.

(S)-1-(3-Иод-2-метилпропил)-1Н-хинолин-2-он (107LH64)

Имидазол (0,14 г, 2,1 ммоль), сырой (S)-1-(3-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-хинолин-2-он (0,19 г, 0,87 ммоль) и PPh₃ (0,50 г, 1,9 ммоль) растворяют в CH₂Cl₂ (5 мл) и раствор охлаждают до 0°С, после чего добавляют I₂ (0,61 г, 2,4 ммоль) и реакцию проводят при КТ на протяжении ночи. Реакционную смесь разбавляют CH₂Cl₂ (25 мл) и промывают насыщ. водным Na₂SO₄ (2х25 мл) и органическую фазу сушат над Na₂SO₄, фильтруют, концентрируют при пониженном давлении, получая при этом сырой продукт, который используют без дополнительной очистки. ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 328,1.

ОБЩАЯ ПРОЦЕДУРА 10 (GP10)

В 4 мл ампулу загружают подходящий гетероцикл (1 экв.) и подходящий пиперидин (1,2 или 2 экв.) в сухом MeCN (1/2 мл) и содержимое ампулы встряхивают. Реакционную смесь гасят водой (1 мл) и продукт экстрагируют в EtOAc (2х1 мл). Объединенные органические слои очищают катионообменной колоночной хроматографией и флэш-хроматографией.

(R)-4-[3-(4-Бутилпиперидин-1-ил)-2-метилпропил]-4Н-бензо[1,4]тиазин-3-он (108LM43-40)

Соединение (S)-4-(3-иод-2-метилпропил]-4Н-бензо[1,4]тиазин-3-он (108LM37-34) (0,105 г, 0,304 ммоль) и 4-бутилпиперидин (0,052 г, 0,369 ммоль) в MeCN (1/2 мл) подвергают взаимодействию в соответствии с GP10, встряхивая при 60°С в течение 3 дней. Очисткой катионообменной колоночной хроматографией и колоночной флэш-хроматографией (SiO₂; МеОН/DCM, 1:20) получают указанное в заголовке соединение (108LM43-40) (0,082 г, 75%). ¹H ЯМР (CDCl₃) d 7,34 (д, J=9,1 Гц, 1Н), 7,25-7,17 (м, 2H), 7,02-6,95 (м, 1Н), 4,15-3,99 (м, 2Н), 3,35 (с, CH₂), 2,83 (шир.д, J=10,4 Гц, 1Н), 2,68 (шир.д, J=10,4 Гц, 1Н), 2,20-2,05 (м, 2Н), 2,00-1,85 (м, 2H), 1,82-1,73 (м, 1Н), 1,67-1,55 (м, 2Н), 1,30-1,14 (м, 9Н), 0,88 (т, J=7,2, СН₃), 0,82 (д, J=6,5 Гц, СН₃); ¹³С ЯМР (CDCl₃) d 166,0, 139,2, 128,8, 127,1, 124,8, 123,5, 118,9, 63,8, 55,5, 54,4, 47,7, 36,6, 36,1, 32,9, 32,8, 32,1, 29,4, 29,3, 23,2, 16,7, 14,4; ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 361,3.

(R)-4-[2-Метил-3-(4-пропоксипиперидин-1-ил)пропил]-4Н-бензо[1,4]тиазин-3-он (108LM49-46)

Соединение (S)-4-(3-иод-2-метилпропил]-4Н-бензо[1,4]тиазин-3-он (108LM37-34) (0,433 г, 1,25 ммоль) и 4-пропоксипиперидин (79KS66)(0,225 г, 1,55 ммоль) в MeCN (1/2 мл) подвергают взаимодействию в соответствии с GP10, встряхивая их при 60°С в течение 4 дней. Очисткой катионообменной колоночной хроматографией и колоночной флэш-хроматографией (SiO₂; МеОН/DCM, 1:20) получают указанное в заголовке соединение (108LM49-46) (0,220 г, 49%). ¹H ЯМР (CDCl₃) d 7,37 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,25-7,20 (м, 2H), 7,05-6,97 (м, 1H), 4,18-4,00 (м,2H), 3,42-3,35 (м, 4H), 3,30-3,20 (м, 1H), 2,80-2,70 (м, 1H), 2,65-2,55 (м, 1H), 2,20-2,05 (м, 3H), 2,00-1,82 (м, 4H), 1,62-1,50 (м, 4H), 0,92 (т, J=7,4, СН₃), 0,82 (д, J=6,8 Гц, СН₃); ¹³С ЯМР (CDCl₃) d 166,1, 139,2, 128,8, 127,1, 124,9, 123,5, 118,8, 75,5, 69,8, 63,3, 52,7, 51,9, 47,6, 32,1, 32,0, 29,6, 23,5, 16,6, 10,9;ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 363,3.

(R)-4-[3-(4-Бутилиденпиперидин-1-ил)-2-метилпропил]-4Н-бензо[1,4]тиазин-3-он (108LM50-47)

Соединение (S)-4-(3-иод-2-метилпропил]-4Н-бензо[1,4]тиазин-3-он (108LM37-34) (0,432 г, 1,25 ммоль) и 4-бутилиденпиперидин (111MF05)(0,208 г, 1,49 ммоль) в MeCN (1/2 мл) подвергают взаимодействию в соответствии с GP10, встряхивая их при 60°С в течение 4 дней. Очисткой катионообменной колоночной хроматографией и колоночной флэш-хроматографией (SiO₂; МеОН/DCM, 1:20) получают указанное в заголовке соединение (108LM50-47) (0,267 г, 60%). ¹H ЯМР (CDCl₃) d 7,35 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,26-7,18 (м, 2H), 6,98 (т, J=7,5 Гц, 1H), 5,10 (т, J=7,4 Гц, CH), 4,17-4,03 (м, 2H), 3,36 (с, СН₂), 2,43-2,33 (м, 2H), 2,30-2,08 (м, 8H), 2,00-1,90 (м, 3H), 1,28-1,38 (м, 2H), 0,90-0,80 (м, 6H); ¹³С ЯМР (CDCl₃) d 166,0, 139,2, 136,4, 128,8, 127,1, 124,8, 123,5, 122,7, 118,8, 63,4, 56,4, 55,6, 47,7, 36,4, 32,1, 29,5, 29,4, 28,6, 23,4, 16,7, 14,0;ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 359,3.

(R)-4-[3-(3-Бутил-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-2-метилпропил]-4Н-бензо[1,4]тиазин-3-он (108LM51-48)

Соединение (S)-4-(3-иод-2-метилпропил]-4Н-бензо[1,4]тиазин-3-он (108LM37-34) (0,093 г, 0,269 ммоль) и 3-бутил-8-азабицикло[3.2.1]октан (104KS29)(0,054 г, 0,323 ммоль) в MeCN (1/2 мл) подвергают взаимодействию в соответствии с GP10, встряхивая их при 40°С в течение 5 дней. Очисткой катионообменной колоночной хроматографией и колоночной флэш-хроматографией (SiO₂; МеОН/DCM, 1:10) получают указанное в заголовке соединение (108LM51-48) (0,042г, 40%). ¹H ЯМР (CDCl₃) d 7,38 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,33 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,22 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,00 (т, J=8,0 Гц, 1H), 4,18-4,10 (м, 2H), 3,38 (с, CH₂), 3,15-3,00 (м, 2H), 2,30-2,22 (м, 1H), 2,20-2,10 (м, 1H), 1,90-1,75 (м, 3H), 1,60-1,40 (м, 5H), 1,40-1,15 (м, 8H), 0,90-0,82 (м, 6H); ¹³С ЯМР (CDCl₃) d 166,1, 139,2, 128,7, 127,2, 124,7, 123,5, 119,1, 61,4, 60,1, 57,3, 47,6, 38,3, 36,9, 32,1, 31,2, 29,9, 29,4, 28,2, 27,2, 26,5, 23,1, 16,7, 14,3;ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 387,3.

(R)-4-[2-Метил-3-(3-пентил-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пропил]-4Н-бензо[1,4]тиазин-3-он (108LM52-49)

Соединение (S)-4-(3-иод-2-метилпропил]-4Н-бензо[1,4]тиазин-3-он (108LM37-34) (0,080 г, 0,231 ммоль) и 3-пентил-8-азабицикло[3.2.1]октан (104KS32-2)(0,050 г, 0,276 ммоль) в MeCN (1/2 мл) подвергают взаимодействию в соответствии с GP10, встряхивая их при 40°С в течение 5 дней. Очисткой катионообменной колоночной хроматографией и колоночной флэш-хроматографией (SiO₂; МеОН/DCM, 1:50, + 1% Et₃N) получают указанное в заголовке соединение (108LM52-49) (0,045 г, 49%). ¹H ЯМР (CDCl₃) d 7,36 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,32 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,22 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,00 (т, J=7,6 Гц, 1H), 4,16 (д, J=7,3 Гц, CH₂), 3,34 (с, CH;), 3,10-2,95 (м, 2H), 2,25-2,17 (м, 1H), 2,15-2,03 (м, 3H), 1,94-1,75 (м, 3H), 1,70-1,60 (м, 1H), 1,60-1,50 (м, 2H), 1,40-1,15 (м, 10H), 0,90-0,80 (м, 6H); ¹H ЯМР (CDCl₃) d 166,1, 139,2, 128,7, 127,1, 124,7, 123,4, 119,1, 60,5, 59,0, 57,4, 47,5, 38,4, 36,4, 32,2, 32,1, 31,4, 29,9, 28,5, 28,4, 27,9, 27,2, 22,9, 16,7, 14,3;ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 401,3.

ОБЩАЯ ПРОЦЕДУРА 11 (GP11)

В 100 мл ампулу загружают 4-(3-хлорпропил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (1,0 экв.), К₂СО₃ (2,0 экв.), NaI (2,0 экв.) и 4-бутилпиперидин (1,05 экв.) в 25 мл сухого MeCN и смесь перемешивают при КТ в течение 168 час в атмосфере N₂. Реакционную смесь упаривают досуха и разбавляют 100 мл Н₂О и экстрагируют в EtOAc (3х120 мл). Объединенные органические слои сушат над MgSO₄, упаривают досуха и очищают колоночной хроматографией (гептан:EtOAc или CH₂Cl₂:МеОН).

4-[3-(4-Бутилпиперидин-1-ил)пропил]-6,8-дихлор-7-метил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (81MF2225F)

6,8-Дихлор-4-(3-хлорпропил)-7-метил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (81MF2225b), (2,44 г, 7,92 ммоль), К₂СО₃ (2,19 г, 15,84 ммоль), NaI (2,37 г, 15,84 ммоль) и 4-бутилпиперидин (1,172 г, 8,3 ммоль) смешивают в соответствии с GP11. Колоночной хроматографией (SiO₂; гептан/EtOAc, 10:1-4) получают указанное в заголовке соединение (81MF2225F) (1,55 г, 47%). ¹H ЯМР (CDCl₃) d 7,11 (с, 1H), 4,65 (с, 2H), 3,93 (т, 2H), 2,86, (д, 2H), 2,41 (с, 3H), 2,41 (с, 3H), 2,33 (т, 2H), 1,92-1,77 (м, 4H), 1,65 (д, 2H), 1,31-1,19 (м, 9H), 0,88 (т, 3H); ¹³С ЯМР (CDCl₃) d 163,5, 140,5, 129,9, 128,1, 123,7, 114,0, 67,9, 55,8, 54,4, 40,1, 36,4, 36,0, 32,6, 29,2, 24,8, 23,1, 17,2, 14,2.

К чистому соединению (0,235 г, 0,50 ммоль), растворенному в диэтиловом эфире (4 мл), добавляют щавелевую кислоту (0,047 г, 0,52 ммоль) в диэтиловом эфире (2 мл). Образованные кристаллы фильтруют и промывают диэтиловым эфиром, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде соли щавелевой кислоты (0,24 г, 94%); ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 413,2.

4-[3-(4-Бутилпиперидин-1-ил)пропил]-6,8-диметил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (81MF2237F)

4-(3-Хлорпропил)-6,8-диметил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (81MF2237b), (0,96 г, 3,78 ммоль), К₂СО₃ (1,05 г, 7,57 ммоль), NaI (1,14 г, 7,57 ммоль) и 4-бутилпиперидин (0,56 г, 3,97 ммоль) смешивают в соответствии с GP11. Колоночной хроматографией (SiO₂; гептан/EtOAc, 10:1-4) получают указанное в заголовке соединение (81MF2237F) (0,98 г, 72%). ¹H ЯМР (CDCl₃) d 6,71 (с, 1H), 6,65 (с, 1H), 4,52 (с, 2H), 3,93 (т, J=7,2, 2H), 2,87 (д, J=11,2, 2 H), 2,36 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,27 (с, 3H), 2,18 (с, 3H), 1,81-1,89 (м, 4H), 1,65 (д, J=9,6 Гц, 2H), 1,28-1,17 (м, 9Н), 0,87 (т, J=6,8 Гц, 3H); ¹³С ЯМР (CDCl₃) d 164,6, 141,4, 131,6, 128,3, 126,3, 126,1, 113,4,67,8, 56,1, 54,3, 39,8, 36,4, 35,9, 32,7, 29,1, 25,0, 23,0, 21,1, 15,5, 14,2.

К чистому соединению (0,193 г, 0,54 ммоль), растворенному в диэтиловом эфире (4 мл), добавляют щавелевую кислоту (0,051 г, 0,57 ммоль) в диэтиловом эфире (2 мл). Образованные кристаллы фильтруют и промывают диэтиловым эфиром, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде соли щавелевой кислоты (0,22 г, 91%); ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 359,3.

6-трет-Бутил-4-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (81MF2248F)

6-трет-Бутил-4-(3-хлорпропил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (81MF2248b), (1,39 г, 4,93 ммоль), К₂СО₃ (1,36 г, 9,85 ммоль), NaI (1,48 г, 9,85 ммоль) и 4-бутилпиперидин (0,73 г, 5,17 ммоль) смешивают в соответствии с GP11. Колоночной хроматографией (SiO₂; гептан/EtOAc, 10:1-4) получают указанное в заголовке соединение (81MF2248F) (1,66 г, 87%). ¹H ЯМР (CDCl₃) d 7,01-6,98 (м, 2H), 6,91-6,88 (м, 1H), 4,55 (с, 2H), 3,99 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,89 (д, J=6,4 Гц, 2H), 2,42 (т, J=6,8 Гц, 2H), 1,92-1,82(м, 4H), 1,65 (д, J=9,6 Гц 2H), 1,31 (с, 9Н), 1,29-1,17 (м, 9Н), 0,88 (т, J=6,8 Гц, 3H); ¹³С ЯМР (CDCl₃) d 164,6, 146,1, 143,3, 128,1, 120,6, 1 16,6, 1 12,2, 67,9, 56,5, 54,4, 39,8, 36,4, 35,9, 34,7, 32,6, 31,6, 29,2, 24,8, 23,1, 14,2.

К чистому соединению (0,178 г, 0,46 ммоль), растворенному в диэтиловом эфире (4 мл), добавляют щавелевую кислоту (0,044 г, 0,49 ммоль) в диэтиловом эфире (2 мл). Образованные кристаллы фильтруют и промывают диэтиловым эфиром, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде соли щавелевой кислоты (0,19 г, 87%); ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 387,4.

4-[3-(4-Бутилпиперидин-1-ил)пропил]-5-метил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (81MF941х)

4-(3-Хлорпропил)-5-метил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (81MF941b), (1,08 г, 4,48 ммоль), К₂СО₃ (1,24 г, 8,95 ммоль), NaI (1,34 г, 8,95 ммоль) и 4-бутилпиперидин (0,66 г, 4,70 ммоль) смешивают в соответствии с GP11. Колоночной хроматографией (SiO₂; гептан/EtOAc, 10:1-4) получают указанное в заголовке соединение (81MF941х) (0,814 г, 53%). ¹H ЯМР (CDCl₃) d 6,97-6,83 (м, 3H), 4,41 (с, 2H), 4,07 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,67 (д, J=10,8 Гц, 2H), 2,39 (с, 3Н), 2,18 (т, J=7,2 Гц, 2H), 1,76 (т, J=10,8 Гц, 2H), 1,69-1,62 (м, 2H), 1,58 (д, J=10,0 Гц, 2H), 1,30-1,06 (м, 9H), 0,87 (т, J=6,8 Гц, 3Н); ¹³С ЯМР (CDCl₃) d 168,3, 150,0, 129,2, 128,9, 126,8, 124,8, 114,8, 69,5, 55,7, 54,2, 42,6, 36,4, 35,9, 32,6, 29,2, 25,3, 23,0, 20,9, 14,2.

К чистому соединению (0,177 г, 0,52 ммоль), растворенному в диэтиловом эфире (4 мл), добавляют щавелевую кислоту (0,047 г, 0,49 ммоль) в диэтиловом эфире (2 мл). Образованные кристаллы фильтруют и промывают диэтиловым эфиром, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде соли щавелевой кислоты (0,21 г, 92%); ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 345,1.

4-[3-(4-Бутилпиперидин-1-ил)пропил]-7-метил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (81MF2246F)

4-(3-Хлорпропил)-7-метил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (81MF2246b), (1,64 г, 6,84 ммоль), К₂СО₃ (1,89 г, 13,68 ммоль), NaI (2,05 г, 13,68 ммоль) и 4-бутилпиперидин (1,02 г, 7,18 ммоль) смешивают в соответствии с GP11. Колоночной хроматографией (SiO₂; гептан/EtOAc,10:1-4) получают указанное в заголовке соединение (81MF2246F) (1,85 г, 79%). ¹H ЯМР (CDCl₃) d 6,97 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,82-6,78 (м, 2H), 4,54 (с, 2H), 3,94 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,86 (д, J=10,8 Гц, 2H), 2,37 (т, J=7,0 Гц, 2H), 2,28 (с, 3H), 1,92-1,79 (м, 4H), 1,66 (д, J=9,2 Гц, 2H), 1,31-1,18 (м, 9H), 0,88 (т, J=7,2 Гц, 3Н); ¹³С ЯМР (CDCl₃) d 164,2, 145,3, 133,9, 126,3, 123,3, 117,7, 115,0, 67,8, 56,0, 54,3, 39,7, 36,5, 36,0, 32,7, 29,2, 24,9, 23,1, 20,8, 14,2.

К чистому соединению (0,156 г, 0,45 ммоль), растворенному в диэтиловом эфире (4 мл), добавляют щавелевую кислоту (0,042 г, 0,47 ммоль) в диэтиловом эфире (2 мл). Образованные кристаллы фильтруют и промывают диэтиловым эфиром, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде соли щавелевой кислоты (0,192 г, 97%); ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 345,1.

4-[3-(4-Бутилпиперидин-1-ил)пропил]-6-хлор-7-нитро-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (81MF2253х)

6-Хлор-4-(3-хлорпропил)-7-нитро-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (81MF2253b), (1,23 г, 4,05 ммоль), К₂СО₃ (1,12 г, 8,09 ммоль), NaI (1,21 г, 8,09 ммоль) и 4-бутилпиперидин (0,60 г, 4,24 ммоль) смешивают в соответствии с GP11. Колоночной хроматографией (SiO₂; гептан/EtOAc, 10:1-4) получают указанное в заголовке соединение (81MF2253х) (0,698 г, 42%). ¹H ЯМР (CDCl₃) d 7,61 (с, 1H), 7,36 (с, 1H), 4,66, (с, 2H), 3,99 (т, J=6,8 Гц, 2H), 2,85 (д, J=11,2 Гц, 2H), 2,34 (т, J=6,4 Гц, 2H), 1,94-1,80 (м, 4H), 1,67 (д, J=10,0 Гц, 2H), 1,31-1,20 (м, 9H), 0,88 (т, J=6,4 Гц, 3Н);

¹³С ЯМР (CDCl₃) d 163,4, 143,4, 141,9, 133,9, 122,1, 117,7, 114,8, 67,5, 55,5, 54,4, 40,5, 36,4, 36,0, 32,6, 29,2, 24,6, 23,0, 14,2.

К чистому соединению (0,128 г, 0,31 ммоль), растворенному в диэтиловом эфире (4 мл), добавляют щавелевую кислоту (0,029 г, 0,33 ммоль) в диэтиловом эфире (2 мл). Образованные кристаллы фильтруют и промывают диэтиловым эфиром, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде соли щавелевой кислоты (0,125 г, 80%); ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 410,1.

4-[3-(4-Бутилпиперидин-1-ил)пропил]-7-хлор-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (81MF2271х)

7-Хлор-4-(3-хлорпропил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (81MF2271b), (1,953 г, 7,49 ммоль), К₂СО₃ (2,07 г, 14,9 ммоль), NaI (2,24 г, 14,9 ммоль) и 4-бутилпиперидин (1,11 г, 7,86 ммоль) смешивают в соответствии с GP11. Колоночной хроматографией (SiO₂; гептан/EtOAc, 10:1-4) получают указанное в заголовке соединение (81MF2271x) (2,46 г, 90%). ¹³С ЯМР (CDCl₃) d 7,08-6-96 (м, 3Н), 4,57 (с, 2H), 3,95 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,85 (д, J=10,8 Гц, 2H), 2,35 (т, J=7,2 Гц, 2H), 1,93-1,78 (м, 4H), 1,66 (д, J=9,2 Гц, 2H), 1,31-1,18 (м, 9H), 0,88 (т, J=6,4 Гц, 3Н); ¹³С ЯМР (CDCl₃) d 163,7, 146,0, 128,7, 127,7, 122,7, 117,6, 116,1, 67,7, 55,9, 54,3, 39,9, 36,5, 36,0, 32,7, 29,2, 24,8, 23,1, 14,2.

К чистому соединению (0,171 г, 0,47 ммоль), растворенному в диэтиловом эфире (4 мл), добавляют щавелевую кислоту (0,043 г, 0,49 ммоль) в диэтиловом эфире (2 мл). Образованные кристаллы фильтруют и промывают диэтиловым эфиром, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде соли щавелевой кислоты (0,206 г, 97%); ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 365,1.

ОБЩАЯ ПРОЦЕДУРА 12 (GP12)

В 4 мл ампулу загружают 4-(3-хлорпропил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (1,0 экв.), К₂СО₃ (2,0 экв.), NaI (2,0 экв.) и амин (1,05 экв.) в 3 мл сухого MeCN и смесь встряхивают при 60°С в течение 100 час. Реакционную смесь упаривают досуха, разбавляют 4 мл Н₂О, экстрагируют в CH₂Cl₂ (3х10 мл) и фильтруют через фильтр PTFF Whatman. Объединенные органические слои упаривают досуха и очищают колоночной хроматографией (гептан/EtOAc или CH₂Cl₂/МеОН) или преп. ТСХ (гептан/EtOAc или CH₂Cl₂/МеОН).

4-[3-(4-Бутилпиперидин-1-ил)пропил]-6-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (8173MF55F)

4-(3-Хлорпропил)-6-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (8173MF55b), (0,102 г, 0,42 ммоль), К₂СО₃ (0,12 г, 0,84 ммоль), NaI (0,13 г, 0,84 ммоль) и 4-бутилпиперидин (0,06 г, 0,44 ммоль) смешивают в соответствии с GP12. Колоночной хроматографией (SiO₂; гептан/EtOAc, 10:1-4) получают указанное в заголовке соединение (8183MF55F) (0,12 г, 80%). ¹H ЯМР (CDCl₃) d 6,96 (дд, J=10,4 Гц, J=2,8 Гц, 1H), 6,87 (дд, J=9,6 Гц, J=5,2 Гц, 1H), 6,66-6,12 (м, 1H), 4,51 (с, 2H), 3,91 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,84 (д, J=11,2 Гц, 2H), 2,32 (т, J=7,2 Гц, 2H), 1,91-1,77 (м, 4H), 1,64 (д, J=9,6 Гц, 2H), 1,29-1,16 (м, 9H) 0,86 (т, J=6,8 Гц, 3H); ¹³С ЯМР (CDCl₃) d 164,2, 158,5 (д, J=239,5 Гц), 141,4 (д, J=2,7 Гц), 130,0 (д, J=10,4 Гц), 117,5 (J=9,3 Гц), 109,5 (д, J=23,5 Гц), 103,2 (д,J=28,8 Гц), 67,7, 55,7, 54,3, 40,0, 36,4, 35,9, 32,6, 29,1, 24,7, 23,0, 14,2.

К чистому соединению (0,12 г, 0,34 ммоль), растворенному в диэтиловом эфире (4 мл), добавляют щавелевую кислоту (0,032 г, 0,37 ммоль) в диэтиловом эфире (2 мл). Образованные кристаллы фильтруют и промывают диэтиловым эфиром, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде соли щавелевой кислоты (0,128 г, 87%); ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 349,2.

4-[3-(4-Бутилпиперидин-1-ил)пропил]-7,8-дифтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (81MF2082х)

4-(3-Хлорпропил)-7,8-дифтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (81MF2082х), (0,16 г, 0,60 ммоль), К₂СО₃ (0,17 г, 11,9 ммоль), NaI (0,18 г, 11,9 ммоль) и 4-бутилпиперидин (0,09 г, 0,63 ммоль) смешивают в соответствии с GP12. Колоночной хроматографией (SiO₂; гептан/EtOAc, 10:1-4) получают указанное в заголовке соединение (81MF2082х) (0,14 г, 65%). ¹H ЯМР (CDCl₃) d 6,88-6,76 (м, 2H) 4,66 (с, 2H), 3,96 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,84 (д, J=11,2, 2H), 2,34 (т, J=6,8 Гц, 2H), 1,91-1,78 (м, 4H), 1,67 (д, J=9,6 Гц, 2H), 1,30-1,15 (м, 9Н); ¹³С ЯМР (CDCl₃) d 163,1, 147,4 (кв, J=245,0 Гц, J=10,6 Гц), 140,1 (кв, J=248,7 Гц, J=15,7 Гц), 135,4 (д, J=12,0 Гц), 126,5, 109,5 (д, J=18,4 Гц), 109,0 (кв, J=1,6 Гц, J=3,8 Гц), 67,8, 55,8, 52,3, 40,1, 36,4, 35,9, 32,7, 29,1, 24,8, 23,0, 14,2.

К чистому соединению (0,14 г, 0,39 ммоль), растворенному в диэтиловом эфире (4 мл), добавляют щавелевую кислоту (0,042 г, 0,46 ммоль) в диэтиловом эфире (2 мл). Образованные кристаллы фильтруют и промывают диэтиловым эфиром, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде соли щавелевой кислоты (0,16 г, 89%); ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 367,3.

4-[3-(4-Бутилпиперидин-1-ил)пропил]-4Н-пиридо[4,3-b][1,4]тиазин-3-он (81MF939)

4-(3-Хлорпропил)-4Н-пиридо[4,3-b][1,4]тиазин-3-он (81MF939b), (0,14 г, 0,57 ммоль), К₂СО₃ (0,16 г, 11,4 ммоль), NaI (0,18 г, 11,4 ммоль) и 4-бутилпиперидин (0,09 г, 0,60 ммоль) смешивают в соответствии с GP12. Колоночной хроматографией (SiO₂; гептан/EtOAc (10:1-4) получают указанное в заголовке соединение (81MF939) (0,064 г, 32%). ¹H ЯМР (CDCl₃) d 8,48 (с, 1H), 8,17 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,25 (д, J=4,8 Гц, 1H), 4,06-4,12 (м, 2H), 3,41 (с, 211), 2,82 (д, J=11,2, 2H), 2,33 (т, J=6,8 Гц, 2H), 1,83-1,89 (м, 4H), 1,64 (д, J=9,2 Гц, 2H), 1,16-1,29 (м, 9H), 0,87 (т, J=6,8 Гц, 3H); ¹³С ЯМР (CDCl₃) d 163,91, 143,84, 138,92, 136,20, 134,04, 122,31, 55,80, 54,32, 43,29, 36,43, 35,99, 32,68, 30,78, 29,19, 25,20, 23,05, 14,24.

К чистому соединению (0,064 г, 0,18 ммоль), растворенному в диэтиловом эфире (4 мл), добавляют щавелевую кислоту (0,020 г, 0,22 ммоль) в диэтиловом эфире (2 мл). Образованные кристаллы фильтруют и промывают диэтиловым эфиром, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде соли щавелевой кислоты (0,16 г, 89%); ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 348,2.

4-[3-(4-Пропоксипиперидин-1-ил)пропил]-4Н-бензо[1,4]тиазин-3-он (81MF07KS)

4-(3-Хлорпропил)-4Н-бензо[1,4]тиазин-3-он (81MF07), (0,18 г, 0,74 ммоль), К₂СО₃ (0,20 г, 14,8 ммоль), NaI (0,22 г, 14,8 ммоль) и 4-пропоксипиперидин (0,12 г, 0,81 ммоль) смешивают в соответствии с GP12. Колоночной хроматографией (SiO₂; гептан/EtOAc, 10:1-4) получают указанное в заголовке соединение (81MF07KS) (0,205 г, 79%). ¹H ЯМР (CDCl₃) d 7,33 (д, J=7,6 Гц, 2H), 7,21 (д, J=3,2 Гц, 2H), 7,00-6,96 (м, 1H), 4,03 (т, J=7,2 Гц, 2H), 3,38-3,34 (м, 4H), 3,26-3,21 (м, 1H), 2,69 (т, J=5,6 Гц, 2H), 2,33 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,04 (т, J=9,8 Гц, 2H), 1,86-1,76 (м, 4H), 1,58-1,51 (м, 4H), 0,90 (т, J=7,2 Гц, 3Н); ¹³С ЯМР (CDCl₃) d 165,2, 139,7, 128,5, 127,2, 124,1, 123,4, 118,1, 75,2, 69,7, 55,4, 51,5, 43,2, 31,8, 31,7, 25,3, 23,4, 10,8.

К чистому соединению (0,205 г, 0,58 ммоль), растворенному в диэтиловом эфире (4 мл), добавляют щавелевую кислоту (0,058 г, 0,64 ммоль) в диэтиловом эфире (2 мл). Образованные кристаллы фильтруют и промывают диэтиловым эфиром, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде соли щавелевой кислоты (0,192 г, 74%); ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 349,2.

4-[3-(4-Пропоксипиперидин-1-ил)пропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (81(81MF08KS)

4-(3-Хлорпропил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (81MF08) (0,13 г, 0,58 ммоль), К₂СО₃ (0,16 г, 1,15 ммоль), NaI (0,17 г, 1,15 ммоль) и 4-пропоксипиперидин (0,089 г, 0,60 ммоль) смешивают в соответствии с GP12. Колоночной хроматографией (SiO₂; гептан/EtOAc, 10:1-4) получают указанное в заголовке соединение (81(81MF08KS)) (0,147 г, 76%). ¹H ЯМР (CDCl₃) d 7,11-7,08 (м, 1H), 7,01-6,94 (м,3H), 4,55 (с, 2H), 3,96 (т, J=7,2 Гц, 2H), 3,37 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,28-3,21 (м, 1H), 2,74-2,69 (м, 2H), 2,36 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,10-2,03 (м, 2H), 1,90-1,77 (м, 4H), 1,61-1,51 (м, 4H), 0,90 (т, J=7,2 Гц, 3Н); ¹³С ЯМР (CDCl₃) d 164,3, 145,4, 128,7, 123,8, 122,8, 117,1, 115,1, 75,1, 69,6, 67,7, 55,5, 51,5, 39,6, 31,6, 24,9, 23,4, 10,7.

К чистому соединению (0,147 г, 0,44 ммоль), растворенному в диэтиловом эфире (4 мл), добавляют щавелевую кислоту (0,048 г, 0,53 ммоль) в диэтиловом эфире (2 мл). Образованные кристаллы фильтруют и промывают диэтиловым эфиром, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде соли щавелевой кислоты (0,160 г, 86%). ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 333,3.

4-[3-(4-Бутилпиперидин-1-ил)пропил]-7-фтор-4Н-бензо[1,4]тиазин-3-он (81MF763)

4-(3-Хлорпропил)-7-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (81MF763b), (0,40 г, 1,6 ммоль), К₂СО₃ (0,44 г, 3,2 ммоль), NaI (0,48 г, 3,2 ммоль) и 4-бутилпиперидин (0,24 г, 1,70 ммоль) смешивают в соответствии с GP12. Колоночной хроматографией (SiO₂; гептан/EtOAc (14:1-4) получают указанное в заголовке соединение (81MF763) (0,26 г, 46%). ¹H ЯМР (CDCl₃) d 7,09-7,04 (м, 1H), 6,74-6,69 (м, 2H), 4,58 (с, 2H), 3,95 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,84 (д, J=11,2 Гц, 2H), 3,45 (т, J=6,8 Гц, 2H), 1,91-1,78 (м, 4H), 1,66 (д, J=9,2 Гц, 2H), 1,29-1,16 (м, 9H), 0,88 (т, 7,2 Гц, 3Н); ¹³С ЯМР (CDCl₃) d 163,6, 158,9 (д, J=243,7 Гц), 146,3 (д, J=11,5 Гц), 125,2 (д, J=3,0 Гц), 115,9 (д, J=9,7 Гц), 109,1 (д, J=22,8 Гц), 105,1 (д, J=26,1 Гц), 67,8, 55,9, 54,3, 39,9, 36,5, 36,0, 32,7, 29,2, 24,8, 23,1, 14,2.

К чистому соединению (0,26 г, 0,74 ммоль), растворенному в диэтиловом эфире (4 мл), добавляют щавелевую кислоту (0,073 г, 0,818 ммоль) в диэтиловом эфире (2 мл). Образованные кристаллы фильтруют и промывают диэтиловым эфиром, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде соли щавелевой кислоты (0,26 г, 78%); ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 349,3.

4-[3-(4-Бутилиденпиперидин-1-ил)пропил]-4Н-бензо[1,4]тиазин-3-он (81MF26)

4-(3-Хлорпропил)-4Н-бензо[1,4]тиазин-3-он (81MF07), (0,073 г, 0,30 ммоль), К₂СО₃ (0,12 г, 0,90 ммоль), NaI (0,090 г, 0,6 ммоль) и 4-бутилиденпиперидин (0,050 г, 0,28 ммоль) смешивают в соответствии с GP12. Препаративной ТСХ (SiO₂; CH₂Cl₂/МеОН (10:1) получают указанное в заголовке соединение (81MF26) (0,034 г, 33%). ¹H ЯМР (CDCl₃) d 7,34-7,31 (м, 1H), 7,23-7,20 (м, 1H), 7,00-6,95 (м, 1H), 5,10 (т, J=7,2 Гц, 1H), 4,04 (т, J=7,2 Гц, 2H), 3,34 (с, 2H), 2,37-2,32 (м, 6H), 2,23-2,14 (м, 2H), 1,96-1,90 (м, 2H), 1,86-1,78 (м, 2H), 1,37-1,27 (м, 2H), 0,86 (т, J=7,2 Гц, 3H); ¹³С ЯМР (CDCl₃) d 165,1, 139,6, 136,0, 128,5, 127,2, 124,1, 123,4, 122,7, 118,1, 55,6, 55,4, 54,8, 43,2, 36,1, 31,7, 29,2, 28,3, 25,2, 23,2, 13,8.

К чистому соединению (0,034 г, 0,10 ммоль), растворенному в диэтиловом эфире (4 мл), добавляют щавелевую кислоту (0,010 г, 0,10 ммоль) в диэтиловом эфире (2 мл). Образованные кристаллы фильтруют и промывают диэтиловым эфиром, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде соли щавелевой кислоты (0,030 г, 69%); ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 345,2.

4-[3-(4-Бутилиденпиперидин-1-ил)пропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (81MF25)

4-(3-Хлорпропил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (81MF08), (0,068 г, 0,30 ммоль), К₂СО₃ (0,12 г, 0,90 ммоль), NaI (0,090 г, 0,60 ммоль) и 4-бутилиденпиперидин (0,050 г, 0,28 ммоль) смешивают в соответствии с GP12. Препаративной ТСХ (SiO₂; CH₂Cl₂/МеОН, 10:1) получают указанное в заголовке соединение (81MF25) (0,070 г, 71%). ¹H ЯМР (CDCl₃) d 7,12 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,03-6,95 (м, 3H), 5,12 (J=7,4 Гц, 1H), 4,56 (с, 1H), 3,99 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,41-2,36 (м, 6H), 2,26-2,17 (м, 2H), 1,98-1,81 (м, 4H), 1,38-1,28 (м, 2H), 0,87 (т, J=7,2 Гц, 3H); ¹³С ЯМР (CDCl₃) d 164,3, 145,5, 136,0, 128,7, 123,8, 122,8, 122,8, 117,1, 115,2, 67,7, 55,7, 55,6, 54,9, 39,7, 36,1, 29,2, 28,4, 24,8, 23,2, 13,8.

К чистому соединению (0,070 г, 0,21 ммоль), растворенному в диэтиловом эфире (4 мл), добавляют щавелевую кислоту (0,020 г, 0,22 ммоль) в диэтиловом эфире (2 мл). Образованные кристаллы фильтруют и промывают диэтиловым эфиром, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде соли щавелевой кислоты (0,087 г, 97%); ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 329,3.

4-[3-(3-Бутилиден-8-азабицикло[2.2.1]окт-8-ил)пропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (81MF24)

4-(3-Хлорпропил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (81MF08), (0,030 г, 0,13 ммоль), К₂СО₃ (0,037 г, 0,26 ммоль), NaI (0,040 г, 0,27 ммоль) и 3-бутилиден-8-азабицикло[3.2.1]октан (0,029 г, 0,17 ммоль) смешивают в соответствии с GP12. Препаративной ТСХ (SiO₂; CH₂Cl₂/МеОН, 10:1) получают указанное в заголовке соединение (81MF24) (0,019 г, 41%). ¹H ЯМР (CDCl₃) d 7,22-7,19 (м, 1H), 7,05-6,96 (м, 3H), 5,24 (т, J=7,2 Гц, 1H), 5,08 (с, 2H), 4,06 (т, J=6,4 Гц, 2H), 2,61 (т, J=6,8 Гц, 2H), 2,30 (с, 2H), 2,03-1,83 (м, 7H), 1,58-1,43 (м, 2H), 1,39-1,22 (м, 3H), 0,89 (м, 3,H); ¹³С ЯМР (CDCl₃) d 164,5, 145,5, 131,4, 128,7, 127,9, 124,0, 123,0, 117,1, 115,5, 67,8, 60,4, 60,2, 48,8, 41,0, 39,6, 33,7, 29,5, 26,8, 26,4, 25,8, 23,2, 13,9.

К чистому соединению (0,019 г, 0,05 ммоль), растворенному в диэтиловом эфире (2 мл), добавляют щавелевую кислоту (0,005 г, 0,006 ммоль) в диэтиловом эфире (1 мл). Образованные кристаллы фильтруют и промывают диэтиловым эфиром, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде соли щавелевой кислоты (0,012 г, 50%); ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 355,3.

4-[3-(4-Бутилпиперидин-1-ил)пропил]-6-метокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (81MF2249)

4-(3-Хлорпропил)-6-метокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (81MF2249b), (0,127 г, 0,50 ммоль), К₂СО₃ (0,137 г, 1,0 ммоль), NaI (0,149 г, 1,0 ммоль) и 4-бутилпиперидин (0,075 г, 0,52 ммоль) смешивают в соответствии с GP12. Колоночной хроматографией (SiO₂; гептан/EtOAc, 4:1-4) получают указанное в заголовке соединение (81MF2249) (0,14 г, 85%). ¹H ЯМР (CDCl₃) d 6,88 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,67 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,49 (дд, J=8,8 Гц, J=2,4 Гц, 1H), 4,51 (с, 2H), 3,93 (т, 7,2 Гц, 2H), 3,77 (с, 3H), 2,86 (д, J=10,8 Гц, 2H), 2,36 (т, J=7,2 Гц, 2H), 1,90-1,80 (м, 4H), 1,64 (д, J=8,8 Гц, 2H), 1,29-1,17 (м, 9Н), 0,88 (т, J=6,2 Гц, 3H); ¹³С ЯМР (CDCl₃) d 168,8, 155,6, 139,6, 129,7, 117,2, 107,2, 102,9, 68,0, 56,1, 56,0, 54,4, 39,9, 36,5, 35,9, 32,6, 29,2, 24,9, 23,0, 14,2.

К чистому соединению (0,14 г, 0,37 ммоль), растворенному в диэтиловом эфире (4 мл), добавляют щавелевую кислоту (0,037 г, 0,41 ммоль) в диэтиловом эфире (2 мл). Образованные кристаллы фильтруют и промывают диэтиловым эфиром, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде соли щавелевой кислоты (0,15 г, 90%); ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 361,3.

ОБЩАЯ ПРОЦЕДУРА 13 (GP13)

В 7 мл ампулу загружают 4-(3-хлорпропил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (1,0 экв.), К₂СО₃ (2,0 экв.), NaI (2,0 экв.) и 4-бутилпиперидин (1,05 экв.) в 5 мл сухого MeCN и смесь встряхивают при 60°С в течение 48 час. Реакционную смесь упаривают досуха, разбавляют 10 мл Н₂О, экстрагируют в CH₂Cl₂ (3х13 мл) и фильтруют через фильтр PTFF Whatman. Объединенные органические слои упаривают досуха и очищают колоночной хроматографией (гептан/EtOAc или CH₂Cl₂/МеОН) или препаративной ТСХ (гептан/EtOAc или CH₂Cl₂/МеОН).

4-[3-(4-Бутилпиперидин-1-ил)пропил]-6,8-дихлор-7-этил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (95MF60)

6,8-Дихлор-4-(3-хлорпропил)-7-этил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (95MF52(2226)) (0,30 г, 0,93 ммоль), К₂СО₃ (0,26 г, 1,86 ммоль), NaI (0,28 г, 1,86 ммоль) и 4-бутилпиперидин (0,14 г, 0,98 ммоль) смешивают в соответствии с GP13. Колоночной хроматографией (SiO₂; CH₂Cl₂/МеОН, 10:0,2-4) получают указанное в заголовке соединение (95MF60) (0,24 г, 59%). ¹H ЯМР (CDCl₃) d 7,10 (с, 1H), 4,65 (с, 2H), 3,93 (т, J=6,8 Гц, 2H), 2,95-2,81 (м, 4Н), 2,33 (т, J=6,8 Гц, 2H), 1,90-1,78 (м, 4Н), 1,66 (д, J=10,0 Гц, 2H) 1,30-1,13 (м, 12Н), 0,88 (с, 3H); ¹³С ЯМР (CDCl₃) d 163,5, 140,6, 135,3, 128,2, 127,7, 123,2, 114,3, 67,9, 55,8, 54,4, 40,1, 36,4, 36,0, 32,7, 29,2, 24,8, 24,6, 23,1, 14,2, 12,7;ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 427,2.

4-[3-(4-Бутилпиперидин-1-ил)пропил]-8-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (95MF59)

4-(3-Хлорпропил)-8-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (95MF51(2085)), (0,25 г, 1,04 ммоль), К₂СО₃ (0,29 г, 2,1 ммоль), NaI (0,31 г, 2,1 ммоль) и 4-бутилпиперидин (0,15 г, 1,1 ммоль) смешивают в соответствии с GP13. Колоночной хроматографией (SiO₂; CH₂Cl₂/МеОН, 10:0,2-4) получают указанное в заголовке соединение (95MF59) (0,29 г, 80%). ¹H ЯМР (CDCl₃) d 6,92-6,84 (м, 2H), 6,79-6,74 (м, 1H), 4,59 (с, 2H), 3,93 (т, J=7,4 Гц, 2H), 2,81 (д, J=10,8 Гц, 2H), 2,31 (т, J=7,0 Гц, 2H), 1,87-1,75 (м, 4H), 1,62 (д, J=9,2 Гц, 2H), 1,27-1,12 (м, 9H), 0,84 (т, J=6,8 Гц, 3H); ¹³С ЯМР (CDCl₃) d 163,7, 151,8 (д, J=246,0 Гц), 133,8 (д, J=14,6 Гц), 130,7 (д, J=3,5 Гц), 122,1 (д, J=8,0 Гц), 111,2 (д, J=18,4 Гц), 110,4 (д, J=3,4 Гц), 67,6, 55,8, 54,2, 40,0, 36,4, 35,8, 32,6, 29,0, 24,8, 22,9, 14,1.

К чистому соединению (0,29 г, 0,83 ммоль), растворенному в диэтиловом эфире (4 мл), добавляют щавелевую кислоту (0,078 г, 0,86 ммоль) в диэтиловом эфире (2 мл). Образованные кристаллы фильтруют и промывают диэтиловым эфиром, получая при этом указанное в заголовке соединение (0,31 г, 85%). ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 349,3.

6-Бром-4-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-8-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (95MF58)

6-Бром-4-(3-хлорпропил)-8-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (95MF50(2084)), (0,086 г, 0,27 ммоль), К₂СО₃ (0,074 г, 0,53 ммоль), NaI (0,080 г, 0,53 ммоль) и 4-бутилпиперидин (0,039 г, 0,28 ммоль) смешивают в соответствии с GP13. Колоночной хроматографией (SiO₂; CH₂Cl₂/МеОН, 10:0,2-4) получают указанное в заголовке соединение (95MF58) (0,040 г, 35%). ¹H ЯМР (CDCl₃) d 6,92-6,84 (м, 2H), 6,79-6,74 (м, 1H), 4,59 (с, 2H), 3,93 (т, J=7,4 Гц, 2H), 2,81 (д, J=10,8 Гц, 2H), 2,31 (т, J=7,0 Гц, 2H), 1,87-1,75 (м, 4H), 1,62 (д, J=9,2 Гц, 2H), 1,27-1,12 (м, 9H), 0,84 (т, J=6,8 Гц, 3H); ¹³С ЯМР (CDCl₃) d 163,7, 151,8 (д, J=246,0 Гц), 133,8 (д, J=14,6 Гц), 130,7 (д, J=3,5 Гц), 122,1 (д, J=8,0 Гц), 111,2 (д, J=18,4 Гц), 110,4 (д, J=3,4 Гц), 67,6, 55,8, 54,2, 40,0, 36,4, 35,8, 32,6, 29,0, 24,8, 22,9, 14,1.

К чистому соединению (0,040 г, 0,09 ммоль), растворенному в диэтиловом эфире (4 мл), добавляют щавелевую кислоту (0,009 г, 0,098 ммоль) в диэтиловом эфире (2 мл). Образованные кристаллы фильтруют и промывают диэтиловым эфиром, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде соли щавелевой кислоты (0,040 г, 82%). ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 427,2.

4-[3-(4-Бутилпиперидин-1-ил)пропил]-8-изопропил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (111MF02)

4-(3-Хлорпропил)-8-изопропил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (95MF98), (0,112 г, 0,42 ммоль), К₂СО₃ (0,115 г, 0,84 ммоль), NaI (0,125 г, 0,84 ммоль) и 4-бутилпиперидин (0,062 г, 0,44 ммоль) смешивают в соответствии с GP13. Колоночной хроматографией (SiO₂; CH₂Cl₂/МеОН, 10:1) получают указанное в заголовке соединение (111MF02) (0,06 г, 39%). ¹H ЯМР (CDCl₃) d 6,99-6,91 (м, 3H), 4,55 (с, 2H), 3,96 (т, J=7,4 Гц, 2H), 3,27 (м, 1H), 2,89 (д, J=11,2 Гц, 2H), 2,40 (т, J=7,2 Гц, 2H), 1,93-1,83 (м, 4H), 1,66 (д, J=9,6 Гц, 2H); 1,27-1,20 (м, 15H), 0,88 (т, J=6,8 Гц, 3H); ¹³С ЯМР (CDCl₃) d 164,7, 142,9, 137,5, 128,7, 122,6, 121,1, 112,9, 67,7, 56,0, 54,2, 39,9, 36,4, 35,9, 32,5, 29,1, 27,2, 24,9, 23,0, 22,7, 14,2.

К чистому соединению (0,06 г, 0,16 ммоль), растворенному в диэтиловом эфире (4 мл), добавляют щавелевую кислоту (0,016 г, 0,18 ммоль) в диэтиловом эфире (2 мл). Образованные кристаллы фильтруют и промывают диэтиловым эфиром, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде соли щавелевой кислоты (0,07 г, 88%). ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 373,3.

(R,S)-4-[3-(4-Бутилпиперидин-1-ил)-2-гидроксипропил]-6-метил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (101IS86)

В сухую 4 мл ампулу загружают (RS)-6-метил-4-оксиранилметил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (0,090 г, 0,41 ммоль), 4-бутилпиперидин (0,090 г, 0,60 ммоль), К₂СО₃ (0,097 г, 0,70 ммоль) и сухой ТГФ (2 мл). Смесь встряхивают при 40°С в течение 74 час и затем концентрируют при пониженном давлении и остаток разбавляют EtOAc (20 мл) и промывают водой (10 мл), насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄. Фильтрованием, концентрированием при пониженном давлении и очисткой остатка флэш-хроматографией (SiO₂; CH₂Cl₂/ацетон/МеОН, 85:10:5) получают указанное в заголовке соединение в виде масла (0,080 г, 54%). ¹H ЯМР (CD₃OD) d 7,12 (с, 1H), 6,85 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,81 (шир.д, J=8,2 Гц, 1H), 4,53 (АВкв, 14,8, 18,0 Гц, 2H), 4,12-4,02 (м, 2H), 3,95-3,85 (м, 1H), 3,05-2,98 (м, 1H), 2,92-2,84 (м, 1H), 2,48-2,40 (м, 2H), 2,31 (с, 3H), 2,10-1,98 (м, 2H), 1,71-1,62 (м, 2H), 1,35-1,15 (м, 9H), 0,90 (т, J=6,8 Гц); ¹³С ЯМР (CD₃OD) d 166,0, 143,7, 132,4, 128,8, 124,4, 116,5, 116,4, 67,5, 65,9, 62,8, 54,6, 54,5, 46,1, 36,3, 35,6, 32,2 (шир.), 29,0, 22,8, 20,0, 13,3.

Продукт растворяют в диэтиловом эфире и добавляют щавелевую кислоту (1,1 экв.), растворенную в диэтиловом эфире. Образованные кристаллы фильтруют и промывают ацетоном, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде соли щавелевой кислоты (0,033 г). ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 361,3.

(R,S)-4-[3-(4-Бутилпиперидин-1-ил)-2-гидроксипропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (101IS85)

Эпихлоргидрин (0,48 г, 5,2 ммоль), Cs₂CO₃ (2,3 г, 7,0 ммоль), 4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (0,52 г, 3,5 ммоль) перемешивают с сухим ДМФ (7 мл) в течение 22 час. Смесь затем разбавляют эфиром (50 мл) и промывают водой (10 мл) и насыщенным раствором соли (10 мл). Органическую фазу сушат над Na₂SO₄, фильтруют, концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают флэш-хроматографией (SiO₂; CH₂Cl₂/ацетон/МеОН, 95:3:2). Образовавшееся масло (0,50 г, 2,5 ммоль) растворяют в ТГФ, добавляют 4-бутилпиперидин (0,43 г, 3,0 ммоль) и К₂СО₃ (0,83 г, 6,0 ммоль) и реакционную смесь встряхивают при 40°С в течение 72 час. Реакционную смесь затем концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (SiO₂; CH₂Cl₂/ацетон/МеОН, 85:10:5), получая при этом указанное в заголовке соединение (0,43 г, 1,2 ммоль, 35%). ¹H ЯМР (CD₃OD) d 7,32 (шир.д, J=7,2 Гц, 1H), 7,06-6,94 (м, 3H), 4,58 (АВкв, J=14,8, 17,6 Гц, 2H), 4,13-4,03 (м, 2H), 3,91 (дд, J=8,8, 15,2 Гц), 3, 97 (шир.д, J=10,7 Гц, 1H), 2,87 (шир.д, J=10,1 Гц), 2,43 (д, J=6 Гц, 2H), 2,09-1,96 (м, 2H), 1,69-1,60 (м, 2H), 1,34-1,16 (м, 9H), 0,90 (т,J=6,8 Гц); ¹³С ЯМР (CD₃OD) d 165,8, 145,8, 129,2, 124,0, 122,6, 116,7, 116,2, 67,4, 65,9, 54,7, 54,5, 46,2, 36,3, 35,6, 32,2 (шир.), 29,0, 22,8, 13,3.

Продукт растворяют в диэтиловом эфире и добавляют щавелевую кислоту (1,1 экв.), растворенную в диэтиловом эфире. Образованные кристаллы отфильтровывают и промывают ацетоном, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде соли щавелевой кислоты (0,037 г). ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 347,3.

(-)-4-[3-(4-Бутилпиперидин-1-ил)-2-гидроксипропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (101IS95)

По способу, указанному выше для (R/S)-4-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)-2-гидроксипропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она, с использованием (R)-(-)-эпихлоргидрина (97% ее) (вместо рацемического эпихлоргидрина) получают указанное в заголовке соединение. Оптическую чистоту определяют анализом ВЭЖХ (Chiralpak AD, 250х46, 5 мкм; гексан/изо-PrOH/диэтиламин, 95:4,7:0,3, 0,5 мл/мин), она составляет 96,3% ее. ([α_D]²⁰=-6, с=0,5, EtOH).

Спектральные данные ¹Н ЯМР, ¹³С ЯМР и ВЭЖХ-МС были идентичными данным рацемического соединения.

(R,S)-4-[3-(4-Бутилпиперидин)-2-метоксипропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (101IS91)

В сухую 4 мл ампулу загружают NaH (6,5 мг, 0,15 ммоль) и затем раствор (R,S)-4-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)-2-гидроксипропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она (101IS85) (0,043 г, 0,12 ммоль) в сухом ТГФ (1 мл) и смесь перемешивают при КТ в течение 2 час. После этого добавляют неразбавленный MeI (7,5 мкл, 0,12 ммоль) и после выдерживания еще 2 час при КТ реакционную смесь гасят водой (2 мл) и экстрагируют EtOAc (3х10 мл). Органическую фазу сушат над Na₂SO₄, фильтруют, концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают флэш-хроматографией (SiO₂; CH₂Cl₂/ацетон/МеОН, 90:6:4), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде масла (5,1 мг, 12%). ¹H ЯМР (CD₃OD) d 7,25 (дм, J=7,2 Гц, 1H), 7,00-6,88 (м, 3H), 4,49 (АВкв, J=15,2, 18,8 Гц, 2H), 4,06-3,94 (м, 2H), 3,69-3,61 (м, 1H), 3,25 (с, 3H), 2,94-2,82 (м, 2H), 2,54-2,36 (м, 2H), 2,10-1,94 (м, 2H), 1,64-1,55 (м, 2H), 1,25-1,05 (м, 9H), 0,81 (т, J=6,8 Гц); ¹³С ЯМР (CD₃OD) d 146,0, 129,1, 124,2, 122,7, 116,8, 116,1, 76,0, 67,5, 60,2, 57,2, 54,6, 54,5, 43,7, 36,2, 35,3, 31,8, 28,9, 22,8, 13,2;ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 361,3.

(R,S)-4-[2-Гидрокси-3-(3-пентилбицикло[3.2.1]окт-8-ил)пропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (123IS03)

Эпихлоргидрин (0,48 г, 5,2 ммоль), Cs₂CO₃ (2,3 г, 7,0 ммоль), 4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (0,52 г, 3,5 ммоль) перемешивают с сухим ДМФ (7 мл) в течение 22 час. Затем смесь разбавляют эфиром (50 мл), промывают водой (10 мл) и затем насыщенным раствором соли (10 мл). Органическую фазу сушат над Na₂SO₄, фильтруют, концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (SiO₂; CH₂Cl₂/ацетон/МеОН, 95:3:2). Образовавшееся масло (0,060 г, 0,29 ммоль) растворяют в ДМФ (1,5 мл), добавляют 3-пентил-8-азабицикло[3.2.1]октан (0,060 г, 0,33 ммоль) и Cs₂CO₃ (0,30 г, 0,81 ммоль) и смесь встряхивают при 65°С в течение 72 час. Смесь затем выливают в эфир (25 мл), промывают водой (10 мл) и водную фазу экстрагируют эфиром (20 мл). Объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором соли (10 мл), сушат над Na₂SO₄, фильтруют, концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают катионообменной колоночной хроматографией с последующей очисткой колоночной флэш-хроматографией (SiO₂; CH₂Cl₂:ацетон:МеОН, 85/10/5), получая при этом указанное в заголовке соединение (0,060 г, 33% (от 4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она)). ¹H ЯМР (CDCl₃) d 7,42 (дм, J=7,2 Гц, 1H), 7,05-6,94 (м, 3H), 4,60 (АВкв, J=14,8, 16,8 Гц, 2H), 4,15 (дд, J=3,2, 14,0 Гц, 1H), 3,86-3,78 (м, 3H), 3,14 (м, 2H), 2,54 (дд, J=4,8, 12,5 Гц, 1H), 2,22 (дд, J=9,2, 12,4 Гц), 2,16-1,98 (м, 2H), 1,98-1,83 (м, 2H), 1,72-1,55 (м, 3H), 1,43-1,34 (м, 2H), 1,42-1,15 (м, 8H), 0,87 (т, J=7,2 Гц); ¹³С ЯМР (CDCl₃) d 165,3, 145,5, 129,7, 124,2, 122,9, 117,0, 116,6, 67,9, 67,4, 60,9, 58,6, 56-7, 46,7, 38,3, 36,7, 36,5, 28,5, 28,3, 28,2, 27,1, 22,9, 14,3;ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 387,3.

4-[2-(4-Бутилпиперидин-1-илметил)аллил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (123IS02)

3-Хлор-2-хлорметил-1-пропен (0,20 г, 1,5 ммоль), 4Н-ензо[1,4]оксазин-3-он (0,15 г, 1,0 ммоль) и Cs₂CO₃ (0,65 г, 2,0 ммоль) смешивают с 1 мл ДМФ и смесь встряхивают при 65°С в течение 5 час. Смесь разбавляют эфиром (20 мл) и промывают водой (20 мл) и водную фазу экстрагируют эфиром (20 мл). Объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором соли (10 мл), сушат над Na₂SO₄, фильтруют, концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (SiO₂; гептан/EtOAc, 70:30). Этот продукт (0,080 г, 0,34 ммоль) растворяют в ДМФ (1 мл), после чего добавляют 4-бутилпиперидин (0,053 г, 0,37 ммоль) и Cs₂CO₃ (0,23 г, 0,71 ммоль) и смесь встряхивают при 65°С и в течение 24 час. Смесь затем выливают в эфир (25 мл), промывают водой (10 мл) и водную фазу экстрагируют эфиром (20 мл). Объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором соли (10 мл), сушат над Na₂SO₄, фильтруют, концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают катионообменной колоночной хроматографией, затем колоночной флэш-хроматографией (SiO₂; EtOAc/МеОН/NH₄OH (25% NH₃ в воде), 97,5:2:0,5), получая при этом указанное в заголовке соединение (0,075 г, 21%). ¹H ЯМР (CDCl₃) d 7,05-2,92 (м, 4H), 5,01 (шир.с, 1H), 4,82 (шир.с, 1H), 4,64 (шир.с 2H), 4,57 (шир.с, 2H), 2,94 (шир.с, 2H), 2,86 (шир.д, J=10,4 Гц, 2H), 1,93-1,82 (м, 2H), 1,71-1,62 (м, 2H), 1,34-1,15 (м, 9H), 0,89 (т, J=6,2 Гц, 3Н); ¹³С ЯМР (CDCl₃) d 164,5, 145,4, 129,2, 123,9, 122,8, 116,9, 113,2, 67,9, 63,2, 54,4, 44,8, 36,6, 36,0, 32,8, 29,3, 23,1, 14,3;ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 343,3.

(R,S)-4-[3-(4-Бутилпиперидин-1-ил)-2-фторпропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (101IS96)

В 4 мл ампулу загружают (R,S)-4-бутил-1-(3-хлор-2-фторпропил)пиперидин (0,020 г, 85 мкмоль) и 4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (0,023 г, 0,16 ммоль) и CH₃CN (1 мл). Смесь перемешивают при 60°С в течение 70 час и смесь разбавляют МеОН и фильтруют через небольшую подушку диоксида кремния в катионообменную хроматографическую колонку. Концентрирование при пониженном давлении дает масло, которое очищают флэш-хроматографией (SiO₂; гептан:EtOAc, 50:50), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде масла (0,011 г, 38%).

¹H ЯМР (CD₃OD) d 7,28-7,24 (м, 1H), 7,07-6,96 (м, 3Н), 5,05 (дм, J=50,4 Гц), (АВкв, J=15,2, 20,0 Гц), 4,29-4,12 (м, 2H), 3,00-2,92 (м, 2H), 2,78-2,60 (м, 2H), 2,14-2,05 (м, 2H), 1,73-1,63 (м, 2H), 1,35-1,16 (м, 10Н), 0,90 (т, J=6,8 Гц, 3H); ¹³С ЯМР (CD₃OD) d 165,8, 145,8, 129,0, 124,2, 122,7, 116,8, 117,0, 116,8, 89,5 (д, J=174 Гц), 67,4, 60,1 (д, J=21 Гц), 54,5,43,8 (д, J=23 Гц), 36,2, 35,4, 32,0, 31,9, 28,9, 22,8, 13,2.

Продукт растворяют в диэтиловом эфире и добавляют щавелевую кислоту (1,1 экв.), растворенную в диэтиловом эфире. Образованные кристаллы отфильтровывают и промывают ацетоном, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде соли щавелевой кислоты (0,037 г). ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 349,3.

(S)-4-[3-(4-Бутилпиперидин-1-ил)-2-метилпропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (108LM53-50)

В 4 мл ампулу загружают сырой (R)-4-(3-иод-2-метилпропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (108LM46-43) (0,312 г) и 4-бутилпиперидин (0,210 г, 1,49 ммоль) в сухом MeCN (1/2 мл) и смесь встряхивают при 60°С в течение 3 дней. Реакционную смесь гасят водой (1 мл) и продукт экстрагируют в EtOAc (2х1 мл). Объединенные органические слои добавляют в катионообменную колонку. Колонку промывают МеОН (2 объема колонки), затем продукт элюируют из колонки с использованием 8% гидроксида аммония в МеОН (2 объема колонки). Продукт очищают колоночной флэш-хроматографией (SiO₂; MeOH/DCM, 1:20), получая при этом указанное в заголовке соединение (108LM53-50) (0,193 г, 17% - 3 стадии). ¹H ЯМР (CDCl₃) d 7,18 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,03-6,96 (м, 3Н), 4,58 (АВкв, J=14,3 Гц, J=33,9 Гц, CH₂), 4,05-3,90 (м, 2H), 2,88 (шир.д, J=10,4 Гц, 1H), 2,71 (шир.д, J=10,4 Гц, 1H), 2,25-2,01 (м, 3Н), 2,00-1,92 (м, 1H), 1,83-1,75 (м, 1H), 1,68-1,56 (м, 2H), 1,33 -1,12 (м, 9H), 0,95-0,85 (т, 6Н); ¹³С ЯМР (CDCl₃) d 164,9, 145,7, 128,9, 123,8, 122,7, 117,2, 115,8, 67,8, 64,2, 55,8, 54,4, 45,4, 36,6, 36,1, 33,0, 32,8, 29,3, 23,2, 17,1, 14,4;ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 345,3.

(R)-4-[3-(4-Бутилпиперидин-1-ил)-2-метилпропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (108LM22-20)

Соединение (S)-4-(3-иод-2-метилпропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (108LM27-24) (0,063 г, 0,19 ммоль) и 4-бутилпиперидин (0,053 г, 0,38 ммоль) в MeCN (1/2 мл) подвергают взаимодействию в соответствии с GP10, встряхивая их при 50°С в течение 1 дня и при 70°С в течение 2 дней. Очисткой катинообменной колоночной хроматографией и колоночной флэш-хроматографией (SiO₂; MeOH/DCM, 1:50) получают указанное в заголовке соединение (108LM22-20) (0,051 г, 79%). ¹H ЯМР (CDCl₃) d 7,18-7,15 (м, 1Н), 7,02-6,96 (м, 3Н), 4,60 (АВкв, J=15,0 Гц, J=31,3 Гц, CH₂), 3,99 (дд, J=8,1 Гц, 13,8 Гц, 1Н), 3,92 (дд, J=5,0 Гц, 13,8 Гц, 1Н), 2,88 (шир.д, J=10,0 Гц, 1Н), 2,72 (шир.д, J=10,0 Гц, 1Н), 2,26-2,02 (м, 3Н), 2,00-1,92 (м, 1Н), 1,85-1,75 (м, 1Н), 1,70-1,59 (м, 2Н), 1,32-1,14 (м, 9Н), 0,92-0,85 (м, 6Н);ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 345,3.

ОБЩАЯ ПРОЦЕДУРА 14 (GP14)

В 4 мл ампулу загружают подходящий гетероцикл (1 экв.) и подходящий пиперидин (1,1 экв.) и смесь встряхивают при 60°С в течение 2 дней. Добавляют Et₃N (1/2 мл) и встряхивание продолжают в течение 1 дня. Реакционную смесь гасят водой (1 мл) и добавляют Et₂O (1 мл) и гидроксид натрия (до рН 10). Продукт экстрагируют в Et₂O (2х1 мл). Объединенные органические слои сушат над Na₂SO₄ и концентрируют. Продукт очищают катионообменной колоночной хроматографией, затем колоночной флэш-хроматографией (SiO₂; MeOH/DCM, 1:50).

(R)-4-[2-Метил-3-(4-пропоксипиперидин-1-ил)пропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (108LM32-29)

Соединение (S)-4-(3-иод-2-метилпропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (108LM27-24) (0,202 г, 0,61 ммоль) и 4-пропоксипиперидин (79KS66) (0,097 г, 0,67 ммоль) в MeCN (1/2 мл) подвергают взаимодействию в соответствии с GP14, получая при этом указанное в заголовке соединение (108LM32-29) (0,136 г, 65%). ¹H ЯМР (CDCl₃) d 7,15 (шир.д, J=7,3 Гц, 1Н), 7,03-6,95 (м, 3Н), 4,60 (АВкв, J=13,9 Гц, J=31,6 Гц, СН₂), 4,05-3,90 (м, 2Н), 3,48 (т, J=7,0 Гц, СН₂), 3,28-3,20 (м, 1Н), 2,79 (шир.с, 1Н), 2,63 (шир.с, 1Н), 2,27-2,11 (м, 3Н), 2,10-1,93 (м, 2Н), 1,92-1,83 (м, 2Н), 1,63-1,52 (м, 4Н), 0,94-0,86 (м, 6Н); ¹³С ЯМР (CDCl₃) d 164,5, 145,4, 128,5, 123,4, 122,3, 116,9, 115,2, 75,0, 69,4, 67,4, 63,2, 52,5, 51,5, 45,0, 31,6, 31,5, 29,1, 23,1, 16,6, 10,5;ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 347,3.

(R)-4-[3-(4-Бутилиденпиперидин-1-ил)-2-метилпропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (108LM33-30)

Соединение (S)-4-(3-иод-2-метилпропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (108LM27-24) (0,441 г, 1,33 ммоль) и 4-бутилиденпиперидин (111MF05) (0,204 г, 1,47 ммоль) в MeCN (1/2 мл) подвергают взаимодействию в соответствии с GP14, получая при этом указанное в заголовке соединение (108LM33-30) (0,293 г, 64%). ¹H ЯМР (CDCl₃) d 7,19 (шир.д, J=7,0 Гц, 1Н), 7,04-6,97 (м, 3Н), 5,13 (т, J=7,9 Гц, CH), 4,60 (АВкв, J=14,1 Гц, J=16,2 Гц, CH₂), 4,00 (д, J=7,0 Гц, CH₂), 2,50-2,38 (м, 2H), 2,35-2,05 (м, 9H), 1,95 (дт, J=7,0 Гц, CH₂), 1,50-1,40 (м, 2H), 0,94-0,86 (м, 6H); ¹³С ЯМР (CDCl₃) d 165,0, 145,8, 136,3, 128,9, 123,8, 122,8, 122,7, 117,3, 115,7, 67,9, 63,7, 56,5, 55,7, 45,5, 36,4, 29,4, 28,6, 23,4, 17,1, 13,9;ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 343,3.

ОБЩАЯ ПРОЦЕДУРА 15 (GP15)

В 7 мл ампулу загружают подходящий гетероцикл (1 экв.) и подходящий пиперидин (1,1 экв.) и Et₃N (1/2 мл) и смесь встряхивают при 60°С в течение 4 дней. Реакционную смесь гасят водой (1 мл) и добавляют Et₂O (1 мл) и гидроксид натрия (до рН 10). Продукт экстрагируют Et₂O (10х1 мл) и EtOAc (10х1 мл). Объединенные органические слои сушат (Na₂SO₄) и концентрируют. Продукт очищают катионообменной колоночной хроматографией, затем колоночной флэш-хроматографией (SiO₂; MeOH/DCM, 1:20).

(R)-4-[3-(3-Бутил-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-2-метилпропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (108LM38-35)

Соединение (S)-4-(3-иод-2-метилпропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (108LM27-24) (0,092 г, 0,28 ммоль) и 3-бутил-8-азабицикло[3.2.1]октан (104KS29) (0,051 г, 0,31 ммоль) в Et₃N (1/2 мл) подвергают взаимодействию в соответствии с GP15, получая при этом указанное в заголовке соединение (108LM38-35) (0,068 г, 64%). ¹H ЯМР (CDCl₃) d 7,32 (д, J=6,7 Гц, 1H), 7,03-6,95 (м, 3H), 4,60 (АВкв, J=7,2 Гц, J=10,8 Гц, CH₂), 4,12-4,00 (м, 2H), 3,16 (шир.с, 1H), 3,07 (шир.с, 1H), 2,33 (дд, J=6,1 Гц, J=2,1 Гц, 1H), 2,12 (т, J=4,7 Гц, 1H), 2,01-1,78 (м, 2H), 1,58-1,40 (м, 5H), 1,38-1,13 (м, 9H), 0,92-0,84 (м, 6H); ¹³С ЯМР (CDCl₃) d 164,9, 145,7, 128,9, 123,7, 122,7, 117,1, 116,2,67,9, 61,8, 60,0, 58,1, 45,4, 38,7, 38,6, 37,1, 31,6, 29,4, 28,2, 27,4, 26,5, 23,1, 17,1, 14,3;ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 371,3.

(R)-4-[2-Метил-3-(3-пентил-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (108LM39-36)

Соединение (S)-4-(3-иод-2-метилпропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (108LM27-24) (0,083 г, 0,25 ммоль) и 3-пентил-8-азабицикло[3.2.1]октан (104KS32-2) (0,051 г, 0,28 ммоль) в Et₃N (1/2 мл) подвергают взаимодействию в соответствии с GP15, получая при этом указанное в заголовке соединение (108LM39-36) (0,061 г, 63%). ¹H ЯМР (CDCl₃) d 7,33-7,29 (м, 1H), 7,03-6,96 (м, 3H), 4,60 (АВкв, J=14,8 Гц, J=37,1 Гц, CH₂), 4,14-4,00 (м, 2H), 3,13 (шир.с, 1H), 3,05 (шир.с, 1H), 2,63-2,50 (м, 1H), 2,17-2,03 (м, 3H), 2,00-1,80 (м, 3H), 1,72-1,53 (м, 3H), 1,42-1,15 (м, 10H), 0,93-0,85 (м, 6H); ¹H ЯМР (CDCl₃) d 165,0, 145,7, 128,9, 123,7, 122,6, 117,1, 116,1, 67,9, 60,9, 58,9, 58,2, 45,3, 38,4, 37,0, 36,8, 32,2, 31,7, 28,5, 28,3, 27,2, 22,9, 17,1, 14,3;ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 385,3.

ОБЩАЯ ПРОЦЕДУРА 16 (GP16)

В 7 мл ампулу загружают 4-(3-иод-2-метилпропил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (1,0 экв.) и амин (1,0 экв.) и смесь встряхивают при 60°С в течение 20 часов. К реакционной смеси добавляют Et₃N (2,5 экв.) и смесь встряхивают при 60°С в течение 60-80 час. Реакционную смесь концентрируют, растворяют в 1 М NaOH (10 мл), экстрагируют в CH₂Cl₂ (3х15 мл) и сушат пропусканием через фильтр PTFF Whatman. Объединенные органические слои концентрируют и очищают катионообменной колоночной хроматографией и колоночной хроматографией (гептан/EtOAc) или препаративной ВЭЖХ.

(R)-6-Фтор-4-[2-метил-3-(4-пропоксипиперидин-1-ил)пропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (108LM30-27)

Соединение (S)-6-фтор-4-(3-иод-2-метилпропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (111MF04) (0,400 г, 1,15 ммоль) и 4-пропоксипиперидин (79KS66) (0,332 г, 2,29 ммоль) в MeCN (1/2 мл) подвергают взаимодействию в соответствии с GP10, встряхивая смесь при 60°С в течение 3 дней и при 70°С в течение 1 дня. Очистка катионообменной колоночной хроматографией и колоночной флэш-хроматографией (SiO₂; МеОН/DCM, 1,50 → 1:20) дает указанное в заголовке соединение (108LM30-27) (0,263 г, 63%). ¹H ЯМР (CDCl₃) d 6,96 (дд, J=9,7 Гц, J=2,9 Гц, 1H), 6,91 (дд, J=8,9 Гц, J=4,9 Гц, 1H), 6,66 (дт, J=8,9 Гц, J=2,9 Гц, 1H), 4,56 (АВкв, J=15,5 Гц, J=31,7 Гц, CH₂), 3,95 (дд, J=13,5 Гц, J=8,1 Гц, 1H), 3,88 (дд, J=13,5 Гц, J=4,7 Гц, 1H), 3,38 (т, J=6,7 Гц, СН₂), 3,32-3,23 (м, 1H), 2,79 (шир.с, 1H), 2,62 (шир.с, 1H), 2,26-2,12 (м, 3H), 2,19-1,95 (м, 2H), 1,94-1,84 (м, 2H), 1,66-1,53 (м, 4H), 0,95-0,85 (м, 6H); ¹³С ЯМР (CDCl₃) d 164,9, 158,5 (д, J=952,8 Гц, 1H), 141,7 (д, J=9,2 Гц, 1H), 130,0 (д,J=42,4 Гц, 1H), 117,7 (д, J=38,4 Гц, 1H), 109,6 (д, J=93,2 Гц, 1H), 103,4 (д, J=114,4 Гц, 1H), 75,2, 69,8, 67,9, 63,7, 52,8, 52,0, 45,7, 31,8, 31,6, 29,5, 23,5, 17,1, 10,9;ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 365,3.

(R)-4-[3-(4-Бутилиденпиперидин-1-ил)-2-метилпропил]-6-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (111MF06)

Соединение (S)-6-фтор-4-(3-иод-2-метилпропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (111MF04) (0,718 г, 2,06 ммоль) и 4-бутилиденпиперидин (0,301 г, 2,16 ммоль) смешивали в соответствии с GP16. Колоночная хроматография (SiO₂; гептан/EtOAc, 4:1-4) дает указанное в заголовке соединение (111MF06) (0,40 г, 54%). ¹H ЯМР (CDCl₃) d 7,01 (дд, J=3,0 Гц, J=10,2 Гц, 1H), 6,90 (дд, J=5,4 Гц, J=8,6 Гц, 1H), 6,89-6,63 (м, 1H), 5,12 (т, J=7,4 Гц, 1H), 4,63-4,51 (м, 2H), 4,02-3,89 (м, 1H), 2,51-2,44 (м, 2H), 2,32-2,23 (м, 5H), 2,21-2,15 (м, 5H), 2,11-2,03 (м, 1H), 1,98 -1,93 (м, 2H), 1,39-1,29 (м, 2H), 0,91-0,86 (м, 6H); ¹³С ЯМР (CDCl₃) d 164,8, 158,5 (д, J=239,4 Гц), 141,6 (д, J=2,7 Гц), 136,2, 130,0 (д, J=10,8 Гц), 122,7, 117,6 (д, J=9,3 Гц), 109,5 (д, J=23,1 Гц), 103,4 (д, J=29,1 Гц), 67,8, 63,7, 56,6, 55,8, 45,7, 36,2, 29,4, 29,3, 28,4, 23,3, 17,0, 13,9.

К чистому соединению (0,38 г, 1,0 ммоль), растворенному в диэтиловом эфире (4 мл), добавляют щавелевую кислоту (0,104 г, 1,15 ммоль) в диэтиловом эфире (2 мл). Образованные кристаллы отфильтровывают и промывают диэтиловым эфиром, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде соли щавелевой кислоты (0,44 г, 92%). ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 361,4.

(R)-4-[3-(4-Бутилпиперидин-1-ил)-2-метилпропил]-6-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (111MF08)

Соединение (S)-6-фтор-4-(3-иод-2-метилпропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (111MF04) (0,873 г, 2,50 ммоль) и 4-бутилпиперидин (0,371 г, 2,63 ммоль) смешивают в соответствии с GP16. Колоночная хроматография (SiO₂; гептан/EtOAc, 4:1-4) дает указанное в заголовке соединение (111MF08) (0,53 г, 58%). ¹H ЯМР (CDCl₃) d 7,01 (д, J=10,0 Гц, 1H), 6,92-6,88 (м, 1H), 6,68-6,64 (м, 1H), 5,57 (кв, J=32,4 Гц, J=15,2 Гц, 2H), 4,02-3,83 (м, 2H), 2,92-2,70 (м, 2H), 2,23-2,10 (м, 2H), 2,04-1,97 (м, 2H), 1,81 (т, J=10,8 Гц, 1H), 1,72-1,61 (м, 2H), 1,36-1,19 (м, 9H), 0,90-0,88 (м, 6H); ¹³С ЯМР (CDCl₃) d 164,8, 158,5 (д, J=239,4 Гц), 141,6 (д, J=2,3 Гц), 130,0(д, J=10,4 Гц), 117,6 (д, J=9,6 Гц), 109,4 (д, J=23,1 Гц), 103,5 (д, J=29,3 Гц), 67,8, 64,1, 56,0, 54,3, 45,7, 36,5, 36,0, 33,0, 32,5, 29,5, 29,2, 23,1, 17,1, 14,3.

К чистому соединению (0,53 г, 1,5 ммоль), растворенному в диэтиловом эфире (4 мл), добавляют щавелевую кислоту (0,104 г, 1,15 ммоль)) в диэтиловом эфире (2 мл). Образованные кристаллы отфильтровывают и промывают диэтиловым эфиром, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде соли щавелевой кислоты (0,614 г, 93%); ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 363,3.

(R)-4-[3-(3-Бутил-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-2-метилпропил]-6-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (111MF26)

Соединение (S)-6-фтор-4-(3-иод-2-метилпропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (111MF04) (0,219 г, 0,6 ммоль) и 3-бутил-8-азабицикло[3.2.1]октан (0,10 г, 0,6 ммоль) смешивают в соответствии с GP16. Колоночная хроматография (SiO₂; гептан/EtOAc (4:1-4) дает указанное в заголовке соединение (111MF26) (0,16 г, 58%). ¹H ЯМР (CDCl₃) d 7,16 (дд, J=2,8 Гц, J=10,0 Гц, 1H), 6,90 (дд, J=5,0 Гц, J=9,0 Гц, 1H), 6,69-6,63 (м, 1H), 4,58 (кв, J=14,8 Гц, J=38,0 Гц, 2H), 4,10-3,93 (м, 2H), 3,16-3,06 (м, 2H), 2,33 (дд, J=4,0 Гц, J=12,8 Гц, 1H), 2,05 (т, J=11,6 Гц, 1H), 1,94-1,82 (м, 2H), 1,58-1,43 (м, 6H), 1,39-1,32 (м, 2H), 1,31-1,15 (м, 6H), 0,90-0,87 (м, 6H); ¹³С ЯМР (CDCl₃) d 164,9, 158,5 (д, J=239,4 Гц), 141,6 (д, J=2,7 Гц), 130,0 (д, J=10,4 Гц), 117,5 (д, J=9,3 Гц), 109,4 (д, J=23,5 Гц), 103,9 (д, J=28,9 Гц), 67,8, 61,9, 60,1, 58,2, 45,6, 38,6, 38,5, 36,9, 31,8, 29,4, 28,2, 27,4, 26,5, 23,1, 17,1, 14,3.

К чистому соединению (0,16 г, 0,41 ммоль), растворенному в диэтиловом эфире (4 мл), добавляют щавелевую кислоту (0,039 г, 0,43 ммоль) в диэтиловом эфире (2 мл). Образованные кристаллы отфильтровывают и промывают диэтиловым эфиром, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде соли щавелевой кислоты (0,173 г, 88%). ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 389,3.

(R)-6-Фтор-4-[2-метил-3-(3-пентил-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (111MF27)

Соединение (S)-6-фтор-4-(3-иод-2-метилпропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (111MF04) (0,208 г, 0,6 ммоль) и 3-ентил-8-азабицикло[3.2.1]октан (0,10 г, 0,56 ммоль) смешивают в соответствии с GP16. Колоночная хроматография (SiO₂; гептан/EtOAc, 4:1-4) дает указанное в заголовке соединение (111MF27) (0,16 г, 58%). ¹H ЯМР (CDCl₃) d 7,13 (дд, J=2,8 Гц, J=10,0 Гц, 1H), 6,90 (дд, J=5,2 Гц, J=8,8 Гц, 1H), 6,68-6,63 (м, 1H), 4,57 (кв, J=14,8 Гц, J=40,0 Гц, 1H), 4,11-3,94 (м, 2H), 3,14-3,04 (м, 2H), 2,30 (дд, J=4,0 Гц, J=12,8 Гц, 1H), 2,20-2,09 (м, 2H), 2,06-2,00 (м, 1H), 1,95-1,82(м,3H), 1,71-1,52 (м, 3H), 1,40-1,34 (м, 2H), 1,32-1,19 (м, 8H), 0,89-0,85 (м, 6H); ¹³С ЯМР (CDCl₃) d 164,9, 158,5 (д, J=239,4 Гц), 141,6 (д, J=2,6 Гц), 130,0 (д, J=10,8 Гц), 117,5 (д, J=9,3 Гц), 109,4 (д, J=23,4 Гц), 103,8 (д, J=28,9 Гц), 67,8, 61,0, 59,0, 58,2, 45,5, 38,4, 36,6, 36,5, 32,8, 31,8, 28,4, 28,4, 28,2, 27,2, 22,8, 7,0, 14,2.

К чистому соединению (0,16 г, 0,41 ммоль), растворенному в диэтиловом эфире (4 мл), добавляют щавелевую кислоту (0,039 г, 0,43 ммоль) в диэтиловом эфире (2 мл). Образованные кристаллы отфильтровывают и промывают диэтиловым эфиром, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде соли щавелевой кислоты (0,198 г, 97%). ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 403,3.

(R)-4-[3-(4-Бутилпиперидин-1-ил)-2-метилпропил]-7-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (112KK04)

В микроволновую ампулу загружают (S)-7-фтор-4-(3-иод-2-метилпропил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (111MF20) (0,274 г, 0,78 ммоль) и 4-бутилпиперидин (0,226 г, 1,60 ммоль) в MeCN (4 мл) и ампулу герметизируют. После микроволнового излучения при 100°С в течение 60 мин реакционную смесь очищают катионообменной колоночной хроматографией с последующей очисткой колоночной флэш-хроматографией (SiO₂; CH₂Cl₂/МеОН, 50:1), получая при этом указанное в заголовке соединение (112КК04) (0,180 г, 63%). ¹H ЯМР (CD₃OD) d 7,24-7,21 (м, 1H), 6,81-6,76 (м, 2H), 4,60 (АВкв, J=17,4 Гц, J=15,1 Гц, CH₂), 3,98 (дд, J=14,3 Гц, J=5,9 Гц, 1H), 3,87 (дд,J=14,3 Гц, J=7,6 Гц, 1H), 2,86 (д, J=11,0 Гц, 1H), 2,73 (д, J=9,8 Гц, 1H), 2,28-2,23 (м, 1H), 2,16-2,08 (м, 2H), 1,93-1,81 (м, 2H), 1,79-1,62 (м 2H), 1,32-1,13 (м, 9H), 0,93-0,88 (м, 2 СН₃); ¹³С ЯМР (CD₃OD) d 166,1, 160,3 (д, J=242,3 Гц), 148,1 (д, J=11,9 Гц), 126,4 (д, J=2,9 Гц), 117,8 (д, J=9,4 Гц), 109,9 (д, J=22,9 Гц), 105,7 (д,,J=26,1 Гц), 68,6, 65,1, 56,3, 55,4, 46,6, 37,5, 37,0, 33,6, 33,4, 30,1, 29,9, 24,0, 17,2, 14,4.

Продукт растворяют в смеси МеОН/Et₂O и добавляют щавелевую кислоту, растворенную в Et₂O. Образованные кристаллы фильтруют и промывают ацетоном, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде соли щавелевой кислоты (0,176 г). ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 363,29.

(R)-7-Фтор-4-[2-метил-3-(4-пропоксипиперидин-1-ил)пропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (111MF28)

Соединение (S)-7-фтор-4-(3-иод-2-метилпропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (111MF20) (0,501 г, 1,43 ммоль) и 4-пропилоксипиперидин (0,205 г, 1,43 ммоль) смешивают в соответствии с GP16. Колоночная хроматография (SiO₂; гептан/EtOAc, 4:1-4) дает указанное в заголовке соединение (111MF28) (0,375 г, 71%). ¹H ЯМР (CDCl₃) d 7,12-7,08 (м, 1H), 6,74-6,69 (м, 2H), 4,59 (кв, J=15,0 Гц, J=31,0 Гц, 2H), 4,01-3,88 (м, 2H), 3,39 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,29-3,22 (м, 1H), 2,77 (т, J=6,3 Гц, 1H), 2,63 (т, J=5,6 Гц, 1H), 2-26-2,12 (м, 3Н), 2,04-1,96 (м, 2H), 1,88-1,84 (м, 2H), 1,62-1,50 (м, 4H), 0,93-0,87 (м, 6H); ¹³С ЯМР (CDCl₃) d 164,2, 158,9 (д, J=241,9 Гц), 146,5 (д, J=12,1 Гц), 125,2 (д, J=3,0 Гц), 116,1 (д, J=9,6 Гц), 109,0 (д, J=22,3 Гц), 105,2 (д, J=25,8 Гц), 75,2, 69,8, 67,8, 63,5, 52,8, 51,8, 45,5, 31,9, 31,8, 29,4, 23,5, 17,0, 10,8.

К чистому соединению (0,375 г, 1,03 ммоль), растворенному в диэтиловом эфире (4 мл), добавляют щавелевую кислоту (0,097 г, 1,08 ммоль) в диэтиловом эфире (2 мл). Образованные кристаллы отфильтровывают и промывают диэтиловым эфиром, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде соли щавелевой кислоты (0,41 г, 88%). ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 365,3.

(R)-4-[3-(4-Бутилиденпиперидин-1-ил)-2-метилпропил]-7-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (111MF29)

Соединение (S)-7-фтор-4-(3-иод-2-метилпропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (111MF20) (0,515 г, 1,47 ммоль) и 4-бутилиденпиперидин (0,205 г, 1,47 ммоль) смешивают в соответствии с GP16. Колоночная хроматография (SiO₂; гептан/EtOAc, 4:1-4) дает указанное в заголовке соединение (111MF29) (0,393 г, 73%). ¹H ЯМР (CDCl₃) d 7,17-7,12 (м, 1H), 6,74-6,69 (м, 2H), 5,15-5,11 (т, J=7,2 Гц, 1H), 4,61 (кв, J=15,2 Гц, 2H), 4,04-3,92 (м, 2H), 2,48-2,40 (м, 2H), 2,32-2,13 (м, 9H), 1,96 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 1,38-1,30 (м, 2H), 0,91-0,86 (м, 6H); ¹³С ЯМР (CDCl₃) d 164,1, 158,9 (д,J=243,4 Гц), 146,5 (д, J=11,9 Гц), 136,1, 125,2 (д, J=3,0 Гц), 128,9, 116,2 (д, J=22,7 Гц), 109,0 (д, J=22,7 Гц), 105,2 (д, J=26,2 Гц), 67,8, 63,7, 56,5, 55,7, 54,6, 36,3, 29,3, 28,5,23,3, 17,1, 13,9.

К чистому соединению (0,393 г, 1,09 ммоль), растворенному в диэтиловом эфире (4 мл), добавляют щавелевую кислоту (0,103 г, 1,14 ммоль) в диэтиловом эфире (2 мл). Образованные кристаллы отфильтровывают и промывают диэтиловым эфиром, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде соли щавелевой кислоты (0,46 г, 94%). ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 361,3.

(R)-4-[3-(3-Бутил-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-2-метилпропил]-7-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (112КК05)

В микроволновую ампулу загружают (S)-7-фтор-4-(3-иод-2-метилпропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (111MF20) (0,047 г, 0,13 ммоль) и 3-бутил-8-азабицикло[3,2,1]октан (0,039 г, 0,23 ммоль) в MeCN (2 мл) и ампулу герметизируют. После обработки микроволновым излучением при 100°С, 60 мин реакционную смесь очищают катионообменной колоночной хроматографией, затем колоночной флэш-хроматографией (SiO₂; CH₂Cl₂/МеОН, 50:1), получая при этом указанное в заголовке соединение (112КК05) (0,017 г, 33%). ¹H ЯМР (CD₃OD) d 7,34-7,30 (м, 1Н), 6,80-6,75 (м, 2Н), 4,61 (АВкв, J=18,8 Гц, J=15,1 Гц, CH;), 4,04 (дд, J=14,3 Гц, J=5,9 Гц, 1Н), 3,93 (дд, J=14,3 Гц, J=8,2 Гц, 1Н), 3,18-3,10 (м, 2Н), 2,36-2,23 (м, 2Н), 2,03-1,85 (м, 3Н), 1,62-1,45 (м, 5Н), 1,36-1,14 (м, 8Н), 0,92-0,87 (м, 2 CH₂); ¹³С ЯМР (CD₃OD) d 166,2, 160,4 (д, J=242,3 Гц), 148,1 (д, J=11,9 Гц), 126,3 (д, J=2,9 Гц), 118,1 (д, J=9,7 Гц), 109,8 (д, J=22,9 Гц), 105,7 (д, J=26,5 Гц), 68,6, 62,5, 61,2, 58,3, 46,4, 39,0, 37,9, 32,1, 30,2, 29,0, 27,8, 27,2, 23,9, 17,2, 14,4.

Продукт растворяют в смеси МеОН/Et₂O и добавляют щавелевую кислоту, растворенную в Et₂O. Образованные кристаллы фильтруют и промывают ацетоном, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде соли щавелевой кислоты (0,016 г). ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 389,34.

(R)-7-Фтор-4-[2-метил-3-(3-пентил-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (111MF30)

Соединение (S)-7-фтор-4-(3-иод-2-метилпропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (111MF20) (0,208 г, 0,59 ммоль) и 3-пентил-8-азабицикло[3.2.1]октан (0,106 г, 0,58 ммоль) смешивают в соответствии с GP16. Колоночная хроматография (SiO₂; гептан/EtOAc, 4:1-4) и преп. ВЭЖХ дают указанное в заголовке соединение (111MF30) (0,070 г, 29%). ¹H ЯМР (CDCl₃) d 7,23-7,19 (м, 1Н), 6,66-6,60 (м, 2Н), 4,60-4,46 (м, 2Н), 4,05-3,99 (м, 1Н), 3,95-3,90 (м, 1Н), 3,06-3,03 (м, 1Н), 2,99-2,96 (м, 1Н), 2,24-2,19 (м, 1Н), 2,07-1,94 (м, 3Н), 1,90-1,73 (м, 3Н), 1,60-1,45 (м, 3Н), 1,33-1,25 (м, 2Н), 1,24-1,12 (м, 8Н), 0,83-0,78 (м, 6Н); ¹³С ЯМР (CDCl₃) d 164,1, 158,8 (д, J=243,3 Гц), 146,4 (д, J=11,5 Гц), 125,1 (д, J=3,1 Гц), 116,6 (д, J=9,3 Гц), 108,9 (д, J=22,8 Гц), 105,0 (д, J=25,7 Гц), 67,7, 60,9, 58,8, 58,1, 45,4, 38,3, 36,8, 36,6, 32,1, 31,6, 28,5, 28,4,28,1,27,0,22,8, 17,0, 14,2.

К чистому соединению (0,070 г, 0,17 ммоль), растворенному в диэтиловом эфире (1 мл), добавляют щавелевую кислоту (0,016 г, 0,18 ммоль) в диэтиловом эфире (1 мл). Образованные кристаллы отфильтровывают и промывают диэтиловым эфиром, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде соли щавелевой кислоты (0,082 г, 96%). ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 402,56.

(R)-4-[3-(4-Бутилпиперидин-1-ил)-2-метилпропил]-6-метокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (111MF38)

Соединение (S)-4-(3-иод-2-метилпропил]-6-метокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (111MF36) (0,636 г, 1,77 ммоль) и 4-бутилпиперидин (0,226 г, 1,6 ммоль) смешивают в соответствии с GP16. Колоночная хроматография (SiO₂; гептан/EtOAc, 4:1-4) и препаративная ВЭЖХ дают указанное в заголовке соединение (111MF38) (0,245 г, 27%). ¹H ЯМР (CDCl₃) d 6,89 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,72 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,50 (дд, J=2,8, J=8,8 Гц, 1H), 4,54 (кв, J=32,4, J=14,8, 2H), 3,94-3,90 (м, 2H), 3,77 (с, 3H), 2,90 (д, J=11,2 Гц, 1H), 2,72 (д, J=10,8 Гц, 1H), 2,25-2,10 (м, 3Н), 1,93 (т, J=11,2 Гц, 1H), 1,80 (т, J=11,2 Гц, 1H), 1,61 (д, J=10,8 Гц, 2H), 1,31-1,19 (м, 9H), 0,90-0,86 (м, 6Н); ¹³С ЯМР (CDCl₃) d 165,3, 155,5, 139,7, 129,8, 117,2, 107,1, 103,3, 68,0, 64,2, 55,9, 55,7, 54,5, 45,5, 36,5, 36,0, 32,9, 32,5, 29,2, 29,2, 23,1, 16,9, 14,3.

К чистому соединению (0,245 г, 0,65 ммоль), растворенному в диэтиловом эфире (2 мл), добавляют щавелевую кислоту (0,062 г, 0,68 ммоль) в диэтиловом эфире (2 мл). Образованные кристаллы отфильтровывают и промывают диэтиловым эфиром, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде соли щавелевой кислоты (0,229 г, 75%). ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 375,3.

(R)-4-[3-(4-Бутилиденпиперидин-1-ил)-2-метилпропил]-6-метокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (111MF39)

Соединение (S)-4-(3-иод-2-метилпропил]-6-метокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (111MF36) (0,612 г, 1,69 ммоль) и 4-бутилиденпиперидин (0,212 г, 1,5 ммоль) смешивают в соответствии с GP16. Колоночная хроматография (SiO₂; гептан/EtOAc, 4:1-4) дает указанное в заголовке соединение (111MF39) (0,489 г, 77%). ¹H ЯМР (CDCl₃) d 6,90(д, J=8,4 Гц, 1H), 6,73 (д, J=2,8 Гц, 1H), 6,50 (дд, J=8,4 Гц, J=2,8 Гц, 1H), 5,11 (т, J=7,6 Гц, 1H), 4,54 (кв, J=14,4 Гц, 2H), 3,97-3,94 (д, J=6,8 Гц, 2H), 3,78 (с, 3Н), 2,48-2,41 (м, 2H), 2,33-2,23 (м, 5H), 2,20-2,13 (м, 4H), 1,96 (кв, J=7,4 Гц, 2H), 1,40-1,29 (м, 2H), 0,91-0,86 (м, 6H); ¹³С ЯМР (CDCl₃) d 165,3, 155,5, 139,8, 136,5, 129,8, 122,5, 117,2, 107,0, 103,4, 68,1, 63,8, 56,5, 56,0, 55,7, 45,5, 36,2, 29,3, 29,2, 28,4, 23,3, 16,9, 13,9;ВЭЖХ-МС; (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 373,3.

(R)-4-[3-(3-Бутил-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-2-метилпропил]-6-метокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (111MF40)

Соединение (S)-4-(3-иод-2-метилпропил]-6-метокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (111MF36) (0,239 г, 0,66 ммоль) и 3-бутил-8-азабицикло[3.2.1]октан (0,100 г, 0,60 ммоль) смешивают в соответствии с GP16. Колоночная хроматография (SiO₂; гептан/EtOAc, 4:1-4) дает указанное в заголовке соединение (111MF40) (0,163 г, 61%). ¹H ЯМР (CDCl₃) d 6,88 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,85 (д, J=2,8 Гц, 1H), 6,49 (дд, J=8,8 Гц, J=2,8 Гц, 1H), 4,61-4,47 (м, 2H), 4,01-3,99 (м, 2H), 3,77 (с, 3Н), 3,17-3,04 (м, 2H), 2,35-2,29 (м, 1H), 2,14-1,79 (м, 3Н), 1,57-1,13 (м, 6H), 0,88 (м, 3Н); ¹³С ЯМР (CDCl₃) d 165,4, 155,6, 139,8, 129,8, 117,1, 107,0, 103,8, 68,0, 61,6, 60,2, 58,1, 56,0, 45,4, 38,5, 38,4, 36,9, 31,6, 29,4, 28,2, 27,3, 26,5, 23,9, 14,3;ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 401,3.

(R)-6-Метокси-4-[2-метил-3-(3-пентил-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (111MF41)

Соединение (S)-4-(3-иод-2-метилпропил]-6-метокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (111MF36) (0,226 г, 0,63 ммоль) и 3-пентил-8-азабицикло[3.2.1]октан (0,101 г, 0,56 ммоль) смешивают в соответствии с GP16. Колоночная хроматография (SiO₂; гептан/EtOAc, 4:1-4) и преп. ВЭЖХ дают указанное в заголовке соединение (111MF41) (0,101 г, 39%). ¹H ЯМР (CDCl₃) d 6,89 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,81 (д, J=2,8 Гц, 1H), 6,49 (дд, J=8,8 Гц, J=2,8 Гц, 1H), 4,60-4,46 (м, 2H), 4,01 (д, J=6,8 Гц, 2H), 3,77 (с, 3Н), 3,15-3,02 (м, 2H), 2,32-2,26 (м, 1H), 2,20-1,79 (м; 7Н), 1,68-1,51 (м, 3Н), 1,42-1,16 (м, 10Н), 0,89-0,85 (м, 6Н); ¹³С ЯМР (CDCl₃) d 168,4, 155,6, 139,8, 129,8, 117,0, 106,9, 103,8, 68,0, 60,6, 59,1, 58,1, 56,0, 45,3, 39,4, 36,6, 36,4, 32,2, 31,5, 28,4, 28,4, 28,0, 27,3, 22,8, 16,8, 14,2;ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 415,3.

(R)-6-Метокси-4-[2-метил-3-(4-пропоксипиперидин-1-ил)пропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (111MF42)

Соединение (S)-4-(3-иод-2-метилпропил]-6-метокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (111MF36) (0,556 г, 1,5 ммоль) и 4-пропилоксипиперидин (0,20 г, 1,4 ммоль) смешивают в соответствии с GP16. Колоночная хроматография (SiO₂; гептан/EtOAc, 4:1-4) дает указанное в заголовке соединение (111MF42) (0,30 г, 53%). ¹H ЯМР (CDCl₃) d 6,89 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,85 (д, 2,8 Гц, 1H), 6,49 (дд, J=8,8 Гц, J=2,8 Гц, 1H), 4,53 (кв, J=14,6 Гц, 2H), 3,93 (д, J=6,6 Гц, 2H), 3,77 (с, 3Н), 3,38 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,29-3,22 (м, 1H), 2,80-2,77 (т, 6,4 Гц, 1H), 2,65-2,61 (т, J=6,0 Гц, 1H), 2,29-2,00 (м, 5Н), 1,88-1,84 (м, 2H), 1,65-1,53 (м, 4Н), 0,94-0,87 (м, 6H); ¹³С ЯМР (CDCl₃) d 165,4, 155,5, 139,8, 129,8, 1 17,2, 107,1, 103,3, 75,1, 69,7, 68,0, 63,7, 56,0, 52,5, 51,9, 45,4, 31,6, 31,5, 29,2, 23,5, 16,9, 10,8;ВЭЖХ-МС; (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 377,3.

ОБЩАЯ ПРОЦЕДУРА 17 (GP17)

В 7 мл ампулу загружают сырой 4-(3-иод-2-метилпропил)-6-метил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (1 экв.), Et₃N (0,5 мл) и вторичный амин (1,2-1,5 экв.). Данную смесь встряхивают при 60°С в течение 72 час и затем разбавляют МеОН (10 мл) и концентрируют с основным Al₂O₃ (2 г) и очищают флэш-хроматографией.

(R)-6-Метил-4-[2-метил-3-(4-пропоксипиперидин-1-ил)пропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (101IS69)

Сырой (S)-4-(3-иод-2-метилпропил]-6-метил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (0,23 г), 4-пропилоксипиперидин (0,12 г, 0,81 ммоль) и Et₃N (0,5 мл) подвергают взаимодействию в соответствии с GP17. Колоночной флэш-хроматографией (SiO₂; CH₂Cl₂/ацетон/МеОН, 90:5:5) получают указанное в заголовке соединение (0,20 г, 83%). ¹H ЯМР (CD₃OD) d 6,97 (шир.с, 1H), 6,79 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,75 (дм, J=8,0 Гц, 1H), 4,47 (шир.с, 2H), 3,97 (дд, J=6,4, 14,4 Гц, 1H), 8,82 (дд, J=7,2, 14,4 Гц, 1H), 3,44 (шир.с, 1H), 3,33 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,10-2,90 (м, 2H), 2,90-2,6 (м, 3Н), 2,29 (м, 1H), 2,24 (с, 3H), 1,98-1,86 (м, 2H), 1,78-1,64 (м, 2Н), 1,47 (кв, J=14,4, 7,2 Гц, 2H), 0,92 (д, J=6,4 Гц), 0,83 (т, J=7,2 Гц); ¹³С ЯМР (CDCl₃) d 166,4, 143,8, 132,8, 128,3, 124,7, 116,7, 116,1, 69,9, 67,4, 61,5, 50,7, 50,5, 44,1, 28,9, 28,6, 23,0, 20,0, 15,6, 9,8.

Продукт растворяют в диэтиловом эфире и добавляют щавелевую кислоту (1,1 экв.), растворенную в диэтиловом эфире. Образованные кристаллы фильтруют и промывают ацетоном, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде соли щавелевой кислоты (0,204 г). ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 361,3.

(R)-4-[3-(4-Бутилиденпиперидин-1-ил)-2-метилпропил]-6-метил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (101IS71-А)

Сырой (S)-4-(3-иод-2-метилпропил]-6-метил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (0,34 г), Et₃N (0,5 мл) и 4-бутилиденпиперидин (0,17 г, 1,2 ммоль) подвергают взаимодействию в соответствии с GP17. Колоночной флэш-хроматографией (SiO₂; CH₂Cl₂/ацетон/МеОН, 90:7:3) получают указанное в заголовке соединение (0,22 г, 58%). ¹H ЯМР (CDCl₃) d 7,01 (с, 1H), 6,86 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,82 (дм, J=8,0 Гц, 1H), 5,12 (т, J=7,2 Гц, 1H), 4,52 (АВкв, J=14,8, 20,8 Гц, 2H), 4,03 (дд, J=5,6, 14,4 Гц, 1H), 3,91 (дд, J=8,0, 14,4 Гц, 1H), 2,48-2,34 (м, 2H), 2,33-2,11 (м, 8H), 2,31 (с, 3H), 1,96 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 1,34 (м, 2H), 0,91-0,86 (м, 6Н); ¹³С ЯМР (CDCl₃) d 165,9, 143,9, 136,0, 132,4, 128,3, 124,3, 122,4, 116,6, 116,2, 67,4, 63,6, 56,3, 55,4, 45,0, 28,92, 28,85, 28,0, 23,0, 20,0, 15,9, 12,8.

Продукт растворяют в диэтиловом эфире и добавляют щавелевую кислоту (1,1 экв.), растворенную в диэтиловом эфире. Образованные кристаллы фильтруют и промывают ацетоном, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде соли щавелевой кислоты (0,236 г). ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 367,3.

(R)-4-[3-(4-Бутилпиперидин-1-ил)-2-метилпропил]-6-метил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (101IS71-D)

Сырой (S)-4-(3-иод-2-метилпропил)-6-метил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (0,30 г), Et₃N (0,5 мл) и 4-бутилпиперидин (0,15 г, 1,0 ммоль) подвергают взаимодействию в соответствии с GP17. Колоночной флэш-хроматографией (SiO₂; CH₂Cl₂/ацетон/МеОН, 90:7:3) получают указанное в заголовке соединение (0,26 г, 84%). ¹H ЯМР (CD₃OD) d 7,00 (с, 1H), 6,86 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,81 (дм, J=8,0 Гц, 1H), 4,52 (АВкв, J=14,4, 20,8 Гц, 2H), 3,99 (дд, J=6,0, 14,4 Гц, 1H), 3,90 (дд, J=8,4, 14,4 Гц, 1H), 2,97 (шир.д, J=11,2 Гц, 1H), 2,82 (шир.д, J=8,4 Гц, 1H), 2,39-2,10 (м, 2H), 2,31 (с, 3H), 2,07-1,88 (м, 2H), 1,73-1,62 (м, 2H), 1,35-1,18 (м, 9H), 0,94-0,08 (м, 6H); ¹³С ЯМР (CD₃OD) d 166,0, 143,8, 132,4, 128,3, 124,3, 116,6, 116,2, 67,4, 63,6, 55,0, 54,2, 44,8, 36,2, 35,6, 32,1 (шир.), 28,9, 28,8, 22,8, 20,0, 15,9, 13,2.

Продукт растворяют в диэтиловом эфире и добавляют щавелевую кислоту (1,1 экв.), растворенную в диэтиловом эфире. Образованные кристаллы фильтруют и промывают ацетоном, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде соли щавелевой кислоты (0,253 г). ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 359,3.

(R)-4-[3-(3-Бутил-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-2-метилпропил]-6-метил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (101IS71-В3)

Сырой (S)-4-(3-иод-2-метилпропил]-6-метил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (0,19 г, 0,54 ммоль)), Et₃N (0,5 мл) и 3-бутил-8-азабицикло[3.2.1]октан (0,10 г, 0,61 ммоль) подвергают взаимодействию в соответствии с GP17. Колоночной флэш-хроматографией (SiO₂; CH₂Cl₂/изо-PrOH, 92:8) получают указанное в заголовке соединение (0,13 г, 62%). ¹H ЯМР (CD₃OD) d 7,05 (с, 1H), 6,86 (д, J=8,4 Гц, 1 H), 6,81 (дм, J=8,4 Гц, 1H), 4,52 (АВкв, J=14,8, 24,8 Гц, 2H), 4,05 (дд, J=5,6, 14,0 Гц, 1H), 3,94 (дд, J=8,8, 14,0 Гц, 1H), 3,05-3,16 (м, 2H), 2,35-2,14 (м, 2H), 2,31 (с, 3H), 2,05-1,78 (м, 3H), 1,63-1,40 (м, 5H), 1,36-1,12 (м, 5H), 0,99 (д, J=6,4 Гц, 3H), 0,90 (т, J=6,8 Гц, 3H); ¹³С ЯМР (CD₃OD) d 167,4, 144,9, 133,7, 129,2, 125,6, 117,7, 117,3, 68,5, 63,2 (шир.), 62,5 (шир.), 56,0 (шир.), 43,3, 37,8 (шир.), 31,3, 30,5, 30,0, 28,3, 26,7, 26,4, 23,7, 21,0, 16,8, 14,2.

Продукт растворяют в диэтиловом эфире и добавляют щавелевую кислоту (1,1 экв.), растворенную в диэтиловом эфире. Образованные кристаллы фильтруют и промывают ацетоном, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде соли щавелевой кислоты (0,104 г). ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 349,3.

(R)-4-[3-(3-Пентил-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-2-метилпропил]-6-метил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (101IS71-С3)

Сырой (S)-4-(3-иод-2-метилпропил]-6-метил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (0,15 г), Et₃N (0,5 мл) и 3-пентил-8-азабицикло[3.2.1]октан (95 мг, 5,2 ммоль) подвергают взаимодействию в соответствии с GP17. Колоночной флэш-хроматографией (SiO₂; CH₂Cl₂/изо-PrOH, 92:8) получают указанное в заголовке соединение (0,12 г, 68%). ¹Н ЯМР (CD₃OD) d 7,06 (с, 1H), 6,86 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,81 (шир.д, J=8,0 Гц, 1H), 4,52 (АВкв, J=14,8, 27,2 Гц, 2H), 4,06 (дд, J=5,6, 14,2 Гц, 1H), 4,96 (дд, J=8,8, 14,2 Гц, 1H), 3,16-3,02 (м, 2H), 2,34-2,07 (м, 7H), 2,31 (с, 3H), 2,04-1,81 (м, 3H), 1,70-1,55 (м, 3H), 1,46-1,21 (м, 10H), 0,92-0,85 (м, 6H); ¹³С ЯМР (CD₃OD) d 167,2, 145,1, 133,6, 129,4, 125,5, 117,7, 117,5, 68,7, 61,6, 60,2, 58,6, 46,1, 39,6, 37,2, 36,9, 33,1, 32,4, 29,6, 29,5, 28,5, 27,8, 23,7, 21,18, 17,0, 14,4.

Продукт растворяют в диэтиловом эфире и добавляют щавелевую кислоту (1,1 экв.), растворенную в диэтиловом эфире. Образованные кристаллы фильтруют и промывают ацетоном, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде соли щавелевой кислоты (0,128 г). ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 399,3.

1-[3-(4-Пропоксипиперидин-1-ил)пропил]-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он (85LM32)

В 4 мл ампулу загружают сырой 1-(3-хлорпропил)-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он (85LM31) (0,200 г), 4-пропоксипиперидин (79KS-66) (0,130 г, 0,897 ммоль), карбонат калия (0,247 г, 1,79 ммоль) и иодид натрия (0,269 г, 1,79 ммоль) в MeCN (2 мл) и смесь встряхивают при 50°С в течение 20 час. Реакционную смесь гасят водой (1 мл) и продукт экстрагируют в EtOAc (3х1 мл). Объединенные органические слои сушат над Na₂SO₄, упаривают и очищают колоночной флэш-хроматографией (SiO₂; МеОН/DCM, 0:1 → 3:7), получая при этом указанное в заголовке соединение (85LM32) (0,012 г, общий выход 3%).¹H ЯМР (CDCl₃) d 7.25 (т, J=7,4 Гц, 1H), 7,18-7,08 (м, 2H), 6,98 (т, J=7,4 Гц, 1H), 3,98 (т, J=7,6 Гц, CH₂), 3,38 (т, J=6,8 Гц, CH₂), 3,35-3,25 (м, 1H), 2,87 (т, J=7,6 Гц, CH₂), 2,80-2,70 (м, 2H), 2,65-2,60 (м, 2H), 2,45-2,35 (м, 2H), 2,20-2,10 (м, 2H), 1,95-1,80 (м, 4H), 1,65-1,50 (м, 4H), 0,95 (т, J=7,6 Гц, СН₃); ¹³С ЯМР (CDCl₃) d 170,2, 140,0, 128,2, 127,5, 126,6, 122,8, 115,3, 70,0, 56,0, 51,8, 40,5, 32,0, 31,5, 25,8, 25,2, 22,8, 10,7;ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 331,3.

1-[3-(4-Бутилпиперидин-1-ил)пропил]-6-фтор-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он (92LН81)

В 4 мл ампулу загружают 1-(3-хлорпропил)-6-фтор-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он (92LН79) (0,090 г, 0,37 ммоль), 4-бутилпиперидин (0,078 г, 0,55 ммоль), KI (0,091 г, 0,55 ммоль) и K₂CO₃ (0,076 г, 0,55 ммоль) в MeCN (2 мл) и смесь встряхивают при 50°С в течение 20 час. Реакционную смесь гасят водой и продукт экстрагируют в EtOAc. Объединенные органические слои сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют. Продукт очищают колоночной флэш-хроматографией (SiO₂; EtOAc), получая при этом указанное в заголовке соединение (92LН81) (0,090 г, 70%).¹H ЯМР (CD₃OD) d 7,19-7,15 (м, 1H), 6,99-6,97 (м, 2H), 3,97 (т, J=6,4 Гц, CH₂), 2,90-2,87 (м, 4H), 2,59 (т, J=7,6 Гц, CH₂), 2,3 8 (т, J=7,6 Гц, CH₂), 1,96-1,78 (м, 4H), 1,67 (д, J=9,6 Гц, 2H), 1,29-1,22 (м, 9H), 0,90-0,88 (м, 3H); ¹³С ЯМР (CD₃OD) d 172,1, 160,0 (д, J=241,8 Гц), 136,7 (д, J=2,3 Гц), 130,6 (д, J=7,7 Гц), 117,8 (д, J=8,1 Гц), 115,9 (д, J=23,1 Гц), 114,6 (д, J=22,7 Гц), 57,0, 55,0, 41,6, 37,4, 36,9, 33,1, 32,4, 30,1, 26,2, 25,5, 23,9, 14,4;ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 347,33.

6-Фтор-1-[3-(4-пропоксипиперидин-1-ил)пропил]-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он (107LН70)

В 4 мл ампулу загружают 1-(3-хлорпропил)-6-фтор-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он (92LН79) (0,242 г, 1,00 ммоль), 4-пропоксипиперидин (0,143 г, 1,00 ммоль), KI (0,250 г, 1,50 ммоль) и K₂CO₃ (0,207 г, 1,50 ммоль) в MeCN (2 мл) и смесь встряхивают при 40°С в течение 20 час. Реакционную смесь гасят водой и продукт экстрагируют в EtOAc. Объединенные органические слои сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют. Продукт очищают колоночной флэш-хроматографией (SiO₂; EtOAc, МеОН/EtOAc, 1:4), получая при этом указанное в заголовке соединение (107LН70) (0,165 г, 47%). ¹H ЯМР (CD₃OD) d 7,19-7,15 (м, 1H),7,01-6,97 (м, 2H), 3,96 (т, J=7,4 Гц, CH₂), 3,40 (т,,J=6,6 Гц, CH₂), 3,35-3,30 (м, 3Н), 2,88 (т, J=6,8 Гц, 2H), 2,76 (м, 2H), 2,60-2,57 (м, 2H), 2,43-2,39 (м, 2H), 2,22-2,17 (м, 2H), 1,90-1,78 (м, 4H), 1,61-1,50 (м, 4H), 0,91 (т, J=7,4 Гц, СН₃); ¹³С ЯМР (CD₃OD) d 172,2, 160,0 (д, J=242,2 Гц), 136,7 (д, J=2,3 Гц), 130,6 (д, J=7,7 Гц), 117,8 (д, J=8,5 Гц), 115,9 (д, J=23,1 Гц), 114,64 (д, J=22,3 Гц), 75,6, 70,7, 56,5, 52,0, 41,6, 32,4, 31,8, 26,1, 25,5, 24,2, 11,0;ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 349,30.

(R,S)-1-[3-(4-Бутилпиперидин-1-ил)-2-метилпропил]-6-фтор-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он (107LН71-1)

В 4 мл ампулу загружают сырой (R,S)-1-(3-хлор-2-метилпропил)-6-фтор-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он (107LН68) (0,154 г), 4-бутилпиперидин (0,141 г, 1,0 ммоль), KI (0,250 г, 1,5 ммоль) и K₂CO₃ (0,207 г, 1,5 ммоль) в ДМФ (2 мл) и смесь встряхивают при 100°С в течение 20 час. Реакционную смесь гасят водой и продукт экстрагируют в EtOAc. Объединенные органические слои сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют. Сырой продукт очищают катионообменной колоночной хроматографией и колоночной флэш-хроматографией (SiO₂; EtOAc), получая при этом указанное в заголовке соединение (107LН77-1) (0,069 г, общий выход 13%). ¹H ЯМР (CD₃OD) d 7,22-7,18 (м, 1Н), 7,00-6,93 (м, 1H), 3,94 (д, J=6,8 Гц, 2H), 2,91-2,86 (м, 3Н), 2,74 (м, J=10,2 Гц, 1Н), 2,62-2,58 (м, 2H), 2,24-2,02 (м, 3), 1,90-1,81 (м, 2H), 1,66-1,61 (м, 2H), 1,30-1,19 (м, 9Н), 0,89 (т, J=6,6 Гц, СН₃), 0,86 (д, J=6,7 Гц, СН₃); ¹³С ЯМР (CD₃OD) d 172,7, 160,0 (д, J=241,8 Гц), 136,7 (д, J=2,7 Гц), 130,9 (д, J=8,1 Гц), 118,4 (д, J=8,1 Гц), 115,9 (д, J=23,5 Гц), 114,4 (д, J=22,7 Гц), 65,0, 56,1, 55,6, 46,9, 37,5, 37,0, 33,5, 33,4, 32,6, 30,1, 30,1, 26,2, 24,0, 17,2, 14,4.

Продукт растворяют в ацетоне и добавляют щавелевую кислоту, растворенную в ацетоне. Образованные кристаллы фильтруют и промывают ацетоном, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде соли щавелевой кислоты (0,076 г). ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 361,32.

(R,S)-6-Фтор-1-[3-(4-пропоксипиперидин-1-ил)-2-метилпропил]-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он (107LН71-2)

В 4 мл ампулу загружают сырой (R,S)-1-(3-хлор-2-метилпропил)-6-фтор-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он (107LН68) (0,154 г), 4-пропоксипиперидин (0,143 г, 1,0 ммоль), KI (0,250 г, 1,5 ммоль) и K₂CO₃ (0,207 г, 1,5 ммоль) в ДМФ (2 мл) и смесь встряхивают при 100°С в течение 20 час. Реакционную смесь гасят водой и продукт экстрагируют в EtOAc. Объединенные органические слои сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют. Сырой продукт очищают катионообменной колоночной хроматографией и колоночной флэш-хроматографией (SiO₂; EtOAc), получая при этом указанное в заголовке соединение (107LН77-2) (0,053 г, общий выход 10%). ¹H ЯМР (CD₃OD) d 7,23-7,19 (м, 1H), 7,00-6,95(м, 1H), 3,95 (д, J=7,0 Гц, 2H), 3,41 (т, J=6,6 Гц, CH₂), 3,31-3,27 (м, 1H), 2,90 (т, J=6,6 Гц, 2H), 2,74-2,71 (м, 1H), 2,64-2,58 (м, 3Н), 2,26-2,00 (м, 5H), 1,89-1,85 (м, 2H), 1,60-1,49 (м, 4H), 0,91 (т, J=7,4 Гц, СН₃), 0,86 (д, J=6,7 Гц, СН₃); ¹³С ЯМР (CD₃OD) d 172,7, 160,0 (д, J=242,2 Гц), 136,7 (д, J=2,7 Гц), 130,9 (д, J=7,7 Гц), 118,3 (д, J=8,1 Гц), 115,9 (д, J=23,1 Гц), 114,5 (д, J=22,7 Гц), 76,4, 70,7, 64,4, 53,2, 52,8, 46,9, 32,5, 32,4, 32,3, 30,3, 26,17, 26,15, 24,2, 17,1, 11,0.

Продукт растворяют в ацетоне и добавляют щавелевую кислоту, растворенную в ацетоне. Образованные кристаллы фильтруют и промывают ацетоном, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде соли щавелевой кислоты (0,048 г). ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 363,30.

1-[3-(4-Бутилпиперидин-1-ил)пропил]-6-хлор-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он (107LН36)

В реакционную колбу загружают 6-хлор-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он (107LН30) (0,100 г, 0,55 ммоль) в сухом ДМФ (2 мл) в атмосфере аргона. Добавляют NaH (60% в масле, 0,024 г, 0,60 ммоль) и смесь перемешивают при КТ в течение 0,5 час. Затем добавляют 1-бром-3-хлорпропан (0,087 г, 0,55 ммоль) с последующим перемешиванием смеси при 30°С в течение 20 час. Реакционную смесь гасят водой и продукт экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют. Сырой материал растворяют в MeCN (3 мл) с последующим добавлением 4-бутилпиперидина (0,078 г, 0,055 ммоль), KI (0,166 г, 1,00 ммоль) и K₂CO₃ (0,138 г, 1,00 ммоль) и смесь встряхивают при 50°С в течение 2 дней. Реакционную смесь гасят водой и продукт экстрагируют в EtOAc. Объединенные органические слои сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют. Продукт очищают преп. ОФ-ВЭЖХ, получая при этом указанное в заголовке соединение (107LН36) (0,047 г, 24%). ¹H ЯМР (CD₃OD) d 7,25-7,13 (м, 3Н), 3,96 (т, J=7,2 Гц, СН₂), 2,95-2,86 (м, 4H), 2,61-2,57 (м, 2H), 2,45-2,41 (м, 2H), 2,04-1,98 (м, 2H), 1,87-1,79 (м, 2H), 1,28-1,18 (м, 9H), 0,90 (т, J=7,0 Гц, СН₃); ¹³С ЯМР (CD₃OD) d 172,3, 139,2, 130,2, 129,3, 128,9, 128,4, 117,8, 56,8, 54,9, 41,4, 37,2, 36,6, 32,9, 32,4, 30,0, 26,0, 25,3, 23,9, 14,4;ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 363,28.

1-[3-(4-Бутилпиперидин-1-ил)пропил]-6-метил-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он (107LН18-1)

В 4 мл ампулу загружают сырой 1-(3-хлорпропил)-6-метил-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он (107LН14) (0,128 г), 4-бутилпиперидин (0,076 г, 0,54 ммоль), KI (0,166 г, 1,00 ммоль) и K₂CO₃ (0,138 г, 1,00 ммоль) в MeCN (2 мл) и смесь встряхивают при 50°С в течение 20 час. Реакционную смесь гасят водой и продукт экстрагируют в EtOAc. Объединенные органические слои сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют. Продукт очищают колоночной флэш-хроматографией (SiO₂; EtOAc, MeOH/EtOAc, 1:4), получая при этом указанное в заголовке соединение (107LН18-1) (0,088 г, общий выход 41%). ¹H ЯМР (CD₃OD) d 7,07-7,01 (м, 3H), 3,94 (т, J=7,4 Гц, CH₂), 2,90-2,80 (м, 4H), 2,57-2,53 (м, 2H), 2,39-2,33 (м, 2H), 2,27 (с, 3H, СН₃), 1,95-1,90 (м, 2H), 1,85-1,79 (м, 2Н), 1,66 (д, J=9,8 Гц, 2H), 1,30-1,17 (м, 9H), 0,89 (т, J=6,8 Гц, СН₃); ¹³С ЯМР (CD₃OD) d 172,4, 137,9, 134,1, 129,8, 129,0, 128,0, 116,3, 57,1, 55,0, 41,3, 37,4, 36,8, 33,1, 32,8, 30,1, 26,2, 25,5, 23,9, 20,7, 14,4;ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 343,33.

6-Метил-1-[3-(4-пропоксипиперидин-1-ил)пропил]-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он (107LН18-2)

В 4 мл ампулу загружают 1-(3-хлорпропил)-6-метил-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он (107LН14) (0,128 г), 4-пропоксипиперидин (0,079 г, 0,54 ммоль), KI (0,166 г, 1,0 ммоль) и K₂CO₃ (0,138 г, 1,0 ммоль) в MeCN (2 мл) и смесь встряхивают при 50°С в течение 20 час. Реакционную смесь гасят водой и продукт экстрагируют в EtOAc. Объединенные органические слои сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют. Продукт очищают колоночной флэш-хроматографией (SiO₂; EtOAc, MeOH/EtOAc, 1:4), получая при этом указанное в заголовке соединение (107LН18-2) (0,108 г, общий выход 50%).

¹H ЯМР (CD₃OD) d 7,05-7,00 (м, 3H), 3,95 (т, J=7,2, СН₂), 3,41-3,30 (м, 3H), 2,84-2,76 (м, 4H), 2,57-2,53 (м, 2H), 2,47-2,43 (м, 2H), 2,27 (с, 3H, СН₃), 2,27-2,22 (м, 2H), 1,90-1,81 (м, 4H), 1,63-1,52 (м, 4H), 0,91 (т, J=7,4 Гц, СН₃); ¹³С ЯМР (CD₃OD) d 172,4, 137,8, 134,0, 129,8, 129,0, 128,0, 116,2, 75,3, 70,7, 56,5, 51,9,41,2, 32,8, 31,7, 26,2, 25,5, 24,3, 20,7, 11,0;ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 345,30.

1-[3-(4-Бутилпиперидин-1-ил)пропил]-7-фтор-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он (107LН21)

В реакционную колбу загружают 7-фтор-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он (97LН36) (0,080 г, 0,48 ммоль) в сухом ДМФ (2 мл) в атмосфере аргона. Добавляют NaH (60% в масле, 0,021 г, 0,53 ммоль) и смесь перемешивают при КТ в течение 0,5 час. Затем добавляют 1-бром-3-хлорпропан (0,075 г, 0,48 ммоль) с последующим перемешиванием при КТ течение 20 час. Реакционную смесь гасят водой и продукт экстрагируют в EtOAc. Объединенные органические слои сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют. Сырой материал растворяют в MeCN (3 мл) с последующим добавлением 4-бутилпиперидина (0,071 г, 0,50 ммоль), KI (0,166 г, 1,00 ммоль) и K₂CO₃ (0,138 г, 1,00 ммоль) и смесь встряхивают при 50°С в течение 4 дней. Реакционную смесь гасят водой и продукт экстрагируют в EtOAc. Объединенные органические слои сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют. Продукт очищают колоночной флэш-хроматографией (SiO₂; EtOAc), получая при этом указанное в заголовке соединение (107LН21) (0,062 г, 37%). ¹H ЯМР (CD₃OD) d 7,20-7,17 (м, 1H), 7,01-6,98 (м, 1H), 6,76-6,72 (м, 1H), 3,95 (т, J=7,4 Гц, CH₂), 2,93-2,84 (м, 4H), 2,61-2,57 (м, 2H), 2,42-2,38 (м, 2H), 2,00-1,94 (м,2H), 1,84-1,80 (м, 2H), 1,68 (д, J=10,0 Гц, 2H), 1,30-1,22 (м, 9H), 0,89 (т, J=6,8 Гц, СН₃);ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 347,31.

1-[3-(4-Бутилпиперидин-1-ил)пропил]-5-метил-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он (107LН28)

В 4 мл ампулу загружают 1-(3-хлорпропил)-5-метил-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он (107LН27-11,3) (0,057 г, 0,24 моль), 4-бутилпиперидин (0,042 г, 0,30 ммоль), KI (0,083 г, 0,50 ммоль) и K₂CO₃ (0,069 г, 0,50 ммоль) в MeCN и смесь встряхивают при 50°С. Реакционную смесь гасят водой и продукт экстрагируют в EtOAc. Объединенные органические слои сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют. Продукт очищают колоночной флэш-хроматографией (SiO₂; EtOAc, MeOH/EtOAc, 1:4), получая при этом указанное в заголовке соединение (107LН28) (0,060 г, 74%). ¹H ЯМР (CD₃OD) d 7,15 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,03 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,92 (д, J=7,4 Гц), 4,00 (т, J=7,2 Гц, CH₂), 3,10 (д, J=12,1 Гц, 2H), 2,87-2,83 (м, 2H), 2,66-2,62 (м, 2H) 2,59-2,55 (м, 2H), 2,31-2,25 (м, 2H), 2,29 (с, СН₃), 1,93-1,87 (м, 2H), 1,76 (д, J=11,7 Гц, 2H), 1,31-1,24 (м, 9H), 0,90 (т, J=6,8 Гц, СН₃); ¹³С ЯМР (CD₃OD) d 172,7, 140,2, 137,0, 128,1, 126,6, 126,5, 114,5, 56,5, 54,6, 41,2, 37,0, 36,0, 32,2, 32,2, 30,0, 25,0, 23,9, 22,4, 19,7, 14,4;ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 343,36.

1-[3-(4-Бутилпиперидин-1-ил)пропил]-7-метил-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он (107LН29)

В 4 мл ампулу загружают 1-(3-хлорпропил)-7-метил-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он (107LН27-13,1) (0,117 г, 0,49 ммоль), 4-бутилпиперидин (0,071 г, 0,50 ммоль), KI (0,166 г, 1,00 ммоль) и K₂CO₃ (0,138 г, 1,00 ммоль) в MeCN и смесь встряхивают при 50°С. Реакционную смесь гасят водой и продукт экстрагируют в EtOAc. Объединенные органические слои сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют. Продукт очищают колоночной флэш-хроматографией (SiO₂; EtOAc, MeOH/EtOAc, 1:4), получая при этом указанное в заголовке соединение (107LН28) (0,060 г, 74%). ¹H ЯМР d 7,06 (д, J=7,4 Гц, 1H), 6,97 (с, 1H), 6,84 (д, J=7,6 Гц, 1H), 3,97 (т, J=7,4 Гц, CH₂), 2,91 (д, J=11,2 Гц, 2H), 2,82 (т, J=6,8 Гц, CH₂), 2,57-2,54 (м, 2H), 2,41-2,37 (м, 2H), 2,33 (с, CH₃), 1,98-1,92 (м, 2H), 1,87-1,79 (м, 2H), 1,68 (д, J=9,6 Гц, 2H), 1,30-1,17 (м, 9H), 0,89 (т, J=6,8 Гц, СН₃); ¹³С ЯМР (CD₃OD) d 172,7, 140,1, 138,5, 128,9, 125,1, 124,9, 117,0, 57,0, 55,0, 41,3, 37,3, 36,8, 33,1, 30,1, 25,8, 25,6, 23,9, 21,6, 14,4;ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 343,37.

1-[3-(4-Бутилпиперидин-1-ил)пропил]-7-фтор-6-метил-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он (112КК06)

В 4 мл ампулу загружают 1-(3-хлорпропил)-7-фтор-6-метил-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он (112КК01) (0,047 г, 0,18 ммоль), 4-бутилпиперидин (0,039 г, 0,28 ммоль), NaI (0,100 г, 0,67 ммоль) и K₂CO₃ (0,075 г, 0,54 ммоль) в MeCN (2 мл) и смесь встряхивают при 50°С в течение 20 час. Реакционную смесь гасят водой и продукт экстрагируют в EtOAc. Объединенные органические слои очищают катинообменной колоночной хроматографией с последующей очисткой колоночной флэш-хроматографией (SiO₂; MeOH/DCM, 1:10), получая при этом указанное в заголовке соединение (112КК06) (0,022 г, 34%).¹H ЯМР (CD₃OD) d 7,05 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,93 (д, J=11,7 Гц, 1H), 3,93 (т, J=7,2Гц, СГц), 2,93 (д, J=11,1 Гц, 2H), 2,83 (т, J=6,9 Гц, CH₂), 2,60-2,56 (м, 2H), 2,44-2,40 (м, 2H), 2,19 (д, J=1,8 Гц, СН₃) 2,03-1,98 (м, 2H), 1,86-1,79 (м, 2H), 1,69 (д, J=11,0 Гц, 2H), 1,31-1,19 (м, 9H), 0,89 (т, J=6,6 Гц, СН₃); ¹³С ЯМР (CD₃OD) d 172,4, 161,7 (д, J=241,0 Гц), 139,5 (д, J=10,0 Гц), 131,7 (д, J=6,1 Гц), 123,5 (д, J=3,6 Гц), 119,9 (д, J=17,4 Гц), 104,0 (д, J=28,1 Гц), 56,8, 55,0, 41,5, 37,3, 36,7, 33,0, 32,8, 30,1, 25,5, 25,3, 23,9, 14,4, 13,7.

Продукт растворяют в смеси МеОН/Et₂O и добавляют щавелевую кислоту, растворенную в Et₂O. Образованные кристаллы фильтруют и промывают ацетоном, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде соли щавелевой кислоты (0,018 г). ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 361,35.

1-[3-(4-Бутилпиперидин-1-ил)пропил]-6,7-дифтор-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он (112КК07)

В 4 мл ампулу загружают 1-(3-хлорпропил)-6,7-дифтор-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он (112КК03) (0,123 г, 0,47 ммоль), 4-бутилпиперидин (0,074 г, 0,52 ммоль), NaI (0,100 г, 0,67 ммоль) и K₂CO₃ (0,075 г, 0,54 ммоль) в MeCN (2 мл) и смесь встряхивают при 50°С в течение 20 час. Реакционную смесь гасят водой и продукт экстрагируют в EtOAc. Объединенные органические слои очищают катионообменной колоночной хроматографией с последующей очисткой колоночной флэш-хроматографией (SiO₂; MeOH/DCM, 1:10), получая при этом указанное в заголовке соединение (112КК07) (0,097 г, 57%). ¹H ЯМР (CD₃OD) d 7,20-7,09 (м, 2H), 3,91 (т, J=7,2 Гц, CH₂), 2,90-2,82 (м, 4H), 2,59-2,55 (м, 2H), 2,38-2,34 (м, 2H), 1,97-1,91 (м, 2H), 1,82-1,75(м,2H), 1,66 (д, J=9,8 Гц, 2H), 1,28-1,16 (м, 9H), 0,87 (т, J=6,7 Гц, СН₃); ¹³С ЯМР (CD₃OD) d 172,1, 150,4 (кв, J=243,2 Гц, J=13,2 Гц), 146,9 (кв, J=243,2 Гц, J=12,6 Гц), 137,3 (кв, J=8,1 Гц, J=2,9 Гц), 124,9 (кв, J=5,8 Гц, J=3,9 Гц), 117,6 (д, J=18,7 Гц), 106,4 (д, J=22,6 Гц), 56,8, 55,0,41,8, 37,4,36,8, 33,1, 32,4, 30,1, 25,5, 25,3, 23,9, 14,4.

Продукт растворяют в смеси МеОН/Et₂O и добавляют щавелевую кислоту, растворенную в Et₂O. Образованные кристаллы фильтруют и промывают ацетоном, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде соли щавелевой кислоты (0,046 г). ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 365,32.

6,7-Дифтор-1-[3-(4-пропоксипиперидин-1-ил)пропил]-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он (122LH7)

В 4 мл ампулу загружают 1-(3-хлорпропил)-6,7-дифтор-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он (112КК03) (0,286 г, 1,1 ммоль), 4 пропоксипиперидин (0,160 г, 1,1 ммоль), KI (0,250 г, 1,5 ммоль) и K₂CO₃ (0,207 г, 1,54 ммоль) в MeCN (2,5 мл) и смесь встряхивают при 40°С в течение 2 дней. Реакционную смесь гасят водой и продукт экстрагируют в EtOAc. Объединенные органические слои сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют. Сырой продукт очищают катионообменной колоночной хроматографией с последующей очисткой колоночной флэш-хроматографией (SiO₂; EtOAc) и затем преп. ОФ-ВЭЖХ, получая при этом указанное в заголовке соединение (122LH07) (0,165 г, 41%). ¹H ЯМР (CD₃OD) d 7,22-7,11 (м, 2H), 3,94 (т, J=7,2 Гц, CH₂), 3,42-3,35 (м, 3H), 2,89-2,83 (м, 4H), 2,62-2,51 (м, 4H), 2,40-2,36 (м, 2H), 1,95-1,82 (м, 4H), 1,69-1,51 (м, 4H), 0,91 (т, J=7,2 Гц, СН₃); ¹³С ЯМР (CD₃OD) d 172,0, 150,3 (кв, J=243,3 Гц, J=13,5 Гц), 146,9 (кв, J=243,3 Гц, J=12,7 Гц), 137,3 (кв, J=8,1 Гц, J=2,7 Гц), 124,9 (кв, J=5,8 Гц, J=3,8 Гц), 117,6 (д, J=18,8 Гц), 106,3 (д, J=22,7 Гц), 74,8, 70,7, 56,1, 51,7, 41,5, 32,3, 31,4, 25,5, 25,1, 24,3, 11,0.

Продукт растворяют в ацетоне и добавляют щавелевую кислоту, растворенную в ацетоне. Образованные кристаллы фильтруют и промывают ацетоном, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде соли щавелевой кислоты (0,154 г). ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 367,25.

(R,S)-1-[3-(4-Бутилперидин-1-ил)-2-метилпропил]-6,7-дифтор-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он (122LH11-1)

В реакционную колбу загружают 6,7-дифтор-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он (97КК47) (0,183 г, 1,0 ммоль) в сухом ДМФ (1 мл) в атмосфере аргона. Добавляют NaH (60% в масле, 0,050 г, 1,3 ммоль) и смесь перемешивают при КТ в течение 0,5 час. Затем добавляют (R,S)-1-бром-3-хлор-2-метилпропан (0,172 г, 1,0 ммоль) с последующим перемешиванием при КТ течение 20 час. Реакционную смесь гасят водой и продукт экстрагируют в EtOAc. Объединенные органические слои сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют. После очистки колоночной флэш-хроматографией (SiO₂; EtOAc/н-гептан, 1:1) сырой продукт сольватируют в ДМФ (0,5 мл) и добавляют 4-бутилпиперидин (0,085 г, 0,6 ммоль), NaI (0,113 г, 0,075 ммоль) и K₂CO₃ (0,104 г, 0,075 ммоль) с последующим перемешиванием при 50°С в течение 3 дней. Реакционную смесь гасят водой и продукт экстрагируют в EtOAc. Объединенные органические слои сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют. Продукт очищают катионообменной колоночной хроматографией и преп. ОФ-ВЭЖХ, получая при этом указанное в заголовке соединение (122LH11-1). ¹H ЯМР (CD₃OD) d 7,25-7,20 (м, 1Н), 7,16-7,12 (м, 1H), 3,97 (дд, J=14,3 Гц, J=8,4 Гц, 1H), 3,85 (дд, J=14,5 Гц, J=5,1 Гц, 1H), 2,94-2,85 (м, 3Н), 2,78 (д, J=9,4 Гц, 1H), 2,66-2,57 (м, 2Н), 2,27-2,13 (м, 2Н), 2,03-1,85 (м, 3Н), 1,67-1,65 (м, 2Н), 1,31-1,22 (м, 9Н), 0,90 (т, J=6,6 Гц, СН₃), 0,87 (д, J=6,7 Гц, СН₃).

Сырой продукт растворяют в ацетоне и добавляют щавелевую кислоту, растворенную в ацетоне. Образованные кристаллы фильтруют и промывают ацетоном, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде соли щавелевой кислоты (0,025 г, 7%). ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 379,27.

(R,S)-6,7-Дифтор-1-[3-(4-пропоксиперидин-1-ил)-2-метилпропил]-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он (122LH11-2)

В реакционную колбу загружают 6,7-дифтор-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он (97КК47) (0,183 г, 1,0 ммоль) в сухом ДМФ (1 мл) в атмосфере аргона. Добавляют NaH (60% в масле, 0,050 г, 1,3 ммоль) и смесь перемешивают при КТ в течение 0,5 час. Затем добавляют (R,S)-1-бром-3-хлор-2-метилпропан 0,172 г, 1,0 ммоль) с последующим перемешиванием при КТ течение 20 час. Реакционную смесь гасят водой и продукт экстрагируют в EtOAc. Объединенные органические слои сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют. После очистки колоночной флэш-хроматографией (SiO₂; EtOAc/н-гептан, 1:1) сырой продукт сольватируют в ДМФ (0,5 мл) и добавляют 4-бутилпиперидин (0,085 г, 0,6 ммоль), NaI (0,113 г, 0,075 ммоль) и K₂CO₃ (0,104 г, 0,075 ммоль) с последующим перемешиванием при 50°С в течение 3 дней. Реакционную смесь гасят водой и продукт экстрагируют в EtOAc. Объединенные органические слои сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют. Сырой продукт очищают катионообменной колоночной хроматографией и преп. ОФ-ВЭЖХ, получая при этом сырое указанное в заголовке соединение (122LH11-2). ¹H ЯМР (CD₃OD) d 7,24-7,12 (м, 2H), 3,97 (дд, J=14,5 Гц, J=8,6 Гц, 1H), 3,87 (дд, J=14,3 Гц, J=5,1 Гц, 1H), 3,41 (т, J=6,7 Гц, CH₂), 3,35-3,28 (м, 1H), 2,89-2,85 (м, 2H), 2,78-2,75 (м, 1H), 2,66-2,59 (м, 3H), 2,26-2,21 (м, 1H), 2,17-2,11 (м, 2H), 2,07-1,97 (м, 2H), 1,90-1,86 (м, 2H), 1,61-1,51 (м, 4H), 0,92 (т, J=7,4 Гц, CH₃), 0,86 (д, J=6,6 Гц, CH₃); ¹³С ЯМР (CD₃OD) d 172,5, 150,3 (кв, J=242,9 Гц, J=13,1 Гц), 146,8 (кв, J=243,3 Гц, J=13,1 Гц), 137,3 (кв, J=8,1 Гц, J=2,7 Гц), 125,1 (кв, J=5,8 Гц, J=3,8 Гц), 117,6 (д, J=18,8 Гц), 106,7 (д, J=22,7 Гц), 76,3, 70,9, 64,5, 53,4, 52,8, 47,1, 32,5, 32,4, 30,5, 25,5, 24,3, 17,2, 11,0.

Сырой продукт растворяют в ацетоне и добавляют щавелевую кислоту, растворенную в ацетоне. Образованные кристаллы фильтруют и промывают ацетоном, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде соли щавелевой кислоты (0,030 г, 8%). ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 381,27.

1-[3-(4-Бутилпиперидин-1-ил)пропил]-6-фтор-7-метил-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он (107LH93-1)

В реакционную колбу загружают 6-фтор-7-метил-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он (0,150 г, 0,84 ммоль) в сухом ДМФ (1 мл) в атмосфере N₂. Добавляют NaH (60% в масле, 0,038 г, 0,92 ммоль) и смесь перемешивают при КТ в течение 30 мин. Затем добавляют 3-хлор-1-иодпропан (0,131 г, 0,84 ммоль) с последующим перемешиванием при КТ течение 20 час. Реакционную смесь гасят водой и продукт экстрагируют в EtOAc. Объединенные органические слои сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют. Сырой материал растворяют в MeCN (2 мл) с последующим добавлением 4-бутилпиперидина (0,085 г, 0,6 ммоль), NaI (0,150 г, 1,0 ммоль) и K₂CO₃ (0,138 г, 1,0 ммоль) и встряхивают при 50°С в течение 20 час. Реакционную смесь гасят водой и продукт экстрагируют в EtOAc. Объединенные органические слои сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают катионообменной колоночной хроматографией с последующей очисткой колоночной флэш-хроматографией (SiO₂; EtOAc), получая при этом указанное в заголовке соединение (107LH93-1) (0,166 г, общий выход 55%). ¹H ЯМР (CH₃OD) d 7,00 (д, J=6,4 Гц, 1H), 6,88 (д, J=9,2 Гц, 1H), 3,98-3,91 (м, 2H), 2,93-2,86 (м, 2H), 2,85-2,78 (т, 2Н), 2,58-2,52 (м, 2H), 2,40-2,43 (м, 2H), 2,25 (д, J=2,0 Гц, 3H), 1,98-1,76 (м, 4H), 1,70-1,62 (м, 2Н), 1,35-1,22 (м, 9Н), 0,88 (т, J=7,0 Гц, 3H); ¹³С ЯМР (CH₃OD) d 171,1, 157,2 (д, J=241 Гц), 135,1 (д, J=3 Гц), 126,5 (д, J=8 Гц), 123,2 (д, J=18 Гц), 118,1 (д, J=5 Гц), 114,3 (д, J=24 Гц), 55,8, 43,9, 40,4, 36,2, 35,7, 32,0, 31,5, 29,0, 24,6, 24,3, 22,8, 13,4 (шир.).

Продукт растворяют в ацетоне и добавляют щавелевую кислоту (1,1 экв.), растворенную в ацетоне. Образованные кристаллы фильтруют и промывают ацетоном, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде соли щавелевой кислоты (0,172 г). ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 363,4.

6-Фтор-7-метил-1-[3-(4-пропоксипиперидин-1-ил)пропил]-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он (107LH93-2)

В реакционную колбу загружают 6-фтор-7-метил-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он (0,150 г, 0,84 ммоль) в сухом ДМФ (1 мл) в атмосфере N₂. Добавляют NaH (60% в масле, 0,038 г, 0,92 ммоль) и смесь перемешивают при КТ в течение 30 мин. Затем добавляют 3-хлор-1-иодпропан 0,131 г, 0,84 ммоль) с последующим перемешиванием при КТ течение 20 час. Реакционную смесь гасят водой и продукт экстрагируют в EtOAc. Объединенные органические слои сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют. Сырой материал растворяют в MeCN (2 мл) c последующим добавлением 4-пропоксипиперидин (0,086 г, 0,6 ммоль), NaI (0,150 г, 1,0 ммоль) и K₂CO₃ (0,138 г, 1,0 ммоль) и встряхивают при 50°С в течение 20 час. Реакционную смесь гасят водой и продукт экстрагируют в EtOAc. Объединенные органические слои сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют. Продукт очищают катионообменной колоночной хроматографией с последующей колоночной флэш-хроматографией (SiO₂; EtOAc), получая при этом указанное в заголовке соединение (107LH93-2) )0,171 г, общий выход 56%). ¹H ЯМР (CH₃OD) d 7,00 (д, J=6,4 Гц, 1H), 6,87 (д, J=9,2 Гц, 1H), 3,94 (шир.т, J=7,2 Гц, 2H), 3,39 (т, J=6,6 Гц, 2H), 3,35-3,26 (м, 1H), 2,85-2,70 (м, 4H), 2,58-2,51 (м, 2H), 2,39 (шир.т, 7,4 Гц, 2H), 2,24 (д, J=1,6 Гц, 3H), 2,21-2,12 (м, 2H), 1,92-1,75 (м, 4H), 1,62-1,48 (м, 4H), 0,91 (т, J=7,4 Гц); ¹³С ЯМР (CH₃OD) d 157,1 (д, J=241), 135,2 (д, J=3 Гц), 126,5 (д, J=8 Гц), 123,2 (д, J=18 Гц), 118,1 (д, J=5 Гц), 114,3 (д, J=24 Гц), 74,6, 69,5, 55,4, 51,0, 40,4, 31,5, 30,9, 24,7, 24,5, 23,2, 13,5 (шир.), 10,0.

Продукт растворяют в ацетоне и добавляют щавелевую кислоту (1,1 экв.), растворенную в ацетоне. Образованные кристаллы фильтруют и промывают ацетоном, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде соли щавелевой кислоты (0,172 г). ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 364,3.

(RS)-1-[3-(4-Бутилпиперидин-1-ил)-2-метилпропил]-6-фтор-7-метил-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он (107LH94-1)

В реакционную колбу загружают 6-фтор-7-метил-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он (0,150 г, 0,84 ммоль) в сухом ДМФ (1 мл) в атмосфере N₂. Добавляют NaH (60% в масле, 0,038 г, 0,92 ммоль) и смесь перемешивают при КТ в течение 30 мин. Затем добавляют (R,S)-1-бром-3-хлор-2-метилпропан (0,144 г, 0,84 ммоль) с последующим перемешиванием при КТ течение 20 час. Реакционную смесь гасят водой и продукт экстрагируют в EtOAc. Объединенные органические слои сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют. Сырой материал растворяют в сухом ДМФ (2 мл) c последующим добавлением 4-бутилпиперидина (0,085 г, 0,6 ммоль), NaI (0,150 г, 1,0 ммоль) и K₂CO₃ (0,138 г, 1,0 ммоль) и смесь встряхивают при 100°С в течение 20 час. Реакционную смесь гасят водой и продукт экстрагируют в EtOAc. Объединенные органические слои сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают катионообменной колоночной хроматографией с последующей очисткой колоночной флэш-хроматографией (SiO₂; EtOAc), получая при этом указанное в заголовке соединение (107LH94-1), (0,045 г, общий выход 14%). ¹H ЯМР (CH₃OD) d 7,01 (д, J=6,4 Гц, 1H), 6,90 (д, J=9,2 Гц), 4,03-3,88 (м, 2H), 2,90 (шир.д, J=10,8 Гц, 2H), 2,83 (шир.т, J=7,0 Гц, 2H), 2,75 (шир.д, J=10,2 Гц), 2,64-2,50 (м, 2 H), 2,26-1,98 (м, 6H), 1,93-1,78 (м, 2H), 1,68-1,58 (м, 2H), 1,35-1,14 8 (м, 9H), 0,89 (т, J=6,8 Гц, 3H), 0,84 (д, J=6,8 Гц, 3Н); ¹³С ЯМР (CH₃OD) d 171,6, 156,1 (д, J=241 Гц), 135,1 (д, J=3 Гц), 126,9 (д, J=8 Гц), 123,0 (д, J=19 Гц), 118,6 (д, J=5 Гц), 114,3 (д, J=24 Гц), 63,9, 55,1, 54,4, 45,5, 36,3, 35,9, 32,4 (шир.), 31,6, 29,0, 28,8, 24,6, 22,8, 16,0, 13,5 (шир.).

Продукт растворяют в ацетоне и добавляют щавелевую кислоту (1,1 экв.), растворенную в ацетоне. Образованные кристаллы фильтруют и промывают ацетоном, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде соли щавелевой кислоты (0,037 г). ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 375,3.

(R,S)-6-Фтор-7-метил-1-[2-метил-3-(4-пропоксипиперидин-1-ил)пропил]-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он (107LH94-2)

В реакционную колбу загружают 6-фтор-7-метил-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он (0,150 г, 0,84 ммоль) в сухом ДМФ (1 мл) в атмосфере N₂. Добавляют NaH (60% в масле, 0,038 г, 0,92 ммоль) и смесь перемешивают при КТ в течение 30 мин. Затем добавляют (R,S)-1-бром-3-хлор-2-метилпропан (0,144 г, 0,84 ммоль) с последующим перемешиванием при КТ течение 20 час. Реакционную смесь гасят водой и продукт экстрагируют в EtOAc. Объединенные органические слои сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют. Сырой материал растворяют в сухом ДМФ (2 мл) c последующим добавлением 4-пропоксипиперидина (0,086 г, 0,6 ммоль), NaI (0,150 г, 1,0 ммоль) и K₂CO₃ (0,138 г, 1,0 ммоль) и встряхивают при 100°С в течение 20 час. Реакционную смесь гасят водой и продукт экстрагируют в EtOAc. Объединенные органические слои сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают катионообменной колоночной хроматографией с последующей колоночной флэш-хроматографией (SiO₂; EtOAc), получая при этом указанное в заголовке соединение (107LH94-2) (0,033 г, общий выход 10%). ¹H ЯМР (CH₃OD) d 7,02 (д, J=6,8 Гц, 1H), 6,91 (д, J=9,6 Гц, 1H), 3,95 (д, J=7,2 Гц, 2H), 3,41 (т, J=6,6 Гц, 2H), 3,33-3,25 (м, 1H), 2,84 (шир.т, J=7,4 Гц), 2,79-2,71 (м, 1H), 2,67-2,51 (м, 3Н), 2,28-1,98 (м, 8H), 1,92-1,83 (м, 2H), 1,60-1,48 (м, 4H), 0,91 (т, J=7,6 Гц, 3Н), 0,85 (д, J=6,4 Гц, 3Н); ¹³С ЯМР (CH₃OD) d 171,7; 157,2 (д, J=241 Гц), 135,1 (д, J=3 Гц), 126,9 (д, J=8 Гц), 123,1 (д, J=18 Гц), 114,3 (д, J=24 Гц), 75,2, 69,5, 52,1, 51,7, 45,5, 31,6, 31,3, 29,0, 24,6, 23,1, 15,9, 13,5, 13,3, 9,8.

Продукт растворяют в ацетоне и добавляют щавелевую кислоту (1,1 экв.), растворенную в ацетоне. Образованные кристаллы фильтруют и промывают ацетоном, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде соли щавелевой кислоты (0,036 г). ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 377,3.

1-[3-(4-Бутилпиперидин-1-ил)пропил]-6-фтор-5-метил-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он (107LH95-1)

В реакционную колбу загружают 6-фтор-5-метил-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он (0,090 г, 0,50 ммоль) в сухом ДМФ (0,5 мл) в атмосфере N₂. Добавляют NaH (60% в масле, 0,023 г, 0,55 ммоль) и смесь перемешивают при КТ в течение 30 мин. Затем добавляют 3-хлор-1-иодпропан (0,079 г, 0,50 ммоль) с последующим перемешиванием при КТ течение 20 час. Реакционную смесь гасят водой и продукт экстрагируют в EtOAc. Объединенные органические слои сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют. Сырой материал растворяют в MeCN (2 мл) c последующим добавлением 4-бутилпиперидина (0,085 г, 0,6 ммоль), NaI (0,150 г, 1,0 ммоль) и K₂CO₃ (0,138 г, 1,0 ммоль) и встряхивают при 50°С в течение 20 час. Реакционную смесь гасят водой и продукт экстрагируют в EtOAc. Объединенные органические слои сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают катионообменной колоночной хроматографией с последующей колоночной флэш-хроматографией (SiO₂; EtOAc), получая при этом указанное в заголовке соединение (107LH95-1), (0,059 г, общий выход 33%). ¹H ЯМР (CH₃OD) d 7,02 (дд, J=4,8, 9,2 Гц, 1H), 6,98-6,92 (м, 1H), 3,95 (шир.т, J=7,4 Гц, 2H), 2,92-2,82 (м, 4H), 2,59-2,52 (м, 2H), 2,39 -2,32 (м, 211), 2,00 (д, J=1,6 Гц, 3H), 1,97-1,75 (м, 4H), 1,66 (шир.д, 10,8 Гц, 2H), 1,35-1,12 (м, 9H), 0,89 (т, J=6,4 Гц); ¹³С ЯМР (CH₃OD) d 170,9, 157,6 (д, J=240 Гц), 135,4 (д, J=3 Гц), 128,1 (д, J=4 Гц), 122,7 (д, J=18 Гц), 114,2 (д, J=8 Гц), 112,9, (д, J=25 Гц), 55,9, 53,9, 40,6, 36,2, 35,7, 31,9, 30,9, 28,9, 24,4, 22,8, 21,4 (шир.), 13,2, 9,7 (шир.).

Продукт растворяют в ацетоне и добавляют щавелевую кислоту (1,1 экв.), растворенную в ацетоне. Образованные кристаллы фильтруют и промывают ацетоном, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде соли щавелевой кислоты (0,058 г). ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 361,3.

6-Фтор-5-метил-1-[3-(4-пропоксипиперидин-1-ил)пропил]-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он (107LH95-2)

В реакционную колбу загружают 6-фтор-5-метил-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он (0,090 г, 0,50 ммоль) в сухом ДМФ (0,5 мл) в атмосфере N₂. Добавляют NaH (60% в масле, 0,023 г, 0,55 ммоль) и смесь перемешивают при КТ в течение 30 мин. Затем добавляют 3-хлор-1-иодпропан (0,079 г, 0,50 ммоль) с последующим перемешиванием при КТ течение 20 час. Реакционную смесь гасят водой и продукт экстрагируют в EtOAc. Объединенные органические слои сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют. Сырой материал растворяют в MeCN (2 мл) c последующим добавлением 4-пропоксипиперидина (0,086 г, 0,6 ммоль), NaI (0,150 г, 1,0 ммоль) и K₂CO₃ (0,138 г, 1,0 ммоль) и смесь встряхивают при 50°С в течение 20 час. Реакционную смесь гасят водой и продукт экстрагируют в EtOAc. Объединенные органические слои сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают катионообменной колоночной хроматографией с последующей колоночной флэш-хроматографией (SiO₂; EtOAc), получая при этом указанное в заголовке соединение (107LH95-2), (0,074 г, общий выход 41%). ¹H ЯМР (CH₃OD) d 7,03 (дд, J=4,8, 9,2 Гц, 1H), 6,99-6,92 (м, 1H), 3,98 (шир.т, J=7,4 Гц, 2H), 3,46-3,38 (м, 3H), 2,95-2,84 (м, 4H), 2,64-2,42 (м, 6H), 2,20 (д, J=2,0 Гц, 3H), 1,98-1,83 (м, 4H), 1,72-1,30 (м, 4H), 0,92 (т, J=7,4 Гц, 3H); ¹³С ЯМР (CH₃OD) d 171,1, 157,7 (д, J=240 Гц), 135,4 (д, J=3 Гц), 128,1 (д, J=4 Гц), 122,8 (д, J=18 Гц), 114,1, (д, J=9 Гц), 113,0 (д, J=25 Гц), 73,1, 69,7, 55,0, 50,3, 40,3, 30,8, 29,9, 23,9, 23,1, 22,7, 21,4, 9,8 (шир.).

Продукт растворяют в ацетоне и добавляют щавелевую кислоту (1,1 экв.), растворенную в ацетоне. Образованные кристаллы фильтруют и промывают ацетоном, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде соли щавелевой кислоты (0,067 г). ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 363,3.

(R)-1-[3-(4-Бутилпиперидин-1-ил)-2-метилпропил]-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он (107LH47-А)

В 4 мл ампулу загружают (S)-1-(3-иод-2-метилпропил)-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он (122LH18) (0,329 г, 1,0 ммоль) и 4 бутилпиперидин (0,283 г, 2,0 ммоль) в MeCN (2 мл) и смесь встряхивают при 60°С в течение 20 час. Реакционную смесь концентрируют и продукт очищают колоночной флэш-хроматографией (SiO₂; EtOAc, EtOAc/МеОН, 4:1), получая при этом указанное в заголовке соединение (107LH47-А) (0,186 г, 54%). ¹H ЯМР (CD₃OD) d 7,26-7,19 (М, 3H), 7,04-7,00 (м, 1H), 2,93-2,88 (м, 3H), 2,77 (д, J=10,4 Гц, 2H), 2,62-2,58 (м, 2H), 2,29-2,06 (м, 3H), 1,93-1,86 (м, 2Н), 1,68-1,62 (м, 2H), 1,31-1,22 (м, 9Н), 0,91-0,86 (м, 2 СН₃); ¹³С ЯМР (CD₃OD) d 173,2, 140,3, 129,1, 128,5, 128,4, 124,4, 166,9, 64,9, 56,0, 55,6, 37,5, 36,9, 33,4, 33,3, 32,9, 30,1, 30,1, 26,2, 24,0, 17,2, 14,4.

Продукт растворяют в ацетоне и добавляют щавелевую кислоту, растворенную в ацетоне. Образованные кристаллы фильтруют и промывают ацетоном, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде соли щавелевой кислоты (0,222 г). ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 343,33.

(R)-1-[2-Метил-3-(4-пропоксипиперидин-1-ил)пропил]-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он (107LH48)

В 4 мл ампулу загружают (S)-1-(3-иод-2-метилпропил)-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он (122LH18) (0,493 г, 1,5 ммоль) и 4-пропоксипиперидин (0,430 г, 3,0 ммоль) в MeCN (2 мл) и смесь встряхивают при 60°С в течение 20 час. Реакционную смесь гасят водой, подщелачивают гидроксидом аммония и продукт экстрагируют в EtOAc. Объединенные органические слои сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют. Продукт очищают колоночной флэш-хроматографией (SiO₂; EtOAc, EtOAc/МеОН, 4:1), получая при этом указанное в заголовке соединение (107LH48) (0,197 г, 38%). ¹H ЯМР (CD₃OD) d 7,26-7,19 (м, 3H), 7,03-6,98 (м, 1H), 3,96 (д, J=7,0 Гц, 2H), 3,40 (т, J=6,7 Гц, 2H), 2,90-2,86 (м, 2H), 2,74-2,71 (м, 1H), 2,65-2,54 (м, 3H), 2,26-1,99 (м, 6Н), 1,87-1,84 (м, 2H), 1,59-1,49 (м, 4H), 0,91 (т, J=7,4 Гц, СН₃), 0,85 (д, J=6,6 Гц, СН₃); ¹³С ЯМР (CD₃OD) d 173,0, 140,3, 129,1, 128,4, 128,4, 124,3, 116,8, 76,3, 70,7, 64,5, 53,2, 52,8,32,9, 32,4, 32,4, 30,3, 26,2, 24,3, 17,1, 11,0.

Продукт растворяют в ацетоне и добавляют щавелевую кислоту, растворенную в ацетоне. Образованные кристаллы фильтруют и промывают ацетоном, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде соли щавелевой кислоты (0,189 г). ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 345,31.

(R)-1-[3-(4-Бутилиденпиперидин-1-ил)-2-метилпропил]-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он (107LH53)

В 4 мл ампулу загружают (S)-1-(3-иод-2-метилпропил)-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он (122LH18) (0,169 г, 0,51 ммоль) и 4-бутилиденпиперидин (0,200 г, 1,4 ммоль) в MeCN (2 мл) и смесь встряхивают при 40°С в течение 20 час. Реакционную смесь гасят водой, подщелачивают гидроксидом аммония и продукт экстрагируют в EtOAc. Объединенные органические слои сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют. Продукт очищают колоночной флэш-хроматографией (SiO₂; н-гептан/EtOAc, 4:1), получая при этом указанное в заголовке соединение (107LH53) (0,116 г, 67%). ¹H ЯМР (CD₃OD) d 7,23-7,18 (м, 3Н), 7,02-6,98 (т, 1H), 5,11 (т, J=7,4 Гц, 1H), 3,98 (д, J=6,8 Гц, 2H), 2,89-2,85 (м, 2Н), 2,61-2,56 (м, 2H), 2,40-2,35 (м, 2H), 3,32-2,04 (м, 11Н), 1,98-1,92 (м, 2H), 1,36-1,29 (м, 2H), 0,90-0,85 (м, 2 СН₃); ¹³С ЯМР (CD₃OD) d 173,0, 140,3, 137,1, 129,1, 128,4, 128,4, 124,3, 123,7, 116,9, 64,6, 57,4, 56,6, 46,5, 37,0, 32,9, 30,2, 30,1, 29,1, 26,3, 24,2, 17,2, 14,1.

Продукт растворяют в ацетоне и добавляют щавелевую кислоту, растворенную в ацетоне. Образованные кристаллы фильтруют и промывают ацетоном, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде соли щавелевой кислоты (0,130 г). ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 341,33.

(R)-1-[3-(3-Бутил-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-2-метилпропил]-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он (107LH54)

В 4 мл ампулу загружают (S)-1-(3-иод-2-метилпропил)-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он (122LH18) (0,185 г, 0,56 ммоль) и 3-бутил-8-азабицикло[3.2.1]октан (0,100 г, 0,60 ммоль) в MeCN (0,5 мл) и смесь встряхивают при 40°С в течение 20 час. Реакционную смесь гасят водой, подщелачивают гидроксидом аммония и продукт экстрагируют в EtOAc. Объединенные органические слои сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют. Продукт очищают колоночной флэш-хроматографией (SiO₂; н-гептан/EtOAc, 4:1), получая при этом указанное в заголовке соединение (107LH54) (0,063 г, 30%). ¹H ЯМР (CD₃OD) d 7,29-7,19 (м, 3Н), 7,03-6,99 (м, 1H), 4,03-4,00 (м, 2H), 3,14-3,13 (м, 1H), 3,07-3,05 (м, 1H), 2,90-2,86 (м, 2H), 2,62-2,57 (м, 2H), 2,28-2,19 (м, 2Н), 1,97-1,82 (м, 3), 1,58-1,42 (м, 5Н), 1,34-1,15 (м, 8Н), 0,90-0,87 (м, 6Н); ¹³С ЯМР (CD₃OD) d 173,1, 140,3, 129,1, 128,4, 128,3, 124,3, 117,2, 62,2, 61,2, 58,2, 46,5, 39,0, 38,0, 32,9, 32,1, 30,3, 29,1, 27,8, 27,3, 26,3, 24,0, 17,1, 14,5.

Продукт растворяют в ацетоне и добавляют щавелевую кислоту, растворенную в ацетоне. Образованные кристаллы фильтруют и промывают ацетоном, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде соли щавелевой кислоты (0,064 г). ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 369,34.

(R)-1-[2-Метил-3-(3-пентил-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пропил]-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он (107LH55)

В 4 мл ампулу загружают (S)-1-(3-иод-2-метилпропил)-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он (122LH18) (0,185 г, 0,56 ммоль) и 3-пентил-8-азабицикло[3.2.1]октан (0,112 г, 0,62 ммоль) в MeCN (0,5 мл) и смесь встряхивают при 40°С в течение 20 час. Реакционную смесь гасят водой, подщелачивают гидроксидом аммония и продукт экстрагируют в EtOAc. Объединенные органические слои сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют. Продукт очищают колоночной флэш-хроматографией (SiO₂; н-гептан/EtOAc, 4:1), получая при этом указанное в заголовке соединение (107LH55) (0,075 г, 35%). ¹H ЯМР (CD₃OD) d 7,28-7,18 (м,3H), 7,01 (т, J=7,2 Гц, 1H), 4,03 (д, J=7,0 Гц, 2H), 3,11-3,04 (м, 2H), 2,90-2,85 (м, 2), 2,64-2,56 (м 2H), 2,28-2,11 (м, 4H), 1,97-1,84 (м, 3H), 1,66-1,54 (м, 3H), 1,42-1,21 (м, 10H), 0,90-0,85 (м, 2 СН₃); ¹³С ЯМР (CD₃OD) d 173,1, 140,3, 129,1, 128,4, 128,3, 124,3, 117,1, 61,4, 60,2, 58,3, 46,4, 39,5, 37,1, 37,0, 33,1, 32,9, 32,2, 29,5, 29,4, 28,5, 27,9, 26,3, 23,7, 17,1, 14,4.

Продукт растворяют в ацетоне и добавляют щавелевую кислоту, растворенную в ацетоне. Образованные кристаллы фильтруют и промывают ацетоном, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде соли щавелевой кислоты (0,054 г). ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 383,35.

1-[3-(4-Бутилпиперидин-1-ил)пропил]-1Н-хинолин-2-он (092LH70-А)

В 7 мл ампулу загружают 1-(3-хлорпропил)-1Н-хинолин-2-он (0,450 г, 2,0 ммоль), К₂СО₃ (0,34 г, 2,5 ммоль), KI (0,42 г, 2,5 ммоль), 4-бутилпиперидин (0,30 г, 2,1 ммоль) и сухой CH₃CN (3 мл). Реакционную смесь встряхивают при 50°С в течение 60 час и затем разбавляют EtOAc (50 мл) и промывают водой (50 мл). Водную фазу экстрагируют EtOAc (2х50 мл). Объединенную органическую фазу сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (SiO₂; EtOAc/МеОН, 4:1) с последующей очисткой препар. ОФ-ВЭЖХ, получая при этом указанное в заголовке соединение (0,32 г, 49%). ¹H ЯМР (CD₃OD) d 7,88 (д, J=9,6 Гц), 7,68 (шир.д, J=8,0 Гц), 7,65-7,61 (м, 2H), 7,33-7,25 (м, 1H), 6,64 (д, 9,6 Гц), 4,39-4,32 (м, 2H), 2,95-2,86 (м, 2H), 2,50-2,43 (м, 2H), 2,01-1,86 (м, 4H), 1,71-1,62 (м, 2H), 1,35-1,12 (м, 9H), 0,89 (т, J=6,6 Гц); ¹³С ЯМР (CD₃OD) d 163,1, 140,4, 139,0, 131,1, 129,2, 122,6, 121,4, 120,3, 114,7, 55,8, 53,9, 40,6, 36,2, 35,7, 32,0, 28,9, 24,7, 22,8, 13,2.

Продукт растворяют в ацетоне и добавляют щавелевую кислоту (1,1 экв.), растворенную в ацетоне. Образованные кристаллы фильтруют и промывают ацетоном, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде соли щавелевой кислоты (0,356 г). ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 327,3.

1-[3-(4-Пропоксипиперидин-1-ил)пропил]-1Н-хинолин-2-он (092LH69)

В 4 мл ампулу загружают 1-(3-хлорпропил)-1Н-хинолин-2-он (0,069 г, 0,31 ммоль), К₂СО₃ (0,069 г, 0,50 ммоль), KI (0,083 г, 0,50 ммоль), 4-пропоксипиперидин (0,050 г, 0,35 ммоль) и сухой CH₃CN (2 мл). Смесь встряхивают при 50°С в течение 24 час и затем разбавляют водой (25 мл) и EtOAc (25 мл). Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют EtOAc (2х50 мл). Объединенную органическую фазу затем сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (SiO₂; EtOAc/МеОН, 4:1) с последующей очисткой препар. ОФ-ВЭЖХ, получая при этом указанное в заголовке соединение (0,060 г, 59%). ¹H ЯМР (CD₃OD) d 7,85 (д, J=9,4 Гц, 1H), 7,65 (шир.д, J=7,2 Гц, 1H), 7,63 (м, 2H), 7,29-7,22 (м, 1H), 6,62, (д, J=9,4 Гц), 4,36-4,29 (м, 1H), 3,38 (т, J=6,6 Гц, 2H), 3,34-3,24 (м, 1H), 2,78-2,69 (м, 2H), 2,48-2,41 (м, 2H), 2,18-2,09 (м, 2H), 1,94-1,82 (м, 4H), 1,59-1,47 (м, 4H), 0,90 (т, J=7,4 Гц); ¹³С ЯМР (CD₃OD) d 162,0, 140,3, 139,0, 131,1, 129,2, 122,6, 121,4, 120,3, 114,7, 74,7, 69,5, 55,4, 51,0, 40,6, 31,0, 24,9, 32,1, 9,9;ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 329,3.

1-[3-(4-Бутилпиперидин-1-ил)пропил]-6-фтор-1Н-хинолин-2-он (107LH22)

В 4 мл ампулу загружают 6-фтор-1Н-хинолин-2-он (0,56 г, 0,34 ммоль), сухой ДМФ (2 мл) и NaH (60% в масле, 0,015 г, 0,34 ммоль). Смесь перемешивают при КТ в течение 1 час в атмосфере N₂ и затем добавляют 1-бром-3-хлорпропан (34 мкл, 0,34 ммоль) и смесь затем встряхивают при КТ в течение 20 час. Реакционную смесь разбавляют диэтиловым эфиром (25 мл) и промывают водой (15 мл). Органическую фазу промывают водой (15 мл) и насыщенным раствором соли (15 мл), сушат над Na₂SO₄ и концентрируют при пониженном давлении. Маслянистый остаток разбавляют CH₃CN (2 мл) и добавляют KI (0,083 г, 0,50 ммоль), К₂СО₃ (0,069 г, 0,50 ммоль) и 4-бутилпиперидин (0,048 г, 0,34 ммоль). Смесь встряхивают при 50°С в течение 72 час и затем разбавляют EtOAc (25 мл) и промывают водой (15 мл). Водную фазу экстрагируют (2х25 мл) и объединенную органическую фазу сушат над Na₂SO₄ и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают катионообменной колоночной хроматографией (SiO₂; EtOAc/МеОН, 4:1), получая при этом указанное в заголовке соединение (0,034 г, 29%). ¹H ЯМР (CD₃OD) d 7,90 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,69 (дд,,J=4,0, 8,8 Гц, 1H), 7,50-7,41 (м, 2H), 6,72 (д, J=8,8 Гц, 1 H), 4,41 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,02-2,95 (м, 2H), 2,65-2,60 (м, 2H), 2,19-2,08 (м, 2H), 1,91-1,82 (м, 4H), 1,53-1,21 (м, 9H), 0,90 (т, J=7,0 Гц); ¹³С ЯМР (CD₃OD) d 169,9,158,4 (д, J=242 Гц), 139,8(д, J=3 Гц), 134,4 (д, J=2 Гц), 122,5 (д, J=9 Гц), 121,6, 119,9 (д, J=24 Гц), 116,8 (д, J=8 Гц), 113,9 (д, J=23 Гц), 54,4, 53,0, 40,1, 34,5, 34,1, 30,1, 28,7, 23,3, 22,6, 13,2;ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 345,3.

1-[3-(4-Бутилпиперидин-1-ил)пропил]-6-метил-1Н-хинолин-2-он (107LH32-А)

В 4 мл ампулу загружают 6-метил-1Н-хинолин-2-он (0,110 г, 0,71 ммоль), сухой ДМФ (2 мл) и NaH (60% в масле, 0,031 г, 0,78 ммоль). Смесь встряхивают в атмосфере N₂ в течение 1 часа и затем добавляют 1-бром-3-хлорпропан (70 мкл, 0,71 ммоль). Реакционную смесь встряхивают при КТ в течение 20 час и затем выливают в диэтиловый эфир (25 мл) и промывают водой (15 мл). Эфирную фазу промывают водой (15 мл) и насыщенным раствором соли (15 мл). Органическую фазу сушат над Na₂SO₄ и концентрируют при пониженном давлении. Остаток разбавляют CH₃CN (2 мл) и добавляют KI (0,160 г, 1,0 ммоль), К₂СО₃ (0,140 г, 1,0 ммоль) и 4-бутилпиперидин (0,100 г, 0,71 ммоль). Смесь встряхивают при 50°С в течение 72 час и затем выливают на смесь EtOAc (25 мл) и воды (15 мл). Водную фазу экстрагируют (2х25 мл) и объединенную органическую фазу сушат над Na₂SO₄ и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (SiO₂; EtOAc/МеОН, 4:1) с последующей очисткой препар. ОФ-ВЭЖХ, получая при этом указанное в заголовке соединение (0,058 г, 23%). ¹H ЯМР (CD₃OD) d 7,78 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,52-7,40 (м, 3H), 6,60 (д, J=9,2 Гц, 1H), 4,3 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,92-2,2,85 (м, 2H), 2,50-2,39 (м, 2H), 2,39 (с, 3H), 1,99-1,84 (м, 4H), 1,69-1,61 (м, 2H), 1,35-1,11 (м, 9H), 0,88 (т, J=6,8 Гц); ¹³С ЯМР (CD₃OD) d 162,9, 140,1, 137,0, 132,5, 132,3, 128,8, 121,4, 120,2, 114,6, 55,8, 53,9, 40,6, 36,2, 35,7, 32,0, 28,9, 24,8, 22,8, 19,4, 13,3;ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 341,3.

1-[3-(4-Бутилпиперидин-1-ил)пропил]-7-фтор-1Н-хинолин-2-он (107LH33-А)

В 4 мл ампулу загружают 7-фтор-1Н-хинолин-2-он (0,032 г, 0,19 ммоль), NaH (60% в масле, 8,7 мг, 21 ммоль) и сухой ДМФ (2,5 мл). Смесь встряхивают при КТ в течение 1 час и затем добавляют 1-бром-3-хлорпропан (20 мкл, 0,19 ммоль) и реакционную смесь встряхивают при КТ на протяжении ночи. Смесь затем разбавляют эфиром (25 мл) и промывают водой (15 мл), эфирную фазу промывают водой (15 мл) и насыщенным раствором соли (15 мл). Органическую фазу сушат над Na₂SO₄ и концентрируют при пониженном давлении. Маслянистый остаток разбавляют CH₃CN (2 мл) и к образовавшемуся раствору добавляют KI (0,050 г, 0,30 ммоль), К₂СО₃ (0,041 г, 0,30 ммоль) и 4-бутилпиперидин (0,028 г, 0,20 ммоль). Смесь встряхивают при 50°С в течение 72 час и затем выливают на смесь EtOAc (25 мл) и воды (15 мл). Водную фазу экстрагируют (2х25 мл) и объединенную органическую фазу сушат над Na₂SO₄ и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (SiO₂; EtOAc/МеОН, 4:1) с последующей очисткой препар. ОФ-ВЭЖХ, получая при этом указанное в заголовке соединение (7,0 мг, 11%). ¹H ЯМР (CD₃OD) d 7,89 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,73 (дд, J=6,2, 8,6 Гц, 1H), 7,47 (дд, J=2,4, 11,6 Гц, 1H), 7,08 (дт, J=2,4, 8,6 Гц, 1H), 6,60 (д J=9,6 Гц, 1H), 4,33 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,98-2,00 (м, 2H), 2,50-2,42 (м, 2H), 2,05-1,86 (м, 4H), 1,55-1,64 (м, 2H), 1,36-1,15 (м, 9H), 0,90 (т, J=6,8 Гц); ¹³С ЯМР (CD₃OD) d 164,7 (д, J=248), 163,2, 140,9 (шир.), 139,9, 131,4 (д, J=10 Гц), 119,3 (д, J=3 Гц), 1,18,1 (шир.), 110,6 (д, J=23 Гц), 101,6 (д, J=28 Гц), 55,5, 53,9, 41,0, 36,8, 35,6, 31,9, 28,9, 24,5, 22,7, 13,2;ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 345,3.

1-[3-(4-Бутилпиперидин-1-ил)пропил]-6-метокси-1Н-хинолин-2-он (107LH37-А)

В 4 мл ампулу загружают 6-метокси-1Н-хинолин-2-он (0,032 г, 0,18 ммоль), сухой ДМФ (2 мл) и NaH (60% в масле, 8 мг, 0,20 ммоль), затем смесь перемешивают при 45°С в течение 45 мин в атмосфере N₂ с последующим добавлением 1-бром-3-хлорпропана (18 мкл, 0,18 ммоль) и смесь встряхивают при 30°С на протяжении ночи. Реакционную смесь затем разбавляют эфиром (25 мл) и промывают водой (15 мл) и насыщенным раствором соли (15 мл), сушат над Na₂SO₄ и концентрируют при пониженном давлении. Маслянистый остаток разбавляют CH₃CN (3 мл) и добавляют KI (0,080 г, 0,50 ммоль), К₂СО₃ (0,070 г, 0,50 ммоль) и 4-бутилпиперидин (0,028 г, 0,20 ммоль). Смесь встряхивают при 50°С в течение 48 час и затем разбавляют EtOAc (25 мл) и промывают водой (15 мл). Водную фазу экстрагируют (2х25 мл) и объединенную органическую фазу сушат над Na₂SO₄ и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают препар. ОФ-ВЭЖХ, получая при этом указанное в заголовке соединение (0,028 г, 44%). ¹H ЯМР (CD₃OD) d 7,85 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,56 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,26 (дд, J=2,8, 9,6 Гц, 1H), 7,19 (д J=2,8 Гц, 1H), 6,65 (д, J=9,6 Гц, 1H), 4,34 (т, J=7,2 Гц, 2H), 3,85 (с, 3H), 3,07-2,98 (м, 2Н), 2,64-2,58 (м, 2Н), 2,19-2,10 (м, 2Н), 2,04-1,94 (м, 2Н), 1,76-1,66 (м, 2Н), 1,35-0,96 (м, 9Н), 0,89 (т, J=6,8 Гц); ¹³С ЯМР (CD₃OD) d 162,7, 155,5, 140,1, 133,3, 122,3, 120,6, 120,1, 116,1, 110,5, 55,3, 55,0, 53,6, 40,5, 36,0, 35,2, 31,4, 28,8 24,4, 22,7, 13,2;ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 357,3.

1-[3-(4-Бутилпиперидин-1-ил)пропил]-6-хлор-1Н-хинолин-2-он (107LH38-А)

В 4 мл ампулу загружают 6-хлор-1Н-хинолин-2-он (107LH35) (0,085 г, 0,47 ммоль), сухой ДМФ (3 мл) и NaH (60% в масле, 0,023 г, 0,56 ммоль) и смесь перемешивают при КТ в течение 45 мин в атмосфере N₂. Затем добавляют 1-бром-3-хлорпропан (18 мкл, 0,18 ммоль) и смесь встряхивают при КТ на протяжении ночи, реакционную смесь разбавляют эфиром (25 мл) и промывают водой (15 мл). Эфирную фазу промывают насыщенным раствором соли (15 мл), сушат над Na₂SO₄, концентрируют при пониженном давлении. Маслянистый остаток разбавляют сухим CH₃CN (2 мл) и добавляют KI (0,170 г, 1,0 ммоль), К₂СО₃ (0,140 г, 1,0 ммоль) и 4-бутилпиперидин (0,071 г, 0,50 ммоль). Смесь встряхивают при 50°С в течение 24 час и затем разбавляют EtOAc (25 мл) и промывают водой (15 мл). Водную фазу экстрагируют (2х25 мл) и объединенные органические фазы сушат над Na₂SO₄ и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают препар. ОФ-ВЭЖХ, получая при этом указанное в заголовке соединение (32 мг, 89 мкмоль, 19%). ¹H ЯМР (CD₃OD) d 7,80 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,66 (шир.с, 1H), 7,60-7,51 (м, 2Н), 6,65 (д, J=9,6 Гц, 1H), 5,30 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 3,09-2,95 (м, 2Н), 2,68-2,57 (м, 2Н), 2,24-2,06 (м, 2Н), 2,00-1,90 (м, 2Н), 1,75-1,64 (м, 2H), 1,32-1,12 (м, 9H), 0,84 (т, 6,4 Гц, 3Н); ¹³С ЯМР (CD₃OD) d 162,6, 139,2, 137,4, 130,8, 128,0, 127,8, 122,4, 121,5, 116,3, 55,0, 53,3, 40,3, 35,7, 34,8, 31,0, 28,6, 23,9, 22,5, 13,0;ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 361,3.

1-[3-(4-Бутилпиперидин-1-ил)пропил]-5-метил-1Н-хинолин-2-он (107LH45)

В 4 мл ампулу загружают 1-(3-хлорпропил)-5-метил-1Н-хинолин-2-он (0,053 г, 0,23 ммоль), KI (0,083 г, 0,5 ммоль), К₂СО₃ (0,069 г, 0,50 ммоль) и 4-бутилпиперидин (50 мкл, 0,30 ммоль) в СН₃CN (2 мл). Смесь встряхивают при 50°С в течение 72 час и затем разбавляют EtOAc (25 мл) и промывают водой (15 мл). Водную фазу экстрагируют (2 х25 мл) и объединенные органические фазы сушат над Na₂SO₄ и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (SiO₂; EtOAc/МеОН, 1:4), получая при этом указанное в заголовке соединение (0,058 г, 74%). ¹H ЯМР (CD₃OD) d 8,13 (д, J=9,8 Гц, 1H), 7,56-7,46 (м, 2H), 7,15 (шир.д, 6,8 Гц, 2H), 6,67 (д, J=9,8 Гц, 1H), 4,38 (т, J=7,2 Гц, 2H), 3,10-3,03 (м, 2H), 2,68-2,61 (м, 2H), 2,57 (с, 3Н), 2,25-2,15 (м, 2H), 2,04-1,95 (м, 2H), 1,78-1,69 (м, 2H), 1,36-1,16 (м, 9H), 0,89 (т, J=7,0 Гц,3H); ¹³С ЯМР (CD₃OD) d 162,3, 138,7, 136,6, 136,2, 130,4, 123,6, 119,4, 118,9, 112,4, 54,7, 52,9, 39,9, 35,3, 34,5, 30,7, 28,2, 23,7, 22,1, 17,3, 12,6;ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 341,3.

1-[3-(4-Бутилпиперидин-1-ил)пропил]-7-метил-1Н-хинолин-2-он (107LH46-А)

В 4 мл ампулу загружают 1-(3-хлорпропил)-7-метил-1Н-хинолин-2-он 107LH40 (0,130 г, 0,56 ммоль), KI (0,170 г, 1,0 ммоль), К₂СО₃ (0,140 г, 1,0 ммоль) и 4-бутилпиперидин (100 мкл, 0,60 ммоль) в СН₃CN (2 мл). Смесь встряхивают при 50°С в течение 72 час и затем выливают на смесь EtOAc (25 мл) и воды (15 мл). Водную фазу экстрагируют (2х25 мл) и объединенные органические фазы сушат над Na₂SO₄ и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (SiO₂; EtOAc/МеОН, 1:4), получая при этом указанное в заголовке соединение (0,017 г, 6%). ¹H ЯМР (CD₃OD) d 7,84 (д, J=9,4 Гц), 7,56 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,43 (шир.с, 1 H), 7,14 (шир.д, J=8 Гц, 1H), 6,58 (д, J=9,4 Гц), 4,36 (д, J=7,2 Гц, 2 H), 3,02-2,95 (м, 2H), 2,57-2,48 (м, 2H), 2,51 (с, 3Н), 2,09-1,91 (м, 4Н), 1,75-1,65 (м, 2Н), 1,36-1,16 (м, 9H), 0,89 (т, J=6,8 Гц, 3Н); ¹³С ЯМР (CD₃OD) d 163,3, 142,2, 140,3, 139,1, 129,1, 124,1, 119,3, 119,0, 114,7, 55,6, 53,8, 40,4, 36,1, 35,5, 31,8, 28,9, 24,6, 22,7, 21,1, 13,2;ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 341,3.

(R)-1-[3-(4-Бутилпиперидин-1-ил)-2-метилпропил]-1Н-хинолин-2-он (107LH52)

В 4 мл ампулу загружают сырой (S)-1-(3-иод-2-метилпропил)-1Н-хинолин-2-он (0,66 г), 4-бутилпиперидин (0,43 г, 3,0 ммоль) и сухой CH₃CN (1 мл). Смесь встряхивают при 50°С в течение 72 час и затем выливают на смесь EtOAc (50 мл) и воды (25 мл). Водную фазу экстрагируют (2х25 мл) и объединенные органические фазы сушат над Na₂SO₄ и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (SiO₂; EtOAc/МеОН, 1:4) и затем катионообменной колоночной хроматографией, получая при этом указанное в заголовке соединение (0,300 г, 44%). ¹H ЯМР (CD₃OD) d 7,88 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,73-7,66 (м, 2H), 7,61 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,29 (т, J=7,4 Гц, 1H), 6,65 (д, J=9,2 Гц, 1H), 4,42-4,26 (м, 2H), 2,90 (шир.д, J=11,4 Гц, 1H), 2,74 (шир.д, J=11,4 Гц, 1H), 2,40-2,16 (м, 3H), 1,94-1,78 (м, 2H), 1,64-1,54 (м, 2H), 1,35-1,00 (м, 9H), 0,96-0,85 (м, 6H); ¹³С ЯМР (CD₃OD) d 163,7, 140,2, 139,5, 130,8, 129,1, 122,5, 121,4, 120,4, 115,3, 64,0, 55,1, 54,2, 46,8, 36,3, 35,8, 32,4, 32,3, 29,8, 28,9, 22,8, 16,1, 13,2.

Продукт растворяют в ацетоне и добавляют винную кислоту (1,1 экв.), растворенную в ацетоне. Образованные кристаллы фильтруют и промывают ацетоном, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде соли щавелевой кислоты (0,277 г). ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 341,3.

(R)-1-[2-Метил-3-(4-пропоксипиперидин-1-ил)пропил]-1Н-хинолин-2-он (107LH65)

В 4 мл ампулу загружают сырой (S)-1-(3-иод-2-метилпропил)-1Н-хинолин-2-он (0,190 г), 4-пропилоксипиперидин (0,137 г, 0,96 ммоль) и сухой CH₃CN (2,5 мл). Смесь встряхивают при 50°С в течение 24 час и затем очищают катионообменной колоночной хроматографией и затем колоночной флэш-хроматографией (SiO₂; EtOAc/МеОН, 1:4), получая при этом указанное в заголовке соединение (0,051 г, 17%). ¹H ЯМР (CD₃OD) d 7,85 (д, J=9,6 Гц), 7,70-7,63 (м, 2H), 7,60 (шир.т, J=7,8 Гц, 1H), 7,26 (шир.т, 7,6 Гц), 6,63 (д, J=9,6 Гц, 1H), 4,39-4,23 (м, 2H), 3,37 (т, J=6,6 Гц), 3,28-3,18 (м, 1H), 2,77-2,69 (м, 1H), 2,64-2,58 (м, 1Н), 2,35 (дд, J=8,4, 12,0 Гц), 2,51-2,21 (м, 1H), 2,18 (дд, J=4,8, 12,0 Гц), 2,13-2,04 (м, 1H), 2,00-1,92 (м, 1H), 1,84-1,75 (м, 2H), 1,58-1,32 (м, 4H), 0,95-0,85 (м, 6H); ¹³С ЯМР (CD₃OD) d 163,7, 140,2, 139,5, 130,8, 129,2, 12,5, 121,4, 120,4, 115,2, 75,3, 69,5, 63,6, 52,3, 51,5, 46,8, 31,4, 31,3, 30,0, 23,1, 16,1, 9,8.

Продукт растворяют в ацетоне и добавляют щавелевую кислоту (1,1 экв.), растворенную в ацетоне. Образованные кристаллы фильтруют и промывают ацетоном, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде соли щавелевой кислоты (0,032 г). ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 343,3.

1-[3-(4-Аллилоксипиперидин-1-ил)пропил]-1Н-хинолин-2-он (107LH85)

В 4 мл ампулу загружают 1-(3-хлорпропил)-1Н-хинолин-2-он (0,130 г, 0,6 ммоль), NaI (0,225 г, 1,5 ммоль), К₂СО₃ (0,210 г, 1,5 ммоль), 4-аллилоксипиперидин (0,085 г, 0,60 ммоль) и сухой CH₃CN (1 мл). Смесь встряхивают при 40°С в течение 72 час и затем выливают на смесь EtOAc (25 мл) и воды (15 мл). Водную фазу экстрагируют (2х25 мл) и объединенные органические фазы сушат над Na₂SO₄ и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (SiO₂; EtOAc/МеОН, 1:4) и затем катионообменной колоночной хроматографией, получая при этом указанное в заголовке соединение (0,140 г, 70%). ¹H ЯМР (CD₃OD) d 7,81 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,64-7,55 (м, 3H), 7,27-7,21 (м, 1H), 6,61 (д, J=9,6 Гц, 1H), 5,93-5,82 (м, 1H), 5,27-5,20 (м, 1H), 5,13-5,07 (м, 1H), 4,33-4,26 (м, 2H), 3,40-3,28 (м, 2H), 2,76-2,67 (м, 2H), 2,47-2,39 (м, 2H), 2,18-2,08 (м, 1H), 1,93-1,80 (м, 4H), 1,61-1,50 (м, 2H); ¹³С ЯМР (CD₃OD) d 162,9, 140,3, 139,0, 135,5, 131,1, 129,2, 122,6, 121,3, 120,4, 115,5, 114,7, 74,2, 68,7, 55,3, 51,0, 40,6, 30,9, 24,9.

Продукт растворяют в ацетоне и добавляют щавелевую кислоту (1,1 экв.), растворенную в ацетоне. Образованные кристаллы фильтруют и промывают ацетоном, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде соли щавелевой кислоты (0,140 г). ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 327,3.

ОБЩАЯ ПРОЦЕДУРА 18 (GP18)

В 7 мл ампулу загружают гетероцикл (1 экв.), (R,S)-1-бром-3-хлор-2-метилпропан (1,2 экв.) и Cs₂CO₃ (2 экв.) в MeCN (4 мл) и смесь перемешивают при 50°С в течение 20 час. В реакционную смесь добавляют воду и продукт экстрагируют в EtOAc. Объединенные органические слои фильтруют через фильтр PTFF и концентрируют. Продукт используют для следующей стадии реакции без дополнительной очистки.

(R,S)-4-(3-Хлор-2-метилпропил)-6-метил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (112КК19-а)

6-Метил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (0,512 г, 3,14 ммоль), (R,S)-1-бром-3-хлор-2-метилпропан (0,646 г, 3,77 ммоль) и Cs₂CO₃ (2,036 г, 6,25 ммоль) в MeCN (4 мл) подвергают взаимодействию и обрабатывают в соответствии с GP18, получая при этом сырое указанное в заголовке соединение (112КК19-а) (0,692 г).

(R,S)-4-(3-Хлор-2-метилпропил)-6-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (112КК19-b)

6-Фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (0,502 г, 3,00 ммоль), (R,S)-1-бром-3-хлор-2-метилпропан (0,617 г, 3,60 ммоль) и Cs₂CO₃ (1,983 г, 6,09 ммоль) в MeCN (4 мл) подвергают взаимодействию и обрабатывают в соответствии с GP18, получая при этом сырое указанное в заголовке соединение (112КК19-b) (0,768 г).

(R,S)-4-(3-Хлор-2-метилпропил)-7-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (112КК19-с)

7-Фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (0,498 г, 2,98 ммоль), (R,S)-1-бром-3-хлор-2-метилпропан (0,613 г, 3,58 ммоль) и Cs₃CO₃ (1,985 г, 6,09 ммоль) в MeCN (4 мл) подвергают взаимодействию и обрабатывают в соответствии с GP18, получая при этом сырое указанное в заголовке соединение (112КК19-с) (0,694 г).

(R,S)-3-(3-Хлор-2-метилпропил)-3Н-бензотиазол-2-он (112КК19-d)

Бензотиазол-2-ол (0,476 г, 3,15 ммоль), (R,S)-1-бром-3-хлор-2-метилпропан (0,648 г, 3,78 ммоль) и Cs₂CO₃ (2,024 г, 6,21 ммоль) в MeCN (4 мл) подвергают взаимодействию и обрабатывают в соответствии с GP18, получая при этом сырое указанное в заголовке соединение (112КК19-d) (0,804 г).

ОБЩАЯ ПРОЦЕДУРА 19 (GP19)

В 7 мл ампулу загружают гетероцикл (1 экв.), (R,S)-1-бром-3-хлор-2-метилпропан (1 экв.) и Cs₂CO₃ (1,5 экв.) в MeCN (3 мл) и смесь перемешивают при 50°С в течение 20 час. В реакционную смесь добавляют воду и продукт экстрагируют в EtOAc. Объединенные органические слои сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют. Продукт очищают колоночной флэш-хроматографией (SiO₂; EtOAc/н-гептан, 1:1).

(R,S)-4-(3-Хлор-2-метилпропил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (107LH61-1)

4Н-Бензо[1,4]оксазин-2-он (0,447 г, 3,0 ммоль), (R,S)-1-бром-3-хлор-2-метилпропан (0,514 г, 3,0 ммоль) и Cs₂CO₃ (1,466 г, 4,5 ммоль) в MeCN (3 мл) подвергают взаимодействию и продукт очищают в соответствии с GP19, получая при этом сырое, указанное в заголовке соединение(107LH61-1) (0,595 г).

(R,S)-4-(3-Хлор-2-метилпропил)-4Н-бензо[1,4]тиазин-3-он (107LH61-2)

4Н-Бензо[1,4]тиазин-3-он (0,496 г, 3,0 ммоль), (R,S)-1-бром-3-хлор-2-метилпропан (0,514 г, 3,0 ммоль) и Cs₂CO₃ (1,466 г, 4,5 ммоль) в MeCN (3 мл) подвергают взаимодействию и продукт очищают в соответствии с GP19, получая при этом сырое, указанное в заголовке соединение(107LH61-2) (0,593 г).

(R,S)-4-(3-Хлор-2-метилпропил)-6-метокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (107LH69)

6-Метокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (111MF24) (0,538 г, 3,0 ммоль), (R,S)-1-бром-3-хлор-2-метилпропан (0,514 г, 3,0 ммоль) и Cs₂CO₃ (1,466 г, 4,5 ммоль) в MeCN (3 мл) подвергают взаимодействию и продукт очищают в соответствии с GP19, получая при этом сырое, указанное в заголовке соединение (107LH69) (0,658 г).

(R,S)-1-(3-Хлор-2-метилпропил)-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он (107LH63)

К реакционную колбу загружают 3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он (1,00 г, 6,8 ммоль) в сухом ДМФ (10 мл). Добавляют 60% NaH (0,300 г, 7,5 ммоль) и смесь перемешивают при КТ в течение 1 час в атмосфере аргона. Затем добавляют (R,S)-1-бром-3-хлор-2-метилпропан (1,165 г, 6,8 ммоль) с последующим перемешиванием при КТ в течение 20 час. Сырой продукт концентрируют и очищают колоночной флэш-хроматографией (SiO₂; EtOAc/н-гептан, 1:1), получая при этом сырое, указанное в заголовке соединение (107LH63) (0,753 г).

ОБЩАЯ ПРОЦЕДУРА 20 (GP20)

В 4 мл ампулу загружают сырой гетероцикл, амин, NaI (0,100 г, 0,67 ммоль) и К₂СО₃ (0,075 г, 0,54 ммоль) в ДМФ и смесь перемешивают при 100°С в течение 5 дней. В реакционную смесь добавляют воду и продукт экстрагируют в EtOAc. Сырой продукт очищают катионообменной колоночной хроматографией и затем преп. ОФ-ВЭЖХ, получая при этом указанное в заголовке соединение.

(R,S)-4-[3-(4-Бутилпиперидин-1-ил)-2-метилпропил]-6-метил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (112КК20-а1)

Сырой (R,S)-4-(3-хлор-2-метилпропил)-6-метил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (112КК19-а1) (0,046 г), 4-бутилпиперидин (0,050 г, 0,35 ммоль), NaI (0,100 г, 0,67 ммоль) и К₂СО₃ (0,075 г, 0,54 ммоль) в ДМФ (1,4 мл) подвергают взаимодействию и продукт очищают в соответствии с GP20, получая при этом указанное в заголовке соединение (112КК20-а) (0,007 г). ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 359,32.

(R,S)-4-[2-Метил-3-(4-пропоксипиперидин-1-ил)пропил]-6-метил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (112КК20-а2)

Сырой (R,S)-4-(3-хлор-2-метилпропил)-6-метил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (112КК19-а) (0,046 г), 4-пропоксипиперидин (0,050 г, 0,35 ммоль), NaI (0,100 г, 0,67 ммоль) и К₂СО₃ (0,075 г, 0,54 ммоль) в ДМФ (1,4 мл) подвергают взаимодействию и продукт очищают в соответствии с GP20, получая при этом указанное в заголовке соединение (112КК20-а2) (0,010 г). ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 361,29.

(R,S)-4-[3-(4-Бутилиденпиперидин-1-ил)-2-метилпропил]-6-метил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (112КК20-а3)

Сырой (R,S)-4-(3-хлор-2-метилпропил)-6-метил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (112КК19-а) (0,046 г), 4-бутилиденпиперидин (0,053 г, 0,38 ммоль), NaI (0,100 г, 0,67 ммоль) и К₂СО₃ (0,075 г, 0,54 ммоль) в ДМФ (1,4 мл) подвергают взаимодействию и продукт очищают в соответствии с GP20, получая при этом указанное в заголовке соединение (112КК20-а3) (0,008 г). ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 357,30.

(R,S)-4-[3-(3-Бутил-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-2-метилпропил]-6-метил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (112КК20-а4)

Сырой (R,S)-4-(3-хлор-2-метилпропил)-6-метил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (112КК19-а) (0,023 г), 3-бутил-8-азабицикло[3.2.1]октан (0,025 г, 0,15 ммоль), NaI (0,100 г, 0,67 ммоль) и К₂СО₃ (0,075 г, 0,54 ммоль) в ДМФ (1,2 мл) подвергают взаимодействию и продукт очищают в соответствии с GP20, получая при этом указанное в заголовке соединение (112КК20-а4) (0,007 г). ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 385,32.

(R,S)-4-[2-Метил-3-(3-пентил-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-пропил]-6-метил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (112КК20-а5)

Сырой (R,S)-4-(3-хлор-2-метилпропил)-6-метил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (112КК19-а) (0,023 г), 3-пентил-8-азабицикло[3.2.1]октан (0,024 г, 0,13 ммоль), NaI (0,100 г, 0,67 ммоль) и К₂СО₃ (0,075 г, 0,54 ммоль) в ДМФ (1,2 мл) подвергают взаимодействию и продукт очищают в соответствии с GP20, получая при этом указанное в заголовке соединение (112КК20-а5) (0,002 г). ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 399,35.

(R,S)-4-[3-(4-Бутилпиперидин-1-ил)-2-метилпропил]-6-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (112КК20-b1)

Сырой (R,S)-4-(3-хлор-2-метилпропил)-6-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (112КК19-b) (0,051 г), 4-бутилпиперидин (0,050 г, 0,35 ммоль), NaI (0,100 г, 0,67 ммоль) и К₂СО₃ (0,075 г, 0,54 ммоль) в ДМФ (1,4 мл) подвергают взаимодействию и продукт очищают в соответствии с GP20, получая при этом указанное в заголовке соединение (112КК20-b1) (0,011 г). ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 363,28.

(R,S)-6-Фтор-4-[2-метил-3-(4-пропоксипиперидин-1-ил)пропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (112КК20-b2)

Сырой (R,S)-4-(3-хлор-2-метилпропил)-6-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (112КК19-b) (0,051 г), 4-пропоксипиперидин (0,050 г, 0,35 ммоль), NaI (0,100 г, 0,67 ммоль) и К₂СО₃ (0,075 г, 0,54 ммоль) в ДМФ (1,4 мл) подвергают взаимодействию и продукт очищают в соответствии с GP20, получая при этом указанное в заголовке соединение (112КК20-b2) (0,010 г). ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 365,26.

(R,S)-4-[3-(4-Бутилиденпиперидин-1-ил)-2-метилпропил]-6-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (112КК20-b3)

Сырой (R,S)-4-(3-хлор-2-метилпропил)-6-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (112КК19-b) (0,051 г), 4-бутилиденпиперидин (0,053 г, 0,38 ммоль), NaI (0,100 г, 0,67 ммоль) и К₂СО₃ (0,075 г, 0,54 ммоль) в ДМФ (1,4 мл) подвергают взаимодействию и продукт очищают в соответствии с GP20, получая при этом указанное в заголовке соединение (112КК20-b3) (0,011 г). ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 361,27.

(R,S)-4-[3-(3-Бутил-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-2-метилпропил]-6-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (112КК20-b4)

Сырой (R,S)-4-(3-хлор-2-метилпропил)-6-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (112КК19-b) (0,026 г), 3-бутил-8-азабицикло[3.2.1]октан (0,025 г, 0,15 ммоль), NaI (0,100 г, 0,67 ммоль) и К₂СО₃ (0,075 г, 0,54 ммоль) в ДМФ (1,2 мл) подвергают взаимодействию и продукт очищают в соответствии с GP20, получая при этом указанное в заголовке соединение (112КК20-b4) (0,009 г). ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 389,30.

(R,S)-6-Фтор-4-[2-метил-3-(3-пентил-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (112КК20-b5)

Сырой (R,S)-4-(3-хлор-2-метилпропил)-6-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (112КК19-b) (0,026 г), 3-пентил-8-азабицикло[3.2.1]октан (0,024 г, 0,13 ммоль), NaI (0,100 г, 0,67 ммоль) и К₂СО₃ (0,075 г, 0,54 ммоль) в ДМФ (1,2 мл) подвергают взаимодействию и продукт очищают в соответствии с GP20, получая при этом указанное в заголовке соединение (112КК20-b5) (0,009 г). ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 403,31.

(R,S)-4-[3-(4-Бутилпиперидин-1-ил)-2-метилпропил]-7-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (112КК20-с1)

Сырой (R,S)-4-(3-хлор-2-метилпропил)-7-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (112КК19-с) (0,046 г), 4-бутилпиперидин (0,050 г, 0,35 ммоль), NaI (0,100 г, 0,67 ммоль) и К₂СО₃ (0,075 г, 0,54 ммоль) в ДМФ (1,4 мл) подвергают взаимодействию и продукт очищают в соответствии с GP20, получая при этом указанное в заголовке соединение (112КК20-с1) (0,002 г). ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 363,29.

(R,S)-7-Фтор-4-[2-метил-3-(4-пропоксипиперидин-1-ил)пропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (112КК20-с2)

Сырой (R,S)-4-(3-хлор-2-метилпропил)-7-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (112КК19-с) (0,046 г), 4-пропоксипиперидин (0,050 г, 0,35 ммоль), NaI (0,100 г, 0,67 ммоль) и К₂СО₃ (0,075 г, 0,54 ммоль) в ДМФ (1,4 мл) подвергают взаимодействию и продукт очищают в соответствии с GP20, получая при этом указанное в заголовке соединение (112КК20-с2) (0,002 г). ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 365,28.

(R,S)-4-[3-(4-Бутилиденпиперидин-1-ил)-2-метилпропил]-7-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (112КК20-с3)

Сырой (R,S)-4-(3-хлор-2-метилпропил)-7-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (112КК19-с) (0,046 г), 4-утилиденпиперидин (0,053 г, 0,38 ммоль), NaI (0,100 г, 0,67 ммоль) и К₂СО₃ (0,075 г, 0,54 ммоль) в ДМФ (1,4 мл) подвергают взаимодействию и продукт очищают в соответствии с GP20, получая при этом указанное в заголовке соединение (112КК20-с3) (0,008 г). ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 361,29.

(R,S)-4-[3-(3-Бутил-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-2-метилпропил]-7-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (112КК20-с4)

Сырой (R,S)-4-(3-хлор-2-метилпропил)-7-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (112КК19-с) (0,023 г), 3-бутил-8-азабицикло[3.2.1]октан (0,025 г, 0,15 ммоль), NaI (0,100 г, 0,67 ммоль) и К₂СО₃ (0,075 г, 0,54 ммоль) в ДМФ (1,2 мл) подвергают взаимодействию и продукт очищают в соответствии с GP20, получая при этом указанное в заголовке соединение (112КК20-с4) (0,004 г). ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 389,31.

(R,S)-7-Фтор-4-[2-метил-3-(3-пентил-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (112КК20-с5)

Сырой (R,S)-4-(3-хлор-2-метилпропил)-7-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (112КК19-с) (0,023 г), 3-пентил-8-азабицикло[3.2.1]октан (0,024 г, 0,13 ммоль), NaI (0,100 г, 0,67 ммоль) и К₂СО₃ (0,075 г, 0,54 ммоль) в ДМФ (1,2 мл) подвергают взаимодействию и продукт очищают в соответствии с GP20, получая при этом указанное в заголовке соединение (112КК20-с5) (0,002 г). ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 403,32.

(R,S)-3-[3-(4-Бутилпиперидин-1-ил)-2-метилпропил]-3Н-бензотиазол-2-он (112КК20-d1)

Сырой (R,S)-3-(3-хлор-2-метилпропил)-3Н-бензотиазол-2-он (112КК19-d) (0,054 г), 4-бутилпиперидин (0,050 г, 0,35 ммоль), NaI (0,100 г, 0,67 ммоль) и К₂СО₃ (0,075 г, 0,54 ммоль) в ДМФ (1,4 мл) подвергают взаимодействию и продукт очищают в соответствии с GP20, получая при этом указанное в заголовке соединение (112КК20-d1) (0,012 г). ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 347,28.

(R,S)-4-[2-Метил-3-(4-пропоксипиперидин-1-ил)пропил]-3Н-бензотиазол-2-он (112КК20-d2)

Сырой (R,S)-3-(3-хлор-2-метилпропил)-3Н-бензотиазол-2-он (112КК19-d) (0,054 г), 4-пропоксипиперидин (0,050 г, 0,35 ммоль), NaI (0,100 г, 0,67 ммоль) и К₂СО₃ (0,075 г, 0,54 ммоль) в ДМФ (1,4 мл) подвергают взаимодействию и продукт очищают в соответствии с GP20, получая при этом указанное в заголовке соединение (112КК20-d2) (0,011 г). ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 349,25.

(R,S)-4-[3-(4-Бутилиденпиперидин-1-ил)-2-метилпропил]-3Н-бензотиазол-2-он (112КК20-d3)

Сырой (R,S)-3-(3-хлор-2-метилпропил)-3Н-бензотиазол-2-он (112КК19-d) (0,054 г), 4-бутилиденпиперидин (0,053 г, 0,38 ммоль), NaI (0,100 г, 0,67 ммоль) и К₂СО₃ (0,075 г, 0,54 ммоль) в ДМФ (1,4 мл) подвергают взаимодействию и продукт очищают в соответствии с GP20, получая при этом указанное в заголовке соединение (112КК20-d3) (0,011 г). ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 345,27.

(R,S)-3-[3-(3-Бутил-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-2-метилпропил]-3Н-бензотиазол-2-он (112КК20-d4)

Сырой (R,S)-3-(3-хлор-2-метилпропил)-3Н-бензотиазол-2-он (112КК19-d) (0,027 г), 3-бутил-8-азабицикло[3.2.1]октан (0,025 г, 0,15 ммоль), NaI (0,100 г, 0,67 ммоль) и К₂СО₃ (0,075 г, 0,54 ммоль) в ДМФ (1,2 мл) подвергают взаимодействию и продукт очищают в соответствии с GP20, получая при этом указанное в заголовке соединение (112КК20-d4) (0,011 г). ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 373,30.

(R,S)-3-[2-Метил-3-(3-пентил-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пропил]-3Н-бензотиазол-2-он (112КК20-d5)

Сырой (R,S)-3-(3-хлор-2-метилпропил)-3Н-бензотиазол-2-он (112КК19-d) (0,027 г), 3-пентил-8-азабицикло[3.2.1]октан (0,024 г, 0,13 ммоль), NaI (0,100 г, 0,67 ммоль) и К₂СО₃ (0,075 г, 0,54 ммоль) в ДМФ (1,2 мл) подвергают взаимодействию и продукт очищают в соответствии с GP20, получая при этом указанное в заголовке соединение (112КК20-d5) (0,011 г). ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 387,30.

(R,S)-4-[3-(4-Бутилпиперидин-1-ил)-2-метилпропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (107LH74-а1)

Сырой (R,S)-4-(3-хлор-2-метилпропил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (107LH61-1) (0,149 г), 4-бутилпиперидин (0,042 г, 0,30 ммоль), NaI (0,100 г, 0,67 ммоль) и К₂СО₃ (0,075 г, 0,54 ммоль) в ДМФ (1 мл) подвергают взаимодействию и продукт очищают в соответствии с GP20, получая при этом указанное в заголовке соединение (107LH74-а1) (0,092 г). ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 345,30.

(R,S)-4-[2-Метил-3-(4-пропоксипиперидин-1-ил)пропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (107LH74-а2)

Сырой (R,S)-4-(3-хлор-2-метилпропил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (107LH61-1) (0,149 г), 4-пропоксипиперидин (0,043 г, 0,30 ммоль), NaI (0,100 г, 0,67 ммоль) и К₂СО₃ (0,075 г, 0,54 ммоль) в ДМФ (1 мл) подвергают взаимодействию и продукт очищают в соответствии с GP20, получая при этом указанное в заголовке соединение (107LH74-а2) (0,077 г). ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 347,30.

(R,S)-4-[3-(4-Бутилиденпиперидин-1-ил)-2-метилпропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (107LH74-а3)

Сырой (R,S)-4-(3-хлор-2-метилпропил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (107LH61-1) (0,149 г), 4-бутилиденпиперидин (0,042 г, 0,30 ммоль), NaI (0,100 г, 0,67 ммоль) и К₂СО₃ (0,075 г, 0,54 ммоль) в ДМФ (1 мл) подвергают взаимодействию и продукт очищают в соответствии с GP20, получая при этом указанное в заголовке соединение (107LH74-а3) (0,083 г). ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 343,30.

(R,S)-4-[3-(3-Бутил-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-2-метилпропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (107LH74-а4)

Сырой (R,S)-4-(3-хлор-2-метилпропил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (107LH61-1) (0,074 г), 3-бутил-8-азабицикло[3.2.1]октан (0,025 г, 0,15 ммоль), NaI (0,100 г, 0,67 ммоль) и К₂СО₃ (0,075 г, 0,54 ммоль) в ДМФ (1 мл) подвергают взаимодействию и продукт очищают в соответствии с GP20, получая при этом указанное в заголовке соединение (107LH74-а4) (0,046 г). ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 371,33.

(R,S)-4-[2-Метил-3-(3-пентил-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (107LH74-а5)

Сырой (R,S)-4-(3-хлор-2-метилпропил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (107LH61-1) (0,074 г), 3-пентил-8-азабицикло[3.2.1]октан (0,027 г, 0,15 ммоль), NaI (0,100 г, 0,67 ммоль) и К₂СО₃ (0,075 г, 0,54 ммоль) в ДМФ (1 мл) подвергают взаимодействию и продукт очищают в соответствии с GP20, получая при этом указанное в заголовке соединение (107LH74-а5) (0,053 г). ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 385,34.

(R,S)-4-[3-(4-Бутилпиперидин-1-ил)-2-метилпропил]-4Н-бензо[1,4]тиазин-3-он (107LH74-b1)

Сырой (R,S)-4-(3-хлор-2-метилпропил)-4Н-бензо[1,4]тиазин-3-он (107LH61-2) (0,148 г), 4-бутилпиперидин (0,042 г, 0,30 ммоль), NaI (0,100 г, 0,67 ммоль) и К₂СО₃ (0,075 г, 0,54 ммоль) в ДМФ (1 мл) подвергают взаимодействию и продукт очищают в соответствии с GP20, получая при этом указанное в заголовке соединение (107LH74-b1) (0,083 г). ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 361,29.

(R,S)-1-[2-Метил-3-(4-пропоксипиперидин-1-ил)пропил]-4Н-бензо[1,4]тиазин-3-он (107LH74-b2)

Сырой (R,S)-1-(3-хлор-2-метилпропил)-4Н-бензо[1,4]тиазин-3-он (107LH61-2) (0,148 г), 4-пропоксипиперидин (0,043 г, 0,30 ммоль), NaI (0,100 г, 0,67 ммоль) и К₂СО₃ (0,075 г, 0,54 ммоль) в ДМФ (1 мл) подвергают взаимодействию и продукт очищают в соответствии с GP20, получая при этом указанное в заголовке соединение (107LH74-b2) (0,071 г). ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 363,27.

(R,S)-4-[3-(4-Бутилиденпиперидин-1-ил)-2-метилпропил]-4Н-бензо[1,4]тиазин-3-он (107LH74-b3)

Сырой (R,S)-4-(3-хлор-2-метилпропил)-4Н-бензо[1,4]тиазин-3-он (107LH61-2) (0,148 г), 4-бутилиденпиперидин (0,042 г, 0,30 ммоль), NaI (0,100 г, 0,67 ммоль) и К₂СО₃ (0,075 г, 0,54 ммоль) в ДМФ (1 мл) подвергают взаимодействию и продукт очищают в соответствии с GP20, получая при этом указанное в заголовке соединение (107LH74-b3) (0,064 г). ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 359,27.

(R,S)-4-[3-(3-Бутил-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-2-метилпропил]-4Н-бензо[1,4]тиазин-3-он (107LH74-b4)

Сырой (R,S)-4-(3-хлор-2-метилпропил)-4Н-бензо[1,4]тиазин-3-он (107LH61-2) (0,074 г), 3-бутил-8-азабицикло[3.2.1]октан (0,025 г, 0,15 ммоль), NaI (0,100 г, 0,67 ммоль) и К₂СО₃ (0,075 г, 0,54 ммоль) в ДМФ (1 мл) подвергают взаимодействию и продукт очищают в соответствии с GP20, получая при этом указанное в заголовке соединение (107LH74-b4) (0,040 г). ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 387,30.

(R,S)-4-[2-Метил-3-(3-пентил-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пропил]-4Н-бензо[1,4]тиазин-3-он (107LH74-b5)

Сырой (R,S)-4-(3-хлор-2-метилпропил)-4Н-бензо[1,4]тиазин-3-он (107LH61-2) (0,074 г), 3-пентил-8-азабицикло[3.2.1]октан (0,027 г, 0,15 ммоль), NaI (0,100 г, 0,67 ммоль) и К₂СО₃ (0,075 г, 0,54 ммоль) в ДМФ (1 мл) подвергают взаимодействию и продукт очищают в соответствии с GP20, получая при этом указанное в заголовке соединение (107LH74-b5) (0,040 г). ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 401,30.

(R,S)-1-[3-(4-Бутилпиперидин-1-ил)-2-метилпропил]-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он (107LH74-с1)

Сырой (R,S)-1-(3-хлор-2-метилпропил)-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он (107LH63) (0,188 г), 4-бутилпиперидин (0,042 г, 0,30 ммоль), NaI (0,100 г, 0,67 ммоль) и К₂СО₃ (0,075 г, 0,54 ммоль) в ДМФ (1 мл) подвергают взаимодействию и продукт очищают в соответствии с GP20, получая при этом указанное в заголовке соединение (107LH74-с1) (0,047 г). ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 343,32.

(R,S)-1-[2-Метил-3-(4-пропоксипиперидин-1-ил)пропил]-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он (107LH74-с2)

Сырой (R,S)-1-(3-хлор-2-метилпропил)-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он (107LH63) (0,188 г), 4-пропоксипиперидин (0,043 г, 0,30 ммоль), NaI (0,100 г, 0,67 ммоль) и К₂СО₃ (0,075 г, 0,54 ммоль) в ДМФ (1 мл) подвергают взаимодействию и продукт очищают в соответствии с GP20, получая при этом указанное в заголовке соединение (107LH74-с2) (0,040 г). ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 345,32.

(R,S)-1-[3-(4-Бутилиденпиперидин-1-ил)-2-метилпропил]-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он (107LH74-с3)

Сырой (R,S)-1-(3-хлор-2-метилпропил)-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он (107LH63) (0,188 г), 4-бутилиденпиперидин (0,042 г, 0,30 ммоль), NaI (0,100 г, 0,67 ммоль) и К₂СО₃ (0,075 г, 0,54 ммоль) в ДМФ (1 мл) подвергают взаимодействию и продукт очищают в соответствии с GP20, получая при этом указанное в заголовке соединение (107LH74-с3) (0,038 г). ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 341,31.

(R,S)-1-[3-(3-Бутил-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-2-метилпропил]-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он (107LH74-с4)

Сырой (R,S)-1-(3-хлор-2-метилпропил)-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он (107LH63) (0,094 г), 3-бутил-8-азабицикло[3.2.1]октан (0,025 г, 0,15 ммоль), NaI (0,100 г, 0,67 ммоль) и К₂СО₃ (0,075 г, 0,54 ммоль) в ДМФ (1 мл) подвергают взаимодействию и продукт очищают в соответствии с GP20, получая при этом указанное в заголовке соединение (107LH74-с4) (0,025 г). ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 369,33.

(R,S)-1-[2-Метил-3-(3-пентил-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пропил]-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он (107LH74-с5)

Сырой (R,S)-1-(3-хлор-2-метилпропил)-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он (107LH63) (0,094 г), 3-пентил-8-азабицикло[3.2.1]октан (0,027 г, 0,15 ммоль), NaI (0,100 г, 0,67 ммоль) и К₂СО₃ (0,075 г, 0,54 ммоль) в ДМФ (1 мл) подвергают взаимодействию и продукт очищают в соответствии с GP20, получая при этом указанное в заголовке соединение (107LH74-с5) (0,023 г). ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 383,34.

(R,S)-4-[3-(4-Бутилпиперидин-1-ил)-2-метилпропил]-6-метокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (107LH74-d1)

Сырой (R,S)-4-(3-хлор-2-метилпропил)-6-метокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (107LH69) (0,165 г), 4-бутилпиперидин (0,042 г, 0,30 ммоль), NaI (0,100 г, 0,67 ммоль) и К₂СО₃ (0,075 г, 0,54 ммоль) в ДМФ (1 мл) подвергают взаимодействию и продукт очищают в соответствии с GP20, получая при этом указанное в заголовке соединение (107LH74-d1) (0,094 г). ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 375,31.

(R,S)-4-[2-Метил-3-(4-пропоксипиперидин-1-ил)-6-метокси]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (107LH74-d2)

Сырой (R,S)-4-(3-хлор-2-метилпропил)-6-метокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (107LH69) (0,165 г), 4-пропоксипиперидин (0,043 г, 0,30 ммоль), NaI (0,100 г, 0,67 ммоль) и К₂СО₃ (0,075 г, 0,54 ммоль) в ДМФ (1 мл) подвергают взаимодействию и продукт очищают в соответствии с GP20, получая при этом указанное в заголовке соединение (107LH74-d2) (0,086 г). ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 377,29.

(R,S)-4-[3-(4-Бутилиденпиперидин-1-ил)-2-метилпропил]-6-метокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (107LH74-d3)

Сырой (R,S)-4-(3-хлор-2-метилпропил)-6-метокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (107LH69) (0,165 г), 4-бутилиденпиперидин (0,042 г, 0,30 ммоль), NaI (0,100 г, 0,67 ммоль) и К₂СО₃ (0,075 г, 0,54 ммоль) в ДМФ (1 мл) подвергают взаимодействию и продукт очищают в соответствии с GP20, получая при этом указанное в заголовке соединение (107LH74-d3) (0,086 г). ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 373,29.

(R,S)-4-[3-(3-Бутил-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-2-метилпропил]-6-метокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (107LH74-d4)

Сырой (R,S)-4-(3-хлор-2-метилпропил)-6-метокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (107LH69) (0,082 г), 3-бутил-8-азабицикло[3.2.1]октан (0,025 г, 0,15 ммоль), NaI (0,100 г, 0,67 ммоль) и К₂СО₃ (0,075 г, 0,54 ммоль) в ДМФ (1 мл) подвергают взаимодействию и продукт очищают в соответствии с GP20, получая при этом указанное в заголовке соединение (107LH74-d4) (0,044 г). ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 401,32.

(R,S)-1-[2-Метил-3-(3-пентил-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пропил]-6-метокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (107LH74-d5)

Сырой (R,S)-4-(3-хлор-2-метилпропил)-6-метокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (107LH69) (0,082 г), 3-пентил-8-азабицикло[3.2.1]октан (0,027 г, 0,15 ммоль), NaI (0,100 г, 0,67 ммоль) и К₂СО₃ (0,075 г, 0,54 ммоль) в ДМФ (1 мл) подвергают взаимодействию и продукт очищают в соответствии с GP20, получая при этом указанное в заголовке соединение (107LH74-d5) (0,051 г). ВЭЖХ-МС (ацетат аммония) [M+H]⁺ = 415,34.

1-[3-(4-Бутилпиперидин-1-ил)пропил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин (55-LH-12-2)

Раствор н-бутиллития в гексане (1,5 М, 7,3 мл, 11 ммоль) по каплям добавляют к раствору 1,2,3,4-тетрагидрохинолина (1,256 мл, 10 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) при -78°С в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивают в течение 1/2 час, затем добавляют 1-хлор-3-иодпропан (1,0 мл, 9,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 1/2 час, затем перемешивают в течение дополнительных 16 час при комнатной температуре. Тетрагидрофуран выпаривают и твердое вещество растворяют в ацетонитриле (10 мл). Добавляют KI (1,83 г, 11 ммоль), К₂СО₃ (2,76 г, 20 ммоль) и 4-бутилпиперидин (1,66 мл, 10 ммоль). Суспензию перемешивают при 50°С в течение 48 час, затем добавляют воду (10 мл) и продукт экстрагируют этилацетатом (2х20 мл). Органический слой сушат (Na₂SO₄) и концентрируют в вакууме. Продукт очищают колоночной хроматографией (элюент: этилацетат), получая при этом указанное в заголовке соединение (1,11 г, 35%). Оксалатную соль получают из щавелевой кислоты (1,1 экв.) в ацетоне. ВЭЖХ-МС: М+1⁺ = 315,1 (МС(%) = 95). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): d= 0,89 (3Н, т), 1,18-1,34 (9H, м), 1,64-1,70 (2Н, м), 1,79 (2Н, квин.), 1,85-1,98 (4H, м), 2,36 (2Н, т), 2,74 (2Н, т), 2,92 (2Н, шир.д), 3,24-3,31 (4H, т), 6,54 (1Н, ддд), 6,60 (1H, дд), 6,93 (1Н, дд), 7,03 (1Н, ддд). ¹³С ЯМР (CDCl₃) d 14,3, 22,5, 23,1, 24,2, 28,4, 29,3, 32,7, 36,0, 36,5, 49,6, 49,8, 54,4, 56,7, 110,9, 115,5, 122,5, 127,3, 129,3, 145,6.

1-[3-(4-Бутилпиперидин-1-ил)пропил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин (55-LH-28-8)

2-Метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин (346 мг, 2,35 ммоль) превращают в указанный в заголовке продукт в соответствии с процедурой для синтеза 1-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолина. Выход: 88,6 мг, 11%. ВЭЖХ-МС: М+1⁺ = 329,5 (УФ/МС(%) = 100/99). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): d= 0,89 (3H, т), 1,11 (3H, д), 1,16-1,34 (9H, м), 1,67 (2H, шир.д), 1,65-2,03 (8H, м), 2,39 (2H, т), 2,57-2,66 (1H, м), 2,74-2,85 (1H, м), 2,93 (2H, шир.д), 3,12-3,21 (1H, м), 3,33-3,42 (1H, м), 3,44-3,52 (1H, м), 6,45 (1H, т), 6,54 (1H, д), 6,87 (1H, д), 6,97 (1H, т). ¹³С ЯМР (CD₃OD) d 13,2, 17,8, 22,8, 23,7, 24,4, 28,0, 28,9, 31,9, 35,7, 36,2, 52,7, 53,9, 54,0, 56,4, 110,8, 115,1, 121,9, 126,7, 128,7, 144,2.

1-[3-(4-Бутилпиперидин-1-ил)пропил]-6-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин (55-LH-44А)

6-Метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин (346 мг, 2,35 ммоль) превращают в указанный в заголовке продукт в соответствии с процедурой для синтеза 1-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолина. Выход: 137 мг, 18%. ВЭЖХ-МС: М+1⁺ = 329,5 (УФ/МС(%) = 98/99). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): d= 0,89 (3H, т), 1,14-1,34 (9H, м), 1,68 (2H, шир.д), 1,76 (2H, квин.), 1,85-1,99 (4H, м), 2,14 (3H, с), 2,34-2,39 (2H, м), 2,66 (2H, т), 2,92 (2H, шир.д), 3,18-3,26 (4H, м), 6,49 (1H, д), 6,58 (1H, шир.с), 6,76 (1H, шир.д). ¹³С ЯМР (CD₃OD) d 13,2, 19,2, 22,5, 22,8, 23,2, 28,0, 28,9, 31,9, 35,7, 36,2, 49,4, 49,6, 53,9, 56,5, 111,3, 122,7, 124,7, 127,2, 129,6, 143,2.

1-[3-(4-Бутилпиперидин-1-ил)пропил]-8-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин (77-LH-1)

8-Метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин (125 мг, 0,85 ммоль) 1-хлор-3-иодпропан (82 мкл, 0,77 ммоль) и Cs₂CO₃ (415 мг, 1,27 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) встряхивают при 60°С в течение 7 дней. Добавляют KI (140 мг, 0,85 ммоль), К₂СО₃ (117 мг, 0,85 ммоль) и 4-бутилпиперидин (113 мкл, 0,68 ммоль) и реакционную смесь встряхивают при 60°С в течение 2 дней. Добавляют воду (5 мл) и продукт экстрагируют этилацетатом (2х10 мл). Органический слой сушат (Na₂SO₄) и концентрируют в вакууме. Продукт очищают колоночной хроматографией (элюент: 20% метанол в этилацетате), получая при этом указанное в заголовке соединение. Выход: 45,6 мг (20,4%). ВЭЖХ-МС: М+1⁺ = 329,5 (УФ/МС(%) = 99/97). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): d= 0,89 (3H, м); 1,18-1,34 (9H, м), 1,70 (2H, шир.д), 1,75-1,92 (4H, м), 1,99 (2H, шир.т), 2,22 (3H, с), 2,38 (2H, дд), 2,70-2,81 (4H, м), 2,96 (2H, шир.д), 3,04-3,10 (2H, м), 6,76 (1H, т), 6,80 (1H, шир.д), 6,91 (1H, шир.д). ¹³С ЯМР (CD₃OD) d 13,2, 17,2, 18,0, 18,1, 22,8, 25,7, 27,7, 28,9, 31,9, 35,7, 36,2, 52,7, 53-9, 56,3, 121,5, 127,1, 128,7, 128,9, 131,0, 148,0.

1-[3-(4-Бутилпиперидин-1-ил)пропил]-7-фтор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин (77-LH-2)

7-Фтор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин (165 мг, 1,0 ммоль) превращают в указанный в заголовке продукт в соответствии с процедурой для синтеза 1-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-8-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина. Выход: 43,2 мг, 16%. ВЭЖХ-МС: М+1⁺ = 347,5 (УФ/МС(%) = 95/92). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): d= 0,89 (3H, т), 1,10 (3H, д), 1,18-1,36 (9H, м), 1,66-1,91 (6H, м), 2,00-2,10 (2H, м), 2,44 (2H, т), 2,62 (1H, дт), 2,74-2,85 (1H, м), 2,99 (2H, шир.д), 3,16 (1H, кв), 3,30-3,40 (1H, м), 3,41-3,49 (1H, м), 6,63-6,74 (1H, м), 6,63-6,74 (2H, м). ¹³С ЯМР (CD₃OD) d 13,2, 17,6, 22,7, 23,7, 23,8, 24,3, 29,9, 28,9, 31,7, 35,5, 36,1, 52,6, 53,8, 56,2, 112,7(д), 114,8(д), 123,7, 140,8, 153,5, 155,8.

1-[3-(4-Бутилпиперидин-1-ил)пропил]-7-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин (55-LH-54)

7-Трифторметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин (0,50 г, 2,5 ммоль) превращают в указанный в заголовке продукт в соответствии с процедурой для синтеза 1-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолина. Выход: 1,71 мг, 18%. ВЭЖХ-МС: М+1⁺ = 347,5 (УФ/МС(%) = 99/91). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): d= 0,89 (3H, т), 1,14-1,36 (9H, м), 1,68 (2H, шир.д), 1,79 (2H, квин.), 1,86-2,03 (4H, м), 2,38 (2H, дд), 2,75 (2H, дд), 2,94 (2H, шир.д), 3,32 (4Н, м), 6,71 (1H, д), 6,75 (1H, с), 6,99 (1H, д).

1-[3-(4-Бутилпиперидин-1-ил)пропил]-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он (77-LH-28-1)

Суспензию NaH в минеральном масле (55-60%) (712 мг) добавляют к раствору 3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-она (2,0 г, 13,6 ммоль) в N,N-диметилформамиде (50 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 час, затем добавляют 1-ром-3-хлорпропан (1,34 мл, 13,6 ммоль). Суспензию перемешивают в течение дополнительных 16 час при температуре окружающей среды, затем добавляют воду (50 мл) и продукт экстрагируют диэтиловым эфиром (2х50 мл). Органический слой сушат (Na₂SO₄) и концентрируют в вакууме. Продукт очищают флэш-хроматографией (элюент: дихлорметан), получая при этом 1-[3-хлорпропил]-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он (2,41 г, 10,8 ммоль). К раствору 1-[3-хлорпропил]-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-она (2,41 г, 10,8 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) добавляют KI (2,5 г, 15 ммоль), К₂СО₃ (2,1 г, 15 ммоль) и 4-бутилпиперидин (1,8 мл, 15 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 60°С в течение 16 час. Ацетонитрил выпаривают в вакууме, добавляют воду (50 мл) и продукт экстрагируют этилацетатом (2х50 мл). Органический слой сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Очистка флэш-хроматографией (элюент: этилацетат) дает указанный в заголовке продукт. Выход: 2,06 г, 58%. Оксалатную соль получают из щавелевой кислоты (1,1 экв.) в ацетоне. ВЭЖХ-МС: М+1⁺ = 329,5 (УФ/МС(%) = 100/100). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): d= 0,89 (3H, т), 1,12-1,36 (9H, м), 1,67 (2H, шир.д), 1,83 (2H, квин.), 1,97 (2H, шир.т), 2,41 (2H, т), 2,59 (2H, т), 2,84-2,96 (4H, м), 3,99 (2H, т), 7,02 (1H, шир.т), 7,16 (1H, шир.д), 7,20 (1H, шир.д), 7,25 (1H, шир.т). ¹³С ЯМР (CD₃OD) d 13,2, 22,8, 24,3, 25,0, 28,9, 31,6, 31,9 (2C), 35,6, 36,2, 40,1, 53,8 (2C), 55,9, 115,2, 123,2, 127,0, 127,4, 127,9, 139,1, 171,5.

1-[3-(4-Бутилпиперидин-1-ил)пропил]-6-метокси-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он (77-LH-22А)

6-Метокси-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он (108 мг, 0,61 ммоль), 1-хлор-3-иодпропан (64мкл, 0,6 ммоль) и Cs₂CO₃ (290 мг, 0,9 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) встряхивают при 60°С в течение 14 час, затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Добавляют воду (5 мл) и продукт экстрагируют этилацетатом (2х10 мл). Органический слой сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Сироп растворяют в ацетонитриле (4 мл). Добавляют KI (83 мг, 3,6 ммоль). К₂СО₃ (100 мг, 0,6 ммоль) и 4-бутилпиперидин(83 мкл, 0,5 ммоль) и реакционную смесь встряхивают при 60°С в течение 16 час. Добавляют воду (5 мл) и продукт экстрагируют этилацетатом (2х10 мл). Органический слой сушат (Na₂SO₄) и концентрируют в вакууме. Продукт очищают колоночной хроматографией (элюент: 20% метанол в этилацетате), получая при этом указанное в заголовке соединение. Выход: 24,8 мг, 11,3%. ВЭЖХ-МС: М+1⁺ = 359,5 (УФ/МС(%) = 90/78). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): d= 0,89 (3H, т), 1,12-1,34 (9H, м), 1,67 (2Н, шир.д), 1,85 (2H, квин.), 1,93 (2Н, шир.т), 2,39 (2Н, т), 2,59 (2Н, дд), 2,83 (2Н, т), 2,90 (2Н, шир.д), 3,76 (3H, с), 3,94 (2Н, т), 6,70 (1H, д), 6,74 (1H, дд), 7,01 (1H, д). ¹³С ЯМР (CDCl₃) d 14,3, 23,0, 25,0, 26,1, 29,2, 32,1, 32,5 (2C), 35,9, 36,4, 40,8, 54,3 (2C), 55,8, 56,3, 112,2, 114,2, 116,2, 128,3, 133,4, 155,4, 169,9.

4-[3-(4-Бутилпиперидин-1-ил)пропил]-6-метил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он 64-(LHY-89-6)

6-Метил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (82 мг, 0,5 ммоль), 1-хлор-3-иодпропан (50 мкл, 0,5 ммоль) и Cs₂CO₃ (163 мг, 0,5 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) встряхивают при 50°С в течение 24 час, затем реакционную смесь концентрируют в вакууме. Продукт (4-[3-хлорпропил]-6-метил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он) очищают на Isco CombiFlash Sq 16x (колонка с 4 г диоксида кремния, элюирование 0-20% этилацетатом в гептанах), затем растворяют в ацетонитриле (2 мл). Добавляют К₂СО₃ (85 мг, 0,5 ммоль) и 4-бутилпиперидин (80 мкл, 0,5 ммоль). Реакционную смесь встряхивают при 60°С в течение 16 час, затем охлаждают до комнатной температуры. Добавляют дихлорметан (2 мл) и PS-зоцианат (нагрузка 1,47 ммоль/г, 100 мг). Смесь фильтруют через 5 час и органический слой загружают в ионообменную колонку Varian SCX. Колонку промывают метанолом (2х5 мл), затем продукт элюируют из колонки с использованием 10% гидроксида аммония в метаноле (6 мл). Сорбат концентрируют в вакууме, получая при этом указанный в заголовке продукт. Выход: 100 мг, 58%. ВЭЖХ-МС: М+1⁺ = 345,5 (УФ/МС(%) = 99/99). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): d= 0,89 (3H, т), 1,15-1,30 (9H, м), 1,65 (2Н, шир.д), 1,81-1,89 (4H, м), 2,30 (3H, с), 2,36 (2Н, т), 2,86 (2Н, шир.д), 3,94 (2Н, дд), 4,51 (2Н, с), 6,76 (1H, дд), 6,84 (1H, д), 6,86 (1H, д). ¹³С ЯМР (CDCl₃) d 14,3, 21,3, 23,1, 25,1, 29,2, 32,8 (2C), 36,0, 36,5, 39,8, 54,4 (2C), 56,1, 67,9, 115,8, 116,9, 124,3, 128,6, 132,5, 143,4, 164,6

6-Ацетил-4-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (64-LHY-89-5)

6-Ацетил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (96 мг, 0,5 ммоль) превращают в указанный в заголовке продукт в соответствии с процедурой для синтеза 1-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-6-метил-4Н-бензо[1,4]оксазин-она. Выход: 120 мг, 64%. ВЭЖХ-МС: М+1⁺ = 373,5 (УФ/МС(%) = 99/100). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): d= 0,89 (3H, т), 1,13-1,27 (9H, м), 1,63 (2H, шир.д), 1,81-1,88 (4H, м), 2,37 (2H, т), 2,55 (3H, с), 2,84 (2H, шир.д), 4,02 (2H, дд), 4,65 (2H, с), 6,99 (1H, д), 7,58 (1H, дд), 7,66 (1H, д). ¹³С ЯМР (CDCl₃) d 14,3, 23,1, 24,7, 26,5, 29,2, 32,7 (2С), 36,0, 36,5, 39,9, 54,4 (2C), 56,3, 67,6, 114,9,117,0, 125,3, 128,8, 132,4, 149,5, 163,5, 196,3.

4-[3-(4-Бутилпиперидин-1-ил)пропил]-6-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин (64-LHY-91-6)

Раствор борана в ТГФ (1 М, 0,5 мл, 0,5 ммоль) добавляют к раствору 4-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-6-метил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она (50 мг, 0,15 ммоль) в ТГФ (6 мл). Реакционную смесь перемешивают при 40°С в течение 16 час, затем по каплям при комнатной температуре добавляют водный HCl (4 М, 10 мл). Рационную смесь перемешивают в течение 16 час, затем концентрируют в вакууме. Добавляют раствор К₂СО₃ (0,5 г) в воде (5 мл) и продукт экстрагируют дихлорметаном (2х10 мл). Органический слой сушат (Na₂SO₄) и концентрируют вакууме. Продукт очищают на Isco CombiFlash Sq 16x (колонка с 4 г диоксида кремния, элюирование 0-20% этилацетатом в гептанах + 1% Et₃N). Выход: 29,2 мг, 56%. ВЭЖХ-МС: М+1⁺ = 373,5 (УФ/МС(%) = 95/90). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): d= 0,90 (3H, т), 1,18-1,35 (9H, м), 1,68 (2H, шир.д), 1,78 (2H, квин.), 1,89 (2H, шир.т), 2,24 (3H, с), 2,35 (2H, т), 2,89 (2H, шир.д), 3,27 (2H, т), 3,31 (2H, т), 4,19 (2H, т), 6,39 (1H, шир.д), 6,52 (1H, шир.с), 6,66 (1H, д). ¹³С ЯМР (CDCl₃) d 14,3, 21,4, 23,1, 24,2, 29,3, 32,8 (2C), 36,1, 36,6, 47,4, 49,3, 54,5 (2C), 56,5, 64,7, 113,0, 116,2, 117,7, 131,1, 135,3, 142,0.

4-[3-(4-Бутилпиперидин-1-ил)пропил]-6-этил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин (64-LHY-91-5)

6-Ацетил-4-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (60 мг, 0,161 ммоль) превращают в указанный в заголовке продукт в соответствии с процедурой синтеза 4-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-6-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазина. Выход: 22 мг, 40%. ВЭЖХ-МС: М+1⁺ = 373,5 (УФ/МС(%) = 98/97). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): d= 0,89 (3H, т), 1,18-1,35 (12H, м), 1,68 (2H, шир.д), 1,75 (2H, квин.), 1,89 (2H, шир.т), 2,35 (2H, т), 2,53 (2H, кво), 2,89 (2H, шир.д), 3,26-3,33 (4H, м), 4,20 (2H, т), 6,43 (1H, дд), 6,53 (1H, д), 6,69 (1H, д). ¹³С ЯМР (CDCl₃) d 14,3, 16,2, 23,1, 24,2, 28,9, 29,3, 32,8 (2C), 36,1, 36,6, 47,4, 49,4, 54,5 (2C), 56,5, 64,7, 112,0, 116,2, 116,5, 135,3, 137,7, 142,2.

4-(3-Хлорпропил)-4Н-бензо[1,4]тиазин-3-он (81MF07)

2Н-1,4-Бензотиазин-3(4Н)-он (1,0 г, 6,05 ммоль) и Cs₂CO₃ (2,96 г, 9,08 ммоль) растворяют в сухом ацетонитриле (20 мл) в атмосфере азота и раствор перемешивают при КТ в течение 30 мин. Через шприц добавляют 3-хлор-1-иодпропан (1,37 г, 6,66 ммоль), растворенный в ацетонитриле (4 мл). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 18 час и концентрируют в вакууме. Добавляют воду (150 мл) и реакционную смесь экстрагируют этилацетатом (3х150 мл). Объединенные органические фазы сушат (MgSO₄) и концентрируют в вакууме, получая при этом 1,45 г сырого продукта. Сырой продукт подвергают колоночной хроматографии [элюент: гептан:EtOAc (4:1)], получая при этом чистое указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого масла. Выход 1,37 г, 90,2%. R_f = 0,24 [гептан:EtOAc (4:1)]. ¹Н ЯМР (CDCl₃) d 2,14 (м, 2H), 3,38 (с, 2H), 3,36 (т, 2H), 4,17 (т, 2H), 7,03 (т, 1H), 7,18 (д, 1H), 7,26 (т, 1H), 7,37 (д, 1H). ¹³С ЯМР (CDCl₃) d 30,61, 31,81, 42,48, 42,66, 117,87, 123,78, 124,29, 127,52, 127,52, 128,78, 139,40, 165,51.

4-[3-(4-Бутилпиперидин-1-ил)пропил]-4Н-бензо[1,4]тиазин-3-он (81MF09)

NaI (1,24 г, 8,27 ммоль), К₂СО₃ (1,14 г, 8,27 ммоль) и 4-бутилпиперидин (0,62 г, 4,34 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) перемешивают при КТ. Через шприц добавляют 4-(3-хлорпропил)-4Н-бензо[1,4]тиазин-3-он (1,0 г, 4,14 ммоль) в ацетонитриле (15 мл). Реакционную смесь перемешивают при 60°С в течение 13 часов и затем при 80°С в течение еще 25 час в атмосфере азота и концентрируют в вакууме. Добавляют воду (150 мл) и реакционную смесь экстрагируют этилацетатом (3х150 мл). Объединенные органические фазы сушат (Na₂SO₄) и концентрируют в вакууме, получая при этом 1,63 г сырого продукта. Сырой продукт подвергают колоночной хроматографии [элюент: EtOAc:МеОН (100:1-5%)], получая при этом чистое, указанное в заголовке соединение. Выход 1,06 г, 74,2%. ВЭЖХ-МС [M+H]⁺ 347 (УФ/МС(%)=100/99. ¹H ЯМР (CDCl₃): d 0,88 (т, 3H), 1,23 (м, 9H), 1,64 (д, 2H), 1,85 (м, 4H), 2,34 (т, 2H), 2,83 (д, 2H), 3,36 (с, 1H), 4,03 (т, 2H), 6,99 (м, 1H), 7,22 (д, 2H), 7,34 (д, 1H). ¹³С ЯМР (CDCl₃) d 14,21, 23,03, 25,23, 29,15, 31,80, 32,63, 35,90, 36,44, 43,28, 54,26, 55,91, 118,18, 123,45, 124,17, 127,27, 128,56, 139,63, 165,19.

К 4-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-4Н-бензо[1,4]тиазин-3-ону (1,06 г, ммоль) в 30 мл диэтилового эфира добавляют щавелевую кислоту (0,28 г, 3,1 ммоль), растворенную в диэтиловом эфире (5 мл). Образованные кристаллы фильтруют и промывают диэтиловым эфиром (5х10 мл), получая при этом 1,21 г соли щавелевой кислоты после сушки. ВЭЖХ-МС [M+H]⁺ 347 (УФ/МС(%)=100/99.

4-(3-Хлорпропил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (81MF08)

2Н-1,4-Бензоксазин-3(4Н)-он (1,0 г, 6,70 ммоль) и Cs₂CO₃ (3,28 г, 10,1 ммоль) растворяют в сухом ацетонитриле (20 мл) в атмосфере азота и раствор перемешивают при КТ в течение 30 мин. Через шприц добавляют 3-хлор-1-иодпропан (1,58 г, 7,38 ммоль), растворенный в ацетонитриле (4 мл). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 18 часов и концентрируют в вакууме. Добавляют воду (150 мл) и реакционную смесь экстрагируют этилацетатом (3х150 мл). Объединенные органические фазы сушат (MgSO₄) и концентрируют в вакууме, получая при этом 1,65 г сырого продукта. Сырой продукт подвергают колоночной хроматографии [элюент: гептан:EtOAc (4:1)], получая при этом чистое указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла. Выход 1,36 г, 89,2%. R_f = 0,24 [гептан:EtOAc (4:1)], ¹H ЯМР (CDCl₃): d 2,16 (м, 2H), 3,62 (т, 2H), 4,10 (т, 2H), 4,59 (с, 2H), 7,00 (м, 2H), 7,05 (м, 2H). ¹³С ЯМР (CDCl₃) d 30,16, 39,04, 42,45, 67,72, 114,80, 117,38, 123,07, 124,14, 128,49, 145,47, 164,58.

4-[3-(4-Бутилпиперидин-1-ил)пропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (81MF10)

NaI (1,33 г, 8,87 ммоль), К₂СО₃ (1,23 г, 8,90 ммоль) и 4-бутилпиперидин (0,66 г, 4,71 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) перемешивают при КТ. Через шприц добавляют 4-(3-хлорпропил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (1,0 г, 4,43 ммоль) в ацетонитриле (15 мл). Реакционную смесь перемешивают при 60°С в течение 13 часов и затем при 80°С в течение еще 5 час в атмосфере азота и концентрируют в вакууме. Добавляют воду (150 мл) и реакционную смесь экстрагируют этилацетатом (3х150 мл). Объединенные органические фазы сушат (Na₂SO₄) и концентрируют в вакууме, получая при этом 1,58 г сырого продукта. Сырой продукт подвергают колоночной хроматографии [элюент: EtOAc:МеОН (100:1-5%)], получая при этом указанное в заголовке соединение. Выход 0,82 г, 56,0%. ВЭЖХ-МС [M+H]⁺ 331 (УФ/МС(%)=100/99). ¹H ЯМР (CDCl₃): d 0,88 (т, 3H), 1,21 (м, 6H), 1,26 (м, 3H), 1,66 (д, 2H), 1,86 (м, 4H), 2,37 (т, 2H), 2,86, (д, 2H), 3,97 (т, 2H), 4,58 (с, 2H), 6,99 (м, 3H), 7,11 (д, 1H). ¹³С ЯМР (CDCl₃) d 14,22, 23,04, 24,90, 29,17, 32,68, 35,95, 36,46, 39,74, 54,31, 56,02, 67,77, 115,26, 117,15, 122,83, 123,83, 128,78, 145,50, 164,34.

К 4-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-ону (0,82 г, ммоль) в 30 мл диэтилового эфира добавляют щавелевую кислоту (0,25 г, 2,8 ммоль), растворенную в диэтиловом эфире (5 мл). Образованные кристаллы фильтруют и промывают диэтиловым эфиром (5х10 мл), получая при этом 0,75 г соли щавелевой кислоты после сушки. ВЭЖХ-МС [M+H]⁺ 331 (УФ/МС(%)=100/99).

Пример 2

Фармакологические данные

Анализы селекции и амплификации рецепторов (R-SAT) проводили с использованием клонированных рецепторов М1-М5, по существу, как описано в: Brauner-Osborne H, Brann MR. Pharmacology of muscarinic acetylcholine receptor subtypes (ml-m5): high throughput assays in mammalian cells. Eur J Pharmacol 1996 Jan 4;295(1):93-102, и Spalding ТА, Trotter C, Skjaerbaek N, Messier TL, Currier EA, Burstein ES, Li D, Hacksell U, Brann MR. Discovery of an ectopic activation site on the M(l) muscarinic receptor. Mol Pharmacol. 2002 Jun; 61(6):1297-302 (см. таблицу).

Номер соеди-нения	m1	m2	m3	m4	m5
	% эффек-тивность	рЕС50	% эффек-тивность	рЕС50	% эффек-тивность	рЕС50	% эффек-тивность	рЕС50	% эффек-тивность	рЕС50
55-LH-28-1 (1549)	87	7,5	41	5,8	Нет реакции	66	6,2	Нет реакции
77-LH-1 (1606)	Нет реакции	Нет реакции	Нет реакции	Нет реакции	Нет реакции
55-LH-28-8 (1598)	45	6,7	67	<5,5	Нет реакции	64	<5,5	Не испытывали
55-LH-12-2	72	7,3	35	6,2	Нет реакции	68	6,0	Нет реакции
55LH44-A	54	6,5	Нет реакции	Нет реакции	28	<5,5	Не испытывали
55LH54	57	6,4	Нет реакции	Нет реакции	Нет реакции	Нет реакции
73MF01	90	7,7	55	6,3	Нет реакции	65	6,8	49	6,2
73MF02	90	7,6	50	6,0	Нет реакции	75	6,6	30	6,3
77LH02-1917	55	6,7	Нет реакции	Нет реакции	37	<5,5	Нет реакции
64LHY89-5	45	5,6	Нет реакции	Нет реакции	Нет реакции	Не испытывали
64LHY89-6	80	7,4	35	6,2	Нет реакции	50	6,5	48	6,2
64LHY91-5	69	6,8	Нет реакции	Нет реакции	51	5,7	38	6,2
64LHY91-6	86	7,2	31	6,9	Нет реакции	52	6,6	Нет реакции
77LH22-A	76	7,1	Нет реакции	Нет реакции	Нет реакции	37	<5,5
82LHY19	81	7,7	39	6,3	Нет реакции	46	6,8	Не испытывали
77LH61-A	79	7,5	28	<5,5	Нет реакции	33	5,8	51	<5,5
81MF24	96	7,8	70	7,0	Нет реакции	Не испытывали	Не испытывали
81MF763	92	7,5	47	6,6	Нет реакции	57	6,4	50	5,9
85LM47A	122	7,9	74	6,0	Нет реакции	91	6,1	35	<5,5
85LM96-86R	106	7,6	97	6,2	30	5,9	94	5,8	90	5,6
85LM96-87R	101	7,7	116	5,9	36	6,0	140	6,1	62	6,0
107LH55	103	8,9	28	7,5	Нет реакции	54	7,3	Нет реакции
108LM39-36	106	8,8	37	8,1	Нет реакции	71	7,7	Нет реакции
107LH74-3D	97	8,0	Нет реакции	Не испытывали	Не испытывали	Не испытывали
112KK20-c5	117	8,3	Нет реакции	Нет реакции	Не испытывали	Не испытывали
107LH95-1	103	7,6	Нет реакции	Не испытывали	Не испытывали	Не испытывали

1. Соединение формулы I, а также его соли и изомеры

где R¹ выбран из группы, включающей необязательно замещенный С_1-6-алкил, необязательно замещенный С_2-6-алкилиден, необязательно замещенный С_2-6-алкенил, необязательно замещенный С_2-6-алкинил, необязательно замещенный O-С_1-6-алкил и необязательно замещенный O-С_2-6-алкенил;

m равно 1;

С₃-С₄ представляет собой СН₂-СН или СН=С, или С₄ представляет собой СН и С₃ отсутствует;

R² и R³ представляют собой водород или R², R³, m, С₃-С₄ выбраны таким образом, что

выбран из группы, включающей

где R⁸ присутствует 0, 1 или 2 раза и независимо выбран из группы, включающей необязательно замещенный C_1-6-алкил, необязательно замещенный O-С_1-6-алкил, галоген, гидрокси;

каждый из R⁴ и R⁵ независимо выбран из группы, включающей водород, галоген, гидрокси, необязательно замещенный C_1-6-алкил, необязательно замещенный O-C_1-6-алкил;

L¹ и L² представляют собой бирадикалы, независимо выбранные из группы, включающей -(CR⁶)=C(R⁷), -С(R⁶)=N и -N=C(R⁶)-, -S-;

Y выбран из группы, состоящей из О и Н₂;

Х выбран из группы, включающей -C(R⁶)(R⁷)-C(R⁶)(R⁷)-, C(R⁶)=C(R⁷)-, -O-C(R⁶)(R⁷)-, -С(R⁶)(R⁷)-О-, -S-C(R⁶)(R⁷)-, C(R⁶)(R⁷)-S- и -S-, где

R⁶ и R⁷ независимо выбраны из группы, включающей водород, галоген, гидрокси, нитро, необязательно замещенный С_1-6-алкил, необязательно замещенный O-С_1-6-алкил и необязательно замещенный О-С_2-6-ацетил;

2. Соединение по п.1, где R² и R³ представляют собой водород или и R² и R³, С₃-С₄ и m выбраны таким образом, что

выбран из группы, включающей

3. Соединение по п.1 формулы Iа

где R¹ выбран из группы, включающей необязательно замещенный С_1-6-алкил, необязательно замещенный C_1-6-алкилиден, необязательно замещенный С_2-6-алкенил, необязательно замещенный O-С_1-6-алкил и необязательно замещенный О-С_2-6-алкенил, и R², R³, R⁴, X, Y, R⁶ и R⁷ имеют значения, указанные в п.1.

4. Соединение по п.1, где необязательно замещенный С_1-6-алкил выбран из группы, включающей незамещенный С_1-6-алкил и C_1-6-алкоксиалкил, Х выбран из группы, включающей -C(R⁶)(R⁷)-C(R⁶)(R⁷)-, -C(R⁶)=C(R⁷)-, -O-C(R⁶)(R⁷)-, -C(R⁶)(R⁷)-O-, -S-C(R⁶)(R⁷)- и -C(R⁶)(R⁷)-S-; R⁴ выбран из группы, включающей водород, галоген, гидрокси, необязательно замещенный C_1-6-алкил и необязательно замещенный O-С_1-6-алкил.

5. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей

1-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолина;

1-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина;

1-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-6-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина;

1-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-8-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина;

1-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-7-фтор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина;

1-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-7-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина;

1-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-она;

1-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-6-метокси-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-она;

4-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

4-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-6-метил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

6-ацетил-4-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

4-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-6-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазина;

4-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-6-этил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазина;

4-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-6,8-дихлор-7-метил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

4-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-6,8-диметил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она (81MF2237F);

6-трет-бутил-4-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

4-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-5-метил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

4-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-7-метил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

4-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-6-хлор-7-нитро-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

4-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-7-хлор-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

4-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-6-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

4-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-7,8-дифтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

4-[3-(4-пропоксипиперидин-1-ил)пропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

4-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-7-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

4-[3-(4-бутилиденпиперидин-1-ил)пропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

4-[3-(3-бутилиден-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

4-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-6-метокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

4-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-6,8-дихлор-7-этил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

4-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-8-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

6-бром-4-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-8-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

4-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-8-изопропил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

(R,S)-4-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)-2-гидроксипропил]-6-метил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

(R,S)-4-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)-2-гидроксипропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

(-)-4-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)-2-гидроксипропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

(R,S)-4-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)-2-метоксипропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

(R,S)-4-[2-гидрокси-3-(3-пентилбицикло[3.2.1]окт-8-ил)пропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

4-[2-(4-бутилпиперидин-1-илметил)аллил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

(R,S)-4-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)-2-фторпропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

(S)-4-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)-2-метилпропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

(R)-4-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)-2-метилпропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

(R)-4-[2-метил-3-(4-пропоксипиперидин-1-ил)пропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

(R)-4-[3-(4-бутилиденпиперидин-1-ил)-2-метилпропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

(R)-4-[3-(3-бутил-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-2-метилпропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

(R)-4-[2-метил-3-(3-пентил-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

(R)-6-фтор-4-[2-метил-3-(4-пропоксипиперидин-1-ил)пропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

(R)-4-[3-(4-бутилиденпиперидин-1-ил)-2-метилпропил]-6-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

(R)-4-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)-2-метилпропил]-6-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

(R)-4-[3-(3-бутил-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-2-метилпропил]-6-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

(R)-6-фтор-4-[2-метил-3-(3-пентил-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

(R)-4-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)-2-метилпропил]-7-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

(R)-7-фтор-4-[2-метил-3-(4-пропоксипиперидин-1-ил)пропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

(R)-4-[3-(4-бутилиденпиперидин-1-ил)-2-метилпропил]-7-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

(R)-4-[3-(3-бутил-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-2-метилпропил]-7-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

(R)-7-фтор-4-[2-метил-3-(3-пентил-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

(R)-4-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)-2-метилпропил]-6-метокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

(R)-4-[3-(4-бутилиденпиперидин-1-ил)-2-метилпропил]-6-метокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

(R)-4-[3-(3-бутил-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-2-метилпропил]-6-метокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

(R)-6-метокси-4-[2-метил-3-(3-пентил-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

(R)-6-метокси-4-[2-метил-3-(4-пропоксипиперидин-1-ил)пропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

(R)-6-метил-4-[2-метил-3-(4-пропоксипиперидин-1-ил)пропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

(R)-4-[3-(4-бутилиденпиперидин-1-ил)-2-метилпропил]-6-метил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

(R)-4-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)-2-метилпропил]-6-метил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

(R)-4-[3-(3-бутил-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-2-метилпропил]-6-метил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

(R)-4-[3-(3-пентил-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-2-метилпропил]-6-метил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

1-[3-(4-пропоксипиперидин-1-ил)пропил]-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-она;

1-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-6-фтор-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-она;

6-фтор-1-[3-(4-пропоксипиперидин-1-ил)пропил]-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-она;

(R,S)-1-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)-2-метилпропил]-6-фтор-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-она;

(R,S)-6-фтор-1-[3-(4-пропоксипиперидин-1-ил)-2-метилпропил]-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-она;

1-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-6-хлор-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-она;

1-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-6-метил-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-она;

6-метил-1-[3-(4-пропоксипиперидин-1-ил)пропил]-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-она;

1-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-7-фтор-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-она;

1-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-5-метил-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-она;

1-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-7-метил-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-она;

1-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-7-фтор-6-метил-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-она;

1-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-6,7-дифтор-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-она;

6,7-дифтор-1-[3-(4-пропоксипиперидин-1-ил)пропил]-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-она;

(R,S)-1-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)-2-метилпропил]-6,7-дифтор-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-она;

(R,S)-6,7-дифтор-1-[3-(4-пропоксипиперидин-1-ил)-2-метилпропил]-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-она;

1-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-6-фтор-7-метил-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-она;

6-фтор-7-метил-1-[3-(4-пропоксипиперидин-1-ил)пропил]-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-она;

(R,S)-1-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)-2-метилпропил]-6-фтор-7-метил-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-она;

(R,S)-6-фтор-7-метил-1-[2-метил-3-(4-пропоксипиперидин-1-ил)пропил]-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-она;

1-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-6-фтор-5-метил-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-она;

6-фтор-5-метил-1-[3-(4-пропоксипиперидин-1-ил)пропил]-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-она;

(R)-1-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)-2-метилпропил]-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-она;

(R)-1-[2-метил-3-(4-пропоксипиперидин-1-ил)пропил]-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-она;

(R)-1-[3-(4-бутилиденпиперидин-1-ил)-2-метилпропил]-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-она;

(R)-1-[3-(3-бутил-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-2-метилпропил]-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-она;

(R)-1-[2-метил-3-(3-пентил-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пропил]-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-она;

1-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-1Н-хинолин-2-она;

1-[3-(4-пропоксипиперидин-1-ил)пропил]-1Н-хинолин-2-она;

1-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-6-фтор-1Н-хинолин-2-она;

1-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-6-метил-1Н-хинолин-2-она;

1-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-7-фтор-1Н-хинолин-2-она;

1-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-6-метокси-1Н-хинолин-2-она;

1-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-6-хлор-1Н-хинолин-2-она;

1-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-5-метил-1Н-хинолин-2-она;

1-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-7-метил-1Н-хинолин-2-она;

(R)-1-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)-2-метилпропил]-1Н-хинолин-2-она;

(R)-1-[2-метил-3-(4-пропоксипиперидин-1-ил)пропил]-1Н-хинолин-2-она;

1-[3-(4-аллилоксипиперидин-1-ил)пропил]-1Н-хинолин-2-она;

(R,S)-4-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)-2-метилпропил]-6-метил-4Н-бензо[1.4]оксазин-3-она;

(R,S)-4-[2-метил-3-(4-пропоксипиперидин-1-ил)пропил]-6-метил-4Н-бензо[1.4]оксазин-3-она;

(R,S)-4-[3-(4-бутилиденпиперидин-1-ил)-2-метилпропил]-6-метил-4Н-бензо[1.4]оксазин-3-она;

(R,S)-4-[3-(3-бутил-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-2-метилпропил]-6-метил-4Н-бензо[1.4]оксазин-3-она;

(R,S)-4-[2-метил-3-(3-пентил-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пропил]-6-метил-4Н-бензо[1.4]оксазин-3-она;

(R,S)-4-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)-2-метилпропил]-6-фтор-4Н-бензо[1.4]оксазин-3-она;

(R,S)-6-фтор-4-[2-метил-3-(4-пропоксипиперидин-1-ил)пропил]-4Н-бензо[1.4]оксазин-3-она;

(R,S)-4-[3-(4-бутилиденпиперидин-1-ил)-2-метилпропил]-6-фтор-4Н-бензо[1.4]оксазин-3-она;

(R,S)-4-[3-(3-бутил-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-2-метилпропил]-6-фтор-4Н-бензо[1.4]оксазин-3-она;

(R,S)-6-фтор-4-[2-метил-3-(3-пентил-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пропил]-4Н-бензо[1.4]оксазин-3-она;

(R,S)-4-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)-2-метилпропил]-7-фтор-4Н-бензо[1.4]оксазин-3-она;

(R,S)-7-фтор-4-[2-метил-3-(4-пропоксипиперидин-1-ил)пропил]-4Н-бензо[1.4]оксазин-3-она;

(R,S)-4-[3-(4-бутилиденпиперидин-1-ил)-2-метилпропил]-7-фтор-4Н-бензо[1.4]оксазин-3-она;

(R,S)-4-[3-(3-бутил-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-2-метилпропил]-7-фтор-4Н-бензо[1.4]оксазин-3-она;

(R,S)-7-фтор-4-[2-метил-3-(3-пентил-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пропил]-4Н-бензо[1.4]оксазин-3-она;

(R,S)-4-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)-2-метилпропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

(R,S)-4-[2-метил-3-(4-пропоксипиперидин-1-ил)пропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

(R,S)-4-[3-(4-бутилиденпиперидин-1-ил)-2-метилпропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

(R,S)-4-[3-(3-бутил-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-2-метилпропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

(R,S)-4-[2-метил-3-(3-пентил-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

(R,S)-4-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)-2-метилпропил]-4Н-бензо[1,4]тиазин-3-она;

(R,S)-1-[2-Метил-3-(4-пропоксипиперидин-1-ил)пропил]-4Н-бензо[1,4]тиазин-3-она;

(R,S)-4-[3-(4-бутилиденпиперидин-1-ил)-2-метилпропил]-4Н-бензо[1,4]тиазин-3-она;

(R,S)-4-[3-(3-бутил-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-2-метилпропил]-4Н-бензо[1,4]тиазин-3-она;

(R,S)-4-[2-метил-3-(3-пентил-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пропил]-4Н-бензо[1,4]тиазин-3-она;

(R,S)-1-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)-2-метилпропил]-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-она;

(R,S)-1-[2-метил-3-(4-пропоксипиперидин-1-ил)пропил]-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-она;

(R,S)-1-[3-(4-бутилиденпиперидин-1-ил)-2-метилпропил]-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-она;

(R,S)-1-[3-(3-бутил-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-2-метилпропил]-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-она;

(R,S)-1-[2-метил-3-(3-пентил-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пропил]-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-она;

(R,S)-4-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)-2-метилпропил]-6-метокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

(R,S)-4-[2-метил-3-(4-пропоксипиперидин-1-ил)-6-метокси]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

(R,S)-4-[3-(4-бутилиденпиперидин-1-ил)-2-метилпропил]-6-метокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

(R,S)-4-[3-(3-бутил-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-2-метилпропил]-6-метокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

(R,S)-1-[2-метил-3-(3-пентил-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пропил]-6-метокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

(R,S)-4-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)-2-метилпропил]-6,7-дифтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

(R,S)-6,7-дифтор-4-[2-метил-3-(3-пентил-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

(R,S)-4-[3-(3-бутокси-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-2-метилпропил]-6-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

(R,S)-6-фтор-4-{3-[3-(2-метоксиэтил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-2-метилпропил}-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

(R,S)-4-[3-(3-бутилазетидин-1-ил)-2-метилпропил]-6-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

(R,S)-6-фтор-4-[2-метил-3-(3-пропоксиазетидин-1-ил)-пропил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

(R,S)-4-[3-(3-бутилазетидин-1-ил)-2-метоксипропил]-6-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;

4-[3-(4-бутил-3-фторпиперидин-1-ил)-2-метилпропил]-6-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она.

6. Композиция, которая воздействует на мускариновые рецепторы подтипа M1, содержащая i) одно или несколько соединений формулы I по п.1 и ii) по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый эксципиент или носитель.

7. Способ лечения заболевания у млекопитающего, где агонизм мускаринового рецептора подтипа M1 облегчает один или более симптомов, выбранных из группы, состоящей из познавательной недостаточности, забывчивости, спутанности сознания, потери памяти, дефицита внимания, дефицита в визуальном восприятии, депрессии, психоза и повышенного внутриглазного давления, включающий введение эффективного количества соединения формулы I по п.1.

8. Способ по п.7, где облегчение одного или более симптомов связано с селективным агонизмом мускаринового рецептора подтипа М1 относительно подтипов М2 и М3 мускаринового рецептора.

9. Способ повышения активности мускаринового рецептора подтипа M1, включающий контактирование рецепторов или системы, содержащий рецепторы с эффективным количеством, по меньшей мере, одного соединения по п.1.

10. Способ лечения или профилактики или ослабления симптомов, связанных с нарушением у млекопитающего, включающий введение эффективного количества, по меньшей мере, одного соединения по п.1, причем указанное нарушение выбрано из группы, состоящей из нейродегенеративных заболеваний, болезни Альцгеймера, хореи Гентингтона, болезни Паркинсона, деменции, клинической депрессии, связанного с возрастом познавательного хронического прогрессирующего заболевания и глаукомы.

11. Способ по п.10, где симптом выбран из группы, состоящей из познавательной недостаточности, забывчивости, спутанности сознания, потери памяти, дефицита внимания, дефицита в визуальном восприятии, депрессии, боли, нарушения сна, психоза и повышенного внутриглазного давления.

12. Способ по п.7, где физиологически полезная реакция обусловлена агонизмом M₁; агонизмом M₁ и М₄; как агонизмом M₁, так и антагонизмом D₂, или агонизмом M₁ и М₄ и антагонизмом D₂.

13. Применение терапевтически эффективного количества соединения формулы I по любому из пп.1-5, его фармацевтически приемлемой соли, его стереоизомера или фармацевтической композиции, содержащей одно из этих соединений, при получении лекарственного средства для лечения заболевания или нарушения, выбранного из группы, состоящей из нейродегенеративного заболевания, шизофрении, болезни Альцгеймера, хореи Гентингтона, болезни Паркинсона, деменции, клинической депрессии, связанного с возрастом познавательного хронического прогрессирующего заболевания и глаукомы.

14. Применение терапевтически эффективного количества соединения формулы I по любому из пп.1-5, его фармацевтически приемлемой соли, его стереоизомера или фармацевтической композиции, содержащей одно из этих соединений, при получении лекарственного средства для лечения или профилактики или облегчения симптомов, связанных с расстройством у млекопитающих, причем симптомы выбраны из группы, состоящей из деменции, познавательной недостаточности, забывчивости, спутанности сознания, потери памяти, дефицита внимания, дефицита в визуальном восприятии, депрессии, боли, психоза и повышенного внутриглазного давления.