Лекарственное средство для лечения гиперкератозов, вросшего ногтя, а также для гигиенической обработки ногтей, деформированных в результате травмы и/или возрастных изменений

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и медицине и касается лекарственного средства в виде мази для лечения гиперкератозов, вросшего ногтя, а также для гигиенической обработки ногтей, деформированных в результате травмы и/или возрастных изменений, содержащего мочевину, ее стабилизаторы, а именно смесь глицина и алифатического спирта C₁-С₃, липидную основу, а именно вазелиновое масло и глицерин, и эмульгатор - эмульсионный воск. Указанное средство обладает высокой эффективностью и стабильностью. 1 ил., 7 табл.

 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и медицине и касается мази с мочевиной, предназначенной для лечения гиперкератозов при ихтиозе, ксерозе, ихтиозиформных дерматозах, псориазе, экземе, вросшего ногтя, а также для гигиенической обработки ногтей, деформированных в результате травмы и/или возрастных изменений.

Препараты для лечения и гигиенических процедур данного назначения содержат в качестве активных веществ увлажняющие и смягчающие ингредиенты. Среди них особенно интересны те вещества, которые содержатся в значимых количествах в корнеоцитах здоровой кожи и содержание которых бывает снижено в уставшей, истонченной или онтогенетически измененной коже, а именно мочевина, которая не только выполняет функцию удерживания влаги, но и проявляет кератолитическую активность благодаря ее свойству развертывать протеины, их солюбилизировать и/или денатурировать [1]. Наиболее эффективными препаратами с мочевиной являются эмульсионные мягкие лекарственные формы. Это объясняется тем, что липидная фаза лекарственного средства способствует сохранению естественного поверхностного эпидермального барьерного слоя, в результате чего уменьшаются трансэпидермальные потери влаги.

Однако лекарственные формы препаратов, содержащие мочевину, имеют принципиальное ограничение, вытекающее из способности мочевины к гидролизу. В присутствии воды образуется аммиак и углекислый газ, что приводит к уменьшению количества активного вещества, нежелательному повышению рН водной фазы и агрегативной неустойчивости эмульсионной мазевой основы.

Для стабилизации мочевины в мазях применяют карбоновые кислоты: янтарную, яблочную, молочную [2, 3], или их эфиры, например, триглицериды - эфиры глицерина и уксусной или пропионовой кислот [4, 5]. Но эти меры не позволяют достичь желаемой цели - стабилизировать мочевину; таким образом можно только регулировать рН. Кроме того, композиции, содержащие кислоты, имеют очень низкий рН (около 2 или менее), многократное местное применение таких композиций вызывает раздражение кожи.

Наиболее близким аналогом предлагаемого средства является лекарственное средство для лечения гиперкератозов, вросшего ногтя, а также для гигиенической обработки ногтей, деформированных в результате травмы и/или возрастных изменений, представляющее собой эмульсионную композицию по типу «масло в воде», содержащее мочевину, ее стабилизатор, липидную основу, эмульгатор, воду [6].

Содержание мочевины доходит до 30 мас.%, в качестве стабилизатора мочевины используют природную оксикислоту - молочную кислоту, которая в концентрации 0,5-8 мас.% способна проявлять с мочевиной координационные виды химического взаимодействия. В состав средства могут также входить аминокислоты, такие как аргинин, серии, цитруллин, орнитин, а также другие добавки, в том числе многоатомные спирты, содержание которых не указывается.

К основным недостаткам указанного средства следует отнести довольно высокое содержание молочной кислоты (от 0,5 до 8%) и, следовательно, низкие значения рН. Высокие концентрации ионов водорода, как уже говорилось выше, катализируют распад мочевины и неблагоприятно сказываются на состоянии кожи.

В качестве эмульгаторов известное, указанное выше средство содержит либо продукты присоединения эфиров жирных кислот с сорбитаном к окиси этилена (Твин-80), либо комплекс диэтаноламина и цетилфосфата. Использование указанных эмульгаторов, во-первых, неэкономично, а во-вторых, химическая структура этих веществ далека от природных соединений, и поэтому они не оказывают благоприятного воздействия ни на кожу, ни на организм человека в целом.

Задачей настоящего изобретения является создание высокоэффективного, малотоксичного, стабильного лекарственного средства на основе мочевины, обладающего лучшим комплексом потребительских свойств.

В соответствии с настоящим изобретением описывается лекарственное средство для лечения гиперкератозов, вросшего ногтя, а также для гигиенической обработки ногтей, деформированных в результате травмы и/или возрастных изменений, представляющее собой мазь, содержащую мочевину, ее стабилизаторы, липидную основу, эмульгатор и воду, при этом в качестве стабилизаторов мазь содержит смесь глицина и алифатического спирта C₁-С₃, в качестве липидной основы - вазелиновое масло и глицерин, в качестве эмульгатора - эмульсионный воск при следующем соотношении компонентов (мас.%):

Мочевина	27-33
Глицин	0,1-0,5
Вазелиновое масло	6-10
Воск эмульсионный	6-12
Глицерин	8-12
Спирт алифатический C1-С3	8-12
Вода очищенная	до 100.

Впервые установлен факт химической стабилизации мочевины алифатическим спиртом и глицином, причем их совместное использование (в определенном концентрационном соотношении) дает синергический эффект.

Использование в качестве эмульгатора эмульсионного воска в заявленных концентрациях дает возможность получить для этой сложной композиции высокодисперсную эмульсию (с размером капель липидной фазы 10 мкм до 75%), устойчивую при длительном хранении.

Совместное использование предлагаемых стабилизаторов и эмульгатора приводит к получению стабильного лекарственного средства (таблицы 1, 2, 3).

Описываемое средство за счет содержания эмульсионного воска, оказывает более благоприятное воздействие на кожу, чем лекарственные формы, в состав которых входят другие эмульгаторы (Твин-80 или комплекс диэтаноламина и цетилфосфата). Эмульсионный воск получают сплавлением разогнанных синтетических первичных спиртов C₁₇-C₁₈ или синтетических первичных жирных спиртов с калиевыми солями фосфорнокислых эфиров этих спиртов. Вследствие наличия фосфорных группировок в молекулах калиевых солей эфиров высших жирных спиртов структура последних близка фосфолипидам кожного жира - лецитину и кефалину. Благодаря этому эмульсионный воск оказывает эффективное смягчающее действие на кожу, не оставляя ощущения жирности, предотвращает потерю влаги кожей.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами

Пример 1 (композиция №1)

8 г вазелинового масла и 10 г эмульсионного воска расплавляют при температуре 75°С, тщательно перемешивают. В 42 мл очищенной воды при температуре (40-50°С) растворяют 30 г мочевины, полученный раствор нагревают до 75°С. Расплав липофильных компонентов медленно добавляют в водный раствор мочевины и эмульгируют в течение 5 мин при температуре 75°С c помощью гомогенизатора. Добавляют 10 г глицерина, полученную мазь быстро охлаждают проточной водой при медленном перемешивании.

Пример 2 (композиция №2)

Проводят аналогично примеру 1. В 32 мл воды очищенной при температуре (40-50°С) растворяют 30 г мочевины. После окончания эмульгирования к смеси добавляют 10 мл этилового спирта.

Пример 3 (композиция №3)

Проводят аналогично примеру 1. В водный раствор мочевины добавляют 0,05 г глицина.

Примеры 4-6 (композиции №4-6)

Проводят аналогично примеру 2. В водный раствор мочевины добавляют 0,1 г глицина, 0,2 г глицина и 0,5 г глицина соответственно. Воды для приготовления водного раствора мочевины берут соответственно меньше.

Пример 7 (композиция №7)

8 г вазелинового масла и 10 г эмульсионных восков расплавляют при температуре 75°С, тщательно перемешивают. В 32 мл очищенной воды при температуре (40-50°С) растворяют 30 г мочевины, полученный раствор нагревают до 75°С, добавляют 0,05 г глицина. Расплав липофильных компонентов медленно добавляют в водный раствор мочевины, содержащий глицин, и эмульгируют в течение 5 мин при температуре 75°С с помощью гомогенизатора. Добавляют 10 мл спирта и 10 г глицерина, полученную мазь быстро охлаждают проточной водой при медленном перемешивании.

Примеры 9-11 (композиции №8-10) Проводят аналогично примеру 7. Компоненты смеси стабилизатора мочевины добавляют в указанных в таблице 1 количествах.

Таблица 1. Составы мазевых композиций, включающих мочевину, спирт этиловый и глицин
№ композиции	Мочевина, %	Этиловый спирт, %	Глицин, %
1	30,0	-	-
2	30,0	10,0	-
3	30,0	-	0,05
4	30,0	-	0,1
5	30,0	-	0,2
6	30,0	-	0,5
7	30,0	10,0	0,05
8	30,0	10,0	0,1
9	30,0	10,0	0,2
10	30,0	10,0	0,5

Количество мазевой основы до 100%

Примеры 12, 13 (композиции №11 и 12)

Аналогично готовят композиции с содержанием мочевины 27% и 33%, глицина 0,3% и 0,4%, вазелинового масла 6% и 10%, воска эмульсионного 6% и 12%, глицерина 8% и 12% и спирта алифатического C₁-С₃ соответственно.

Полученные образцы мазей расфасовывают в алюминиевые тубы с внутренним клеевым покрытием. Проводят оценку качества мази после хранения при различных условиях в течение различного времени. Устойчивость мазей оценивают, измеряя количество аммиака.

Результаты приведены в таблицах 2 и 3.

Таблица 2. Хранение в тубах при температуре 40°С в течение 63 дней
№ композиции	Этиловый спирт, %	Глицин, %	Аммиак, %
1	-	-	0,065
2	10,0	-	0,037
3	-	0,05	0,059
4	-	0,1	0,068
5	-	0,2	0,047
6	-	0,5	0,057
7	10,0	0,05	0,040
8	10,0	0,1	0,029
9	10,0	0,2	0,029
10	10,0	0,5	0,031

Данные таблицы 2 свидетельствуют, что мази удовлетворительно сохраняются только в том случае, если они одновременно содержат этиловый спирт (8-10%) и глицин (0,1-0,5%) (примеры 8-10). В указанных случаях количество аммиака в мазях минимальное, что указывает на незначительное разложение мочевины.

Таблица 3. Хранение в тубах при температурах 0°С, 10°С и 20°С в течение 22 мес.
№ композиции	Температура хранения, °С	рН	Аммиак, %	Мочевина, %
8	0	7,19	0,018	27,0
9	0	6,85	0,018	27,3
10	0	6,70	0,020	27,0
8	10	6,76	0,018	29,3
9	10	6,25	0,018	28,7
10	10	6,60	0,017	28,3
8	20	8,39	0,060	28,8
9	20	8,36	0,063	28,8
10	20	8,02	0,067	27,2

Данные таблицы 3 свидетельствуют о том, что присутствие двух стабилизаторов (спирта и глицина) в выбранных количествах позволяет замедлить гидролиз мочевины и получить стабильный препарат. Использование в качестве стабилизатора только спирта или только глицина хотя и приводит к снижению скорости гидролиза субстанции, однако этого снижения недостаточно для того, чтобы получить устойчивый препарат.

Таблица 4. Хранение в тубах при температуре 40°С в течение 12 мес. (методика ускоренного хранения)
№ композиции	Содержание мочевины %*	Наличие запаха аммиака	Содержание аммиака, %
1	26,10	++	2,52
2	-	++
3	28,21	++	1,55
4	28,33	±	1,56
5	27,97	±	1,55
6	29,67	+	1,30
7	30,57	±	0,88
8	27,27	±	0,86
9	29,53	±	0,72
10	28,60	-	0,75
Примечание: * - среднее арифметическое двух-трех определений. ++ - выраженный; + - слабый; ± - едва уловимый; - - отсутствие.

Данные таблицы 4 свидетельствуют о наличии синергического эффекта от использования выбранных стабилизаторов в выбранных количествах.

Пример 14. Определение степени разрыхления рогового слоя эпидермиса и степени размягчения когтей в экспериментах на животных.

1. Определение степени разрыхления рогового слоя эпидермиса оценивали с применением гистологических и морфометрических методов. Опыты проводили на самцах морских свинок (альбиносов) с массой тела 250-300 г. Мази в количестве 0,5 г наносили на подушечки пальцев задних конечностей двукратно (утром и вечером) 5 раз в неделю в течение 2-х недель. В качестве контроля использовали животных интактных и получавших аппликации мазевой основы. Всего было исследовано 4 группы морских свинок по 5 животных в каждой:

- интактные животные - контроль;

- мазевая основа - контроль;

- препарат сравнения (Салициловая мазь 10%);

- изучаемый препарат.

По окончании эксперимента морских свинок умерщвляли парами хлороформа. Фрагменты кожи подушечек задних конечностей фиксировали в 10% забуференном формалине и заливали в парафин. Срезы окрашивали гематоксилином и эозином и изучали с помощью светового микроскопа Axioscop - 2 (Zeiss). На аппаратно-программном комплексе «ДиаМорф» (Россия) определяли площадь рогового слоя и площадь щелей (пустот) в нем при увеличении объектива 40× в каждом поле зрения среза кожи подушечки задней лапки каждого животного группы. Исходя из полученных данных, определяли площадь рогового вещества в поле зрения и «коэффициент разрыхления» рогового слоя эпидермиса по формулам:

1. S_p.вещ.=S_р.сл.-ΣS_щ., где

S_p.вещ. - площадь рогового вещества эпидермиса (без щелей) в поле зрения микроскопа,

S_p.сл - площадь рогового слоя эпидермиса в поле зрения (вместе с щелями в нем),

ΣS_щ. - суммарная площадь щелей в роговом слое эпидермиса в поле зрения микроскопа,

2.

К_разр. - «коэффициент разрыхления» рогового слоя эпидермиса.

Статистическую обработку результатов проводили с использованием t-критерия Стьюдента. Различия средних считали значимыми с уровнем вероятности не менее 95% (в таблице отмечены звездочками).

Установили, что аппликации изучаемого препарата приводят к снижению высоты эпидермиса, уменьшению толщины и степени монолитности его рогового слоя, разрыхлению последнего и нередко - к отслойке его от нижележащих слоев. Структурные проявления специфической дерматотропной активности препарата сравнения отличались меньшим постоянством и значительной вариабельностью (см. чертеж).

Морфометрические исследования подтвердили визуальные наблюдения (таблица 5).

Таблица 5. Показатели, характеризующие степень разрыхления рогового слоя эпидермиса кожи подушечек задних лап морских свинок через 2 недели ежедневных двукратных аппликаций изучаемого препарата
Группы животных	Площадь рогового вещества (без щелей) эпидермиса кожи подушечек пальцев в поле зрения микроскопа (мкм2)	Коэффициент разрыхления Кразр
Интактная	16646±812	0,123±0,020
Мазевая основа	14222±833	0,186±0,020*
Изучаемый препарат	13872±917	0,279±0,030**
Препарат сравнения	13646±950	0,142±0,020
* - достоверное отклонение по отношению к интактной группе при Р<0,05 ** - достоверное отклонение по отношению к интактной группе при Р<0,001

Приведенные в таблице 5 значения демонстрируют, что площадь рогового вещества в эпидермисе (без площади, занимаемой пустотами), приходящаяся на поле зрения микроскопа, проявляет тенденцию к снижению под воздействием как обоих кератолитических средств (изучаемого препарата и препарата сравнения), так и эмульсионной основы изучаемого препарата. Однако степень разрыхления, а следовательно, набухания и размягчения рогового слоя, после аппликаций изучаемого препарата - оказалась в два раза выше, чем при аппликации препарата сравнения.

Таким образом, изучаемый препарат разрыхляет роговой слой кожного эпителия, т.е. обладает кератолитическим эффектом в отношении мягкого кератина; при этом по данному показателю имеет существенные преимущества перед известным кератолитическим средством, использованным в настоящем эксперименте в качестве препарата сравнения.

2. Степень размягчения когтей оценивали путем определения динамического усилия на срез. Объектом изучения служили отстриженные когти передних конечностей морских свинок с массой тела 250-300 г. Манипуляции проводили под гексеналовым наркозом (80 мг/кг, в/б). Отстриженные когти погружали в исследуемые мази сроком на 14 дней (тест in vitro). Оценку проводили в сравнении с когтями морских свинок контрольных групп и групп животных, получавших препарат сравнения. Всего было исследовано 4 группы, в каждую из которых входило по 6 особей обоего пола:

- интактные животные - контроль;

- эмульсионная основа;

- препарат сравнения (салициловая мазь 10%);

- изучаемый препарат.

На 15-й день эксперимента когти тщательно вытирали от мази, после чего ножницами производили динамическое усилие на срез когтя. Силу, приложенную на срез, определяли с помощью измерительного прибора, шкала деления которого составляла 0,1-1 кг (единица деления 100 г). Статистическую обработку результатов проводили с использованием t-критерия Стьюдента. Различия средних считали значимыми с уровнем вероятности не менее 95% (в таблице отмечены звездочкой). Результаты представлены в табл.6.

Результаты свидетельствуют, что мазевая основа и препарат сравнения не оказывают выраженного размягчающего эффекта на когтевую пластинку по сравнению с интактными животными. Статистически значимое уменьшение силы воздействия на срез когтя наблюдали только в основной группе у животных обоего пола после воздействия изучаемого препарата. В данной группе животных были отмечены половые различия: у самок степень размягчения когтей оказалась выше, чем у самцов. По-видимому, полученные различия обусловлены половыми особенностями организмов (в частности, имеет значение размер когтя, у самок он меньше, чем у самцов).

Таблица 6. Динамическое усилие на срез (в гс) когтевых пластинок морских свинок
Интактный контроль	Изучаемый препарат	Препарат сравнения	Мазевая основа
♀	♂	♀	♂	♀	♂	♀	♂
565,0±40,3	600,2±42,3	177,8±8,5*	253,0±19,2*	522,5±32,4	666,7±47,1	598,6±27,4	600,0±27,5
n=12	n=12	n=9	n=9	n=9	n=9	n=14	n=13
* - достоверное отклонение по отношению к интактному контролю при Р<0,001

Таким образом, изучаемый препарат вызывает размягчение когтевых пластинок у морских свинок обоего пола, т.е. обладает кератолитическим эффектом в отношении твердого кератина.

Пример 15. Лечение гиперкератозов различного происхождения.

Под наблюдением находилось 34 больных с различными заболеваниями с повышенным ороговением (19 больных псориазом, 5 - ихтиозом, 2 - ихтиозиформными эритродермиями, 4 - болезнью Девержи, 4 - фолликулярным кератозом). Среди больных было 23 мужчины и 11 женщин в возрасте от 6 до 55 лет. 19 больных ранее получали лечение различными смягчающими кожу средствами, включая 5% салициловую мазь. У всех больных имелись множественные высыпания, располагавшиеся на груди, спине и конечностях. Мазь с мочевиной 30% в качестве монотерапии назначалась 2 раза в сутки. Лечение проводилось амбулаторно. Эффективность терапии оценивалась по динамике изменений клинических признаков, регистрируемой 1 раз в неделю. До и после лечения производились клинический и биохимический анализы крови.

Улучшение наступало к концу первой недели лечения - уменьшался гиперкератоз, элементы сыпи становились более плоскими, а окружающая кожа мягче. Через 2 недели лечения наблюдалось значительное улучшение, что позволяло перейти на наружные средства других групп. Результаты лечения после 2-недельного курса приведены в таблице 7.

Таблица 7. Лечение заболеваний с повышенным ороговением
	Выздоровление	Значительное улучшение	Улучшение	Отсутствие улучшения	Ухудшение
мужчин	6	15	2	0	0
женщин	2	8	1	0	0
Всего:	8	23	3	0	0
	23,5%	67,7%	8,8%

Как видно из таблицы 7, положительный эффект достигнут у всех больных, результат был значительно лучше при обострении хронических приобретенных заболеваний по сравнению с генетически обусловленными. Ни у одного больного не отмечалось побочных эффектов или отклонений в лабораторных показателях, что свидетельствует о безопасности терапии.

Таким образом, мазь с мочевиной вызывает уменьшение гиперкератозов независимо от их происхождения, что связано с кератолитическим действием мази. Эффект наступает на первой неделе лечения и усиливается к концу второй недели. Кератолитическое действие не сопровождается воспалением или другими нежелательными эффектами.

Пример 16. Гиперкератотические разрастания на кожных образованиях, подлежащих удалению.

Нами наблюдалось 2 детей и 10 взрослых с гиперкератотическими наслоениями в возрасте от 5 до 40 лет, из них трое мужского пола. У 9 пациентов были бородавки на пальцах рук и ног, остальных - омозолелости. Мазь с мочевиной назначали всем больным на короткое время - 3-7 дней. Учет результатов проводился в конце этого срока, а у лиц с омозолелостями еще через 3 недели. У всех больных достигнут благоприятный результат - уменьшалось ороговение бородавок, что делало возможным их удаление жидким азотом, прекращались боли при ходьбе у пациентов с локализацией бородавок на стопах, омозолелости становились более плоскими. У пациентов с омозолелостями лечение было продолжено до 1 месяца, что вызывало полный (у 1) и неполный (у 2) регресс высыпаний.

Таким образом, размягчение и удаление избыточного рогового слоя на бородавках делает возможным их удаление наиболее щадящим способом. При этом важно, что снижение ороговения уменьшает болезненные ощущения при ходьбе и ношении обуви.

Пример 17. Гигиеническая обработка деформированных ногтей.

Под нашим наблюдением находилось 5 больных с вросшим ногтем, 1 мужчина и 3 женщины и ребенок 12 лет. Возраст больных - от 12 до 60 лет. Все больные имели изолированное одностороннее поражение большого пальца ноги в виде избыточного разрастания бокового ногтевого валика и деформированной ногтевой пластинки, глубоко врезающейся под ткань валика. Все пациенты испытывали постоянные боли при ходьбе, очаги поражения периодически нагнаивались, что у 2 пациентов в прошлом потребовало хирургического лечения, но проблема после отрастания ногтей осталась. После 2 недель применения мази с мочевиной 30%, наносимой 2 раза в день на ногтевую пластинку и под ногтевой валик, боли уменьшались, обработка (подрезание) ногтевой пластинки облегчалась. В период последующего 4-6-месячного наблюдения гнойного воспаления ни у одного пациента не отмечено.

Таким образом, применение мази с мочевиной при вросших ногтях уменьшает боли, облегчает подрезание ногтевых пластинок, и может быть эффективной симптоматической терапией, что особенно важно, учитывая отсутствие патогенетической.

Пример 18. Гигиеническая обработка ногтей при других патологиях.

В группе было 10 пациентов с грибковыми поражениями ногтей (онихомикозами), 28 - с утолщением (ониходистрофия), деформацией (в результате травмы и/или возрастных изменений), и конституциональной твердостью ногтевых пластинок.

После 1-месячного применения мази с мочевиной 30% в виде аппликаций на пораженные ногти 2 раза в день больные могли без усилий удалять отросшую часть ногтевых пластинок с помощью щипцов или ножниц и подпиливать ногти сверху. При этом уменьшение толщины ногтевых пластинок сделало возможным чувствовать себя более комфортно в обуви.

Таким образом, регулярное применение мази с мочевиной приводит к размягчению ногтей, что позволяет облегчить их подрезание и обработку при утолщении, деформации или избыточной твердости различного происхождения. При этом уменьшаются субъективные ощущения, связанные с давлением обуви на утолщенные ногти.

Литература:

1. Ashton H. et al. // Br. J. Dermatol. - 1971. - V.84. - P.194-196.

2. Патент Германии №2608221.

3. Патент Германии №2725525.

4. Патент Германии №2913040.

5. Патент США №3666863.

6. Патент Франции №2003312 - прототип.

7. Патент Франции №2342059.

Лекарственное средство для лечения гиперкератозов, вросшего ногтя, а также для гигиенической обработки ногтей, деформированных в результате травмы и/или возрастных изменений, представляющее собой мазь, содержащую мочевину, ее стабилизаторы, липидную основу, эмульгатор и воду, при этом в качестве стабилизаторов мазь содержит смесь глицина и алифатического спирта C₁-С₃, в качестве липидной основы - вазелиновое масло и глицерин, в качестве эмульгатора - эмульсионный воск при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Мочевина	27-33
Глицин	0,1-0,5
Вазелиновое масло	6-10
Воск эмульсионный	6-12
Глицерин	8-12
Спирт алифатический C1-С3	8-12
Вода очищенная	до 100